CN110330486A - 咔唑类噁二唑共缀物及其制备方法和应用 - Google Patents
咔唑类噁二唑共缀物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN110330486A CN110330486A CN201910695435.5A CN201910695435A CN110330486A CN 110330486 A CN110330486 A CN 110330486A CN 201910695435 A CN201910695435 A CN 201910695435A CN 110330486 A CN110330486 A CN 110330486A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- carbazole
- preparation
- iii
- compound
- oxadiazoles
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 84
- -1 Carbazoles oxadiazoles Chemical class 0.000 title claims abstract description 47
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 78
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims abstract description 15
- 241000233866 Fungi Species 0.000 claims abstract description 6
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims abstract description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 132
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 71
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 25
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 25
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 25
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 claims description 14
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 13
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 10
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M bromoacetate Chemical compound [O-]C(=O)CBr KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 229940090044 injection Drugs 0.000 claims description 9
- FIHILUSWISKVSR-UHFFFAOYSA-N 3,6-dibromo-9h-carbazole Chemical compound C1=C(Br)C=C2C3=CC(Br)=CC=C3NC2=C1 FIHILUSWISKVSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 claims description 6
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 claims description 6
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 claims description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 6
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 claims description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- LOQQFCPPDBFFSO-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-9h-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=C(Cl)C=C3NC2=C1 LOQQFCPPDBFFSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 claims description 5
- QPTWWBLGJZWRAV-UHFFFAOYSA-N 2,7-dibromo-9-H-carbazole Natural products BrC1=CC=C2C3=CC=C(Br)C=C3NC2=C1 QPTWWBLGJZWRAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 241001225321 Aspergillus fumigatus Species 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 241000222178 Candida tropicalis Species 0.000 claims description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 claims description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229940091771 aspergillus fumigatus Drugs 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 229960000935 dehydrated alcohol Drugs 0.000 claims description 4
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 4
- 241000589291 Acinetobacter Species 0.000 claims description 3
- 241000222173 Candida parapsilosis Species 0.000 claims description 3
- 229940055022 candida parapsilosis Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 claims description 3
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 claims description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229940040145 liniment Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000865 liniment Substances 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 241001360526 Escherichia coli ATCC 25922 Species 0.000 claims description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000036571 hydration Effects 0.000 claims description 2
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 241000194033 Enterococcus Species 0.000 claims 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 abstract description 6
- 244000005700 microbiome Species 0.000 abstract description 6
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 abstract description 5
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 abstract description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 4
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 abstract description 2
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 52
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 33
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 25
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 25
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 21
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 21
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 21
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 15
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 15
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 5
- DQXKOHDUMJLXKH-PHEQNACWSA-N (e)-n-[2-[2-[[(e)-oct-2-enoyl]amino]ethyldisulfanyl]ethyl]oct-2-enamide Chemical compound CCCCC\C=C\C(=O)NCCSSCCNC(=O)\C=C\CCCCC DQXKOHDUMJLXKH-PHEQNACWSA-N 0.000 description 4
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- FDRCDNZGSXJAFP-UHFFFAOYSA-M sodium chloroacetate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CCl FDRCDNZGSXJAFP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 3
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 3
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 3
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 3
- RHDDIGPVPZVZHJ-UHFFFAOYSA-N [F].C(C1=CC=CC=C1)Cl Chemical compound [F].C(C1=CC=CC=C1)Cl RHDDIGPVPZVZHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MOFINMJRLYEONQ-UHFFFAOYSA-N [N].C=1C=CNC=1 Chemical compound [N].C=1C=CNC=1 MOFINMJRLYEONQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 3
- 229940032049 enterococcus faecalis Drugs 0.000 description 3
- OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N norfloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001180 norfloxacin Drugs 0.000 description 3
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 2
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDETUOZJFUNSKG-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-3-methyl-9h-carbazole Chemical compound C12=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)C=C2OC HDETUOZJFUNSKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFRBMBIXVSCUFS-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitro-1-naphthol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C2=C1 FFRBMBIXVSCUFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNUKTDKISXPDPA-UHFFFAOYSA-N 2-oxopropyl Chemical compound [CH2]C(C)=O HNUKTDKISXPDPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- LWZFANDGMFTDAV-WYDSMHRWSA-N [2-[(2r,3r,4s)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O LWZFANDGMFTDAV-WYDSMHRWSA-N 0.000 description 2
- 238000011203 antimicrobial therapy Methods 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 2
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 2
- 150000001716 carbazoles Chemical class 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 2
- 229960001617 ethyl hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 2
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 2
- 235000011185 polyoxyethylene (40) stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001194 polyoxyethylene (40) stearate Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 2
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000011122 softwood Substances 0.000 description 2
- 235000011067 sorbitan monolaureate Nutrition 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- GAWAYYRQGQZKCR-REOHCLBHSA-N (S)-2-chloropropanoic acid Chemical compound C[C@H](Cl)C(O)=O GAWAYYRQGQZKCR-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 150000005072 1,3,4-oxadiazoles Chemical class 0.000 description 1
- MNDIARAMWBIKFW-UHFFFAOYSA-N 1-bromohexane Chemical compound CCCCCCBr MNDIARAMWBIKFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNQDMQVWOWCVEM-UHFFFAOYSA-N 1-bromoprop-1-ene Chemical compound CC=CBr NNQDMQVWOWCVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRSVDHPYXFLLDS-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-1-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=C(Cl)C=C1Cl IRSVDHPYXFLLDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 description 1
- REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetonitrile Chemical compound BrCC#N REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DSPKXCZGSQZMRS-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)Cl.[Cl] Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)Cl.[Cl] DSPKXCZGSQZMRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 1
- 229930182632 Carbazomycin Natural products 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005483 Cell Cycle Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010031896 Cell Cycle Proteins Proteins 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000323 DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- 102000003915 DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 206010013786 Dry skin Diseases 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 206010064571 Gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- USXKYKCPIDJFFJ-UHFFFAOYSA-N O1N=NC=C1.N1C=CC=C1 Chemical class O1N=NC=C1.N1C=CC=C1 USXKYKCPIDJFFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 108010017842 Telomerase Proteins 0.000 description 1
- 102000007537 Type II DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108010046308 Type II DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- 235000009754 Vitis X bourquina Nutrition 0.000 description 1
- 235000012333 Vitis X labruscana Nutrition 0.000 description 1
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 description 1
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 description 1
- RINSMVSYCNNAGC-UHFFFAOYSA-N [bromo(difluoro)methyl]benzene Chemical compound FC(F)(Br)C1=CC=CC=C1 RINSMVSYCNNAGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVJSGOYEEDZAGW-UHFFFAOYSA-N [chloro(nitro)methyl]benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C(Cl)C1=CC=CC=C1 BVJSGOYEEDZAGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 229940124350 antibacterial drug Drugs 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960004022 clotrimazole Drugs 0.000 description 1
- VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N clotrimazole Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(N1C=NC=C1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005262 decarbonization Methods 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000009881 electrostatic interaction Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- AGSHNVIRVSPYHS-UHFFFAOYSA-N ethanol;4,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptan-3-one Chemical compound CCO.C1CC2(C)C(=O)CC1C2(C)C AGSHNVIRVSPYHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003337 fertilizer Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000010408 film Substances 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 239000011229 interlayer Substances 0.000 description 1
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012982 microporous membrane Substances 0.000 description 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004866 oxadiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 229960005404 sulfamethoxazole Drugs 0.000 description 1
- JLKIGFTWXXRPMT-UHFFFAOYSA-N sulphamethoxazole Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 JLKIGFTWXXRPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 235000020985 whole grains Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及咔唑类噁二唑共缀物及其制备方法和应用，属于化学合成技术领域，咔唑类噁二唑共缀物如通式I所示，该类化合物对革兰阳性菌、革兰阴性菌和真菌中的一种或多种具有一定抑制活性，可以用于制备抗细菌和/或抗真菌药物，从而为临床抗微生物治疗提供更多高效、安全的候选药物，有助于解决日趋严重的耐药性、顽固的致病性微生物以及新出现的有害微生物等临床治疗问题。其制备原料简单，廉价易得，合成路线短，对抗感染方面的应用具有重要意义。
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及咔唑类噁二唑共缀物及其制备方法和应用。
背景技术
耐药菌株的快速传播严重影响了许多临床抗菌药物的抗菌效率，在过去几十年中，免疫受损人群中受真菌感染人数的显著增加迫使研究人员们不得不加快新型抗菌药物的研发步伐。抗微生物药物，特别是氮唑类药物的产生，开辟了微生物药物治疗的新时代，自从第一个氮唑类抗菌药物克霉唑用于临床以来，氮唑类药物引起广泛关注。同时，随着唑类有药物应用日益广泛，微生物耐药性问题日趋严重，其中，导致微生物耐药性产生的机制主要是微生物细胞摄入/渗入的抗微生物药物量减少，药物作用的靶酶基因突变或过量表达，将药物泵出/转运到细胞外的能力增强，微生物耐药性给抗微生物治疗带来极其严峻的挑战。因此，对现有抗微生物化合物进行结构修饰以降低毒副作用及寻找作用于新靶点的高效低毒抗微生物药物已成为近年来抗微生物药物研究的两大热点。
咔唑霉素和murrayafoline A的成功上市，极大地推动了天然和合成咔唑类化合物在医药领域开发及应用。大量的构效关系研究表明，咔唑的多环、平面和芳香结构，使其可以通过夹层、小沟结合或静电相互作用与DNA碱基对共价结合，致使其可以靶向DNA，此外，咔唑也能破坏细菌膜的完整性，并使必需的膜相关蛋白发生错误定位，而且咔唑衍生物还能干扰DNA依赖性酶，拓扑异构酶I/II和端粒酶，或其他靶标如细胞周期蛋白依赖性激酶和雌激素受体等。这些优点极大地提高了研究人员对咔唑类多靶点抗菌药物的研发积极性。然而由于咔唑的平面刚性结构使得咔唑类化合物的溶解性较差，大大限制了其进一步的应用，因此改善咔唑类化合物的水溶性和亲脂性是有望增强其代谢稳定性和生物活性的关键。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的之一在于提供具有高效、低毒、广谱性的咔唑类噁二唑共缀物及其可药用盐；目的之二在于提供咔唑类噁二唑共缀物及其可药用盐的制备方法；目的之三在于提供咔唑类噁二唑共缀物及其可药用盐在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用；目的之三在于提供含咔唑类噁二唑共缀物及其可药用盐的制剂。
为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
1、咔唑类噁二唑共缀物及其可药用盐，结构如通式I所示：
式中：
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8为氢、卤素、氰基、烷基、硝基、三氟甲基、烯基、炔基、芳基、羟烷基、羧基、酯基、酰基或巯基；
R9为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、氰基、羟烷基、羧基、酯基、酰基或杂环基；
n为0-18的整数。
优选地
R1、R4、R5、R7、R8为氢；
R2为氢、溴或氯；
R3、R6为氢或溴；
R9为甲基、乙基、正丁基、正己基、正辛基、芳基、羟乙基、氰基、乙酰基、乙氧基酰基、羧基、乙烯基、烯丙基、乙酸基、丙酸基；
n为0-7的整数。
优选地，为下述化合物中的任一种：
优选地，所述可药用盐为钠盐、硫酸盐、盐酸盐、硝酸盐或醋酸盐。
2、所述的咔唑类噁二唑共缀物及其可药用盐的制备方法，所述方法如下：
a.中间体II-1、II-2、II-3和II-4的制备：以咔唑、2-溴咔唑、2-氯咔唑、3,6-二溴咔唑为起始原料，均以碳酸铯作碱，分别与2-溴乙酸乙酯在N，N-二甲基甲酰胺中反应，制得中间体II-1、II-2、II-3和II-4；
b.中间体III-1、III-2、III-3和III-4的制备：以中间体II-1、II-2、II-3和II-4为起始原料，均以无水乙醇为溶剂，分别滴加水合肼反应，制得中间体III-1、III-2、III-3和III-4；
c.中间体IV-1、IV-2、IV-3和IV-4的制备：以中间体III-1、III-2、III-3和III-4为原料，均以无水乙醇为溶剂，分别与二硫化碳和氢氧化钾反应，制得中间体IV-1、IV-2、IV-3和IV-4；
d.通式I所示咔唑类噁二唑共缀物及其可药用盐的制备：以中间体IV-1、IV-2、IV-3和IV-4为原料，均以碳酸铯或碳酸钾作碱，乙腈作溶剂，分别与卤代化合物发生取代反应，制得通式I所示咔唑类噁二唑共缀物及其可药用盐。
优选地，
步骤a中，所述咔唑、2-溴咔唑、2-氯咔唑或3,6-二溴咔唑与碱和2-溴乙酸乙酯的摩尔比为1:1.3:1.3；所述反应的温度为85℃；
步骤b中，所述中间体II-1、II-2、II-3或II-4与水合肼的质量体积比为1:20；所述质量体积比的单位为g:mL；所述反应的温度为80℃；
步骤c中，所述中间体III-1、III-2、III-3或III-4与二硫化碳和氢氧化钾的摩尔比为1:1.3:1.3；所述反应的温度为85℃；
步骤d中，所述中间体IV-1、IV-2、IV-3或IV-4与碱和卤代化合物的摩尔比为1:1.3:1.3；所述反应的温度为35℃。
3、所述的咔唑类噁二唑共缀物及其可药用盐在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用。
优选地，所述细菌为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌ATCC 25923、金黄色葡萄球菌ATCC 29213、克雷白氏肺炎杆菌、鲍曼不动杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌ATCC 27853或大肠杆菌ATCC 25922中的一种或多种；所述真菌为白色念珠菌、热带假丝酵母菌、烟曲霉菌或近平滑假丝酵母菌ATCC 20019中的一种或多种。
4、含所述的咔唑类噁二唑共缀物及其可药用盐的制剂。
优选地，所述制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂、粉针剂、滴眼剂、搽剂、栓剂、软膏剂或气雾剂中的一种或多种。
本发明的有益效果在于：本发明提供了咔唑类噁二唑共缀物及其制备方法和应用，本发明利用药物设计拼合原理，将1,3,4-噁二唑和咔唑结合在一起，设计合成了一系列新的咔唑类噁二唑共缀物，这些化合物经体外抗微生物活性检测发现对革兰氏阳性菌(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌ATCC 25923、金黄色葡萄球菌ATCC 29213)、革兰氏阴性菌(克雷白氏肺炎杆菌、鲍曼不动杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌27853、大肠杆菌25922)和真菌(白色念珠菌、热带假丝酵母菌、烟曲霉菌、近平滑假丝酵母菌20019)都有一定抑制活性，可以用于制备抗细菌和/或抗真菌药物，从而为临床抗微生物治疗提供更多高效、安全的候选药物，有助于解决日趋严重的耐药性、顽固的致病性微生物以及新出现的有害微生物等临床治疗问题。其制备原料简单，廉价易得，合成路线短，对抗感染方面的应用具有重要意义。
本发明的其他优点、目标和特征在某种程度上将在随后的说明书中进行阐述，并且在某种程度上，基于对下文的考察研究对本领域技术人员而言将是显而易见的，或者可以从本发明的实践中得到教导。本发明的目标和其他优点可以通过下面的说明书来实现和获得。
具体实施方式
以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。
实施例1：中间体II-1的制备：
将含有咔唑(1.000g,5.980mmol)和碳酸铯(2.530g，7.780mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(100mL)在85℃下搅拌30分钟，稍冷，然后加入2-溴乙酸乙酯(1.300g，7.780mmol)，继续在85℃下搅拌反应，通过薄层色谱法跟踪直至反应完成后，将反应混合物倒入冰水中析出固体，抽滤、洗涤并干燥，得到中间体II-1(1.067g)，收率：70.5％。
实施例2：中间体II-2的制备：
将含有2-溴咔唑(1.000g,4.063mmol)和碳酸铯(1.721g，5.282mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(100mL)在85℃下搅拌30分钟，稍冷，然后加入2-溴乙酸乙酯(0.882g，5.282mmol)，继续在85℃下搅拌反应，通过薄层色谱法跟踪直至反应完成后，将反应混合物倒入冰水中析出固体，抽滤、洗涤并干燥，得到中间体II-2(1.017g)，收率：75.6％。
实施例3：中间体II-3的制备：
将含有2-氯咔唑(1.000g,4.974mmol)和碳酸铯(2.1071g，6.467mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(100mL)在85℃下搅拌30分钟，稍冷，然后加入2-溴乙酸乙酯(1.080g，6.467mmol)，继续在85℃下搅拌反应，通过薄层色谱法跟踪直至反应完成后，将反应混合物倒入冰水中析出固体，抽滤、洗涤并干燥，得到中间体II-3(1.104g)，收率77.3％。
实施例4：中间体II-4的制备：
将含有3,6-二溴咔唑(1.000g,3.096mmol)和碳酸铯(1.311g，4.026mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(100mL)在85℃下搅拌30分钟，稍冷，然后加入2-溴乙酸乙酯(0.672g，4.026mmol)，继续在85℃下搅拌反应，通过薄层色谱法跟踪直至反应完成后，将反应混合物倒入冰水中析出固体，抽滤、洗涤并干燥，得到中间体II-4(0.994g)，收率78.5％。
实施例5：中间体III-1的制备：
向含有中间体II-1(1.000g,3.950mmol)的乙醇中加入20mL水合肼后，在80℃下回流并通过薄层色谱法跟踪直至反应完成。待反应完成后，减压蒸馏除去乙醇，过滤得到白色固体化合物III-1(0.944g)，收率：76.5％。
实施例6：中间体III-2的制备：
向含有中间体II-2(1.000g,3.020mmol)的乙醇中加入20mL水合肼后，在80℃下回流并通过薄层色谱法跟踪直至反应完成。待反应完成后，减压蒸馏除去乙醇，过滤得到白色固体化合物III-2(0.700g)，收率：73.2％。
实施例7：中间体III-3的制备：
向含有中间体II-3(1.000g,3.483mmol)的乙醇中加入20mL水合肼后，在80℃下回流并通过薄层色谱法跟踪直至反应完成。待反应完成后，减压蒸馏除去乙醇，过滤得到白色固体化合物III-3(0.706g)，收率：74.3％。
实施例8：中间体III-4的制备：
向含有中间体II-4(1.000g,2.445mmol)的乙醇中加入20mL水合肼后，在80℃下回流并通过薄层色谱法跟踪直至反应完成。待反应完成后，减压蒸馏除去乙醇，过滤得到白色固体化合物III-4(0.706g)，收率：73.2％。
实施例9：中间体IV-1的制备：
向中间体III-1(1.000g,4.182mmol)的乙醇溶液中加入CS2(0.413g，5.436mmol)和KOH(0.304g，5.436mmol)水溶液后，在85℃下回流反应，并通过薄层色谱法跟踪直至反应完成。反应完成后，将混合物冷却至室温，向混合物中加入冰的盐酸水溶液以调节pH＝6，得到白色固体，抽滤，并用冷水洗涤三次，干燥，得到化合物IV-1(0.826g)，白色固体，收率：70.3％，熔点：>250℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ14.52(SH)(s,1H),8.18(carbazole-4-H,carbazole-5-H)(d,J＝7.7Hz,2H),7.69(carbazole-1-H,carbazole-8-H)(d,J＝8.0Hz,2H),7.49(carbazole-2-H,carbazole-7-H)(t,J＝7.6Hz,2H),7.26(carbazole-3-H,carbazole-6-H)(t,J＝7.4Hz,2H),5.87(CH2)(s,2H)ppm.
实施例10：中间体IV-2的制备：
向中间体III-2(1.000g,3.154mmol)的乙醇溶液中加入CS2(0.311g，4.100mmol)和KOH(0.229g，4.10mmol)水溶液后，在85℃下回流反应，并通过薄层色谱法跟踪直至反应完成。反应完成后，将混合物冷却至室温，向混合物中加入冰的盐酸水溶液以调节pH＝6，得到白色固体，抽滤，并用冷水洗涤三次，干燥，得到化合物IV-2(0.807g)，白色固体，收率：71.3％，熔点：>250℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ14.57(SH)(s,1H),8.20(carbazole-5-H)(d,J＝7.7Hz,1H),8.15(carbazole-4-H)(d,J＝8.2Hz,1H),8.03(carbazole-1-H)(s,1H),7.71(carbazole-8-H)(d,J＝8.2Hz,1H),7.52(carbazole-7-H)(t,J＝7.7Hz,1H),7.41(carbazole-3-H)(dd,J＝8.2,1.4Hz,1H),7.29(carbazole-6-H)(t,J＝7.4Hz,1H),5.90(CH2)(s,2H)ppm.
实施例11：中间体IV-3的制备：
向中间体III-3(1.000g,3.662mmol)的乙醇溶液中加入CS2(0.361g，4.760mmol)和KOH(0.266g，4.760mmol)水溶液后，在85℃下回流反应，并通过薄层色谱法跟踪直至反应完成。反应完成后，将混合物冷却至室温，向混合物中加入冰的盐酸水溶液以调节pH＝6，得到白色固体，抽滤，并用冷水洗涤三次，干燥，得到化合物IV-3(0.869g)，白色固体，收率：75.3％，熔点：>250℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ14.53(SH)(s,1H),8.20(carbazole-4-H,carbazole-5-H)(d,J＝8.3Hz,2H),7.89(carbazole-1-H)(s,1H),7.70(carbazole-8-H)(d,J＝8.2Hz,1H),7.51(carbazole-7-H)(t,J＝7.6Hz,1H),7.29(carbazole-6-H)(t,J＝7.2Hz,2H),5.90(CH2)(s,2H)ppm.
实施例12：中间体IV-4的制备：
向中间体III-4(1.000g,2.532mmol)的乙醇溶液中加入CS2(0.250g，3.291mmol)和KOH(0.184g，3.291mmol)水溶液后，在85℃下回流反应，并通过薄层色谱法跟踪直至反应完成。反应完成后，将混合物冷却至室温，向混合物中加入冰的盐酸水溶液以调节pH＝6，得到白色固体，抽滤，并用冷水洗涤三次，干燥，得到化合物IV-4(0.846g)，白色固体，收率：76.5％，熔点：>250℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ14.52(SH)(s,1H),δ8.52(carbazole-4-H,carbazole-5-H)(d,J＝1.5Hz,2H),7.71(carbazole-1-H,carbazole-8-H)(d,J＝8.7Hz,2H),7.66(carbazole-2-H,carbazole-7-H)(dd,J＝8.7,1.7Hz,2H),5.90(CH2)(s,2H)ppm.
实施例13：化合物I-1的制备：
向含有中间体IV-1(0.200g，0.711mmol)和碳酸铯(0.300g,0.920mmol)的乙腈溶液中加入溴乙烷(0.100g，0.925mmol)，在35℃下搅拌反应并通过薄层色谱跟踪至反应结束。反应完成后，减压蒸馏除去乙腈。粗品经过过柱色谱(以二氯甲烷为洗脱剂)纯化，得化合物I-1(0.100g)，白色固体，收率41.7％，熔点：101-102℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.18(carbazole-4-H,carbazole-5-H)(d,J＝7.7Hz,2H),7.69(carbazole-1-H,carbazole-8-H)(d,J＝8.2Hz,2H),7.48(carbazole-2-H,carbazole-7-H)(t,J＝7.6Hz,2H),7.26(carbazole-3-H,carbazole-6-H)(t,J＝7.4Hz,2H),5.99(CH2)(s,2H),3.14(CH2CH3)(q,J＝7.2Hz,2H),1.30–1.22(CH3)(t,3H)ppm.
实施例14：化合物I-2的制备：
向含有中间体IV-1(0.200g，0.711mmol)和碳酸铯(0.300g,0.920mmol)的乙腈溶液中加入溴代正丁烷(0.127g，0.925mmol)，在35℃下搅拌反应并通过薄层色谱跟踪至反应结束。反应完成后，减压蒸馏除去乙腈。粗品经过过柱色谱(以二氯甲烷为洗脱剂)纯化，得化合物I-2(0.110g)，无色液体，收率46.0％；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.18(carbazole-4-H,carbazole-5-H)(d,J＝7.7Hz,2H),7.69(carbazole-1-H,carbazole-8-H)(d,J＝8.2Hz,2H),7.48(carbazole-2-H,carbazole-7-H)(t,J＝7.6Hz,2H),7.26(carbazole-3-H,carbazole-6-H)(t,J＝7.4Hz,2H),6.00(CH2)(s,2H),3.09(CH2CH2CH2CH3)(t,J＝7.3Hz,2H),1.58–1.51(m,2H)(CH2CH2CH2CH3),1.26(CH2CH2CH2CH3)(dq,J＝14.6,7.3Hz,2H),0.79(CH2CH2CH2CH3)(t,J＝7.4Hz,3H)ppm.
实施例15：化合物I-3的制备：
向含有中间体IV-1(0.200g，0.711mmol)和碳酸铯(0.300g,0.920mmol)的乙腈溶液中加入溴代正己烷(0.152g，0.925mmol)，在35℃下搅拌反应并通过薄层色谱跟踪至反应结束。反应完成后，减压蒸馏除去乙腈。粗品经过柱色谱(以二氯甲烷为洗脱剂)纯化，得化合物I-3(0.100g)，无色液体，收率38.5％；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.18(carbazole-4-H,carbazole-5-H)(d,J＝7.7Hz,2H),7.70(carbazole-1-H,carbazole-8-H)(d,J＝8.2Hz,2H),7.48(carbazole-2-H,carbazole-7-H)(t,J＝7.7Hz,2H),7.26(carbazole-3-H,carbazole-6-H)(t,J＝7.4Hz,2H),6.00(CH2)(s,2H),3.08(CH2CH2CH2CH2CH2CH3)(t,J＝7.3Hz,2H),1.57–1.51(CH2CH2CH2CH2CH2CH3)(m,2H),1.25–1.12(CH2CH2CH2CH2CH2CH3)(m,6H),0.81(CH2CH2CH2CH2CH2CH3)(t,J＝7.1Hz,3H)ppm.
实施例16：化合物I-4的制备：
向含有中间体IV-1(0.200g，0.711mmol)和碳酸铯(0.300g,0.920mmol)的乙腈溶液中加入溴代正辛烷(0.168g，0.925mmol)，在35℃下搅拌反应并通过薄层色谱跟踪至反应结束。反应完成后，减压蒸馏除去乙腈。粗品经过柱色谱(以二氯甲烷为洗脱剂)纯化，得化合物I-4(0.110g)，无色液体，收率47.8％；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.17(carbazole-4-H,carbazole-5-H)(d,J＝7.7Hz,2H),7.69(carbazole-1-H,carbazole-8-H)(d,J＝8.2Hz,2H),7.48(carbazole-2-H,carbazole-7-H)(t,J＝7.7Hz,2H),7.25(carbazole-3-H,carbazole-6-H)(t,J＝7.4Hz,2H),5.99(CH2)(s,2H),3.08(SCH2CH2(CH2)5CH3)(t,J＝7.2Hz,2H),1.59–1.50(SCH2CH2(CH2)5CH3)(m,2H),1.19(SCH2CH2(CH2)5CH3)(d,J＝36.1Hz,10H),0.83(SCH2CH2(CH2)5CH3)(t,J＝7.1Hz,3H)ppm.
实施例17：化合物I-5的制备：
向含有中间体IV-1(0.200g，0.711mmol)和碳酸铯(0.300g,0.920mmol)的乙腈溶液中加入2,4-二氟苄溴(0.192g，0.925mmol)，在35℃下搅拌反应并通过薄层色谱跟踪至反应结束。反应完成后，减压蒸馏除去乙腈。粗品经过柱色谱(以二氯甲烷为洗脱剂)纯化，得化合物I-5(0.110g)，白色固体，收率34.0％，熔点：141-142℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.20(carbazole-4-H,carbazole-5-H)(d,J＝7.7Hz,2H),7.68(carbazole-1-H,carbazole-8-H)(d,J＝8.2Hz,2H),7.49(carbazole-2-H,carbazole-7-H)(t,J＝7.7Hz,2H),7.27(carbazole-3-H,carbazole-6-H)(t,J＝7.4Hz,2H),7.22(1,3-difluorobenzene-6-H)(dd,J＝15.4,8.5Hz,1H),7.16–7.11(1,3-difluorobenzene-5-H)(m,1H),6.79(1,3-difluorobenzene-3-H)(t,J＝8.4Hz,1H),6.00(CH2)(s,2H),4.36(SCH2)(s,2H)ppm.
实施例18：化合物I-6的制备：
向含有中间体IV-1(0.200g，0.711mmol)和碳酸铯(0.300g,0.920mmol)的乙腈溶液中加入对氯苄氯(0.150g，0.925mmol)，在35℃下搅拌反应并通过薄层色谱跟踪至反应结束。反应完成后，减压蒸馏除去乙腈。粗品经过柱色谱(以二氯甲烷为洗脱剂)纯化，得化合物I-6(0.120g)，白色固体，收率41.7％，熔点：147-148℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.20(carbazole-4-H,carbazole-5-H)(d,J＝7.7Hz,2H),7.68(carbazole-1-H,carbazole-8-H)(d,J＝8.2Hz,2H),7.50(carbazole-2-H,carbazole-7-H)(t,J＝7.6Hz,2H),7.27(carbazole-3-H,carbazole-6-H)(t,J＝7.4Hz,2H),7.16(chlorobenzene-H)(s,4H),6.00(CH2)(s,2H),4.31(SCH2)(s,2H)ppm.
实施例19：化合物I-7的制备：
向含有中间体IV-1(0.200g，0.711mmol)和碳酸铯(0.300g,0.920mmol)的乙腈溶液中加入对氟苄氯(0.133g，0.925mmol)，在35℃下搅拌反应并通过薄层色谱跟踪至反应结束。反应完成后，减压蒸馏除去乙腈。粗品经过柱色谱(以二氯甲烷为洗脱剂)纯化，得化合物I-7(0.110g)，白色固体，收率39.8％，熔点：146-147℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.20(carbazole-4-H,carbazole-5-H)(d,J＝7.7Hz,2H),7.69(carbazole-1-H,carbazole-8-H)(d,J＝8.2Hz,2H),7.50(carbazole-2-H,carbazole-7-H)(t,J＝7.7Hz,2H),7.27(carbazole-3-H,carbazole-6-H)(t,J＝7.4Hz,2H),7.20(fluorobenzene-2-H,fluorobenzene-6-H)(dd,J＝8.3,5.6Hz,2H),6.94(fluorobenzene-3-H,fluorobenzene-5-H)(t,J＝8.8Hz,2H),6.00(CH2)(s,2H),4.32(SCH2)(s,2H)ppm.
实施例20：化合物I-8的制备：
向含有中间体IV-1(0.200g，0.711mmol)和碳酸铯(0.300g,0.920mmol)的乙腈溶液中加入对2,4-二氯苄氯(0.180g，0.925mmol)，在35℃下搅拌反应并通过薄层色谱跟踪至反应结束。反应完成后，减压蒸馏除去乙腈。粗品经过柱色谱(以二氯甲烷为洗脱剂)纯化，得化合物I-8(0.120g)，白色固体，收率38.4％，熔点：135-136℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.20(carbazole-4-H,carbazole-5-H)(d,J＝7.7Hz,2H),7.68(carbazole-1-H,carbazole-8-H)(d,J＝8.2Hz,2H),7.55(2,4-dichloro-benzene-3-H)(d,J＝1.9Hz,1H),7.49(carbazole-2-H,carbazole-7-H)(t,J＝7.7Hz,2H),7.27(carbazole-3-H,carbazole-6-H)(t,J＝7.4Hz,2H),7.22(2,4-dichloro-benzene-6-H)(d,J＝8.3Hz,1H),7.10(2,4-dichloro-benzene-5-H)(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),6.00(CH2)(s,2H),4.39(SCH2)(s,2H)ppm.
实施例21：化合物I-9的制备：
向含有中间体IV-1(0.200g，0.711mmol)和碳酸铯(0.300g,0.920mmol)的乙腈溶液中加入邻氟苄氯(0.133g，0.925mmol)，在35℃下搅拌反应并通过薄层色谱跟踪至反应结束。反应完成后，减压蒸馏除去乙腈。粗品经过柱色谱(以二氯甲烷为洗脱剂)纯化，得化合物I-9(0.110g)，白色固体，收率39.8％，熔点：107-108℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.19(carbazole-4-H,carbazole-5-H)(d,J＝7.7Hz,2H),7.68(carbazole-1-H,carbazole-8-H)(d,J＝8.2Hz,2H),7.49(carbazole-2-H,carbazole-7-H)(t,J＝7.6Hz,2H),7.26(carbazole-3-H,carbazole-6-H,fluorobenzene-3-H)(dd,J＝13.3,6.0Hz,3H),7.15(fluorobenzene-4-H)(t,J＝7.5Hz,1H),7.12–7.07(fluorobenzene-6-H)(m,1H),6.91(fluorobenzene-5-H)(t,J＝7.5Hz,1H),5.99(CH2)(s,2H),4.37(SCH2)(s,2H)ppm.
实施例22：化合物I-10的制备：
向含有中间体IV-1(0.200g，0.711mmol)和碳酸铯(0.300g,0.920mmol)的乙腈溶液中加入邻氟苄氯(0.148g，0.925mmol)，在35℃下搅拌反应并通过薄层色谱跟踪至反应结束。反应完成后，减压蒸馏除去乙腈。粗品经过柱色谱(以二氯甲烷为洗脱剂)纯化，得化合物I-10(0.110g)，白色固体，收率38.2％，熔点：123-124℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.19(carbazole-4-H,carbazole-5-H)(d,J＝7.7Hz,2H),7.69(carbazole-1-H,carbazole-8-H)(d,J＝8.2Hz,2H),7.49(carbazole-2-H,carbazole-7-H)(t,J＝7.7Hz,2H),7.39(2-chlorobenzene-3-H)(d,J＝8.0Hz,1H),7.30–7.22(carbazole-3-H,carbazole-6-H,2-chlorobenzene-4-H)(m,3H),7.19(2-chlorobenzene-6-H)(d,J＝7.5Hz,1H),7.04(2-chlorobenzene-6-H)(t,J＝7.5Hz,1H),6.01(CH2)(s,2H),4.41(SCH2)(s,2H)ppm.
实施例23：化合物I-11的制备：
向含有中间体IV-1(0.200g，0.711mmol)和碳酸铯(0.300g,0.920mmol)的乙腈溶液中加入对硝基苄氯(0.200g，0.925mmol)，在35℃下搅拌反应并通过薄层色谱跟踪至反应结束。反应完成后，减压蒸馏除去乙腈。粗品经过柱色谱(以二氯甲烷为洗脱剂)纯化，得化合物I-11(0.120g)，黄色固体，收率33.8％，熔点：139-140℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.19(carbazole-4-H,carbazole-5-H)(d,J＝7.7Hz,2H),7.97(4-nitrobenzene-3-H,4-nitrobenzene-5-H)(d,J＝8.5Hz,2H),7.66(carbazole-1-H,carbazole-8-H)(d,J＝8.2Hz,2H),7.48(carbazole-2-H,carbazole-7-H)(t,J＝7.6Hz,2H),7.43(4-nitrobenzene-3-H,4-nitrobenzene-6-H)(d,J＝8.5Hz,2H),7.26(carbazole-3-H,carbazole-6-H)(t,J＝7.4Hz,2H),5.99(CH2)(s,2H),4.46(SCH2)(s,2H)ppm.
实施例24：化合物I-12的制备：
向含有中间体IV-1(0.200g，0.711mmol)和碳酸铯(0.300g,0.920mmol)的乙腈溶液中加入2-溴乙醇(0.116g，0.925mmol)，在35℃下搅拌反应并通过薄层色谱跟踪至反应结束。反应完成后，减压蒸馏除去乙腈。粗品经过柱色谱(以二氯甲烷为洗脱剂)纯化，得化合物I-12(0.100g)，白色固体，收率43.3％，熔点：100-101℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.18(carbazole-4-H,carbazole-5-H)(d,J＝7.7Hz,2H),7.69(carbazole-1-H,carbazole-8-H)(d,J＝8.2Hz,2H),7.48(carbazole-2-H,carbazole-7-H)(t,J＝7.5Hz,2H),7.26(carbazole-3-H,carbazole-6-H)(t,J＝7.4Hz,2H),5.99(CH2)(s,2H),3.62(CH2CH2OH)(q,J＝5.9Hz,2H),3.25(CH2CH2OH)(t,J＝6.1Hz,2H)ppm.
实施例25：化合物I-13的制备：
向含有中间体IV-1(0.200g，0.711mmol)和碳酸铯(0.300g,0.920mmol)的乙腈溶液中加入溴乙腈(0.110g，0.925mmol)，在35℃下搅拌反应并通过薄层色谱跟踪至反应结束。反应完成后，减压蒸馏除去乙腈。粗品经过柱色谱(以二氯甲烷为洗脱剂)纯化，得化合物I-13(0.110g)，白色固体，收率48.4％，熔点：138-139℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.18(carbazole-4-H,carbazole-5-H)(d,J＝7.7Hz,2H),7.70(carbazole-1-H,carbazole-8-H)(d,J＝8.2Hz,2H),7.49(carbazole-2-H,carbazole-7-H)(t,J＝7.6Hz,2H),7.26(carbazole-3-H,carbazole-6-H)(t,J＝7.4Hz,2H),6.04(CH2)(s,2H),4.39(CH2CN)(s,2H)ppm.
实施例26：化合物I-14的制备：
向含有中间体IV-1(0.200g，0.711mmol)和碳酸铯(0.300g,0.920mmol)的乙腈溶液中加入氯丙酮(0.086g，0.925mmol)，在35℃下搅拌反应并通过薄层色谱跟踪至反应结束。反应完成后，减压蒸馏除去乙腈。粗品经过柱色谱(以二氯甲烷为洗脱剂)纯化，得化合物I-14(0.120g)，白色固体，收率50.0％，熔点：136-137℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.18(carbazole-4-H,carbazole-5-H)(d,J＝7.7Hz,2H),7.68(carbazole-1-H,carbazole-8-H)(d,J＝8.2Hz,2H),7.48(carbazole-2-H,carbazole-7-H)(t,J＝7.6Hz,2H),7.26(carbazole-3-H,carbazole-6-H)(t,J＝7.4Hz,2H),5.98(CH2)(s,2H),4.32(CH2COCH3)(s,2H),2.16(CH2COCH3)(s,3H)ppm.
实施例27：化合物I-15的制备：
向含有中间体IV-1(0.200g，0.711mmol)和碳酸铯(300mg,0.920mmol)的乙腈溶液中加入2-溴乙酸乙酯(0.154g，0.925mmol)，在35℃下搅拌反应并通过薄层色谱跟踪至反应结束。反应完成后，减压蒸馏除去乙腈。粗品经过柱色谱(以二氯甲烷为洗脱剂)纯化，得化合物I-15(0.120g)，无色液体，收率46.0％；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.18(carbazole-4-H,carbazole-5-H)(d,J＝7.7Hz,2H),7.68(carbazole-1-H,carbazole-8-H)(d,J＝8.2Hz,2H),7.48(carbazole-2-H,carbazole-7-H)(s,2H),7.26(carbazole-3-H,carbazole-6-H)(s,2H),5.99(CH2)(s,2H),4.12(SCH2)(s,2H),4.01(CH2CH3)(q,J＝7.1Hz,2H),1.08(CH2CH3)(t,J＝7.1Hz,3H)ppm.
实施例28：化合物I-16的制备：
向含有中间体IV-1(0.200g，0.711mmol)和碳酸铯(0.300g,0.920mmol)的乙腈溶液中加入氯乙酸(0.034g，0.925mmol)，在35℃下搅拌反应并通过薄层色谱跟踪至反应结束。反应完成后，减压蒸馏除去乙腈。粗品经过柱色谱(以二氯甲烷为洗脱剂)纯化，得化合物I-16(0.100g)，白色固体，收率41.7％，熔点：239-240℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.17(carbazole-4-H,carbazole-5-H)(d,J＝7.7Hz,2H),7.69(carbazole-1-H,carbazole-8-H)(d,J＝8.2Hz,2H),7.48(carbazole-2-H,carbazole-7-H)(t,J＝7.6Hz,2H),7.25(carbazole-3-H,carbazole-6-H)(t,J＝7.4Hz,2H),5.96(CH2)(s,2H),3.76(CH2COOH)(s,2H)ppm.
实施例29：化合物I-17的制备：
向含有中间体IV-3(0.200g，0.634mmol)和碳酸钾(0.114g,0.825mmol)的乙腈溶液中加入氯乙酸(0.076g，0.825mmol)，在35℃下搅拌反应并通过薄层色谱跟踪至反应结束。反应完成后，减压蒸馏除去乙腈。粗品经过柱色谱(以二氯甲烷为洗脱剂)纯化，得化合物I-17(0.100g)，白色固体，收率41.7％，熔点：170-171℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.19(carbazole-5-H)(d,J＝7.7Hz,1H),8.14(carbazole-4-H)(d,J＝8.2Hz,1H),8.00(carbazole-1-H)(s,1H),7.68(carbazole-8-H)(d,J＝8.2Hz,1H),7.51(carbazole-7-H)(t,J＝7.7Hz,1H),7.40(carbazole-3-H)(d,J＝8.2Hz,1H),7.28(carbazole-6-H)(t,J＝7.5Hz,1H),6.00(CH2)(d,J＝10.2Hz,2H),3.93(SCH2)(s,2H)ppm.
实施例30：化合物I-18的制备：
向含有中间体IV-2(0.200g，0.557mmol)和碳酸钾(0.100g,0.724mmol)的乙腈溶液中加入氯乙酸(0.068g，0.724mmol)，在35℃下搅拌反应并通过薄层色谱跟踪至反应结束。反应完成后，减压蒸馏除去乙腈。粗品经过柱色谱(以二氯甲烷为洗脱剂)纯化，得化合物I-18(0.100g)，白色固体，收率41.7％，熔点：220-221℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.19(carbazole-4-H,carbazole-5-H)(dd,J＝7.9,2.9Hz,2H),7.85(carbazole-1-H)(s,1H),7.68(carbazole-8-H)(d,J＝8.2Hz,1H),7.50(carbazole-7-H)(t,J＝7.6Hz,1H),7.28(carbazole-6-H)(t,J＝7.2Hz,2H),5.99(CH2)(s,2H),3.93(SCH2)(s,2H)ppm.
实施例31：化合物I-19的制备：
向含有中间体IV-4(0.200g，0.457mmol)和碳酸钾(0.083g,0.595mmol)的乙腈溶液中加入氯乙酸(0.055g，0.595mmol)，在35℃下搅拌反应并通过薄层色谱跟踪至反应结束。反应完成后，减压蒸馏除去乙腈。粗品经过柱色谱(以二氯甲烷为洗脱剂)纯化，得化合物I-19(0.100g)，白色固体，收率41.7％，熔点：>250℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.51(carbazole-4-H,carbazole-5-H)(d,J＝1.5Hz,2H),7.69(carbazole-1-H,carbazole-8-H)(d,J＝8.7Hz,2H),7.66(carbazole-2-H,carbazole-7-H)(d,J＝1.6Hz,2H),5.98(CH2)(s,2H),3.75(SCH2)(s,2H)ppm.
实施例32：化合物I-20的制备：
向含有中间体IV-1(0.200g，0.711mmol)和碳酸钾(0.063g,0.920mmol)的乙腈溶液中加入溴丙烯(0.110g，0.920mmol)，在35℃下搅拌反应并通过薄层色谱跟踪至反应结束。反应完成后，减压蒸馏除去乙腈。粗品经过柱色谱(以二氯甲烷为洗脱剂)纯化，得化合物I-20(0.120g)，白色固体，收率58.3％，熔点：100-101℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.18(carbazole-4-H,carbazole-5-H)(d,J＝7.7Hz,2H),7.69(carbazole-1-H,carbazole-8-H)(d,J＝8.2Hz,2H),7.49(carbazole-2-H,carbazole-7-H)(t,J＝7.6Hz,2H),7.26(carbazole-3-H,carbazole-6-H)(t,J＝7.4Hz,2H),6.00(CH2)(s,2H),5.80(CH2CHCH2)(m,J＝17.0,7.1Hz,1H),5.02(CH2CHCH2)(d,J＝16.9Hz,1H),4.94(CH2CHCH2)(d,J＝10.0Hz,1H),3.75(CH2CHCH2)(d,J＝6.9Hz,2H)ppm.
实施例33：化合物I-21的制备：
向含有中间体IV-1(0.200g，0.711mmol)和碳酸铯(0.300g,0.920mmol)的乙腈溶液中加入氯丙酸(0.100g，0.925mmol)，在35℃下搅拌反应并通过薄层色谱跟踪至反应结束。反应完成后，减压蒸馏除去乙腈。粗品经过柱色谱(以二氯甲烷为洗脱剂)纯化，得化合物I-21(0.100g)，白色固体，收率39.8％，熔点：212-213℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.17(carbazole-4-H,carbazole-5-H)(d,J＝7.7Hz,2H),7.69(carbazole-1-H,carbazole-8-H)(d,J＝8.2Hz,2H),7.51–7.45(carbazole-2-H,carbazole-7-H)(t,2H),7.25(carbazole-3-H,carbazole-6-H)(t,J＝7.4Hz,2H),5.97(CH2)(s,2H),3.20(CH2CH2)(t,J＝6.9Hz,2H),2.18(CH2CH2)(t,J＝6.9Hz,2H).其中，DMSO-d6为氘代二甲亚砜。
实施例34：咔唑类噁二唑共缀物的体外抗微生物活性
采用符合1993年美国国家委员会制定的临床实验标准(National Committee forClinical Laboratory Standards,NCCLS)的96孔微量稀释法，检测实施例13–33制得的咔唑类噁二唑共缀物及实施例9-11制备的中间体对革兰氏阳性菌(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌ATCC 25923、金黄色葡萄球菌ATCC29213)、革兰氏阴性菌(克雷白氏肺炎杆菌、鲍曼不动杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌27853、大肠杆菌25922)和真菌(白色念珠菌、热带假丝酵母菌、烟曲霉菌、近平滑假丝酵母菌20019)的最低抑制浓度(MIC)，将待测化合物用少量二甲亚砜溶解，再加水稀释制成浓度为1.28mg/mL的溶液，再用培养液稀释至128μg/mL，35℃下培养24-72小时，将培养板至振荡器上充分摇匀后，在波长490nm处测定MIC，结果见表1-3。
表1、化合物I-1至I-21及中间体IV-1至IV-3的体外抗革兰阳性菌活性数据(MIC，μmol/mL)
从表1可以看出，本发明中化合物I-21，对所测试的革兰阳性菌表现出一定的抑制作用，中间体IV-4对所测试革兰阳性菌的显示很强的抑制活性，特别是对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的MIC值为0.0006μmol/mL，是诺氟沙星活性的83倍。
表2、化合物I-1至I-21及中间体IV-1至IV-3的体外抗革兰阴性菌活性数据(MIC，μmol/mL)
从表2可以看出，本发明中部分化合物对所测试的革兰阴性菌表现出良好的抑制作用，特别的，化合物IV-4对铜绿假单胞菌27853的MIC值为0.0006μmol/mL，是诺氟沙星活性的35.7倍。
表3、化合物I-1至I-21及中间体IV-1至IV-3的体外抗真菌活性数据(MIC，μmol/mL)
从表3可以看出，本发明化合物I-1至I-21及中间体IV-1至IV-3，对所测试的真菌均表现出一定的抑制作用，特别是中间体IV-2对白色念珠菌表现出较高的抗菌活性，MIC值为0.0028μmol/mL，是临床药物氟康唑的4.6倍。
实施例35：咔唑类噁二唑共缀物的制药用途
根据上述抗微生物活性检测结果，本发明的咔唑类噁二唑共缀物具有较好的抗细菌、抗真菌活性，可以制成抗细菌、抗真菌药物供临床使用。这些药物既可以是单方制剂，例如由一种结构的咔唑类噁二唑共缀物与药学上可接受的辅料制成；也可以是复方制剂，例如由一种结构的咔唑类噁二唑共缀物与已有抗细菌、抗真菌活性成分(如诺氟沙星、环丙沙星、磺胺甲噁唑、氟康唑、磷氟康唑、伊曲康唑等)以及药学上可接受的辅料制成，或者由不同结构的几种咔唑类噁二唑共缀物与药学上可接受的辅料制成。所述制剂类型包括但不限于片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、滴丸剂、注射剂、粉针剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、栓剂、软膏剂、凝胶剂、膜剂、气雾剂、透皮吸收贴剂等剂型，以及各种缓释、控释制剂和纳米制剂。
1、化合物I-3片剂的制备
处方：化合物I-3 10g，乳糖187g，玉米淀粉50g，硬脂酸镁3.0g，体积百分浓度为70％的乙醇溶液适量，共制成1000片。
制法：将玉米淀粉于105℃下干燥5小时备用；将化合物I-3与乳糖、玉米淀粉混合均匀，用70％的乙醇溶液制软材，过筛制湿颗粒，再加入硬脂酸镁，压片，即得；每片重250mg，活性成分含量为10mg。
2、化合物I-4胶囊剂的制备
处方：化合物I-4 25g，改性淀粉(120目)12.5g，微晶纤维素(100目)7.5g，低取代羟丙纤维素(100目)2.5g，滑石粉(100目)2g，甜味剂1.25g，橘子香精0.25g，色素适量，水适量，制成1000粒。
制法：将处方量的化合物I-4微粉化粉碎成极细粉末后，与处方量的改性淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、滑石粉、甜味剂、橘子香精和色素混匀，用水制软材，12-14目筛制粒，40-50℃下干燥，过筛整粒，装入空胶囊，即得；每片重50mg，活性成分含量为25mg。
3、化合物I-5颗粒剂的制备
处方：化合物I-5 26g，糊精120g，蔗糖280g。
制法：将化合物I-5、糊精、蔗糖混合均匀，湿法制粒，60℃干燥，分装，即得。
4、化合物I-6注射剂的制备
处方：化合物I-6 10g，丙二醇500mL，注射用水500mL，共制成1000mL。
制法：称取化合物I-6、加入丙二醇和注射水，搅拌溶解，再加入1g活性炭，充分搅拌后静置15分钟，用5μm钛棒过滤脱炭，再依次用孔径为0.45μm和0.22μm的微孔滤膜精滤，最后灌封于10mL安瓿中，100℃流通蒸气灭菌45分钟，即得。
5、化合物I-2粉针剂的制备
制法：化合物I-2无菌粉末在无菌条件下分装，即得。
6、化合物I-8滴眼剂的制备
处方：化合物I-8 3.78g，氯化钠0.9g，硼酸缓冲溶液适量，蒸馏水加至1000mL。
制法：称取化合物I-8、氯化钠加至500mL蒸馏水中，溶解完全后用硼酸缓冲溶液调节pH至6.5，加蒸馏水至1000mL，搅拌均匀，微孔滤膜过滤，灌装，密封，100℃流通蒸气灭菌1小时，即得。
7、化合物I-10搽剂的制备
处方：化合物I-10 4g，钾肥皂7.5g，樟脑5g，蒸馏水加至100mL。
制法：将樟脑用体积百分浓度为95％的乙醇溶液溶解，备用；将钾肥皂加热液化，备用，称取化合物I-10，在不断搅拌下加入钾肥皂液和樟脑乙醇溶液，再逐渐加入蒸馏水，乳化完全后再加入蒸馏水至全量，即得。
8、化合物I-12栓剂的制备
处方：化合物I-12 4g，明胶14g，甘油70g，蒸馏水加至100mL，公制100枚。
制法：称取明胶和甘油，加蒸馏水至100mL，水浴60℃加热熔化呈糊状时加入化合物I-12，搅拌均匀，近凝固时倒入阴道栓模具中，冷却凝固，即得。
9、化合物I-13软膏剂的制备
处方：化合物I-13 0.5-2g，十六醇6-8g，白凡士林8-10g，液体石蜡8-19g，单甘脂2-5g，聚氧乙烯(40)硬脂酸脂2-5g，甘油5-10g，尼泊金乙酯0.1g，蒸馏水加至100g。
制法：将十六醇、白凡士林、液体石蜡、单甘脂和聚氧乙烯(40)硬脂酸脂加热完全溶化后混匀，保温80℃，作为油相备用；将尼泊金乙酯加入甘油和蒸馏水中，加热至85℃溶解，再在不断搅拌下加入油相，乳化后加入化合物I-13，搅拌冷却，即得。
10、化合物I-14与氟康唑复方粉针剂的制备
处方：化合物I-14 50g，氟康唑50g，苯甲酸钠1g，共制成100瓶。
制法：取处方量的化合物V-14、氟康唑和苯甲酸钠，在无菌状态下混合均匀，分装100瓶，即得。
11、化合物I-15气雾剂的制备
处方：化合物I-15 2.5g，Span20 3g，滑石粉(100目)4g，三氯一氟甲烷加至适量。
制法：将化合物I-15、Span20和滑石粉分别置真空干燥箱内干燥数小时，置干燥器内冷却至室温，用气流粉碎机粉碎成微粉，再按处方量混匀，灌入密闭容器内，加入三氯一氟甲烷至规定量，即得。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。
Claims (10)
1.咔唑类噁二唑共缀物及其可药用盐，其特征在于，结构如通式I所示：
式中：
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8为氢、卤素、氰基、烷基、硝基、三氟甲基、烯基、炔基、芳基、羟烷基、羧基、酯基、酰基或巯基；
R9为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、氰基、羟烷基、羧基、酯基、酰基或杂环基；
n为0-18的整数。
2.如权利要求1所述的咔唑类噁二唑共缀物及其可药用盐，其特征在于，
R1、R4、R5、R7、R8为氢；
R2为氢、溴或氯；
R3、R6为氢或溴；
R9为甲基、乙基、正丁基、正己基、正辛基、芳基、羟乙基、氰基、乙酰基、乙氧基酰基、羧基、乙烯基、烯丙基、乙酸基、丙酸基；
n为0-7的整数。
3.如权利要求1所述的咔唑类噁二唑共缀物及其可药用盐，其特征在于，为下述化合物中的任一种：
4.如权利要求1所述的咔唑类噁二唑共缀物及其可药用盐，其特征在于，所述可药用盐为钠盐、硫酸盐、盐酸盐、硝酸盐或醋酸盐。
5.权利要求1-4任一项所述的咔唑类噁二唑共缀物及其可药用盐的制备方法，其特征在于，所述方法如下：
a.中间体II-1、II-2、II-3和II-4的制备：以咔唑、2-溴咔唑、2-氯咔唑、3,6-二溴咔唑为起始原料，均以碳酸铯作碱，分别与2-溴乙酸乙酯在N，N-二甲基甲酰胺中反应，制得中间体II-1、II-2、II-3和II-4；
b.中间体III-1、III-2、III-3和III-4的制备：以中间体II-1、II-2、II-3和II-4为起始原料，均以无水乙醇为溶剂，分别滴加水合肼反应，制得中间体III-1、III-2、III-3和III-4；
c.中间体IV-1、IV-2、IV-3和IV-4的制备：以中间体III-1、III-2、III-3和III-4为原料，均以无水乙醇为溶剂，分别与二硫化碳和氢氧化钾反应，制得中间体IV-1、IV-2、IV-3和IV-4；
d.通式I所示咔唑类噁二唑共缀物及其可药用盐的制备：以中间体IV-1、IV-2、IV-3和IV-4为原料，均以碳酸铯或碳酸钾作碱，乙腈作溶剂，分别与卤代化合物发生取代反应，制得通式I所示咔唑类噁二唑共缀物及其可药用盐。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，
步骤a中，所述咔唑、2-溴咔唑、2-氯咔唑或3,6-二溴咔唑与碱和2-溴乙酸乙酯的摩尔比为1:1.3:1.3；所述反应的温度为85℃；
步骤b中，所述中间体II-1、II-2、II-3或II-4与水合肼的质量体积比为1:20；所述质量体积比的单位为g:mL；所述反应的温度为80℃；
步骤c中，所述中间体III-1、III-2、III-3或III-4与二硫化碳和氢氧化钾的摩尔比为1:1.3:1.3；所述反应的温度为85℃；
步骤d中，所述中间体IV-1、IV-2、IV-3或IV-4与碱和卤代化合物的摩尔比为1:1.3:1.3；所述反应的温度为35℃。
7.权利要求1-4任一项所述的咔唑类噁二唑共缀物及其可药用盐在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用。
8.如权利要求7所述的应用，其特征在于，所述细菌为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌ATCC 25923、金黄色葡萄球菌ATCC 29213、克雷白氏肺炎杆菌、鲍曼不动杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌ATCC 27853或大肠杆菌ATCC 25922中的一种或多种；所述真菌为白色念珠菌、热带假丝酵母菌、烟曲霉菌或近平滑假丝酵母菌ATCC 20019中的一种或多种。
9.含权利要求1-4任一项所述的咔唑类噁二唑共缀物及其可药用盐的制剂。
10.如权利要求9所述的制剂，其特征在于，所述制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂、粉针剂、滴眼剂、搽剂、栓剂、软膏剂或气雾剂中的一种或多种。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910695435.5A CN110330486A (zh) | 2019-07-30 | 2019-07-30 | 咔唑类噁二唑共缀物及其制备方法和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910695435.5A CN110330486A (zh) | 2019-07-30 | 2019-07-30 | 咔唑类噁二唑共缀物及其制备方法和应用 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN110330486A true CN110330486A (zh) | 2019-10-15 |
Family
ID=68148053
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201910695435.5A Pending CN110330486A (zh) | 2019-07-30 | 2019-07-30 | 咔唑类噁二唑共缀物及其制备方法和应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN110330486A (zh) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101255142A (zh) * | 2008-03-11 | 2008-09-03 | 贵州大学 | 2-取代亚磺酰基-5-(3,4,5-三烷氧基苯基)-1,3,4-噁二唑类衍生物及制备方法和用途 |
| CN102690261A (zh) * | 2011-03-25 | 2012-09-26 | 南京大学 | 含1,4-苯并二噁烷的1,3,4-噁二唑衍生物的制法及其在抗癌药物中应用 |
| WO2016108249A1 (en) * | 2014-12-29 | 2016-07-07 | Council Of Scientific & Industrial Research | 1,2,4-triazole, 1,3,4-oxadiazole, and 1,3,4-thiadiazole derivatives and their antimycobacterial activity |
| CN109438330A (zh) * | 2018-12-29 | 2019-03-08 | 西南大学 | 磺酰咔唑醇化合物及其制备方法和应用 |
-
2019
- 2019-07-30 CN CN201910695435.5A patent/CN110330486A/zh active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101255142A (zh) * | 2008-03-11 | 2008-09-03 | 贵州大学 | 2-取代亚磺酰基-5-(3,4,5-三烷氧基苯基)-1,3,4-噁二唑类衍生物及制备方法和用途 |
| CN102690261A (zh) * | 2011-03-25 | 2012-09-26 | 南京大学 | 含1,4-苯并二噁烷的1,3,4-噁二唑衍生物的制法及其在抗癌药物中应用 |
| WO2016108249A1 (en) * | 2014-12-29 | 2016-07-07 | Council Of Scientific & Industrial Research | 1,2,4-triazole, 1,3,4-oxadiazole, and 1,3,4-thiadiazole derivatives and their antimycobacterial activity |
| CN109438330A (zh) * | 2018-12-29 | 2019-03-08 | 西南大学 | 磺酰咔唑醇化合物及其制备方法和应用 |
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| A. NEMA, ET.AL: "Synthesis of some new 3-[N9-carbazolylmethyl]-4-(3-chloro-4-substituted aryl-2-oxo-azetidine)-5-mercapto-1,2,4-triazoles: antifungal and antibacterial agents", 《PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES INDIA. SECTION A, PHYSICAL SCIENCES》 * |
| 刘绍雄主编: "《药物化学》", 30 June 1991, 北京：中国医药科技出版社 * |
| 孙乐 等: "5-取代-1,3,4-噁二唑-2-硫基乙酸的合成", 《甘肃科学学报》 * |
| 甘友清主编: "《全国医药中等职业教育药学类规划教材 医药商品学》", 28 February 2015, 北京：中国医药科技出版社 * |
| 龙武 等: "1,3,4-噁二唑衍生物在农药活性中的研究进展", 《广州化工》 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103479604B (zh) | 作为mek抑制剂的包括多晶型物的n-(芳氨基)磺酰胺衍生物和组合物、其使用方法和制备方法 | |
| CN109071534A (zh) | 布罗莫结构域抑制剂 | |
| CN110330487A (zh) | 喹唑酮噻唑化合物及其制备方法和应用 | |
| CN109942546A (zh) | 喹诺酮嘧啶类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN109553579A (zh) | 芦荟大黄素唑类化合物的制备方法及其应用 | |
| CN107118202B (zh) | 脂环胺类萘酰亚胺甲硝唑衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN104530034B (zh) | 喹诺酮噻唑类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN109438330A (zh) | 磺酰咔唑醇化合物及其制备方法和应用 | |
| CN109535176A (zh) | 喹诺酮咪唑类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN109651353A (zh) | 氨基噻唑喹诺酮肟类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN107629044A (zh) | 萘酰亚胺氨基噻唑类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN108863964A (zh) | 异丙醇桥连的磺酰唑类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN109734723A (zh) | 氧氟沙星噻唑类似物及其制备方法和应用 | |
| CN107698567A (zh) | 靛红唑醇类化合物及其制备方法和医药应用 | |
| CN107400121A (zh) | 靛红唑类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN110330489A (zh) | 喹诺酮噻唑肟类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN109134436A (zh) | 吲哚硝基咪唑类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN108440518A (zh) | 3-(2-氨基噻唑)-7-取代哌嗪类喹诺酮化合物及其制备方法和应用 | |
| CN110049979A (zh) | 布罗莫结构域抑制剂 | |
| CN107709335A (zh) | Kakeromycin及其衍生物的制造方法 | |
| CN105130981B (zh) | 黄连素苯并咪唑类化合物的应用 | |
| CN109575007A (zh) | 氨基噻唑靛红类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN110330486A (zh) | 咔唑类噁二唑共缀物及其制备方法和应用 | |
| CN109721563A (zh) | 磺酰噻唑化合物及其制备方法和应用 | |
| CN102060792B (zh) | 2′-胺基查尔酮唑类化合物及其吡唑啉和环丙基唑类衍生物、制备方法与用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20191015 |