KR100827263B1 - 축합 푸란 화합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, 약제, 특히 활성화 혈액 응고 인자 X 의 저해제로서 유용한 식 (I)로 표시되는 축합 푸란 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용될 수 있는 염을 제공한다:
[식 중, 고리 X 는 벤젠, 피리딘 등을, Y 는 치환될 수 있는 아미노, 치환될 수 있는 시클로알킬, 치환될 수 있는 아릴, 치환될 수 있는 포화 헤테로시클릭기, 치환될 수 있는 불포화 헤테로시클릭기를, A 는 단일 결합, 저급 알킬렌, 저급 알케닐리덴, 저급 알케닐렌, 산소원자를, R1 은 수소, 할로겐 등을, R3 은 수소 등, R4 는 수소 등을 나타낸다].
Description
본 발명은, 의약, 특히 활성화 혈액 응고 인자 X 의 저해제로서 유용한 축합 푸란 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용될 수 있는 염에 관한 것이다.
최근, 생활습관의 서구화, 고령화 사회의 도래 등에 따라, 심근경색, 뇌경색, 말초동맥혈전증을 비롯한 혈전색전성 질환은 해마다 증가되어, 그 치료의 사회적 중요성은 점점 높아지고 있다.
혈전색전성 질환의 치료법 중, 항응고 요법은, 섬유소용해 요법 및 항혈소판 요법과 함께 혈전증의 치료 및 예방에 있어서의 내과적 치료법의 일단을 맡고 있다 (Soyorinsho 41: 2141-2145, 1989). 특히, 혈전증의 예방에 있어서는 장기 투여에 견딜 수 있는 안전성과 확실하고 적절한 항응고 활성의 발현이 필수적이다. 쿠마린 유도체, 특히 왈파린칼륨은, 유일한 경구 항응고제로서 전세계에서 범용되고 있다. 그러나, 그 작용기전에 근거하는 특성으로부터, 약효 발현 농도 범위가 좁음에도 불구하고 약효 발현까지 장시간을 요하는 데다, 혈중 반감기가 매우 길고, 또한 약효 용량의 개인차가 매우 크다. 이런 이유로 항응고능의 컨트롤이 어렵고 (Journal of Clinical Pharmacology, 1992년, 제32권, p.196-209; NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE, 1991년, 제324권, 제26호, p.1865-1875), 또한, 출 혈 위험성, 오심, 구토, 설사, 탈모 등의 부작용도 있는 등, 임상적으로는 매우 사용하기 어려운 약제로서, 보다 유용하고 사용하기 쉬운 항응고제의 개발이 요구되었다.
또한, 불안정협심증, 뇌경색, 뇌전색, 심근경색, 폐경색, 폐색전, 버거병, 심부정맥혈전증, 파종 혈관내 응고증후군, 인공심장밸브 치환 후의 혈전 형성, 혈행 재건 후의 재폐색 및 체외순환시의 혈전 형성 등은, 혈액응고능의 증진이 중요한 인자 중 하나이다. 따라서, 용량 반응성이 우수하고, 출혈의 위험성이 낮고, 부작용이 적은, 경구투여로 충분한 효과가 얻어지는 우수한 항응고약이 요구되고 있다 (Thrombosis Research, 1992년, 제68권, p.507∼512).
트롬빈은, 응고 캐스케이드(cascade)의 최종 단계인 피브리노겐의 피브린으로의 전환을 담당할 뿐만 아니라, 혈소판의 활성화 및 응집에도 깊게 관여하고 (Matsuo, O., "t-PA and Pro-UK", Gakusaikikaku, 1986년, p.5-40), 그 저해제는 창약의 타겟으로서 오랫동안 항응고제 연구의 중심에 있었다. 그러나, 트롬빈 저해제는 경구투여에서의 생체이용률(Bioavailability)이 낮아, 부작용으로서 출혈 경향을 나타내는 등 안전성 면에서도 문제가 있어 (Biomedica Biochimica Acta, 1985년, 제 44 권, p.1201-1210), 현재 경구 투여 가능한 트롬빈 저해제는 시장에서 판매되고 있지 않다.
활성화 혈액 응고 인자 X는, 외인계 및 내인계 응고 캐스케이드 반응의 합류점에 위치하는 주요효소(Key Enzyme)이다. 인자 Xa는 응고 캐스케이드에 있어서 트롬빈보다도 상류에 위치하기 때문에, 본 인자의 저해는 트롬빈 저해보다도 효 율적이고 또한 특이적으로 응고 시스템을 저해할 수 있을 가능성이 있다 (Thrombosis Research, 1980년, 제19권, p.339-349).
따라서, 혈액응고 Xa 인자를 저해하여, 효소선택성이 우수하고, 생체 이용률이 높은 것은, 경구투여에 의해 장기간의 항응고 활성의 컨트롤이 가능해 지므로, 기존 항응고약과 비교하여 보다 우수한 치료효과를 갖는다고 생각된다. 따라서 경구 투여 가능한 활성화된 혈액응고 인자 Xa 의 신규한 저해제 (FXa 저해제) 의 개발이 절실하게 요구되고 있다.
활성화 혈액 응고 인자 X 의 저해 작용을 나타내는 화합물로서, 혈전증 등의 예방 또는 치료에 유용한 티오벤즈아미드 화합물이 알려져 있다 (국제공개 제99/42439호).
또한, 하기의 벤조푸란 화합물이 알려져 있는데 (Indian Journal of Heterocyclic Chemistry, 1994년, 제3권, p.3247-3252), 당해 화합물의 활성화 혈액 응고 인자 X 의 저해 작용에 관해서는 일체 기재되어 있지 않다.
활성화 림프구 증식 억제 작용을 갖고, 자가 면역 질환의 예방 또는 치료약으로서 유용한 하기 식의 축합 비시클릭 아미드 화합물이 알려져 있다 (국제공개 제02/12189호):
그러나, WO02/12189 는, 활성화 혈액 응고 인자 X 에 대한 저해 작용에 관한 기재는 일체 없고, 피리딘 및 푸란으로 이루어지는 축합 고리에 아미드 및 카르바모일기가 2치환된 화합물이 개시되어 있다. 그러나, 상기 화합물은 카르바모일의 질소원자 상의 벤젠 고리를 가지며, 벤젠 고리는 X 및 Y 에 의해 동시에 치환되어 있다.
발명의 개시
본 발명은 우수한 활성화 혈액 응고 인자 X 의 저해 작용을 갖는 신규한 축합 푸란 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용될 수 있는 염을 제공한다.
본 발명자들은 예의 연구한 결과, 하기 식의 축합 푸란 화합물이 활성화 혈액 응고 인자 X 에 대해 뛰어난 저해 효과를 가진 것을 발견하고 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 다음과 같다:
1. 식 (I)의 축합 푸란 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용될 수 있는 염:
(식 중, 고리
은
을 나타내고;
고리 X 는,
이고;
Y 는 치환될 수 있는 아미노, 치환될 수 있는 시클로알킬, 치환될 수 있는 아릴, 치환될 수 있는 포화 헤테로시클릭기 또는 치환될 수 있는 불포화 헤테로시클릭기이고;
A 는 단일 결합, 옥소로 치환될 수 있는 알킬렌, 알케닐렌, 알케닐리덴 또는 산소원자이고;
R1A, R1B 는 동일하거나 상이하고, 각각 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 시아노, 니트로 또는 치환될 수 있는 아미노이고;
R1C 는 수소, 알킬 또는 할로겐을 나타내고;
R2A, R2B 는 동일하거나 상이하고, 각각, 수소, 할로겐, 치환될 수 있는 알킬, 치환될 수 있는 알콕시, 치환될 수 있는 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, 카르복시, 치환될 수 있는 알콕시카르보닐, 치환될 수 있는 카르바모일, 치환될 수 있는 포화 헤테로시클릭기에 의해 치환된 카르보닐, 치환될 수 있는 포화 헤테로시클릭기, 아릴 또는 치환될 수 있는 불포화 헤테로시클릭기이고;
R3 은 수소 또는 알킬이며;
R4 는 수소 또는 알킬이다).
2. 고리
(식 중, 각 기호는 상기 1 과 동일한 의미이다)
인 상기 1 에 기재된 축합 푸란 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용될 수 있는 염.
3. 고리
(식 중, 각 기호는 상기 1 과 동일한 의미이다)
인 상기 1 또는 2 에 기재된 축합 푸란 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용될 수 있는 염.
4. Y 가 치환될 수 있는 시클로알킬 또는 치환될 수 있는 포화 헤테로시클릭기인, 상기 1∼3 중 어느 하나에 기재된 축합 푸란 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용될 수 있는 염.
5. Y 에서의 "치환될 수 있는 시클로알킬"의 치환기가, 치환될 수 있는 알킬, 치환될 수 있는 카르바모일, 치환될 수 있는 포화 헤테로시클릭기에 의해 치환된 카르보닐, 치환될 수 있는 아미노 및 치환될 수 있는 포화 헤테로시클릭기에서 선택되는 기인, 상기 1∼4 중 어느 하나에 기재된 축합 푸란 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용될 수 있는 염.
6. Y 에서의 "치환될 수 있는 시클로알킬"의 치환기가, (1) 치환될 수 있는 아실, 알콕시카르보닐 및 치환될 수 있는 알킬로부터 선택되는 기에 의해 치환될 수 있는 아미노, (2) 치환될 수 있는 아실 및 치환될 수 있는 알킬에서 선택되는 기에 의해 치환될 수 있는 아미노알킬, (3) 치환될 수 있는 알킬에 의해 치환될 수 있는 카르바모일, (4) 포화 헤테로시클릭기에 의해 치환된 카르보닐, 및 (5) 치환될 수 있는 포화 헤테로시클릭기에서 선택되는 기인, 상기 1∼5 중 어느 하나에 기재된 축합 푸란 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용될 수 있는 염.
7. 포화 헤테로시클릭기가 질소원자, 산소원자 및 황원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 함유하는 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릭기인, 상기 5 또는 6 에 기재된 축합 푸란 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용될 수 있는 염.
8. 포화 헤테로시클릭기가 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페리딜, 피페리디노, 피페라지닐, 모르폴리닐, 모르폴리노, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리노, 호모피페라지닐, 호모피페리딜, 호모피페리디노 및 피롤리디닐에서 선택되는 기인, 상기 5∼7 중 어느 하나에 기재된 축합 푸란 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용될 수 있는 염.
9. Y 에서의 "치환될 수 있는 시클로알킬"의 치환기가, (1) 아실, 알콕시카르보닐, 알킬, 아미노알킬, 알킬 치환 아미노알킬, 알콕시카르보닐아미노알킬, 및 아실아미노알킬에서 선택되는 기에 의해 치환될 수 있는 아미노, (2) 알킬에 의해 치환될 수 있는 아미노 치환된 알킬, (3) 알킬로 치환될 수 있는 아미노알킬 또는 알킬로 1- 또는 2치환될 수 있는 카르바모일, (4) 피롤리디닐카르보닐, 피페리딜카르보닐, 피페라지닐카르보닐, 모르폴리노카르보닐, 호모피페리디닐카르보닐 및 호모피페라지닐카르보닐에서 선택된 기, 또는 (5) 옥소로 치환될 수 있는 피롤리디닐, 옥소로 치환될 수 있는 피페리딜, 옥소로 치환될 수 있는 피페라지닐, 옥소로 치환될 수 있는 모르폴리노, 옥소로 치환될 수 있는 호모피페리디닐 및 옥소로 치환될 수 있는 호모피페라지닐에서 선택되는 포화 헤테로시클릭기인, 상기 1∼6 중 어느 하나에 기재된 축합 푸란 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용될 수 있는 염.
10. Y 에서의 "치환될 수 있는 시클로알킬"의 치환기가, 옥소로 치환될 수 있는 피롤리디닐, 옥소로 치환될 수 있는 모르폴리노, 디알킬카르바모일, 피롤리디닐카르보닐, 알킬 및 아실아미노알킬로 2치환된 아미노, 또는 디알킬아미노인, 상기 1∼6 중 어느 하나에 기재된 축합 푸란 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용될 수 있는 염.
11. Y 가 치환될 수 있는 카르바모일로 치환된 아릴 또는 불포화 헤테로시클릭기인, 상기 1∼3 중 어느 하나에 기재된 축합 푸란 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용될 수 있는 염.
12. A 가 단일 결합 또는 메틸렌인, 상기 1∼11 중 어느 하나에 기재된 축합 푸란 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용될 수 있는 염.
13. A 가 단일 결합 또는 메틸렌이고, Y 가 불포화 헤테로시클릭기 또는 알킬로 치환될 수 있는 포화 헤테로시클릭기인, 상기 1∼4 중 어느 하나에 기재된 축합 푸란 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용될 수 있는 염.
14. A 가 테트라메틸렌이고, Y 가 치환될 수 있는 포화 헤테로시클릭기인, 상기 1∼3 에 기재된 축합 푸란 화합물 또는 그 약리학적으로 하용될 수 있는 염.
15. R1A, R1B 가 동일하거나 상이하고, 각각 수소, 할로겐 또는 알킬인, 상기 1∼14 중 어느 하나에 기재된 축합 푸란 화합물 또는 그 약리학적으로 하용될 수 있는 염.
16. R2A, R2B 가 동일하거나 상이하고, 각각 수소, 할로겐, 치환될 수 있는 알킬, 치환될 수 있는 알콕시, 치환될 수 있는 아미노, 시아노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 치환될 수 있는 카르바모일, 포화 헤테로시클릭기 치환 카르보닐 또는 포화 헤테로시클릭기인, 상기 1∼15 중 어느 하나에 기재된 축합 푸란 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용될 수 있는 염.
17. 포화 헤테로시클릭기가, 질소원자, 산소원자 및 황원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 함유하는 4- 내지 7 원 포화 헤테로시클릭기인, 상기 16 에 기재된 축합 푸란 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용될 수 있는 염.
18. R 2A, R2B 가 동일하거나 상이하고, 각각 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 히드록시메틸, 메톡시, 아미노, 메틸술포닐아미노, 아세틸아미노, t-부톡시카르보닐아미노, 디메틸아미노, 시아노, 카르복시, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 메톡시에톡시, 디메틸카르바모일, N-메틸-N-(2-메톡시에틸)카르바모일, 피롤리디닐, 피롤리디닐카르보닐, 모르폴리노카르보닐 또는 모르폴리노인, 상기 1∼17 중 어느 하나에 기재된 축합 푸란 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용될 수 있는 염.
19. R3 이 수소인 상기 1∼18 중 어느 하나에 기재된 축합 푸란 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용될 수 있는 염.
20. R4 가 수소인 상기 1∼19 중 어느 하나에 기재된 축합 푸란 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용될 수 있는 염.
21. 고리 X 가
(식 중, 각 기호는 상기 1 과 동일한 의미이다)
인, 상기 1∼20 중 어느 하나에 기재된 축합 푸란 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용될 수 있는 염.
22. 고리 X 가
(식 중, 각 기호는 상기 1 과 동일한 의미이다)
인, 상기 21 에 기재된 축합 푸란 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용될 수 있는 염.
23. 하기 화합물에서 선택된, 상기 1 - 22 중 어느 하나에 기재된 축합 푸란 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염:
(1) 5-아미노-N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-{[(트랜스-4-피롤리딘-1-일시클로헥실)카르보닐]아미노}푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,
(2) 6-아미노-N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-({[트랜스-4-(3-옥소모르폴린-4-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,
(3) N-(4-클로로페닐)-3-{[(트랜스-4-피롤리딘-1-일시클로헥실)카르보닐]아미노}푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,
(4) N-(5-클로로피리딘-2-일)-5-[(메틸술포닐)아미노]-3-{[(트랜스-4-피롤리딘-1-일시클로헥실)카르보닐]아미노}푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,
(5) 2-{[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]카르보닐}-3-{[(트랜스-4-피롤리딘-1-일시클로헥실)카르보닐]아미노}푸로[3,2-b]피리딘-5-카르복시산,
(6) N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-{[(트랜스-4-피롤리딘-1-일시클로헥실)카르보닐]아미노}푸로[3,2-c]피리딘-2-카르복사미드,
(7) N-(5-클로로피리딘-2-일)-5-(히드록시메틸)-3-({[트랜스-4-(3-옥소모르폴린-4-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,
(8) N-(5-클로로피리딘-2-일)-5-메톡시-3-({[트랜스-4-(3-옥소모르폴린-4-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,
(9) N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-{[(트랜스-4-피롤리딘-1-일시클로헥실)카르보닐]아미노}푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,
(10) N-(5-클로로피리딘-2-일)-5-메톡시-3-{[(트랜스-4-피롤리딘-1-일시클로헥실)카르보닐]아미노}푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,
(11) N-(4-클로로페닐)-3-({[트랜스-4-(3-옥소모르폴린-4-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,
(12) 5-아미노-N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-({[트랜스-4-(3-옥소모르폴린-4-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,
(13) 5-(아세틸아미노)-N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-{[(트랜스-4-피롤리딘-1-일시클로헥실)카르보닐]아미노}푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,
(14) N-(5-클로로피리딘-2-일)-5-플루오로-3-({[트랜스-4-(3-옥소모르폴린-4-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,
(15) 5-클로로-N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-{[(트랜스-4-피롤리딘-1-일시클로헥실)카르보닐]아미노}푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,
(16) N-(5-클로로피리딘-2-일)-5-메틸-3-{[(트랜스-4-피롤리딘-1-일시클로헥실)카르보닐]아미노}푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,
(17) N2-(5-클로로피리딘-2-일)-N5,N5-디메틸-3-{[(트랜스-4-피롤리딘-1-일시클로헥실)카르보닐]아미노}푸로[3,2-b]피리딘-2,5-디카르복사미드,
(18) 5-(아세틸아미노)-N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-({[트랜스-4-(3-옥소모르폴린-4-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,
(19) t-부틸(2-{[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]카르보닐}-3-{[(트랜스-4-피롤리딘-1-일시클로헥실)카르보닐]아미노}푸로[3,2-b]피리딘-6-일)카르바메이트,
(20) N-(5-클로로피리딘-2-일)-5-[(메틸술포닐)아미노]-3-({[트랜스-4-(3-옥소모르폴린-4-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,
(21) N-(4-클로로페닐)-3-({[트랜스-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,
(22) N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-{[(1-피리딘-4-일피페리딘-4-일)카르보닐]아미노}푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,
(23) N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-({[트랜스-4-(3-옥소모르폴린-4-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,
(24) t-부틸[2-{[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]카르보닐}-3-({[트랜스-4-(3-옥소모르폴린-4-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-6-일]카르바메이트,
(25) 6-아미노-N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-({[트랜스-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,
(26) 6-아미노-N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-{[(트랜스-4-피롤리딘-1-일시클로헥실)카르보닐]아미노}푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,
(27) 2-{[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]카르보닐}-3-({[트랜스-4-(3-옥소모르폴린-4-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-5-카르복시산,
(28) N2-(5-클로로피리딘-2-일)-N5,N5-디메틸-3-({[트랜스-4-(3-옥소모르폴린-4-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-2,5-디카르복사미드,
(29) N-(5-클로로피리딘-2-일)-5-(모르폴린-4-일카르보닐)-3-{[(트랜스-4-피롤리딘-1-일시클로헥실)카르보닐]아미노}푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,
(30) t-부틸(2-{[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]카르보닐}-3-{[(트랜스-4-피롤리딘-1-일시클로헥실)카르보닐]아미노}푸로[3,2-b]피리딘-5-일)카르바메이트,
(31) N-(5-클로로피리딘-2-일)-5-메틸-3-({[트랜스-4-(3-옥소모르폴린-4-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,
(32) 메틸2-{[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]카르보닐}-3-{[(트랜스-4-피롤리딘-1-일시클로헥실)카르보닐]아미노}푸로[3,2-b]피리딘-5-카르복실레이트,
(33) 5-브로모-N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-{[(트랜스-4-피롤리딘-1-일시클로헥실)카르보닐]아미노}푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,
(34) N-(5-클로로피리딘-2-일)-5-[(메틸술포닐)아미노]-3-({[트랜스-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,
(35) N-(4-클로로페닐)-3-({[트랜스-4-(디메틸아미노)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,
(36) N-(5-클로로피리딘-2-일)-5-시아노-3-{[(트랜스-4-피롤리딘-1-일시클로헥실)카르보닐]아미노}푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,
(37) N-(5-클로로피리딘-2-일)-5-플루오로-3-{[(트랜스-4-피롤리딘-1-일시클로헥실)카르보닐]아미노}푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,
(38) N2-(5-클로로피리딘-2-일)-N5-(2-메톡시에틸)-N5-메틸-3-({[트랜스-4-(3-옥소모르폴린-4-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-2,5-디카르복사미드,
(39) N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-({[트랜스-4-(디메틸아미노)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,
(40) N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-({[트랜스-4-(3-옥소모르폴린-4-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,
(41) t-부틸[2-{[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]카르보닐}-3-({[트랜스-4-(3-옥소모르폴린-4-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-5-일]카르바메이트,
(42) 5-브로모-N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-({[트랜스-4-(3-옥소모르폴린-4-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,
(43) N-(5-클로로피리딘-2-일)-5-(모르폴린-4-일카르보닐)-3-({[트랜스-4-(3-옥소모르폴린-4-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,
(44) N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-({[트랜스-4-(디메틸아미노)시클로헥실]카르보닐}아미노)-5-메톡시푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,
(45) 5-클로로-N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-({[트랜스-4-(3-옥소모르폴린-4-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,
(46) 2-{[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]카르보닐}-3-({[트랜스-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-5-카르복시산,
(47) N-(5-클로로피리딘-2-일)-5-시아노-3-({[트랜스-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,
(48) N-(5-클로로피리딘-2-일)-5-시아노-3-({[트랜스-4-(3-옥소모르폴린-4-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,
(49) N-(5-클로로피리딘-2-일)-5-(히드록시메틸)-3-({[트랜스-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,
(50) N-(5-클로로피리딘-2-일)-5-메톡시-3-({[트랜스-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,
(51) N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-({[트랜스-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,
(52) N-(5-클로로피리딘-2-일)-5-메틸-3-({[트랜스-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,
(53) N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-({[트랜스-4-(디메틸아미노)시클로헥실]카르보닐}아미노)-5-메틸푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,
(54) 5-클로로-N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-({[트랜스-4-(디메틸아미노)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,
(55) N2-(5-클로로피리딘-2-일)-3-({[트랜스-4-(디메틸아미노)시클로헥실]카르보닐}아미노)-N5,N5-디메틸푸로[3,2-b]피리딘-2,5-디카르복사미드,
(56) 메틸2-{[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]카르보닐}-3-({[트랜스-4-(3-옥소모르폴린-4-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-5-카르복실레이트,
(57) N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-({[트랜스-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,
(58) 5-아미노-N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-({[트랜스-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,
(59) N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-({[트랜스-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,
(60) 2-{[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]카르보닐}-3-{[5-(3-옥소모르폴린-4-일)펜타노일]아미노}푸로[3,2-b]피리딘-5-카르복시산,
(61) N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-({[트랜스-4-(디메틸아미노)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,
(62) 6-클로로-N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-{[(트랜스-4-피롤리딘-1-일시클로헥실)카르보닐]아미노}푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,
(63) 5-클로로-N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-({[트랜스-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,
(64) N2-(5-클로로피리딘-2-일)-N5,N5-디메틸-3-({[트랜스-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-2,5-디카르복사미드,
(65) 6-(아세틸아미노)-N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-({[트랜스-4-(피롤리딘-1-일시클로헥실)카르보닐]아미노}푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,
(66) t-부틸[2-{[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]카르보닐}-3-({[트랜스-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-6-일]카르바메이트,
(67) 6-클로로-N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-({[트랜스-4-(3-옥소모르폴린-4-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,
(68) N-(4-메틸페닐)-3-({[트랜스-4-(3-옥소모르폴린-4-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,
(69) 2-{[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]카르보닐}-3-{[(트랜스-4-피롤리딘-1-일시클로헥실)카르보닐]아미노}푸로[3,2-b]피리딘-6-카르복시산,
(70) N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-{[5-(3-옥소모르폴린-4-일)펜타노일]아미노}푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,
(71) 5-(아세틸아미노)-N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-({[트랜스-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,
(72) N-(4-클로로페닐)-3-{[(트랜스-4-모르폴린-4-일시클로헥실)카르보닐]아미노}푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,
(73) 5-브로모-N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-({[트랜스-4-(디메틸아미노)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,
(74) N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-({[트랜스-4-(디메틸아미노)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드,
(75) 3-[({트랜스-4-[[3-(아세틸아미노)프로필](메틸)아미노]시클로헥실}카르보닐)아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,
(76) 트랜스-N'-(2-{[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]카르보닐}푸로[3,2-b]피리딘-3-일)-N,N-디메틸시클로헥산-1,4-디카르복사미드,
(77) N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-({[트랜스-4-(피롤리딘-1-일카르보닐)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,
(78) 2-{[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]카르보닐}-3-[({트랜스-4-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}카르보닐)아미노]푸로[3,2-b]피리딘-5-카르복시산,
(79) 메틸 2-{[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]카르보닐}-3-({[트랜스-4-(피롤리딘-1-일카르보닐)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-5-카르복실레이트,
(80) 메틸2-{[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]카르보닐}-3-[({트랜스-4-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}카르보닐)아미노]푸로[3,2-b]피리딘-5-카르복실레이트,
(81) 2-{[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]카르보닐}-3-({[트랜스-4-(피롤리딘-1-일카르보닐)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-5-카르복시산,
(82) N2-(5-클로로피리딘-2-일)-3-[({트랜스-4-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}카르보닐)아미노]-N5-(2-메톡시에틸)-N5-메틸푸로[3,2-b]피리딘-2,5-디카르복사미드,
(83) N2-(5-클로로피리딘-2-일)-N5-(2-메톡시에틸)-N5-메틸-3-({[트랜스-4-(피롤리딘-1-일카르보닐)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-2,5-디카르복사미드,
(84) N-(5-클로로피리딘-2-일)-5-피롤리딘-1-일-3-{[(트랜스-4-피롤리딘-1-일시클로헥실)카르보닐]아미노}푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,
(85) N-(5-클로로피리딘-2-일)-5-모르폴린-4-일-3-{[(트랜스-4-피롤리딘-1-일시클로헥실)카르보닐]아미노}푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,
(86) N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-({[트랜스-4-(3-옥소모르폴린-4-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)-5-피롤리딘-1-일푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,
(87) N-(5-클로로피리딘-2-일)-5-(디메틸아미노)-3-({[트랜스-4-(3-옥소모르폴린-4-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,
(88) N-(5-클로로피리딘-2-일)-5-모르폴린-4-일-3-({[트랜스-4-(3-옥소모르폴린-4-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,
(89) N-(5-클로로피리딘-2-일)-4-(2-메톡시에톡시)-3-{[(트랜스-4-피롤리딘-1-일시클로헥실)카르보닐]아미노}푸로[3,2-c]피리딘-2-카르복사미드,
(90) N-(5-클로로피리딘-2-일)-5-(2-메톡시에톡시)-3-({[트랜스-4-(3-옥소모르폴린-4-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,
(91) N-(5-클로로피리딘-2-일)-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-3-{[(트랜스-4-피롤리딘-1-일시클로헥실)카르보닐]아미노}푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,
(92) N-(5-클로로피리딘-2-일)-4-(2-메톡시에톡시)-3-({[트랜스-4-(3-옥소모르폴린-4-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-c]피리딘-2-카르복사미드,
(93) N-(5-클로로피리딘-2-일)-4-메톡시-3-{[(트랜스-4-피롤리딘-1-일시클로헥실)카르보닐]아미노}푸로[3,2-c]피리딘-2-카르복사미드,
(94) N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-({[트랜스-4-(디메틸아미노)시클로헥실]카르보닐}아미노)-5-피롤리딘-1-일푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,
(95) N2-(5-클로로피리딘-2-일)-N5-(2-메톡시에틸)-N5-메틸-3-{[(트랜스-4-피롤리딘-1-일시클로헥실)카르보닐]아미노}푸로[3,2-b]피리딘-2,5-디카르복사미드,
(96) N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-({[트랜스-4-(3-옥소모르폴린-4-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-c]피리딘-2-카르복사미드,
(97) N-(5-클로로피리딘-2-일)-5-(디메틸아미노)-3-{[(트랜스-4-피롤리딘-1-일시클로헥실)카르보닐]아미노}푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,
(98) N-1H-인돌-6-일-3-({[트랜스-4-(3-옥소모르폴린-4-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,
(99) N-(5-클로로피리딘-2-일)-4-메톡시-3-({[트랜스-4-(3-옥소모르폴린-4-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-c]피리딘-2-카르복사미드,
(100) N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-({[트랜스-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)-5-피롤리딘-1-일푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,
(101) N-(5-클로로피리딘-2-일)-5-이소프로폭시-3-{[(트랜스-4-피롤리딘-1-일시클로헥실)카르보닐]아미노}푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,
(102) N-(5-클로로피리딘-2-일)-5-이소프로폭시-3-({[트랜스-4-(3-옥소모르폴린-4-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,
(103) N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-({[트랜스-4-(디메틸아미노)시클로헥실]카르보닐}아미노)-5-(2-메톡시에톡시)푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,
(104) N-(5-클로로피리딘-2-일)-5-모르폴린-4-일-3-({[트랜스-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,
(105) N-(5-클로로피리딘-2-일)-5-(디메틸아미노)-3-({[트랜스-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,
(106) N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-({[트랜스-4-(디메틸아미노)시클로헥실]카르보닐}아미노)-5-모르폴린-4-일푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,
(107) N-(5-클로로피리딘-2-일)-5-(2-메톡시에톡시)-3-({[트랜스-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,
(108) N-(5-클로로피리딘-2-일)-5-(디메틸아미노)-3-({[트랜스-4-(디메틸아미노)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,
(109) N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-({[트랜스-4-(디메틸아미노)시클로헥실]카르보닐}아미노)-5-이소프로폭시푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,
(110) N-1H-인돌-6-일-3-{[(트랜스-4-피롤리딘-1-일시클로헥실)카르보닐]아미노}푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,
(111) N-(5-클로로피리딘-2-일)-4-시아노-3-{[(트랜스-4-피롤리딘-1-일시클로헥실)카르보닐]아미노}푸로[3,2-c]피리딘-2-카르복사미드,
(112) N-(5-클로로피리딘-2-일)-4-메틸-3-({[트랜스-4-(3-옥소모르폴린-4-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-c]피리딘-2-카르복사미드,
(113) N-(5-클로로피리딘-2-일)-4-시아노-3-({[트랜스-4-(3-옥소모르폴린-4-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-c]피리딘-2-카르복사미드,
(114) N-(5-클로로피리딘-2-일)-4-메틸-3-({[트랜스-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-c]피리딘-2-카르복사미드,
(115) 4-클로로-N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-({[트랜스-4-(3-옥소모르폴린-4-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-c]피리딘-2-카르복사미드, 및
(116) N-(5-클로로피리딘-2-일)-4-메틸-3-{[(트랜스-4-피롤리딘-1-일시클로헥실)카르보닐]아미노}푸로[3,2-c]피리딘-2-카르복사미드
24. 식 (II)
(식 중, 각 기호는 상기 1 과 동일한 의미이다)
에 의해 표시되는 화합물 또는 그 염.
25. 식 (VI)
(식 중, 각 기호는 상기 1 과 동일한 의미이다)
에 의해 표시되는 화합물 또는 그 염.
26. 식 (IV)
(식 중, R 은 수소, C1 -4 알킬 또는 카르복시 보호기를 나타내고, 다른 기호는 상기 1 과 동일한 의미이다)
에 의해 표시되는 화합물 또는 그 염.
27. 식 (IX)
(식 중, R 은 수소, C1 -4 알킬 또는 카르복시 보호기를 나타내고, 다른 기호는 상기 1 과 동일한 의미이다)
에 의해 표시되는 화합물 또는 그 염.
또한, 본 발명은 이하의 발명도 포함한다.
28. 식(I)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용될 수 있는 염을 포함하는 약제.
29. 식(I)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용될 수 있는 염을 유효성분으로서 함유하는 활성화 혈액 응고 인자 X 의 저해제.
30. 혈전 및/또는 색전에 의해서 야기되는 질환의 예방 또는 치료제인, 상기 29에 기재된 활성화 혈액 응고 인자 X 의 저해제.
31. 혈전 및/또는 색전에 의해서 야기되는 질환이, 안정협심증, 불안정협심증, 뇌혈전, 뇌경색, 뇌색전, 일과성 뇌허혈 발작 (TIA), 지주막하 출혈 후의 뇌혈관 연축 등의 허혈성 뇌혈관 장애, 관동맥 혈전 형성에 의한 허혈성 심질환, 울혈성 만성 심부전, 심근경색, 급성심근경색, 폐경색, 폐색전, 폐혈관장애, 이코노미 클래스 증후군, 신장질환 (당뇨병성 신증, 만성사구체신염, IgA 신증 등), 죽상경화증을 수반한 혈전 형성, 말초동맥폐색증, 말초정맥폐색증, 버거병, 심부정맥혈전증, 파종 혈관내 응고증후군 (DIC), 인공혈관술 후 또는 인공 심장 밸브 또는 관절 치환 후의 혈전 형성, 간헐성 파행, 경피적 경관식 관동맥 형성술 (PTCA) 또는 경피적 경관식 관동맥 재개통 요법 (PTCR) 등의 혈행재건 후의 혈전 형성 및 재폐색, 전신성 염증성 반응 증후군(SIRS), 다장기부전(MODS), 체외순환시의 혈전 형성, 채혈시의 혈액응고, 당뇨병성 순환장애, 이식시의 거부반응, 이식시의 장기보호 및 기능개선에서 선택되는 질환인, 상기 30 에 기재된 활성화 혈액 응고 인자 X 의 저해제.
32. 식 (I)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용될 수 있는 염, 및 약리학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학조성물.
본 명세서에 있어서의 각 기호로 표시되는 치환기에 대하여 이하에 설명한다.
(1) Y 에서의「치환될 수 있는 아미노」의 치환기로서는, 치환될 수 있는 알킬, 치환될 수 있는 포화 헤테로시클릭기 또는 아실 등을 들 수 있고, 그 중에서도 알킬, 알킬로 치환될 수 있는 피페리딜 또는 아실이 바람직하다.
여기서, "알킬"이란, 예를 들어, 탄소수 1 내지 6 개의 직쇄 또는 분지선형의 알킬이고, 구체적으로는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등을, 들 수 있다. 이 중, C1 -4 알킬이 바람직하다.
"알킬로 치환될 수 있는 피페리딜"이란, 예를 들면 탄소수 1 내지 6 개의 직쇄 또는 분지선형의 알킬, 바람직하게는 C1-4 알킬로 치환될 수 있는 피페리딜이고, 구체적으로는, 피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-에틸피페리딘-4-일, 1-이소프로필피페리딘-4-일 등을 들 수 있다.
"아실"의 예로, 알카노일, 알킬티오카르보닐 및 알킬술포닐을 들 수 있다. "알카노일"이란, 예를 들어, 탄소수 1 내지 6 개의 직쇄 또는 분지선형의 알카노일이고, 구체적으로는, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 등을 들 수 있다. "알킬티오카르보닐"이란, 예를 들어, 탄소수 2 내지 6 개의 직쇄 또는 분지선형의 알킬티오카르보닐이고, 구체적으로는, 티오아세틸, 티오프로피오닐 등을 들 수 있다. "알킬술포닐"이란, 탄소수 1 내지 6 개의 직쇄 또는 분지선형의 알킬술포닐이고, 구체적으로는, 메틸술포닐, 에틸술포닐 등을 들 수 있다.
(2) Y 에서의「치환될 수 있는 시클로알킬」이란, (a) 치환될 수 있는 알킬, (b) 치환될 수 있는 카르바모일, (c) 치환될 수 있는 포화 헤테로시클릭기 치환된 카르보닐, (d) 치환될 수 있는 아미노, (e) 치환될 수 있는 포화 헤테로시클릭기 등의 치환기를 가질 수 있는 시클로알킬을 들 수 있다. "시클로알킬"의 예로는, C3 -7 시클로알킬, 구체적으로는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등을 들 수 있고, 시클로헥실이 바람직하다.
(a) "치환될 수 있는 알킬"이란, 치환기로서 아실 또는 알킬을 1 또는 2 개 가질 수 있는 아미노로 치환될 수 있는 알킬을 의미하고, 당해 알킬은, 예를 들어, 탄소수 1 내지 6 개의 직쇄 또는 분지선형의 알킬을 의미하고, 구체적으로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등을 들 수 있다.
치환기로서 "아실"의 예로는, 알카노일, 알킬티오카르보닐 및 알킬술포닐을 들 수 있다. "알카노일"이란, 예를 들어, 탄소수 1 내지 6 개의 직쇄 또는 분지선형의 알카노일이고, 구체적으로는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 등을 들 수 있다. "알킬티오카르보닐"이란, 예를 들면, 탄소수 2 내지 6 개의 직쇄 또는 분지선형의 알킬티오카르보닐이고, 구체적으로는 티오아세틸, 티오프로피오닐 등을 들 수 있다. "알킬술포닐"이란, 탄소수 1 내지 6 개의 직쇄 또는 분지선형의 알킬술포닐이고, 구체적으로는, 메틸술포닐, 에틸술포닐 등을 들 수 있다.
치환기로서 "알킬"의 예로는, 탄소수 1 내지 6 개의 직쇄 또는 분지선형의 알킬을 들 수 있고, 구체적으로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등을 들 수 있다.
"치환될 수 있는 알킬" 중, 치환될 수 있는 아실 및 치환될 수 있는 알킬에서 선택되는 기에 의해 치환될 수 있는 아미노알킬이 바람직하고, 알킬로 치환된 아미노알킬이 더욱 바람직하다.
"치환될 수 있는 알킬"의 구체예로서는, 아미노메틸, 메틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 에틸아미노메틸, 디에틸아미노메틸, 디에틸아미노에틸, 아세틸아미노메틸, 프로피오닐아미노메틸, N-아세틸-N-메틸아미노메틸 등을 들 수 있다.
(b) "치환될 수 있는 카르바모일"이란, 치환기로서 치환될 수 있는 알킬을 가질 수 있는 카르바모일을 의미한다.
치환기로서 "알킬"은 예를 들어, 탄소수 1 내지 6 개의 직쇄 또는 분지선형의 알킬을 들 수 있고, 구체적으로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등을 들 수 있고, 특히 메틸, 에틸이 바람직하다. 당해 알킬은, C1 -4 알킬로 1- 또는 2치환될 수 있는 아미노, 히드록시기 또는 C1 -4 알콕시로 치환될 수 있고, 예를 들어, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 히드록시기, 메톡시, 에톡시 등을 들 수 있다. 치환 알킬의 구체예로서는, 아미노에틸, 메틸아미노에틸, 디메틸아미노에틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 메톡시에틸, 에톡시에틸, 메톡시프로필 등을 들 수 있다.
"치환될 수 있는 카르바모일"의 구체예로서는, 카르바모일, 디메틸카르바모일, 디에틸카르바모일, N-에틸-N-메틸카르바모일, N-메틸-N-(2-히드록시에틸)카르바모일, N-메틸-N-(2-메톡시에틸)카르바모일, N-메틸-N-(2-디메틸아미노에틸)카르바모일, N-에틸-N-(2-디메틸아미노에틸)카르바모일 등을 들 수 있다.
(c) "치환될 수 있는 포화 헤테로시클릭기 치환 카르보닐"이란, 예를 들어, 질소원자, 산소원자 및 황원자로부터 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개, 바람직하게는 1 또는 2 개 함유하는 임의치환된 5- 내지 7-원 포화 헤테로시클릭기로 치환된 카르보닐을 의미하고, 구체적으로는, 이미다졸리디닐카르보닐, 피라졸리디닐카르보닐, 피페리딜카르보닐, 피페리디노카르보닐, 피페라지닐카르보닐, 모르폴리닐카르보닐, 모르폴리노카르보닐, 티오모르폴리닐카르보닐, 티오모르폴리노카르보닐, 호모피페라지닐카르보닐, 호모피페리딜카르보닐, 호모피페리디노카르보닐, 피롤리디닐카르보닐 등을 들 수 있고, 바람직하게는, 피롤리디닐카르보닐, 피페리딜카르보닐, 피페리디노카르보닐, 피페라지닐카르보닐, 모르폴리노카르보닐, 호모피페리디노카르보닐, 호모피페라지닐카르보닐을 들 수 있다. 당해 포화 헤테로시클릭기는, 치환될 수 있는 C1 -4 알킬 (C1 -4 알킬의 치환기는, C1 -4 알킬로 1- 또는 2치환될 수 있는 아미노, C1 -4 알콕시, 히드록시기 등), C1 -4 알킬로 1- 또는 2치환될 수 있는 아미노, C1 -4 알콕시, 히드록시기, 옥소 등으로 치환될 수 있다.
(d) "치환될 수 있는 아미노"란, (i) 치환될 수 있는 아실, (ii) 알콕시카르보닐 또는 (iii) 치환될 수 있는 알킬 등의 치환기(들)를 가질 수 있는 아미노기를 의미한다.
여기서, (i) 치환기로서 "치환될 수 있는 아실"의 예로, 알카노일, 알킬티오카르보닐 및 알킬술포닐을 들 수 있다 "알카노일"이란, 예를 들어, 탄소수 1 내지 6 개의 직쇄 또는 분지선형의 알카노일이고, 구체적으로는, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 등을 들 수 있다. "알킬티오카르보닐"이란, 예를 들어, 탄소수 2 내지 6 개의 직쇄 또는 분지선형의 알킬티오카르보닐이고, 구체적으로는, 티오아세틸, 티오프로피오닐 등을 들 수 있다. "알킬술포닐"이란, 탄소수 1 내지 6 개의 직쇄 또는 분지선형의 알킬술포닐이고, 구체적으로는, 메틸술포닐, 에틸술포닐 등을 들 수 있다. 상기 아실기는, 포화 헤테로시클릭기 (피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 피페라진-1-일 등), 또는 C1 -6 아실 또는 C1 -6 알킬에 의해 치환될 수 있는 아미노 등에 의해 치환될 수 있다.
(ii) 치환기로서 "알콕시카르보닐"이란, 예를 들면, C2-7 직쇄 또는 분지선형의 알콕시카르보닐이고, 구체적으로는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로필옥시카르보닐, 부톡시카르보닐 등을 들 수 있다.
(iii) 치환기로서 "치환될 수 있는 알킬"이란, 예를 들어, C1-6 직쇄 또는 분지선형의 알킬이고, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등을 들 수 있다. 당해 알킬은, 히드록시기, 치환될 수 있는 아미노, 알콕시카르보닐, 시아노 및 포화 헤테로시클릭기에서 선택되는 치환기(들)를 가질 수 있다. 이들 치환기 중, "치환될 수 있는 아미노"란, C1 -6 알킬, C1 -6 아실 및 C2 -7 알콕시카르보닐에서 선택되는 기를 1 또는 2 개 가질 수 있는 아미노를 의미하고, 구체적으로는, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 포르밀아미노, 아세틸아미노, N-아세틸-N-메틸아미노, N-포르밀-N-메틸아미노, N-아세틸-N-에틸아미노, 메톡시카르보닐아미노, tert-부톡시카르보닐아미노 등을 들 수 있다. "알콕시카르보닐"이란, C2-7 알콕시카르보닐을 의미하고, 구체적으로는, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 등을 들 수 있다. "포화 헤테로시클릭기"란, 질소원자, 산소원자 및 황원자로부터 선택되는 헤테로원자를 1 또는 2 개 갖는 임의치환된 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭기를 의미하며, 구체적으로는 치환될 수 있는 피롤리디닐, 피페리딜, 모르폴리닐, 피페라지닐 등을 들 수 있다.
치환될 수 있는 아미노의 치환기 중, 치환될 수 있는 아실, 알콕시카르보닐, 치환될 수 있는 알킬이 바람직하고, 아실, 알콕시카르보닐, 알킬, 아미노알킬, 알콕시카르보닐아미노알킬, 아실아미노알킬이 더욱 바람직하다.
"치환될 수 있는 아미노"의 구체예로서는, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, N-아세틸-N-메틸아미노, N-포르밀-N-메틸아미노, N-tert-부톡시카르보닐-N-메틸아미노, N-(3-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로필)-N-메틸아미노, N-(3-아미노프로필)-N-메틸아미노, N-(3-(아세틸아미노)프로필)-N-메틸아미노, N-아세틸아미노, 메톡시카르보닐메틸아미노, 시아노메틸아미노, 메톡시카르보닐아미노 등을 들 수 있다.
(e) "치환될 수 있는 포화 헤테로시클릭기"란, 예를 들면, 질소원자, 산소원자 및 황원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개, 바람직하게는 1 또는 2 개 갖는 4- 내지 7-원 포화헤테로시클릭기를 의미하고, 알콕시카르보닐, 아실, 알킬, 옥소 등의 치환기(들)를 가질 수 있고, 당해 고리는 축합 고리를 형성할 수 있다. 구체적으로는, 피롤리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 2-옥소옥사졸리디닐, 4-옥소옥사졸리디닐, 4-옥소-테트라히드로옥사지닐, 1,1-디옥소-테트라히드로이소티아졸릴, 피페리딜, 피페리디노, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 4-메틸-2-옥소피페라지닐, 4-아세틸-2-옥소피페라지닐, 모르폴리닐, 모르폴리노, 3-옥소모르폴리노, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리노, 호모피페라지닐, 호모피페리딜, 호모피페리디노 등을 들 수 있고, 바람직하게는, 피롤리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 피페리딜, 피페리디노, 피페라지닐, 모르폴리노, 3-옥소모르폴리노, 호모피페리디노, 호모피페라지닐, 2-옥소옥사졸리디닐, 4-옥소옥사졸리디닐, 4-옥소-테트라히드로옥사지닐, 1,1-디옥소-테트라히드로이소티아졸릴, 2-옥소피페라지닐, 4-메틸-2-옥소피페라지닐 및 4-아세틸-2-옥소피페라지닐을 들 수 있다.
(3) Y 에서의「치환될 수 있는 아릴」의 예로는, 치환될 수 있는 알킬, 치환될 수 있는 카르바모일, 치환될 수 있는 포화 헤테로시클릭기 치환 카르보닐, 치환될 수 있는 아미노, 치환될 수 있는 포화 헤테로시클릭기 등의 치환기(들)를 가질 수 있는 아릴기를 들 수 있다 "아릴"은 예를 들어, 탄소수 6 내지 14 개의 방향족 탄화수소기이고, 구체적으로는, 페닐, 나프틸 등을 들 수 있고, 페닐이 바람직하다.
여기서, 아릴의 치환기(들)는, Y 에서의 "치환될 수 있는 시클로알킬"의 치환기(들)와 동일한 의미이고, 그 중에서도, 치환될 수 있는 카르바모일이 바람직하다.
(4) Y 에서의「치환될 수 있는 포화 헤테로시클릭기」란, 예를 들면, 질소원자, 산소원자 및 황원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개, 바람직하게는 1 또는 2 개 함유하는 5- 내지 7-원 포화 헤테로시클릭기를 의미하며, 당해 고리는 축합 고리를 형성할 수 있다. 구체적으로는, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페리딜, 피페리디노, 피페라지닐, 모르폴리닐, 모르폴리노, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리노, 호모피페라지닐, 호모피페리딜, 호모피페리디노, 피롤리디닐 등을 들 수 있고, 바람직하게는, 피롤리디닐, 피페리딜, 피페리디노, 피페라지닐, 모르폴리노, 호모피페리디노, 호모피페라지닐을 들 수 있다. 포화 헤테로시클릭기의 치환기(들)로서는, 예를 들어, (a) 치환될 수 있는 알킬, (b) 치환될 수 있는 포화 헤테로시클릭기, (c) 치환될 수 있는 아실, (d) 치환될 수 있는 불포화 헤테로시클릭기, (e) 옥소 등을 들 수 있다.
여기서, (a) 치환기로서 "알킬"이란, 예를 들어, C1-6 직쇄 또는 분지선형의 알킬이고, 구체적으로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등을 들 수 있고, 당해 알킬은 치환기(들)로서 불포화 헤테로시클릭기 (피리딜 등), C1 -6 알킬로 치환될 수 있는 아미노 등을 가질 수 있다.
(b) 치환기로서 "치환될 수 있는 포화 헤테로시클릭기"란 예를 들어, 질소원자, 산소원자 및 황원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 또는 2 개 함유하며, 옥소와 같은 치환기(들)를 가질 수 있는 5-또는 6-원 포화 헤테로시클릭기를 의미하며, 구체적으로는, 피페리딜, 피롤리디닐, 2-옥소피롤리디닐 등을 들 수 있다. 포화 헤테로시클릭기는 치환기(들)로서 C1 -6 알킬, C1 -6 아실 등을 가질 수 있다.
(c) 치환기로서 "아실"에는, 알카노일, 알킬티오카르보닐 및 알킬술포닐이 포함된다. "알카노일"이란, 예를 들면, 탄소수 1 내지 6개의 직쇄 또는 분지선형의 알카노일이고, 구체적으로는, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 등을 들 수 있다. "알킬티오카르보닐"이란, 예를 들어, 탄소수 2 내지 6 개의 직쇄 또는 분지선형의 알킬티오카르보닐이고, 구체적으로는, 티오아세틸, 티오프로피오닐 등을 들 수 있다. "알킬술포닐"이란, C1-6 직쇄 또는 분지선형의 알킬술포닐이고, 구체적으로는, 메틸술포닐, 에틸술포닐 등을 들 수 있다. 당해 아실은, 치환될 수 있는 아미노, 피리딜 등에 의해 치환될 수 있다.
(d) 치환기로서 "치환될 수 있는 불포화 헤테로시클릭기"란, 예를 들어, 질소원자, 산소원자 및 황원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 또는 2 개 함유하는 5 또는 6 원의 불포화 헤테로시클릭기를 의미하며, 구체적으로는, 피리딜, 피리미딜, 티아졸릴, 옥사졸리닐 등을 들 수 있다.
"치환된 포화 헤테로시클릭기"의 구체예로서는, 3-옥소모르폴리노, 2-옥소피롤리디닐, 1-이소프로필피페리딜, 1-디메틸카르바모일피페리딜 등을 들 수 있다.
(5) Y 에서의「치환될 수 있는 불포화 헤테로시클릭기」란, 예를 들면, 질소원자, 산소원자 및 황원자에서 선택되는 헤테로원자를 1∼4 개, 바람직하게는 1 또는 2 개 함유하는 임의치환된 5- 내지 7-원 불포화 헤테로시클릭기를 의미하며, 당해 고리는 축합 고리를 형성할 수 있다. 구체적으로는, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴 등을 들 수 있고, 바람직하게는, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴을 들 수 있다 당해 불포화 헤테로시클릭기는, 치환기(들)로서, (a) 치환될 수 있는 아미노, (b) 치환될 수 있는 아미노알킬, (c) 치환될 수 있는 포화 헤테로시클릭기, (d) 치환될 수 있는 카르바모일 등을 가질 수 있다.
(a) 치환기로서 "치환될 수 있는 아미노"의 치환기로서는, C1 -6 알킬로 치환될 수 있는 아미노로 치환된 C1 -6 알킬 등을 들 수 있다.
(b) 치환기로서 "아미노알킬"이란, C1 -6 알킬을 갖는 아미노알킬이고, 치환기(들)로서, C1 -6 알킬, 불포화 헤테로시클릭기 (옥사졸리닐 등) 등을 가질 수 있다.
(c) 치환기로서 "치환될 수 있는 포화 헤테로시클릭기"란, 예를 들면, 질소원자, 산소원자 및 황원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 또는 2 개 갖는 5- 내지 7-원의 포화 헤테로시클릭기를 의미하며, 구체적으로는, 호모피페라지닐 등을 들 수 있다.
(d) 치환기로서 "치환될 수 있는 카르바모일"이란, Y 에서의 "시클로알킬"의 치환기와 동일한 의미이다.
A 에서의「알킬렌」이란, 예를 들어, C1-6 직쇄 또는 분지선형의 알킬렌이고, 구체적으로는, 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌 등을 들 수 있다. 이 중, 탄소수 1 내지 5 개의 알킬렌이 바람직하고, 특히 메틸렌, 테트라메틸렌이 바람직하다. 당해 알킬렌은 옥소로 치환될 수 있고, 구체적으로는, 프로피오닐, 부티릴, 펜타노일 등을 들 수 있다.
A 에서의「알케닐렌」이란, 예를 들어, 탄소수 2 내지 6 개의 직쇄 또는 분지선형의 알케닐렌이고, 구체적으로는, 비닐렌, 프로페닐렌, 부테닐렌, 펜테닐렌 등을 들 수 있고, 이 중, 탄소수 2 내지 5 개의 알케닐렌이 바람직하다.
A 에서의「알케닐리덴」이란, 예를 들어, 탄소수 2 내지 6 개의 알케닐리덴이고, 구체적으로는, 비닐리덴, 프로페닐리덴, 부테닐리덴, 펜테닐리덴 등을 들 수 있다.
R1A, R1B 에서의「할로겐」이란, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도 등을 들 수 있다.
R1A, R1B 에 있어서의「알킬」이란, 탄소수 1 내지 6 개, 바람직하게는 C1-4 직쇄 또는 분지선형의 알킬이고, 구체적으로는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등을 들 수 있고, 특히 메틸이 바람직하다.
R1A, R1B 에서의「할로알킬」이란, 탄소수 1 내지 6 개, 바람직하게는 C1-4 직쇄 또는 분지선형의 알킬이 할로겐(들)로 치환된 것으로, 구체적으로는, 클로로메틸, 디클로로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2, 2, 2-트리플루오로에틸 등을 들 수 있다.
R1A, R1B 에서의「알콕시」란, 탄소수 1 내지 6 개, 바람직하게는, C1-4 직쇄 또는 분지선형의 알콕시이고, 구체적으로는, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등을 들 수 있고, 특히 메톡시가 바람직하다.
R1A, R1B 에 있어서의 「치환될 수 있는 아미노」의 치환기로서는, 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 6 개, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4 개의 직쇄 또는 분지선형의 알킬 등을 들 수 있고, 구체적으로는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등을 들 수 있고, 특히 메틸이 바람직하다.
R1A, R1B 에서 바람직한 치환기는 할로겐, 알킬이고, 특히 클로로, 브로모, 메틸이 바람직하다.
R1C 에서의「알킬」및「할로겐」이란, R1A, R1B 에서의 "알킬" 및 "할로겐"과 동일한 의미이고, R1C 에서 바람직한 치환기는 수소이다.
R2A, R2B 에 있어서의「할로겐」이란, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도 등을 들 수 있고, 바람직하게는 플루오로, 클로로, 브로모를 들 수 있다.
R2A, R2B 에서의「치환될 수 있는 알킬」이란, 탄소수 1 내지 6 개, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4개의 직쇄 또는 분지선형의 알킬이고, 구체적으로는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등을 들 수 있고, 특히 메틸, 에틸이 바람직하다. 당해 알킬은, 치환기(들)로서, C1 -6 알킬에 의해 치환될 수 있는 아미노, 히드록시기, C1 -6 알콕시, 카르복시, C2 -7 알콕시카르보닐, 치환될 수 있는 카르바모일 등을 가질 수 있다. 치환된 알킬의 구체예로서는, 예를 들어, 아미노메틸, 메틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 메톡시메틸, 카르복시메틸, 메톡시카르보닐메틸, 디메틸카르바모일메틸 등을 들 수 있고, 특히 히드록시메틸이 바람직하다.
R2A, R2B 에서의「치환될 수 있는 알콕시」란, 탄소수 1 내지 6 개, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4 개의 직쇄 또는 분지선형의 알콕시이고, 구체적으로는, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등을 들 수 있고, 특히 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시가 바람직하다. 당해 알콕시는, 치환기(들)로서, C1 -6 알킬에 의해 치환될 수 있는 아미노, 히드록시기, C1 -6 알콕시 등을 가질 수 있다. 치환된 알콕시의 구체예로서는, 예를 들어, 아미노에톡시, 디메틸아미노에톡시, 히드록시에톡시, 메톡시에톡시 등을 들 수 있고, 메톡시에톡시가 바람직하다.
R2A, R2B 에서의「치환될 수 있는 아미노」의 치환기로서는, C1 -6 알킬, C1 -6 아실 (예를 들어, 알카노일, 알킬티오카르보닐, 알킬술포닐), C2 -7 알콕시카르보닐 등을 들 수 있고, 구체적으로는, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 포르밀아미노, 아세틸아미노, N-아세틸-N-메틸아미노, N-메틸술포닐아미노, N-메틸-N-메틸술포닐아미노, 메톡시카르보닐아미노, t-부톡시카르보닐아미노 등을 들 수 있고, 특히 아미노, 디메틸아미노, 아세틸아미노, 메틸술포닐아미노, t-부톡시카르보닐아미노가 바람직하다.
R2A, R2B 에서의「치환될 수 있는 알콕시카르보닐」이란, 예를 들어, 탄소수 2 내지 7개의 직쇄 또는 분지선형의 알콕시카르보닐이고, 구체적으로는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐 등을 들 수 있다. 당해 알콕시카르보닐은, 치환기(들)로서, 히드록시기, C1 -6 알콕시, 치환될 수 있는 아미노 등을 가질 수 있다.
R2A, R2B 에서의「치환될 수 있는 카르바모일」의 치환기로서는, 치환될 수 있는 C1-6 알킬 등을 들 수 있고, 당해 알킬은 C1 -6 알킬 또는 C1 -6 아실에 의해 1- 또는 2치환될 수 있는 아미노, 또는 C1 -6 알콕시에 의해 치환될 수 있다.
당해 카르바모일의 구체예로서는, 카르바모일, N-메틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N-(2-메톡시에틸)카르바모일, N-메틸-N-메톡시에틸카르바모일, N-(N,N-디메틸아미노에틸)카르바모일, N-(N,N-디메틸아미노에틸)-N-메틸카르바모일 등을 들 수 있고, 특히 N,N-디메틸카르바모일, N-메틸-N-메톡시에틸카르바모일, N-(N,N-디메틸아미노에틸)-N-메틸카르바모일이 바람직하다.
R2A, R2B 에서의 「치환될 수 있는 포화 헤테로시클릭기로 치환된 카르보닐」이란, 예를 들어, 질소원자, 산소원자 및 황원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개, 바람직하게는 1 또는 2 개 함유하는 임의치환된 5- 내지 7-원 포화 헤테로시클릭기로 치환된 카르보닐을 의미하며, 구체적으로는, 이미다졸리디닐카르보닐, 피라졸리디닐카르보닐, 피페리딜카르보닐, 피페리디노카르보닐, 피페라지닐카르보닐, 모르폴리닐카르보닐, 모르폴리노카르보닐, 티오모르폴리닐카르보닐, 티오모르폴리노카르보닐, 호모피페라지닐카르보닐, 호모피페리딜카르보닐, 호모피페리디노카르보닐, 피롤리디닐카르보닐 등을 들 수 있고, 바람직하게는, 피롤리디닐카르보닐, 피페리딜카르보닐, 피페리디노카르보닐, 피페라지닐카르보닐, 모르폴리노카르보닐, 호모피페리디노카르보닐, 호모피페라지닐카르보닐을 들 수 있다. 당해 포화 헤테로시클릭기는 옥소 등으로 치환될 수 있다.
R2A, R2B 에서의「치환될 수 있는 포화 헤테로시클릭기」란, 예를 들어, 질소원자, 산소원자 및 황원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개, 바람직하게는 1 또는 2 개 함유하는 5- 내지 7-원 포화 헤테로시클릭기를 의미하고, 치환기(들)를 가지며, 당해 고리는 축합 고리를 형성할 수 있다. 구체적으로는, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페리딜, 피페리디노, 피페라지닐, 모르폴리닐, 모르폴리노, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리노, 호모피페라지닐, 호모피페리딜, 호모피페리디노, 피롤리디닐 등을 들 수 있고, 바람직하게는, 피롤리디닐, 피페리딜, 피페리디노, 피페라지닐, 모르폴리노, 호모피페리디노, 호모피페라지닐을 들 수 있다. 당해 포화 헤테로시클릭기의 치환기(들)로서는, 예를 들어, 치환될 수 있는 알킬, 치환될 수 있는 포화 헤테로시클릭기, 치환될 수 있는 아실, 치환될 수 있는 불포화 헤테로시클릭기, 옥소 등을 들 수 있고, 이들 치환기는 Y 에서의「치환될 수 있는 포화 헤테로시클릭기」의 치환기와 동일한 의미이다.
R2A, R2B 에서의「아릴」에는, 탄소수 6∼14 개의 방향족 탄화수소기가 포함되며,, 구체적으로는 페닐, 나프틸 등을 들 수 있다.
R2A, R2B 에서의「치환될 수 있는 불포화 헤테로시클릭기」란, 예를 들어, 질소원자, 산소원자 및 황원자로부터 선택되는 헤테로원자를 1∼4 개, 바람직하게는 1 또는 2 개 함유하는 5- 내지 7-원 불포화 헤테로시클릭기로서 치환기(들)를 가질 수 있으며, 구체적으로는, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴 등을 들 수 있다. 당해 불포화 헤테로시클릭기는, 치환기(들)로서, 1- 또는 2치환될 수 있는 아미노 (치환기: C1 -4 알킬, C1 -4 알카노일 등), 치환될 수 있는 알킬 (치환기: C1-4 알킬 또는 C1 -4 알카노일 등에 의해 1- 또는 2치환될 수 있는 아미노 등) 등을 가질 수 있다.
R2A, R2B 에서 바람직한 치환기는, 수소, 할로겐, 치환될 수 있는 알킬, 치환될 수 있는 알콕시, 치환될 수 있는 아미노, 시아노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 치환될 수 있는 카르바모일 또는 치환될 수 있는 포화 헤테로시클릭기 치환 카르보닐이고, 그 중에서도 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 히드록시메틸, 메톡시, 이소프로폭시, 아미노, 디메틸아미노, 메틸술포닐아미노, 아세틸아미노, t-부톡시카르보닐아미노, 시아노, 카르복시, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 디메틸카르바모일, N-메틸-N-메톡시에틸카르바모일, 모르폴리노카르보닐 또는 피롤리디닐카르보닐이 바람직하다.
"고리 X"의 예에는 하기 기가 포함된다:
이 중, (a)∼(f), (k) 및 (1) 이 바람직하고, 특히 (a), (b) 및 (k) 가 바람직하다. 특히, 하기의 기가 바람직하다.
R3 에 있어서의「알킬」이란, 예를 들면, 탄소수 1 내지 6 개, 바람직하게는 C1-4 직쇄 또는 분지선형의 알킬이고, 구체적으로는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등을 들 수 있다. R3 으로 수소가 특히 바람직하다.
R4 에 있어서의「알킬」이란, 예를 들어, 탄소수 1 내지 6 개, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4개의 직쇄 또는 분지선형의 알킬이고, 구체적으로는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등을 들 수 있다. R4 으로 수소가 특히 바람직하다.
본 명세서에 있어서「포화 헤테로시클릭기」란, 1개 이상의 질소헤테로원자를 함유하는 5- 내지 7-원의 치환될 수 있는 포화 헤테로시클릭기가 바람직하고, 질소원자에 1개의 결합을 갖는 상기 포화 헤테로시클릭기가 특히 바람직하다.
고리
가 바람직하다.
본 발명의 화합물 중, 특히 상기 서술한 화합물 (1)∼(110) 이 바람직하다.
본 발명의 화합물 (I) 의 약리학적으로 허용될 수 있는 염으로서는, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산과의 염; 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산 등의 유기산과의 염; 아스파라긴산, 글루타민산 등의 산성 아미노산과의 염; 나트륨, 칼륨, 리튬, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄 등의 금속과의 염; 암모니아, 메틸아민, 에틸아민, 에탄올아민 등의 아민류와의 염; 또는 리신, 오르니틴 등의 염기성 아미노산과의 염 등을 들 수 있다.
본 발명의 화합물 (I) 은 4차 염의 형태일 수 있으며, 상기 4차 염은 본 발명의 화합물 (Ⅰ)의 범위내에 포함된다.
또한, 본 발명의 화합물 (I) 은, 분자내 염, 수화물, 용매화물 등도 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물 (I) 이 비대칭탄소(들)를 갖는 경우는 광학이성체가 존재하며, 본 발명은, 그들 이성체의 1개 또는 혼합물을 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물 (I) 이 2중 결합(들) 또는 고리 상에 2 개 이상의 치환기를 가진 시클로알킬렌기를 갖는 경우에는, 시스체, 트랜스체, 메소체가 존재하고, 본 발명의 화합물 (I) 이 카르보닐 등의 불포화결합을 갖는 경우는 호변 이성체로서 존재하여, 본 발명의 화합물 (I) 은, 그들 이성체의 1개 또는 혼합물을 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물 (I) 에는, 상기 화합물의 전구약물도 포함된다. 전구약물로서는, 예를 들어, 화합물 (I) 에 있어서의 아미노, 카르복시 등의 관능기를, 통상 사용되는 보호기를 사용하여 보호한 것 등을 들 수 있다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
본 발명의 화합물을 이하의 방법에 의해 제조할 수 있다.
방법 1 : 본 발명의 화합물 (I) 을 이하의 방법에 의해 제조할 수 있다.
(식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의미이다).
화합물 (I) 은, 화합물 (II) 과 화합물 (III) 을 축합반응함으로써 제조할 수 있다.
화합물 (II) 과 화합물 (III) 의 축합반응은, 축합제를 사용하여 통상의 축합반응을 하거나， 또는 화합물 (III) 을 반응성 유도체 (산 할로겐화물, 혼합무수물, 활성 에스테르 등) 로 변환한 후, 화합물 (II) 과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
(1) 화합물 (II) 과 화합물 (III) 을 통상적인 축합반응을 하는 경우, 적당한 용매 속에서 실시할 수 있다. 축합반응에 사용하는 축합제로서는, N,N-디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (EDC) 또는 그 염산염, 카르보닐디이미다졸 (CDI), 디페닐포스포릴아지드 (DPPA), 시아노인산디에틸 (DEPC) 등을 들 수 있고, 특히, DCC, EDC 또는 그 염산염이 바람직하다.
본 반응의 반응온도는 통상 0℃ 내지 100℃ 이고, 필요에 따라, 그 이상 또는 그 이하의 온도를 적절히 선택할 수 있다. 반응시간은 통상 30분 내지 24시간이고, 필요에 따라, 그 이상 또는 그 이하의 시간을 적절히 선택할 수 있다.
(2) 화합물 (III) 의 반응성 유도체를 사용하는 경우, 통상적인 방법에 의해, 화합물 (III) 을 할로겐화제 (염화티오닐, 브롬화티오닐, 옥살릴클로라이드 등) 을 사용하여 산 할로겐화물로 변환하거나, 또는 클로로탄산에스테르 (클로로탄산메틸, 클로로탄산에틸, 클로로탄산이소부틸 등), 산클로라이드(2,4,6-트리클로로벤조일클로라이드 등) 를 사용하여 혼합 산무수물로 변환하거나, 또는, 1-히드록시숙신이미드, 1-히드록시벤조트리아졸 또는 p-니트로페놀 등의 활성 에스테르, 또는 저급 알코올에스테르 (메틸에스테르, 에틸에스테르 등) 로 변환한 후, 적당한 용매 중 또는 무용매로 필요에 따라 탈산제(acid scavenger)의 존재 하에서 화합물 (II) 과 축합반응할 수 있다.
상기 축합반응에서는 산 할로겐화물로 변환하는 방법이 바람직하다.
산 할로겐화물로 변환하는 방법에서는, 디메틸포름아미드 등을 촉매로 첨가함으로써 반응을 가속시킬 수 있다.
또한, 상기 축합반응에서는, 4-디메틸아미노피리딘 등을 첨가함으로써, 축합반응을 진행시키거나, 또는 가속시킬 수 있다.
필요에 따라 사용되는 탈산제로서는, 무기 염기 또는 유기 염기 등을 사용할 수 있다. 무기 염기로서는, 예를 들면, 탄산알칼리 금속류 (탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등), 탄산수소알칼리 금속류 (탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등), 수산화알칼리 금속류 (수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등) 등을 들 수 있고, 유기 염기로서는, 예를 들어, 선형 트리알킬 아민류 (트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민 등), 환형 3급 아민류 (1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 등), 방향족 3급 아민류 (N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린), 피리딘, 루티딘, 콜리딘 등을 들 수 있다. 특히, 본 반응에서는, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘이 바람직하다. 또, 본 반응에서 탈산제를 사용하는 경우, 탈산제를 용매로 사용할 수도 있다.
본 반응의 반응온도는 통상 -20℃ 내지 용매의 환류온도이고, 필요에 따라, 그 이하의 온도를 적절히 선택할 수 있다. 반응시간은 통상 30분 내지 24시간이고, 필요에 따라, 그 이상 또는 그 이하의 시간을 적절히 선택할 수 있다.
상기 축합반응에서 용매를 사용하는 경우, 용매로서는 반응에 지장을 초래하지 않는 불활성용매이면 어떠한 것이어도 상관없고, 예를 들어, 할로겐계 용매 (클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄 등), 방향족 탄화수소계 용매 (벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 에테르계 용매 (디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 에스테르계 용매 (아세트산에틸 등), 아미드계 용매 (N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 등), 니트릴계 용매 (아세토니트릴 등), 디메틸술폭시드, 피리딘, 2,6-루티딘, 물 등을 들 수 있고, 이들 용매의 2 이상의 혼합용매이어도 된다. 특히, 디클로로메탄, 클로로포름, 톨루엔, 자일렌, 테트라히드로푸란, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 피리딘이 바람직하고, 디클로로메탄, 클로로포름, N,N-디메틸포름아미드, 피리딘 및 이들의 혼합용매가 보다 바람직하다.
방법 2 : 화합물 (I) 에 있어서, Y 가 기 -N(G)R5, -NHR5, 또는 -N(R5)CH2R6 에 의해 치환된 시클로알킬인 화합물 (I-a), 화합물 (I-b) 및 화합물 (I-c) 을 이하의 방법에 의해 제조할 수 있다.
(식 중, Y1 은 시클로알킬렌을, R5 는 수소, 알킬, 아실, 알콕시카르보닐 또는 불포화 헤테로시클릭기를, R6 은 치환될 수 있는 알킬 또는 불포화 헤테로시클릭기를, G 는 tert-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 등의 아미노보호기를 나타내고, 다른 기호는 상기와 동일한 의미이다)
화합물 (II) 과 화합물 (III-a) 을 축합하여 화합물 (I-a) 로 한 후, 아미노보호기를 제거함으로써, 화합물 (I-b) 을 제조할 수 있다. 또한, 화합물 (I-b) 을 알데히드 화합물 R6CHO 를 사용하여 환원적 알킬화 반응을 실행함으로써 화합물 (I-c) 을 제조할 수 있다.
화합물 (II) 과 화합물 (III-a) 의 축합반응은, 방법 1 과 유사한 조건에 의해 실행할 수 있다.
화합물 (I-a) 의 탈보호는, 유기합성화학의 분야에서의 공지된 방법에 의해 실행할 수 있고, 예를 들어, 화합물 (I-a) 에 있어서 G 가 tert-부톡시카르보닐인 경우는, 적당한 용매 (디옥산, 테트라히드로푸란, 아세트산에틸, 디클로로메탄, 클로로포름, 메탄올, 에탄올 등) 중의 산 (염산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산 등) 과 처리함으로써 화합물 (I-b) 을 제조할 수 있다.
화합물 (I-b) 의 환원적 알킬화 반응은, 적당한 용매 중, 환원제의 존재 하에서, 알데히드 화합물 R6CHO 와 반응시킴으로써 실행할 수 있다.
환원적 알킬화 반응에 사용되는 환원제로서는, 아미드결합 등에 영향을 주지 않는 환원제이면 어떠한 것이어도 되고, 예를 들어, 수소화붕소나트륨, 트리아세톡시수소화붕소나트륨, 시아노수소화붕소나트륨 등의 금속 환원 시약을 들 수 있다
환원적 알킬화 반응에 사용되는 용매로서는, 반응에 지장을 초래하지 않는 불활성 용매이면 되고, 예를 들면, 할로겐계 용매 (클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄 등), 에테르계 용매 (디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 아미드계 용매 (N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 등), 니트릴계 용매 (아세토니트릴 등), 방향족 탄화수소계 용매 (벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 알코올계 용매 (메탄올, 에탄올, 프로판올 등), 물 등을 들 수 있고, 필요에 따라, 이들 2 이상의 용매의 혼합물이어도 된다. 그 중에서도, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등이 바람직하다.
환원적 알킬화 반응의 반응온도는, 통상 -10℃ 내지 용매의 환류온도이고, 특히, 빙랭 하 내지 실온이 바람직하다. 또한, 반응시간은, 통상 30분 내지 24시간이고, 필요에 따라 그 이상 또는 그 이하의 시간을 선택할 수 있다.
또한, 상기 환원제 대신에, 본 반응은 금속촉매 (팔라듐-탄소, 백금-탄소, 산화백금, 레이니니켈 등) 존재 하에서 수소를 사용한 촉매적 수소화 반응에 의해 실행할 수 있다.
본 반응에 사용되는 용매로서는, 반응에 지장을 초래하지 않는 불활성 용매이면 어떠한 것이어도 상관없고, 예를 들어, 에테르계 용매 (디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 아미드계 용매 (N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 등), 에스테르계 용매 (아세트산에틸 등), 방향족 탄화수소계 용매 (벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 알코올계 용매 (메탄올, 에탄올, 프로판올 등), 물 등을 들 수 있고, 필요에 따라, 이들 2 이상의 용매의 혼합물이어도 된다. 그 중에서도, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 메탄올, 에탄올이 바람직하다.
본 반응의 반응온도는, 통상 -10도 내지 용매의 환류온도이고, 특히, 빙랭 하 내지 실온이 바람직하다. 본 반응의 반응시간은 통상 30분 내지 24시간이고, 필요에 따라 그 이상 또는 그 이하의 시간을 선택할 수 있다.
또, 환원적 알킬화 반응을 원활하게 진행시키기 위해, 아세트산 등의 유기산 또는 염산 등의 광산을 첨가해도 된다.
방법 3 : 본 발명의 화합물 (I) 은, 이하의 방법에 의해서도 제조할 수 있다.
(식 중, R 은 수소, C1 -4 알킬 또는 카르복시의 보호기를 나타내고, 다른 기호는 상기와 동일한 의미이다)
화합물 (I) 은, 화합물 (IV) 과 화합물 (V) 을 축합반응함으로써 제조할 수 있다.
화합물 (IV) 과 화합물 (V) 의 축합반응은, 무용매 중에서 가열하거나, 또는 적당한 용매 중, 화합물 (V) 을 트리 저급 알킬알루미늄 (트리메틸알루미늄 등) 또는 디에틸디히드로알루미늄나트륨 등을 사용하여 대응하는 알루미늄아미드 화합물로 전환한 후, 화합물 (IV) 과 반응시킴으로써 실시할 수 있다.
용매로서는, 반응에 지장을 초래하지 않는 불활성 용매이면 제한되지 않고, 예를 들어, 할로겐계 용매 (클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄 등), 방향족 탄화수소계 용매 (벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 에테르계 용매 (디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 아미드계 용매 (N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 등), 탄화수소계 용매 (헥산 등), 디메틸술폭시드, 피리딘, 2,6-루티딘 또는 이들의 혼합용매를 들 수 있고, 특히, 디클로로메탄, 클로로포름, 톨루엔, 자일렌, 헥산이 바람직하다.
본 반응은, 냉각하∼가열하에서 폭넓게 실시할 수 있고, 예를 들어, -10℃∼용매의 비점, 특히, 빙랭 하∼60℃ 에서 바람직하게 실시할 수 있다. 반응시간은, 사용하는 용매에 따라 다르지만, 통상 1∼12시간이고, 바람직하게는 2∼8시간이다.
방법 4 : 화합물 (II) 에 있어서, R4 가 수소이고, 고리
(식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의미이다)
인 화합물, 즉, 하기 식 (II-a)
(식 중, 고리 
은 
를 나타내고, 다른 기호는 상기와 동일한 의미이다)
에 의해 표시되는 화합물을 이하의 방법에 의해 제조할 수 있다.
(식 중, Hal 은 클로로, 브로모 등의 할로겐을 나타내고, 다른 기호는 상기와 동일한 의미이다).
(1) 화합물 (VI-a) 의 O-알킬화 반응은, 염기의 존재 하, 필요에 따라 적당한 용매 중에서 실행할 수 있다.
0-알킬화 반응에서 사용하는 염기로서는, 예를 들어, 무기 염기, 유기 염기 등을 들 수 있다. 무기 염기로서는, 탄산알칼리 금속류 (탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘 등), 탄산수소알칼리 금속류 (탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등), 수산화알칼리 금속류 (수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등) 등을 들 수 있다. 0-알킬화 반응에서는, 염기와 함께 할로겐화물 (요오드화나트륨, 요오드화리튬, 요오드화칼륨, 브롬화리튬 등), 바람직하게는 요오드화물 (요오드화나트륨, 요오드화리튬, 요오드화칼륨 등) 을 사용하여 실시한다.
유기 염기로서는, 선형 트리-저급 알킬 아민류 (트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민 등), 환형 3급 아민류 (1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 등), 방향족 3급 아민류 (N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 4-디메틸아미노피리딘 등), 피리딘, 루티딘, 콜리딘 등을 들 수 있다. 또한, 알콕시알칼리 금속류 (나트륨메톡시드, t-부톡시칼륨 등) 등의 염기도 사용할 수 있다. 본 반응에서는, 특히, 탄산알칼리 금속류를 사용하는 것이 바람직하다. 또, 본 반응에 있어서는, 상기 염기를 용매로 사용할 수도 있다.
O-알킬화 반응에서 사용하는 용매로는, 반응에 지장을 초래하지 않는 불활성 용매이면 어떠한 것이어도 상관없고, 예를 들어, 케톤계 용매 (아세톤, 메틸에틸케톤 등), 방향족 탄화수소계 용매 (벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 에테르계 용매 (디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 아미드계 용매 (N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 등), 니트릴계 용매 (아세토니트릴 등), 디메틸술폭시드, 피리딘, 2,6-루티딘 등을 들 수 있고, 이들 용매의 2 이상의 혼합용매이어도 된다. 특히, 케톤계 용매, 아미드계 용매가 바람직하다.
본 반응의 반응온도는, 통상 빙랭 하 내지 용매의 환류온도이다. 본 반응의 반응시간은 통상 30분 내지 24시간이고, 필요에 따라, 그 이상 또는 그 이하의 시간을 적절히 선택할 수 있다.
(2) 화합물 (VIII-a) 의 고리화 반응은, 필요에 따라 적당한 용매 중, 염기와 처리함으로써 실행할 수 있다.
고리화 반응에 사용되는 염기로서는, 상기 0-알킬화 반응에서 사용하는 염기와 유사한 염기를 사용할 수 있고, 특히, 탄산알칼리 금속류, t-부톡시칼륨, 환형 3급 아민류가 바람직하다.
고리화 반응에서 용매가 사용되는 경우, 용매로서는, 반응에 지장을 초래하지 않는 불활성 용매이면 어떠한 것이어도 상관없고, 예를 들면, 케톤계 용매 (아세톤, 메틸에틸케톤 등), 방향족 탄화수소계 용매 (벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 에테르계 용매 (디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 아미드계 용매 (N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 등), 니트릴계 용매 (아세토니트릴 등), 알코올계 용매 (메탄올, 에탄올, 프로판올, 2-부탄올, t-부탄올 등), 디메틸술폭시드, 피리딘, 2,6-루티딘 등을 들 수 있고, 이들 용매의 2 이상의 혼합용매이어도 된다. 그 중에서도, 케톤계 용매, 아미드계 용매, 알코올계 용매가 바람직하고, 특히, N,N-디메틸아세트아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, t-부탄올이 바람직하다.
본 반응의 반응온도는, 통상 빙랭 하 내지 용매의 환류온도이다. 고리화 반응의 반응시간은 통상 30분 내지 24시간이고, 필요에 따라, 그 이상 또는 그 이하의 시간을 선택할 수도 있다.
방법 5 : 화합물 (II) 에 있어서, R4 가 수소이고, 고리
(식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의미이다)
인 화합물, 즉, 식 (II-b)의 화합물:
(식 중, 고리 
은
을 이하의 방법에 의해 제조할 수 있다.
(식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의미이다).
(1) 화합물 (VI-b) 과 화합물 (VII-b) 의 반응은, 염기의 존재 하, 필요에 따라 적당한 용매 중에서 실행할 수 있다. 본 반응에서 사용하는 염기로서는, 탄산알칼리 금속류 (탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘 등), 수소화알칼리 금속류 (수소화나트륨 등), 알콕시알칼리 금속류 (나트륨메톡시드, 칼륨t-부톡시드 등) 가 바람직하고, 특히 수소화나트륨이 바람직하다. 사용하는 용매로서는, 아미드계 용매 (N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 등), 에테르계 용매 (디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등) 가 바람직하고, 특히 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 등이 바람직하다.
(2) 화합물 (VIII-b) 의 고리화 반응은, 방법 3 의 고리화 반응과 유사한 조건에서 실행할 수 있다.
방법 6 : 화합물 (IV) 은, 이하의 방법으로 제조할 수 있다.
(식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의미이다)
화합물 (IV) 은, 화합물 (IX) 과 화합물 (III) 을 축합반응함으로써 제조할 수 있다. 본 축합반응은, 방법 1 과 유사한 조건으로 실시할 수 있다.
방법 7 : 화합물 (IX) 에 있어서, R4 가 수소인 화합물 (IX-a) 을 이하의 방법으로 제조할 수 있다.
(식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의미이다)
화합물 (VI-a) 을 화합물 (VII-c) 과 염기의 존재 하에서 O-알킬화 반응함으로써 화합물 (VIII-c) 로 한 후, 고리화시킴으로써 화합물 (IX-a) 을 제조할 수 있다. 본 O-알킬화 반응 및 고리화 반응은 방법 4 와 유사한 조건으로 실시할 수 있다.
방법 8 : 화합물 (VII-a) 을 이하의 방법에 의해 제조할 수 있다.
(식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의미이다)
화합물 (VII-a) 은, 화합물 (X) 과 화합물 (XI) 을 축합제를 사용하여 통상의 축합반응을 실행하거나，또는 화합물 (X) 을 반응성 유도체 (산 할로겐화물, 혼합 무수물, 활성 에스테르 등) 로 변환한 후, 화합물 (XI) 과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
본 반응은, 방법 1 과 유사한 조건에 의해 실행할 수 있고, 특히, 화합물 (X) 의 반응성 유도체 (산 할로겐화물) 를 사용하여 실시하는 것이 바람직하다.
방법 9 : 화합물 (VII-b) 을 이하의 방법에 의해 제조할 수 있다.
(식 중, Ac 는 아세틸을 나타내고, 다른 기호는 상기와 동일한 의미이다)
할라이드를 히드록시기로 변환하는 일반적인 방법에 준하여, 적당한 용매 중에서 화합물 (VII-a) 과 아세트산나트륨을 반응시켜, 얻어진 화합물 (XII) 을 가용매분해 또는 가수분해함으로써 화합물 (VII-b) 을 제조할 수 있다.
본 반응에 사용되는 용매로서는, 반응에 지장을 초래하지 않는 불활성 용매이면 어떠한 것이어도 상관없고, 아미드계 용매 (N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 등) 을 사용하는 것이 바람직하다.
본 반응의 반응온도는 통상 0℃∼100℃ 이고, 필요에 따라, 그 이상 또는 그 이하의 온도를 적절히 선택할 수 있다. 본 반응의 반응시간은 통상 30분 내지 24시간이고, 필요에 따라, 그 이상 또는 그 이하의 시간을 적절히 선택할 수 있다.
화합물 (VII-b) 은 화합물 (XII) 을 알코올 (메탄올, 에탄올 등), 물 등의 용매 중에서 무기 염기 등과 처리하거나, 또는 불활성 용매 중에서 알콕시알칼리 금속류 또는 무기 염기와 처리함으로써 제조할 수 있다. 본 반응에 사용되는 무기 염기로서는, 탄산알칼리 금속류 (탄산칼륨, 탄산나트륨 등), 수산화알칼리 금속류 (수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등) 등을 들 수 있고, 특히, 탄산알칼리 금속류가 바람직하다.
본 반응에 사용되는 알콕시알칼리 금속류로서는, 나트륨메톡시드, 칼륨 t-부톡시드 등을 들 수 있다.
본 반응에 사용되는 용매로서는, 반응에 지장을 초래하지 않는 불활성용매이면 어떠한 것이어도 상관없고, 예를 들어, 알코올계 용매 (메탄올, 에탄올, 프로판올, 2-부탄올 등), 물, 아미드계 용매 (N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 등), 에테르계 용매 (디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등) 등을 들 수 있고, 이들 용매의 2 이상의 혼합용매이어도 된다. 그 중에서도, 메탄올, 물이 바람직하다.
방법 10 : 화합물 (III-a) 에 있어서, R5 가 수소인 화합물을 이하의 방법에 의해 제조할 수 있다.
(식 중, Ra 는 메틸 등의 알킬을 나타내고, 다른 기호는 상기와 동일한 의미이다)
화합물 (XII) 을 적당한 용매 중, 염기의 존재 하, 필요에 따라 활성화제의 존재 하에서 아지드 화합물와 처리하여 쿠르티우스 (Curtius) 전위반응을 실행함으로써 화합물 (XIII) 로 전환한 후, 알코올과 처리하여 화합물 (XIII-b) 를 제조한다. 이를 가수분해함으로써 화합물 (XIII-a) 을 제조할 수 있다.
쿠르티우스 전위반응에 사용되는 염기로서는, 예를 들면 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등을 들 수 있다.
쿠르티우스 전위반응에 필요에 따라 사용되는 활성화제로서는, 클로로탄산메틸, 클로로탄산에틸, 클로로탄산이소프로필, 클로로탄산이소부틸, 클로로탄산페닐 등을 들 수 있다.
쿠르티우스 전위반응에 사용되는 아지드 화합물로서는 아지드화 나트륨, 디페닐인산아지드 등을 들 수 있다.
쿠르티우스 전위반응에 사용되는 용매로서는, 예를 들어, 톨루엔, 자일렌, 벤젠, 테트라히드로푸란, 디옥산, 에틸렌글리콜디메틸에테르, 디메틸포름아미드, 클로로포름, 디클로로에탄, 아세트산에틸, 아세토니트릴, tert-부틸알코올 등을 들 수 있다. 또, tert-부틸알코올을 용매로 사용하는 경우는, 반드시 하기의 알코올처리를 실행할 필요는 없고, 상기 처리만으로 화합물 (XIII-b) 을 얻을 수 있다.
쿠르티우스 전위반응의 반응온도는 통상 -20∼150℃ 이고, 필요에 따라 그 이상 또는 그 이하의 온도를 선택할 수 있다.
쿠르티우스 전위반응의 반응시간은, 통상 30분 내지 10시간의 범위이고, 필요에 따라 그 이상 또는 그 이하의 시간을 선택할 수 있다.
화합물 (XIII-b) 의 제조에 사용되는 알코올로서는, 예를 들어, 페닐을 가질 수 있는 C1 -4 직쇄 또는 분지선형의 알코올이고, 구체적으로는, 메탄올, 에탄올, tert-부틸알코올, 벤질알코올 등을 들 수 있다.
화합물 (XIII-b) 로의 반응의 반응온도는 통상 -20℃∼용매의 환류온도이고, 필요에 따라 그 이상 또는 그 이하의 온도를 선택할 수 있다.
화합물 (XIII-b) 로의 반응의 반응시간은, 통상 30분 내지 24시간의 범위이고, 필요에 따라 그 이상 또는 그 이하의 시간을 선택할 수 있다.
본 방법으로 얻어진 화합물 (XIII-b) 을 유기합성화학의 분야에서 통상 사용되는 공지의 가수분해반응을 실행함으로써, 화합물 (XIII-a) 로 유도할 수 있다.
방법 11 :
본 발명의 화합물에 있어서, 아미노기를 갖는 경우, 유기합성화학의 분야에서의 공지된 방법에 의해, N-알킬화 또는 N-아실화를 할 수 있다. 본 발명의 화합물에 있어서, 카르바모일기, 아미드기를 갖는 경우, 유기합성화학의 분야에서의 공지된 방법에 의해, N-알킬화할 수 있다. 본 발명의 화합물에 있어서, 카르복실기를 갖는 경우, 유기합성화학의 분야에서의 공지된 방법에 의해, 에스테르화, 아미드화할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물에 있어서, 에스테르, 아미드를 갖는 경우, 유기합성화학의 분야에서의 공지된 방법에 의해, 가수분해 또는 환원함으로써 대응하는 카르복시산 화합물, 알코올 화합물 또는 아민 화합물로 변환할 수 있다.
본 발명의 화합물에 있어서, 아릴 또는 불포화 헤테로시클릭기 상에 할로겐을 갖는 경우, 팔라듐 또는 니켈촉매를 사용한 커플링 반응 등의 유기합성화학의 분야에서의 공지된 방법에 의해, 대응하는 아릴, 불포화 헤테로시클릭기, 치환될 수 있는 아미노기 또는 알콕시기로 변환할 수 있다. 또, 상기와 동일한 커플링반응을 일산화탄소 대기 하에서 행함으로써, 알콕시카르보닐기 또는 치환될 수 있는 카르바모일기로 변환할 수 있다.
이렇게 하여 얻어지는 본 발명의 화합물은 재결정법, 컬럼 크로마토법그래피 등의 유기합성화학의 분야에서의 공지된 방법에 의해 단리 정제할 수 있다.
본 발명의 화합물 (I) 또는 이의 약리학적으로 허용될 수 있는 염은, 우수한 활성화 혈액 응고 인자 X 의 저해 작용을 갖는 점에서, 포유동물 (예를 들면, 인간, 원숭이, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 말, 소, 마우스, 래트, 기니아 피그 등) 에 대하여, 혈전 및 색전에 의해서 야기되는 각종 질환, 예를 들어, 안정협심증, 불안정협심증, 뇌혈전, 뇌경색, 뇌전색, 일과성 뇌허혈 발작 (TIA), 지주막하 출혈 후의 뇌혈관 연축 등의 허혈성 뇌혈관 장애, 관동맥 혈전 형성에 의한 허혈성 심질환, 울혈성 만성 심부전, 심근경색, 급성심근경색, 폐경색, 폐색전, 폐혈관장애, 이코노미 클래스 증후군, 신장질환 (당뇨병성 신증, 만성사구체신염, IgA 신증 등), 죽상경화증을 수반한 혈전 형성, 말초동맥폐색증, 말초정맥폐색증, 버거병, 심부정맥혈전증, 파종 혈관내 응고증후군 (DIC), 인공혈관술 후 또는 인공 심장 밸브 또는 관절 치환 후의 혈전 형성, 간헐성 파행, 경피적 경관식 관동맥 형성술 (PTCA) 또는 경피적 경관식 관동맥 재개통 요법 (PTCR) 등의 혈행재건 후의 혈전 형성 및 재폐색, 전신성 염증성 반응 증후군(SIRS), 다장기부전(MODS), 체외순환시의 혈전 형성, 채혈시의 혈액응고, 당뇨병성 순환장애, 이식시의 거부반응, 및 이식시의 장기보호 또는 기능개선 등의 예방 또는 치료에 유용하다.
또한, 본 발명의 화합물은, 우수한 활성화 혈액 응고 인자 X 의 저해 작용을 가짐과 동시에, 독성이 경감되어, 기존 항응고약의 부작용 (출혈 등) 을 거의 볼 수 없는 특징을 갖는다.
본 발명의 화합물 (I) 또는 이의 약리학적으로 허용될 수 있는 염은, 화합물(Ⅰ)의 치료상 유효량 및 약리학적으로 허용되는 담체로 이루어지는 약학조성물로 제제화할 수 있다. 약리학적으로 허용되는 담체로서는, 희석제, 결합제 (시럽, 아라비아 고무, 젤라틴, 소르비트, 트라가칸쓰, 폴리비닐피롤리돈), 부형제 (유당, 자당, 옥수수 전분, 인산칼륨, 소르비트, 글리신), 윤활제 (스테아르산마그네슘, 탤크, 폴리에틸렌글리콜, 실리카), 붕해제(감자 전분) 및 습윤제 (라우릴황산나트륨) 등을 들 수 있다.
본 발명의 화합물 (I) 또는 이의 약리학적으로 허용될 수 있는 염은, 경구적 또는 비경구적으로 투여할 수 있고, 적당한 의약제제로서 사용할 수 있다. 경구적으로 투여하는 경우의 적당한 의약제제로서는, 예를 들어, 정제, 과립제, 캡슐제, 분말 등의 고체제제, 또는 용액제제, 현탁제제 및 유화제제 등을 들 수 있다. 비경구적으로 투여하기에 적당한 의약제제로서는, 좌약, 주사용 증류수, 생리염화나트륨수 또는 포도당 수용액 등을 사용한 주사제 또는 계속적 주입용 제제, 또는 흡입제 등을 들 수 있다.
본 발명의 화합물 (I) 또는 이의 약리학적으로 허용될 수 있는 염의 투여량은, 투여방법, 환자의 연령, 체중, 상태 또는 질환의 종류·정도에 따라 다르기도 하지만, 통상, 1일당 약 0.1∼50㎎/㎏, 특히 약 0.1∼30㎎/㎏ 정도로 하는 것이 바람직하다.
이하, 본 발명을 실시예, 참조예에 의해 상세히 설명하는데, 본 발명은 이들에 의해 한정되지 않는다.
실시예 1 : N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-({[트랜스-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드
참조예 2 에서 얻어진 트랜스-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복시산 22.0g 을 염화티오닐 150㎖ 에 용해하여, 실온에서 6시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축 후, 잔류물을 클로로포름 500㎖ 에 현탁하였다. 상기 현탁액에, 참조예 24 에서 얻어진 3-아미노-N-(5-클로로피리딘-2-일)푸로[3,2-b]피리딘- 2-카르복사미드 20.0g 을 빙랭하에 조금씩 첨가하였다. 여기에, 피리딘 56㎖ 를 적하한 후, 반응액을 실온으로 되돌려, 15시간 교반하였다. 빙랭 하, 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 부어, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 순차 세정 후, 황산나트륨으로 건조시켜, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸/메탄올=10/1, 그후 클로로포름) 로 정제하였다. 얻어진 잔류물을 가온하에서 아세트산에틸에 현탁하여, 석출물을 여과 채취 후, 건조시켜, 표제화합물 32.2g 을 얻었다.
APCI-MS M/Z:482/484 [M+H]+.
또한, 표제화합물을 통상적인 방법으로 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 황산 및 염산으로 처리함으로써, 대응하는 표제화합물의 염을 얻었다.
·메탄술폰산염 : APCI-MS M/Z:482/484 [M+H]+
·2메탄술폰산염 : APCI-MS M/Z:482/484 [M+H]+
·벤젠술폰산염 : APCI-MS M/Z: 482/484 [M+H]+
·2벤젠술폰산염 : APCI-MS M/Z:482/484 [M+H]+
·황산염 : APCI-MS M/Z:482/484 [M+H]+
·염산염: APCI-MS M/Z:482/484 [M+H]+.
실시예 2 : N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-({[트랜스-4-(3-옥소모르폴린-4-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드
참조예 4 에서 얻어진 트랜스-4-(3-옥소모르폴린-4-일)시클로헥산카르복시산 118㎎ 을 염화티오닐 3㎖ 에 용해하여, 실온에서 12시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축 후, 잔류물을 클로로포름 5㎖ 에 용해하고, 빙랭 하, 참조예 24 에서 얻어진 3-아미노-N-(5-클로로피리딘-2-일)푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드 100㎎ 을 첨가하였다. 계속해서, 피리딘 280㎕ 를 첨가하여, 반응액을 실온으로 되돌려, 12시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 부어, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 순차 세정 후, 황산나트륨으로 건조시켜, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 NH-실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸, 그후 아세트산에틸/메탄올=10/1) 로 정제하였다. 얻어진 고체를 아세트산에틸-디에틸에테르에 현탁 후, 여과 채취하여, 표제화합물 120mg 을 얻었다.
APCI-MS M/Z:498/500 [M+H]+.
실시예 3∼78
대응하는 아미노 화합물과 카르복시산 화합물을 실시예 2 와 유사한 방법으로 처리함으로써, 하기의 화합물을 얻었다.
실시예 79 : 2-{[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]카르보닐}-3-({[트랜스-4-(3-옥소모르폴린-4-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-5-카르복시산
실시예 39 에서 얻어진 2-{[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]카르보닐}-3-({[트랜스-4-(3-옥소모르폴린-4-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-5-카르복시산메틸 9.40g 을 테트라히드로푸란 135㎖ 에 현탁하고, 여기에 빙랭 하, 1N 수산화나트륨 수용액 34㎖ 를 첨가한 후, 실온으로 되돌려 3시간 교반하였다. 반응액에 빙랭 하 2N 염산 17㎖ 를 붓고, 반응액을 감압하 농축하였다. 잔류물을 물에 현탁 후, 침전물을 여과 채취하였다. 얻어진 고체를 물 및 디에틸에테르로 세정 후, 건조시켜, 표제화합물 7.83g 을 얻었다.
ESI-MS M/Z:540/542[M-H]-.
실시예 80∼84
대응하는 원료 화합물을 실시예 79 와 유사한 방법으로 처리함으로써, 이하의 화합물을 얻었다.
실시예 85 : N-(5-클로로피리딘-2-일)-5-(모르폴린-4-일카르보닐)-3-({[트랜스-4-(3-옥소모르폴린-4-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드
실시예 79 에서 얻어진 2-{[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]카르보닐}-3-({[트랜스-4-(3-옥소모르폴린-4-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-5-카르복시산 100㎎ 을 N,N-디메틸포름아미드 3㎖ 에 용해하고, 모르폴린 32㎕, 1-히드록시벤조트리아졸 50㎎ 및 염산1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 71㎎ 을 순차 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 15시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸-테트라히드로푸란으로 희석 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 염수로 순차 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여, 얻어진 잔류물을 아세트산에틸-디에틸에테르에 현탁 후, 고체 침전물을 여과 채취하여, 표제화합물 109㎎ 을 얻었다.
APCI-MS M/Z:611/613[M+H]+.
실시예 86∼93
대응하는 원료 화합물을 실시예 85 와 유사한 방법으로 처리함으로써, 이하의 화합물을 얻었다.
실시예 94 : [2-{[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]카르보닐}-3-({[트랜스-4-(3-옥소모르폴린-4-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-5-일]카르바민산t-부틸
실시예 79 에서 얻어진 2-{[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]카르보닐}-3-({[트랜스-4-(3-옥소모르폴린-4-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-5-카르복시산 6.80g 을 t-부탄올 300㎖ 에 현탁하고, 실온에서 트리에틸아민 3.48㎖ 와 디페닐포스포릴아지드 5.39㎖ 를 첨가하여, 100℃ 에서 15시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축 후, 잔류물을 클로로포름으로 희석하고, 물 및 포화 염수로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시켜, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 클로로포름/메탄올=100/1, 그 후 20/1) 로 정제하여, 표제화합물 5.64g 을 얻었다.
APCI-MS M/Z:613/615 [M+H]+.
실시예 95∼99
대응하는 원료 화합물을 실시예 94 와 유사한 방법으로 처리함으로써, 이하의 화합물을 얻었다.
실시예 100 : 5-아미노-N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-({[트랜스-4-(3-옥소모르폴린-4-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드 염산염
실시예 94 에서 얻어진 [2-{[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]카르보닐}-3-({[트랜스-4-(3-옥소모르폴린-4-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-5-일]카르바민산t-부틸 5.55g 을 메탄올 20㎖ 에 현탁하고, 이에, 4N 염화수소-디옥산용액 50㎖ 를 빙랭 하에 첨가하고, 실온에서 8시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하여, 얻어진 잔류물을 디에틸에테르에 현탁 후, 침전물을 여과 채취하여, 표제화합물 4.67g 을 얻었다.
APCI-MS M/Z:513/515 [M+H]+.
실시예 101 : 5-아미노-N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-{[(트랜스-4-피롤리딘-1-일시클로헥실)카르보닐] 아미노}푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드
실시예 96 에서 얻어진 (2-{[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]카르보닐}-3-{[(트랜스-4-피롤리딘-1-일시클로헥실)카르보닐]아미노}푸로[3,2-b]피리딘-5-일)카르바민산t-부틸 280㎎ 을 디옥산 3㎖ 에 현탁하고, 이에, 4N 염화수소-디옥산 용액 3㎖ 를 빙랭 하에 첨가하였다. 반응액을 실온으로 되돌려, 메탄올 2㎖ 를 첨가하여, 8시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하여 얻어진 잔류물을 디에틸에테르에 현탁 후, 침전물을 여과 채취하여, 염산염으로서 표제화합물 266㎎ 을 얻었다. 얻어진 염산염을 클로로포름에 현탁 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여, 석출되는 고체를 여과 채취하여, 표제화합물 88㎎ 을 얻었다.
APCI-MS M/Z:483/485 [M+H]+.
실시예 102∼105
대응하는 원료 화합물을 실시예 100 또는 실시예 101 과 유사한 방법으로 처리함으로써, 이하의 화합물을 얻었다.
실시예 106 : N-(5-클로로피리딘-2-일)-5-[(메틸술포닐)아미노]-3-({[트랜스-4-(3-옥소모르폴린-4-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드
실시예 101 에서 얻어지는 5-아미노-N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-{[(트랜스-4-피롤리딘-1-일시클로헥실)카르보닐]아미노}푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드 110㎎ 을 피리딘 3㎖ 에 용해하고, 이에 염화메탄술포닐 46㎕ 를 빙랭 하에 첨가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시켜, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 클로로포름, 그 후 클로로포름/메탄올=20/1) 로 정제한 후, 얻어진 고체를 디에틸에테르에 현탁 후, 여과 채취하여, 표제화합물 76㎎ 을 얻었다.
APCI-MS M/Z:591/593 [M+H]+.
실시예 107-114
대응하는 원료 화합물을 실시예 106 과 유사한 방법으로 처리함으로써, 이하의 화합물을 얻었다.
실시예 115 : N-(5-클로로피리딘-2-일)-5-(히드록시메틸)-3-({[트랜스-4-(3-옥소모르폴린-4-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드
실시예 39 에서 얻어진 2-{[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]카르보닐}-3-({[트랜스-4-(3-옥소모르폴린-4-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-5-카르복시산메틸 300㎎ 을 테트라히드로푸란 15㎖ 에 현탁하고, 이에, 수소화붕소리튬 24㎎ 을 빙랭 하에 첨가한 후, 실온에서 20시간 교반하였다. 반응액에 빙랭 하 10% 염산을 부어, 실온에서 15분간 교반하였다. 계속해서, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 반응액을 알칼리성으로 한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정 후, 황산나트륨으로 건조시켜, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸, 그 후 아세트산에틸/메탄올=10/1) 로 정제하여, 얻어지는 고체를 디에틸에테르-n-헥산에 현탁 후, 여과 채취하여, 표제화합물 80㎎ 을 얻었다.
APCI-MS M/Z:528/530 [M+H]+.
실시예 116 및 117
대응하는 원료 화합물을 실시예 115 와 유사한 방법으로 처리함으로써, 이하의 화합물을 얻었다.
실시예 118 : (트랜스-4-{[(2-{[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]카르보닐}푸로[3,2-b]피리딘-3-일)아미노]카르보닐}시클로헥실)메틸카르바민산t-부틸
참조예 12 에서 얻어진 트랜스-4-[(t-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]시클로헥산카르복시산 1.30g 을 클로로포름 30㎖ 에 용해하고, 피리딘 2.80㎖ 를 첨가하였다. 빙랭 하, 염화티오닐 0.38㎖ 를 적하 후, 실온에서 5 시간 교반하였다. 얻어진 반응액에 빙랭 하, 참조예 24 에서 얻어진 3-아미노-N-(5-클로로피리딘-2-일)푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드 1.00g 및 피리딘 7.20㎖ 를 순차 첨가한 후, 반응액을 실온으로 되돌려, 3시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고, 클로로포름으로 추출 후, 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸) 로 정제하여, 표제화합물 1.71g 을 얻었다.
APCI-MS M/Z:528/530[M+H]+.
실시예 119 : N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-({[트랜스-4-(메틸아미노)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드 3염산염
실시예 118 에서 얻어진 (트랜스-4-{[(2-{[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]카르보닐}푸로[3,2-b]피리딘-3-일)아미노]카르보닐}시클로헥실)메틸카르바민산t-부틸 1.55g 을 디옥산 10㎖ 에 용해하여, 4N 염화수소-디옥산 용액 20㎖ 를 첨가하고, 실온에서 12시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축 후, 잔류물을 디에틸에테르에 현탁하였다. 석출물을 여과 채취 후, 건조시켜 표제화합물 1.49g 을 얻었다.
APC1-MS M/Z:428/430 [M+H]+.
실시예 120 : {3-[(트랜스-4-{[(2-{[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]카르보닐}푸로[3,2-b]피리딘-3-일)아미노]카르보닐}시클로헥실)(메틸)아미노]프로필}카르바민산t-부틸
실시예 119 에서 얻어진 N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-({[트랜스-4-(메틸아미노)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드·3염산염 300㎎ 을 클로로포름 7㎖ 에 현탁하였다. 상기 현탁액에, 문헌 (Synthesis, 1994, 37) 에 기재된 방법으로 3-아미노프로피온알데히드 디에틸아세탈로부터 두 단계 공정에서 얻어지는 3-t-부톡시카르보닐아미노프로파날 208㎎ 및 트리에틸아민 334㎕ 를 빙랭 하에서 첨가하여, 수분간 교반하였다. 계속해서, 트리아세톡시수소화붕소나트륨 190㎎ 을 첨가하고, 반응액을 실온으로 되돌려, 2시간 교반하였다. 빙랭 하, 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 부은 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 순차 세정 후, 황산나트륨으로 건조시켜, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 아세트산에틸, 그 후 아세트산에틸/메탄올=20/1) 로 정제하여, 표제화합물 291㎎ 을 얻었다.
APCI-MS M/Z:585/587 [M+H]+.
실시예 121 : 3-[({트랜스-4-[(3-아미노프로필) (메틸)아미노]시클로헥실}카르보닐)아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드
실시예 120 에서 얻어진 {3-[(트랜스-4-{[(2-{[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]카르보닐}푸로[3,2-b]피리딘-3-일)아미노]카르보닐}시클로헥실)(메틸)아미노]프로필}카르바민산t-부틸 265㎎ 을 디옥산 3㎖ 에 용해하고, 이에 4N 염화수소-디옥산 용액 6㎖ 를 첨가하고, 실온에서 20시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축 후, 잔류물을 디에틸에테르에 현탁하여, 석출물을 여과 채취하였다. 얻어진 고체를 클로로포름에 현탁 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여, 유기층을 분리 채취하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압하 증류 제거하여, 표제화합물 206㎎ 을 얻었다.
APCI-MS M/Z:485/487 [M+H]+.
실시예 122 : 3-[({트랜스-4-[[3-(아세틸아미노)프로필](메틸)아미노]시클로헥실}카르보닐)아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드
실시예 121 에서 얻어진 3-[({트랜스-4-[(3-아미노프로필)(메틸)아미노]시클로헥실}카르보닐)아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드 113㎎ 및 트리에틸아민 65㎕ 를 클로로포름 5㎖ 에 용해하고, 이에 빙랭 하, 염화아세틸 25㎕ 를 첨가하고, 실온으로 되돌려 1시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 부은 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 순차 세정 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸, 그 후 아세트산에틸/메탄올=10/1) 로 정제하였다. 얻어진 고체를 n-헥산-디이소프로필에테르에 현탁한 후, 여과 채취하여, 표제화합물 90㎎ 을 얻었다.
APCI-MS M/Z:527/529 [M+H]+.
실시예 123 : 6-(아세틸)아미노-N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-({[트랜스-4-(3-옥소모르폴린-4-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드
실시예 103 에서 얻어진 6-아미노-N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-({[트랜스-4-(3-옥소모르폴린-4-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드 56㎎ 을 실시예 122 와 유사한 방법으로 처리함으로써, 표제화합물 39㎎ 을 얻었다.
APCI-MS M/Z:555/557 [M+H]+.
실시예 124 : 4-(트랜스-4-{[(2-{[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]카르보닐}푸로[3,2-b]피리딘-3-일)아미노]카르보닐}시클로헥실)-3-옥소피페라진-1-카르복시산t-부틸
참조예 71 에서 얻어진 트랜스-4-[4-(t-부톡시카르보닐)-2-옥소피페라진-1-일]시클로헥산카르복시산 370㎎ 및 참조예 24 에서 얻어진 3-아미노-N-(5-클로로피리딘-2-일)푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드 327㎎ 을 실시예 118 과 유사한 방법으로 처리함으로써, 표제화합물 151㎎ 을 얻었다.
APCI-MS M/Z:597/599[M+H]+.
실시예 125 : N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-({[트랜스-4-(2-옥소피페라진-1-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드
실시예 124 에서 얻어진 4-(트랜스-4-{[(2-{[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]카르보닐}푸로[3,2-b]피리딘-3-일)아미노]카르보닐}시클로헥실)-3-옥소피페라진-1-카르복시산t-부틸 220㎎ 을 실시예 121 과 유사한 방법으로 처리함으로써, 표제화합물 165㎎ 을 얻었다.
APCI-MS M/Z:497/499 [M+H]+.
실시예 126 : N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-({[트랜스-4-(4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드
실시예 125 에서 얻어진 N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-({[트랜스-4-(2-옥소피페라진-1-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드 60㎎ 및 35% 포름알데히드 수용액 19㎕ 를 실시예 120 과 유사한 방법으로 처리함으로써, 표제화합물 46㎎ 을 얻었다.
APCI-MS M/Z:511/513 [M+H]+.
실시예 127 : 3-({[트랜스-4-(4-아세틸-2-옥소피페라진-1-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)-N-(5-클로로피리딘-2-일)푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드
실시예 125 에서 얻어진 N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-({[트랜스-4-(2-옥소피페라진-1-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드 50㎎ 및 염화아세틸 9㎕ 를 실시예 122 와 유사한 방법으로 처리함으로써, 표제화합물 41㎎ 을 얻었다.
APCI-MS M/Z:539/541[M+H]+.
실시예 128∼138
대응하는 아미노 화합물과 카르복시산 화합물을 실시예 2 와 유사한 방법으로 처리함으로써, 하기의 화합물을 얻었다.
실시예 139 : 2-{[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]카르보닐}-3-{[5-(3-옥소모르폴린-4-일)펜타노일]아미노}푸로[3,2-b]피리딘-5-카르복시산
실시예 138 에서 얻어진 2-{[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]카르보닐}-3-{[5-(3-옥소모르폴린-4-일)펜타노일]아미노}푸로[3,2-b]피리딘-5-카르복시산메틸 115㎎ 을 실시예 79 와 유사한 방법으로 처리함으로써, 표제화합물 94㎎ 을 얻었다.
ESI-MS M/Z:514/516[M-H]-.
실시예 140 : N2-(5-클로로피리딘-2-일)-N5-(메톡시에틸)-N5-메틸-3-{[5-(3-옥소모르폴린-4-일)펜타노일]아미노}푸로[3,2-b]피리딘-2,5-디카르복사미드
실시예 139 에서 얻어진 2-{[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]카르보닐}-3-{[5-(3-옥소모르폴린-4-일)펜타노일]아미노}푸로[3,2-b]피리딘-5-카르복시산 82㎎ 및 N-(2-메톡시에틸)메틸아민 28㎎ 을 실시예 85 와 유사한 방법으로 처리함으로써, 표제화합물 70㎎ 을 얻었다.
APCI-MS M/Z:587/589[M+H]+.
실시예 141 : N-(5-메틸피리딘-2-일)-3-({[트랜스-4-(3-옥소모르폴린-4-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드
2-아미노-5-메틸피리딘 81㎎ 을 클로로포름 5㎖ 에 용해하고, 빙랭 하, 0.98M 트리메틸알루미늄-헥산용액 763㎕ 를 첨가한 후, 반응액을 빙랭 하에서 10분간, 다시 실온에서 0.5시간 교반하였다. 얻어진 반응액에, 참조예 79 에서 얻어진 3-({[트랜스-4-(3-옥소모르폴린-4-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복시산메틸 150㎎ 을 첨가한 후, 실온에서 2시간, 다시 50℃ 가온 하에서 5시간 교반하였다. 빙랭 하, 반응액에 10% 염산 3㎖ 를 첨가하고, 실온에서 0.5시간 교반하였다. 계속해서, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여, 반응액을 중화하여, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정 후, 황산나트륨으로 건조시켜, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 잔류물을 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸, 그 후 아세트산에틸/메탄올=10/1) 로 정제하였다. 얻어진 고체를 디에틸에테르에 현탁 후, 여과 채취하여, 표제화합물 110mg 을 얻었다.
APCI-MS M/Z:478 [M+H]+.
실시예 142∼145
대응하는 에스테르와 아미노 화합물을 실시예 141 과 유사한 방법으로 처리함으로써, 하기의 화합물을 얻었다.
실시예 146∼149
대응하는 카르복시산과 아미노 화합물을 실시예 1 또는 실시예 2 와 유사한 방법으로 처리함으로써, 하기의 화합물을 얻었다.
실시예 150, 151
대응하는 에스테르를 실시예 79 와 유사한 방법으로 처리함으로써, 하기의 화합물을 얻었다.
실시예 152, 153
대응하는 카르복시산과 아미노 화합물을 실시예 85 와 유사한 방법으로 처리함으로써, 하기의 화합물을 얻었다.
실시예 154 : N-(5-클로로피리딘-2-일)-4-메톡시-3-{[(트랜스-4-피롤리딘-1-일시클로헥실)카르보닐]아미노}푸로[3,2-c]피리딘-2-카르복사미드
참조예 88 에서 얻은 3-아미노-N-(5-클로로피리딘-2-일)-4-메톡시푸로[3,2-c]피리딘-2-카르복사미드 82㎎ 과 참조예 10 에서 얻은 트랜스-4-피롤리딘-1-일시클로헥산카르복시산·염산염 106㎎ 을 실시예 2 와 유사한 방법으로 처리함으로써, 표제화합물 39㎎ 을 얻었다.
APCI-MS M/Z:498/500 [M+H]+.
실시예 155, 156
실시예 81 에서 얻어진 2-{[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]카르보닐}-3-{[(트랜스-4-피롤리딘-1-일시클로헥실)카르보닐]아미노}푸로[3,2-b]피리딘-5-카르복시산과 대응하는 아미노 화합물을 실시예 85 와 유사한 방법으로 처리함으로써, 이하의 화합물을 얻었다.
실시예 157∼185
참조예에서 얻어진 대응하는 아미노 화합물과 카르복시산을 실시예 2 와 유사한 방법으로 처리함으로써, 이하의 화합물을 얻었다.
실시예 186∼192
대응하는 에스테르와 아미노 화합물을 실시예 141 과 유사한 방법으로 처리함으로써, 이하의 화합물을 얻었다.
실시예 193∼202
참조예 24, 87, 90 및 91 에서 얻어진 대응하는 아미노 화합물 및 대응하는카르복시산을 실시예 2 와 유사한 방법으로 처리함으로써, 하기의 화합물을 얻었다.
실시예 203, 204
참조예 79 의 에스테르 및 아미노 화합물을 실시예 141 과 유사한 방법으로 처리함으로써, 하기의 화합물을 얻었다.
실시예 205 : N-(3-아미노-4-클로로페닐)-3-({[트랜스-4-(3-옥소모르폴린-4-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드
실시예 204 에서 얻어진 N-(4-클로로-3-니트로페닐)-3-({[트랜스-4-(3-옥소모르폴린-4-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드 50㎎ 을 에탄올 3㎖ 에 현탁하고, 여기에 염화주석 (II) 이수화물 104㎎ 을 첨가하고, 실온에서 15시간 교반 후, 다시 50℃ 에서 5시간, 70℃ 에서 7시간 교반하였다. 냉각 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 클로로포름을 부어, 실온에서 세게 교반하였다. 유기층을 분리 채취하여, 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 클로로포름, 그 후 클로로포름/메탄올=10/1) 로 정제하였다. 얻어진 고체를 디에틸에테르에 현탁 후, 석출물을 여과 채취하여, 표제화합물 32㎎ 을 얻었다.
APCI-MS M/Z:512/514 [M+H]+.
실시예 206∼208
참조예 125 의 아민화합물 및 대응하는 카르복시산을 실시예 2 와 유사한 방법으로 처리함으로써, 하기의 화합물을 얻었다.
실시예 209∼211
실시예 206∼208 의 화합물을 실시예 79 와 유사한 방법으로 처리함으로써, 하기의 화합물을 얻었다.
실시예 212∼214
실시예 209∼211 의 화합물을 실시예 85 와 유사한 방법으로 처리함으로써, 하기의 화합물을 얻었다.
실시예 215∼355
상기 실시예와 유사한 방법으로 하기 화합물을 얻을 수 있다.
참조예 1 : 트랜스-4-[(t-부톡시카르보닐)아미노]시클로헥산카르복시산메틸
(1) -30℃ 냉각 하, 메탄올 1500㎖ 에 염화티오닐 254㎖ 를 약 1시간에 걸쳐 적하하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 교반한 후, 여기에 트랜스-시클로헥산-1,4-디카르복실산 500.0g 을 첨가하여 실온에서 17시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하여, 잔류물을 클로로포름으로 희석 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시켜, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 n-헥산으로 결정화한 후, 여과 채취, 건조시켜, 트랜스-시클로헥산-1,4-디카르복실산디메틸 545.0g 을 얻었다.
APCI-MS M/Z:201[M+H]+.
(2) 상기 (1) 에서 얻어진 트랜스-시클로헥산-1,4-디카르복실산디메틸 150.0g 을 테트라히드로푸란 1500㎖ 에 용해하고, 상기 용액에 빙랭 하, 28% 소디움메톡시드 메탄올 용액 149g 과 물 13.2 g 의 혼합용액을 적하하였다. 반응액을 실온으로 가온하고 3.5시간 교반한 후, n-헥산 1500㎖ 를 부어, 석출물을 여과 채취하였다. 얻어진 고체를 빙랭 하, 진한 염산 50㎖, 물 450㎖ 및 클로로포름1000㎖ 의 혼합용액에 첨가하고, 실온에서 20분간 교반 후, 클로로포름층을 분리 채취하여, 수층을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 함께, 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 n-헥산으로 결정화한 후, 여과 채취, 건조시켜, 트랜스-4-(메톡시카르보닐)시클로헥산카르복시산 106.0g 을 얻었다.
ESI-MS M/Z:185[M-H]-.
(3) 상기 (2) 에서 얻어진 트랜스-4-(메톡시카르보닐)시클로헥산카르복시산 100.0g 을 t-부탄올 1000㎖ 에 용해하고, 여기에 디페닐포스포릴아지드 155g 및 트리에틸아민 78.6㎖ 를 첨가한 후, 약 60℃ 에서 1시간 가열하고, 다시 17시간 가열환류하였다. 방치 냉각 후, 반응액에 얼음물을 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정 후, 황산나트륨으로 건조시켜, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 메탄올 250㎖ 에 용해하고 물 750㎖ 를 첨가한 후, 빙랭 하 교반하였다. 0.5시간 후, 석출물을 여과 채취하여, 물/메탄올(3:1) 1000㎖ 및 n-헥산으로 순차 세정 후, 건조시켜 표제화합물 117.0g 을 얻었다.
APCI-MS M/Z:275 [M+H]+.
참조예 2 : 트랜스-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복시산
(1) 참조예 1 에서 얻어진 트랜스-4-[(t-부톡시카르보닐)아미노]시클로헥산카르복시산메틸 234.0g 을 디옥산 500㎖ 에 용해하고, 4N 염화수소-디옥산500㎖ 를 첨가하고, 실온에서 19시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하여, 얻어진 잔류물을 디에틸에테르에 현탁 후, 석출물을 여과 채취하여, 트랜스-4-아미노시클로헥산카르복시산메틸·염산염 121.9g 을 얻었다.
APCI-MS M/Z:158 [M+H]+.
(2) 상기 (1) 에서 얻어진 트랜스-4-아미노시클로헥산카르복시산메틸·염산염 45.31g 을 디클로로메탄 1000㎖ 에 현탁하고, 빙랭 하, 4-클로로부티릴클로라이드 31.5㎖ 를 첨가하고, 계속해서, 트리에틸아민 81.5㎖ 의 디클로로메탄 80㎖ 용액을 적하하였다. 반응액을 실온으로 되돌려 3시간 교반한 후, 반응액을 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물에 아세트산에틸 및 5% 염산을 부어, 유기층을 분리 채취 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조 후, 활성탄 처리하고, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물을 디이소프로필에테르에 현탁하여, 석출물을 여과 채취 후, 건조시켜, 트랜스-4-[(4-클로로부타노일)아미노]시클로헥산카르복시산메틸 38.81g 을 얻었다.
APCI-MS M/Z:262/264 [M+H]+.
(3) 60% 유성 수소화나트륨 9.60g 을 N,N-디메틸아세트아미드 500㎖ 에 현탁하여, 빙랭 하, 상기 (2) 에서 얻어진 트랜스-4-[(4-클로로부타노일)아미노]시클로헥산카르복시산메틸 52.32g 을 조금씩 첨가하였다. 반응액을 실온으로 되돌려 24시간 교반 후, 빙랭 하에서, 포화 염화암모늄 수용액 및 얼음물을 붓고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조시켜, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸) 로 정제한 후, 잔류물을 n-헥산/디이소프로필에테르에 현탁하였다. 결정을 여과 채취 후, 건조시켜, 트랜스-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복시산메틸 39.20g 을 얻었다.
APCI-MS M/Z:226 [M+H]+.
(4) 상기 (3) 에서 얻어진 트랜스-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복시산메틸 39.15g 을 메탄올 400㎖ 에 용해하고, 2N 수산화나트륨 수용액 174㎖ 를 첨가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 빙랭 하, 10% 염산을 부어 반응액을 pH1∼2 로 하고, 염화나트륨으로 포화 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 소량의 아세트산에틸에 현탁한 후, 디이소프로필에테르를 붓고, 결정을 여과 채취하였다. 디이소프로필에테르로 수회 세정 후, 건조시켜, 표제화합물 35.94g 을 얻었다.
ESI-MS M/Z:210[M-H]-.
참조예 3 : 트랜스-4-[아세틸(메틸)아미노]시클로헥산카르복시산
(1) 참조예 1 에서 얻어진 트랜스-4-[(t-부톡시카르보닐)아미노]시클로헥산카르복시산메틸 30.00g 을 N,N-디메틸포름아미드 150㎖ 에 용해하고, 빙랭 하, 60% 유성 수소화나트륨 5.60g 을 첨가하였다. 동일한 냉각 조건에서, 상기 반응액에 0.5시간 교반한 후, 요오드화메틸 14.5㎖ 및 메탄올 0.15㎖ 를 순차 첨가하고, 반응액을 실온으로 되돌려 4시간 교반하였다. 빙랭 하, 반응액에 포화 염화암모늄 수용액 및 얼음물을 붓고, 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 순차 세정 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산/아세트산에틸=10/1, 그 후 7/1) 로 정제하여, 트랜스-4-[(t-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]시클로헥산카르복시산메틸 26.33g 을 얻었다.
APCI-MS M/Z:272 [M+H]+.
(2) 상기 (1) 에서 얻어진 트랜스-4-[(t-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]시클로헥산카르복시산메틸 26.32g 을 디옥산 100㎖ 에 용해하고, 이에 4N 염화수소-디옥산용액 100㎖ 를 첨가하였다. 반응액을 실온에서 4시간 교반한 후, 디이소프로필에테르 500㎖ 를 부었다. 석출물을 여과 채취하여, 디이소프로필에테르로 세정 후, 건조시켜, 트랜스-4-(메틸아미노)시클로헥산카르복시산메틸·염산염 19.01g 을 얻었다.
APCI-MS M/Z:172[M+H]+.
(3) 상기 (2) 에서 얻어진 트랜스-4-(메틸아미노)시클로헥산카르복시산메틸·염산염 18.93g 을 디클로로메탄 400㎖ 에 현탁하고, 상기 용액에 빙랭 하, 염화아세틸 8.42㎖ 를 첨가하고, 계속해서, 트리에틸아민 38.1㎖ 의 디클로로메탄 40㎖ 용액을 적하하였다. 반응액을 실온으로 되돌려 2시간 교반 후, 반응액에 5% 염산을 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸) 로 정제하고, 트랜스-4-[아세틸(메틸)아미노]시클로헥산카르복시산메틸 19.05g 을 얻었다.
APCI-MS M/Z:214[M+H]+.
(4) 상기 (3) 에서 얻어진 트랜스-4-[아세틸(메틸)아미노]시클로헥산카르복시산메틸 19.00g 을 메탄올 200㎖ 에 용해하고, 2N 수산화나트륨 수용액 60㎖ 를 첨가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 빙랭 하에서, 10% 염산을 부어 반응액을 pH1∼2로 하고, 염화나트륨으로 포화 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 소량의 아세트산에틸에 현탁한 후, 디이소프로필에테르를 붓고, 결정을 여과 채취하였다. 디이소프로필에테르로 수회 세정 후, 건조시켜, 표제화합물 16.31g 을 얻었다.
ESI-MS M/Z:198 [M-H]-.
참조예 4 : 트랜스-4-(3-옥소모르폴린-4-일)시클로헥산카르복실산
(1) 60% 유성 수소화나트륨 6.80g 을 N,N-디메틸아세트아미드 80㎖ 에 현탁하고, 빙랭 하, 2-(벤질옥시)에탄올 12.9g 의 N,N-디메틸아세트아미드 50㎖ 용액을 10분간에 걸쳐 적하하였다. 실온에서 15분간 교반한 후, 반응액을 빙랭하고, 클로로아세트산 8.13g 을 조금씩 첨가하고, 실온에서 11시간 교반하였다. 반응액을 감압농축하여 얻어진 잔류물에, 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여, 디에틸에테르로 세정하였다. 수층을 진한 염산으로 산성화 한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하 증류 제거하여 [2-(벤질옥시)에톡시]아세트산 18.24g 을 얻었다.
ESI-MS M/Z:209[M-H]-.
(2) 상기 (1) 에서 얻어진 [2-(벤질옥시)에톡시]아세트산 6.51g, 참조예2(1) 에서 얻어진 트랜스-4-아미노시클로헥산카르복시산메틸·염산염 5.27g, 및 1-히드록시벤조트리아졸 5.06g 을 N,N-디메틸포름아미드 100㎖ 에 용해하고, 빙랭 하, 염산1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 7.10g 과 트리에틸아민 4.50㎖ 를 순차 첨가하고, 이를 실온에서 3일간 교반하였다. 반응액을 감압농축하여 얻어진 잔류물에, 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 헥산/아세트산에틸=1/1, 그 후 아세트산에틸) 로 정제하고, 트랜스-4-({[2-(2-벤질옥시)에톡시]아세틸}아미노)시클로헥산카르복시산메틸 8.24g 을 얻었다.
APCI-MS M/Z:350[M+H]+.
(3) 상기 (2) 에서 얻어진 트랜스-4-({[2-(2-벤질옥시)에톡시]아세틸}아미노)시클로헥산카르복시산메틸 5.09g 을 아세트산 150㎖ 에 용해하고, 5% 팔라듐 탄소 1.01g 을 첨가하고, 이를 정상압 수소대기 하에 실온에서 2.4시간 교반하였다. 촉매를 여과 분리한 후, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물을 클로로포름에 용해하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거하여, 트랜스-4-{[(2-히드록시에톡시)아세틸]아미노}시클로헥산카르복시산메틸 3.32g 을 얻었다.
APCI-MS M/Z:260[M+H]+.
(4) 상기 (3) 에서 얻어진 트랜스-4-{[(2-히드록시에톡시)아세틸]아미노}시클로헥산카르복시산메틸1.37g 을 클로로포름 15㎖ 에 용해하고, 빙랭 하 트리에틸아민 890㎕ 을 첨가하였다. 계속해서, 동일 온도에서 염화메탄술포닐 450㎕ 를 적하하였다. 반응액을 빙랭 하 3시간 교반한 후, 물로 희석하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거하고, 트랜스-4-[({2-[(메틸술포닐)옥시]에톡시}아세틸)아미노]시클로헥산카르복시산메틸 1.83g 을 얻었다.
APCI-MS M/Z:338 [M+H]+.
(5) 상기 (4) 에서 얻어진 트랜스-4-[({2-[(메틸술포닐)옥시]에톡시}아세틸)아미노]시클로헥산카르복시산메틸 1.08g 을 N,N-디메틸아세트아미드 15㎖ 에 용해하고, 빙랭 하 60% 유성 수소화나트륨 135㎎ 을 첨가하고, 실온에서 16시간 교반하였다. 반응액을 감압농축하여 얻어진 잔류물에, 물과 과잉의 염화나트륨을 첨가한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 헥산/아세트산에틸=1/1, 그 후 아세트산에틸) 로 정제하여, 트랜스-4-(3-옥소모르폴린-4-일)시클로헥산카르복시산메틸 715㎎ 을 얻었다.
APCI-MS M/Z:242 [M+H]+.
(6) 상기 (5) 에서 얻어진 트랜스-4-(3-옥소모르폴린-4-일)시클로헥산카르복시산메틸 500㎎ 을 참조예 2(4) 와 유사한 방법으로 처리함으로써, 표제화합물 322㎎ 을 얻었다.
ES1-MS M/Z:226 [M-H]-.
참조예 5 : 트랜스-4-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)시클로헥산카르복시산
(1) 참조예 2(1) 에서 얻어진 트랜스-4-아미노시클로헥산카르복시산메틸·염산염 5.00g 을 클로로포름 60㎖ 에 용해하고, 빙랭 하, 트리에틸아민 11㎖ 를 첨가하고, 계속해서 클로로포름산2-클로로에틸 3.3㎖ 의 클로로포름 10㎖ 용액을 적하하였다. 실온에서 2.5시간 교반 후, 반응액에 5% 염산을 첨가하고 이를 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 클로로포름/디이소프로필에테르에 현탁하고, 석출물을 여과 채취 후, 건조시켜, 트랜스-4-{[(2-클로로에톡시)카르보닐]아미노}시클로헥산카르복시산메틸 5.11g 을 얻었다.
APCI-MS M/Z:264/266 [M+H]+.
(2) 상기 (1) 에서 얻어진 트랜스-4-{[(2-클로로에톡시)카르보닐]아미노}시클로헥산카르복시산메틸 3.70g 을 N,N-디메틸아세트아미드 50㎖ 에 용해하고, 빙랭 하, 60% 유성 수소화나트륨 630㎎ 을 첨가하고, 실온에서 16.5시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하여, 유기층을 물 및 포화 염수로 세정 후, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 헥산/아세트산에틸=1/1, 그 후 아세트산에틸) 로 정제하고, 트랜스-4-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)시클로헥산카르복시산메틸 1.83g 을 얻었다.
APCI-MS M/Z:228 [M+H]+.
(3) 상기 (2) 에서 얻어진 트랜스-4-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)시클로헥산카르복시산메틸 1.84g 을 참조예 2(4) 와 유사한 방법으로 처리함으로써, 표제화합물 1.75g 을 얻었다.
ESI-MS M/Z:212[M-H]-.
참조예 6 : 5-(2-옥소피롤리딘-1-일)펜탄산
(1) 5-아미노발레르산 7.35g 을 메탄올 50㎖ 에 용해하고, 빙랭 하, 염화티오닐 4.9㎖ 를 적하 후, 반응액을 실온으로 되돌려 17시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하여, 얻어진 잔류물을 디에틸에테르에 현탁 후, 석출물을 여과 채취하여, 5-아미노발레르산메틸·염산염 9.93g 을 얻었다.
APCI-MS M/Z:132[M+H]+.
(2) 상기 (1) 에서 얻어진 5-아미노발레르산메틸·염산염 1.68g 을 클로로포름 20㎖ 에 현탁하고, 빙랭 하, 트리에틸아민 2.54g 을 첨가한 후, 4-클로로부티릴클로라이드 1.55g 을 적하하였다. 반응액을 실온으로 되돌려 2시간 교반 후, 반응액에 얼음물을 붓고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 10% 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정 후, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 5-[(4-클로로부타노일)아미노]펜탄산메틸 2.34g 을 얻었다.
APCI-MS M/Z:236/238 [M+H]+.
(3) 상기 (2) 에서 얻어진 5-[(4-클로로부타노일)아미노]펜탄산메틸 2.33g 을 N,N-디메틸아세트아미드 20㎖ 에 용해하고, 빙랭 하, 60% 유성 수소화나트륨 0.47g 을 조금씩 첨가하였다. 반응액을 실온으로 되돌려 20시간 교반 후, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 클로로포름, 그 후 클로로포름/아세트산에틸=20/1) 로 정제하고, 5-(2-옥소피롤리딘-1-일)펜탄산메틸 2.15g 을 얻었다.
APCI-MS M/Z:200 [M+H]+.
(4) 상기 (3) 에서 얻어진 5-(2-옥소피롤리딘-1-일)펜탄산메틸 1.00g 을 메탄올 20㎖ 에 용해하고, 4N 수산화나트륨 수용액 2.5㎖ 를 첨가한 후, 반응액을 실온으로 되돌려 18시간 교반하였다. 반응액을 디에틸에테르로 세정하고, 2N 염산 5.0㎖ 를 첨가한 후, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물을 클로로포름으로 추출 후, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 표제화합물 0.90g 을 얻었다.
ESI-MS M/Z:184[M-H]-.
참조예 7 : 5-(3-옥소모르폴린-4-일)펜탄산
(1) 참조예 6(1) 에서 얻어진 5-아미노발레르산메틸·염산염 3.35g, 참조예 4(1) 에서 얻어진 [2-(벤질옥시)에톡시]아세트산 4.63g, 및 1-히드록시벤조트리아졸 3.78g 을 N,N-디메틸포름아미드 80㎖ 에 용해하고, 빙랭 하, 염산1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 5.37g 및 트리에틸아민 3.35㎖ 를 순차 첨가하고, 실온에서 2일간 교반하였다. 반응액을 감압농축하여 얻어진 잔류물을 얼음물로 희석하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 염수로 순차 세정 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 헥산/아세트산에틸=1/1, 그 후 아세트산에틸) 로 정제하고, 5-({[2-(벤질옥시)에톡시]아세틸}아미노)펜탄산메틸 5.56g 을 얻었다.
APCI-MS M/Z:324[M+H]+.
(2) 상기 (1) 에서 얻어진 5-({[2-(벤질옥시)에톡시]아세틸}아미노)펜탄산메틸 5.54g 을 테트라히드로푸란 60㎖ 에 용해하고, 20% 수산화팔라듐-탄소0.5g 을 첨가하여, 정상압 수소대기 하에 실온에서 4시간 교반하였다. 촉매를 여과 분리한 후, 여과액을 감압하 농축하고, 5-{[(2-히드록시에톡시)아세틸]아미노}펜탄산메틸 3.76g 을 얻었다.
APCI-MS M/Z:234 [M+H]+.
(3) 상기 (2) 에서 얻어진 5-{[(2-히드록시에톡시)아세틸]아미노}펜탄산메틸 1.17g 을 클로로포름 15㎖ 에 용해하고, 빙랭 하 트리에틸아민 0.84㎖ 를 첨가하였다. 계속해서, 동일 온도에서 염화메탄술포닐 0.43㎖ 를 적하하였다. 반응액을 실온으로 되돌려 1시간 교반한 후, 얼음물을 부어 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거하고, 5-[({2-[(메틸술포닐)옥시]에톡시}아세틸)아미노]펜탄산메틸 1.51g 을 얻었다.
APCI-MS M/Z:312 [M+H]+.
(4) 상기 (3) 에서 얻어진 5-[({2-[(메틸술포닐)옥시]에톡시}아세틸)아미노]펜탄산메틸 1.48g 을 N,N-디메틸아세트아미드 22㎖ 에 용해하고, 빙랭 하 60% 유성 수소화나트륨 0.20g을 첨가하고, 실온에서 18시간 교반하였다. 반응액에 얼음물을 부은 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 헥산/아세트산에틸=1/1, 그 후 아세트산에틸) 로 정제하고, 5-(3-옥소모르폴린-4-일)펜탄산메틸 0.93g 을 얻었다.
APCI-MS M/Z:216 [M+H]+.
(5) 상기 (4) 에서 얻어진 5-(3-옥소모르폴린-4-일)펜탄산메틸 500㎎ 을 메탄올 10㎖ 에 용해하고, 수산화나트륨 (0.40g) 수용액 2㎖ 를 첨가한 후, 반응액을 실온으로 되돌려 17시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하고, 2N 염산으로 중화한 후, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물을 클로로포름으로 추출 후, 황산나트륨으로 건조시켜 용매를 감압하 증류 제거함으로써, 표제화합물 0.35g 을 얻었다.
ESI-MS M/Z:200[M-H]-.
참조예 8 : 트랜스-4-(디메틸아미노)시클로헥산카르복시산·염산염
(1) 참조예 2(1) 에서 얻어진 트랜스-4-아미노시클로헥산카르복시산메틸·염산염 93.0g 을 메탄올 1000㎖ 에 용해하고, 35% 포름알데히드 수용액 95.4㎖, 아세트산나트륨 39.4g 및 10% 팔라듐-탄소 10g 을 첨가하고, 수소대기압 하, 실온에서 3.5시간 교반하였다. 불용물을 여과 제거하여, 여과액을 감압하 농축 후, 얻어진 잔류물에 20% 탄산칼륨 수용액 500㎖ 를 붓고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 및 탄산칼륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : n-헥산/아세트산에틸=2/1) 로 정제하고, 트랜스-4-디메틸아미노시클로헥산카르복시산메틸 87.3g 을 얻었다.
APCI-MS M/Z:186[M+H]+.
(2) 상기 (1) 에서 얻어진 트랜스-4-(디메틸아미노)시클로헥산카르복시산메틸 27.6g 을 디옥산 300㎖ 및 물 100㎖ 에 용해하고, 6N 염산 50㎖ 첨가하여, 4시간 가열환류하였다. 6N 염산 50㎖ 를 추가하여 다시 1시간 가열환류하였다. 반응액을 감압하 농축하여, 톨루엔으로 공비 증류한 후, 얻어진 잔류물을 디이소프로필에테르에 현탁하였다. 석출물을 여과 채취하고, 디이소프로필에테르로 세정 후, 건조시켜, 표제화합물 27.5g 을 얻었다.
APCI-MS M/Z:172[M+H]+.
참조예 9 : 트랜스-4-[(디메틸아미노)메틸]시클로헥산카르복시산·염산염
(1) 트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥산카르복시산 6.29g 을 메탄올 32㎖ 에 현탁하여, 빙랭 하, 염화티오닐 6㎖ 를 적하하였다. 반응액을 실온으로 되돌려 하룻밤 교반 후, 반응액을 감압하 농축 건조시켜, 트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥산카르복시산메틸·염산염 8.69g 을 얻었다.
APCI-MS M/Z:172 [M+H]+.
(2) 상기 (1) 에서 얻어진 트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥산카르복시산메틸·염산염 8.69g 을 디클로로메탄 400㎖ 에 현탁하고, 트리에틸아민 11.2㎖ 를 첨가하고, 실온에서 수분 교반 후, 빙랭 하, 35% 포름알데히드 수용액 15.9㎖ 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨 25.43g 을 첨가하였다. 반응액을 실온으로 되돌려 2시간 교반 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 순차 세정하고, 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압하 증류 제거하고, 트랜스-4-[(디메틸아미노)메틸]시클로헥산카르복시산메틸 7.42g 을 얻었다.
APCI-MS M/Z:200 [M+H]+.
(3) 상기 (2) 에서 얻어진 트랜스-4-[(디메틸아미노)메틸]시클로헥산카르복시산메틸 7.41g 을 디옥산 140㎖ 에 용해하고, 2N 염산 70㎖ 를 첨가하고, 3시간 가열 환류하였다. 방치 냉각 후, 반응액을 감압하 농축하여, 얻어진 잔류물을 톨루엔으로 공비 증류한 후, 건조시켜, 표제화합물 8.45g 을 얻었다.
APCI-MS M/Z:186 [M+H]+.
참조예 10 : 트랜스-4-피롤리딘-1-일시클로헥산카르복시산·염산염
(1) 참조예 2(1) 에서 얻어진 트랜스-4-아미노시클로헥산카르복시산메틸·염산염 10g, 1,4-디요오도부탄 19.2g, 탄산나트륨 16.4g 을 테트라히드로푸란 300㎖ 및 N,N-디메틸아세트아미드 60㎖ 의 혼합물에 현탁하여, 70℃ 에서 20시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축한 후, 잔류물을 아세트산에틸-물에 용해하고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 물, 포화 염수로 세정 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸/헥산=1/5) 로 정제하고, 트랜스-4-피롤리딘-1-일시클로헥산카르복시산메틸 10.9g 을 얻었다.
APCI-MS M/Z:212[M+H]+.
(2) 상기 (1) 에서 얻어진 트랜스-4-피롤리딘-1-일시클로헥산카르복시산메틸 10.9g 의 디옥산 150㎖ 용액에, 2N 염산 80㎖ 를 첨가하고, 메탄올을 증류 제거하면서 110℃ 에서 3시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하여, 얻어진 잔류물을 디에틸에테르에 현탁 후, 여과 채취하여, 표제화합물 11.1g 을 얻었다.
APCI-MS M/Z:198[M+H]+.
참조예 11 : 트랜스-4-모르폴린-4-일시클로헥산카르복시산·염산염
(1) 참조예 2(1) 에서 얻어진 트랜스-4-아미노시클로헥산카르복시산메틸·염산염 47.5g, 비스(2-클로로에틸)에테르 34.5㎖, 탄산나트륨 77.9g, 및 요오드화나트륨 88g 을 테트라히드로푸란 1400㎖ 및 N,N-디메틸아세트아미드 280㎖의 혼합물에 현탁하여 18시간 환류하였다. 비스(2-클로로에틸)에테르 23㎖, 요오드화나트륨 22g 을 반응액에 첨가하여, 다시 6시간 환류하였다. 반응액을 감압하 농축한 후, 잔류물을 아세트산에틸-물에 용해하고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 물, 포화 염수로 세정 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸/헥산=1/30, 그 후 아세트산에틸/헥산=1/5, 추가로 1/3)로 정제하고, 트랜스-4-모르폴린-4-일시클로헥산카르복시산메틸 53.9g 을 얻었다.
APCI-MS M/Z:228 [M+H]+.
(2) 상기 (1) 에서 얻어진 트랜스-4-모르폴린-4-일시클로헥산카르복시산메틸 53.8g 의 디옥산 750㎖ 용액에, 2N 염산 400㎖ 를 첨가하여, 메탄올을 증류 제거하면서 110℃ 에서 4시간 교반하였다. 반응액을 농축하여, 얻어진 잔류물을 디에틸에테르에 현탁 후, 여과 채취하고, 표제화합물 54.8g 을 얻었다.
APCI-MS M/Z:214[M+H]+.
참조예 12 : 트랜스-4-[(t-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]시클로헥산카르복시산
참조예 3(1) 에서 얻어진 트랜스-4-[(t-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]시클로헥산카르복시산메틸 44.78g 을 메탄올 300㎖ 에 용해하고, 2N 수산화나트륨 수용액 100㎖ 를 첨가하고, 실온에서 6시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하고, 잔류물에 빙랭 하, 얼음물, 아세트산에틸 및 10% 염산을 부은 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 순차 세정 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 소량의 아세트산에틸에 현탁한 후, n-헥산을 붓고, 결정을 여과 채취하였다. n-헥산-디이소프로필에테르로 수회 세정 후, 건조시켜, 표제화합물 39.20g 을 얻었다.
ESI-MS M/Z:256[M-H]-.
참조예 13 : [트랜스-4-(디메틸아미노)시클로헥실]아세트산·염산염
(1) 수산화칼륨 12.8g 을 물 30㎖ 에 용해한 후, 디에틸에테르 45㎖ 를 첨가하였다. 얻어진 혼합액에 빙랭 하, N-니트로소-N-메틸우레아 5.07g 을 첨가하여, 동일한 냉각 조건에서, 10분간 교반 후, 유기층을 분리하고, 수산화칼륨으로 건조시킴으로써, 디아조메탄의 디에틸에테르 용액을 얻었다.
아르곤대기 하, 참조예 12 에서 얻어진 트랜스-4-[(t-부톡시카르보닐)아미노]시클로헥산카르복시산 3.0g 을 디에틸에테르 40㎖ 에 현탁하고, -10℃ 에서 트리에틸아민 1.89㎖ 를 첨가하고, 계속해서, 클로로포름산이소부틸 1.75㎖ 를 적하하였다. 반응액을 -10℃ 에서 30분간 교반한 후, 디아조메탄의 디에틸에테르 용액을 -10℃ 에서 적하하고, 그 후, 반응액을 실온으로 되돌려 15시간 교반하였다. 빙랭 하, 10% 시트르산 수용액을 붓고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화 염수로 세정 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸/헥산=1/3, 그 후 아세트산에틸/헥산=1/2) 로 정제하여, [트랜스-4-(2-디아조아세틸)시클로헥실]카르바민산t-부틸 1.86g 을 얻었다.
APCI-MS M/Z:285 [M+ NH4]+.
(2)아르곤 대기 하에서 차광한 반응용기에 상기 (1) 에서 얻어진 [트랜스-4-(2-디아조아세틸)시클로헥실]카르바민산t-부틸 1.62g 을 메탄올 30㎖ 에 용해하고, -25℃ 로 냉각하였다. 벤조산은(silver benzoate) 153㎎ 의 트리에틸아민 2.4㎖ 용액을 첨가한 후, 반응액을 실온으로 되돌려 3시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축 후, 얻어진 잔류물을 아세트산에틸에 용해하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화암모늄 수용액, 포화 염수로 순차 세정하였다. 상기 혼합물을 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압하 증류 제거하여, {트랜스-[4-(N-t-부톡시카르보닐)아미노]시클로헥실}아세트산메틸 1.25g 을 얻었다.
APCI-MS M/Z:289 [M+ NH4]+.
(3) 상기 (2) 에서 얻어진 {트랜스-[4-(N-t-부톡시카르보닐)아미노]시클로헥실}아세트산메틸 1.23g 의 1,4-디옥산 8㎖ 용액에, 4N 염화수소-디옥산 용액 8㎖ 를 첨가하고, 실온에서 5시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축 건조시켜, (트랜스-4-아미노시클로헥실)아세트산메틸·염산염 898㎎ 을 얻었다.
APCI-MS M/Z:172[M+H]+.
(4) 상기 (3) 에서 얻어진 (트랜스-4-아미노시클로헥실)아세트산메틸·염산염 895㎎ 의 디클로로메탄 30㎖ 현탁액에, 빙랭 하 트리에틸아민 1.2㎖ 를 첨가햐 교반하였다. 거기에 빙랭 하 35% 포름알데히드 수용액 1.71㎖ 를 첨가하고, 계속해서, 트리아세톡시수소화붕소나트륨 2.74g 을 첨가하였다. 반응액을 실온으로 되돌려 6시간 교반 후, 빙랭 하, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하여, 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압하 증류 제거하여, [트랜스-4-(디메틸아미노)시클로헥실]아세트산메틸 771㎎ 을 얻었다.
APCI-MS M/Z:200[M+H]+.
(5) 상기 (4) 에서 얻어진 [트랜스-4-(디메틸아미노)시클로헥실]아세트산메틸 760㎎ 의 디옥산 25㎖ 용액에, 1N 염산 15㎖ 를 더하여, 3시간 가열 환류하였다. 반응액을 감압하 농축하여, 얻어진 잔류물을 디에틸에테르에 현탁하였다. 석출물을 여과 채취 후, 건조시켜, 표제화합물 795㎎ 을 얻었다.
APCI-MS M/Z:186 [M+H]+.
참조예 14 : 피페리딘-4-일아세트산에틸·염산염
(피리딘-4-일)아세트산에틸 50.00g 을 아세트산 500㎖ 에 용해하고, 산화백금 3.44g 을 첨가하여, 55psi 수소대기 하, 실온에서 20시간 진탕하였다. 불용물을 여과 제거하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물을 디옥산 200㎖ 에 용해하고, 4N 염화수소-디옥산 400㎖ 를 첨가한 후, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 디에틸에테르-디이소프로필에테르에 현탁 후, 석출물을 여과 채취하였다. 디이소프로필에테르로 세정 후, 건조시켜, 표제화합물 61.80g 을 얻었다.
APCI-MS M/Z:172 [M+H]+.
참조예 15 : (1-이소프로필피페리딘-4-일)아세트산·염산염
(1) 참조예 14 에서 얻어진 피페리딘-4-일아세트산에틸·염산염 11.12g 을 에탄올 150㎖ 에 용해하고, 2-요오드프로판 6.4㎖ 및 탄산칼륨 22.2g 을 첨가하여, 하룻밤 가열 환류하였다. 불용물을 여과 제거하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 잔류물을 클로로포름으로 희석하여, 물 및 포화 염수로 순차 세정 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산/아세트산에틸=10/1) 로 정제하여, (1-이소프로필피페리딘-4-일)아세트산에틸 9.87g 을 얻었다.
APCI-MS M/Z:214 [M+H]+.
(2) 상기 (1) 에서 얻어진 (1-이소프로필피페리딘-4-일)아세트산에틸 9.77g 에 물 33㎖ 및 진한 염산 66㎖ 를 첨가하여, 24시간 가열 환류하였다. 반응액을 감압하 농축 후, 잔류물을 톨루엔으로 공비 증류하였다. 얻어진 잔류물을 여과 채취하여, 디이소프로필에테르로 세정 후, 건조시켜, 표제화합물 9.76g 을 얻었다.
APCI-MS M/Z:186[M+H]+.
참조예 16 : 1-이소프로필피페리딘-4-카르복시산·염산염
피페리딘-4-카르복시산에틸을 참조예 15 와 유사한 방법으로 처리함으로써, 표제화합물을 얻었다.
APCI-MS M/Z:172[M+H]+.
참조예 17 : 1-피리딘-4-일피페리딘-4-카르복시산
4-클로로피리딘·염산염 9.55g 및 트리에틸아민 26.0㎖ 를 에탄올 10㎖ 및 물 30㎖ 에 용해하고, 이소니코틴산에틸 10.00g 을 첨가한 후, 반응액을 밀봉 튜브에서 150℃ 에서 96시간 가열하였다. 방치 냉각 후, 반응액에 에탄올을 첨가하여, 불용물을 여과 제거하였다. 여과액을 감압하 농축하여, 얻어진 잔류물을 클로로포름에 현탁 후, 석출물을 여과 채취하였다. 물/N,N-디메틸포름아미드로부터 재결정하여, 표제화합물 10.34g 을 얻었다.
APCI-MS M/Z:207 [M+H]+.
참조예 18 : 트랜스-4-(4-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)시클로헥산카르복시산
(1) 참조예 2(1) 에서 얻어진 트랜스-4-아미노시클로헥산카르복시산메틸·염산염 500㎎, 트리에틸아민 540㎕, 글리콜산 295㎎ 의 N,N-디메틸포름아미드10㎖ 용액에, 빙랭 하, 염산1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 742㎎ 과 1-히드록시벤조트리아졸 523㎎ 을 첨가하고, 실온에서 15시간 교반하였다. 반응액을 농축한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 클로로포름으로부터 메탄올/클로로포름=1/20) 로 정제하여, 트랜스-4-(글리콜로일아미노)시클로헥산카르복시산메틸 602㎎ 을 얻었다.
APCI-MS M/Z:216 [M+H]+.
(2) 상기 (1) 에서 얻어진 트랜스-4-(글리콜로일아미노)시클로헥산카르복시산메틸 280㎎, 파라포름알데히드 280㎎, 파라톨루엔술폰산1수화물 45㎎ 을 톨루엔 5㎖ 에 첨가하여, 100℃ 에서 4시간 교반하였다. 냉각 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 염수로 세정 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸/헥산=1/1 내지 아세트산에틸) 로 정제하여, 트랜스-4-(4-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)시클로헥산카르복시산메틸 190㎎ 을 얻었다.
APCI-MS M/Z:228 [M+H]+.
(3) 상기 (2) 에서 얻어진 트랜스-4-(4-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)시클로헥산카르복시산메틸 330㎎ 의 메탄올 5㎖ 용액에, 1N 수산화나트륨 수용액 2.9㎖ 를 첨가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액을 농축한 후, 2N 염산으로 용액을 산성화하고, 염화나트륨을 첨가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 디에틸에테르에 현탁 후, 여과 채취하여, 표제화합물 288㎎ 을 얻었다.
ESI-MS M/Z:212[M-H]-.
참조예 19 : 트랜스-4-(4-옥소-1,3-옥사지난-3-일)시클로헥산카르복시산
(1) 참조예 2(1) 에서 얻어진 트랜스-4-아미노시클로헥산카르복시산메틸·염산염 1.0g, 트리에틸아민 1.1㎖, 30% 3-히드록시프로피온산 수용액 1.86㎖ 의 N,N-디메틸포름아미드 15㎖ 용액에, 빙랭 하, 염산1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 1.19g 과 1-히드록시벤조트리아졸 837㎎ 을 첨가하고, 실온에서 20시간 교반하였다. 반응액을 농축한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸) 로 정제하여, 트랜스-4-[(3-히드록시프로파노일)아미노]시클로헥산카르복시산메틸 534㎎ 을 얻었다.
APCI-MS M/Z:230 [M+H]+.
(2) 상기 (1) 에서 얻어진 트랜스-4-[(3-히드록시프로파노일)아미노]시클로헥산카르복시산메틸 530㎎, 파라포름알데히드 530㎎, 파라톨루엔술폰산1수화물 85㎎ 을 톨루엔 10㎖ 에 첨가하여, 100℃ 에서 4시간 교반하였다. 냉각 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 아세트산에틸을 붓고, 불용물을 여과 분리하였다. 여과액의 유기층을 분리하여, 수층은 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 함께, 물, 포화 염수로 세정 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸) 로 정제하여, 트랜스-4-(4-옥소-1,3-옥사지난-3-일)시클로헥산카르복시산메틸 306㎎ 을 얻었다.
APCI-MS M/Z:242[M+H]+.
(3) 상기 (2) 에서 얻어진 트랜스-4-(4-옥소-1,3-옥사지난-3-일)시클로헥산카르복시산메틸 300㎎ 의 메탄올 5㎖ 용액에, 1N 수산화나트륨 수용액 2.5㎖ 를 첨가하고, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액을 농축한 후, 2N 염산으로 용액을 산성화하여, 염화나트륨을 첨가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 디에틸에테르에 현탁 후, 여과 채취하여, 표제화합물 252㎎ 을 얻었다.
ESI-MS M/Z:226 [M-H]-.
참조예 20 : 트랜스-4-(1,1-디옥시드이소티아졸리딘-2-일)시클로헥산카르복시산
(1) 참조예 2(1) 에서 얻어진 트랜스-4-아미노시클로헥산카르복시산메틸·염산염 4.08g 을 클로로포름 50㎖ 에 현탁하고, 빙랭 하 트리에틸아민 8.8㎖ 를 첨가하고, 계속해서 동일 온도에서, 3-클로로프로판술포닐클로라이드 3.35㎖ 의 클로로포름 20㎖ 용액을 20분간에 걸쳐 적하하였다. 실온에서 2시간 교반한 후, 반응액에 5% 염산을 첨가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 디이소프로필아민에 현탁 후, 석출물을 여과 채취 하여, 트랜스-4-{[(3-클로로프로필)술포닐]아미노}시클로헥산카르복시산메틸 6.14g 을 얻었다.
APCI-MS M/Z:315/317[M+H]+.
(2) 상기 (1) 에서 얻어진 트랜스-4-{[(3-클로로프로필)술포닐]아미노}시클로헥산카르복시산메틸 3.08g 을 테트라히드로푸란 40㎖ 에 용해하고, 빙랭 하 칼륨tert-부톡시드 1.35g 의 테트라히드로푸란 20㎖ 용액을 10분간에 걸쳐 적하하였다. 실온에서 3.5시간 교반 후, 빙랭 하 칼륨 tert-부톡시드 370㎎ 을 추가하여, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 5% 염산 100㎖ 에 붓고, 과잉의 염화나트륨으로 수층을 포화한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산/아세트산에틸=1/2, 그 후 아세트산에틸) 로 정제하여, 트랜스-4-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)시클로헥산카르복시산메틸 1.42g (APCI-MS M/Z:279 [M+NH4]+), 및 표제화합물 0.56g 을 얻었다.
ESI-MS M/Z:246 [M-H]-.
참조예 21 : 2-클로로-N-(5-클로로피리딘-2-일)아세트아미드
염화클로로아세틸 95.5㎖ 를 디클로로메탄 500㎖ 에 용해하고, 빙랭 하 2-아미노-5-클로로피리딘 128.6g 및 트리에틸아민 169㎖ 의 디클로로메탄 1000㎖ 현탁액을 적하한 후, 반응액을 실온으로 되돌려 0.5시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하여, 얼음물을 부은 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하여, 황산나트륨으로 건조 후, 활성탄으로 처리하였다. 불용물을 여과 제거 후, 여과액을 감압하 농축하여, 얻어진 잔류물을 디이소프로필에테르에 현탁하였다. 석출물을 여과 채취하여, 디이소프로필에테르로 세정 후, 건조시켜, 표제화합물 153.4g 을 얻었다.
APCI-MS M/Z:205/207 [M+H]+.
참조예 22 : N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-히드록시아세트아미드
(1) 참조예 21 에서 얻어진 2-클로로-N-(5-클로로피리딘-2-일)아세트아미드 30.68g 을 N,N-디메틸포름아미드 500㎖ 에 용해하고, 아세트산나트륨 24.55g 을 첨가하여, 60℃ 에서 5시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하여, 물 및 포화 염수로 순차 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조 후, 활성탄 처리하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물을 n-헥산에 현탁 후, 결정을 여과 채취하였다. n-헥산으로 세정 후, 건조시켜, 아세트산2-[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소에틸 30.58g 을 얻었다.
APCI-MS M/Z:229/231[M+H]+.
(2) 상기 (1) 에서 얻어진 아세트산2-[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소에틸 30.36g 을 메탄올 1200㎖ 에 현탁하고, 빙랭 하, 탄산칼륨 22.0g 을 첨가하였다. 반응액을 실온으로 되돌려 0.5시간 교반 후, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물에 아세트산에틸 1500㎖ 및 얼음물 1000㎖ 를 부은 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 소량의 아세트산에틸에 현탁 후, 디이소프로필에테르를 붓고, 석출되는 결정을 여과 채취하였다. 디이소프로필에테르로 세정 후, 건조시켜, 표제화합물 22.85g 을 얻었다.
APCI-MS M/Z:187/189[M+H]+.
참조예 23 : N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-[(2-시아노피리딘-3-일)옥시]아세트아미드
문헌 (Synthesis 1983, 316) 에 기재된 방법으로 얻어진 2-시아노-3-히드록시피리딘 35.0g을 아세톤 800㎖ 에 용해하고, 참조예 21 에서 얻어진 2-클로로-N-(5-클로로피리딘-2-일)아세트아미드 62.6g, 탄산칼륨 60.0g 및 요오드화나트륨 45.8g 을 첨가하여, 2시간 가열 환류하였다. 방치 냉각 후, 물 및 아세트산에틸을 붓고, 불용물을 여과 제거한 후, 유기층을 분리 채취하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출 후, 유기층을 함께 포화 염수로 세정하여, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 디에틸에테르에 현탁한 후, 석출물을 여과 채취하여, 표제화합물 80.3g 을 얻었다.
APCI-MS M/Z:289/291[M+H]+.
참조예 24 : 3-아미노-N-(5-클로로피리딘-2-일)푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드
참조예 23 에서 얻어진 N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-[(2-시아노피리딘-3-일)옥시]아세트아미드 80.0g 를 N,N-디메틸아세트아미드 700㎖ 에 용해하고, 탄산나트륨 35.2g 을 첨가하여, 100℃ 에서 10시간 교반하였다. 방치 냉각 후, 반응액을 약 1/3까지 감압하 농축한 후, 얼음물을 붓고, 석출물을 여과 채취하였다. 얻어진 고체를 아세트산에틸에 현탁한 후, 여과 채취하였다. 클로로포름 및 디에틸에테르로 순차 세정 후, 건조시켜, 표제화합물 48.5g 을 얻었다.
APCI-MS M/Z:289/291[M+H]+.
참조예 25 : 4-클로로니코티노니트릴
(1) 디이소프로필아민 20.0g 의 테트라히드로푸란 200㎖ 용액에, 빙랭 하 , 1.6M n-부틸리튬/n-헥산 용액을 적하한 후, 동 냉각 하에서 30분간 교반하였다. 계속해서, 반응액을 드라이아이스-아세톤으로 냉각하여, 4-클로로피리딘 20.4g 의 테트라히드로푸란 100㎖ 용액을 적하한 후, 동 냉각 하에서 20분간 교반하였다. 얻어진 반응액을 분쇄 드라이아이스 중에 한번에 부은 후, 실온으로 되돌렸다. 반응액을 빙랭 하여, 수산화나트륨을 첨가하여 염기성으로 한 후, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물을 물에 용해하고, 디클로로메탄으로 세정 후, 수층을 빙랭 하여, 진한 염산으로 산성화 하였다. 석출물을 여과 채취 후, 건조시켜, 4-클로로니코틴산·염산염 21.4g 을 얻었다.
(2) 상기 (1) 에서 얻어진 4-클로로니코틴산·염산염 500㎎ 을 염화티오닐 6㎖ 에 용해하고, N,N-디메틸포름아미드 1방울을 첨가한 후, 반응액을 12시간 가열 환류하였다. 방치 냉각 후, 반응액을 감압하 농축 건조시켰다. 얻어진 잔류물을 디클로로메탄 10㎖ 에 현탁하고, 빙랭 하, 염화암모늄 152㎎ 및 트리에틸아민 1.8㎖ 를 첨가하여, 동 냉각 하에서 2시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 염화나트륨을 첨가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거한 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 클로로포름, 그 후 클로로포름/메탄올=20/1 내지 10/1) 로 정제하여, 4-클로로니코티나미드 211mg 을 얻었다.
APCI-MS M/Z:157/159[M+H]+.
(3) 상기 (2) 에서 얻어진 4-클로로니코티나미드 210㎎ 을 염화포스포릴 7㎖ 에 현탁 후, 100℃ 에서 2시간 가열하였다. 방치 냉각 후, 반응액을 감압하 농축하여, 얻어진 잔류물에 빙랭 하, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 클로로포름을 붓고, 실온으로 되돌려 1시간 교반하였다. 유기층을 분리 채취하여, 포화 염수로 세정 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 클로로포름, 그 후 클로로포름/메탄올=20/1) 로 정제하여, 표제화합물 115㎎ 을 얻었다.
참조예 26 : N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-[(3-시아노피리딘-4-일)옥시]아세트아미드
참조예 22 에서 얻어진 N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-히드록시아세트아미드 142㎎ 을 N,N-디메틸포름아미드 3㎖ 에 용해하고, 빙랭 하, 60% 유성 수소화나트륨 61㎎ 을 첨가하였다. 반응액을 실온으로 되돌려, 15분간 교반한 후, 다시 빙랭 하여, 참조예 25 에서 얻어진 4-클로로니코티노니트릴 105㎎ 의 N,N-디메틸포름아미드 1㎖ 용액을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 1시간 교반 후, 빙랭 하, 반응액에 물을 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세정 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 n-헥산-디이소프로필에테르에 현탁하여, 여과 채취 후, 건조시켜, 표제화합물 200㎎ 을 얻었다.
APCI-MS M/Z:289/291[M+H]+.
참조예 27 : 3-아미노-N-(5-클로로피리딘-2-일)푸로[3,2-c]피리딘-2-카르복사미드
참조예 26 에서 얻어진 N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-[(3-시아노피리딘-4-일)옥시]아세트아미드 195㎎ 을 N,N-디메틸아세트아미드 5㎖ 에 용해하고, 탄산나트륨 86㎎ 을 첨가하여, 100℃ 에서 3시간 교반하였다. 방치 냉각 후, 반응액을 감압하 농축하여, 얻어진 잔류물에 얼음물을 붓고, 석출물을 여과 채취하였다. 수세 후, 디에틸에테르로 세정하여, 표제화합물 171㎎ 을 얻었다.
APCI-MS M/Z:289/291[M+H]+.
참조예 28 : N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-[(4-시아노피리딘-3-일)옥시]아세트아미드
(1) 3-아미노이소니코틴산에틸 5.55g 을 물 70㎖ 에 현탁하고, 진한 황산 4.0㎖ 를 첨가하였다. 반응액을 빙랭 후, 아질산나트륨 2.79g 의 물 30㎖ 용액을 적하하였다. 반응액을 동 냉각 하에서 20분간, 계속해서, 90℃ 에서 80분간 교반하였다. 반응액을 물 100㎖ 로 희석 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 pH8∼9 로 하여, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산/아세트산에틸=5/1) 로 정제하여, 3-히드록시이소니코틴산에틸 2.64g 을 얻었다.
APCI-MS M/Z:168 [M+H]+.
(2) 상기 (1) 에서 얻어진 3-히드록시이소니코틴산에틸 1.60g 을 에탄올 30㎖ 에 용해하고, 빙랭 하, 암모니아 가스를 분사하였다. 반응액에 테트라히드로푸란 50㎖ 를 첨가하고, 다시 암모니아 가스를 분사하였다. 반응액을 실온으로 되돌려, 3시간 교반 후, 암모니아 가스의 분사를 중단하고, 실온에서 다시 2.5일간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축 건조시켜, 3-히드록시이소니코티나미드 1.35g 을 얻었다.
ESI-MS M/Z:137[M-H]-.
(3) 트리플루오로아세트산무수물 3.10g 의 디클로로메탄 30㎖ 용액에, 빙랭 하, 피리딘 1.20㎖ 를 적하 후, 상기 (2) 에서 얻어진 3-히드록시이소니코티나미드 683㎎ 의 디클로로메탄 10㎖ 현탁액을 조금씩 첨가하였다. 반응액을 실온으로 되돌려, 13시간 교반한 후, 물 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 부었다. 수층을 분리 채취 후, 감압하 농축 건조시켜 조생성물로서 3-히드록시이소니코티노니트릴을 얻었다. 계속해서, 얻어진 조생성물을 아세톤 50㎖ 에 현탁하여, 참조예 21 에서 얻어진 2-클로로-N-(5-클로로피리딘-2-일)아세트아미드 1.08g, 탄산세슘 3.03g 및 요오드화나트륨 0.78g 을 첨가하여, 19시간 가열 환류하였다. 방치 냉각 후, 물, 테트라히드로푸란 및 아세트산에틸을 붓고, 불용물을 여과 제거한 후, 유기층을 분리 채취하였다. 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산/아세트산에틸=1/1에 계속해 1/2) 로 정제하여, 표제화합물 87㎎ 을 얻었다.
APCI-MS M/Z:289/291[M+H]+.
참조예 29 : 3-아미노-N-(5-클로로피리딘-2-일)푸로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드
참조예 28 에서 얻어진 N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-[(4-시아노피리딘-3-일)옥시]아세트아미드 82㎎ 을 N,N-디메틸아세트아미드 5㎖ 에 용해하고, 탄산나트륨 39㎎ 을 첨가하여, 100℃ 에서 3시간 교반하였다. 방치 냉각 후, 반응액을 물로 희석하여, 석출물을 여과 채취하였다. 물로 세정후, 건조시켜, 표제화합물 47㎎ 을 얻었다.
APCI-MS M/Z:289/291[M+H]+.
참조예 30 : N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-[(3-시아노피리딘-2-일)옥시]아세트아미드
참조예 22 에서 얻어진 N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-히드록시아세트아미드187㎎ 을 N,N-디메틸포름아미드 3㎖ 에 용해하고, 60% 유성 수소화나트륨 80㎎ 을 첨가하였다. 반응액을 15분간 교반한 후, 2-클로로니코티노니트릴 139㎎ 을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 1시간 교반 후, 빙랭 하, 반응액에 포화염화암모늄 수용액 및 물을 순차 붓고, 석출물을 여과 채취하였다. 물 및 디이소프로필에테르로 순차 세정 후, 건조시켜, 표제화합물 212㎎ 을 얻었다.
APCI-MS M/Z:289/291[M+H]+.
참조예 31 : 3-아미노-N-(5-클로로피리딘-2-일)푸로[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드
참조예 30 에서 얻어진 N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-[(3-시아노피리딘-2-일)옥시]아세트아미드 209㎎ 을 N,N-디메틸아세트아미드 3㎖ 에 용해하고, 탄산나트륨 92㎎ 을 첨가하여, 100℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 추가로 탄산나트륨 90㎎ 을 첨가한 후, 100℃ 에서 다시 하룻밤 교반하였다. 방치 냉각 후, 반응액에 얼음물을 붓고, 석출물을 여과 채취한 후, 클로로포름-메탄올에 용해하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여, 얻어진 잔류물을 n-헥산-아세트산에틸에 현탁한 후, 석출물을 여과 채취하여, 표제화합물 111㎎ 을 얻었다.
APCI-MS M/Z:289/291[M+H]+.
참조예 32 : 3-클로로피라진-2-카르보니트릴
피라진-2-카르보니트릴 26.36g 을 톨루엔 187㎖/N,N-디메틸포름아미드 19㎖ 에 용해하고, 빙랭 하, 염화설퍼릴 135g 을 적하하였다. 종료 후, 반응액을 서서히 실온까지 되돌려, 하룻밤 교반하였다. 톨루엔층을 분리하여, 잔존하는 적색 유상물을 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 함께 빙랭하여, 얼음물을 부은 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 중화하였다. 유기층을 분리 채취하여, 수층을 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 함께 물로 세정 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산/아세트산에틸=4/1) 로 정제하여, 표제화합물 16.58g 을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:8.66(1H,d,J=2.4Hz), 8.61(1H,d,J=2.4Hz).
참조예 33 : N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-[(3-시아노피라진-2-일)옥시]아세트아미드
참조예 22 에서 얻어진 N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-히드록시아세트아미드1.34g 을 N,N-디메틸포름아미드 15㎖ 에 용해하고, 60% 유성 수소화나트륨 574㎎ 을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 15분간 교반한 후, 다시 빙랭하여, 참조예 32 에서 얻어진 3-클로로피라진-2-카르보니트릴 1.0g 의 N,N-디메틸포름아미드 5㎖ 용액을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 1시간 교반 후, 빙랭 하, 물을 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세정 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 n-헥산-디이소프로필에테르에 현탁하여, 석출물을 여과 채취 후, 건조시켜, 표제화합물 1.92g 을 얻었다.
APCI-MS M/Z:290/292[M+H]+.
참조예 34 : 7-아미노-N-(5-클로로피리딘-2-일)푸로[2,3-b]피라진-6-카르복사미드
참조예 33 에서 얻어진 N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-[(3-시아노피라진-2-일)옥시]아세트아미드 1.90g 를 N,N-디메틸아세트아미드 20㎖ 에 용해하고, 탄산나트륨 834㎎ 을 첨가하여, 100℃ 에서 3일간 교반하였다. 방치 냉각 후, 반응액을 감압하 농축하여, 잔류물에 물을 부었다. 석출물을 여과 채취하여, 디에틸에테르로 세정 후, 건조시켜, 표제화합물 0.38g 을 얻었다.
APCI-MS M/Z:290/292[M+H]+.
참조예 35 : 5-히드록시피리딘-2-카르복시산메틸 1-옥시드
5-히드록시피리딘-2-카르복시산메틸 5.30g 의 디클로로메탄 75㎖ 현탁액에, 빙랭 하, m-클로로과벤조산 (> 65%) 11.0g 을 첨가하고, 실온에서 5시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축한 후, 잔류물을 아세트산에틸에 현탁하고, 여과 채취함으로써, 표제화합물 4.62g 을 얻었다. 또한, 모액을 감압하 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 클로로포름 내지 메탄올/클로로포름=1/5) 로 정제하였다. 얻어진 고체를 아세트산에틸-디에틸에테르에 현탁 후, 여과 채취함으로써, 표제화합물 0.68g 을 얻었다.
APCI-MS M/Z:170[M+H]+.
참조예 36 : 6-시아노-5-히드록시피리딘-2-카르복시산메틸
참조예 35 에서 얻어진 5-히드록시피리딘-2-카르복시산메틸 1-옥시드 5.18g, 시안화나트륨 4.50g, 트리에틸아민 29.9㎖ 를 N,N-디메틸포름아미드 55㎖ 에 첨가하고, 클로로트리메틸실란 19.4㎖ 를 20분간에 걸쳐 첨가한 후, 80℃ 에서 28시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각 후, 불용물을 여과 제거하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 잔류물에 메탄올 150㎖ 를 첨가하고, 실온에서 30분간 교반한 후, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 클로로포름 내지 메탄올/클로로포름=1/5) 로 정제하여, 얻어진 고체를 디에틸에테르에 현탁 후, 여과 채취함으로써, 표제화합물 4.66g 을 얻었다.
ESI-MS M/Z:177[M-H]-.
참조예 37∼43
대응하는 원료 화합물을 참조예 35 와 유사한 방법으로 처리함으로써, 이하의 화합물을 얻었다.
참조예 44∼50
대응하는 원료 화합물을 참조예 36 과 유사한 방법으로 처리함으로써, 이하의 화합물을 얻었다.
참조예 51∼58
대응하는 원료 화합물을 참조예 23 과 유사한 방법으로 처리함으로써, 이하의 화합물을 얻었다.
참조예 59∼66
대응하는 원료 화합물을 참조예 24 와 유사한 방법으로 처리함으로써, 이하의 화합물을 얻었다.
참조예 67 : 3-아미노-2-{[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]카르보닐}푸로[3,2-b]피리딘-5-카르복시산
참조예 63 에서 얻어진 3-아미노-2-{[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]카르보닐}푸로[3,2-b]피리딘-5-카르복시산메틸 800㎎ 을 테트라히드로푸란-메탄올(3:1) 40㎖ 에 현탁하고, 1N 수산화나트륨 수용액 11.5㎖ 를 첨가하고, 실온에서 2일간 교반하였다. 반응액을 1N 염산 11.5㎖ 로 중화 후, 물로 희석하였다. 석출된 고체를 여과 채취 후, 건조시켜, 표제화합물 615㎎ 을 얻었다.
ESI-MS M/Z:331/333[M-H]-.
참조예 68
대응하는 원료 화합물을 참조예 67 과 유사한 방법으로 처리함으로써, 이하의 화합물을 얻었다.
참조예 69 : 3-아미노-N2-(5-클로로피리딘-2-일)-N5,N5-디메틸푸로[3,2-b]피리딘-2,5-디카르복사미드
실시예 67 에서 얻어진 3-아미노-2-{[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]카르보닐}푸로[3,2-b]피리딘-5-카르복시산 605㎎ 을 N,N-디메틸포름아미드 10㎖ 에 현탁하여, 염산디메틸아민 297㎎, 1-히드록시벤조트리아졸 492㎎, 염산1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 698㎎, 및 트리에틸아민 634㎕ 를 순차 첨가하고, 실온에서 24시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축 후, 얻어진 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 물을 부었다. 석출된 고체를 여과 채취하여, 물 및 디에틸에테르로 세정 후, 건조시켜, 표제화합물 621㎎ 을 얻었다.
APCI-MS M/Z:360/362 [M+H]+.
참조예 70
대응하는 원료 화합물을 참조예 69 와 유사한 방법으로 처리함으로써, 이하의 화합물을 얻었다.
참조예 71 : 트랜스-4-[4-(t-부톡시카르보닐)-2-옥소피페라진-1-일]시클로헥산카르복시산
(1) 참조예 2(1) 에서 얻어진 트랜스-4-아미노시클로헥산카르복시산메틸·염산염 1.22g 을 디클로로메탄10㎖ 에 현탁하고, 트리에틸아민 1.76㎖ 를 첨가하여 수분 교반하였다. 빙랭 하, (2-옥소에틸)카르바민산t-부틸 1.00g 의 디클로로메탄 5㎖ 용액 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨 1.46g 을 순차 첨가하여, 반응액을 실온으로 되돌려, 15시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 부은 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물 2.33g 중 1.71g 을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 클로로포름/메탄올=10/1) 로 정제하여, 트랜스-4-({2-[(t-부톡시카르보닐)아미노]에틸}아미노)시클로헥산카르복시산메틸 793㎎ 을 얻었다.
APCI-MS M/Z:301[M+H]+.
(2) 참조예 71(1) 에서 얻어진 트랜스-4-({2-[(t-부톡시카르보닐)아미노]에틸}아미노)시클로헥산카르복시산메틸 785㎎ 을 클로로포름 8㎖ 에 용해하고, 빙랭 하, 트리에틸아민 1.82㎖ 및 염화클로로아세틸 249㎕ 를 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 다시 빙랭 후, 염화클로로아세틸 62㎕ 를 추가하여, 다시 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 순차 세정 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산/아세트산에틸=2/1, 그 후 1/1) 로 정제하여, 트랜스-4-[{2-[(t-부톡시카르보닐)아미노]에틸} (클로로아세틸)아미노]시클로헥산카르복시산메틸 568㎎ 을 얻었다.
APCI-MS M/Z:377/379[M+H]+.
(3) 참조예 71(2) 에서 얻어진 트랜스-4-[{2-[(t-부톡시카르보닐)아미노]에틸}(클로로아세틸)아미노]시클로헥산카르복시산메틸 560㎎ 을 N,N-디메틸아세트아미드 5㎖ 에 용해하고, 빙랭 하, 60% 유성 수소화나트륨 119㎎ 을 첨가하고, 반응액을 동 냉각 하에서 0.5시간 교반하였다. 빙랭 하, 반응액에 포화 염화암모늄 수용액 및 물을 순차 부은 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 순차 세정 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산/아세트산에틸=1/1) 로 정제하여, 4-[트랜스-4-(메톡시카르보닐)시클로헥실]-3-옥소피페라진-1-카르복시산t-부틸 302㎎ 을 얻었다.
APCI-MS M/Z:341[M+H]+.
(4) 참조예 71(3) 에서 얻어진 4-[트랜스-4-(메톡시카르보닐)시클로헥실]-3-옥소피페라진-1-카르복시산t-부틸 385㎎ 을 메탄올 8㎖ 에 용해하고, 빙랭 하, 1N 수산화나트륨 수용액 3.4㎖ 를 첨가하였다. 반응액을 실온에서 20시간 교반 후, 감압하 농축하였다. 잔류물에 물 및 클로로포름을 붓고, 수층이 산성화 될 때까지 2N 염산을 첨가하였다. 유기층을 분리 채취하여, 포화 염수로 세정 후, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여, 표제화합물 375㎎ 을 얻었다.
ESI-MS M/Z:325 [M-H]-.
참조예 72 : 2-[(6-브로모-2-시아노피리딘-3-일)옥시]-N-(5-클로로피리딘-2-일)아세트아미드
(1) 2-시아노-3-히드록시피리딘 3.00g을 아세토니트릴-물 (5:1) 90㎖ 에 용해하고, 빙랭 하, N-브로모숙신산이미드 5.34g 을 조금씩 첨가한 후, 동일한 냉각하에서 2시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석 후, 물 및 포화 염수로 순차 세정하여, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여, 조생성물로서 6-브로모-3-히드록시피리딘-2-카르보니트릴 6.26g 을 얻었다.
ESI-MS M/Z:197/199 [M-H]-.
(2) 참조예 72(1) 에서 얻어진 6-브로모-3-히드록시피리딘-2-카르보니트릴 6.20g 을 참조예 23 과 유사한 방법으로 처리함으로써, 표제화합물 4.36g 을 얻었다.
APCI-MS M/Z:367/369 [M+H]+.
참조예 73 : 3-아미노-5-브로모-N-(5-클로로피리딘-2-일)푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드
참조예 72 에서 얻어진 2-[(6-브로모-2-시아노피리딘-3-일)옥시]-N-(5-클로로피리딘-2-일)아세트아미드 4.00g 을 참조예 24 와 유사한 방법으로 처리함으로써, 표제화합물 2.96g 을 얻었다.
APCI-MS M/Z:367/369 [M+H]+.
참조예 74 : 2-클로로-N-(4-클로로페닐)아세트아미드
5-클로로아닐린 7.03g 을 참조예 21 과 유사한 방법으로 처리함으로써, 표제화합물 10.18g 을 얻었다.
APCI-MS M/Z:204/206 [M+H]+.
참조예 75 : N-(4-클로로페닐)2-[(2-시아노피리딘-3-일)옥시]아세트아미드
2-시아노-3-히드록시피리딘 2.00g 및 참조예 74 에서 얻어진 2-클로로-N-(4-클로로페닐)아세트아미드 3.75g 을 참조예 23 과 유사한 방법으로 처리함으로써, 표제화합물 4.58g 을 얻었다.
APCI-MS M/Z:288/290 [M+H]+.
참조예 76 : 3-아미노-N-(4-클로로페닐)푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드
참조예 75 에서 얻어진 N-(4-클로로페닐)2-[(2-시아노피리딘-3-일)옥시]아세트아미드 4.50g 을 참조예 24 와 유사한 방법으로 처리함으로써, 표제화합물 2.98g 을 얻었다.
APCI-MS M/Z:288/290 [M+H]+.
참조예 77 : [(2-시아노피리딘-3-일)옥시]아세트산메틸
2-시아노-3-히드록시피리딘 5.00g 을 아세톤 50㎖ 에 용해하고, 브로모아세트산메틸 7.0g 및 탄산칼륨 6.3g 을 첨가하고, 1.5시간 가열 환류하였다. 방치 냉각 후, 반응액에 얼음물을 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하여, 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 디에틸에테르-n-헥산에 현탁 후, 고체를 여과 채취하고, 표제화합물 7.91g 을 얻었다.
APCI-MS M/Z:193[M+H]+.
참조예 78 : 3-아미노푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복시산메틸
참조예 77 에서 얻어진 [(2-시아노피리딘-3-일)옥시]아세트산메틸 4.00g을 테트라히드로푸란 100㎖ 에 용해하고, 빙랭 하, 60% 유성 수소화나트륨 1.53g 을 조금씩 첨가한 후, 반응액을 실온으로 되돌려, 1시간 교반하였다. 빙랭 하, 반응액을 염화암모늄-시트르산 수용액 중에 부은 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 n-헥산에 현탁 후, 고체를 여과 채취하여, 표제화합물 2.96g 을 얻었다.
APCI-MS M/Z:193[M+H]+.
참조예 79 : 3-({[트랜스-4-(3-옥소모르폴린-4-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복시산메틸
참조예 4 에서 얻어진 트랜스-4-(3-옥소모르폴린-4-일)시클로헥산카르복시산 3.55g 을 염화티오닐 20㎖ 에 용해하고, 실온에서 15시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하여, 잔류물을 톨루엔으로 공비 증류 후, 클로로포름 25㎖ 에 용해하였다. 빙랭 하, 참조예 78 에서 얻어진 3-아미노푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복시산메틸 2.00g 을 첨가하고, 계속해서 피리딘 1.68㎖ 를 첨가한 후, 반응액을 실온으로 되돌려 5시간 교반하였다. 빙랭 하, 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 순차 세정 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 잔류물을 NH-실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸, 그 후 아세트산에틸/메탄올=5/1) 로 정제하였다. 얻어진 고체를 디에틸에테르-n-헥산에 현탁 후, 여과 채취하여, 표제화합물 3.54g 을 얻었다.
APCI-MS M/Z:402 [M+H]+.
참조예 80 : 트랜스-4-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥산카르복시산
(1) 참조예 1(2) 에서 얻어진 트랜스-4-(메톡시카르보닐)시클로헥산카르복시산 20.0g 을 클로로포름 200㎖ 에 용해하고, 빙랭 하, 염산디메틸아민 10.5 g, 염산1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 24.7g, 및 트리에틸아민 26.0g 을 첨가하고, 실온에서 17시간 교반하였다. 반응액에 얼음물을 붓고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 10% 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 및 포화 염수로 순차 세정하여, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하 농축 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 클로로포름, 그 후 클로로포름/메탄올=20/1) 로 정제하여, 트랜스-4-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥산카르복시산메틸 20.1g 을 얻었다.
APCI-MS M/Z:214 [M+H]+.
(2) 참조예 80(1) 에서 얻어진 트랜스-4-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥산카르복시산메틸 20.0g 을 메탄올 100㎖ 에 용해하고, 수산화나트륨 7.50g 을 물 40㎖ 에 용해한 용액을 첨가하고, 실온에서 18시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하여, 잔류물을 얼음물로 희석 후, 디에틸에테르로 세정하였다. 얻어진 수층을 10% 염산으로 산성화 한 후, 클로로포름으로 2회 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하여, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하 농축하여 얻어진 잔류물을 n-헥산에 현탁 후 여과 채취하여, 표제화합물 15.7g 을 얻었다.
ESI-MS M/Z:198 [M-H]-.
참조예 81 : 트랜스-4-(피롤리딘-1-일카르보닐)시클로헥산카르복시산
(1) 참조예 1(2) 에서 얻어진 트랜스-4-(메톡시카르보닐)시클로헥산카르복시산 20.0g 을 클로로포름 200㎖ 에 용해하고, 빙랭 하, 피롤리딘 9.2g, 염산 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 24.7g, 및 트리에틸아민 13.6g 을 첨가하고, 실온에서 17시간 교반하였다. 반응액에 얼음물을 붓고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 10% 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 및 포화 염수로 순차 세정하여, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하 농축 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 클로로포름, 그 후 클로로포름/메탄올=20/1) 로 정제하여, 트랜스-4-(피롤리딘-1-일카르보닐)시클로헥산카르복시산메틸 11.8g 을 얻었다.
APCI-MS M/Z:240 [M+H]+.
(2) 참조예 81(1) 에서 얻어진 트랜스-4-(피롤리딘-1-일카르보닐)시클로헥산카르복시산메틸 11.7g 을 메탄올 50㎖ 에 용해하고, 수산화나트륨 3.95g 을 물 20㎖ 에 용해한 용액을 첨가하고, 실온에서 18시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하여, 잔류물을 얼음물로 희석 후, 디에틸에테르로 세정하였다. 얻어진 수층을 10% 염산으로 산성화 한 후, 클로로포름으로 2회 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하여, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하 농축하여, 얻어진 잔류물을 n-헥산에 현탁 후 여과 채취하여, 표제화합물 10.1g 을 얻었다.
ESI-MS M/Z:224 [M-H]-.
참조예 82 : 트랜스-4-(모르폴린-4-일카르보닐)시클로헥산카르복시산
(1)참조예 1(2) 에서 얻어진 트랜스-4-(메톡시카르보닐)시클로헥산카르복시산 800㎎ 을 클로로포름 30㎖ 에 용해하고, 빙랭 하, 모르폴린 560㎎, 염산1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 1.24g, 및 트리에틸아민 650㎎ 을 첨가하고, 실온에서 19시간 교반하였다. 반응액에 얼음물을 붓고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 10% 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 및 포화 염수로 순차 세정하여, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하 농축 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 클로로포름, 그 후 클로로포름/메탄올=30/1) 로 정제하여, 트랜스-4-(모르폴린-4-일카르보닐)시클로헥산카르복시산메틸 897㎎ 을 얻었다.
APCI-MS M/Z:256 [M+H]+.
(2) 참조예 82(1) 에서 얻어진 트랜스-4-(모르폴린-4-일카르보닐)시클로헥산카르복시산메틸 860㎎ 을 메탄올 40㎖ 에 용해하고, 4N 수산화나트륨 수용액 1.68㎖ 를 첨가하고, 실온에서 18시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하여, 잔류물을 얼음물로 희석 후, 10% 염산으로 중화하여, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압하 농축하여, 표제화합물 638㎎ 을 얻었다.
ESI-MS M/Z:240[M-H]-.
참조예 83 : 트랜스-4-{[[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노]카르보닐}시클로헥산카르복시산
(1) 참조예 1(2) 에서 얻어진 트랜스-4-(메톡시카르보닐)시클로헥산카르복시산 8.84g 을 클로로포름 100㎖ 에 용해하고, 빙랭 하, 1-히드록시벤조트리아졸 7.14g, 염산1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 10.00g, 및 N,N,N'-트리메틸에틸렌디아민 5.33g 을 첨가하고, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로써 세정하여, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하 농축 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 클로로포름/메탄올/28% 암모니아수=200/10/1) 로 정제하고, 트랜스-4-{[[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노]카르보닐}시클로헥산카르복시산메틸 11.98g 을 얻었다.
APCI-MS M/Z:271[M+H]+.
(2) 참조예 83(1) 에서 얻어진 트랜스-4-{[[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노]카르보닐}시클로헥산카르복시산메틸 6.32g 을 메탄올 20㎖ 에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액 25㎖ 를 첨가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 1N 염산 25㎖ 를 첨가한 후, 반응액을 감압하 농축하였다. 잔류물을 동결건조시켜, 등몰의 염화나트륨을 함유하는 조생성물로서 표제화합물 6.71g 을 얻었다.
APCI-MS M/Z:257[M+H]+.
참조예 84 : 6-모르폴린-4-일-6-옥소헥산산
(1) 아디프산모노메틸 3.20g 을 클로로포름 70㎖ 에 용해하고, 빙랭 하,모르폴린 2.61g, 염산1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 5.75g, 및 트리에틸아민 3.04g 을 첨가하고, 실온에서 19시간 교반하였다. 반응액에 얼음물을 붓고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 10% 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 및 포화 염수로 순차 세정하여, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 6-모르폴린-4-일-6-옥소헥산산메틸 4.63g 을 얻었다.
APCI-MS M/Z:230 [M+H]+.
(2) 참조예 84(1) 에서 얻어진 6-모르폴린-4-일-6-옥소헥산산메틸 4.60g 을 메탄올 20㎖ 에 용해하고, 수산화나트륨 1.61g 을 물 8㎖ 에 용해한 용액을 첨가하고, 실온에서 19시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축 후, 잔류물을 2N염산으로 중화하였다. 잔류물을 감압하 농축 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압하 농축하고, 표제화합물 4.11g 을 얻었다.
ESI-MS M/Z:214[M-H]-.
참조예 85 : 5-모르폴린-4-일-5-옥소펜탄산
글루타르산무수물 1.14g 을 테트라히드로푸란 20㎖ 에 용해하고, 모르폴린 0.87g 을 첨가하고, 실온에서 19시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축 후, 잔류물을 클로로포름으로 희석하여, 10% 염산으로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압하 증류 제거하고, 표제화합물 1.05g 을 얻었다.
ESI-MS M/Z:200[M-H]-.
참조예 86 : N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-[(2-브로모-3-시아노피리딘-4-일)옥시]아세트아미드
(1) 2-브로모-3-시아노-4(1H)-피리돈 (참고 문헌: M. Mittelback et al., Arch.Pharm.,1985,318,481-486) 837㎎ 을 아세톤 30㎖ 에 현탁하여, 탄산칼륨 853㎎, 참조예 21 에서 얻은 2-클로로-N-(5-클로로피리딘-2-일)아세트아미드 1.22g, 및 요오드화나트륨 900㎎ 을 첨가하여, 2시간 20분간 가열 환류하였다. 탄산칼륨 150㎎, 참조예 21 에서 얻은 2-클로로-N-(5-클로로피리딘-2-일)아세트아미드 221㎎, 및 요오드화나트륨 162㎎ 을 추가하여, 다시 45분간 가열 환류하였다. 실온까지 방치 냉각한 반응액을 물에 붓고, 석출 고체를 여과 채취하였다. 얻어진 고체를 테트라히드로푸란에 용해하고, 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 클로로포름/메탄올=50/1 , 그 후 30/1, 다시 9/1) 로 정제하여, 클로로포름-디이소프로필에테르에 현탁 후, 석출물을 여과 채취하여, 표제화합물 669㎎ 을 얻었다.
APCI-MS M/Z:367/369 [M+H]+.
참조예 87 : 3-아미노-4-브로모-N-(5-클로로피리딘-2-일)푸로[3,2-c]피리딘-2-카르복사미드
참조예 86 에서 얻은 N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-[(2-브로모-3-시아노피리딘-4-일)옥시]아세트아미드 429㎎ 을 참조예 24 와 유사한 방법으로 처리함으로써, 표제화합물 260㎎ 을 얻었다.
APCI-MS M/Z:367/369 [M+H]+.
참조예 88 : 3-아미노-4-메톡시-N-(5-클로로피리딘-2-일)푸로[3,2-c]피리딘-2-카르복사미드
참조예 87 에서 얻은 3-아미노-4-브로모-N-(5-클로로피리딘-2-일)푸로[3,2-c]피리딘-2-카르복사미드 125㎎ 을 N,N-디메틸포름아미드 2㎖ 에 현탁하여, 빙랭 하 메탄올 200㎕ 및 60% 유성 수소화나트륨 69㎎ 을 첨가하였다. 실온에서 3.5시간 교반 후, 반응액에 시트르산 수용액을 첨가하여, 석출 고체를 여과 채취하여, 표제화합물 82㎎ 을 얻었다.
APCI-MS M/Z:319/321[M+H]+.
참조예 89 : 3-아미노-N-(5-클로로피리딘-2-일)-4-(2-메톡시에톡시)푸로[3,2-c]피리딘-2-카르복사미드
참조예 87 에서 얻어진 3-아미노-4-브로모-N-(5-클로로피리딘-2-일)푸로[3,2-c]피리딘-2-카르복사미드 508㎎ 을 N,N-디메틸포름아미드 10㎖ 에 현탁하고, 빙랭 하 2-메톡시에탄올 2㎖ 및 60% 유성 수소화나트륨 280㎎ 을 첨가하였다. 실온에서 20시간 교반 후, 반응액을 시트르산 수용액에 부었다. 석출 고체를 여과 채취하여, 물, 에탄올로 세정 후, 감압건조시켜 표제화합물 377㎎ 을 얻었다.
APCI-MS M/Z:363/365 [M+H]+.
참조예 90 : 3-아미노-N-(5-클로로피리딘-2-일)-4-메틸푸로[3,2-c]피리딘-2-카르복사미드
참조예 87 에서 얻어진 3-아미노-4-브로모-N-(5-클로로피리딘-2-일)푸로[3,2-c]피리딘-2-카르복사미드 1.09g 을 10% 함수 1,4-디옥산 30㎖ 에 현탁하고, 실온에서 트리메틸볼록신 0.57㎖, 및 탄산칼륨 1.67g 을 첨가하였다. 반응액을 탈기, 아르곤 치환한 후, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) 416㎎ 을 첨가하여, 다시 탈기, 아르곤 치환하고 나서 110℃ 에서 21시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여, 소량의 메탄올을 함유하는 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압하 증류 제거하여, 잔류물을 NH-실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산/아세트산에틸=3/1 , 그 후 1/1) 로 정제하여, 표제화합물 775㎎ 을 얻었다.
APCI-MS M/Z:303/305 [M+H]+.
참조예 91 : 3-아미노-N-(5-클로로피리딘-2-일)-4-시아노푸로[3,2-c]피리딘-2-카르복사미드
참조예 87 에서 얻어진 3-아미노-4-브로모-N-(5-클로로피리딘-2-일)푸로[3,2-c]피리딘-2-카르복사미드 103㎎ 및 시안화아연 24㎎ 의 N,N-디메틸포름아미드 6㎖ 현탁액을, 탈기, 아르곤 치환한 후, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) 23㎎ 을 첨가하고, 다시 탈기, 아르곤 치환하고 나서 80℃ 에서 4일간 교반하였다. 반응액에 물과 클로로포름을 첨가하여, 불용물을 여과 분리한 후, 유기층을 분리하여, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산/아세트산에틸=70/30 , 그 후 40/60) 로 정제하여, 표제화합물 21㎎ 을 얻었다.
APCI-MS M/Z:314/316 [M+H]+.
참조예 92 : 3-(벤질옥시)-6-브로모피리딘-2-카르보니트릴
참조예 72(1) 에서 얻어진 6-브로모-3-히드록시피리딘-2-카르보니트릴 53.8g 을 아세톤 550㎖ 에 용해하고, 브롬화벤질 35.6㎖ 및 탄산칼륨 43.1g 을 첨가하여, 4시간 가열 환류하였다. 방치 냉각 후, 반응액에 물 600㎖ 를 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 수층을 아세트산에틸로 1회 추출하여, 전번의 유기층과 합하여 포화 염수로 세정 후, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산/아세트산에틸=5/1, 그 후 3/1) 로 정제하였다. 얻어진 잔류물을 디에틸에테르-n-헥산에 현탁 후, 고체를 여과 채취하여, 표제화합물 24.1g 을 얻었다.
APCI-MS M/Z:289/291[M+H]+.
참조예 93 : 3-(벤질옥시)-6-(디메틸아미노)피리딘-2-카르보니트릴
참조예 92 에서 얻어진 3-(벤질옥시)-6-브로모피리딘-2-카르보니트릴 2.50g 을 톨루엔 25㎖ 에 첨가하고, 2몰/ℓ디메틸아민-테트라히드로푸란 용액 8.65㎖, 인산3칼륨 2.75g, 트리스(디벤질리덴아세톤)2파라듐 (0) 158㎎, 및 2-(디시클로헥실포스피노)비페닐 243㎎ 을 첨가하였다. 반응액을 밀봉 튜브 중, 80℃ 에서 24시간 가열 후, 2몰/ℓ 디메틸아민-테트라히드로푸란 용액 8.65㎖, 인산3칼륨 1.38g, 트리스(디벤질리덴아세톤)2파라듐 (0) 79㎎, 및 2-(디시클로헥실포스피노)비페닐 122㎎ 을 추가하고, 밀봉 튜브내 80℃ 에서 다시 24시간 가열하였다. 방치 냉각 후, 반응액에 물을 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정 후, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산/클로로포름=1/2) 로 정제하여, 표제화합물 1.29g 을 얻었다.
APCI-MS M/Z:254 [M+H]+.
참조예 94 : 3-(벤질옥시)-6-(메틸아미노)피리딘-2-카르보니트릴
참조예 92 에서 얻어진 3-(벤질옥시)-6-브로모피리딘-2-카르보니트릴 2.00g 과 2몰/ℓ 메틸아민-테트라히드로푸란 용액 26.0㎖ 를 참조예 93 과 유사한 방법으로 처리함으로써, 표제화합물 0.34g 을 얻었다.
APCI-MS M/Z:240 [M+H]+.
참조예 95 : [5-(벤질옥시)-6-시아노피리딘-2-일]메틸카르바민산t-부틸
참조예 94 에서 얻어진 3-(벤질옥시)-6-(메틸아미노)피리딘-2-카르보니트릴 335㎎ 을 클로로포름 7㎖ 에 용해하고, 빙랭 하, 2탄산디-t-부틸 321㎎ 및 4-디메틸아미노피리딘 34㎎ 을 더하여, 실온에서 2시간, 계속해서 50℃ 에서 2시간 교반하였다. 2탄산디-t-부틸 321㎎ 및 4-디메틸아미노피리딘 17㎎ 을 추가하여, 5시간 가열 환류 후, 다시, 2탄산디-t-부틸 642㎎ 및 4-디메틸아미노피리딘 137㎎ 을 추가하여, 60℃ 에서 15시간 교반하였다. 다시, 2탄산디-t-부틸 920㎎ 및 4-디메틸아미노피리딘 171㎎ 을 추가하여, 10시간 가열 환류하였다. 방치 냉각 후, 반응액에 물을 붓고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정 후, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산/아세트산에틸=5/1, 그 후 2/1) 로 정제하여, 표제화합물 156㎎ 을 얻었다.
APCI-MS M/Z:340[M+H]+.
참조예 96 : 3-(벤질옥시)-6-모르폴린-4-일피리딘-2-카르보니트릴
참조예 92 에서 얻어진 3-(벤질옥시)-6-브로모피리딘-2-카르보니트릴 1.00g 을 톨루엔 10㎖ 에 첨가하고, 모르폴린 362㎕, 인산3칼륨 1.03g, 트리스(디벤질리덴아세톤)2파라듐 (0) 63㎎, 및 2-(디시클로헥실포스피노)비페닐 97㎎ 을 첨가하였다. 반응액을 아르곤 대기 하, 80℃ 에서 24시간 교반 후, 모르폴린 362㎕, 인산3칼륨 1.03g, 트리스(디벤질리덴아세톤)2파라듐 (0) 63㎎, 및 2-(디시클로헥실포스피노)비페닐 97㎎ 을 추가하여, 80℃ 에서 다시 24시간 교반하였다. 방치 냉각 후, 반응액에 물을 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정 후, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산/아세트산에틸=2/1) 로 정제하여, 표제화합물 0.62g 을 얻었다.
APCI-MS M/Z:296 [M+H]+.
참조예 97 : 3-(벤질옥시)-6-피롤리딘-1-일피리딘-2-카르보니트릴
참조예 92 에서 얻어진 3-(벤질옥시)-6-브로모피리딘-2-카르보니트릴 2.00g 과 피롤리딘 3.46㎖ 를 참조예 96 과 유사한 방법으로 처리함으로써, 표제화합물 1.30g 을 얻었다.
APCI-MS M/Z:280 [M+H]+.
참조예 98 : 3-(벤질옥시)-6-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-카르보니트릴
참조예 92 에서 얻어진 3-(벤질옥시)-6-브로모피리딘-2-카르보니트릴 100㎎ 을 톨루엔 2㎖ 에 첨가하고, 탄산세슘 169㎎, 아세트산팔라듐 (II) 1.6㎎, 2-(디-t-부틸포스피노)-1,1'-비나프틸(라세미체) 3.4㎎, 및 2-메톡시에탄올 55㎕ 을 첨가한 후, 70℃ 에서 24시간 교반하였다. 방치 냉각 후, 반응액에 물을 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정 후, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산/아세트산에틸=3/1, 그 후 2/1) 로 정제하여, 표제화합물 84㎎ 을 얻었다.
APCI-MS M/Z:285 [M+H]+.
참조예 99 : 3-(벤질옥시)-6-이소프로폭시피리딘-2-카르보니트릴
참조예 92 에서 얻어진 3-(벤질옥시)-6-브로모피리딘-2-카르보니트릴 2.00g 과 2-프로판올 3.96㎖ 를 참조예 98 과 유사한 방법으로 처리함으로써, 표제화합물 1.53g 을 얻었다.
APCI-MS M/Z:269 [M+H]+.
참조예 100 : 6-(디메틸아미노)-3-히드록시피리딘-2-카르보니트릴
참조예 93 에서 얻어진 3-(벤질옥시)-6-(디메틸아미노)피리딘-2-카르보니트릴 1.28g 을 에탄올 50㎖ 에 용해하고, 20% 수산화팔라듐-탄소 0.13g 을 첨가하여, 정상압 수소대기 하에 실온에서 2시간 교반하였다. 촉매를 여과 분리 후, 여과액을 감압하 농축 후, 건조시켜 표제화합물 0.88g 을 얻었다.
APCI-MS M/Z:164[M+H]+.
참조예 101∼105
대응하는 원료 화합물을 참조예 100 과 유사한 방법으로 처리함으로써, 하기의 화합물을 얻었다.
참조예 106∼111
대응하는 원료 화합물을 참조예 23 과 유사한 방법으로 처리함으로써, 하기의 화합물을 얻었다.
참조예 112 : 3-아미노-N-(5-클로로피리딘-2-일)-5-(디메틸아미노)푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드
참조예 106 에서 얻어진 N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-{[2-시아노-6-(디메틸아미노)피리딘-3-일]옥시}아세트아미드 1.59g 을 t-부탄올 50㎖ 에 현탁하여, 칼륨t-부톡시드 54㎎ 을 첨가하여, 2시간 가열 환류하였다. 방치 냉각 후, 반응액에 물을 붓고, 석출된 고체를 여과 채취하였다. 얻어진 고체를 디에틸에테르로 세정 후, 건조시켜, 표제화합물 1.16g 을 얻었다.
APCI-MS M/Z:332/334 [M+H]+.
참조예 113∼117
대응하는 원료 화합물을 참조예 112 와 유사한 방법으로 처리함으로써, 하기의 화합물을 얻었다.
참조예 118 및 119
대응하는 카르복시산과 참조예 78 에서 얻어진 3-아미노푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복시산메틸을 참조예 79 와 유사한 방법으로 처리함으로써, 하기의 화합물을 얻었다.
참조예 120 : 3-아미노-4-클로로-N-(5-클로로피리딘-2-일)푸로[3,2-c]피리딘-2-카르복사미드
(1) 이미 알려진 (참고 문헌 : M.Mittelback et al., Arch.Pharm.,1985,318,481-486) 2-클로로-4-메톡시-3-카르보니트릴을 25% 브롬화수소-아세트산으로 탈메틸화함으로써 2-클로로-3-시아노-4(1H)-피리돈을 조고체로서 얻었다.
ESI-MS M/Z:153/155[M-H]-.
(2) (1) 에서 얻은 2-클로로-3-시아노-4 (1H)-피리돈을 참조예 23 과 동일하게 처리함으로써, N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-[(2-클로로-3-시아노피리딘-4-일)옥시]아세트아미드를 조고체로서 얻었다.
APCI-MS M/Z:323/325 [M+H]+.
(3) (2) 에서 얻은 N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-[(2-클로로-3-시아노피리딘-4-일)옥시]아세트아미드를 참조예 112 와 유사한 방법으로 처리함으로써, 표제화합물을 조고체로서 얻었다.
APCI-MS M/Z:323/325[M+H]+.
참조예 121 : 4-(벤질옥시)-2-브로모피리딘-3-카르보니트릴
2-브로모-3-시아노-4 (1H)-피리돈을 참조예 92 와 유사한 방법으로 처리함으로써 표제화합물을 얻었다.
APCI-MS M/Z:289/291[M+H]+.
참조예 122 : 4-(벤질옥시)-2-(프로폭시카르보닐)피리딘-3-카르보니트릴
참조예 121 에서 얻어진 4-(벤질옥시)-2-브로모피리딘-3-카르보니트릴 500㎎ 을 N,N-디메틸포름아미드 10㎖ 에 용해하고, 실온에서 1-프로판올 20㎖ 및 트리에틸아민 410㎕ 를 첨가하여, 아르곤 치환하였다. 이 반응액에, 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 114㎎ 과 아세트산팔라듐 62㎎ 을 첨가하여, 탈기한 후, 일산화탄소 치환하였다. 일산화탄소 대기 하, 90℃ 에서 19.5시간 교반한 후, 반응액을 물로 희석하여, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압증류 제거하여 얻어지는 잔류물을, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산/아세트산에틸=4/1, 그 후 1/1) 로 정제하여, 표제화합물 200㎎ 을 얻었다. APCI-MS M/Z:297 [M+H]+.
참조예 123 : 4-히드록시-2-(프로폭시카르보닐)피리딘-3-카르보니트릴
참조예 122 에서 얻어진 4-(벤질옥시)-2-(프로폭시카르보닐)피리딘-3-카르보니트릴 199㎎ 을 참조예 100 과 유사한 방법으로 처리함으로써, 표제화합물 149㎎ 을 얻었다.
APCI-MS M/Z:207 [M+H]+.
참조예 124 : N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-[(2-프로폭시카르보닐-3-시아노피리딘-4-일)옥시]아세트아미드
참조예 123 에서 얻어진 4-히드록시-2-(프로폭시카르보닐)피리딘-3-카르보니트릴 145㎎ 을 참조예 23 과 유사한 방법으로 처리함으로써, 표제화합물 67.3㎎ 을 얻었다.
APCI-MS M/Z:375/377 [M+H]+.
참조예 125 : 3-아미노-N-(5-클로로피리딘-2-일)-4-(프로폭시카르보닐)푸로[3,2-c]피리딘-2-카르복사미드
참조예 124 에서 얻어진 N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-[(2-프로폭시카르보닐-3-시아노피리딘-4-일)옥시]아세트아미드 65㎎ 을 참조예 112 와 유사한 방법으로 처리함으로써, 표제화합물 68㎎ 을 얻었다.
APCI-MS M/Z:375/377 [M+H]+.
실험예 1 : 활성화 혈액 응고 인자 X 의 저해 작용
200mM 염화나트륨 및 0.1% 소혈청 알부민을 함유하는 100mM 의 Tris 완충액 (pH8.4) 에 발색 기질 S-2222 를 0.625mM (최종 농도 0.5mM) 이 되도록 용해시켜서 기질 용액을 제조하고, 10% 디메틸술폭시드를 함유하는 완충액에 시험 화합물을 용해시켜서 시험 화합물 용액을 제조하였다. 상기 시험 화합물 용액(25 ㎕)을 기질 용액(200 ㎕)에 첨가하였다. 대조군에는 시험 화합물 용액 대신에 10% 디메틸술폭시드를 함유하는 완충액 25 ㎕ 를 사용하였다.
37 ℃에서 3분간 예비 가온 후, 완충액에 용해한 0.5U/㎖ 의 인간 FXa (Enzyme Research Laboratories, Inc) 25 ㎕ 를 상기 반응 혼합물에 첨가 (FXa의 최종 농도 0.05 U/㎖) 하여, 반응을 시작하였다. 37 ℃ 에서의 5분간 반응하는 동안, 405nm의 흡광도를 96웰 마이크로플레이트 판독기 (Spectra MAX250, Molecular Devices) 로 지속적으로 측정하여, 흡광도의 증가를 FXa 활성의 지표로 하였다. 시험 화합물의 FXa 저해활성을 평가하기 위해서, 대조군에 대하여 서험 화합물이 FXa 활성을 50% 저해하는 농도(IC50 값)를 분석 소프트 (GraphPad Prism, GraphPad Software, Inc) 를 사용하여 산출하였다. 그 결과를 하기 표 85 에 나타낸다.
| 실시예 | IC50(nM) |
| 36 | 10.8 |
본 발명의 화합물은, 1μM 미만의 50% 저해농도 (IC50 값) 를 나타내고, 그 중에서도 본 발명의 바람직한 화합물은, 20nM 미만의 50% 저해농도 (IC50 값) 를 나타낸다. 따라서, 본 발명의 화합물은 우수한 활성화 혈액 응고 인자 X 의 저해 효과를 나타내는 것으로 판명되었다.
본 발명의 화합물 (I) 또는 이의 약리학적으로 허용될 수 있는 염은, 저독성으로 안전하고, 우수한 활성화 혈액 응고 인자 X 의 저해 작용을 갖는 점에서, 혈전 또는 색전에 의해 야기되는 질환의 예방 또는 치료제로서 유용하다.
Claims (27)
- 하기 식 (I)의 축합 푸란 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용될 수 있는 염:
[식 중, 고리는
을 나타내고;고리 X 는,
을 나타내고;Y 는(A) 하기로부터 선택된 기로 치환될 수 있는 C3-7 시클로알킬:(a) 1 또는 2개의 C1-6 알킬을 가질 수 있는 아미노로 치환될 수 있는 C1-6 알킬;(b) C1-6 알킬, 및 C1-4 알킬로 모노- 또는 디-치환될 수 있는 아미노로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택된 기로 치환될 수 있는 카르바모일;(c) 피롤리디닐로부터 선택된 포화 헤테로시클릭기로 치환된 카르보닐;(d) (i) C1-6 알카노일;(iii-1) C1-6 알킬; 및(iii-2) (1) 아미노, 및 (2) C1-6 알킬 및 C1-6 아실로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 아미노로부터 선택된 기로 치환된 C1-6 알킬로 치환될 수 있는 아미노; 및(e) C2-7 알콕시카르보닐, C1-6 아실 및 옥소로부터 선택된 기로 치환될 수 있는, 피롤리디닐, 모르폴리노, 옥사졸리디닐, 이소티아졸리디닐 및 피페라지닐로부터 선택된 포화 헤테로시클릭기; 또는(B) 피리딜로부터 선택된 불포화 헤테로시클릭기로 치환될 수 있는, 피페리디닐로부터 선택된 포화 헤테로시클릭기이고;A 는 단일 결합; 또는 C1-6 알킬렌이고;R1A, R1B 는 동일하거나 상이하고, 각각 수소; 할로겐; C1-6 알킬; 또는 아미노이고;R1C 는 수소이고;R2A, R2B 는 동일하거나 상이하고, 각각(A) 수소;(B) 할로겐;(C) 히드록시로 치환될 수 있는 C1-6 알킬;(D) C1-6 알콕시로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시;(E) C1-6 알킬, C1-6 아실 및 C2-7 알콕시카르보닐로부터 선택된 기로 치환될 수 있는 아미노;(F) 시아노;(G) 카르복시;(H) C2-7 알콕시카르보닐;(I) C1-6 알킬, 또는 C1-6 알콕시로 치환된 C1-6 알킬로 치환될 수 있는 카르바모일;(J) 피롤리디닐 및 모르폴리노로부터 선택된 포화 헤테로시클릭기로 치환된 카르보닐; 또는(K) 피롤리디닐 및 모르폴리노로부터 선택된 포화 헤테로시클릭기이고;R3 은 수소이며; 및R4 는 수소이다]. - 제 1 항에 있어서, 고리이
[식 중, 각 기호는 제 1 항과 동일한 의미이다]인 축합 푸란 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용될 수 있는 염. - 제 1 항에 있어서, 고리이
[식 중, 각 기호는 제 1 항과 동일한 의미이다]인 축합 푸란 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용될 수 있는 염. - 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, Y 가(A) 하기로부터 선택된 기로 치환될 수 있는 C3-7 시클로알킬:(a) 1 또는 2개의 C1-6 알킬을 가질 수 있는 아미노로 치환될 수 있는 C1-6 알킬;(b) C1-6 알킬, 및 C1-4 알킬로 모노- 또는 디-치환될 수 있는 아미노로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택된 기로 치환될 수 있는 카르바모일;(c) 피롤리디닐로부터 선택된 포화 헤테로시클릭기로 치환된 카르보닐;(d) (i) C1-6 알카노일;(iii-1) C1-6 알킬; 및(iii-2) (1) 아미노, 및 (2) C1-6 알킬 및 C1-6 아실로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 아미노로부터 선택된 기로 치환된 C1-6 알킬로 치환될 수 있는 아미노; 및(e) C2-7 알콕시카르보닐, C1-6 아실 및 옥소로부터 선택된 기로 치환될 수 있는, 피롤리디닐, 모르폴리노, 옥사졸리디닐, 이소티아졸리디닐 및 피페라지닐로부터 선택된 포화 헤테로시클릭기; 또는(B) 피리딜로부터 선택된 불포화 헤테로시클릭기로 치환될 수 있는, 피페리디닐로부터 선택된 포화 헤테로시클릭기인 축합 푸란 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용될 수 있는 염.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, Y 에서의 "치환될 수 있는 C3-7 시클로알킬"의 정의에서 치환기가 하기로부터 선택된 기인 축합 푸란 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용될 수 있는 염:(a) 1 또는 2개의 C1-6 알킬을 가질 수 있는 아미노로 치환될 수 있는 C1-6 알킬;(b) C1-6 알킬, 및 C1-4 알킬로 모노- 또는 디-치환될 수 있는 아미노로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택된 기로 치환될 수 있는 카르바모일;(c) 피롤리디닐로부터 선택된 포화 헤테로시클릭기로 치환된 카르보닐;(d) (i) C1-6 알카노일;(iii-1) C1-6 알킬; 및(iii-2) (1) 아미노, 및 (2) 1 또는 2개의 C1-6 아실로 치환된 아미노로부터 선택된 기로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택된 기로 치환될 수 있는 아미노; 및(e) C2-7 알콕시카르보닐, C1-6 아실 및 옥소로부터 선택된 기로 치환될 수 있는, 피롤리디닐, 모르폴리노, 옥사졸리디닐, 이소티아졸리디닐 및 피페라지닐로부터 선택된 포화 헤테로시클릭기.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, Y 에서의 "치환될 수 있는 C3-7 시클로알킬"의 정의에서 치환기가 하기로부터 선택되는 기인 축합 푸란 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용될 수 있는 염:(a) C1-6 알킬로 치환될 수 있는 아미노-C1-6 알킬;(b) (i) C1-6 알킬, 또는(ii) C1-4 알킬로 모노- 또는 디-치환될 수 있는 아미노로 치환된 C1-6 알킬로 치환될 수 있는 카르바모일;(c) 피롤리디닐로부터 선택된 포화 헤테로시클릭기로 치환된 카르보닐;(d) (i) C1-6 알카노일;(iii-1) C1-6 알킬; 및(iii-2) (1) 아미노 및 (2) 1 또는 2개의 C1-6 아실로 치환된 아미노로부터 선택된 기로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택된 기로 치환될 수 있는 아미노; 및(e) C2-7 알콕시카르보닐, C1-6 아실 및 옥소로부터 선택된 기로 치환될 수 있는, 피롤리디닐, 모르폴리노, 옥사졸리디닐, 이소티아졸리디닐 및 피페라지닐로부터 선택된 포화 헤테로시클릭기.
- 삭제
- 삭제
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, Y 에서의 "치환될 수 있는 C3-7 시클로알킬"의 정의에서 치환기가 하기 기인 축합 푸란 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용될 수 있는 염:(a) C1-6 알킬로 치환될 수 있는 아미노로 치환된 C1-6 알킬;(b) C1-6 알킬, 또는 C1-4 알킬로 치환될 수 있는 아미노-C1-6 알킬로 모노- 또는 디-치환될 수 있는 카르바모일;(c) 피롤리디닐카르보닐로부터 선택된 기;(d) C1-6 알카노일, C1-6 알킬, 아미노-C1-6 알킬 및 C1-6 아실아미노-C1-6 알킬로부터 선택된 기로 치환될 수 있는 아미노; 또는(e) 옥소로 치환될 수 있는 피롤리디닐, 옥소로 치환될 수 있는 피페라지닐 및 옥소로 치환될 수 있는 모르폴리노로부터 선택된 포화 헤테로시클릭기.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, Y 에서의 "치환될 수 있는 C3-7 시클로알킬"의 정의에서 치환기가 옥소로부터 치환될 수 있는 피롤리디닐; 옥소로 치환될 수 있는 모르폴리노; 디-C1-6 알킬카르바모일; 피롤리디닐카르보닐; C1-6 알킬 및 C1-6 아실아미노-C1-6 알킬로 디-치환된 아미노; 또는 디-C1-6 알킬아미노인 축합 푸란 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용될 수 있는 염.
- 삭제
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, A 가 단일 결합 또는 메틸렌인 축합 푸란 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용될 수 있는 염.
- 삭제
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, A 가 테트라메틸렌이고, Y 가 옥소로 치환될 수 있는 모르폴리노인 축합 푸란 화합물 또는 이의 약리학적으로 하용될 수 있는 염.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R1A, R1B 가 동일하거나 상이하고, 각각, 수소, 할로겐 또는 C1-6 알킬인 축합 푸란 화합물 또는 이의 약리학적으로 하용될 수 있는 염.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R2A, R2B 가 동일하거나 상이하고, 각각(A) 수소;(B) 할로겐;(C) 히드록시로 치환될 수 있는 C1-6 알킬;(D) C1-6 알콕시로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시;(E) C1-6 알킬, C1-6 아실 및 C2-7 알콕시카르보닐로부터 선택된 기로 치환될 수 있는 아미노;(F) 시아노;(G) 카르복시;(H) C2-7 알콕시카르보닐;(I) C1-6 알킬로 치환될 수 있는 카르바모일;(J) 피롤리디닐 및 모르폴리노로부터 선택된 포화 헤테로시클릭기로 치환된 카르보닐; 또는(K) 피롤리디닐 및 모르폴리노로부터 선택된 포화 헤테로시클릭기인 축합 푸란 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용될 수 있는 염.
- 삭제
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R 2A, R2B 가 동일하거나 상이하고, 각각 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 히드록시메틸, 메톡시, 아미노, 메틸술포닐아미노, 아세틸아미노, t-부톡시카르보닐아미노, 디메틸아미노, 시아노, 카르복시, 메톡시카르보닐, 이소프로폭시, 메톡시에톡시, 디메틸카르바모일, N-메틸-N-(2-메톡시에틸)카르바모일, 피롤리디닐, 피롤리디닐카르보닐, 모르폴리노카르보닐 또는 모르폴리노인 축합 푸란 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용될 수 있는 염.
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- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 X 가
[식 중, 각 기호는 제 1 항에서와 동일한 의미이다]인 축합 푸란 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용될 수 있는 염. - 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화합물로부터 선택되는 축합 푸란 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용될 수 있는 염:(1) 5-아미노-N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-{[(트랜스-4-피롤리딘-1-일시클로헥실)카르보닐]아미노}푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,(2) 6-아미노-N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-({[트랜스-4-(3-옥소모르폴린-4-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,(3) N-(4-클로로페닐)-3-{[(트랜스-4-피롤리딘-1-일시클로헥실)카르보닐]아미노}푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,(4) N-(5-클로로피리딘-2-일)-5-[(메틸술포닐)아미노]-3-{[(트랜스-4-피롤리딘-1-일시클로헥실)카르보닐]아미노}푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,(5) 2-{[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]카르보닐}-3-{[(트랜스-4-피롤리딘-1-일시클로헥실)카르보닐]아미노}푸로[3,2-b]피리딘-5-카르복시산,(6) N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-{[(트랜스-4-피롤리딘-1-일시클로헥실)카르보닐]아미노}푸로[3,2-c]피리딘-2-카르복사미드,(7) N-(5-클로로피리딘-2-일)-5-(히드록시메틸)-3-({[트랜스-4-(3-옥소모르폴린-4-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,(8) N-(5-클로로피리딘-2-일)-5-메톡시-3-({[트랜스-4-(3-옥소모르폴린-4-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,(9) N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-{[(트랜스-4-피롤리딘-1-일시클로헥실)카르보닐]아미노}푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,(10) N-(5-클로로피리딘-2-일)-5-메톡시-3-{[(트랜스-4-피롤리딘-1-일시클로헥실)카르보닐]아미노}푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,(11) N-(4-클로로페닐)-3-({[트랜스-4-(3-옥소모르폴린-4-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,(12) 5-아미노-N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-({[트랜스-4-(3-옥소모르폴린-4-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,(13) 5-(아세틸아미노)-N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-{[(트랜스-4-피롤리딘-1-일시클로헥실)카르보닐]아미노}푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,(14) N-(5-클로로피리딘-2-일)-5-플루오로-3-({[트랜스-4-(3-옥소모르폴린-4-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,(15) 5-클로로-N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-{[(트랜스-4-피롤리딘-1-일시클로헥실)카르보닐]아미노}푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,(16) N-(5-클로로피리딘-2-일)-5-메틸-3-{[(트랜스-4-피롤리딘-1-일시클로헥실)카르보닐]아미노}푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,(17) N2-(5-클로로피리딘-2-일)-N5,N5-디메틸-3-{[(트랜스-4-피롤리딘-1-일시클로헥실)카르보닐]아미노}푸로[3,2-b]피리딘-2,5-디카르복사미드,(18) 5-(아세틸아미노)-N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-({[트랜스-4-(3-옥소모르폴린-4-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,(19) t-부틸(2-{[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]카르보닐}-3-{[(트랜스-4-피롤리딘-1-일시클로헥실)카르보닐]아미노}푸로[3,2-b]피리딘-6-일)카르바메이트,(20) N-(5-클로로피리딘-2-일)-5-[(메틸술포닐)아미노]-3-({[트랜스-4-(3-옥소모르폴린-4-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,(21) N-(4-클로로페닐)-3-({[트랜스-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,(22) N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-{[(1-피리딘-4-일피페리딘-4-일)카르보닐]아미노}푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,(23) N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-({[트랜스-4-(3-옥소모르폴린-4-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,(24) t-부틸[2-{[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]카르보닐}-3-({[트랜스-4-(3-옥소모르폴린-4-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-6-일]카르바메이트,(25) 6-아미노-N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-({[트랜스-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,(26) 6-아미노-N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-{[(트랜스-4-피롤리딘-1-일시클로헥실)카르보닐]아미노}푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,(27) 2-{[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]카르보닐}-3-({[트랜스-4-(3-옥소모르폴린-4-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-5-카르복시산,(28) N2-(5-클로로피리딘-2-일)-N5,N5-디메틸-3-({[트랜스-4-(3-옥소모르폴린-4-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-2,5-디카르복사미드,(29) N-(5-클로로피리딘-2-일)-5-(모르폴린-4-일카르보닐)-3-{[(트랜스-4-피롤리딘-1-일시클로헥실)카르보닐]아미노}푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,(30) t-부틸(2-{[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]카르보닐}-3-{[(트랜스-4-피롤리딘-1-일시클로헥실)카르보닐]아미노}푸로[3,2-b]피리딘-5-일)카르바메이트,(31) N-(5-클로로피리딘-2-일)-5-메틸-3-({[트랜스-4-(3-옥소모르폴린-4-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,(32) 메틸2-{[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]카르보닐}-3-{[(트랜스-4-피롤리딘-1-일시클로헥실)카르보닐]아미노}푸로[3,2-b]피리딘-5-카르복실레이트,(33) 5-브로모-N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-{[(트랜스-4-피롤리딘-1-일시클로헥실)카르보닐]아미노}푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,(34) N-(5-클로로피리딘-2-일)-5-[(메틸술포닐)아미노]-3-({[트랜스-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,(35) N-(4-클로로페닐)-3-({[트랜스-4-(디메틸아미노)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,(36) N-(5-클로로피리딘-2-일)-5-시아노-3-{[(트랜스-4-피롤리딘-1-일시클로헥실)카르보닐]아미노}푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,(37) N-(5-클로로피리딘-2-일)-5-플루오로-3-{[(트랜스-4-피롤리딘-1-일시클로헥실)카르보닐]아미노}푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,(38) N2-(5-클로로피리딘-2-일)-N5-(2-메톡시에틸)-N5-메틸-3-({[트랜스-4-(3-옥소모르폴린-4-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-2,5-디카르복사미드,(39) N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-({[트랜스-4-(디메틸아미노)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,(40) N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-({[트랜스-4-(3-옥소모르폴린-4-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,(41) t-부틸[2-{[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]카르보닐}-3-({[트랜스-4-(3-옥소모르폴린-4-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-5-일]카르바메이트,(42) 5-브로모-N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-({[트랜스-4-(3-옥소모르폴린-4-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,(43) N-(5-클로로피리딘-2-일)-5-(모르폴린-4-일카르보닐)-3-({[트랜스-4-(3-옥소모르폴린-4-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,(44) N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-({[트랜스-4-(디메틸아미노)시클로헥실]카르보닐}아미노)-5-메톡시푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,(45) 5-클로로-N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-({[트랜스-4-(3-옥소모르폴린-4-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,(46) 2-{[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]카르보닐}-3-({[트랜스-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-5-카르복시산,(47) N-(5-클로로피리딘-2-일)-5-시아노-3-({[트랜스-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,(48) N-(5-클로로피리딘-2-일)-5-시아노-3-({[트랜스-4-(3-옥소모르폴린-4-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,(49) N-(5-클로로피리딘-2-일)-5-(히드록시메틸)-3-({[트랜스-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,(50) N-(5-클로로피리딘-2-일)-5-메톡시-3-({[트랜스-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,(51) N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-({[트랜스-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,(52) N-(5-클로로피리딘-2-일)-5-메틸-3-({[트랜스-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,(53) N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-({[트랜스-4-(디메틸아미노)시클로헥실]카르보닐}아미노)-5-메틸푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,(54) 5-클로로-N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-({[트랜스-4-(디메틸아미노)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,(55) N2-(5-클로로피리딘-2-일)-3-({[트랜스-4-(디메틸아미노)시클로헥실]카르보닐}아미노)-N5,N5-디메틸푸로[3,2-b]피리딘-2,5-디카르복사미드,(56) 메틸2-{[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]카르보닐}-3-({[트랜스-4-(3-옥소모르폴린-4-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-5-카르복실레이트,(57) N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-({[트랜스-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,(58) 5-아미노-N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-({[트랜스-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,(59) N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-({[트랜스-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,(60) 2-{[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]카르보닐}-3-{[5-(3-옥소모르폴린-4-일)펜타노일]아미노}푸로[3,2-b]피리딘-5-카르복시산,(61) N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-({[트랜스-4-(디메틸아미노)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,(62) 6-클로로-N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-{[(트랜스-4-피롤리딘-1-일시클로헥실)카르보닐]아미노}푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,(63) 5-클로로-N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-({[트랜스-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,(64) N2-(5-클로로피리딘-2-일)-N5,N5-디메틸-3-({[트랜스-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-2,5-디카르복사미드,(65) 6-(아세틸아미노)-N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-({[트랜스-4-(피롤리딘-1-일시클로헥실)카르보닐]아미노}푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,(66) t-부틸[2-{[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]카르보닐}-3-({[트랜스-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-6-일]카르바메이트,(67) 6-클로로-N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-({[트랜스-4-(3-옥소모르폴린-4-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,(68) N-(4-메틸페닐)-3-({[트랜스-4-(3-옥소모르폴린-4-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,(69) 2-{[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]카르보닐}-3-{[(트랜스-4-피롤리딘-1-일시클로헥실)카르보닐]아미노}푸로[3,2-b]피리딘-6-카르복시산,(70) N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-{[5-(3-옥소모르폴린-4-일)펜타노일]아미노}푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,(71) 5-(아세틸아미노)-N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-({[트랜스-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,(72) N-(4-클로로페닐)-3-{[(트랜스-4-모르폴린-4-일시클로헥실)카르보닐]아미노}푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,(73) 5-브로모-N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-({[트랜스-4-(디메틸아미노)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,(74) N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-({[트랜스-4-(디메틸아미노)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드,(75) 3-[({트랜스-4-[[3-(아세틸아미노)프로필](메틸)아미노]시클로헥실}카르보닐)아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,(76) 트랜스-N'-(2-{[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]카르보닐}푸로[3,2-b]피리딘-3-일)-N,N-디메틸시클로헥산-1,4-디카르복사미드,(77) N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-({[트랜스-4-(피롤리딘-1-일카르보닐)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,(78) 2-{[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]카르보닐}-3-[({트랜스-4-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}카르보닐)아미노]푸로[3,2-b]피리딘-5-카르복시산,(79) 메틸2-{[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]카르보닐}-3-({[트랜스-4-(피롤리딘-1-일카르보닐)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-5-카르복실레이트,(80) 메틸2-{[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]카르보닐}-3-[({트랜스-4-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}카르보닐)아미노]푸로[3,2-b]피리딘-5-카르복실레이트,(81) 2-{[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]카르보닐}-3-({[트랜스-4-(피롤리딘-1-일카르보닐)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-5-카르복시산,(82) N2-(5-클로로피리딘-2-일)-3-[({트랜스-4-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}카르보닐)아미노]-N5-(2-메톡시에틸)-N5-메틸푸로[3,2-b]피리딘-2,5-디카르복사미드,(83) N2-(5-클로로피리딘-2-일)-N5-(2-메톡시에틸)-N5-메틸-3-({[트랜스-4-(피롤리딘-1-일카르보닐)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-2,5-디카르복사미드,(84) N-(5-클로로피리딘-2-일)-5-피롤리딘-1-일-3-{[(트랜스-4-피롤리딘-1-일시클로헥실)카르보닐]아미노}푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,(85) N-(5-클로로피리딘-2-일)-5-모르폴린-4-일-3-{[(트랜스-4-피롤리딘-1-일시클로헥실)카르보닐]아미노}푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,(86) N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-({[트랜스-4-(3-옥소모르폴린-4-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)-5-피롤리딘-1-일푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,(87) N-(5-클로로피리딘-2-일)-5-(디메틸아미노)-3-({[트랜스-4-(3-옥소모르폴린-4-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,(88) N-(5-클로로피리딘-2-일)-5-모르폴린-4-일-3-({[트랜스-4-(3-옥소모르폴린-4-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,(89) N-(5-클로로피리딘-2-일)-4-(2-메톡시에톡시)-3-{[(트랜스-4-피롤리딘-1-일시클로헥실)카르보닐]아미노}푸로[3,2-c]피리딘-2-카르복사미드,(90) N-(5-클로로피리딘-2-일)-5-(2-메톡시에톡시)-3-({[트랜스-4-(3-옥소모르폴린-4-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,(91) N-(5-클로로피리딘-2-일)-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-3-{[(트랜스-4-피롤리딘-1-일시클로헥실)카르보닐]아미노}푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,(92) N-(5-클로로피리딘-2-일)-4-(2-메톡시에톡시)-3-({[트랜스-4-(3-옥소모르폴린-4-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)푸로[3,2-c]피리딘-2-카르복사미드,(93) N-(5-클로로피리딘-2-일)-4-메톡시-3-{[(트랜스-4-피롤리딘-1-일시클로헥실)카르보닐]아미노}푸로[3,2-c]피리딘-2-카르복사미드,(94) N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-({[트랜스-4-(디메틸아미노)시클로헥실]카르보닐}아미노)-5-피롤리딘-1-일푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드,(95) 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N-(5-클로로피리딘-2-일)-4-메틸-3-{[(트랜스-4-피롤리딘-1-일시클로헥실)카르보닐]아미노}푸로[3,2-c]피리딘-2-카르복사미드.
- 하기 식 (II)의 화합물 또는 이의 염:
[식 중, 각 기호는 제 1 항에서와 동일한 의미이다]. - 하기 식 (VI)의 화합물 또는 이의 염:
[식 중, 각 기호는 제 1 항에서와 동일한 의미이다]. - 하기 식 (IV)의 화합물 또는 이의 염:
[식 중, R 은 수소, C1 -4 알킬 또는 카르복시-보호기이고, 다른 기호는 제 1 항에서와 동일한 의미이다]. - 하기 식 (IX)의 화합물 또는 이의 염:
[식 중, R 은 수소, C1 -4 알킬 또는 카르복시-보호기이고, 다른 기호는 제 1 항에서와 동일한 의미이다].
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