WO2002092068A1 - Derives d'acide carboxylique et medicaments contenant ces derives comme principe actif - Google Patents

Derives d'acide carboxylique et medicaments contenant ces derives comme principe actif Download PDF

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Takuya Seko
Masahiko Terakado
Hiroshi Kohno
Shinya Takahashi
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Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
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Description

力ルポン酸誘導体化合物およぴそれらを有効成分とする薬剤
技術分野
本発明は、 力ルポン酸誘導体化合物およびそれらを有効成分とする薬剤【： 関する。
明
さらに詳しく言えば、 本発明は
田
(1) 一般式 （I)
Figure imgf000003_0001
(式中、 すべての記号は後記と同じ意味を表わす。 ） で示されるカルボン酸 誘導体化合物、 それらのプロドラック体、 それらの非毒性塩、
(2) それらの製造方法、
(3) 前記一般式 （I) で示されるカルボン酸誘導体化合物、 それらのプロ ドラック体、 それらの非毒性塩を有効成分として含有する E D G— 1ァゴニ ストに関する。
背景技術
近年、 細胞膜よりホスフォリパーゼの働きによりエイコサノイド、 PAF (Platelet activating factor) 、 リゾホスファチジン酸 （ L P A) など様々な脂質 メディエーターが産生されることが知られている。 また、 スフインゴシン一
1リン酸 （以下、 S 1 Pと略記する。 ） もスフインゴ脂質の代謝回転で細胞 膜より産生され、 情報伝達物質として作用し、 細胞内に様々なシグナルを伝 えることのできる脂質である。 初めに S 1 Pの細胞内セカンドメッセンジャ 一としての可能性を示唆する結果が報告され、 その後、 S 1 Pの細胞内への インジェクション実験により、 S 1 Pが細胞内で生理機能を発現することが 明らかになった。 しかし、 現在まで、 S 1 Pが直接作用する細胞内の分子は 未だ特定されていない。 一方、 最近になって細胞膜に存在する 5種の S 1 P 受容体サブタイプが明らかになり、 S 1 Pの様々な生理作用が S 1 P受容体 を介していることが、 徐々に解明されてきている。 5種の S 1 P受容体は E D G (Endothelial differentiation gene) ー1、 3、 5、 6、 8であり、 LPA受 容体の EDG_2、 4、 7と同様に G蛋白質共役型の 7回膜貫通領域を分子 内に持つ受容体 （GPCR) に属し、 EDG受容体ファミリーと呼ばれてい る。 これら受容体の発見は EDG_ 1が、 ヒト臍帯静脈内皮細胞 （HUVE C)をホルボールミリステートァセテート (Phorbol 12-myristate 13-acetate) (P MA) 刺激することで誘導発現されるォーファン受容体として 1990年に Hla らにより初めに報告されたことを端緒としている。
S 1 P受容体は S 1 Pと結合し、 同受容体にカツプリングした Gタンパク 質を介して細胞内にシグナルを伝える。 S 1 P受容体に結合しうる Gタンパ ク質としては G s、 G i、 G qなどが知られており、 同受容体は細胞增殖亢 進作用、 細胞遊走作用、 また逆の増殖抑制作用、 遊走抑制作用などの応答に 関与するとされる。 さらに、 Gタンパク質の下流には p 42MAPKZER K 2の活性化を引き起こす ERKシグナルを介した系も連動しており、 S 1 P受容体は多彩なシグナルを伝達することが分かってきた。
S 1 Pの薬理作用としては、 平滑筋細胞や癌細胞の運動抑制、 血圧の調節、 血小板の凝集などが知られているが、 最近、 S 1 Pは血管新生に対しても重 要な役割を果たすことが分かってきた。 Menq-Jer Leeらは HUVE Cを用いて、 S 1 Pが EDG— 1および Zまたは EDG— 3受容体を介して該細胞のサー バイバル延長作用、 接着点形成作用、 微小血管形成作用を促すことを報告し ている (Cell 22, 301-312 (1999))。 また、彼らは S 1 Pがインビトロ (in vitro) およびインビボ（in vivo)においても血管新生に対して線維芽細胞増殖因子（F GF) や血管内皮細胞増殖因子 （VEGF) と相乗的に効果を示すことを報 告している。 OK-HeeLeeらも同様に HUVECを用いて S 1 Pの HUVEC に対する DN A合成促進作用及ぴ、 遊走作用を明らかにし、 in vivo において も血管新生に対して、 S 1 Pが単独で血管新生を促進することを報告してい る （Biochem. Biophys. Res. Commun.2 , 743-750 (1999) ) 。 これらのことより、 S 1 Pの生体内での生理作用の一つとして S 1 P受容体を介した血管新生促 進作用があることが考えられる。
最近、 EDG— 1のノックアウトマウスが作製され （YujingLiuら、 J.Clin. Inves.2000) 、 このマウスが血管形成異常で胎生致死になることから、 S 1 P の血管新生作用は EDG— 1を介する可能性が強く示唆された。 従って、 E DG_ 1ァゴニストは血管形成不全からくる疾患の治療薬として応用される ことが考えられる。 例えば、 閉塞性動脈硬化症、 閉塞性血栓血管炎、 パージ ヤー病、 糖尿病性ニュロバチ一などの末梢動脈疾患治療に、 痔核、 裂肛、 痔 ろうなどの静脈瘤、 また解離性大動脈瘤の治療に或いは敗血症、 血管炎、 腎 炎、 肺炎の治療に、 さらに各臓器の虚血性異常、 血液の透過性亢進異常から くる各種浮腫性疾患、例えば、心筋梗塞症、脳梗塞、狭心症、 D I C (Disseminated intravascular coagulation：汎発性血管内凝固症） 、 胸膜炎、 うつ血性心不全、 多臓器不全の予防および/または治療薬として利用される。 また、 血管形成 と骨形成とが密接に関連していることから骨代謝異常の治療薬として、 例え ば骨粗しょう症の治療薬としても利用される。 また、 ノックアウトマウスの 結果から EDG— 1は血管平滑筋の遊走を抑制する可能性が示唆されている ので EDG— 1ァゴエストは動脈硬化症の予防および/または治療薬として も利用できる。 また角膜、 皮膚、 消化器などの創傷治癒の亢進薬、 例えば、 とこずれ、 火傷、 溃瘍性大腸炎、 クローン病の予防および Zまたは治療薬と しても利用できる。 その他、 各種臓器移植に伴なう予後または術前の血管賦 活薬、 例えば、 心移植、 腎移植、 皮膚移植、 肝移植、 の予防および zまたは 治療薬としても利用できる。
また、 s 1 pがマウスブレオマイシン惹起肺線維症に有効性を示すことが 分かっているので （WO01/03739号参照） 、 各臓器の線維化による疾患、 例え ば、 肺線維症、 間質性肺炎、 慢性肝炎、 肝硬変、 慢性腎不全または腎糸球体 硬化症の予防および Zまたは治療薬として利用できる。
従って、 E D G— 1ァゴニストは、 閉塞性動脈硬化症、 閉塞性血栓血管炎、 バージャ一病、 糖尿病性-ュロバチ一の末梢動脈疾患、 敗血症、 血管炎、 腎 炎、 肺炎、 脳梗塞、 心筋梗塞症、 浮腫性疾患、 動脈硬化症、 痔核、 裂肛、 痔 ろうなどの静脈瘤、 解離性大動脈瘤、 狭心症、 D 、 胸膜炎、 うつ血性心不全、 多臓器不全、 とこずれ、 火傷、 潰瘍性大腸炎、 クローン病、 心移植、 腎移植、 皮膚移植、 肝移植、 骨粗しょう症、 肺線維症、 間質性肺炎、 慢性肝炎、 肝硬 変、 慢性腎不全または腎糸球体硬化症の予防および Zまたは治療薬として有 用であると考えられる。
現在まで、 E D G—1に対してァゴ-スト作用を有する化合物は、 全く知 られていない。
一方、 EP791576号の明細書には、 一般式 （X)
Figure imgf000006_0001
[式中、 R 1 Xは水素、 炭素数が最高 6のアルキルを示すか、 又は置換フ ュ ノレを示し；
P x及び Qxはそれぞれ酸素、 硫黄又は結合を示し； Xxは酸素、 硫黄又は一 CONH—を示し；
Txはエチレン基、 酸素、 硫黄又は結合を示し；
Υχは基一COOH、 一 NHSO2R3x又は一 CONHS〇2R3Xを示し； ここで R2Xは水素、 ノヽロゲン、 トリフノレオロメチノレ、 トリフルォロメ トキシ、 エトロ、 シァノを示すか、 あるいはアルキル又はアルコキシを示し；
Zxは式— COOH、 COR4X、 -CO (CH2) pXC02H、 — O (CH2) pX C02H、 一 S (CH2) pXC02H、 N02、 一 C ONHWxC〇 2H又は一 N HWxC02Hの基を示し；
ここで R2Xは上記の意味を有し；
R3Xはトリフルォロメチル、 アルキル又は場合により置換されていることが できるフエニルを示し；
R4Xは式 WxC02Hの基又はアルキルを示し；
1) は0〜5の整数でぁり ；
Wxはフエ二レン、 炭素数が最高 8のアルキレン基を示し、 それは場合により それぞれ炭素数が最高 6のアルキル又はシクロアルキルにより置換されてい ることができる力、、 あるいは基一 CO (CH2) qX—又は一 （CH2) qX—を 示し；
ここで qXは 0〜5の整数であり ；
mXは 0〜6の整数であり ；
nXは 0〜4の整数である。 ]
で示される安息香酸誘導体及びそれらの塩が、 ロイコトリェン拮抗薬として 有用であることが開示されている。
また、 特開平 2-218654号の明細書には、 一般式 （Y)
Figure imgf000008_0001
[式中、 RYは一般式
Figure imgf000008_0002
(式中、 R1Yは水素原子、 C l〜8アルキル基、 〇 1〜8ァ/レコキシ基、 ノヽ 口ゲン原子またはトリフルォロメチル基を表わし；
1 Yは 1 ~ 5の整数を表わし；
Αγは員数が 4〜10である炭素環またはへテロ環を表わし；
Υγは一般式
-0-Α 1 Κ一 Ο—、
一 A 1 K一 0_、 または
一 A 1 -
(各式中、 A 1 Kは C 1〜8アルキレン基を表わす。 ）
で示される基を表わし；
Βγは員数が ：〜 10である単環の炭素環またはへテロ環を表わし；
R2Yは水素原子、 C l〜4アルキル基、 C l〜4アルコキシ基、 ハロゲン原 子、 トリフルォ口メチル基または C 2〜 5アル力ノィル基を表わし； mYは 1〜4の整数を表わす。 ）
で示される基を表わし；
Ζγは単結合、 C 1〜6アルキレン基または C2〜 6アルケニレン基を表わ し； R3Yは水素原子、 C l〜4アルキル基、 フエ-ル基またはフエ-ル基で置換 される C 1 ~4アルキル基を表わし；
R4Yは水素原子、 C l〜4アルキル基、 C l〜4アルコキシ基、 ハロゲン原 子、 トリフルォロメチル基、 水酸基またはニトロ基を表わし；
n Yは 1〜4の整数を表わす。 ]
で示される安息香酸誘導体またはそれらの非毒性塩が、 逆転写酵素阻害剤と して有用であることが開示されている。 発明の開示
本発明者らは、 EDG— 1に対して優れたァゴニスト作用を有し、 かつ安 全性が高い化合物を見出すべく研究を行ない、 一般式 （I) で示されるカル ボン酸誘導体が目的を達成することを見出し、 本発明を完成した。
また、 本発明の一般式 （I) で示されるカルボン酸誘導体、 それらのプロ ドラック体またはそれらの非毒性塩は、 これまで、 全く合成されていない新 規な化合物である。
すなわち、 本発明は
1) 一般式 （I)
Figure imgf000009_0001
[式中、
R1は、 C l〜8アルキル基、 C l〜8アルコキシ基、 ハロゲン原子、 ニトロ 基、 またはトリフルォロメチル基を表わし、
A環は、 C 5〜7の単環炭素環、 または 1〜 2個の窒素原子、 1個の酸素原 子および/または 1個の硫黄原子を含む 5〜 7員の単環へテロ環を表わし、 Eは、 一 CH2—、 一 O—、 一S―、 または一 NR6—を表わし （基中、 R6は、 水素原子または C 1〜8アルキル基を表わす。 ） 、
R2は、 C l〜8アルキル基、 C l~8アルコキシ基、 ハロゲン原子、 ニトロ 基、 またはトリフルォロメチル基を表わし、
R 3は、 水素原子または C 1〜 8アルキル基を表わし、
R4は、 水素原子または C 1〜8アルキル基を表わすか、
R2と R4は、 一緒になって、 一 CH2— CH2—または一 CH=CH—を表わ し、
Gは、 一CONR7—、 一 NR7C〇一、 一 S02NR7—、 一 NR7S02_、 — CH2NR7—または一NR7CH2—を表わし （基中、 R7は、 水素原子、 C 1〜8アルキノレ基、 C y c 1または Cy c 1によって置換された C 1〜8ァ ルキル基を表わし、 Cy c lは、 C 5〜7の単環炭素環、 または 1〜 2個の 窒素原子、 1個の酸素原子および/または 1個の硫黄原子を含む 5〜 7員の 単環へテロ環を表わす。 ) 、
Qは、 C 1 ~4アルキレン基または
基を表わし、
Figure imgf000010_0001
J 1, J2、 J 3および J 4は、 それぞれ独立して炭素原子または窒素原子を表 わし （ただし、 窒素原子は 2個以下である。 ） 、
R5は、
( 1 ) C 1〜 8アルキル基、
(2) ハロゲン原子、
(3) エトロ基、
(4) シァノ基、 5) トリフルォロメチル基、
6) トリフルォロメトキシ基
7) フエニル基、
8) テトラゾリル基
9) 一 OR9基、
10) — SR10基
1 1) —COOR11基
12) 一 NR12R13基、
13) —CONR14R15基、
(14) — S02NR16R17基、
15) — NR18COR19基、
16) 一 NR20SO2R21基、
17) 一 S02R22基、 または
18) — OP (O) (OR23) 2基を表わし
(基中、 R9〜R18、 尺2()ぉょび1 23は、 それぞれ独立して、 水素原子、 C 1〜8アルキル基、 Cy c 2または Cy c 2によって置換された C 1〜8ァ ルキル基を表わすか、
R12と R13、 R14と R15、 R16と R17は、 それらが結合する窒素原子と一 緒になって、 1〜 2個の窒素原子、 1個の酸素原子おょぴ Zまたは 1個の硫 黄原子を含む 5〜 7員の単環へテロ環 （このへテロ環は、 C 1〜 8アルキル 基、 水酸基、 またはアミノ基によって置換されていてもよレ、。 ) を表わし、 R 19および R 21は、 それぞれ独立して、 C l〜8アルキル基、 Cy c 2また は Cy c 2によって置換された C丄〜 8アルキル基を表わし、
R22は、 水酸基、 Cl〜8アルキル基、 C y c 2または C y c 2によって置 換された C 1〜8アルキル基を表わし、
Cy c 2は、 C5〜7の単環炭素環、 または 1〜 2個の窒素原子、 1個の酸 素原子および Zまたは 1個の硫黄原子を含む 5〜 7員の単環へテロ環を表わ す。 ) 、 ただし、 Qが し、 かつ J が R。基によって置換された
Figure imgf000012_0001
一
炭素原子を表わすとき、 Gは、 I： を表わしてもよく
W R8
(基中、 Uは、 酸素原子、 窒素原子または硫黄原子を表わし、
wは、 炭素原子または窒素原子を表わし、
R 8と J 2に結合した R 5が一緒になって、 単結合、 炭素原子、 または窒素原子 を表わす。 ） 、
pは、 0または 1〜5の整数を表わし、
qは、 4〜6の整数を表わし、
では、 0または 1〜4の整数を表わし、
sは、 0または 1〜4の整数を表わし、
=は、 一重結合または二重結合を表わす。 ]
で示されるカルボン酸誘導体化合物、 それらのプロドラック体またはそれら の非毒性塩を有効成分とする E D G— 1ァゴニスト、
2 ) 一般式 （I )
Figure imgf000012_0002
(式中の記号は前記と同じ意味を表わす。 )
で示されるカルボン酸誘導体化合物、 それらのプロドラック体またはそれら の非毒性塩、 および
3 ) それらの製造方法に関する。 発明の詳細な説明
本明細書中、 C l〜8アルキル基とは、 メチル、 ェチル、 プロピル、 プチ ル、 ペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル基およびそれらの異性体基で ある。
本明細書中、 C 1 ~ 8アルコキシ基とは、 メ トキシ、 エトキシ、 プロポキ シ、 ブトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシノレ才キシ、 ヘプチルォキシ、 ォクチ ルォキシ基およびそれらの異性体基である。
本明細書中、 C 1〜4アルキレン基とは、 メチレン、 エチレン、 トリメチ レン、 テトラメチレン基おょぴそれらの異性体基である。
本明細書中、 ハロゲン原子とは、 フッ素、 塩素、 臭素およびヨウ素である。 本明細書中、 C 5〜7の単環炭素環とは、 C 5〜 7の単環炭素環ァリール またはそれらが一部飽和したものを表わす。 例えば、 シクロペンタン、 シク 口へキサン、 シクロヘプタン、 シク口ペンテン、 シクロへキセン、 シクロへ プテン、 シク口ペンタジェン、 シク口へキサジェン、 シクロへプタジェン、 ベンゼン等が挙げられる。
本明細書中、 1〜 2個の窒素原子、 1個の酸素原子および Zまたは 1個の 硫黄原子を含む 5〜 7員の単環へテロ環とは、 1〜 2個の窒素原子、 1個の 酸素原子および/または 1個の硫黄原子を含む 5〜 7員の単環へテ口環ァリ ールまたはそれらが一部飽和したものを表わす。 例えば、 ピロール、 イミダ ゾール、 ピラゾー Λ^、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 ァゼ ピン、 ジァゼピン、 フラン、 ピラン、 ォキセピン、 チォフェン、 チアイン （チ 才ピラン) 、 チェピン、 ォキサゾール、 ィソォキサゾーノレ、 チアゾール、 ィ ソチアゾール、 フラザン、 ォキサジァゾール、 ォキサジン、 ォキサジァジン、 ォキサゼピン、 ォキサジァゼピン、 チアジアゾール、 チアジン、 チアジアジ ン、 チアゼピン、 チアジアゼピン、 ピロリン、 ピロリジン、 イミダゾリン、 ィミダゾリジン、 ビラゾリン、 ビラゾリジン、 ジヒドロピリジン、 テトラヒ ドロピリジン、 ピぺリジン、 ジヒドロビラジン、 テトロヒドロビラジン、 ピ ペラジン、 ジヒドロピリミジン、 テトラヒドロピリミジン、 パーヒドロピリ ミジン、 ジヒドロピリダジン、 テトラヒ ドロピリダジン、 パーヒドロピリダ ジン、 ジヒドロアゼピン、 テトラヒ ドロアゼピン、 パーヒドロアゼピン、 ジ ヒドロジァゼピン、 テトラヒ ドロジァゼピン、 パーヒドロジァゼピン、 ジヒ ドロフラン、 テトラヒ ドロフラン、 ジヒ ドロピラン、 テトラヒドロピラン、 ジヒドロチォフェン、 テトラヒ ドロチォフェン、 ジヒドロチアイン （ジヒ ド ロチォピラン） 、 テトラヒドロチアイン (テトラヒドロチォピラン) 、 ジヒ ドロォキサゾール、 テトラヒ ドロォキサゾーノレ、 ジヒドロイソォキサゾール、 テトラヒドロイソォキサゾーノレ、 ジヒ ドロチアゾール、 テトラヒ ドロチアゾ ール、 ジヒ ドロイソチアゾール、 テトラヒドロイソチアゾール、 ジヒ ドロォ キサジァゾール、 テトラヒドロォキサジァゾール、 ジヒドロチォジァゾ一ル、 テトラヒ ドロチォジァゾール、 テトラヒ ドロォキサジァジン、 テトラヒ ドロ チアジアジン、 テトラヒ ドロォキサァゼピン、 テトラヒ ドロォキサジァゼピ ン、 パーヒドロォキサァゼピン、 パーヒドロォキサジァゼピン、 テトラヒド 口チアァゼピン、 テトラヒ ドロチアジァゼピン、 パーヒドロチアァゼピン、 パーヒドロチアジアゼピン、 モルホリン、 チオモルホリン環等が挙げられる。 本明細書中、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて、 1〜 2個の窒素 原子、 1個の酸素原子を含む 5〜 7員の単環複素環とは、 1〜 2個の窒素原 子おょぴ Zまたは 1個の酸素原子および/または 1個の硫黄原子を含む 5〜 7員の単環複素環ァリール、 'またはその一部または全部が飽和したものであ る。 例えば、 ピロール、 イミダゾール、 ピラゾール、 ピロリン、 ピロリジン、 ィミダゾリン、 イミダゾリジン、 ピラゾリン、 ピラゾリジン、 ジヒドロピリ ジン、 テトラヒ ドロピリジン、 ピぺリジン、 ジヒドロピラジン、 テトロヒ ド ロビラジン、 ピぺラジン、 ジヒドロピリミジン、 テトラヒドロピリミジン、 パーヒ ドロピリミジン、 ジヒドロピリダジン、 テトラヒドロピリダジン、 ノ ーヒ ドロピリダジン、 ジヒドロアゼピン、 テトラヒ ドロアゼピン、 パーヒ ド ロアゼピン、 ジヒドロジァゼピン、 テトラヒ ドロジァゼピン、 パーヒドロジ ァゼピン、 テトラヒドロォキサゾール、 テトラヒ ドロイソォキサゾール、 テ トラヒ ドロチアゾール、 テトラヒドロイソチアゾール、 ジヒ ドロォキサジァ ゾーノレ、 テトラヒ ドロォキサジァゾー^/、 ジヒドロチォジァゾール、 テトラ ヒドロチォジァゾール、 テトラヒ ドロォキサジァジン、 テトラヒドロチアジ アジン、 テトラヒドロォキサジァゼピン、 パーヒ ドロォキサァゼピン、 パー ヒドロォキサジァゼピン、 テトラヒドロチアジアゼピン、 パーヒドロチアァ ゼピン、 パーヒドロチアジアゼピン、 モルホリン、 チオモルホリン等が挙げ られる。
本発明においては、 特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。 例えば、 アルキル基、 アルコキシ基およびアルキレン基には直鎖のものおよ び分枝鎖のものが含まれる。 さらに、 二重結合、 環、 縮合環における異性体 (E、 Z、 シス、 トランス体） 、 不斉炭素の存在等による異性体 （R、 S体、 ひ、 ]3体、 ェナンチォマー、 ジァステレオマー） 、 旋光性を有する光学活性 体 （D、 L、 d、 1体） 、 クロマトグラフ分離による極性体 （高極性体、 低 極性体） 、 平衡化合物、 これらの任意の割合の混合物、 ラセミ混合物は、 す ベて本発明に含まれる。
—般式 （I ) で示される化合物は、 公知の方法で非毒性の塩に変換される。 本明細書において、 非毒性の塩としては、 アルカリ金属塩、 アルカリ土類 金属塩、 アンモニゥム塩、 アミン塩、 酸付加塩等が挙げられる。
塩は、 毒性のない、 水溶性のものが好ましい。 適当な塩としては、 アル力 リ金属 （カリウム、 ナトリウム等） の塩、 アルカリ土類金属 （カルシウム、 マグネシウム等） の塩、 アンモニゥム塩、薬学的に許容される有機アミン（テ トラメチルアンモユウム、 トリェチルァミン、 メチルァミン、 ジメチルアミ ン、 シクロペンチ ァミン、 ベンジゾレアミン、 フエネチ^/レアミン、 ピペリジ ン、 モノエタノールァミン、 ジエタノールァミン、 トリス (ヒ ドロキシメチ ノレ） ァミノメタン、 リジン、 アルギニン、 Ν—メチルー D—グルカミン等） の塩が挙げられる。
酸付加塩は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。 適当な酸付加塩とし ては、 例えば塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ヨウ化水素酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩、 硝酸塩のような無機酸塩、 または酢酸塩、 乳酸塩、 酒石酸塩、 安息香酸塩、 クェン酸塩、 メタンスノレホン酸塩、 エタンスノレホン酸塩、 ベンゼンスノレホン 酸塩、 トルエンスルホン酸塩、 イセチオン酸塩、 グルクロン酸塩、 ダルコン 酸塩のような有機酸塩が挙げられる。
また、 一般式 （I ) で示される本発明化合物またはその塩は、 公知の方法 により溶媒和物に変換することもできる。
溶媒和物塩は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。 適当な溶媒和物塩 としては、 例えば水、 アルコール系の溶媒 (例えば、 エタノール等) のよう な溶媒和物塩が挙げられる。
本発明のプロドラック体としては、 生物学的利用率および生体膜透過性の 改善されるものが好ましい。 本発明の一般式 （I ) で示される化合物は、 力 ルポキシル基を有するため、 プロドラック体としては、 生体内で切断され、 カルポキシル基に変換されるものまたは生体内で酸化され、 力ルポキシル基 に変換されるものが挙げられる。
生体内で切断され、 カルボキシル基に変換されるものとしては、 カルボン 酸エステル誘導体、 カルボン酸アミド誘導体が挙げられる。
生体内で酸化され、 カルボキシル基に変換されるものとしては、 ァノレコー ル誘導体が挙げられる。 一般式 （I ) で示される本発明化合物のプロドラック体としては、 具体的 には、 一般式 （IA)
Figure imgf000017_0001
(式中、 R 2 4は C 1〜8アルキル基または 1〜 2個の水酸基またはアミノ基 によって置換された C 1〜8アルキル基を表わし、 その他の記号は前記と同 じ意味を表わす。 ) で示される化合物、
一般式 （m)
Figure imgf000017_0002
(式中、 R 2 5および R 2 6は、 それぞれ独立して、 水素原子、 C l〜8アルキ ル基または 1〜 2個の水酸基またはアミノ基によって置換された C 1〜8ァ ルキル基を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される 化合物、
一般式 （IC)
Figure imgf000017_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 一般式 （ID)
Figure imgf000018_0001
(式中、 tは 0または 1〜3の整数を表わし、 その他の記号は前記と同じ意 味を表わす。 ) で示される化合物が挙げられる。
一般式 （I) 中、 pは、 0または 1が好ましく、 特に 0が好ましい。
一般式 （I) 中、 R1は、 C 1〜8アルキル基または C 1〜8アルコキシ基 が好ましく、 特にメチノレ基またはメトキシ基が好ましい。
一般式 （I) 中、 A環としては、 C 5〜7の単環炭素環、 または 1〜2個 の窒素原子、 1個の酸素原子および Zまたは 1個の硫黄原子を含む 5〜 7員 の単環へテロ環が好ましく、 特にベンゼン環またはチォフェン環が好ましい。 一般式 （I) 中、 qは、 5または 6が好ましく、 特に 5が好ましい。
一般式 （I) 中、 Eは、 一 0_、 _S—または一 NR6—が好ましく、 特に —0—が好ましい。
一般式 （I) 中、 rは、 0または 1が好ましく、 特に 0が好ましい。
一般式 （I) 中、 R2は、 C l〜8アルキル基、 C l〜8アルコキシ基また はハロゲン原子が好ましく、 特にメチル基、 メ トキシ基またはフッ素原子が 好ましい。
一般式 （I) 中、 R3は水素原子が好ましい。
一般式 （I) 中、 R4は水素原子が好ましい。
一般式 （I) 中、 Gは、 一 CONR7—、 一 NR7CO—、 一 NR7S〇2—、 — CH。NR7—または一 NR7CH2—が好ましい。特に一CONR7—、 一 N R7CO—、 一CH2NR7—または一 NR7CH2—が好ましい。
一般式 （I) 中、 R7は、 水素原子または C 1〜8アルキル基が好ましく、 特に水素原子が好ましい。
一般式 （I) 中、 Qは、 C 1〜4アルキレン基または
Figure imgf000019_0001
が好ましい。 特にメチレン基、 エチレン基、 フエ二レン基、 ピリジニレン基 が好ましい。
一般式 （I) 中、 J J 2、 J 3および J 4は、 炭素原子または窒素原子が 好ましく、 特にすベて炭素原子または J 1が窒素原子を表わし、 かつ J J 3 および J 4が炭素原子を表わすものが好ましい。
一般式 （I) 中、 sは、 0または 1が好ましく、 特に 1が好ましい。
一般式 （I) 中、 R5は、 ハロゲン原子または一 COOR11が好ましく、 特 に塩素原子または一CO OH基が好ましい。 また R5は、 J 4に結合するもの が好ましい。
—般式 （I) で示される本発明化合物のうち、 好ましい化合物としては、 —般式 （ I一 1 )
Figure imgf000019_0002
(式中、 R2、 r、 R 5または sは前記と同じ意味を表わす。 ） 一般式 （I一 2)
Figure imgf000020_0001
(式中、 R2、 r、 R 5または sは前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 （I一 3)
Figure imgf000020_0002
(式中、 R2、 r、 R 5または sは前記と同じ意味を表わす。 ) -般式 （I一 4)
Figure imgf000020_0003
(式中、 R2、 r、 R 5または sは前記と同じ意味を表わす。 ）
Figure imgf000021_0001
(式中、 R2、 rまたは R 7は前記と同じ意味を表わす。 )
-般式 （I一 6)
Figure imgf000021_0002
(式中、 R2、 rまたは R 7は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 または 一般式 （I _7)
(1-7)
Figure imgf000021_0003
(式中、 R2、 rまたは R 7は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示されるカルボン酸誘導体化合物、 それらのプロドラック体またはそれら の非毒性塩が挙げられる。
本発明の具体的な化合物としては、 表 1〜7で示される化合物、 実施例の 化合物、 それらのプロドラック体またはそれらの非毒性塩が挙げられる。
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000023_0001
00
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000028_0001
No. r R2 R7 No. r R2 R7
1 0 H 8 0 CH3
2 3'-OCH3 H 9 3'-OCH3 CH3
3 2'-OCH3 H 10 2'-OCH3 CH3
4 3'-CH3 H 11 3'-CH3 CH3
5 2'-CH3 H 12 2'-CH3 CH3
6 3'-CI H 13 3'-CI CH3
7 2'-CI H 14 2--CI CH3
[本発明化合物の製造方法]
一般式 （I) で示される本発明化合物のうち、 Q中の R5基がいずれも一 N H2を表わさない化合物、 すなわち一般式 （I一 a)
Figure imgf000028_0002
(式中、 Qaは、 Qと同じ意味を表わす。 ただし、 Q中の R 5基がいずれも NH2を表わさないものとし、 他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は、 一般式 （IA— a )
Figure imgf000029_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物を加水分解反応に付すことによつて製造することができる。 加水分解反応は公知であり、 例えば、 アルカリ条件下または酸性条件下に よる加水分解反応が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
アル力リ条件下による加水分解反応は、 例えば、 有機溶媒 (メタノール、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等） 中、 アルカリ金属の水酸化物 (水酸化 ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化リチウム等） 、 アルカリ土類金属の水 酸ィ匕物 （水酸化バリ ウム、 水酸化カルシウム等） または炭酸塩 （炭酸ナトリ ゥム、 炭酸カリウム等） あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用い て、 0〜4 0 °Cの温度で行なわれる。
酸性条件下での加水分解反応は、 例えば、 有機溶媒 （塩化メチレン、 クロ 口ホルム、 ジォキサン、 酢酸ェチル、 ァ-ソール等） 中、 有機酸 （醉酸、 ト リフルォロ酢酸、 メタンスルホン酸等) 、 または無機酸 （塩酸、 硫酸等） も しくはこれらの混合物 （臭化水素/酢酸等） 中、 0〜1 0 o °cの温度で行な われる。
一般式 （I ) で示される本発明化合物のうち、 少なくとも 1つの R 5基が一 NH 2を表わす化合物、 すなわち一般式 （I _ b )
Figure imgf000030_0001
(式中、 Qbは、 Qと同じ意味を表わす。 ただし、 Q中の少なくとも 1つの R 5基が一 NH2を表わすものとし、 他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は、 前記した方法によって製造した一般式 （I一 a) で示 される化合物のうち、 Q中の少なくとも 1つの R 5基が一 NO 2を表わす化合 物、 すなわち一般式 （I-a-l)
Figure imgf000030_0002
(式中、 Qa一1は、 Qと同じ意味を表わす。 ただし、 Q中の少なくとも 1つの R5基が一 N02を表わすものとし、 他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物を還元反応に付すことによって製造することができる。
二トロ基の還元反応は公知であり、 例えば加水素分解反応および有機金属 を用いた還元反応によって行なわれる。
加水素分解による脱保護反応は、 例えば不活性溶媒 [エーテル系 （例えば、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン、 ジェチルエーテノレ等) 、 アルコール系 (例えば、 メタノール、 エタノーノレ等) 、 ベンゼン系 (例えば、 ベンゼン、 トルエン等） 、 ケトン系 (例えば、 ァセトン、 メチルェチルケト ン等） 、 二トリル系 （例えば、 ァセトニトリル等） 、 アミド系 （例えば、 ジ メチルホルムアミド等） 、 水、 酢酸ェチル、 酢酸またはそれらの 2以上の混 合溶媒等] 中、 水素化触媒 （例えば、 パラジウム一炭素、 パラジウム黒、 パ ラジウム、 水酸化パラジウム、 二酸化白金、 ニッケル、 ラネーニッケル、 塩 化ルテニウム等） の存在下、 無機酸 （例えば、 塩酸、 硫酸、 次亜塩素酸、 ホ ゥ酸、 テトラフルォロホウ酸等） または有機酸 （例えば、 酢酸、 p_トルェ ンスルホン酸、 シユウ酸、 トリフルォロ酢酸、 ギ酸等） の存在下または非存 在下、 常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニゥム存在下、 0 〜200°Cの温度で行なわれる。 酸を用いる場合には、 その塩を用いてもよ い。
有機金属を用いた還元反応、 例えば、 水に混和する溶媒 （エタノール、 メ タノール等） 中、 塩酸水溶液の存在下または非存在下、 有機金属 （亜鉛、 鉄、 スズ、 塩化スズ、 塩化鉄等） を用いて、 50〜150°Cの温度で行なわれる。
(A) —般式 （IA) で示されるプロドラック体は、 以下に示す方法によって 製造することができる。
一般式 （IA) 示される化合物のうち、 Q中の R5基がいずれも一 NH2を表 わさない化合物、 すなわち前記した一般式 （IA— a) で示される化合物は、 以下に示す （1) 〜 （7) の方法によって製造することができる。
(1) 一般式 (IA- a ) で示される化合物のうち、 Gが一 CONR7—を表わ す化合物、 すなわち、 一般式 （IA- a - 1)
(' 一1)
Figure imgf000031_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
で示される化合物は、 以下の （a) または （b) の方法によって製造する とができる。
(1-a) 一般式 （IA_a_l) で示される化合物は、 一般式 （Π)
Figure imgf000032_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物と一般式 （III)
R7— -Qa-COO 24 Π||)
H (式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物をァミド化反応に付すことによって製造することができる。 アミド化反応は公知であり、 例えば、
(1) 酸ハライドを用いる方法、
(2) 混合酸無水物を用いる方法、
(3) 縮合剤を用いる方法等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
(1) 酸ハライドを用いる方法は、 例えば、 カルボン酸を有機溶媒 （クロ 口ホルム、 塩化メチレン、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン等) 中ま たは無溶媒で、 酸ハライド化剤 （ォキザリルクロライド、 チォユルク口ライ ド等） と一 20°C〜還流温度で反応させ、 得られた酸ハライドを三級アミン (ピリジン、 トリエチノレアミン、 ジメチルァニリン、 ジメチルァミノピリジ ン等） の存在下、 ァミンと不活性有機溶媒 （クロ口ホルム、 塩化メチレン、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン等） 中、 0〜40°Cの温度で行なわ れる。 また、 有機溶媒 (ジォキサン、 テトラヒドロフラン等) 中、 アルカリ 水溶液 （重曹水または水酸化ナトリゥム溶液等） を用いて、 酸ハライドと 0 〜 40 °Cの温度で行なうこともできる。
(2) 混合酸無水物を用いる方法は、 例えば、 カルボン酸を有機溶媒 （ク ロロホノレム、 塩ィヒメチレン、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン等) 中 または無溶媒で、 三級アミン （ピリジン、 トリェチルァミン、 ジメチルァニ リン、 ジメチルァミノピリジン等） の存在下、 酸ハライド (ピバロイルク口 ライド、 トシルク口ライド、 メシルク口ライド等） 、 または酸誘導体 （クロ 口ギ酸ェチル、 クロ口ギ酸ィソプチル等） と、 0〜 40 °Cで反応させ、 得ら れた混合酸無水物を有機溶媒 （クロ口ホルム、 塩化メチレン、 ジェチルエー テル、 テトラヒ ドロフラン等） 中、 ァミンと 0~40°Cの温度で行なわれる。
(3) 縮合剤を用いる方法は、 例えば、 カルボン酸とアミンを、 有機溶媒 (クロロホノレム、 塩ィヒメチレン、 ジメチノレホノレムアミ ド、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン等） 中、 または無溶媒で、 三級ァミン （ピリジン、 トリ ェチノレアミン、 ジメチルァニリン、 ジメチルァミノピリジン等) の存在下ま たは非存在下、 縮合剤 （1， 3—ジシク口へキシルカルボジィミド (DCC) 、 1ーェチル一 3— [3— (ジメチルァミノ） プロピル] カルポジィミド (E DC) 、 1 , 1，一カノレボニノレジィミダゾーノレ (CD I ) 、 2—クロロー 1一 メチルピリジ-ゥムヨウ素、 1一プロピルホスホン酸環状無水物 （1- propanephospnonic acid cyclic anhvdride^ P P A を用 ヽ、 1—ヒドロキシ ベンズトリアゾール （HOB t) を用いるか用いないで、 0〜40°Cの温度 で行なわれる。
これら （1) 、 (2) および （3) の反応は、 いずれも不活性ガス （アル ゴン、 窒素等） 雰囲気下、 無水条件で行なうことが望ましい。
(1一 b) —般式 （IA-a- 1) で示される化合物のうち、 R 7が水素原子を表 わさない化合物、 すなわち、 一般式 （IA - a-1 - 1)
Figure imgf000033_0001
(式中、 R7一1は、 R7と同じ意味を表わす。 ただし、 水素原子を表わさない ものとし、 他の記号は前記と同じ意味を表わす。 )
で示される化合物は、 前記した方法によって製造した一般式 （IA-a- 1) で 示される化合物のうち、 R 7が水素原子である化合物、 すなわち一般式 （IA- a-1-2)
(IA-a-1-2)
Figure imgf000034_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物と一般式 (IV)
R7-1— X (IV) (式中、 Xはハロゲン原子を表わし、 他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物を反応させることによって製造することができる。
この反応は公知であり、 例えば、 有機溶媒 (ジメチルホルムアミド、 ジメ チルスルホキシド、 テトラヒドロフラン等) 中、 アルカリ (水素化ナトリウ ム、 水素化カリウム、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム等） 存在下、 20~1 50°Cの温度で行なわれる。
(2) 一般式 （IA— a) で示される化合物のうち、 Gがー NR 7 CO—を表わ す化合物、 すなわち、 一般式 （IA- a_2)
Figure imgf000034_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
で示される化合物は、 以下の （C ) または （d) の方法によって製造する とができる。
(2-c) 一般式 （IA- a- 2) で示される化合物は、 一般式 （V)
Figure imgf000035_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物と一般式 (VI)
0
(VI)
HO Qa— COOR 24
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
で示される化合物をアミド化反応に付すことによって製造することができる。 アミド化反応は、 前記した方法によって行なわれる。
(2-d) 一般式 (IA- a - 2 ) で示される化合物のうち、 R 7が水素原子を表 わさない化合物、 すなわち、 一般式 （IA-a-2-l)
Figure imgf000035_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
で示される化合物は、 前記した方法によって製造した一般式 （IA-a- 2) で 示される化合物のうち、 R 7が水素原子である化合物、 すなわち一般式 （IA - 2-2)
Figure imgf000036_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物と一般式 （IV) で示される化合物を反応させることによつ て製造することができる。
この反応は、 前記した一般式 （IA - a- 1- 2) と一般式 （IV) との反応と同 様の方法によって行なわれる。
(3) 一般式 （IA- a) で示される化合物のうち、 Gが— CH2NR7—を表わ す化合物、 すなわち、 一般式 （IA_a - 3)
Figure imgf000036_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物は、 以下の （e) (f ) ( j ) または (k) の方法 よって製造することができる。
(3-e) 一般式 （IA- a- 3) で示される化合物は、 一般式 （VII)
Figure imgf000036_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物と一般式 （ΠΙ) で示される化合物を還元的ァミノ化反応に 付すことによって製造することができる。
還元的ァミノ化反応は公知であり、 例えば、 有機溶媒 （ジクロロェタン、 ジクロロメタン、 ジメチルホルムアミド、 酢酸およびこれらの混合物等） 中、 還元剤 (水素化トリァセトキシホウ素ナトリウム、 シァノ水素化ホウ素ナト リウム等） の存在下、 0〜40°Cの温度で行なわれる。
(3- f ) 一般式 （IA- a- 3) で示される化合物のうち、 R 7が水素原子を表 わさない化合物、 すなわち一般式 （IA_a- 3 - 2) -a-3-2)
Figure imgf000037_0001
(すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物は、 前記した方法によつて製造した R 7が水素原子である化 合物、 すなわち一般式 （IA- a- 3-1)
Figure imgf000037_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物と一般式 (IV) で示される化合物を反応させることによつ て製造することができる。
この反応は、 前記した一般式 （IA-a- 1- 2) と一般式 （IV) との反応と同 様の方法によって行なわれる。 ( 3 - j ) 一般式 （IA- a - 3 ) で示される化合物のうち、 R 7が水素原子を表 わし、 かつ Q aがメチレン基を表わす化合物、 すなわち一般式 （IA- a - 3 - 3 )
Figure imgf000038_0001
(すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物は、 一般式 (XIII)
Figure imgf000038_0002
( R 2 7はべンジルォキシカルポ二ル基または t一ブトキシカルボエル基を表 わし、 他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物と一般式 (XIV)
X' COOR24 (XIV)
(すべての記号は、 前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物を反応させ、 ァミノ保護基の脱保護反応に付すことによつ て製造することができる。
この反応は公知であり、 不活性有機溶媒 （テトラヒドロフラン、 ジォキサ ン、 ジェチルエーテル、 ベンゼン、 ジメ トキシ工タン、 へキサン、 シクロへ キサン、 へキサメチルホスホラミド、 ジメチルインダゾリジオン、 これらの 混合溶媒等） 中、 ヨウ化アルカリ金属 （ヨウ化リチウム、 ヨウ化ナトリウム、 ヨウ化カリウム等） の存在下または非存在下、塩基（n—ブチルリチウム、 sec ーブチルリチウム、 t一プチルリチウム、 フエニルリチウム、 ジイソプロピ ルァミノリチウム、 水素化カリウム、 水素化ナトリウム、 リチウムへキサメ チルジシラジド等） の存在下、 一 7 0〜 2 0 °Cで反応させることにより行な われる。
ァミノ基の保護基がベンジルォキシカルボニル基または t一ブトキシカル ボ-ル基である場合の脱保護反応は、 前記した酸性条件下での加水分解反応 または加水素分解反応と同様にして行なわれる。
( 3 - k ) —般式 （IA- a - 3 ) で示される化合物のうち、 R 7が水素原子を表 わし、 かつ Q aがエチレン基を表わす化合物、 すなわち一般式 （IA- a - 3 - 4 )
Figure imgf000039_0001
(すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物は、 一般式 (XV)
Figure imgf000039_0002
(すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
で示される化合物と一般式 (XVI)
^COOR24 (XVI)
(すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物を反応させることによつて製造することができる ( この反応は公知であり、 有機溶媒 （メタノール、 エタノール等） 中、 0〜 20°Cで反応させることにより行なわれる。
(4) 一般式 （IA— a) で示される化合物のうち、 Gが一 NR7CH2—を表 わす化合物、 すなわち、 一般式 （IA-a - 4)
")
Figure imgf000040_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
で示される化合物は、 以下の （g) 、 (h) 、 (m) または （n) の方法に よって製造することができる。
(4-g) —般式 （IA - a- 4) で示される化合物は、 一般式 （V) で示され る化合物と一般式 （VIII)
OHC-Qa-COOR24 (VIII)
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物を還元的ァミノ化反応に付すことによって製造することが できる。
この還元的ァミノ化反応は前記した方法によって行なわれる。
(4-h) 一般式 （IA- a- 4) で示される化合物のうち、 R7が水素原子を表 わさない化合物、 すなわち、 （IA- a- 4- 2)
Figure imgf000040_0002
(すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物は、前記した方法によつて製造した R 7が水素原子を表わす 化合物、 すなわち一般式 （IA- a-4- 1)
(IA-a-4-1)
Figure imgf000041_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物と一般式 (IV) で示される化合物を反応させることによつ て製造することができる。
この反応は、 前記した一般式 （IA-a-l_2) と一般式 （IV) との反応と同 様の方法によって行なわれる。
(4-m) 一般式 (IA-a-4) で示される化合物のうち、 R 7が水素原子を表 わし、 かつ Q aがメチレン基を表わす化合物、 すなわち一般式 （IA-a- 4-3)
Figure imgf000041_0002
(すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物は、 一般式 （V— 1)
Figure imgf000041_0003
(すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物と一般式 (XIV) で示される化合物を反応させ、 ァミノ保護 基を脱保護反応に付すことによって製造することができる。
この反応は前記した一般式 （XIII) と一般式 （XIV) との反応と同様の方法 によって行なわれる。
(4一 n) —般式 （IA-a- 4) で示される化合物のうち、 R 7が水素原子を表 わし、 かつ Q aがエチレン基を表わす化合物、 すなわち一般式 （IA- a_4-4)
Figure imgf000042_0001
(すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物は、 一般式 （V— 2)
Figure imgf000042_0002
(すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物と一般式 (XV) で示される化合物を反応させることによつ て製造することができる。
この反応は前記した一般式（XV) と一般式（XV) との反応と同様の方法に よって行なわれる。
(5) 一般式 （IA— a) で示される化合物のうち、 Gが _NR7S02—を表 わす化合物、 すなわち、 一般式 （IA- a - 5)
Figure imgf000043_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物は、 一般式 (V) で示される化合物と一般式 (IX)
Figure imgf000043_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物をスルホンァミド化反応に付すことによって製造すること ができる。
スルホンアミド化反応は公知であり、 例えば、 スルホニルハライドを三級 ァミン （イソピリピルェチルァミン、 ピリジン、 トリェチルァミン、 ジメチ ルァニリン、 ジメチルァミノピリジン等) の存在下、 ァミンと不活性有機溶 媒 (クロロホ /レム、 ジクロロメタン、 ジクロロェタン、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン等） 中、 0〜40°Cの温度で行なわれる。
(6) 一般式 (IA- a ) で示される化合物のうち、 Gがー S02NR7—を表 わす化合物、 すなわち、 一般式 （IA- a - 6)
(IA-a-6)
Figure imgf000043_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
で示される化合物は、 一般式 （X)
Figure imgf000044_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
で示される化合物と一般式 (III) で示される化合物をスルホンアミド化反応 に付すことによって製造することができる。
スルホンァミド化反応は前記した方法によって行なわれる。
(7) 一般式 (IA- a ) で示される化合物のうち、 Qが
Figure imgf000044_0002
(式中、 R 5 aは R5と同じ意味を表わす。 ただし、 いずれも一 NH2を表わさ ないものとし、 他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
を表わし、 J 2が R5基によって置換された炭素原子を表わし、 かつ Gが
Figure imgf000044_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
を表わし、 R5と R8が一緒になつて、 単結合を表わす化合物、 すなわち、 ― 般式 (IA-a-7)
Figure imgf000045_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物は、 一般式 （Π) で示される化合物と一般式 （XI)
Figure imgf000045_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物をアミ ド化反応に付し、 さらに環化反応に付すことによつ て製造することができる。
アミド化反応は、 前記した方法によって行なわれる。
この環化反応は公知であり、 例えば、 有機溶媒 （トルエン、 ベンゼン等） 中、 触媒 （P— トルエンスルホン酸、 ピリジニゥム p—トルエンスルホン 酸等） 存在下、 2 0〜： L 5 0 °Cの温度で行なわれる。
一般式 （IA) で示される本発明化合物のうち、 Q a基中の少なくとも 1つの R 5基が一 N H 2を表わす化合物、 すなわち一般式 （IA— b )
Figure imgf000045_0003
(すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
で示される化合物は、 前記した （1 ) 〜 （7 ) の方法によって製造した一般 式 （IA— a) で示される化合物のうち、 Qa基中の少なくとも 1つの R 5基が — N02を表わす化合物、 すなわち一般式 （IAa— 1)
Figure imgf000046_0001
(すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物を還元反応に付すことによつて製造することができる。 二トロ基の還元反応は前記した方法によって行なわれる。
(B) —般式 （IB) で示されるプロドラック体は、 以下に示す方法によって 製造することができる。
一般式 （IB) で示される化合物のうち、 Q中の R5基がいずれも一 NH2を 表わさない化合物、 すなわち一般式 (IB- a)
Figure imgf000046_0002
(すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物は、 カルボン酸エステル （一 COOR24) の代わりに、 力 ルボン酸アミド （一CONR25R26) である化合物を用いて、 前記した （1) 〜 （7) の方法と同様の方法によって製造することができる。
一般式 （m) で示される本発明化合物のうち、 Q中の少なくとも 1つの R5 基が一 NH2を表わす化合物、 すなわち一般式 （IB— b)
Figure imgf000047_0001
(すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物は、 前記した方法によって製造した一般式 （m— a) で示 される化合物のうち、 Qa基中の少なくとも 1つの R5基が一 N02を表わす化 合物、 すなわち一般式 （IB- a_l)
Figure imgf000047_0002
(すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物を還元反応に付すことによつて製造することができる。 ュトロ基の還元反応は前記した方法によって行なわれる。
一般式 (IB) で示される化合物は、 一般式 ( I) で示される化合物と一般 式 （XII)
R 25
HN (XII)
R 26
(すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物をアミド化反応に付すことによつて製造することができる。 アミ ド化反応は前記した方法によって行なわれる。
(C) 一般式 (IC) で示されるプロドラック体は、 一般式 (IA) で示される 化合物を還元反応に付すことによって製造することができる。 カルボン酸エステルのアルコールへの還元反応は公知であり、 例えば、 有 機溶媒 （テトラヒドロフラン、 メタノール、 エタノールまたはこれらの混合 物） あるいはその水溶液中、 還元剤 （水素化ホウ素ナトリウム、 水素化ホウ 素リチウム、 ボラン 'ジメチルスルフイ ド錯体等） 存在下、 一 20〜60°C の温度で行なわれる。
(D) 一般式 （ID) で示されるプロドラック体は、 以下に示す方法によって 製造することができる。
一般式 （ID) で示される化合物のうち、 Q中の R5基がいずれも一 NH2を 表わさない化合物、 すなわち一般式 （ID— a)
Figure imgf000048_0001
(すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
で示される化合物は、 カルボン酸エステル （一 COOR24) の代わりに、 酸 無水物 （—COOCO—） である化合物を用いて、 前記した （1) 〜 （7) の方法と同様の方法によつて製造することができる。
一般式 （ID) で示される本発明化合物のうち、 Q中の少なくとも 1つの R5 基が一 NH2を表わす化合物、 すなわち一般式 （ED— b)
Figure imgf000048_0002
(式中、 R5— bは R5と同じ意味を表わす。 ただし、 少なくとも 1つのが一 N H2を表わすものとし、 他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物は、 前記した方法によって製造した一般式 （ID— a) で示 される化合物のうち、 少なくとも 1つの R5基が一 N02を表わす化合物、 す なわち一般式 （ID-a-1)
Figure imgf000049_0001
(式中、 R5_a— 1は R5と同じ意味を表わす。 ただし、少なくとも 1つが一 NO 2を表わすものとし、 他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物を還元反応に付すことによつて製造することができる。 二ト口基の還元反応は前記した方法によって行なわれる。
一般式 (ID) で示される化合物は、 一般式 (I) で示される化合物のうち、 Qが
Figure imgf000049_0002
(すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
を表わし、 J4が炭素原子を表わし、 かつ J 4に COOHが結合した化合物、 すなわち、 一般式 （I-D-1)
Figure imgf000050_0001
(すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物を脱水反応に付すことによって製造することができる。
この脱水反応は公知であり、 例えば、 有機溶媒 （トルエン、 ベンゼン等） 中、 脱水剤 （五酸化二リン、 ォキシ塩化リン、 無水酢酸等） 存在下または非 存在下、 5 0〜： L 5 0 °Cの温度で行なわれる。
出発原料として用いる一般式 （II) 、 (ΠΙ) 、 (IV) 、 (V) 、 (V - 1 ) 、 (V - 2 ) 、 (VI) 、 (VII) 、 (WD 、 (IX) 、 (X ) 、 (XI) 、 (XII) (XIII) 、 (XIV) 、 (XV) および （XVI) で示される化合物は、 公知の方法 により製造することができる力 \ あるいは市販されている化合物である。 例 えば、 本明細書記載の方法により製造することができる。
本明細書中の各反応において、 反応生成物は通常の精製手段、 例えば、 常 圧下または減圧下における蒸留、 シリカゲルまたはケィ酸マグネシウムを用 いた高速液体クロマトグラフィー、 薄層クロマトグラフィー、 あるいはカラ ムクロマトグラフィーまたは洗浄、 再結晶等の方法により精製することがで きる。 精製は各反応ごとに行なってもよいし、 いくつかの反応終了後に行な つてもよい。
産業上の利用可能性
本発明化合物は、 E D G— 1に対してァゴニスト作用を有する。 E D G . 1に対するァゴニスト作用は、 例えば実験室において以下に述べるスクリ、 ユング系により確認、された。 ( 1 ) 細胞内カルシウムイオンの濃度変化モニターによる EDG— 1ァゴェ スト作用の評価
ヒ ト EDG— 1遺伝子を過剰発現させたチャイニーズハムスターォーパリ 一 (Chinese Hamster Ovary, C H O )細胞を用いて該受容体ァゴニストの活性評 価を行なった。 EDG— 1発現細胞は、 1 0 %FBS, ペニシリン/ストレプト マづシン (Penicillin/Streptomvcin) , ブラスチジン (Blasticidin) ( 5 u g /va 1 ) 含有 Ham's F12 (GIBCO BRL, No.11765-047) 培地を用いて培養した。 ま ず Fura2-AM (Dojindo, No.348-05831) を細胞内へ取り込ませるため、 細胞を 5 μΜ Fura2-AM溶液 （1 0 °/。FBS， 2 0 mM HEPES ρ H7.4, 2.5mM プロ ベネシド （Probenecid、 Sigma社、 カタログ No.P-8761) 含有 Ham's F12培地） で、 3 7°C、 6 0分間インキュベーションした。 次に 2 0mM HEPES p H 7.4, 2.5mMプロべネシド （Probenecid) を含む Hanks液で 1回洗浄し、 アツ セィまで同 Hanks液に浸しておいた。
蛍光ドラッグスクリ一ユングシステム (浜松ホトニタス FDSS-2000) にプレ ートをセットし， 3 0秒間無刺激のまま測定したのち評価化合物溶液を添加 した。 評価化合物は、 終濃度が 0.1nM〜l 0 Mの範囲でジメチルスルホキ シド （DMS O) 溶液が最終的に 1 Z1000濃度になるように添カ卩した。 測定 は 3秒間隔で行ない、 励起波長 3 4 0， 3 8 0 n mで、 蛍光波長 5 0 0 n m の FUra2-Ca2+蛍光を測定した。 細胞内 C a 2+濃度変化は、 励起波長 340， 3 8 0 nmでの蛍光比で表わした値で評価した。 ァゴニスト活性は評価化合 物の代わりに DM S Oを添力 [Jしたゥエルでの終濃度 1 0 0 n M SIP (BIOMOL： M9076) 刺激でのピーク値をコントロール値 (A) とし， 評価化 合物の添加前の値から添; ¾口後の蛍光比の上昇値 （B) とを比較し、 細胞内 C a 2+濃度上昇率 （％) を以下の式により算出した。
上昇率 （％) = (B/A) X 1 0 0
さらに、 化合物の各濃度での上昇率を求め、 1 00 nM S1Pの C a 2+濃度 上昇に相当する化合物濃度を上限として，各化合物の E C 5。 (Concentraiton of Half -100 nM SIP Ca2+ release) 値を算出した。 その結果を表 8に示す。
表 8
Figure imgf000052_0001
上記の実験によって、 本発明化合物は E D G— 1に対して、 ァゴニスト作 用を有する化合物であることが確認された。
[毒性]
本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、 医薬品として十分安全に使 用できることが確^ ·された。 産業上の利用可能性
[医薬品への適用]
一般式 ( I ) で示される本発明化合物、 それらのプロドラック体またはそ れらの非毒性塩は、 E D G— 1ァゴュスト作用を有する化合物であり、 哺乳 動物、 特にヒトにおいて、 閉塞性動脈硬化症、 閉塞性血栓血管炎、 バージャ 一病、 糖尿病性ニュロパチ一の末梢動脈疾患、 敗血症、 血管炎、 腎炎、 肺炎、 脳梗塞、 心筋梗塞症、 浮腫性疾患、 動脈硬化症、 痔核、 裂肛、 痔ろうなどの 静脈瘤、 解離性大動脈瘤、 狭心症、 DIC、 胸膜炎、 うつ血性心不全、 多臓器不 全、 とこずれ、 火傷、 潰瘍性大腸炎、 クロ ン病、 心移植、 腎移植、 皮膚移 核、 肝移植、 骨粗しょう症、 肺線維症、 間質性肺炎、 慢性肝炎、 肝硬変、 慢 性腎不全または腎糸球体硬化症の予防およぴ /または治療薬として有用であ る。
一般式 （I ) で示される本発明化合物は、
1 ) その化合物の予防および/または治療効果の補完および Zまたは増強、
2 ) その化合物の動態，吸収改善、 投与量の低減、
および/または
3 ) その化合物の副作用の軽減のために他の薬剤と組み合わせて、 併用剤と して投与してもよい。
—般式 （I ) で示される本発明化合物と他の薬剤の併用剤は、 1つの製剤 中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、 また別々の製剤にし て投与する形態をとつてもよい。 この別々の製剤にして投与する場合には、 同時投与および時間差による投与が含まれる。 また、 時間差による投与は、 一般式 （I ) で示される本発明化合物を先に投与し、 他の薬剤を後に投与し てもよいし、 他の薬剤を先に投与し、 一般式 （I ) で示される本発明化合物 を後に投与してもよく、 それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。 上記併用剤により、 予防および Zまたは治療効果を奏する疾患は特に限定 されず、 一般式 （I ) で示される本発明化合物の予防おょぴ または治療効 果を補完およぴ Zまたは増強する疾患であればよレ、。
例えば、 EDG-1 ァゴ-ストの適応疾患である閉塞性動脈硬化症、 閉塞性血 栓血管炎、 バージャ一病、 糖尿病性ニュロバチ一の末梢動脈疾患、 うつ血性 心不全、 多臓器不全、 とこずれ、 火傷、 潰瘍性大腸炎等に対する予防および /または治療効果の補完および Zまたは増強のための他の方法としては血管 新生を誘導することのできる遺伝子治療、 細胞移植治療、 薬剤治療等が考え られる。 EDG-1 ァゴニストはこれらの方法と併用して用いることができる。 例えば， 遺伝子治療の場合は VEGF、 HGFなどの遺伝子を虚血部位に筋注す る方法が有効であるが、 EDG-1 ァゴェストはこの方法と併用して用いること ができる。 また、 細胞移植治療法は血管内皮前駆細胞を補充する方法で、 例 えば自己骨髄液から骨髄単核球細胞 （幹細胞分核） を分離，濃縮し、 虚血部 位に筋注する方法が有効である力 EDG-1 ァゴニストはこの処方とも併用し て用いることが可能である。 さらには、 薬剤治療として他の血管新生作用を 持つ薬剤が挙げられ、 EDG-1 ァゴ-ストは次の薬剤との併用により効果を発 揮すると考えられる。 例えば蛋白質性の治療薬としては、 VEGF、 HGF、 FGF、 HEF- a , PDGFなどが挙げられ、 低分子の治療薬としては、 アルプロスタジ ル、 アルクロキサ、 トレチノイントコフェリル、 MCI-154などが挙げられる。 本発明で用いる一般式 （I ) で示される化合物、 その非毒性の塩、 または その水和物を上記の目的で用いるには、 通常、 全身的または局所的に、 経口 または非経口の形で投与される。
投与量は、 年齢、 体重、 症状、 治療効果、 投与方法、 処理時間等により異 なるが、 通常、 成人一人あたり、 1回につき、 l m gから lOOOm gの範囲で、 1日 1回から数回経口投与されるか、 または成人一人あたり、 1回につき、 I m gから 1 0 O m gの範囲で、 1 1回から数回非経口投与.（好ましくは、 静脈内投与） されるか、 または 1日 1時間から 2 4時間の範囲で静脈内に持 続投与される。
もちろん前記したように、 投与量は、 種々の条件によって変動するので、 上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、 また範囲を越えて必要な場 合もある。
一般式 （I ) で示される本発明化合物を投与する際には、 経口投与のため の固体組成物、 液体組成物およびその他の組成物おょぴ非経口投与のための 注射剤、 外用剤、 坐剤等として用いられる。 経口投与のための固体組成物には、 錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 散剤、 顆粒 剤等が含まれる。
カプセル剤には、 ハードカプセルおよぴソフトカプセルが含まれる。
このような固体組成物においては、 ひとつまたはそれ以上の活性物質が、 少なくともひとつの不活性な希釈剤、 例えばラクトース、 マン-トール、 グ ルコース、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 微結晶セルロース、 デンプン、 ポリビュルピロリ ドン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。 組成物は、 常法に従って、 不活性な希釈剤以外の添加剤、 例えばステアリン 酸マグネシゥムのような潤滑剤、 繊維素グリコ一ル酸カルシゥムのような崩 壌剤、 ラタトースのような安定化剤、 グルタミン酸またはァスパラギン酸の ような溶解補助剤を含有していてもよい。 錠剤または丸剤は必要により白糖、 ゼラチン、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルメチノレセ /レ ロースフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被覆してい てもよいし、 また 2以上の層で被覆していてもよい。 さらにゼラチンのよう な吸収されうる物質のカプセルも包含される。
経口投与のための液体糸且成物は、 薬剤的に許容される乳濁剤、 溶液剤、 シ ロップ剤、 エリキシル剤等を含む。 このような液体組成物においては、 ひと つまたはそれ以上の活性物質が、 一般的に用いられる不活性な希釈剤 （例え ば、 精製水、 エタノール） に含有される。 この組成物は、 不活性な希釈剤以 外に湿潤剤、 懸濁剤のような補助剤、 甘味剤、 風味剤、 芳香剤、 防腐剤を含 有していてもよい。
経口投与のためのその他の組成物としては、 ひとつまたはそれ以上の活性 物質を含み、 それ自体公知の方法により処方されるスプレー剤が含まれる。 この組成物は不活性な希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と 等張性を与えるような緩衝剤、 例えば塩化ナトリゥム、 タエン酸ナトリウム あるいはクェン酸のような等張剤を含有していてもよい。 スプレー剤の製造 方法は、 例えば米国特許第 2,868,691号および同第 3,095,355号に詳しく記載 されている。
本発明による非経口投与のための注射剤としては、 無菌の水性および/ま たは非水性の溶液剤、 懸濁剤、 乳濁剤を包含する。 水性の溶液剤、 懸濁剤と しては、 例えば注射用蒸留水および生理食塩水が含まれる。 非水溶性の溶液 剤、 懸濁剤としては、 例えばプロピレングリコール、 ポリエチレングリコー ル、 ォリーブ油のような植物油、 エタノールのようなアルコール類、 ポリソ ルベート 8 0 (登録商標） 等がある。 また、 無菌の水性と非水性の溶液剤、 懸濁剤および乳濁剤を混合して使用してもよい。 このような組成物は、 さら に防腐剤、 湿潤剤、 乳化剤、 分散剤、 安定化剤 （例えば、 ラタトース） 、 溶 解捕助剤 （例えば、 グルタミン酸、 ァスパラギン酸） のような補助剤を含ん でいてもよい。 これらはパクテリア保留フィルターを通すろ過、 殺菌剤の配 合または照射によって無菌化される。 これらはまた無菌の固体組成物を製造 し、 例えば凍結乾燥品の使用前に、 無菌化または無菌の注射用蒸留水または 他の溶媒に溶解して使用することもできる。
非経口投与のためのその他の組成物としては、 ひとつまたはそれ以上の活 性物質を含み、 常法により処方される外溶液剤、 軟膏、 塗布剤、 直腸内投与 のための坐剤および膣内投与のためのペッサリー等が含まれる。 発明を実施するための最良の形態
以下、 参考例および実施例によって本発明を詳述するが、 本発明はこれら に限定されるものではない。
クロマトグラフィーによる分離の箇所、 T L Cに示されているカツコ内の 溶媒は、 使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、 割合は体積比を表わす。 NMRの箇所に示されているカツコ内の溶媒は、 測定に使用した溶媒を示し ている。 メチル 3— [4— (5—フエ二ルペンチルォキシ) フエニル] プロパノ エート
Figure imgf000057_0001
5—フエ二ルペンタノール （3.7m l) 、 メチル 3― (4ーヒ ドロキシフ ェニノレ） プロパノエ一ト (3.6 g) 、 トリフエ二ノレホスフィン (5.77 g) 、 ジ クロロメタン (200m l) の混合物に、 1 , 1，一 (ァゾジカルボニル) ジ ピぺリジン （5.55 g) を加えた。 反応混合物を室温で 4日間撹拌した。 反応混 合物にジェチルエーテルを加え、 ろ過し、 ろ液を濃縮した。 さらに、 残渣に へキサン： ジェチルエーテル = 1 ： 1混合溶液 (200m l ) を加え、 ろ過 し、 ろ液を濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル =9 ： 1→4 ： 1) によって精製し、 以下の物性値 を有する標題化合物 （6.16 g) を得た。
TLC ： R f 0.46 (へキサン：酉乍酸ェチル = 9 ： 1) ；
NMR (CDC13)： δ 7.32-7.06 (m, 7H), 6.84-6.77 (m， 2H), 3.92 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.89 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.68-2.55 (m, 4H), 1.87-1.41 (m， 6H)。 参考例 2
3— [4— (5—フエ二ルペンチルォキシ） フエニル] プロパン酸
Figure imgf000058_0001
参考例 1で製造した化合物 （12 g) のメタノール （60m l) とテトラ ヒドロフラン （80m l) 溶液に、 2 N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 （40ml) を加えた。 反応混合物を 4時間還流した。 反応混合物に氷冷下、 1N塩酸を 加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃 縮し、 以下の物性値を有する標題化合物 （11.32 g) を得た。
TLC： R f 0.40 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 9 ： 1) ；
NMR (CDC13)： δ 7.31-7.09 (m， 7H), 6.85-6.78 (m, 2H), 3.92 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 1.87-1.42 (m， 6H)。 参考例 3
3 - [4 - ( 5—フエエルペンチルォキシ) フエエル] プロパノィル ク
Figure imgf000058_0002
参考例 2で製造した化合物 (15 lmg) のジクロロメタン (lm l ) 溶 液に、 ジメチルホルムァミドを 1滴加えた。 さらに、 混合物に氷冷下、 ォキ ザリルクロライド （0.13m l) を加えた。 反応混合物を室温で 1時間撹拌した。 反応混合物を濃縮し、 標題化合物 （167mg) を得た。 実施例 1
メチル 2—メ トキシー 5— [3— (4- (5—フエ二ルペンチルォキシ） フエニル） プロパノイノレアミノ] ベンゾエート
Figure imgf000059_0001
メチノレ 2—メ トキシ一 5—ァミノべンゾエート (89 m g) のジクロ口 メタン (lm l) 溶液に、 トリェチルァミン (0.1m 1 ) と参考例 3で製造し た化合物 (167mg) のジクロロメタン （lm l) 溶液を順次加えた。 反 応混合物を室温で 4時間撹拌した。 反応混合物に、 1N塩酸を加え、 酢酸ェ チルで抽出した。 抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和塩化ナトリ ゥム水溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮した。 得られた 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム：メタノ一ル=
50 : 1) によって精製し、 以下の物性値を有する標題化合物 （197mg) を得た。
TLC： R f 0.48 (へキサン：酢酸ェチノレ = 1 : 1) ；
NMR (CDC13) ： δ 7.73-7.67 (m， 2H), 7.31-7.11 (m, 7H), 6.99-6.80 (m, 4H), 3.95-3.87 (m, 8H), 2.98 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.68-2.56 (m, 4H), 1.87-1.45 (m, 6H)。 細列 1 (1) (5)—
メチル 2—メ トキシー 5—ァミノべンゾエートの代わりに、 相当するァ ミン誘導体を用いて、 実施例 1と同様の操作をし、 以下に示した本発明化合 物を得た。 実施例 1 (1)
メチル 2—クロロー 5— [3— （4— ( 5—フエ二ルペンチルォキシ） フエニル） プロパノィルァミノ] ベンゾェート
Figure imgf000060_0001
T L C ： R f 0.52 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) ；
NMR (DMSO-d6) ： δ 10.20 (s, 1H), 8.12 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 2.7, 8.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.7 HZ, 1H), 7.30-7.15 (m, 5H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.90 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.84 (t, J = 7.5 Hz, 2B, 2.59 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 1.80-1.55 (m, 4H), 1.50-1.40 (m, 2H)。 実施例 1 (2)
メチノレ 2—ブロモ一5— [3— （4一 （5—フエ二ルぺ
フエニル） プロパノィルァミノ] ベンゾエート
Figure imgf000060_0002
T L C： R f 0.59 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) 6ζ
一ェ 、ベ^
Figure imgf000061_0001
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'ΡΡ) OSん '(HI 'ΖΗ 8 = ί 'Ρ) 9S'ん '(HI ¾ 2Χ = Γ ' 'Ρ) 8'ん 9 ： (¾XD) HHN
0ZS爾 Odf/IDd 890Z60/Z0 OAV COOCH3
Figure imgf000062_0001
COOCH3
T L C : R f 0.43 (へキサン：酢酸ェチル- 2 : 1 ) ；
NMR (CDC13) ： δ 8.40 (t, J = 1.5 Hz, IH), 8.31 (d, J = 1.5 Hz, IH), 7.36 (s, IH), 7.31-7.25 (m, 2H), 7.20-7.11 (m, 5H), 6.84-6.79 (m, 2H), 3.94-3.90 (m, 8H), 3.00 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.69-2.61 (m, 4H), 1.85-1.66 (m, 4H), 1.55-1.44 (m, 2H)。 実施例 1 ( 5 )
メチル 2—メチルチオ一 5— [ 3— （4— ( 5—フエニルペンチルォキ シ） フエ二ノレ） プロパノイノレアミノ] ベンゾエート
Figure imgf000062_0002
T L C ： R f 0.38 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1 ) ；
NMR (CDC13) ： δ 7.95 (d， J = 2.4 Hz, IH), 7.70 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, IH), 7.30-7.10 (m, 9H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.92 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.99 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.66-2.59 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 1.85-1.60 (m, 4H), 1.60-1.40 (m, 2H)。 実施例 2
2—メトキシー 5— [3— （4— (5—フエ-ルペンチルォキシ） フエ二 ル） プロパノィルァミノ] 安息香酸
Figure imgf000063_0001
実施例 1で製造した化合物 （ 1 9 0 m g ) のメタノール （l m l ) とテト ラヒドロフラン （1.5m 1 ) 溶液に、 2 N水酸化ナトリゥム水溶液 （0.5m 1 ) を加えた。 反応混合物を室温で 4時間撹拌した。 反応混合物に 1 N塩酸を加 え、 析出した固体をろ過し、 固体を水で洗浄し、 乾燥し、 以下の物性値を有 する本発明化合物 （1 7 3mg) を得た。
T L C ： R f 0.37 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 9 ： 1) ；
NMR (DMSO- ）： δ 12.75-12.40 (br, 1H), 9.84 (s, 1H), 7.86 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.28-7.01 (m， 8H), 6.79 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.81 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 1.76-1.31 (m, 6H)。 実施例 2 _( 1) 〜2 (5)
実施例 1で製造した化合物の代わりに、 実施例 1 ( 1) 〜1 (5) で製造 した化合物を用いて、 実施例 2と同様の操作をし、 以下に示した本発明化合 物を得た。 実施例 2 (1 ) Z9 ζ'ί = Γ 18 '(HZ ¾ 99 = Γ ん S £ ΧϊίΖ ¾ V2 = ί 'Ρ) 6 9 '(HZ. '∞) 'L—lZ'L \ΉΖ 'ui)し ςし- 'し '(HI 'ZH S I =f 'Ρ) '(HI ' εΐ ΟΙ 9 ： (9P_OS顺) N SI ■ (X ： 0 T ： 06 = '■ 一 マ ^ α ^) 1 0 J H： 〇 Ί丄
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890Z60/Z0 OAV
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メチル 2—メ トキシ一 5—ァミノべンゾエートの代わりに、 メチル 3 ーァミノべンゾエートを用いて、 実施例 1→実施例 2と同様の操作をし、 以 下の物性値を有する本発明化合物を得た。
T L C ： R f 0.38 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 ： 1 ) ；
NMR (DMSO-d6) ： δ 13.04-12.80 (br, IH), 10.05 (s, IH), 8.19 (s, IH), 7.79 (d, J = 7.8 Hz, IH), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, IH), 7.38 (t， J = 7.8 Hz, IH), 7.28-7.10 (m, 7H), 6.79 (d， J = 8.4 Hz, 2H), 3.88 (t， J = 6.6 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 1.76-1.30 (m, 6H)。 実施例 3 ( 1 ) ~ 3 ( 6 )
メチル 3—ァミノべンゾエートの代わりに、 相当するァミン誘導体を用 いて、 実施例 3と同様の操作をし、 以下に示した本発明化合物を得た。 実施例 3 ( 1 )
3— [N— （ピリジン一 2—ィノレ） メチノレ _ 3— （4一 （5—フエニノレぺ ンチルォキシ） フエ-ノレ） プロパノィルァミノ] 安息香酸 ·塩酸塩
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ozs o/zodr/iDd 890Z60/Z0 OAV NMR (DMSO- ） ： δ 10.67 (s, IH), 8.56 (s, IH), 8.43 (dd, J = 5.1 Hz, 0.6 Hz, IH), 7.47 (dd, J = 5.1 Hz, 1.5 Hz, IH), 7.27-7.09 (m, 7H), 6.82-6.77 (m, 2H), 3.88 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.2 Hz, 2H) 2.66 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 8.4 Hz, 2 ), 1.73-1.54 (m, 4H), 1.44-1.34 (m, 2H)。 実施例 4
4—クロ口 _ 3— [3 - (4 - (5—フエ-ルペンチルォキシ） フエニル) プロパノィルァミノ] 安息香酸
Figure imgf000071_0001
参考例 3で製造した化合物 （24 9mg) のジォキサン （2m l ) 溶液に、 3—ァミノ一4—クロ口安息香酸 （1 7 lmg) 、 ピリジン （0.07m l ) を加 えた。 反応混合物を 2時間還流した。 反応混合物に I N塩酸を加え、 析出し た固体をろ過し、 水で洗浄し、 乾燥し、 以下の物性値を有する本発明化合物
(34 2mg) を得た。
T LC ： R f 0.35 (クロ口ホルム：メタノ—ル = 9 ： 1) ；
NMR (DMSO-d6)： δ 13.30-13.05 (br, IH), 9.58 (s, IH), 8.26 (d, J = 2.0 Hz, IH), 7.68 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H)， 7.57 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.29-7.12 (m, 7H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.89 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.70-2.53 (m, 4H), 1.76-1.31 (m, 6H)。 実施例 4 ( 1) 〜 4 (1 0) 3—ァミノ _ 4一クロ口安息香酸の代わりに、 相当するァミン誘導体を用 いて、 実施例 4と同様の操作をし、 以下に示した本発明化合物を得た。 実施例 4 (1)
4ーメ トキシー 3— [3 - (4 - (5—フエ二ノレペンチノレオキシ） フエ- ル） プロパノィルァミノ] 安息香酸
Figure imgf000072_0001
T LC： R f 0.44 (クロ口ホルム ： メタノ—ル = 9 ： 1) ；
NMR (DMSO- )： δ 12.74-12.52 (br, IH), 9.16 (s, IH), 8.55 (d, J = 2.0 Hz, IH), 7.66 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, IH), 7.28-7.06 (m, 8H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.92-3.86 (m, 5H), 2.81 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.69-2.53 (m, 4H)， 1.77-1.31 (m， 6H)。 実施例 4 (2)
2—ヒ ドロキシー 5— [3— （4一 （5—フエ- フエ -ル） プロパノィルァミノ] 安息香酸
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ozs o/zodr/iDd 890Ζ60/Ζ0 OAV
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TLC : R f 0.49 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 90 : 10 : 1) ； NMR (DMSO-も） ： δ 13.38-13.08 (br, IH), 10.05 (s, IH), 8.10 (dd, J = 6.8, 2.8 Hz, IH), 7.80-7.72 (m, IH), 7.28-7.09 (m, 8H), 6.79 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.60-2.53 (m, 4H), 1.76-1.31 (m, 6H)。 実施例 4 (5)
2—クロロー 3— [3 - (4— ( 5—フエ二ルペンチルォキシ) フエニル) プロパノィルァミノ] 安息香酸
Figure imgf000074_0002
TLC ： R f 0.25 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (DMSO- ）： δ 13.64-13.18 (br, IH), 9.55 (s， IH), 7.74 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, IH), 7.49 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, IH), 7.35 (t, J = 7.8 Hz, IH), 7.29-7.10 (m, 7H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.89 (t, J = 6.4 Hz, 2Ή), 2.83 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.68-2.53 (m， 4H), 1.77-1.32 (m, 6H)。 実施例 4 (6) 2—ニトロ一 5— [3— (4— (5 _フエ二ノレペンチルォキシ） フエニル） プロパノィルァミノ] 安息香酸
Figure imgf000075_0001
TLC ： R f 0.29 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 90 : 10 : 1) ； NMR (DMSO-d6) ： 610.54 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.7 Hz, IH), 7.96 (d, J = 2.4 Hz, IH), 7.81 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, IH), 7.27-7.10 (m, 7H), 6.82-6.77 (m, 2H), 3.87 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.73-1.54 (m, 4H), 1.44-1.33 (m, 2H)。 実施例 4 (7)
2- (N, N—ジェチルァミノ） 一5— [3— (4— (5—フエ二ルペン チルォキシ） フエニル） プロパノィルァミノ] 安息香酸
Figure imgf000075_0002
TLC ： R f 0.40 (クロ口ホルム：メタノール = 13 : 1) ；
NMR (DMSO- ) ： δ 10.30 (s, IH), 8.31 (d, J = 2.7 Hz, IH), 8.00 (dd, J = 2.7, ん ^ -^Λί^-^ - ) - ) 一 S] - 9 - (/ ^ ^ ー Ν) ζ
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ozs o/zodr/iDd 890Z60/Z0 OAV = 6.6 Hz, 2H), 2.96 (s, 6H), 2.82 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.61-2.53 (m, 4H), 1.73-1.54 (m, 4H), 1,43-1.33 (m, 2H)。 実施例 5
メチノレ 4— [3— (4 - (5—フエ二 /レペンチルォキシ） フエニル） プ ロパノィルァミノ] ピリジン - 2—力ノレボキシレート
Figure imgf000078_0001
参考例 2で製造した化合物 (289mg) のテトラヒドロフラン (5m l ) 溶液に、 トリェチルァミン (0.27m 1 ) を加えた。 混合物に氷冷下、 クロロギ 酸ェチル （0.09ml) を加えた。 混合物を 10分間撹拌した後、 混合物にメチ ノレ 4—アミノビリジン一 2—カルボキシレート （145mg) のテトラヒ ドロフラン （5ml) 溶液を加えた。 反応混合物を 2日間還流した。 反応混 合物を濃縮し、 残渣をテトラヒドロフランで洗浄し、 ろ過した。 ろ液を濃縮 し、 粗生成物である本発明化合物 （494mg) を得た。 得られた化合物は、 さらに精製することなしに、 次の反応に用いた。 実施例 6
4— [3 - (4 - (5—フエ二ルペンチルォキシ) フエニル) プロパノィ ノレアミノ Ί ピリジン一 2一力ノレボン酸
Figure imgf000079_0001
実施例 1で製造した化合物の代わりに、 実施例 5で製造した化合物を用い て、 実施例 2と同様の操作をし、 以下に示した本発明化合物を得た。
TLC ： R f 0.11 (クロ口ホルム： メタノ一ノレ = 9 ： 1) ；
NMR (DMSO- ） ： δ 10.51 (s, 1Ή), 8.49 (d, J = 5.4 Hz, IH), 8.23 (d, J = 2.1 Hz, IH), 7.76 (dd, J = 5.4 Hz, 2.1 Hz, IH), 7.27-7.10 (m, 7H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.87 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.5 Hz, 2H) 2.63 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.5 Hz, 2H)， 1.73-1.54 (m, 4H), 1.44-1.33 (m, 2H)。 実施例 7
メチル 2—クロ口一 5_ [3 - (2—メ トキシ一 4_ (5—フエ-ルぺ ンチルォキシ） フエ二ノレ） プロパノイノレアミノ， ベンゾエート
Figure imgf000079_0002
3― [2—メ トキシ一 4一 (5—フエ-ルペンチルォキシ） フエ二ノレ] プ 口パン酸 (34 2mg) 、 1一ェチル一 3— [3— (ジメチルァミノ） プロ ピル] カルポジィミ ド■塩酸塩 (28 8mg) 、 1ーヒドロキシベンゾトリ ァゾール · 1水和物 ( 1 53mg) 、 ジメチルホルムアミド (5m l ) の混 合物に、 メチル 2—クロロー 5—ァミノべンゾエート (265mg) とト リェチルァミン (0.7m 1 ) を加えた。 反応混合物に、 ジメチルァミノピリジ ン （50mg) を加えた。 反応混合物を室温で、 一晩撹拌した。 反応混合物 に 1 N塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出物を飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液、 飽和塩化ナトリゥム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥 し、 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキ サン：酢酸ェチル =4 ： 1) によって精製し、 以下の物性値を有する本発明 化合物 （ 300 m g ) を得た。
TLC ： R f 0.54 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) ；
NMR (CDC13) ： δ 7.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.64 (dd， J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.30-7.15 (m， 5H), 7.05 (d， J = 8.4 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 3.93 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.95 (t, J = 7.2 Hz, 2H)， 2.64 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.85-1.45 (m, 6H)。 実施例 7 ( 1 ) 〜 7 (1 1)
メチル 2—クロロー 5—ァミノべンゾエートの代わりに、 相当するアミ ン誘導体を、 3 - [2—メ トキシ一 4一 （5—フエエルペンチルォキシ） フ ェ -ル] プロパン酸の代わりに、 相当するカルボン酸誘導体を用いて、 実施 例 7と同様の操作をし、 以下に示した本発明化合物を得た。 実施例 7 (1)
メチル 2—クロロー 5— [3— （2—メチル一4— (5—フエ二ルペン チルォキシ) フエニル) プロパノィルァミノ] ベンゾエート 6ん
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OZS爾 Odf/ェ:) d 890Z60/Z0 OAV フエ二ルペンチルォキシ） フエニル) プロパノイノレアミノ] ベンゾエー卜
Figure imgf000082_0001
TLC ： R f 0.26 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) ；
NMR (CDC13)： δ 7.77-7.66 (m， 3H)， 7.31-7.15 (m, 6H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, IH), 6.71 (d, J = 2.7 Hz, IH), 6.66 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, IH), 3.93-3.87 (m， 8H), 2.98 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.84-1.64 (m, 4H), 1.55-1.45 (m,2H)0 実施例 7 (4)
メチノレ 2—メ トキシカルボ二ルー 5— [3一 (2—フルオロー 4— ( 5 —フエ二ルペンチルォキシ） フエエル) プロパノイノレアミノ] ベンゾエート
Figure imgf000082_0002
TLC ： R f 0.33 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) ；
NMR (CDC13) ： δ 7.78-7.69 (m, 3H), 7.35 (s, IH), 7.30-7.08 (m, 6H), 6.61-6.56 (m, 2H), 3.92-3.87 (m, 8H), 2.99 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.67-2.61 (m, 4H), 1.84-1.64 (m, 4H), 1.54-1.44 (m,2H)0 実施例 7 (5)
メチル 2—メ トキシカルボニル一 5— [3— （2—メ トキシー4一 (5 一フエ二ルペンチノレオキシ） フエ-ノレ） プロパノイノレアミノ] ベンゾエート
Figure imgf000083_0001
T LC ： R f 0.25 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) ；
NMR (CDC13) ： δ 7.77-7.66 (m， 3H), 7.39 (bs, 1Ή), 7.31-7.15 (m, 5H), 7.04 (d, J = 8.1 Hz, IH), 6.44 (d, J = 2.4 Hz, IH), 6.39 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, IH), 3.92 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.95 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.67- 2.61 (m, 4H), 1.85-1.65 (m, 4H), 1.56-1.45 (m, 2H)。 実施例 7 (6)
メチル 2—メ トキシカルボ二ルー 5— [3 - (3—メ トキシー 4一 (5 一フエ二ノレペンチノレオキシ） フエニル) プロパノイノレアミノ] ベンゾエート
Figure imgf000083_0002
TLC ： R f 0.14 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) 'ui) 19 - 0ん '(Ηε 'ZH S'ん = Γ ¾ 86て '(Η£ 's)ん 8'ε '(Η£ 'S) 88 £ '(ΗΖ ¾·ε_96·(m '« 6 ·9寸 8·9 '(Η8 ' ） βοτ-ζζτ '(Ηε WL-9LL 9 ： ('ιοαο) ΗΗΜ
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メチル 2—クロ口一 5— [3 - (4- (5—フエエルペンチルァミノ） フエ二ノレ） プロパノイノレアミノ Ί ベンゾエート
Figure imgf000086_0001
TLC ： R f 0.42 (ジクロロメタン：酢酸ェチル = 9 : 1) ；
NMR (CDC13) ： δ 7.84 (d, J = 2.7 Hz, IH), 7.58 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, IH), 7.36 (d, J = 8.7 Hz, IH), 7.31-7.16 (m, 5H), 7.04-7.00 (m, 3H)， 6.57-6.52 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.08 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.65-2.58 (m, 4H), 1.72-1.39 (m, 6H)。 実施例 8
2—クロ口一 5— [3— （2—メ トキシ _4_ (5—フエ二 ォ キシ） フエニル） プロパノィルァミノ] 安息香酸
Figure imgf000086_0002
実施例 1で製造した化合物の代わりに、 実施例 7で製造した化合物を用い て、 実施例 2と同様の操作をし、 以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
T LC： R f 0.35 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 ： 1) ；
NMR (DMSO- ） ： 813.25 (s, IH), 10.11 (s, IH), 8.07(d, J = 2.4 Hz, IH), 7.71 (dd, J = 2.7, 8.7 HZ, IH), 7.44 (d, J = 8.7 HZ, IH), 7.30-7.10 (m, 5H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, IH), 6.49 (d, J = 2.4 Hz, IH), 6.40 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, IH), 3.91 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.85-2.70 (m, 2H), 2.65-2.50 (m， 4H), 1.80-1.60 (m, 4H), 1.50-1.40
実施例 8 ( 1 ) 〜 8 (1 1)
実施例 7で製造した化合物の代わりに、 実施例 7 (1) 〜7 (1 1) で製 造した化合物を用いて、 実施例 8と同様の操作をし、 以下に示した本発明化 合物を得た。 実施例 8 (1)
2—クロロー 5— [3 - (2—メチルー 4— ( 5—フエ-ルペンチルォキ シ） フエニル） プロパノィルァミノ] 安息香酸
Figure imgf000087_0001
TLC： R f 0.26 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 ： 1 ) ；
NMR (DMSO- ） ： δ 13.35 (s, IH), 10.15 (s， IH), 8.08 (d, J = 2.7 Hz, IH), 7.72 (dd, J = 2.7, 8.7 Hz, IH), 7.45 (d, J = 8.7 Hz, IH), 7.30-7.10 (m, 5H), 7.04 (d, J = 8.4 98
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OZ^PO/ZOdi/lDd 890J60/Z0 OAV 2—力ルポキシ一5— [3— (2—メ トキシー 4— (5—フエニルペンチ ルォキシ） フエエル） プロパノィルァミノ] 安息香酸
Figure imgf000090_0001
T L C ： R f 0.38 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 9 : 1 : 1) ； NMR (DMSO- ） ： δ 10.19 (s, IH), 7.83 (d, J = 1.2 Hz, IH), 7.72-7.65 (m， 2H), 7.28-7.11 (m, 5H), 7.00 (d, J - 8.4 Hz, IH), 6.47 (d, J = 2.1 Hz, 1H)， 6.38 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, IH), 3.89 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.77 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.59-2.49 (m, 4H), 1.74-1.55 (m, 4H), 1.45-1.34 (m, 2H)。 実施例 8 (6)
2—力ノレポキシー5— [3 - (3—メ トキシー 4一 （5—フエニルペンチ ルォキシ） フエニル） プロパノィルァミノ] 安息香酸
Figure imgf000090_0002
TLC ： R f 0.33 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 9 : 1 : 1) ； NMR (DMSO- ） ： 810.24 (s, 1H), 7.83 (s, IH), 7.72-7.66 (m, 2H), 7.27-7.11 (m, 5H), 6.80 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.69 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, IH), 3.85 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.83 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.63-2.54 (m， 4H), 1.73-1.54 (m, 4H), 1.44-1.34 (m,2H)。 実施例 8 (7)
2_クロ口 _5— [3— （3—メ トキシ一 4一 （5—フエ二ノレペンチルォ キシ） フエニル） プロパノィルァミノ] 安息香酸
Figure imgf000091_0001
TLC ： R f 0.24 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 9 ： 1) ；
NMR (DMSO- ） ： δ 10.16 (s, IH), 8.08 (d, J = 2.7 Hz, IH), 7.72 (dd, J = 2.7, 8.7 Hz, IH), 7.45 (d, J = 8.7 Hz, IH), 7.30-7.15 (m, 5H), 6.83 (d, J = 2.1 Hz, IH), 6.82 (d， J =8.1 Hz, IH), 6.71 (dd, J = 2.1, 8.1 Hz, IH), 3.88 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.90-2.80 (m, 2H), 2.65-2.55 (m, 4H), 1.80-1.55 (m, 4H), 1.50-1.40 (m, 2H)。 実施例 8 (8)
2—カルボキシー 5— [3 - (4 (4一フエ二/レブチノレオキシ) フエ二 ル） プロパノィルァミノ] 安息香酸
Figure imgf000091_0002
TLC ： R f 0.23 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 9 : 1 : 1) NMR (DMSO-d6) ： δ 10.23 (s, IH), 7.83 (s, IH), 7.71-7.65 (m, 2H), 7.28-7.10 (m， 7H), 6.80 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.91 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2,82 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.62-2.57 (m, 4H), 1.72-1.63 (m, 4H)。 実施例 8 (9)
2—カノレポキシ一 5— [ 3 - (4 - (6—フエ-ノレへキシノレオキシ) フ. エル） プロパノィルァミノ] 安息香酸
Figure imgf000092_0001
TLC ： R f 0.23 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 9 : 1 : 1) ； NMR (DMSO- ） ： δ 10.23 (s, IH), 7.84 (s, IH), 7.72-7.66 (m, 2H), 7.26-7.10 (m， 7H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.87 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.62-2.52 (m, 4H), 1.69-1.51 (m, 4H), 1.45-1.25 (m, 4H)。 実施例 8 (10)
2—クロ口 _ 5 _ [3— (4 (5一フエ二ノレペンチ/レチォ) フエニル) ミノ] 安息香酸
Figure imgf000092_0002
T LC ： R f 0.39 (クロ口ホルム ： メタノールニ 4 : 1) 16
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ozs o/zodr/iDd 890Ζ60/Ζ0 OAV
Figure imgf000094_0001
メチル 2—クロロー 5—ァミノベンゾエートの代わりに、 メチル 3一 ァミノべンゾエートを、 3— [2—メ トキシー 4一 （5—フエ二ノレペンチノレ ォキシ） フエ-ル] プロパン酸の代わりに、 3— [4一 （6—フエ二ルへキ シル） フエ-ル] プロパン酸を用いて、 実施例 7→実施例 8と同様の操作を し、 以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC： R f 0.37 (クロ口ホルム：メタノ—ル = 9 ： 1) ；
NMR (DMSO- ） ： δ 13.05-12.72 (br, IH), 10.06 (s, IH), 8.20-8.19 (m， IH), 7.81-7.76 (m, IH), 7.61-7.55 (m, IH), 7.38 (t, J = 7.8 Hz, IH), 7.28-7.03 (m, 9H)， 2.86 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.63-2.45 (m, 6H), 1.60-1.40 (br, 4H), 1.33-1.20 (br, 4H)。 実施例 9 (1) 〜9 (8)
メチル 3—ァミノべンゾエートの代わりに、 相当するァミン誘導体を、 3— [4一 (6—フエ二ノレへキシル) フエニル] プロパン酸の代わりに、 相 当するカルボン酸誘導体を用いて、 実施例 9と同様の操作をし、 以下に示し た本発明化合物を得た。 実施例 9 (1)
3 - [3— (4 - (5—シクロへキシルペンチルォキシ） フエニル） プロ ノ、。ノイノレアミノ] 安息香酸 £6
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T L C : R f 0.44 (クロ口ホルム： メタノ一ノレ = 4 : 1) ；
NMR (DMSO- ） ： δ 10.56 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 7.30-7.10 (m, 5H), 6.84 (d， J= 1.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 1.8, 8.1 Hz, 1H), 3.88 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.95-2.80 (m, 2H), 2.80-2.50 (m, 4H), 1.80-1.60 (m, 4H), 1.50-1.40 (m, 2H)。 実施例 10
2—クロロー 3_ [3 - (4一 （5— （チォフェン一 2—ィノレ） ペンチノレ ォキシ） フエニル） プロパノィルァミノ] 安息香酸
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参考例 2で製造した化合物の代わりに、 3― [4- (5— (チォフェン一 2—ィル) ペンチルォキシ) フエニル] プロパン酸を、 3—アミノー 4—ク ロロ安息香酸の代わりに、 2—クロ口一 5—ァミノ安息香酸を用いて、 参考 例 3→実施例 4と同様の操作をし、 以下の物性値を有する本発明化合物を得 た。
TLC ： R f 0.53 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 90 : 10 : 1) ： NMR (DMSO-d6) ： 613.43-13.26 (br， 1H), 10.13 (s, 1H), 8.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.7, 3.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.90 (dd, J = 5.1, 3.3 Hz, 1H), 6.82-6.78 (m, 3H), 3.88 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.84-2.76 (m, 4H), 2.56 (t， J = 7.5 Hz, 2H) 1.74-1.59 (m, 4H), 1.47-1.37 (m,2H)。 実施例 1 0 ( 1) 0 (6)
3— [4一 （5— （チォフェン一 2—ィノレ） ペンチノレオキシ） フエ二ノレ] プロパン酸の代わりに、 相当するカルボン酸誘導体を、 2—クロロー 5—ァ ミノ安息香酸の代わりに、 相当するァミン誘導体を用いて、 実施例 1 0と同 様の操作をし、 以下に示した本発明化合物を得た。 実施例 1 0 (1)
2—クロロー 5— [ (6 - (5 _フエ二ノレペンチノレオキシ） ナフタレン- 2—ィル） 力ルポエルアミノ] 安息香酸
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T LC : R f 0.51 (クロ口ホルム：メタノ一ノレ：酢酸 = 9 0 : 10 : 1) ； NMR (DMSO- ） ： δ 10.49 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.13-7.83 (m, 5H), 7.40-7.11 (m, 8H), 4.09 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.88-1.42 (m, 6H)。 実施例 1 0 し 2) 66
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2—クロロー 5— [ 3— （4一 ( 4一フエ二/レブチノレオキシ） フエ二ノレ） プロパノィルァミノ] 安息香酸
Figure imgf000102_0001
T L C： R f 0.19 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 9 : 1 ) ；
NMR (DMSO-d6) ： 8 13.30 (s, 1H), 10.15 (s, IH), 8.07 (d, J = 2.7 Hz, IH), 7.71 (dd, J = 2.7, 8.7 Hz, IH), 7.43 (d, J = 8.7 Hz, IH), 7.30-7.15 (m, 5H)， 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.93 (m, 2H), 2.84 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.65-2.55 (m, 4H), 1.80-1.70 (m, 4H)。 実施例 1 0 ( 5 )
2—クロロー 5— [ 3 - ( 4 - ( 6—フエ二ノレへキシルォキシ） フエ二ノレ) プロパノィルァミノ] 安息香酸
Figure imgf000102_0002
TLC : R f 0.34 (クロ口ホルム ： メタノール = 9 : 1) ；
NMR (DMSO-d6) ： 610.30 (s, 1H), 10.12 (s, IH), 8.05 (d, J = 2.7 Hz, IH), 7.69 (dd, J = 2.7, 8.7 Hz, IH), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, IH), 7.30-7.14 (m, 5H), 7.11 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.87 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.60-2.45 (m， 4H)， 1.70-1.50 (m, 4H), 1.50-1.20 (m， 4H)。 実施例 10 ( 6 )
2 _クロロー 5— [3 - (4 - (5—フエ二ノレペンチノレオキシ） フエ二ノレ） - (2E) —プロぺノィルァミノ] 安息香酸
Figure imgf000103_0001
T L C ： R f 0.49 (クロ口ホルム： メタノール：酢酸 = 9 0 : 1 0 : 1) ； NMR (DMSO-d6) ： δ 13.52-13.21 (br, IH), 10.37 (s， IH), 8.15 (d, J = 2.7 Hz, IH), 7.82 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, IH), 7.56-7.46 (m, 4H), 7.28-7.12 (m， 5H), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 15.9 Hz, IH), 3.99 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.58 (t， J = 7.5 Hz, 2H) 1.78-1.56 (m, 4H), 1.45-1.33 (m, 2H)。 害施例
2—アミノー 5— [3- (4一 ( 5—フエエルペンチルォキシ) フエニル) プロパノィルァミノ] 安息香酸
Figure imgf000104_0001
実施例 4 (6) で製造した化合物 （306mg) のメタノール （5m l) 溶液に 5%パラジウム一炭素 （63mg) を加えた。 反応混合物を水素ガス 雰囲気下、 8時間撹拌した。 反応混合物にテトラヒドロフランを加え、 セラ イト （商品名） を通して、 ろ過し、 ろ液を濃縮した。 残渣をメタノール：水 =5 ： 1で再結晶化し、 ろ過し、 乾燥し、 以下の物性値を有する本発明化合 物 （ 208 m g ) を得た。
T LC ： R f 0.30 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 9 ： 1) ；
NMR (DMSO-d6) ： 59.55 (s， 1H), 8.80-8.10 (br, 2H), 7.88 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1 ), 7.27-7.09 (m, 7H), 6.79 (d, J = 8.7, 2H), 6.65 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.88 (t， J = 6.6 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.5 Hz, 2H)， 2.49-2.44 (m, 2H), 1.74-1.54 (m, 4H), 1.44-1.34 (m, 2H)。 実施例 1 1 (1)
2—ァミノ一 5— [3— （3—メ トキシー 4一 （5—フエ-ノレペンチノレオ キシ） フエニル） プロパノィルァミノ] 安息香酸
Figure imgf000104_0002
実施例 4 (6) で製造した化合物の代わりに、 実施例 9 (8) で製造した 化合物を用いて、 実施例 1 1と同様の操作をし、 以下の物性値を有する本発 明化合物を得た。
TLC ： R f 0.59 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 4 ： 1) ；
NMR (DMSO- ） ： δ 9.57 (s, 1H), 8.45 (brs, 2H), 7.90 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.42 (dd， J = 2.7, 8.7 Hz, 1H), 7.30-7.12 (m, 5H), 6,85-6.80 (m， 2H), 6.75-6.65 (m， 2H), 3.88 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.81 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.52-2.45 (m, 2H), 1.80-1.60 (m, 4H), 1.50-1.40 (m, 2H)。 実施例 1 2
メチル 2—クロロー 5 _ [N—メチル一 3 _ (4 - (5—フエ-ルペン チルォキシ) フエニル) プロパノィルァミノ] ベンゾエート
Figure imgf000105_0001
実施例 1 ( 1 ) で製造した化合物 ( 2 0 9 m g ) のジメチルホルムアミド (2m l ) 溶液に、 0 °Cで 6 3 %水素化ナトリウム (2 Om g) を加えた。 反応混合物を 0°Cで 3 0分間撹拌した後、 反応混合物に、 ヨウ化メチル （3 2 μ 1 ) を加えた。 反応混合物を室温で 3 0分間撹拌した。 反応混合物に飽 和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出物を飽和塩 化ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮した。 得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチノレ = 2 ： 1) によって精製し、 以下の物性値を有する本発明化合物 （1 40m g) を得た。
TLC : R f 0.31 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) 。 実施例 13
2—クロ口一 5— [N—メチノレ一 3— (4— (5—フエ二ノレペンチノレォキ シ） フユ-ル） プロパノィルァミノ] 安息香酸
Figure imgf000106_0001
実施例 1で製造した化合物の代わりに、 実施例 1 2で製造した化合物を用 いて、 実施例 2と同様の操作をし、 以下の物性値を有する本発明化合物を得 た。
TLC ： R f 0.44 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 17 : 3) ；
NMR (DMSO-も） ： 613.50 (s， 1H), 7.62 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39 (dd， J = 2.7, 8.4 Hz, 1H), 7.30-7.12 (m， 5H), 6.98 (brs, 2H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.89 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.76-2.65 (m, 2H), 2.59 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.50-2.20 (m, 2H), 1.80-1.54 (m, 4H), 1.48-1.35 (m, 2H)。 実施例 14
2—クロロー 5— [3— (4 - (5—フエ二ノレペンチノレオキシ） フエ二ノレ） プロパノィルァミノ] ベンズアミ ド
Figure imgf000107_0001
メチル 2—クロ口一 5—アミノベンゾエートの代わりに、 5ーァミノ一 2—クロ口べンズアミ ドを、 3— [2—メ トキシー 4— (5—フエ-ノレペン チルォキシ） フ -ル] プロパン酸の代わりに、 参考例 2で製造した化合物 を用いて、 実施例 7と同様の操作をし、 以下の物性値を有する本発明化合物 を得た。
T LC ： R f 0.58 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (DMSO-d6) ： 87.83 (s, 1H , 7.67 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.61-7.55 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8.7 Hz, IH), 7.27-7.09 (m, 8H), 6.82-6.77 (m, 2H), 3.88 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.5 Hz, 2H) 2.56 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 1.74-1.55 (m, 4H)， 1.44-1.34 (m, 2H)0 実施例 1 4 (1) および 1 4 (2)
5—ァミノ一 2—クロ口べンズアミドの代わりに、 相当するァミン誘導体 を用いて、 実施例 1 4と同様の操作をし、 以下に示した本発明化合物を得た。 実施例 1 4 (1)
3一 [3 - (4 - (5—フエ二ルペンチルォキシ） フエニル) プロパノィ ルァミノ] ベンズアミド 901
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Figure imgf000112_0001
T L C： R f 0.50 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1 ) ；
NMR (CDC13)： δ 8.78 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 7.30-7.15 (m， 5H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.8 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.35-6.30 (m， 1H), 4.42 (q， J = 7.2 Hz, 4H)， 3.94 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.70 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.85-1.45 (m, 6H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 6H)。 実施例 1 6
2—クロ口一 5— [ 2 - ( 4— ( 5—フエ二ルペンチルォキシ） フエニル) ェチルァミノカルボニル] 安息香酸
Figure imgf000112_0002
実施例 1で製造した化合物の代わりに、 実施例 1 5で製造した化合物を用 いて、 実施例 2と同様の操作をし、 以下の物性値を有する本発明化合物を得 た。 TLC : R f 0.52 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 90 : 10 : 1) ； NMR (DMSO- ） ： δ 8.73 (t, J = 4.8 Hz, IH), 8.22 (d, J = 2.2 Hz, IH), 7.92 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, IH), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.28-7.08 (m, 7H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, IH), 3.88 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.47-3.67 (m, 2H), 2.74 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.76-1.32 (m, 6H)0 実施例 16 (1) 6 (5)
実施例 15で製造した化合物の代わりに、 実施例 15 (1) 〜 （5) で製 造した化合物を用いて、 実施例 16と同様の操作をし、 以下に示した本発明 化合物を得た。 実施例 16 (1)
3 - [2 - (4 - (5 _フエ二ルペンチルォキシ） フエニル) ェチルアミ ノカルボエル] 安息香酸
Figure imgf000113_0001
T L C ： R f 0.33 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 9 ： 1 ) ；
NMR (DMSO-d6)： 88.80-8.70 (m, 1H), 8.44-8.39 (m, IH), 8.50 (dt, J = 7.6, 1.8 Hz, 2H), 7.59 (t, J = 7.8Hz, IH), 7.32-7.10 (m， 5H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 2H),3.91 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.60-3.40 (m, 2H), 2.90-2.70 (m, 2H), 2.59 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.80-1.40 (m, 6H)。 ' οτ = ί ¾ Z9 s '(HI Cjq) ws-ws ( Z ¾ ζνβ-ρνβ 9 ： (9p-os a) ΉΡΜΝ
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ozs爾 Odf/ェ:) d 890Z60/Z0 OAV 1H), 7.28-7.10 (m, 7H), 6.81 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.89 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.50-3.41 (m, 2H), 2.77 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.77-1.32 (m, 6H)。 実施例 16 (4)
2—二トロー 5— [2— (4一 (5—フエ二ルペンチルォキシ) フエニル) ェチルァミノカルボ-ル] 安息香酸
Figure imgf000115_0001
T LC ： R f 0.22 (クロ口ホノレム ： メタノール：酢酸 = 9 0 : 1 0 : 1) ； NMR (DMSO- ） ： δ 8.91 (t, J= 5.4 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27-7.09 (m, 7H), 6.83-6.78 (m, 2H),
3.88 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.48-3.41 (m, 2H), 2.76 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 7.5
Hz, 2H), 1.74-1.55 (m, 4H), 1.44-1.34 (m, 2H)。 実施例 16 (5)
3—カルボキシー 5一 [2 - (4 - (5—フエ二ルペンチルォキシ) フエ ニル） ェチルァミノカルボニル] 安息香酸
Figure imgf000116_0001
T LC : R f 0.79 (クロ口ホルム： メタノール：酢酸 = 8 : 2 : 1) ； NMR (DMSO- ） ： δ 13.45 (s, 2H), 8.94 (t, J = 5.4 Hz, IH), 8.62 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 8.57 (t, J = 1.5 Hz, IH), 7.30-7.15 (m, 5H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.91 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.50-3 .40 (m, 2H), 2.79 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.59 (t, J=7.8 Hz, 2H), 1.80-1.55 (m, 4H), 1.50-1.35 (m, 2H)。 実施例 1 7
6一 [2— (4 - (5—フエ二ルペンチルォキシ） フエニル) ェチルアミ ノ力ルポニル Ί ピリジン一 2一力ルボン酸
Figure imgf000116_0002
4_クロ口一 3—メトキシカルボエル安息香酸の代わりに、 相当するカル ボン酸誘導体を用いて、 実施例 1 5→実施例 1 6と同様の操作をし、 以下の 物性値を有する本発明化合物を得た。
T LC ： R f 0.30 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 9 0 : 1 0 : 1) ； NMR (DMS0- ）： δ 13.22-12.92 (br, IH), 9.23 (t, J = 6.0 Hz, IH), 8.27-8.14 (m, 3H), 7.28-7.11 (m, 7H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.89 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.56-3.46 (m, 2H), 2.79 (t， J = 7.2 Hz, 2H), 2.57 (t， J = 7.2 Hz, 2H), 1.77-1.31 (m, 6H)。 実施例 1 7 ( 1) および 1 7 (2)
6—ェトキシカルボ-ノレピリジン一 2—カルボン酸の代わりに、 相当する カルボン酸誘導体を用いて、 実施例 1 7と同様の操作をし、 以下に示した本 発明化合物を得た。 実施例 1 7 (1)
4—クロ口一 3— [2 - (4一 （5—フエ二ノレペンチルォキシ） フエニル） ェチルァミノカルボニル] 安息香酸
Figure imgf000117_0001
TLC： R f 0.17 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (DMSO-も）： δ 8.57 (t, J = 5.1 Hz, IH), 7.92 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, IH), 7.82 (d, J = 2.1 Hz, IH), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.27-7.12 (m, 7H), 6.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.90 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.44-3.37 (m, 2H), 2.74 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.75-1.55 (m, 4H), 1.45-1.35 (m, 2H)。 実施例 1 7 (2)
4— [2— （4— (5—フエ二ルペンチルォキシ） フエニル) ェチルアミ ノカルボニル] ピリジン一 2—力ルボン酸
Figure imgf000118_0001
TL C : R f 0.38 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 9 : 1 : 1) ； NMR (DMSO-d6) ： δ 8.99 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 4.8 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.27-7.10 (m, 7H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.48-3.41 (m, 2H) 2.76 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.74-1.54 (m, 4H), 1.44-1.34 (m, 2H)。 実施例 1 8
N— [2— (4 - (5一フエェゾレペンチノレオキシ) フエ二ノレ） ェチル] 一 1一 ( 1 , 3ージォキソベンゾフラン一 5一^ ίル) カルボキサミド
Figure imgf000118_0002
参考例 3で製造した化合物の代わりに、 無水トリメリ ト酸クロライドを、 メチル 2—メ トキシー 5—ァミノべンゾエートの代わりに、 4― (5—フ ェニルペンチルォキシ) フエニル) ェチルァミンを用いて、 実施例 1と同様 の操作をし、 本発明化合物を得た。 得られた化合物は、 精製することなしに 次の反応に用いた。 実施例 19
2—カルボキシ一5 _ [2— (4 - (5—フエ二 フ. ニル） ェチノレアミノ力ルポエル] 安息香酸
Figure imgf000119_0001
実施例 1で製造した化合物の代わりに、 実施例 18で製造した化合物を用 いて、 実施例 2と同様の操作をし、 以下の物性値を有する本発明化合物を得 た。
TLC ： R f 0.30 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 9 : 1 : 1) ； NMR (DMSO-d6) ： 88.77 (t, J = 6.0 Hz, IH), 8.11 (d, J = 1.8 Hz, IH), 7.98 (dd, J= 8.1, 1.8 Hz, IH), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.27-7.09 (m, 7H), 6.83-6.78 (m, 2H), 3.88 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.46-3.39 (m, 2H), 2.75 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.74-1.55 (m, 4H), 1.44-1.34 (m, 2H)。 実施例 20
2—ァミノ一 5— [2— (4— （5—フエ二ルペンチルォキシ） フエニル) ェチルァミノ力ルポニル] 安息香酸
Figure imgf000120_0001
実施例 4 (6) で製造した化合物の代わりに、 実施例 1 6 (4) で製造し た化合物を用いて、 実施例 1 1と同様の操作をし、 以下の物性値を有する本 発明化合物を得た。
TLC ： R f 0.48 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (DMSO-d6) ： δ 8.26-8.22 (m, 2H), 7.69 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.27- 7.08 (m, 7H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.88 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.39-3.32 (m, 2H), 2.71 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.57 (t， J = 7.5 Hz, 2H), 1.74-1.55 (m,4H), 1.44-1.34 (m,2H)D 例 2 1
メチル 2—メ トキシカノレポ二/レー 5— [3— (4一 (5一フエ二ルペン チルォキシ) フエニル） プロピルァミノ] ベンゾエート
Figure imgf000120_0002
3— （4— ( 5一フエ二ノレペンチルォキシ) フエニル） プロパナール ( 1 44mg) のメタノール （5 m l ) 溶液にメチル 2—メ トキシカルボニル —4ーァミノべンゾエート （3 3 1 mg) 、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム (29mg) のメタノール （2ml) 溶液、 酢酸 （ 35 / 1) を順次加えた。 反応混合物を室温で 2時間撹拌した。 反応混合物に、 飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶 液で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮した。 得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1) によ つて精製し、 以下の物性値を有する本発明化合物 （200mg) を得た。
TLC： R f 0.27 (へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1) ；
NMR (CDC13)： δ 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30-7.06 (m, 7H), 6.84-6.81 (m, 2H), 6.55-6.50 (m, 2H), 4.14 (t, J=5.4 Hz, 1H), 3.93 (t, J =6.6 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.20-3.13 (m, 2H), 2.68-2.62 (m, 4H), 1.96-1.64 (m, 6H), 1.54-1.45 (m, 2H)。 実施例 22
2—カノレポキシー 5— [3 - (4一 (5—フエ二ルペンチノレオキシ) フエ ニル） プロピルァミノ] 安息香酸
Figure imgf000121_0001
実施例 1で製造した化合物の代わりに、 実施例 21で製造した化合物を用 いて、 実施例 2と同様の操作をし、 以下の物性値を有する本発明化合物を得 た。
TLC： R f 0.45 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸二 9 : 1 : 1) ； NMR (DMSO- ） ： δ 12.70-12.10 (br, 2H), 7.57 (d, J =8.7 Hz, 1H), 7.28-7.06 (m, 7H), 6.82-6.78 (m, 2H), 6.55-6.52 (m, 3H), 3.89 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.06-2.98 (br, 2H), 2.57 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 1.82-1.55 (m, 6H), 1.45-1.34 (m, 2H)。 実施例 2 2 ( 1)
2—クロロー 5— [3— (4— (5—フエ二ルペンチ /レオキシ） フエ二ノレ） プロピルァミノ] 安息香酸
Figure imgf000122_0001
メチル 2—メ トキシカルボ二ルー 4ーァミノベンゾェ一トの代わりに、 メチル 2—クロロー 5—ァミノべンゾエートを用いて、 実施例 2 1→実施 例 2 2と同様の操作をし、 以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC ： R ί 0.26 (クロ口ホルム ： メタノール = 9 ： 1) ；
NMR (DMSO- ）： δ 7.27-7.04 (m， 8H), 6.83-6.78 (m， 3H), 6.53 (dd, J= 8.7, 3.0 Hz, IH), 6.00-5.75 (br5 IH), 3.88 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.57 (t， J = 7.5 Hz, 4H), 1.81-1.55 (m, 6H), 1.44-1.34 (m， 2H)。 実施例 2 3
3― [2 - (4 - (5—フエ二ルペンチルォキシ） フエ-ノレ） ェチルアミ ノスルホニル] 安息香酸
Figure imgf000123_0001
2 - (4 - (5一フエエノレペンチノレオキシ) フエニル) ェチノレアミン ( 3 O Omg) のジクロロメタン （5m l ) 溶 ί夜に、 3— (クロロスノレホニノレ） 安息香酸 （331mg) 、 トリェチルァミン （0.7m l) を加えた。 反応混合 物を室温で 5時間撹拌した。 反応混合物に、 1N塩酸を加え、 酢酸ェチルで 抽出した。 抽出物を飽和塩化ナトリゥム水溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥し、 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー (クロ口ホルム： メタノール =20 ： 1) によって精製し、 以下の物性 値を有する本発明化合物 （1 86mg) を得た。
Tし C ： R f 0.51 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 9 ： 1) ；
NMR (DMSO-d6) ： 613.45 (s， 1H), 8.30 (t, J= 1.8 Hz, 1H), 8.17-8.13 (m, 1H), 8.00-7.95 (m, 1H), 7.83 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30-7.12 (m, 5H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.89 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.00- 2.90 (m, 2H), 2.59 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 1.80-1.75 (m, 4H), 1.70-1.35 (m, 2H)。 実施例 24
メチル 2- [2 - (4 - (5—フエ二ルペンチノレオキシ） フエュル） ェ チノレ] ベンゾィミダゾールー 5一力ノレボキシレート COOCH3
Figure imgf000124_0001
参考例 2で製造した化合物 （1 50mg) を用いて、 参考例 3と同様の操 作をし、 得られた参考例 3で製造された化合物のジクロロメタン （5m l ) 溶液に、 メチル 3， 4—ジァミノべンゾエート (16 Omg) とトリェチ ルァミン （0.34m 1 ) を加えた。 反応混合物を室温で 1時間撹拌した。 反応混 合物を濃縮した。 得られた残渣のトルエン （10ml) 溶液に、 p—トルェ ンスルホン酸 (5 Omg) を加えた。 反応混合物を一晩還流した。 反応混合 物に、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出 物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃 縮した。 得られた残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、 以下の物性値を 有する本発明化合物 （99mg) を得た。
NMR (CDC13) ： δ 8.24 (m, 1H), 7.95 (dd, J = 1.6, 8.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.30-7.15 (m, 5H), 7.09 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.93 (s， 3H), 3.92 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.30-3.10 (m, 4H), 2.65 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.90-1.59 (m, 6H)。 実施例 25
2 - [2- (4 - (5—フエ二ノレペンチノレオキシ） フエェノレ） ェチル] ベ ンゾィミダゾーノレ一 5一力ノレボン酸
Figure imgf000125_0001
実施例 1で製造した化合物の代わりに、 実施例 24で製造した化合物を用 いて、 実施例 2と同様の操作をし、 以下の物性値を有する本発明化合物を得 た。
TLC： R f 0.49 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 8 ： 1) ；
NMR (DMSO-d6) ： δ 8.22 (s, 1H), 8.00 (d, J =9.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.30-7.10 (m, 7H), 6.82 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 3.89 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3,35-3.30 (m, 2H), 3.15-3.05 (m, 2H), 2.65-2.55 (m, 2H), 1.80-1.55 (m, 4H), 1.50-1.35 (m， 2H)。 実施例 26
N— [4—クロロー 3— (ヒ ドロキシメチノレ） フエ二ノレ] 一 3— [4 - (5 一フエ二ノレペンチノレオキシ) フエエル"! プロパンアミ ド
Figure imgf000125_0002
実施例 2 (1) で製造した化合物 ( 245 m g ) のテトラヒ ドロフラン （5 m l) 溶液に、 一 20°Cで、 クロ口炭酸イソブチル （94mg) 、 N—メチ ルモルホリン （54mg) を加えた。 反応混合物を一 20〜30°Cで撹拌し た。 反応混合物を濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 0 : 1) で精製し、 混合酸無水物 （2 5 Omg) を得た。 のジクロロメタン （5m l ) 溶液に、 メチル 3， 4ージ ァミノべンゾエート (1 6 Omg) とトリェチルァミン （0.34m 1 ) を加えた。 反応混合物を室温で 1時間撹拌した。 反応混合物を濃縮した。 得られた残渣 のトルエン （1 0m l ) 溶液に、 p—トルエンスノレホン酸 (5 Omg) を加 えた。 反応混合物をー晚還流した。 反応混合物に、 飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液 で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮した。 得られた残渣をジイソ プロピルエーテルで洗浄し、 以下の物性値を有する本発明化合物 （9 9mg) を得た。 得られた混合酸無水物 （2 5 Omg) のジクロロメタン （5m l ) 溶液に、 水素化ホウ素ナトリウム （3 Omg) とメタノール （0.1m l ) を加 えた。 反応混合物を室温で、 1時間撹拌した。 反応混合物に 1 N塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮した。 得られた残渣をジクロロメタン、 イソ プロピルアルコール、 へキサンで洗浄し、 以下の物性値を有する本発明化合 物 ( 1 24 m g ) を得た。
TLC ： R f 0.62 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) ；
NMR (DMSO- ） ： 10.00 (s, 1H), 7.73 (d， J = 2.7 Hz, 1H)， 7.59 (dd, J = 2.7, 9.0 Hz, 1H), 7.30-7.15 (m, 6H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.40 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.89 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.83 (t， J = 6.6 Hz, 2H), 2.65-2.50 (m, 4H), 1.80-1.55 (m, 4H), 1.50-1.30 (m， 2H)。 実施例 2 7
メチル 2 - [3— (4 - (6—フエ二ルへキシル） フエニル) プロパノ イノレアミノ] アセテー ト
Figure imgf000127_0001
参考例 2で製造した化合物の代わりに、 3 - [4— (6—フエニルへキシ ル） フエニル] プロパン酸とグリシンメチルエステル ·塩酸塩を用いて、 参 考例 3→実施例 1と同様の操作をし、 以下の物性値を有する本発明化合物を 得た。
TLC： R f 0.33 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；
NMR (CDC13)： δ 7.31-7.05 (m, 9H), 5.95-5.84 (br, 1H), 4.03 (d， J = 5.2 Hz, 2H), 3.75 (s， 3H), 2.98-2.90 (m, 2H), 2.63-2.50 (m, 6H), 1.69-1.59 (br, 4H), 1.44-1.26 (m, 4H)0 実施例 28
2- [3 (4 - (6—フエエルへキシル） フエエル) プロパノィルアミ ノ] 酢酸
Figure imgf000127_0002
実施例 1で製造した化合物の代わりに、 実施例 27で製造した化合物を用 いて、 実施例 2と同様の操作をし、 以下の物性値を有する本発明化合物を得 た。
TLC： R f 0.10 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) ； NMR (CDCI3)： δ 7.31-7.05 (m, 9H), 6.17-6.07 (br, 1H), 4.03 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 2.93 (t， J=7.8 Hz, 2H), 2.62-2.51 (m, 6H), 1.70-1.49 (br, 4H) 1.44-1.26 (m, 4H)。 実施例 28 (1) 〜28 (12)
参考例 2で製造した化合物の代わりに、 3— [4— (6—フ ニルへキシ ル） フエニル] プロパン酸の代わりに、 相当するカルボン酸誘導体とグリシ ンメチルエステル ·塩酸塩の代わりに相当するァミン誘導体を用いて、 実施 例 27→実施例 28と同様の操作をし、 以下に示した本発明化合物を得た。 実施例 28 (1)
3 - [3 - (4 - (6—フエエルへキシル) フェニル) プロパノィルァミ ノ] プロパン酸
Figure imgf000128_0001
TLC ： R f 0.34 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (CDC13)： δ 7.31-7.07 (m, 9H), 6.02 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.52-3.43 (m, 2H), 2.91 (t， J= 7.8 Hz, 2H), 2.62-2.41 (m, 8H), 1.68-1.51 (m， 4H) 1.38-1.26 (m, 4H)。 実施例 28 (2)
2一 [3 - (4— (5—フエ二ルペンチルォキシ） フエニル) プロパノィ ルァミノ] 酢酸 LZl 翘 [,
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OlStO/ZOdT/Ud 890Z60/10 OAV
Figure imgf000130_0001
TLC : R f 0.32 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (CDC13)： δ 7.32-7.05 (m， 7H), 6.83-6.76 (m, 2H), 5.66 (t, J = 5.2 Hz, IH), 3.91 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.31-3.22 (m, 2H), 2.88 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.29 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.86-1.41 (m, 8H)。 実施例 28 (5)
4 - [3一 (4 - (6—フエ二ルへキシル) フエ二ノレ） プロパノィルァミ ノ] ブタン酸
Figure imgf000130_0002
TLC ： R f 0.33 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 ： 1) ；
NMR (CDC13) ： δ 7.30-6.98 (m, 9H), 5.66 (t， J = 5.2 Hz, IH) 3.31-3.22 (m, 2H)，
2.91 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.62-2.42 (m, 6H), 2.28 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.81-1.51 (m,
6H), 1.42-1.26 (m, 4H)。 実施例 28 (6)
2- [N—メチルー 3— (4 (5—フエ二ルペンチルォキシ) フエ二ノレ） ミノ] 酢酸
Figure imgf000131_0001
TLC : R f 0.13 (クロ口ホルム ： メタノール = 9 ： 1) ；
NMR (CDC13)： δ 7.31-7.10 (m, 7H), 6.81 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.14-3.89 (m, 4H), 3.02-2.87 (m, 5H), 2.69-2.49 (m， 4H), 1.87-1.42 (m, 6H)。 実施例 28 (7)
2— [N— （ピリジン一 2—ィル） メチルー 3— (4 - (5—フエニルぺ ンチルォキシ） フエ二ノレ） プロパノィルァミノ] 酢酸'塩酸塩
Figure imgf000131_0002
TLC ： R f 0.35 (クロロホノレム ：メタノーノレ：醉酸 = 9 : 1 : 0.1) ； NMR (DMSO-も） ： 58.75-8.64 (m, IH), 8.41-8.33 and 8.13-8.05 (m, IH), 7.83-7.77 and 7.61-7.55 (m, 2H), 7.29-7.01 (m, 7H), 6.80-6.72 (m， 2H), 4.87 and 4.80 (m, 2H), 4.35 and 4.02 (m, 2H), 3.91-3.83 (m, 2H), 2.74-2.53 (m, 6H), 1.77-1.23 (m, 6H)0 実施例 28 (8)
2— [3 - (4 - (4一フエニノレブトキシ) フエ二ノレ） 一 2—プロぺノィ ルァミノ] 酢酸 οει
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Figure imgf000133_0001
T L C : R f 0.30 (クロ口ホルム： メタノ一ル= 8 : 1) ；
NMR (DMSO- ） ： 612.58 (s, IH), 8.90 (t, J = 5.7 Hz, IH), 8.40 (s, IH), 7.92 (d, J = 8.7 Hz, IH), 7.90 (dd, J = 1.8, 8.7 Hz, IH), 7.85 (d, J = 8.7 Hz, IH), 7.36 (d, J = 2.4 Hz, 1H)， 7.30-7.15 (s, 6H), 4.11 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.96 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.90-1.75 (m， 2H), 1.75-1.55 (m， 2H), 1.55-1.45 (m， 2H)。
実施例 28 (11)
3 - [ (6 - (5 _フエ二ノレペンチノレオキシ） ナフタレン一 2—ィノレ) 力 ルポニノレアミノ] プロパン酸
、COOH
Figure imgf000133_0002
TLC ： R f 0.30 (クロ口ホルム ： メタノール二 9 : 1) ；
NMR (DMSO- ） ： δ 12.22 (s, IH), 8.59 (t， J = 5.4 Hz, IH), 8.34 (s， IH), 7.90-7.80 (m， 3H), 7.35 (d. J = 2.4 Hz, IH), 7.30-7.10 (m, 6H), 4.10 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.50 (q, J = 5.4 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.90- 1.75 (m, 2H), 1.75-1.60 (m, 2H), 1.55-1.40 (m, 2H)。
実施例 28 (12) 2― [3 - (4一 (5—シク口へキシルペンチルォキシ) フェニル) プロ ノヽ。ノィルァミノ] 酢酸
Figure imgf000134_0001
TLC ： R f 0.11 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 9 ： 1) ；
NMR (CDC13) ： δ 7.09 (d， J = 8.6 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.11 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.91 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.83-1.67 (m, 7H), 1.48-1.09 (m, 10H), 0.93-0.78 (m, 2H)。 実施例 2 9
ェチル 2― [N— [2— (4— ( 5—フエ二ルペンチノレオキシ） フエ二 ノレ) ェチル Ί 力ルバモイノレ] アセテート
Figure imgf000134_0002
参考例 3の代わりにェチ /レ 3—クロロー 3—ォキソプロピオネートと 2 ― [4- (5—フエ-ルペンチルォキシ） フエニル] ェチノレアミンを用いて、 実施例 1と同様の操作をし、 以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC ： R f 0.41 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；
NMR (CDC13)： δ 7.32-7.07 (m, 8H , 6.86-6.79 (m, 2H), 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.93 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.56-3.46 (m, 2H), 3.27 (s, 2H), 2.78 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.88-1.42 (m, 6H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。 実施例 3 0
2 - [N - [ 2 - ( 4 - ( 5—フエ二ノレペンチノレオキシ） フエ二ノレ） ェチ ル] 力ルバモイル] 酢酸
Figure imgf000135_0001
実施例 1で製造した化合物の代わりに、 実施例 2 9で製造した化合物を用 いて、 実施例 2と同様の操作をし、 以下の物性値を有する本発明化合物を得 た。
T L C ： R f 0.13 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 9 ： 1 ) ；
NMR (CDC13)： δ 7.32-7.05 (m, 7H), 6.83 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.47-6.35 (br, 1H),
3.93 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.60-3.50 (m, 2H), 3.24 (s, 2H), 2.78 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.64
(t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.88-1.42 (m, 6H)。 参考例 4
3 - [ 4 - ( 5—フエ二ルペンチルォキシ) フエニル] プロパナミ ド
Figure imgf000135_0002
参考例 2で製造した化合物 （l g) のジクロロメタン （6m l) 溶液に、 ォキザリルクロライド （0.308ml) とジメチルホルムアミド （1滴） を加え た。 反応混合物を室温で 1時間撹拌した。 反応混合物を濃縮し、 酸クロライ ドを得た。 28%アンモニア水溶液 (2m l) のテトラヒドロフラン (4m 1 ) 溶液に、 0 °Cで酸ク口ライドのテトラヒドロフラン （3m l) 溶液を加 えた。 反応混合物を室温で 40分間撹拌した。 反応混合物に水を加え、 酢酸 ェチルで抽出した。 抽出物を水、 飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮した。 得られた固体をジェチルエーテルで洗 浄し、 乾燥し、 以下の物性値を有する標題化合物 （805mg) を得た。
TLC： R f 0.50 (クロ口ホルム：メタノ一ノレ：酢酸 = 100 : 10 : 1) ； NMR (CDC13) ： δ 7.30-7.24 (m, 2H), 7.20-7.16 (m, 3H), 7.12 (m, 2H), 6.82 (m, 2H), 5.27 (brs, 2H), 3.92 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.50 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.50 (m, 2H)。 参考例 5
3— [4— (5—フエ二ノレペンチルォキシ） フエ二ノレ] プロピルァミン
Figure imgf000136_0001
水素化リチウムアルミニウム (146mg) のテトラヒドロフラン (3m 1) 懸濁液に参考例 4で製造した化合物を加えた。 反応混合物を 1時間還流 した。 反応混合物を室温まで冷却し、 水 （1 50 μ 1 ) 、 4 Ν水酸化ナトリ ゥム水溶液 （1 50 1) 、 水 （450 μ 1) を順次加えた。 反応混合物を 室温で 30分間撹拌した。 反応混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮 し、 標題化合物 （713mg) を得た。 参考例 6
メチル 3— [N— （ t一ブトキシカルボニル） 一 3— (4— （5—フエ 二ルペンチルォキシ） フエ二ノレ） プロピノレアミノ] プロパノエート
Figure imgf000137_0001
参考例 5で製造した化合物 (3 57mg) のメタノール (1.2m 1) 溶液に、 メチル アタリレー ト （1 0 8 1 ) を加えた。 反応混合物を室温でー晚撹 拌した。 反応混合物にテトラヒ ドロフラン (4m l ) 、 ジ一 t一プチル ジ カーボネート (26 2mg) およぴトリエチルァミン (1 6 7 μ 1 ) を加え た。 反応混合物を室温で 2時間撹拌した。 反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、 1 Ν塩酸、 水、 飽和塩化ナトリゥム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へ キサン：酢酸ェチル = 9 ： 1) によって精製し、 以下の物性値を有する標題 化合物 （340mg) を得た。 s
T L C ： R f 0.44 (へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1) ；
NMR (CDC13) ： S 7.30-7.24 (m, 2H), 7.20-7.14 (m, 3H), 7.07 (m, 2H), 6.80 (m, 2H)， 3.92 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.46 (br, 2H), 3.21 (br, 2H), 2.64 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.60-2.48 (m, 4H), 1.86-1.68 (m, 6H), 1.54-1.44 (m, 11H)。 実施例 3 1
3 - [3 - (4 - (5—フエ二ルペンチルォキシ) フエ二ノレ) プロピノレア ミノ] プロパン酸 ·塩酸塩
Figure imgf000138_0001
参考例 6で製造した化合物 (3 3 5m g) のメタノール （4m l ) とテト ラヒドロフラン （2m l ) 溶液に、 2 N水酸化ナトリゥム水溶液 （2m l ) を加えた。 反応混合物を室温で一晩撹拌した。 反応混合物を濃縮し、 水で希 釈し、 ジェチルエーテルで洗浄した。 水層を 2 N塩酸で酸性にし、 酢酸ェチ ルで抽出した。 抽出物を水、 飽和塩化ナトリウム水溶液で洗净し、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥し、 濃縮した。 残渣を酢酸ェチル （2m l ) に溶解し、 4 N塩化水素 Z酢酸ェチル溶液 （2m l ) を加えた。 反応混合物を室温で 4時 間撹拌した。 析出した固体をろ過し、 ジェチルエーテルで洗诤し、 乾燥し、 以下の物性値を有する本発明化合物 （2 6 2mg) を得た。
TLC： R f 0.40 (ブタノール：酢酸：水- 8 : 1 : 1) ；
NMR (DMSO- ）： δ 8.70 (brs, 2H), 7.30-7.08 (m, 7H), 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.90 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.86 (m, 2H), 2.66-2.52 (m, 6 ), 1.90-1.58 (m, 6H), 1.40 (m, 2H)。 参考例 7
メチル 3― [N— (t—ブトキシカルポニル） — 2— (4 - (5—フエ エルペンチノレオキシ） フエニル) ェチノレアミノ] プロパノエ一ト COOCH3
参考例 5で製造した化合物の代わりに、 2- [4一 (5—フエ二ノレペンチ ルォキシ） フエニル] ェチルァミンを用いて、 参考例 6と同様の操作をし、 以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC： R f 0.36 (へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1) 。 実施例 32
3— [2 - (4一 （5—フエ-ルペンチルォキシ） フエニル) ェチルアミ ノ] プロパン酸'塩酸塩
Figure imgf000139_0001
参考例 7で製造した化合物を用いて、 実施例 31と同様の操作をし、 以下 の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC： R f 0.40 (ブタノール：酢酸：水 = 8 : 1 : 1) ；
NMR (DMSO-も） ： δ 8.80 (brs, 2H), 7.30-7.12 (m, 7H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H),
3.91 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.14-3.06 (m, 4H),2.84 (m, 2H), 2.67 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.58
(t, J =7.5 Hz, 2H), 1.76-1.56 (m, 4H), 1.42 (m， 2H)。 参考例 8
N- ( tープトキシカルボェノレ） 3 [4 - (5—フエニルペンチルォ キシ) フエニル] プロピノレアミン
Figure imgf000140_0001
参考例 5で製造した化合物 （357mg) のテトラヒ ドロフラン （5ml) 溶液に、 ジー t一ブチル ジカーボネート （262mg) およびトリェチル ァミン （167 A 1 ) を加えた。 反応混合物を室温で一 B免撹拌した。 反応混 合物を酢酸ェチルで希釈し、 1N塩酸、 水、 飽和塩化ナトリウム水溶液で洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル：= 9 ： 1) によって精製 し、 以下の物性値を有する標題化合物 （410mg) を得た。
TLC： R f 0.52 (へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1) ；
NMR (CDC13) ： δ 7.30-7.24 (m, 2H), 7.20-7.14 (m, 3H), 7.07 (m, 2H), 6.80 (m, 2H), 4.50 (br, 1H), 3.92 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.13 (m, 2H), 2.64 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.85-1.64 (m, 6H), 1.54-1.44 (m, 11H)。 参考例 9
メチル 2— [N— （ tープトキシカルボニル） 一 3— （4— (5—フエ 二ノレペンチルォキシ） フエ二ノレ） プロピノレアミノ] アセテート
Figure imgf000141_0001
参考例 8で製造した化合物 （397mg) のテトラヒドロフラン （5m l) 溶液に、 0°Cで 1. 0Mリチウムへキサメチルジシラジドのテトラヒ ドロフ ラン溶液 (1.1m 1 )を加えた。 0 °Cで反応混合物を 15分間撹拌し、メチル 2 —プロモアセテート （99 1 ) を加えた。 反応混合物を 0°Cで 1時間、 室 温で 1時間撹拌した。 反応混合物を濃縮し、 1N塩酸を加え、 酢酸ェチルで 抽出した。 抽出物を水、 飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、 濃縮し、 以下 の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC ： R f 0.46 (へキサン：酢酸ェチノレ = 3 : 1) 。 実施例 33
2― [N- ( tーブトキシカルボニル) 一 3— (4— (5一フエ二ルペン チルォキシ） フエニル） プロピノレアミノ] 酢酸'塩酸塩
Figure imgf000141_0002
参考例 9で製造した化合物を用いて、 実施例 31と同様の操作をし、 以下 の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC： R f 0.40 (プタノール：酢酸：水 = 8 : 1 : 1) ；
NMR (DMSO-も） ： δ 9.00 (brs, 2H), 7.84 (brs, 1H), 7.30-7.06 (m, 7H), 6.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.90 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 2.87 (m, 2H), 2.62-2.50 (m, 4H), 1.92-1.56 (m, 6H), 1.42 (m, 2H)0 参考例 10
3— [4— (5—フエ二ルペンチルォキシ） フエニル] プロパノール
Figure imgf000142_0001
参考例 2で製造した化合物を用いて、 参考例 5と同様の操作をし、 以下の 物性値を有する標題化合物を得た。
TLC： R f 0.33 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) 。 参考例 1 1
3— [4一 (5—フエ二ルペンチルォキシ) フェニル] プロパナール
Figure imgf000142_0002
参考例 10で製造した化合物 （5 97mg) の酢酸ェチル (10m l) 溶 液に、 2, 2， 6, 6—テトラメチルー 1ーピペリジニルォキシ'フリーラ ジカル （3.1m g) と臭化カリウム （24mg) を加え、 一 5°Cで炭酸水素ナ トリウム （300mg) の 2 M次亜塩素酸ナトリウム水溶液 （1m l) と水 (5m l) 溶液を滴下した。 反応混合物を 30分間撹拌した。 有機層を分離 し、 10%亜硫酸ナトリゥム水溶液、 水、 飽和塩化ナトリゥム水溶液で洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮し、 以下の物性値を有する標題化合 物 （ 592 m g ) を得た。
T L C : R f 0.63 (へキサン：酢酸ェチル: = 2 : 1) ；
NMR (CDC13)： 89.81 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.32-7.06 (m, 7H), 6.81 (m, 2H), 3.92 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.80-2.60 (m, 4H), 1.84-1.42 (m, 6H)。 実施例 34
t一プチル 2— [N—メチル一3— （4一 （5—フエニルペンチルォキ シ） フエ-ル） プロピルァミノ] アセテート -塩酸塩
Figure imgf000143_0001
参考例 1 1で製造した化合物 (296mg) と t一ブチル サルコシネー ト '塩酸塩のメタノール （5m l) 溶液に、 0°Cでシァノ水素化ホウ素ナト リウム （63mg) を加えた。 反応混合物を同温度で 1時間撹拌した。 さら に、 反応混合物を室温で一晩撹拌した。 反応混合物に水を加え濃縮した。 残 渣に酢酸ェチルを加え、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、 飽和塩化ナトリウ ム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮した。 得られた残渣 をジェチルエーテル （10m l ) で溶解し、 1 N塩化水素 Z酢酸ェチル溶液
(1.1m l) を加えた。 析出した固体をろ過し、 ジェチルエーテルで洗浄し、 乾燥し、 以下の物性値を有する本発明化合物 （368mg) を得た。
TLC： R f 0.36 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) ；
NMR (DMSO-も）： δ 10.14 (brs, 1H), 7.28-7.08 (m, 7H), 6.83 (m, 2H), 4.06 (brs, 2H), 3.90 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.05 (br, 2H), 2.78 (brs, 3H), 2.60-2.52 (m， 4H)， 1.94 (m, 2H), 1.76-1.64 (m, 4H), 1.48-1.38 (m, 11H)。 実施例 35
2 - [N—メチノレ一 3— （4— (5—フエ二ノレペンチノレオキシ） フエ二ノレ） プロピルアミノ] 酢酸'塩酸塩
Figure imgf000144_0001
実施例 34で製造した化合物 （356mg) のジクロロメタン （2m l ) 溶液に、 トリフルォロ酢酸 （2ml) を加えた。 反応混合物を室温で 2時間 撹拌した。 反応混合物を濃縮した。 得られた残渣を酢酸ェチル （2m l) で 溶解し、 4 N塩化水素/酢酸ェチル溶液 （0.5ml ) を加え、 濃縮した。 得ら れた残渣をメタノール /酢酸ェチルで再結晶化し、 以下の物性値を有する本 発明化合物 （270mg) を得た。
TLC： R f 0.28 (ブタノール：酢酸：水- 8 : 1 : 1) ；
NMR (DMSO-d6) ： δ 7.30-7.09 (m, 7H), 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.90 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.09 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.62-2.50 (m, 4H), 1.92 (m, 2H), 1.78-1.56 (m, 4H), 1.42 (m, 2H)。 翻例 1
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、 一錠中に 5 Omgの活性 成分を含有する錠剤 100錠を得た。
• 2 _クロロー 5— [3— （4— (5—フエ二ルペンチルォキシ） フエ-ノレ） プロパノィルァミノ] 安息香酸 …… 5.0 g -カルボキシメチルセルロースカルシウム （崩壊剤） …… 0.2 g -ステアリン酸マグネシウム （潤滑剤） …… 0.1 g •微結晶セノレ口ース 4.7 g 製剤例 2
以下の各成分を常法により混合した後、 溶液を常法により滅菌し、 5m l ずつァンプルに充填し、 常法により凍結乾燥し、 1ァンプル中 20 m gの活 性成分を含有するアンプル 100本を得た。
. 2—クロロー 5— [3— (4一 （5—フエ二ノレペンチノレオキシ） フエ二ノレ） プロパノィルァミノ] 安息香酸 …… 2.0 g
•マンニトール 20 g
'蒸留水 …… 500m l

Claims

一般式 （ I ) 二-一口 の [式中、 R1は、 C l〜8アルキル基、 C l〜8アルコキシ基、 ハロゲン原子、 ニトロ 囲 基、 またはトリフルォロメチノレ基を表わし、 A環は、 C 5〜7の単環炭素環、 または 1〜 2個の窒素原子、 1個の酸素原 子おょぴ Zまたは 1個の硫黄原子を含む 5〜 7員の単環へテロ環を表わし、 Eは、 一 CH2—、 一 0_、 一 S―、 または一NR6—を表わし （基中、 R6は、 水素原子または C 1〜8アルキル基を表わす。 ） 、 R2は、 C l〜8アルキル基、 C l〜8アルコキシ基、 ハロゲン原子、 ニトロ 基、 またはトリフルォロメチル基を表わし、 R3は、 水素原子または C 1〜8アルキル基を表わし、 R4は、 水素原子または C 1〜 8アルキル基を表わすか、 R2と R4は、 一緒になつて、 一 CH2— CH2—または一 CH = CH—を表わ し、 Gは、 一 CONR7 •NR7CO—、 一 S02NR7—、 -NR7SO. 一 CH2NR7—または一 NR7CH2_を表わし （基中、 R7は、 水素原子、 C 1~8アルキル基、 Cy c 1または Cy c 1によって置換された C 1〜 8ァ ルキル基を表わし、 Cy c lは、 C 5〜7の単環炭素環、 または 1〜2個の 窒素原子、 1個の酸素原子および/または 1個の硫黄原子を含む 5 ~ 7員の 単環へテロ環を表わす。 ） 、 Qは、 C 1〜4アルキレン基または 基を表わし、 J J \ J 3および J 4は、 それぞれ独立して炭素原子または窒素原子を表 わし （ただし、 窒素原子は 2個以下である。 ） 、 R5は、 ( 1 ) C 1〜 8アルキル基、 (2) ハロゲン原子、 (3) ニトロ基、 (4) シァノ基、 (5) トリフノレオロメチノレ基、 (6) トリフルォロメトキシ基 (7) フエ二ノレ基、 (8) テトラゾリル基 (9) —OR9基、 (10) — SR10基 (1 1) —COOR11基 (12) — NR12R13基、 (1 3) 一 CONR14R15基、 (14) —S02NR16R17基、 (15) 一 NR18COR19基、 (16) — NR20SO2R21基、 (17) 一 SO2R22基、 または (18) — OP (O) (OR23) 2基を表わし (基中、 R9〜R18、 R2Qおよび R23は、 それぞれ独立して、 水素原子、 C 1〜 8アルキル基、 Cy c 2または Cy c 2によって置換された C 1〜8ァ ルキル基を表わすか、 R12と R13、 R14と R15、 R16と R17は、 それらが結合する窒素原子と一 緒になって、 1〜 2個の窒素原子、 1個の酸素原子および/または 1個の硫 黄原子を含む 5〜 7員の単環へテロ環 （このへテロ環は、 C l〜8アルキル 基、 水酸基、 またはアミノ基によって置換されていてもよい。 ） を表わし、 R19および R21は、 それぞれ独立して、 C l〜8アルキル基、 Cy c 2また は Cy c 2によって置換された C 1〜8アルキル基を表わし、 R22は、 水酸基、 C l〜8アルキル基、 Cy c 2または Cy c 2によって置 換された C 1〜8アルキル基を表わし、 Cy c 2は、 C 5〜7の単環炭素環、 または 1〜 2個の窒素原子、 1個の酸 素原子おょぴ Zまたは 1個の硫黄原子を含む 5〜 7員の単環へテロ環を表わ す。 ) 、 ただし、 Qが によって置換された 炭素原子を よく (基中、 Uは、 酸素原子、 窒素原子または硫黄原子を表わし、 Wは、 炭素原子または窒素原子を表わし、 R8と J 2に結合した R5が一緒になって、 単結合、 炭素原子、 または窒素原子 を表わす。 ) 、 pは、 0または 1〜5の整数を表わし、 qは、 4〜 6の整数を表わし、 rは、 0または 1~4の整数を表わし、 sは、 0または 1〜4の整数を表わし、 =は、 一重結合または二重結合を表わす。 ] で示されるカルボン酸誘導体化合物、 それらのプロドラック体またはそれら の非毒性塩を有効成分とする EDG— 1ァゴエスト。 2. プロドラッグ体が、 一般式 （IA) (式中、 R24は（1) C 1〜8アルキル基、 または (2) 1〜 2個の水酸基または アミノ基によって置換された C：!〜 8アルキル基を表わし、 その他の記号は 請求の範囲 1の記載と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物である請求の 範囲 1記載の E D G— 1ァゴニスト。 3. プロドラッグ体が、 一般式 （B) (式中、 R25および R26は、 それぞれ独立して、 （1)水素原子、 （2)C 1〜8 アルキル基または（3) 1〜 2個の水酸基またはアミノ基によって置換された C 1〜8アルキル基を表わし、 その他の記号は請求の範囲 1の記載と同じ意 味を表わす。 ） で示される化合物である請求の範囲 1記載の EDG— 1ァゴ ニスト。 4. プロドラッグ体が、 一般式 （IC) (式中、 すべての記号は請求の範囲 1の記載と同じ意味を表わす。 ） で示さ れる化合物である請求の範囲 1記載の EDG—1ァゴニスト。 5. プロドラッグ体が、 一般式 （ID) (式中、 tは 0または 1〜3の整数を表わし、 その他の記号は請求の範囲 1 の記載と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物である請求の範囲 1記載の EDG- 1ァゴニス ト。 6. 一般式 （I) [式中、 R1は、 C l〜8アルキル基、 C l〜8アルコキシ基、 ハロゲン原子、 ニトロ 基、 またはトリフルォロメチル基を表わし、 A環は、 C 5〜7の単環炭素環、 または 1〜 2個の窒素原子、 1個の酸素原 子および Zまたは 1個の硫黄原子を含む 5〜 7員の単環へテ口環を表わし、 Eは、 一CH2_、 _0—、 一 S―、 または一 NR6—を表わし （基中、 R6は、 水素原子または C 1〜8アルキル基を表わす。 ） 、 R2は、 C l〜8アルキル基、 C l〜8アルコキシ基、 ハロゲン原子、 または ニトロ基、 トリフルォロメチル基を表わし、 R3は、 水素原子または C 1〜8アルキル基を表わし、 R4は、 水素原子または C 1〜 8アルキル基を表わすか、 R2と R4は、 一緒になつて、 一CH2— CH2—または一 CH=CH—を表わ し、 Gは、 一 CONR7—、 一 NR7CO—、 _S02NR7—、 一 NR7S02—、 — CH2NR7—または一 NR7CH2—を表わし （基中、 R7は、水素原子、 C 1〜8アルキル基、 Cy c 1または Cy c 1によって置換された C 1〜8ァ ルキル基を表わし、 Cy c lは、 C 5〜7の単環炭素環、 または 1〜 2個の 窒素原子、 1個の酸素原子おょぴ Zまたは 1個の硫黄原子を含む 5〜 7員の 単環へテロ環を表わす。 ） 、 Qは、 C 1〜4アルキレン基または し、 J J2、 J 3および J 4は、 それぞれ独立して炭素原子または窒素原子を表 わし （ただし、 窒素原子は 2個以下である。 ） 、 R5は、 1 ) C 1〜 8アルキル基、 2) ハロゲン原子、 3) エトロ基、 ：4) シァノ基、 5) トリフルォロメチル基、 6) トリフルォロメトキシ基 7) フエエル基、 8) テトラゾリル基 9) 一 OR9基、 (10) — SR10基 1) 一 COOR11基 2) 一 NR12R13基、 3) — CONR14R15基、 4) — S02NR16R17基、 (15) 一 NR18COR19基、 6) — NR20SO2R21基、 7) —S02R22基、 または 8) -OP (O) (OR23) 2基を表わし 〔基中、 R9〜R18、 1 2°ぉょび1^23は、 それぞれ独立して、 水素原子、 C 1〜8アルキル基、 Cy c 2または Cy c 2によって置換された C 1〜8ァ ノレキル基を表わすか、 R12と R13、 R14と R15、 R16と R17は、 それらが結合する窒素原子と一 緒になって、 1~ 2個の窒素原子、 1個の酸素原子および Zまたは 1個の硫 黄原子を含む 5〜 7員の単環へテロ環 （このへテロ環は、 C 1〜8アルキル 基、 水酸基、 アミノ基によって置換されていてもよい。 ) を表わし、 R 19および R 21は、 それぞれ独立して、 C 1〜 8アルキル基、 C y c 2また は Cy c 2によって置換された C 1〜8アルキル基を表わし、 R22は、 水酸基、 C l〜8アルキル基、 C y c 2または Cy c 2によって置 換された C 1〜8アルキル基を表わし、 Cy c 2は、 C 5~7の単環炭素環、 または 1〜 2個の窒素原子、 1個の酸 素原子および/または 1個の硫黄原子を含む 5〜 7員の単環へテロ環を表わ す。 ) 、 ただし、 Qが し、 力 J が R&基によって置換された \ — 炭素原子を表わすとき、 Gは、 I： を表わしてもよく w (基中、 uは、 酸素原子、 窒素原子または硫黄原子を表わし、 wは、 炭素原子または窒素原子を表わし、 R8と J 2に結合した R5が一緒になつて、 単結合、 炭素原子、 または窒素原子 を表わす。 ) 、 pは、 0または 1〜5の整数を表わし、 qは、 4〜 6の整数を表わし、 rは、 0または 1〜4の整数を表わし、 sは、 0または 1〜4の整数を表わし、 =は、 一重結合または二重結合を表わす。 ] で示されるカルボン酸誘導体化合物、 それらのプロドラック体またはそれら の非毒性塩。 7. 一般式 （IA) (式中、 R24は（1)C 1〜8アルキル基、 または (2) 1〜 2個の水酸基または アミノ基によって置換された C 1〜8アルキル基を表わし、 その他の記号は 請求の範囲 6の記載と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物である請求の 範囲 6記載の一般式 (I) で示される化合物のプロドラッグ体。 8 -般式 （IB) (式中、 R 25および R 26は、 それぞれ独立して、 （1)水素原子、 （2)C 1〜8 アルキル基、 または (3) 1〜2個の水酸基またはアミノ基によって置換された C 1〜8アルキル基を表わし、 その他の記号は請求の範囲 6の記載と同じ意 味を表わす。 ） で示される化合物である請求の範囲 6記載の一般式 （I) で 示される化合物のプロドラッグ体。 9. 一般式 （IC) (式中、 すべての記号は請求の範囲 6の記載と同じ意味を表わす。 ） で示さ れる化合物である請求の範囲 6記載の一般式 （I) で示される化合物のプロ ドラッグ体。 0. 一般式 （ID) (式中、 tは 0または 1〜 3の整数を表わし、 他の記号は請求の範囲 6の記 載と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物である請求の範囲 6記載の一般 式 （I) で示される化合物のプロドラッグ体。 11. Qが C l〜4アルキル基を表わす請求の範囲 6記載の化合物。 2. を表わす請求の範囲 6記載の化合物。 13. 化合物が (1) 2― [3— (4 - (6—フエ二ルへキシル) フエニル) プロパノィルァ ミノ] 酢酸、 (2) 3― [3 - (4 - (6—フエ二ルへキシル) フエエル） プロパノィルァ ミノ] プロパン酸、 (3) 2一 [3 - (4一 （5—フエ二ルペンチルォキシ） フエニル) プロパノ ィルァミノ] 酢酸、 (4) 3— [3 - (4一 （5—フエ二ルペンチルォキシ） フエニル) プロパノ ィルァミノ] プロパン酸、 (5) 4 - [3 - (4 - (5—フエエルペンチルォキシ） フエニル) プロパノ ィルァミノ] ブタン酸、 (6) 4 - [3- (4 - (6—フエ二ルへキシル) フエ二ノレ） プロパノィルァ ミノ] ブタン酸、 (7) 2 - [N—メチノレー 3— (4 - (5 _フエ-ノレペンチノレオキシ） フエ二 ル） プロパノィルァミノ] 酢酸、 (8) 2 - [N- (ピリジン一 2—ィル） メチノレー 3 _ (4- (5—フエ-ノレ ペンチルォキシ） フエニル） プロパノィルァミノ] 酢酸、 (9) 2 - [3 - (4一 (4一フエニルブトキシ) フエ二ノレ） 一 2一プロぺノ ィルァミノ] 酢酸、 (10) 3一 [3 - (4— (4一フエニルブトキシ) フエニル) 一 2—プロぺノ ィルァミノ] プロパン酸、 (11) 2 - [ (6 - (5—フヱニルペンチルォキシ） ナフタレン一 2—ィル) カルボニルァミノ] 酢酸、 (12) 3一 [ (6 - ( 5—フエ二ルペンチルォキシ) ナフタレン一 2—ィル) カルボ-ルァミノ] プロパン酸、 (13) 2一 [3— (4- (5—シクロへキシルペンチルォキシ） フェニル) プ ロパノィルァミノ] 酢酸、 (14) 2― [N— [2 - (4一 （5—フエ二ルペンチルォキシ） フエニル) ェ チル] カノレバモイル] 酢酸、 (15) 3一 [3 - (4一 (5—フエ二ルペンチルォキシ) フエニル) プロピル ァミノ] プロノ、。ン酸、 (16) 3— [2— （4— (5—フエ-ルペンチルォキシ） フエニル） ェチルァ ミノ] プロパン酸、 (17) 2— [N— （ tープトキシカルボニル） 一3— （4一 （5—フエニルぺ ンチ /レオキシ） フエニル） プロピルァミノ] 酢酸、 または (18) 2 - [N—メチノレー 3一 (4一 (5—フエ二ルペンチルォキシ) フエ二 ル） プロピルァミノ] 酢酸、 それらのプロドラック体またはそれらの非毒性 塩である請求の範囲 1 1記載の化合物。 14. 化合物が
(1) 2—メ トキシ一 5— [3— (4 - (5—フエ二ルペンチルォキシ) フエ ニル） プロパノィルァミノ] 安息香酸、
(2) 2—クロロー 5— [3 - (4 - (5—フエエノレペンチノレオキシ） フエ二 ル） プロパノィルァミノ] 安息香酸、
(3) 2—ブロモ一5— [3— (4— （5 _フエ二ルペンチルォキシ） フエ二 ル） プロパノィルァミノ] 安息香酸、
(4) 2—力ノレボキシ一 5— [3— （4一 (5—フエ二ノレペンチノレオキシ) フ ェニル） プロパノィルァミノ] 安息香酸、
(5) 3一カルボキシー 5― [3 - (4 - (5—フエ-ノレペンチルォキシ） フ ニル） プロパノィルァミノ] 安息香酸、
(6) 2—メチルチオ一 5— [3— （4一 （5—フエ二ルペンチルォキシ） フ ェニル） プロパノィルァミノ] 安息香酸、
(7) 3— [3— （4— ( 5—フエ-ノレペンチノレオキシ) フエニル) プロパノ ィルァミノ] 安息香酸、
(8) 3— [N— （ピリジン一 2—ィル） メチルー 3— （4— (5—フエ-ル ペンチルォキシ） フエニル） プロパノィルァミノ] 安息香酸、
(9) 3—クロロー 5— [3— (4— (5—フエ二ノレペンチノレオキシ） フエ二 ル） プロパノィルァミノ] 安息香酸、
(10) 2- (モノレホリン一 4—ィル） 一5— [3— (4— （5—フエ二ノレペン チルォキシ） フエニル） プロパノィルァミノ] 安息香酸、
(11) 2- (ピロリジン一 1一ィル) —5— [3— (4— (5—フエ二ルペン チルォキシ） フエニル） プロパノィルァミノ] 安息香酸、
(12) 6 - [3 - (4- (5—フエ二ルペンチルォキシ) フエニル) プロパノ ィルァミノ] ピリジン一 2—力ルボン酸、
(13) 2 - [3— (4— (5—フエ二ノレペンチルォキシ) フェニル) プロパノ イノレアミノ] ピリジン一 4—カルボン酸、
(14) 4一クロロー 3— [3 - (4 - (5—フエ二ノレペンチノレオキシ） フエ二 ル） プロパノィルァミノ] 安息香酸、
(15) 4ーメ トキシ一 3— [3 - (4— (5—フエ二ルペンチノレオキシ） フエ ニル） プロパノィルァミノ] 安息香酸、
(16) 2—ヒ ドロキシー 5— [3 - (4- (5—フエ二ルペンチルォキシ) フ ヱニル） プロパノィルァミノ] 安息香酸、
(17) 2—メチノレー 5一 [3— (4- (5—フエ二ノレペンチノレオキシ) フエ二 ル） プロパノィルァミノ] 安息香酸、
(18) 2—フルオロー 5― [3— （4一 (5—フエ二ルペンチルォキシ) フエ ニル） プロパノィルァミノ] 安息香酸、
(19) 2—クロ口一 3— [3 - (4 - ( 5—フエ二ルペンチルォキシ) フエ二 ル） プロパノィルァミノ] 安息香酸、
(20) 2一二トロー 5 - [3— (4- (5—フエ二ノレペンチノレオキシ） フエェ ル） プロパノィルァミノ] 安息香酸、
(21) 2- (N, N—ジェチルァミノ） 一 5— [3— (4— (5—フエニルぺ ンチルォキシ） フエニル） プロパノィルァミノ] 安息香酸、
(22) 2— (2, 6—ジメチノレモルホリン一 4—イスレ） 一5— [3— (4— (5 —フエ二ルペンチルォキシ） フエニル） プロパノィルァミノ] 安息香酸、
(23) 2— (N—ァセチルァミノ) -5- [3— （4— (5—フエ二ノレペンチ ルォキシ） フエニル） プロパノィルァミノ] 安息香酸、
(24) 2— （N, N—ジメチルァミノ） 一 5— [3— (4— （5—フエニルぺ ンチルォキシ） フ ニル） プロパノィルァミノ] 安息香酸、
(25) 4一 [3 - (4 - (5—フエ二ノレペンチルォキシ） フエニル) プロパノ イノレアミノ] ピリジン一 2—カルボン酸、
(26) 2—クロロー 5— [3 - (2—メ トキシー 4— ( 5—フエ二ノレペンチノレ ォキシ） フエニル） プロパノィルァミノ] 安息香酸、
(27) 2—クロ口一 5— [3— （2—メチルー 4一 （ 5—フエ-ノレペンチルォ キシ） フエ-ル） プロパノィルァミノ] 安息香酸、
(28) メチノレ 2—クロロー 5_ [3— （2—フノレ才ロー 4— (5—フエ二ノレ ペンチルォキシ） フヱ-ル） プロパノィルァミノ] 安息香酸、
(29) 2一力ルポキシー 5一 [3— （2—メチルー 4 _ (5—フエ二ノレペンチ ルォキシ） フエュル） プロパノィルァミノ] 安息香酸、
(30) 2—力ルポキシ一 5一 [3— (2—フルオロー 4— (5—フエエルペン チルォキシ） フエエル） プロパノィルァミノ] 安息香酸、
(31) 2 _カルボキシ一 5一 [3— （2—メトキシー 4— (5—フエ二ルペン チルォキシ） フユ-ル） プロパノィルァミノ] 安息香酸、
(32) 2—カルボキシー 5— [3— （3—メトキシー 4— (5—フエ-ルペン チルォキシ） フエニル） プロパノィルァミノ] 安息香酸、
(33) 2_クロロー 5— [3— （3—メ トキシー 4一 （5—フエ-ルペンチル ォキシ） フエニル） プロパノィルァミノ] 安息香酸、
(34) 2 _カルボキシー 5一 [3— (4— (4一フエニルブチルォキシ） フエ ニル） プロパノィルァミノ] 安息香酸、
(35) 2 _力ルポキシー 5— [3— (4— (6—フエ二ルへキシルォキシ) フ ュニル） プロパノィルァミノ] 安息香酸、
(36) 2—クロロー 5— [3 - (4一 （5—フエニルペンチルチオ） フエエル） プロパノィルァミノ] 安息香酸、
(37) 2—クロ口一 5— [3— (4 - (5—フエ二ノレペンチルァミノ） フエ二 ル） プロパノィルァミノ] 安息香酸、
(38) 3— [3— （4— (6—フエ二ルへキシル） フエ二ノレ） プロパノィルァ ミノ] 安息香酸、
(39) 3― [3 - (4一 ( 5—シク口へキシルペンチルォキシ) フエニル) プ ロパノィルァミノ] 安息香酸、
(40) 2—クロロー 5— [3— （4— (4— ( 4ーメチノレフエ-ノレ） ブチルォ キシ） フ ニル） プロパノィルァミノ] 安息香酸、
(41) 2—クロロー 5— [3— （4— (4— (4ーメ トキシフエ-ル） プチル ォキシ） フエニル） プロパノィルァミノ] 安息香酸、
(42) 2—カルボキシ一 5— [3 - (4 - (4- (4—メ トキシフエニル) ブ チルォキシ） フ -ル） プロパノィルァミノ] 安息香酸、
(43) 2—クロ口一 5— [3— (2—メ トキシー 4一 （5— （ピリジン一 4一 ィル） ペンチルォキシ） フエ-ル） プロパノィルァミノ] 安息香酸、
(44) 2， 3—ジクロロ一 5— [3— (4— ( 5—フエ-ルペンチルォキシ) フエニル） プロパノィルァミノ] 安息香酸、
(45) 2—メ トキシ一 3—力ノレポキシ _ 5— [3— (4— (5—フエ二ルペン チルォキシ） フエニル） プロパノィルァミノ] 安息香酸、
(46) 2—ニトロ一 5— [3— (3—メ トキシ一 4一 （5—フエ-ルペンチノレ ォキシ） フエ ル） プロパノィルァミノ] 安息香酸、
(47) 2—クロ口一 3— [3— (4— (5— (チォフェン一 2—ィル） ペンチ ルォキシ） フエニル） プロパノィルァミノ] 安息香酸、
(48) 2—クロロー 5— [ (6— （5—フエ二ルペンチルォキシ） ナフタレン 一 2—ィル） 力ルポニルァミノ] 安息香酸、
(49) 2—クロロー 5— [3— （4— (5— （4ーメチノレフエ二ノレ） ペンチノレ ォキシ） フエニル） プロパノィルァミノ] 安息香酸、
(50) 2_クロロー 5— [2—メチノレ一 3— （4一 （5—フエュノレペンチルォ キシ） フエニル） プロパノィルァミノ] 安息香酸、
(51) 2—クロ口一 5— [3— （4— (4—フエニノレブチノレオキシ） フエ二ノレ） プロパノィルァミノ] 安息香酸、
(52) 2—クロロー 5— [3 - (4— (6—フエ二ルへキシルォキシ) フエ二 ル） プロパノィルァミノ] 安息香酸、
(53) 2—クロロー 5— [3— (4— ( 5—フエ二ルペンチルォキシ） フエ二 ル） 一 （2E) —プロぺノィルァミノ] 安息香酸、
(54) 2—ァミノ一 5— [3— (4 - (5—フエ二ルペンチルォキシ) フエ二 ル） プロパノィルァミノ] 安息香酸、
(55) 2—ァミノ一 5— [3— (3—メ トキシ一 4一 （5—フエ二ルペンチル ォキシ） フエ-ル） プロパノィルァミノ] 安息香酸、
(56) 2—クロロー 5— [N—メチル一3— （4— (5—フエ二ルペンチルォ キシ） フエニル） プロパノィルァミノ] 安息香酸、
(57) 2—クロ口 _ 5— [2— (4— （5—フエ二ルペンチノレオキシ） フエ二 ル） ェチルァミノカルボニル] 安息香酸、
(58) 3一 [2— (4— (5—フエ二ルペンチルォキシ) フェニル) ェチルァ ミノ力ルポ二ノレ] 安息香酸、
(59) 2—フルオロー 5— [2— (4— （5—フヱニルペンチルォキシ） フエ -ル） ェチルァミノカルボニル] 安息香酸、
(60) 5 - [2- (4一 (5—フエ二ルペンチルォキシ) フエニル) ェチルァ ミノカノレポ二ノレ] ピリジン一3—カルボン酸、
(61) 2—二トロ一 5— [2 - (4- (5—フエ二ノレペンチノレオキシ） フエ二 ル） ェチルァミノカルボ二ノレ] 安息香酸、
(62) 3一カルボキシー 5— [2 - (4- (5—フエ二ルペンチルォキシ） フ ェニル） ェチルァミノカルボニル] 安息香酸、
(63) 6一 [2- (4一 (5—フエ二ノレペンチルォキシ) フエニル) ェチルァ ミノカノレポ二ノレ] ピリジン一 2—カノレポン酸、
(64) 4—クロロー 3— [2— (4 - (5—フエ二ルペンチノレオキシ） フエ二 ル） ェチルァミノ力ルポニル] 安息香酸、
(65) 4- [2- (4 - (5—フエ二ルペンチルォキシ) フェニル) ェチルァ ミノ力ルボニル] ピリジン一 2—力ルポン酸、
(66) 2—カルボキシ一 5— [2 - (4- ( 5—フエエノレペンチルォキシ) フ ヱ-ル） ェチルァミノカルボニル] 安息香酸、
(67) 2—ァミノ一 5— [2 - (4一 （5—フエエルペンチノレオキシ） フエ二 ル） ェチルァミノカルボニル] 安息香酸、
(68) 2—カルボキシ一 5— [3— (4 - (5—フエエルペンチルォキシ) フ -ル） プロピルァミノ] 安息香酸、
(69) 2—クロ口一 5— [3— (4一 （5—フエ二ルペンチノレオキシ） フエ二 ル） プロピルァミノ] 安息香酸、
(70) 3— [2 - (4 - (5—フエ二ルペンチルォキシ) フェニル) ェチルァ ミノスルホニル] 安息香酸、 または
(71) 2 - [2 - (4 - (5—フエ二ルペンチルォキシ) フエニル) ェチル] ベンゾィミダゾールー 5一力ルボン酸、 それらのプロドラック体またはそれ らの非毒性塩である請求の範囲 1 2記載の化合物。
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Cited By (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003099765A1 (fr) * 2002-05-28 2003-12-04 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Derive de $g(b)-alanine et utilisation correspondante
GB2389582A (en) * 2002-06-13 2003-12-17 Bayer Ag Pharmaceutically active carboxamides
GB2389580A (en) * 2002-06-12 2003-12-17 Bayer Ag 2-Naphthamide PGI2 antagonists
WO2004074297A1 (ja) 2003-02-18 2004-09-02 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. アミノホスホン酸誘導体とその付加塩及びs1p受容体調節剤
WO2005000833A1 (en) 2003-05-19 2005-01-06 Irm, Llc Immunosuppressant compounds and compositions
WO2005020882A3 (ja) * 2003-08-29 2005-04-21 Ono Pharmaceutical Co Ｓ１ｐ受容体結合能を有する化合物およびその医薬用途
WO2006001463A1 (ja) * 2004-06-23 2006-01-05 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ｓ１ｐ受容体結合能を有する化合物およびその用途
WO2006064757A1 (ja) 2004-12-13 2006-06-22 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. アミノカルボン酸誘導体およびその医薬用途
JP2007501860A (ja) * 2003-05-19 2007-02-01 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 免疫抑制化合物および組成物
JP2007509921A (ja) * 2003-10-28 2007-04-19 ドクター・レディーズ・ラボラトリーズ・リミテッド 新規化合物、および薬剤におけるそれらの使用：それらを調製する方法およびそれらを含有する薬学的組成物
JP2007520466A (ja) * 2003-12-23 2007-07-26 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 摂食障害を治療するためのｍｃｈアンタゴニスト（メラニン含有ホルモン）の形態で使用される３−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−プロピオン酸−フェニルアミド誘導体及び関連化合物
WO2007089018A1 (ja) 2006-02-03 2007-08-09 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. トリアゾール誘導体
WO2007091570A1 (ja) 2006-02-06 2007-08-16 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. スフィンゴシン－１－リン酸結合阻害物質
WO2008018427A1 (fr) 2006-08-08 2008-02-14 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Dérivé d'ester de l'acide aminophosphorique et modulateur du récepteur s1p contenant ledit dérivé en tant que principe actif
US7351719B2 (en) 2002-10-31 2008-04-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Amide compounds having MCH-antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
US7482491B2 (en) 2002-09-19 2009-01-27 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Amino alcohol derivative, addition salt thereof, and immunosuppressant
WO2009017219A1 (ja) 2007-08-01 2009-02-05 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Ｓ１ｐ1結合阻害物質
JP2009507923A (ja) * 2005-09-12 2009-02-26 ソルベイ・フアーマシユーチカルズ・ベー・ブイ 持続放出製剤およびこれの使用
US7524862B2 (en) 2004-04-14 2009-04-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Alkyne compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
US7560477B2 (en) 2002-07-30 2009-07-14 University Of Virginia Patent Foundation Compounds active in sphingosine 1-phosphate signaling
US7592373B2 (en) 2003-12-23 2009-09-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Amide compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
US7592358B2 (en) 2004-04-14 2009-09-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Alkyne compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
US7638637B2 (en) 2003-11-03 2009-12-29 University Of Virginia Patent Foundation Orally available sphingosine 1-phosphate receptor agonists and antagonists
US7754703B2 (en) 2005-02-14 2010-07-13 University Of Virginia Patent Foundation Cycloalkane-containing sphingosine 1-phosphate agonists
US7786173B2 (en) 2006-11-21 2010-08-31 University Of Virginia Patent Foundation Tetralin analogs having sphingosine 1-phosphate agonist activity
US7825109B2 (en) 2003-08-29 2010-11-02 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compound capable of binding S1P receptor and pharmaceutical use thereof
US7915315B2 (en) 2006-11-21 2011-03-29 University Of Virginia Patent Foundation Benzocycloheptyl analogs having sphingosine 1-phosphate receptor activity
US7964649B2 (en) 2006-11-21 2011-06-21 University Of Virginia Patent Foundation Hydrindane analogs having sphingosine 1-phosphate receptor agonist activity
US8008286B2 (en) 2006-01-27 2011-08-30 University Of Virginia Patent Foundation Method for treatment of neuropathic pain
US8173710B2 (en) 2006-02-09 2012-05-08 University Of Virginia Patent Foundation Bicyclic sphingosine 1-phosphate analogs
JP2013010778A (ja) * 2003-11-05 2013-01-17 Sarcode Bioscience Inc 細胞接着のモジュレーター
US8415484B2 (en) 2008-08-27 2013-04-09 Arena Pharmaceuticals, Inc. Substituted tricyclic acid derivatives as S1P1 receptor agonists useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders
US8580841B2 (en) 2008-07-23 2013-11-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Substituted 1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl)acetic acid derivatives useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders
US8853419B2 (en) 2010-01-27 2014-10-07 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of (R)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl)acetic acid and salts thereof
US9085581B2 (en) 2010-03-03 2015-07-21 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of S1P1 receptor modulators and crystalline forms thereof
US10301262B2 (en) 2015-06-22 2019-05-28 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline L-arginine salt of (R)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclo-penta [b]indol-3-yl)acetic acid(Compund1) for use in SIPI receptor-associated disorders
US11007175B2 (en) 2015-01-06 2021-05-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the S1P1 receptor
US11478448B2 (en) 2017-02-16 2022-10-25 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of inflammatory bowel disease with extra-intestinal manifestations
US11534424B2 (en) 2017-02-16 2022-12-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of primary biliary cholangitis
US11555015B2 (en) 2018-09-06 2023-01-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE416762T1 (de) * 2001-05-10 2008-12-15 Ono Pharmaceutical Co Carbonsäurederivate und diese als wirkstoff enthaltende arzneimittel
WO2003062248A2 (en) 2002-01-18 2003-07-31 Merck & Co., Inc. N-(benzyl)aminoalkylcarboxylates, phosphinates, phosphonates and tetrazoles as edg receptor agonists
JPWO2004002530A1 (ja) * 2002-06-26 2005-10-27 小野薬品工業株式会社 慢性疾患治療剤
WO2004031118A1 (ja) * 2002-10-03 2004-04-15 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ｌｐａ受容体拮抗剤
MY150088A (en) 2003-05-19 2013-11-29 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
JP4773972B2 (ja) * 2003-12-17 2011-09-14 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｓ１Ｐ（Ｅｄｇ）受容体作働薬としての（３，４−ジ置換）プロパンカルボン酸
PL1772145T3 (pl) * 2004-07-16 2011-08-31 Kyorin Seiyaku Kk Sposób skutecznego stosowania leku i sposób dotyczący zapobiegania efektom ubocznym
KR101181090B1 (ko) * 2004-10-12 2012-09-07 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 2-아미노-2-［2-［4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐］에틸］-1,3-프로판디올 염산염 또는 그 수화물의 제조방법 및 그 제조 중간체
WO2006063033A2 (en) * 2004-12-06 2006-06-15 University Of Virginia Patent Foundation Aryl amide sphingosine 1-phosphate analogs
PT1932522E (pt) * 2005-10-07 2012-06-26 Kyorin Seiyaku Kk Agente terapêutico para doenças do fígado contendo, como princípio activo, um derivado de 2- amino-1,3-propanodiol
TWI389683B (zh) * 2006-02-06 2013-03-21 Kyorin Seiyaku Kk A therapeutic agent for an inflammatory bowel disease or an inflammatory bowel disease treatment using a 2-amino-1,3-propanediol derivative as an active ingredient
MY146775A (en) * 2006-08-08 2012-09-28 Kyorin Seiyaku Kk Amino alcohol derivative and immunosuppressive agent having same as an active ingredient
TW200946105A (en) 2008-02-07 2009-11-16 Kyorin Seiyaku Kk Therapeutic agent or preventive agent for inflammatory bowel disease containing amino alcohol derivative as active ingredient
CN102405079A (zh) * 2009-02-13 2012-04-04 雀巢产品技术援助有限公司 包含n-苯基丙烯酰基氨基酸酰胺的产品及其用途
US11382908B2 (en) 2017-09-26 2022-07-12 The Broad Institute, Inc. Compositions and methods for treating inflammatory bowel disease
WO2024025862A1 (en) * 2022-07-28 2024-02-01 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Agonists of peroxisome proliferator-activated receptor alpha (ppara) and methods of use

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH02218654A (ja) * 1988-10-12 1990-08-31 Ono Pharmaceut Co Ltd 安息香酸誘導体、それらの製造方法およびそれらを含有する薬剤
EP0791576A2 (en) * 1995-11-23 1997-08-27 Bayer Ag Leukotriene antagonistic benzoic acid derivatives

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE416762T1 (de) * 2001-05-10 2008-12-15 Ono Pharmaceutical Co Carbonsäurederivate und diese als wirkstoff enthaltende arzneimittel

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH02218654A (ja) * 1988-10-12 1990-08-31 Ono Pharmaceut Co Ltd 安息香酸誘導体、それらの製造方法およびそれらを含有する薬剤
EP0791576A2 (en) * 1995-11-23 1997-08-27 Bayer Ag Leukotriene antagonistic benzoic acid derivatives

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MEYER ZU HERINGDORF D. ET AL.: "Stimulation of intracellular sphingosine-1-phosphate production by G-protein-coupled sphingosine-1-phosphate receptors", EUR. J. PHARMACOL., vol. 414, March 2001 (2001-03-01), pages 145 - 154, XP002956636 *
SATO K. ET AL.: "Differential roles of Edg-1 and Edg-5, sphingosine 1-phosphate receptors, in the signaling pathways in C6 glioma cells", BRAIN. RES. MOL. BRAIN. RES., vol. 85, 2000, pages 151 - 160, XP002956637 *

Cited By (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPWO2003099765A1 (ja) * 2002-05-28 2005-09-22 小野薬品工業株式会社 β−アラニン誘導体およびその用途
JP4596314B2 (ja) * 2002-05-28 2010-12-08 小野薬品工業株式会社 β−アラニン誘導体およびその用途
WO2003099765A1 (fr) * 2002-05-28 2003-12-04 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Derive de $g(b)-alanine et utilisation correspondante
US7285680B2 (en) 2002-05-28 2007-10-23 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. β-alanine derivatives and the use thereof
GB2389580A (en) * 2002-06-12 2003-12-17 Bayer Ag 2-Naphthamide PGI2 antagonists
GB2389582A (en) * 2002-06-13 2003-12-17 Bayer Ag Pharmaceutically active carboxamides
US7560477B2 (en) 2002-07-30 2009-07-14 University Of Virginia Patent Foundation Compounds active in sphingosine 1-phosphate signaling
US7482491B2 (en) 2002-09-19 2009-01-27 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Amino alcohol derivative, addition salt thereof, and immunosuppressant
US7763752B2 (en) 2002-09-19 2010-07-27 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Amino alcohol derivatives, salts thereof and immunosuppresive agents
US7351719B2 (en) 2002-10-31 2008-04-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Amide compounds having MCH-antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
US7456157B2 (en) 2003-02-18 2008-11-25 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Aminophosphonic acid derivatives, addition salts thereof and S1P receptor modulators
US7759326B2 (en) 2003-02-18 2010-07-20 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Aminophosphonic acid derivative, salt thereof, and modulator of S1P receptor
WO2004074297A1 (ja) 2003-02-18 2004-09-02 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. アミノホスホン酸誘導体とその付加塩及びs1p受容体調節剤
WO2005000833A1 (en) 2003-05-19 2005-01-06 Irm, Llc Immunosuppressant compounds and compositions
JP2007501860A (ja) * 2003-05-19 2007-02-01 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 免疫抑制化合物および組成物
EP1628967A4 (en) * 2003-05-19 2011-04-27 Irm Llc IMMUNE REPRESENTING COMPOUNDS AND COMPOSITIONS
EP1628967A1 (en) * 2003-05-19 2006-03-01 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
JP4728962B2 (ja) * 2003-05-19 2011-07-20 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 免疫抑制化合物および組成物
EP2644195A1 (en) * 2003-05-19 2013-10-02 Irm Llc Immunosuppressant Compounds and Compositions
JP2011057688A (ja) * 2003-08-29 2011-03-24 Ono Pharmaceut Co Ltd Ｓ１ｐ受容体結合能を有する化合物およびその医薬用途
EP2883865A1 (en) 2003-08-29 2015-06-17 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compound capable of binding S1P receptor and pharmaceutical use thereof
US8791159B2 (en) 2003-08-29 2014-07-29 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compound capable of binding S1P receptor and pharmaceutical use thereof
WO2005020882A3 (ja) * 2003-08-29 2005-04-21 Ono Pharmaceutical Co Ｓ１ｐ受容体結合能を有する化合物およびその医薬用途
JP2013151528A (ja) * 2003-08-29 2013-08-08 Ono Pharmaceut Co Ltd Ｓ１ｐ受容体結合能を有する化合物およびその医薬用途
JP4947406B2 (ja) * 2003-08-29 2012-06-06 小野薬品工業株式会社 Ｓ１ｐ受容体結合能を有する化合物およびその医薬用途
JPWO2005020882A1 (ja) * 2003-08-29 2006-10-26 小野薬品工業株式会社 Ｓ１ｐ受容体結合能を有する化合物およびその医薬用途
US7825109B2 (en) 2003-08-29 2010-11-02 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compound capable of binding S1P receptor and pharmaceutical use thereof
JP2007509921A (ja) * 2003-10-28 2007-04-19 ドクター・レディーズ・ラボラトリーズ・リミテッド 新規化合物、および薬剤におけるそれらの使用：それらを調製する方法およびそれらを含有する薬学的組成物
US7638637B2 (en) 2003-11-03 2009-12-29 University Of Virginia Patent Foundation Orally available sphingosine 1-phosphate receptor agonists and antagonists
JP2013010778A (ja) * 2003-11-05 2013-01-17 Sarcode Bioscience Inc 細胞接着のモジュレーター
JP2007520466A (ja) * 2003-12-23 2007-07-26 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 摂食障害を治療するためのｍｃｈアンタゴニスト（メラニン含有ホルモン）の形態で使用される３−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−プロピオン酸−フェニルアミド誘導体及び関連化合物
US7592373B2 (en) 2003-12-23 2009-09-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Amide compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
US7524862B2 (en) 2004-04-14 2009-04-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Alkyne compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
US7592358B2 (en) 2004-04-14 2009-09-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Alkyne compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
WO2006001463A1 (ja) * 2004-06-23 2006-01-05 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ｓ１ｐ受容体結合能を有する化合物およびその用途
US8653305B2 (en) 2004-06-23 2014-02-18 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compound having S1P receptor binding potency and use thereof
JPWO2006001463A1 (ja) * 2004-06-23 2008-04-17 小野薬品工業株式会社 Ｓ１ｐ受容体結合能を有する化合物およびその用途
JP5315611B2 (ja) * 2004-06-23 2013-10-16 小野薬品工業株式会社 Ｓ１ｐ受容体結合能を有する化合物およびその用途
JP2012102124A (ja) * 2004-06-23 2012-05-31 Ono Pharmaceut Co Ltd Ｓ１ｐ受容体結合能を有する化合物およびその用途
US8039674B2 (en) 2004-06-23 2011-10-18 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compound having S1P receptor binding potency and use thereof
KR101262400B1 (ko) 2004-12-13 2013-05-08 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 아미노카르복실산 유도체 및 그 의약 용도
US8575134B2 (en) 2004-12-13 2013-11-05 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Aminocarboxylic acid derivative and medicinal use thereof
EP2371811A2 (en) 2004-12-13 2011-10-05 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Azetidinecarboxylic acid derivative and medicinal use thereof
WO2006064757A1 (ja) 2004-12-13 2006-06-22 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. アミノカルボン酸誘導体およびその医薬用途
EP2592066A1 (en) 2004-12-13 2013-05-15 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Aminocarboxylic acid derivative and medical use thereof
JP2009137969A (ja) * 2004-12-13 2009-06-25 Ono Pharmaceut Co Ltd アミノカルボン酸誘導体およびその医薬用途
US7906549B2 (en) 2004-12-13 2011-03-15 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Aminocarboxylic acid derivative and medicinal use thereof
US7754703B2 (en) 2005-02-14 2010-07-13 University Of Virginia Patent Foundation Cycloalkane-containing sphingosine 1-phosphate agonists
US8329676B2 (en) 2005-02-14 2012-12-11 University Of Virginia Patent Foundation Cycloalkane-containing sphingosine 1-phosphate agonists
JP2009507923A (ja) * 2005-09-12 2009-02-26 ソルベイ・フアーマシユーチカルズ・ベー・ブイ 持続放出製剤およびこれの使用
US8008286B2 (en) 2006-01-27 2011-08-30 University Of Virginia Patent Foundation Method for treatment of neuropathic pain
WO2007089018A1 (ja) 2006-02-03 2007-08-09 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. トリアゾール誘導体
WO2007091570A1 (ja) 2006-02-06 2007-08-16 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. スフィンゴシン－１－リン酸結合阻害物質
US8173710B2 (en) 2006-02-09 2012-05-08 University Of Virginia Patent Foundation Bicyclic sphingosine 1-phosphate analogs
WO2008018427A1 (fr) 2006-08-08 2008-02-14 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Dérivé d'ester de l'acide aminophosphorique et modulateur du récepteur s1p contenant ledit dérivé en tant que principe actif
US7964649B2 (en) 2006-11-21 2011-06-21 University Of Virginia Patent Foundation Hydrindane analogs having sphingosine 1-phosphate receptor agonist activity
US7915315B2 (en) 2006-11-21 2011-03-29 University Of Virginia Patent Foundation Benzocycloheptyl analogs having sphingosine 1-phosphate receptor activity
US7786173B2 (en) 2006-11-21 2010-08-31 University Of Virginia Patent Foundation Tetralin analogs having sphingosine 1-phosphate agonist activity
WO2009017219A1 (ja) 2007-08-01 2009-02-05 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Ｓ１ｐ1結合阻害物質
US8580841B2 (en) 2008-07-23 2013-11-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Substituted 1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl)acetic acid derivatives useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders
US9522133B2 (en) 2008-07-23 2016-12-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Substituted 1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl)acetic acid derivatives useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders
US9126932B2 (en) 2008-07-23 2015-09-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Substituted 1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl)acetic acid derivatives useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders
US8415484B2 (en) 2008-08-27 2013-04-09 Arena Pharmaceuticals, Inc. Substituted tricyclic acid derivatives as S1P1 receptor agonists useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders
US9108969B2 (en) 2008-08-27 2015-08-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Substituted tricyclic acid derivatives as S1P1 receptor agonists useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders
US9175320B2 (en) 2010-01-27 2015-11-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of (R)-2-(7-4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[B]indol-3-yl)acetic acid and salts thereof
US11149292B2 (en) 2010-01-27 2021-10-19 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of (R)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[B]indol-3-yl)acetic acid and salts thereof
US9447041B2 (en) 2010-01-27 2016-09-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of (R)-2-(7-4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[B]indol-3-yl)acetic acid and salts thereof
US8853419B2 (en) 2010-01-27 2014-10-07 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of (R)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl)acetic acid and salts thereof
US11674163B2 (en) 2010-01-27 2023-06-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of (R)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl)acetic acid and salts thereof
US9085581B2 (en) 2010-03-03 2015-07-21 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of S1P1 receptor modulators and crystalline forms thereof
US11896578B2 (en) 2015-01-06 2024-02-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the S1P1 receptor
US11007175B2 (en) 2015-01-06 2021-05-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the S1P1 receptor
US11091435B2 (en) 2015-06-22 2021-08-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline L-arginine salt of (R)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3, 4-tetrahydrocyclo-penta [b]indol-3-yl)acetic acid(compound1) for use in S1P1 receptor-associated disorders
US10676435B2 (en) 2015-06-22 2020-06-09 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline L-arginine salt of (R)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclo-penta [b]indol-3-yl)acetic acid(Compound 1) for use in SIPI receptor-associated disorders
US11884626B2 (en) 2015-06-22 2024-01-30 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline L-arginine salt of (R)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclo-penta [b]indol-3-yl)acetic acid(Compound1) for use in S1P1 receptor-associated disorders
US10301262B2 (en) 2015-06-22 2019-05-28 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline L-arginine salt of (R)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclo-penta [b]indol-3-yl)acetic acid(Compund1) for use in SIPI receptor-associated disorders
US11478448B2 (en) 2017-02-16 2022-10-25 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of inflammatory bowel disease with extra-intestinal manifestations
US11534424B2 (en) 2017-02-16 2022-12-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of primary biliary cholangitis
US11555015B2 (en) 2018-09-06 2023-01-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders

Also Published As

Publication number Publication date
KR20030096354A (ko) 2003-12-24
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US20040224941A1 (en) 2004-11-11

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