MXPA00007383A

MXPA00007383A - Inhibidores del canal de potasio

Info

Publication number: MXPA00007383A
Application number: MXPA/A/2000/007383A
Authority: MX
Inventors: Michael F Gross; Neil A Castle
Original assignee: Icagen Inc
Priority date: 1998-01-27
Filing date: 2000-07-27
Publication date: 2002-03-05

Abstract

La presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula general (1) en donde t es 1 o 2;A y B son cada uno H o tomados juntos forman un enlace entre los carbonos substituidos;R1 es H, alquilo o se selecciona a partir del grupo que consiste en un arilo opcionalmente substituido, un heteroarilo opcionalmente substituido, un heterociclilo opcionalmente substituido y un carbocicloalquilo;Y2 es O, (CH2)q, HC=CH o NH, w es 0, 1 o 2, q es 0, 1 o 2;X2 es C=O, C=S o S02;R3 es H, alquilo, un arilo opcionalmente substituido, un aralquilo opcionalmente substituido, un heteroarilo opcionalmente substituido, un heteroalquilo opcionalmente substituido, un heterociclo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente substituido, un carbocicloalquilo opcionalmente substituido, o un alquileno-(amino substituido);Z es en particular H o OH;R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en H, alquilo, un arilo opcionalmente substituido, un aralquilo opcionalmente substituido, un heteroarilo opcionalmente substituido, un heterociclilo opcionalmente substituido, un heteroalquilo opcionalmente substituido, un carbocicloalquilo opcionalmente substituido, Ra-0- y RbRc-N-;Y1 es (CH2)p, CHR17(CH2)o, HC=CH o etinilo, p es 0, 1, 2 o 3, o es 0, 1 o 2;X1 es C=0, C=S, S02 o (CH2)n, n es 0, 1 o 2;R4 es H, alquilo, un arilo opcionalmente substituido, un aralquilo opcionalmente substituido, un heteroarilo opcionalmente substituido, un heteroalquilo opcionalmente substituido, un heterociclo opcionalmente substituido, un heterociclilo opcionalmente substituido, un carbocicloalquilo opcionalmente substituido, o un alquileno-(amino substituido);o profárnacos o sales farmacéuticamente aceptables sonútiles como inhibidores de canal de potasio y especialmenteútiles para el tratamiento de arritmias cardíacas y desordene proliferativo celular.

Description

INHIBIDORES DEL CANAL DE POTASIO ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN 1. Campo de la Invención La presente invención se dirige ampliamente a una clase de compuestos útiles como inhibidores de canal de potasio. 2. Descripción de la Técnica Relacionada Los canales de potasio se expresan en células eucarióticas y procarióticas, y son elementos en el control de funciones celulares eléctricas y no eléctricas. Las subclases de estos canales se han nombrado en base a secuencia de aminoácido y propiedades funcionales, e incluyen por ejemplo canales de potasio de entrada de voltaje (por ejemplo, Kv1, Kv2, Kv3, Kv4). Los subtipos dentro de estas subclases se han caracterizado en cuanto a su función putativa, farmacología y distribución en células y tejidos (Chandy y Gutmanm "Voltage-gated potassium channel genes" en Handbook of Receptors and Channels-Ligand and Voltage-gated Ion Channels, ed R.A. North, 1995; Doupnik et al. Curr. Opin Neurobiol. 5:268,1995) Los inhibidores de canal de potasio conducen a una reducción en el movimiento del ion de potasio a través de las membranas celulares. Consecuentemente, tales inhibidores inducen la prolongación del potencial de acción eléctrica o despolarización potencial de membrana en células que contienen los canales de potasio inhibidos o bloqueados. La prolongación del potencial de acción eléctrica es un mecanismo preferido para tratar ciertas enfermedades, por ejemplo, arritmia cardiaca (Colasky et al, Circulation 82:2235, 1990). La desporalización de potencial de membrana es un mecanismo preferido para tratar ciertas otras enfermedades, tales como aquellas que incluyen el sistema inmune (Kaczorowski y Koo, Perspectives in Drug Discovery y Design, 2:233, 1994;. Los canales de potasio que muestran características de distribución de tejido y farmacológicas se han clonado. Estos canales de potasio clonados son objetivos útiles en los análisis para identificar los compuestos candidatos para el tratamiento de varios estados de enfermedad. Por ejemplo, el canal de potasio con entrada de voltaje rectificador retardado con el término lkur o lkus, que se ha reportado contener el producto de gen de a-subunidad Kv1.5, generalmente se tiene cree importante en la repolarización del potencial de acción atrial humano y de esta manera es un canal de potasio candidato objetivo para el tratamiento de arritmias cardíacas especialmente aquellas que ocurren en el atria (Wang eí al. Circ. Res. 73:1061, 1993; Fedida et al, Circ. Res. 73:210, 1993; Wang et al, J. Pharmacol. Exp. Ther. 272:184, 1995; Amos et al. J. Phisiol.491:31, 1996). US-A-5631275 indica que ciertas sulfonilureas muestran efectos hipoglucémicos que las hacen útiles para tratar la diabetes mellitus y se han utilizados como herramientas de investigación para los canales de potasio sensibles ATP. La US-A-5631275 describe específicamente que ciertas clases de bencenosulfonilureas substituidas y tioureas tienen una actividad arrítmica. La GB-A-1479544 describe una clase particular de naftilureas que tiene actividad herbicida. La presente invención se dirige a compuestos que son útiles como inhibidores de la función del canal de potasio. Es un objeto de la presente invención, por lo tanto, proporcionar compuestos que son útiles para el tratamiento de enfermedades en mamíferos, incluyendo humanos, y especialmente para el manejo de enfermedades que pueden tratarse al inhibir los canales de potasio de la membrana celular. Otro objeto de la invención es proporcionar un método para tratar enfermedades en mamíferos, incluyendo humanos, que responde a la inhibición de la función del canal de potasio, tal método comprende administrar a un mamífero en necesidad del mismo un compuesto de la invención.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La invención describe compuestos y su utilidad como inhibidores de la función del canal de potasio. La invención se dirige particularmente a compuestos que inhiben los canales de potasio que podrían servir como objetivos para el tratamiento de arritmias cardíacas (es decir, I«UR Kv1.5) especialmente aquellas que ocurren en la atria (por ejemplo, palpitación atrial y fibrilación atrial) (Wang et al. Circ. Res. 73:1061, 1993; Fedida ef al, Circ. Res. 73:210, 1993; Wang et al, J. Pharmacol. Exp. Ther. 272:184, 1995). La presente invención también proporciona un método para tratar enfermedades que responden a la inhibición de la función del canal de potasio. Estas incluyen , pero no se limitan a arritmias cardíacas, desordenes proliferativos celulares incluyendo cáncer, desordenes del sistema auditivo, disfunción motora mediada por el sistema nervioso central y desordenes de contractilidad m uscular lisa visceral , vascular y pul monar. La invención se basa particularmente en nuestro descubrimiento de que los compuestos de la siguiente fórm ula ( I ) son inhibidores de la función del canal de potasio y de esta manera son útiles para inhibir el transporte de potasio a través de mem branas celulares y para tratar arritmias cardiacas. En particular, estos compuestos han demostrado actividad contra los canales de potasio humanos . De esta manera, este aspecto de la presente invención concierne a tales métodos y tales compuestos que tienen actividad in hibidora del canal de potasio de la fórm ula (I) y sales farmacéuticamente aceptables, esteres , amidas, com plejos , quelatos , hidratos, estereoisómeros, formas cristalinas o amorfas , metabolitos, precursores metabólicos o profármacos de los mismos. en donde t es 1 o 2; A y B son cada uno H, o tomados juntos forman un enlace entre los carbonos substituidos; R1 es H, alquilo, o se selecciona a partir del grupo que consiste en un arilo opcionalmente substituido, un heteroarilo opcionalmente substituido, un heterociclilo opcionalmente substituido y un carbocicloalquilo opcionalmente substituido; Y2 es (CH2)q, (CH2)wO, HC = CH o etinilo, w es 0, 1 o 2 y q es 0, 1 o 2, con la provisión de que si Y2 es (CH2)q, y q = 0, entonces R1 no puede ser H; X2 es C = O, C = S, o SO2; con la provisión de que si Y2 es (CH2)wO, entonces X2 no es SO2; R3 es H, alquilo, un arilo opcionalmente substituido, un aralquilo opcionalmente substituido, un heteroarilo *< opcionalmente substituido, un heteroaralquilo opcionalmente substituido, un heterociclilo opcionalmente substituido, un carbocicloalquilo opcionalmente substituido, o un alquileno-(amino substituido); Z es H, alquilo, alquienilo, alquileno(heterociclilo), alquileno(heteroarilo), alquileno-NHC(O)(alquilo), alquileno-NHC(O)(arilo), alquileno-NHC(O)(heterociclilo); alquileno- NHC(O)(heteroarilo), alquileno-NHC(O)-(alquileno-heterociclilo), alquileno-NHC(O)-(heteroaralquilo), alquileno-C(O)(alquilo), alquileno-C(O)O(alquilo), OR14, SR14 o NR15R16; en donde R 4 se selecciona a partir del grupo que consiste en H, (CH2)m,-R8, o C(O)-(CH2)r-R8; m es 1, 2, 3 o 4; r es 0, 1, 2, o 3; R8 es CH2N(R9)2, CH2N(R9)3L, o CO2R9; cada R9 se selecciona independientemente de H, o alquilo, L es un ion contador, R15 es H, o alquilo, y R 6 es H, alquilo o CO2R10 y R 0 es H, o alquilo, R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en H, alquilo, un aplo opcionalmente substituido, un aralquilo opcionalmente substituido, un heteroaplo opcionalmente substituido, un heterociclilo opcionalmente substituido, un heteroaralquilo opcionalmente substituido, un carbocicloalquilo opcionalmente substituido, Ra-O-, y RbRc-N-, en donde Ra y R se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo, un aplo opcionalmente substituido, un aralquilo opcionalmente substituido, un heteroaplo opcionalmente substituido, un heterocic lo opcionalmente substituido, un heteroaralquilo opcionalmente substituido, y un carbocicloalquilo opcionalmente substituido, Rc se selecciona a partir del grupo que consiste en H, alquilo, un aplo opcionalmente substituido, un aralquilo opcionalmente substituido, un heteroaplo opcionalmente substituido, un heterociclilo opcionalmente substituido, un heteroaralquilo opcionalmente substituido, y un carbocicloalquilo opcionalmente substituido, o R y Rc junto con el nitrógeno al cual se unen forman un heterociclilo, Y1 es (CH2)P, CHR17(CH2)0, HC=CH, o etmilo, en donde R17 es alquilo o se selecciona a partir del grupo que consiste en un aplo opcionalmente substituido, un heteroaplo opcionalmente substituido, un heterocic lo opcionalmente substituido y un carbocicloalquilo opcionalmente substituido, p es 0, 1, 2 o 3, y o es 0, 1 o 2, X1 es C = O, C = S, SO2 o (CH2)n, en donde n es 0, 1 o 2, R4 es H, alquilo, un arilo opcionalmente substituido, un aralquilo opcionalmente substituido, un heteroarilo opcionalmente substituido, un heteroaralquilo opcionalmente substituido; un heterociclo opcionalmente substituido; un heterociclilo opcionalmente substituido; un carbocicloalquilo opcionalmente substituido, o un alquileno-(amino substituido); y con las provisiones de que (i) si Y1 es (CH2)P, p es 0 y X1 no es (CH2)n, entonces R2 no es H, (ii) si R2 es Ra-O y Y1 es (CH2)P con p = 0, entonces X1 no es SO2 y (iii) si Z no es H, OR14, SR14 o NR15R16, entonces X2 debe ser SO2. En otro aspecto, la presente invención concierte a tales métodos y tales compuestos que tienen actividad inhibidora del canal de potasio de la fórmula (II) y sales farmacéuticamente aceptables, esteres, amidas, complejos, quelatos, hidratos, estereoisómeros, formas cristalinas o amorfas, metabolitos, precursores metabólicos o profármacos de los mismos: en donde t es 1 o 2; R es H, alquilo, o se selecciona a partir del grupo que consiste en un arilo opcionalmente substituido, un heteroarilo opcionalmente substituido, un heterociclilo opcionalmente substituido y un carbocicloalquilo opcionalmente substituido; Y2 es (CH2)q, (CH2)wO, HC = CH o etinilo o NH, w es 0, 1 o 2 y q es 0, 1 o 2, con la provisión de que si Y2 es (CH2)q, y q = 0, entonces R1 no puede ser H; X2 es C=O, C=S, o SO2; con la provisión de que si Y2 es (CH2)wO, entonces X2 no es SO2; R3 es H, alquilo, un arilo opcionalmente substituido o un heteroarilo. opcionalmente substituido; Z es H, OR14, SR14 o NR 5R16; en donde R14 se selecciona a partir del grupo que consiste en H, (CH2)m,-R8, o C(O)-(CH2)r-R8; m es 1, 2, 3 o 4; r es 0, 1, 2, o 3; R8 es CH2N(R9)2, CH2N(R9)3L, o CO2R9; cada R9 se selecciona independientemente de H, o alquilo; L es un ion contador; R 5 es H, o alquilo; y R16 es H, alquilo o CO2R10 y R10 es H, o alquilo; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en H, alquilo, un arilo opcionalmente substituido, un heteroarilo opcionalmente substituido, un heterociclilo opcionalmente substituido, un carbocicloalquilo opcionalmente substituido, Ra-O-, y R Rc-N-; en donde Ra y Rb se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo, un arilo opcionalmente substituido, un heteroarilo opcionalmente substituido, un heterociclilo opcionalmente substituido, y un carbocicloalquilo opcionalmente substituido; Rc se selecciona a partir del grupo que consiste en H, alquilo, un arilo opcionalmente substituido, un heteroarilo opcionalmente substituido, un heterociclilo opcionalmente substituido, y un carbocicloalquilo opcionalmente substituido; Y1 es (CH2)P, CHR17(CH2)0, HC=CH, o etinilo; en donde R17 es alquilo o se selecciona a partir del grupo que consiste en un arilo opcionalmente substituido, un heteroarilo opcionalmente substituido, un heterociclilo opcionalmente substituido y un carbocicloalquilo opcionalmente substituido; p es 0, 1 , 2 o 3; y o es 0, 1 o 2; X1 es C = O, C = S, SO2 o (CH2)n; en donde n es 0, 1 o 2; R4 es H, alquilo, un arilo opcionalmente substituido, o un heteroarilo opcionalmente substituido; y con las provisiones de que (i) si Y1 es (CH2)P, p es 0 y X1 no es (CH2)n, entonces R2 no es H, (ii) si R2 es Ra-O y Y1 es (CH2)P con p=0, entonces X1 no es SO2. Un subgrupo preferido de los compuestos para practicar tales métodos incluye compuestos representados por la fórmula (lll) y sales farmacéuticamente aceptables, esteres, amidas, complejos, quelatos, hidratos, estereoisómeros, formas cristalinas o amorfas, metabolitos, precursores metabólicos o profármacos de los mismos: (TU) en donde t, Y1, R2, R3 y R4 son como se cita arriba en conexión con la fórmula (I), Y2 es (CH2)q, HC = CH o etinilo y q es 0, 1 o 2, R se selecciona a partir del grupo de un arilo opcionalmente substituido y un heteroarilo opcionalmente substituido; X1 es C = O, C = S, o (CH2)n; en donde n es 0, 1 o 2; y Z es H o OR14, en donde R14 es H, (CH2)m-R8, o C(O)-(CH2)r-R8; m es 1, 2, 3 o 4; r es 0, 1, 2 o 3; R8 es CH2N(R9)2, CH2N(R9)3L, o CO2R9; en donde cada R9 se selecciona independientemente de H o alquilo; y L es un ion contador. Otro subgrupo preferido de compuestos para practicar tales métodos incluye compuestos representados por la fórmula (IV) y sales farmacéuticamente aceptables, esteres, amidas, complejos, quelatos, hidratos, estereoisómeros, formas cristalinas o amorfas, metabolitos, precursores metabólicos o profármacos de los mismos: en donde t, R2, R3 y R4 son como se cita arriba en conexión con la fórmula (I), q es 0, 1 o 2, R1 es H o un arilo opcionalmente substituido seleccionado a partir del grupo de fenilo y naftilo, con la provisión de que cuando q = 0, entonces R1 no puede ser H; X1 es C=O, o (CH2)n; Z es H o OH; en donde n es 0, 1 o 2; y Y1 es CH = CH, etinilo, o (CH2)P; en donde p es 0, 1, 2 o 3. Un subgrupo particularmente preferido de compuestos para practicar tales métodos incluye compuestos representados por la fórmula (V) y sales farmacéuticamente aceptables, esteres, amidas, complejos, quelatos, hidratos, estereoisómeros, formas cristalinas o amorfas, metabolitos, precursores metabólicos o profármacos de los mismos: en donde R2, R3 y R4 son como se cita arriba en conexión con la fórmula (I), (R3 preferentemente es H), en donde R es un arilo opcionalmente substituido seleccionado a partir del grupo de fenilo y naftilo; Z es H o OH; X1 es C = O, o (CH2)n; en donde n es 0, 1 o 2; y Y1 es CH=CH, etinilo, o (CH2)P; en donde p es 0, 1, 2 o 3. En las fórmulas anteriores, R1 y R2 son preferentemente residuos que no se ionizan en un pH fisiológico. En aspectos preferidos de la presente invención, R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en H, alquilo, un arilo opcionalmente substituido, un heteroarilo opcionalmente substituido, un heterociclilo opcionalmente substituido, un carbocicloalquilo opcionalmente substituido, Ra-O-, y RbRc-N-; en donde Ra y Rb se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo, un arilo opcionalmente substituido, un heteroarilo opcionalmente substituido, un heterociclilo opcionalmente substituido, y un carbocicloalquilo opcionalmente substituido y en donde Rc se selecciona a partir del grupo que consiste en H, alquilo, un arilo opcionalmente substituido, un heteroarilo opcionalmente substituido, un heterociclilo op ionalmente substituido, y un carbocicloalquilo opcionalmente substituido y R3 y R4 se seleccionan independientemente de H, alquilo, un arilo opcionalmente substituido o un heteroarilo opcionalmente substituido en las fórmulas anteriores (I), (II), (lll), (IV) y (V). Los compuestos de acuerdo a la presente invención se dirigen particularmente a aquellos compuestos de las fórmulas (I), (II), (lll), (IV) y (V) sujetas a la provisión de que cuando R1 es un arilo opcionalmente substituido, entonces dicho arilo opcionalmente substituido no es un dialcoxifenilo, y especialmente no es un 3,4-dialcoxifenilo. Los compuestos preferidos adicionales son aquellos que tienen la fórmula (I) previamente identificada (en donde A y B son hidrógeno), (II), (lll), (IV) o (V); pero que tienen la configuración estereoquímica de substituyentes unidos al anillo saturado de la estructura de núcleo de acuerdo con la siguiente fórmula representativa (VI): Todavía otros compuestos preferidos de la presente invención son aquellos de las fórmulas (I), (II), (IV) y (VI) que tiene los substituyentes anulares en la orientación de las fórmulas (lll) y (V) previas. El término "alquilo" según se utiliza solo o en combinación en la presente se refiere a un grupo hidrocarburo saturado de cadena ramificada o recta que contiene de uno a diez átomos de carbono. Preferentemente, el grupo alquilo es "C?.6 alquilo" o "alquilo inferior", que se refiere a tales grupos que contienen de uno a seis átomos de carbono, tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo y lo similar. El término relacionado "alquileno", como se utiliza solo o en combinación en la presente, se refiere a un grupo hidrocarburo divalente saturado de cadena ramificada o recta que contiene de uno a diez átomos de carbono. Preferentemente, el grupo alquileno es "C?.6 alquileno" o "alquileno inferior", que se refiere a tales grupos que contienen de uno a seis átomos de carbono, tales como metileno, etíleno, n-propileno, ¡sopropileno, n-butileno, isobutileno, sec-butileno, tert-butileno y lo similar. El término "alcoxi" según se utiliza solo o en combinación en la presente, se refiere a un grupo alquilo de cadena ramificada o recta enlazado de manera covalente a la molécula precursora a través de un enlace O que contiene de uno a diez átomos de carbono y los términos "C1.6 alcoxi" y "alcoxi inferior", se refieren a tales grupos que contienen de uno a seis átomos de carbono, tales como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, t-butoxi y lo similar. El término "alcoxialquilo" se refiere a un grupo alquilo substituido con un grupo alcoxi. El término "haloalquilo" es un alquilo substituido, preferentemente un alquilo inferior substituido, substituido con uno o más átomos de halógeno, y preferentemente es un alquilo de C-, a C4 substituido con uno a tres átomos de halógeno. Un ejemplo de un haloalquilo es trifluorometilo. El término "alcanoilo" según se utiliza solo o en combinación en la presente se refiere a un radical acilo derivado de un ácido alcanocarboxílico, particularmente un ácido alcanocarboxílico inferior, e incluye tales ejemplos como acetilo, propionilo, butirilo, valerilo, y 4-metilvalerilo. El término "aminocarbonilo" significa un carbonilo substituido de amino (carbamoilo o carboxamida) en donde el grupo amino puede ser un grupo amino primario, secundario (mono-amino substituido) o terciario (di-amino substituido) preferentemente teniendo como un substituyente(s) un alquilo inferior.

« El término "carbocilcloalquilo" se refiere a hidrocarbilos anulares espiro, bicíclicos, monocíclicos de puente, monocíclicos saturados o parcialmente saturados, estables de 3 a 15 átomos de carbono tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicloheptilo, biciclohexilo, biciclooctilo, biciclononilo, espirononilo y espirodecilo. El término "opcionalmente substituido" como se refiere a "carbocicloalquilo" en la presente, indica que el grupo carbocicloalquilo puede substituirse en una o más posiciones anulares substituibles por uno o más grupos independientemente seleccionados de alquilo (preferentemente alquilo inferior), aralquilo, alcoxi (preferentemente alcoxi inferior), nitro, monoalquilamino (preferentemente un alquilamino inferior), dialquilamino (preferentemente un di[inferior]alquilamino), ciano, halo, haloalquilo (preferentemente trifluorometilo), alcanoilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, amido alquilo (preferentemente amido alquilo inferior), alcoxialquilo (preferentemente un alcoxi inferior[inferior]alquilo), alcoxicarbonilo (preferentemente un alcoxicarbonilo inferior), alquilcarboniloxi (preferentemente un alquilcaboniloxi inferior) y arilo (preferentemente fenilo), substituyéndose opcionalmente dicho arilo por halo, grupos alcoxi inferior y alquilo inferior. El término "heterociclilo" según se utiliza en la presente se refiere a un sistema anular espiro, bicíclico, monocíclico de puente, monocíclico, saturado o parcialmente saturado, estable, que contiene átomos de carbono y otro átomos seleccionados de nitrógeno, azufre y/u oxígeno. Preferentemente, un heterociclilo es un anillo monocíclico de 5 o 6 miembros o un anillo bicíclico de 8-11 miembros que consiste de átomos de carbono y contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y/o azufre. El término "opcionalmente substituido" como se refiere a "heterociclilo" en la presente, indica que el grupo heterociclilo puede substituirse en una o más posiciones anulares substituibles por uno o más grupos independientemente seleccionados de alquilo (preferentemente alquilo inferior), aralquilo, alcoxi (preferentemente alcoxi inferior), nitro, monoalquilamino (preferentemente un alquilamino inferior), dialquilamino (preferentemente un di[inferior]alquilamino), ciano, halo, haloalquilo (preferentemente trifluorometilo), alcanoilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, amido alquilo (preferentemente amido alquilo inferior), alcoxialquilo (preferentemente un alcoxi inferior[inferior]alqu¡lo), alcoxicarbonilo (preferentemente un alcoxicarbonilo inferior), alquilcarboniloxi (preferentemente un alquilcaboniloxi inferior) y arilo (preferentemente fenilo), substituyéndose opcionalmente dicho arilo por halo, grupos alcoxi inferior y alquilo inferior. Ejemplos de tales grupos heterociclilo son ¡soxazolilo, imidazolinilo, tiazolinilo, imidazolidinilo, pirrolilo, pirrolin ilo , piranilo, pirazinilo, piperidilo, morfolinilo y triazolilo. El grupo heterociclilo puede unirse a la estructura precursora a través de un átomo de carbono o a través de cualquier heteroátomo del heterociclilo que resulte en una estructura estable. El término "heteroarilo" según se utiliza en la presente se refiere a un sistema anular bicíclico o monocíclico aromático, estable, que contiene átomos de carbono y otro átomos seleccionados de nitrógeno, azufre y/u oxígeno. Preferentemente, un heteroarilo es un anillo monocíclico de 5 o 6 miembros (opcionalmente benzofundido) o un anillo bicíclico de 8-11 miembros que consiste de átomos de carbono y contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y/o azufre. El término "opcionalmente substituido" como se refiere a "heteroarilo" en la presente, indica que el grupo heteroarilo puede substituirse en una o más posiciones anulares substituibles por uno o más grupos independientemente seleccionados de alquilo (preferentemente alquilo inferior), aralquilo, alcoxi (preferentemente alcoxi inferior), nitro, monoalquilamino (preferentemente un alquilamino inferior), dialquilamíno (preferentemente un difinferiorjalquilamino), ciano, halo, haloalquilo (preferentemente trifluorometilo), alcanoilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, amido alquilo (preferentemente amido alquilo inferior), alcoxialquilo (preferentemente un alcoxi inferior[inferior]alquilo), alcoxicarbonilo (preferentemente un alcoxicarbonilo inferior), alquilcarboniloxi (preferentemente un alquilcaboniloxi inferior) y arilo (preferentemente fenilo), substituyéndose opcionalmente dicho arilo por halo, grupos alcoxi inferior y alquilo inferior. Ejemplos de tales grupos heteroarilo son isoxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, furilo, pirimidinilo, pirazolilo, piridazinilo, furazanilo y tienilo. El grupo heterocíclico puede unirse a la estructura precursora a través de un átomo de carbono o a través de cualquier heteroátomo del heteroarilo que resulte en una estructura estable.

El término "heteroaralquilo" según se utiliza en la presente se refiere a un alquilo inferior como se define arriba en el cual un átomo de hidrógeno se reemplaza por un radical heteroarilo como se define arriba. El término "opcionalmente substituido" como se refiere a "heteroaralquilo" "en la presente indica que el grupo heteroarilo puede substituirse en una o más posiciones anulares substituibles por uno o más grupos independientemente seleccionados de alquilo (preferentemente alquilo inferior), aralquilo, alcoxi (preferentemente alcoxi inferior), nitro, monoalquilamino (preferentemente un alquilamino inferior), dialquilamino (preferentemente un di[inferior]alquilamino), ciano, halo, haloalquilo (preferentemente trifluorometilo), alcanoilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, amido alquilo (preferentemente amido alquilo inferior), alcoxialquilo (preferentemente un alcoxi inferior[inferior]alquilo), alcoxicarbonilo (preferentemente un alcoxicarbonilo inferior), alquilcarboniloxi (preferentemente un alquilcaboniloxi inferior) y arilo (preferentemente fenilo), substituyéndose opcionalmente dicho arilo por halo, grupos alcoxi inferior y alquilo inferior. Ejemplos de tales grupo heteroaralquilo son 2-piridilmetilo, 3-pirid ilmetilo, 4-piridilmetilo, 3-pi rid i let i lo y 4-pirimidinilmetilo. La naturaleza química específica de los grupos heteroarilo y heterociclilo opcionalmente substituidos para los residuos terminales R1 y R2 en los compuestos inhibidores del canal de potasio identificados previamente no es estrechamente crítica y, como se observa arriba, se contempla una amplia variedad de grupos substituyentes.

Preferentemente, los substituyentes para los grupos heterociclilo y heteroarilo se seleccionan de tal manera que el número total de hetero átomos y de carbono que comprende los heteroarilos y heterociclilos substituidos no es más de aproximadamente 25. Los términos "halo" y "halógeno" según se utilizan en la presente para identificar los residuos substituyentes, representan flúor, cloro, bromo o yodo, preferentemente clorina o fluorina. El término "arilo" cuando se utiliza solo o en combinación se refiere a un sistema anular de hidrocarburo aromático bicíclico o monocíclico opcionalmente substituido o sin substituir. Se prefieren los grupos fenilo o naftilo opcionalmente substituidos. El grupo arilo puede substituirse opcionalmente en una o más posiciones anulares substituibles por uno o más grupos independientemente seleccionados de alquilo (preferentemente alquilo inferior), aralquilo, alcoxi (preferentemente alcoxi inferior), nitro, monoalquilamino (preferentemente un alquilamino inferior), dialquilamino (preferentemente un di[inferior]alquilamino), ciano, halo, haloalquilo (preferentemente trifluorometilo), alcanoilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, amido alquilo (preferentemente amido alquilo inferior), alcoxialquilo (preferentemente un alcoxi inferior[inferior]alquilo), alcoxicarbonilo (preferentemente un alcoxicarbonilo inferior), alquilcarboniloxi (preferentemente un alquilcaboniloxi inferior) y arilo (preferentemente fenilo), substituyéndose opcionalmente dicho arilo por halo, grupos alcoxi inferior y alquilo inferior. Preferentemente, el grupo arilo es fenilo substituido opcionalmente con hasta cuatro y usualmente con uno o dos grupos, preferentemente seleccionados de C-?.6 alquilo, C-?.6 alcoxi, así , como ciano, trifluorometilo y halo. El término "aralquilo" solo o en combinación se refiere a un radical alquilo inferior como se define arriba, en el cual un átomo de hidrógeno se reemplaza por un radical arilo como se define arriba , en incluye bencilo, y 2-feniletilo. El grupo aralquilo puede substituirse opcionalmente en una o más posiciones anulares substituibles por uno o más grupos independientemente seleccionados de alquilo (preferentemente alquilo inferior), aralquilo, alcoxi (preferentemente alcoxi inferior), nitro, monoalquilamino (preferentemente un alquilamino inferior), dialquilamino (preferentemente un di[inferior]alquilamino), ciano, halo, haloalquilo (preferentemente trifluorometilo), alcanoilo, aminocarbonílo, monoalquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, amido alquilo (preferentemente amido alquilo inferior), alcoxialquilo (preferentemente un alcoxi inferior[inferior]alquilo), alcoxicarbonilo (preferentemente un alcoxicarbonilo inferior), alquilcarboniloxi (preferentemente un alquilcaboniloxi inferior) y arilo (preferentemente fenilo), substituyéndose opcionalmente dicho arilo por halo, grupos alcoxi inferior y alquilo inferior. El término "alcoxicarbonilo" solo o en combinación significa un radical de la fórmula -C(O)-alcoxi, en la cual alcoxi es como se define arriba. El término "alquilcarboniloxi" solo o en combinación significa un radical de la fórmula -O-C(O)-alquilo, en la cual alquilo es como se define arriba El término "alquenilo" significa un hidrocarburo ramificado o recto de dos a siete carbonos, que contiene uno o más enlaces dobles, preferentemente uno a dos enlaces dobles Ejemplos de alquenilo incluyen etileno, propenileno, 1 ,3-butad?en?lo y 1 ,3,5-hexatr?en?lo El término "amino substituido" se refiere a un grupo de la fórmula NZ'Z", en donde Z' es alquilo, carbocicloalquilo, aplo, heteroaplo, heterociclilo, heteroaralquilo o heteroc?cl?l(alqu?leno) y Z" es H, alquilo, carbocicloalquilo, o aplo substituido además con un ácido carboxí co o éster carboxílico, siempre que cuando Z' es H, entonces Z" es otro diferente a H, o Z' y Z" tomadas juntas con el átomo de nitrógeno al cual se unen son 1-p?rrol?d?n?lo, 1-p?per?d?n?lo, 1-azep?n?lo, 4-morfolmilo, 4-t?amorfol?n?lo, 1-p?peraz?n?lo, 4-alqu?l-1 -piperazinilo, 4-ar?lalqu?l-1-p?peraz?n?l, 4-d?aplalqu?l-1 -piperazinil, cada uno substituido opcionalmente con alquilo, alcoxi, alquiltio, halo, aplo o hidroxi El término "tratar" como se utiliza en la presente, describe el manejo y cuidado de un paciente que padece de una condición, enfermedad o desorden para el cual la administración de un compuesto de la presente invención altera la acción o actividad de un canal de potasio para prevenir el inicio de síntomas o complicaciones asociadas con la condición, enfermedad o desorden, para aliviar los síntomas o complicaciones causadas por la condición, enfermedad o desorden, o para eliminar la condición, enfermedad o desorden por completo Se reconoce que pueden haber dos o más centros quirales en los compuestos que caen dentro del alcance de la presente invención y de esta manera tales compuesto existirán como varias formas estereoisoméricas. Los solicitantes intentan incluir todos los diversos estereoisómeros dentro del alcance de la invención, referidos en la presente como los "estereoisómeros farmacéuticamente aceptables". De esta manera, esta invención se propone para incluir los isómeros cis y trans y los enantiómeros correspondientes de los compuestos de las fórmulas I - IV. Aunque los compuestos pueden prepararse como racematos y pueden utilizarse convenientemente como tales, los enantiómeros individuales también pueden aislarse o preferencialmente sintetizarse mediante técnicas conocidas si se desea. Tales racematos y enantiómeros individuales y mezclas de los mismos se proponen para incluirse dentro del alcance de la presente invención. La presente invención también comprende los esteres farmacéuticamente aceptables, amidas, complejos, quelatos, hidratos, formas cristalinas o amorfas, metabolitos, precursores metabólicos o profármacos de los compuestos de las fórmulas (I), (II), (lll), y (IV). Los esteres farmacéuticamente y amidas pueden prepararse al reaccionar, respectivamente, un grupo funcional amino o hidroxi con un ácido orgánico farmacéuticamente aceptable, tal como se identifica abajo. Un profármaco es un fármaco que se ha modificado químicamente y puede ser biológicamente inactivo como su sitio de acción, pero el cual se degrada o modifica por uno o más procesos enzimáticos u otros in vivo a la forma bioreactiva precursora. Generalmente, un profármaco tiene un perfil farmacocinético diferente al fármaco precursor de tal manera que, por ejemplo, se absorbe de manera más fácil a través del epitelio mucosal, tiene mejor formación de sal o solubilidad y/o tiene mejor estabilidad sistémica (por ejemplo, una vida media de). plasma aumentada). Aquellos expertos en la materia reconocerán que las modificaciones químicas de un fármaco precursor para producir un profármaco incluyen; (1) derivados de amida o éster terminal que son susceptibles a desdoblarse por esterasas o lipasas; (2) péptidos terminales que pueden reconocerse por proteasas específicas o no específicas; o (3) un derivado que causa que el profármaco se acumule en un sitio de acción a través de la selección de membrana, y combinaciones de las técnicas anteriores. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de los derivados de profármaco se describen en H. Bundgaard, Design of Prodrugs, (1985). Aquellos expertos en la materia están bien instruidos en la preparación de profármacos y están bien enterados de su significado. Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse en su forma pura o en la forma de sales farmacéuticamente aceptables derivadas de ácidos inorgánicos u orgánicos. Ejemplos de ácidos que pueden emplearse para formar sales de adición acidas farmacéuticamente aceptables de compuestos de la presente invención incluyen tales ácidos inorgánicos como ácido hidroclórico, ácido succínico y ácido fosfórico y tales ácidos orgánicos como ácido oxálico, ácido maléico, ácido succínico y ácido cítrico. Estas sales incluyen de esta manera, pero no se limitan a, los siguientes: acetato, adipato, alquinato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, camforato, camforsulfonato, digluconato, ciclopentanopropionato, dodecilsulfato, etanosulfonato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, hidrocloruro, hidroyoduro de hidrobromuro, 2-hidroxi-etanosulfonato, lactato, maleato, metanosulfonato, nicotinato, 2-naftalenolsulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato y undecanoato. También, los grupos que contienen nitrógeno básico pueden cuaternizarse con tales agentes como haluro de alquilo inferior, tales como cloruros de butilo, propilo, etilo y metilo, bromuros y yoduros; sulfatos de alquilo como sulfatos de díamilo, dibutilo, dietilo, y dimetilo, haluros de cadena larga tales como cloruros de estearilo, miristilo, laurilo y decilo, omidas y yoduros, haluros de aralquilo como bromuros de fenetilo y bencilo y otros. Agua o aceite soluble o productos dispersibles generalmente se obtienen mediante estos. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención también pueden existir como varios solvatos, tales como con agua, metanol, etanol, dimetilformamida, acetato de etilo y lo similar. Las mezclas de tales solvatos también pueden prepararse. Tales solvatos se encuentran dentro del alcance de la presente invención. El perfil farmacológico de la actividad inhibidora del canal de potasio de los compuestos de la presente invención puede valorarse fácilmente por aquellos expertos en la materia utilizando experimentación de rutina, tales como los procedimientos y técnicas ilustradas en los ejemplos que siguen. Los análisis para valorar la actividad de compuestos particulares pueden emplear células transfectadas de manera estable para expresar un canal de potasio específico, así como células mamíferas nativas. En particular, las células transfectadas de manera estable para expresar un canal de potasio específico, que se han tratado con un tinte fluorescente dependiente del voltaje, tal como oxonol de £>/s-(ácido 1,3-dibutilbarbitúrico)trimetina, pueden utilizarse para evaluar la actividad inhibidora de los compuestos inhibidores del canal de potasio, posiblemente en comparación con inhibidores conocidos. Alternativamente, tales células pueden preparase con una especie discernible, tal como 86Rb, y después desafiarse con un compuesto particular, bajo condiciones de otro modo adecuadas para activar el canal de potasio, para valorar la actividad inhibidora del potasio del compuesto. La actividad inhibidora del canal de potasio de un compuesto también puede determinarse utilizando células mamíferas aisladas y la configuración celular completa de la técnica de sujeción de parche conocida (Hamill eí al. Pflugers Archiv 391:85, 1981). Estas y otras técnicas conocidas pueden emplearse fácilmente por aquellos expertos en la materia para valorar el nivel de actividad de los compuestos inhibidores del canal de potasio de la presente invención. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse por una variedad de vías incluyendo oralmente, parenteralmente, sublingualmente, intranasalmente, mediante rocío por inhalación, rectalmente o típicamente en formulaciones de dosis única que contienen portadores farmacéuticamente aceptables no tóxicos, adyuvantes y vehículos según se desee. El término parenteral como se utiliza en la presente incluye inyecciones subcutáneas, intravenosas, intramusculares, inyección intracardiaca, o técnicas de infusión. La administración tópica también puede incluir el uso de la administración transdérmica tales como parches transdérmicos o dispositivos de iontoforesis. Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones oleaginosas o acuosas inyectables estériles pueden formularse de acuerdo a la técnica conocida utilizando agentes humectantes o de dispersión y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una suspensión o solución inyectable estéril en un solvente o diluyente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, como una solución en 1 ,2-propanediol. Entre los solventes y vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden emplearse se encuentran agua, solución de Ringer, y solución de cloruro de sodio isotónico. Además, los aceites fijos, estériles se emplean convencionalmente como un medio de suspensión o solvente. Para este propósito puede emplearse cualquier aceite fijo blando que incluye mono- o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tal como ácido oléico encuentra uso en la preparación de inyectables. Los supositorios para la administración rectal del fármaco pueden prepararse al mezclar el fármaco con un excipiente no irritante adecuado tal como manteca de cacao y glicoles de polietileno, los cuales son sólidos a temperaturas ordinarias pero líquidos a la temperatura rectal y por lo tanto se desharán en el recto y liberarán el fármaco. Las dosis sólidas para la administración oral pueden incluir, cápsulas, tabletas, pildoras, polvos y granulos. En tales formas de dosis sólidas, el compuesto activo puede mezclarse con al menos un diluyente inerte tal como sucrosa, lactosa o almidón. Tales formas de dosis también pueden comprender, como su práctica normal, substancias adicionales diferentes a diluyentes inertes, por ejemplo, agentes lubricantes tales como estearato de magnesio. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, las formas de dosis también pueden comprender tampones. Las tabletas y pildoras pueden prepararse adicionalmente con revestimientos entéricos. Las formas de dosis líquidas para la administración oral pueden incluir emulsiones farmacéuticamente aceptables, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires que contienen diluyentes inertes comúnmente utilizados en la materia, tal como agua. Tales composiciones también pueden comprender adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes de suspensión y emulsión, y agentes endulzantes, saborizantes, y aromatizantes. Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse en la forma de liposomas. Como se sabe en la materia, los liposomas generalmente se derivan de fosfolípidos u otras substancias lípidas. Los liposomas se forman como cristales líquidos hidratados mono- o multi-lamelares que se dispersan en un medio acuoso. Puede utilizarse cualquier líquido metabolizable y farmacéuticamente aceptable no tóxico capaz de formar liposomas. Las presentes composiciones en forma de liposoma pueden contener, en adición al compuesto de la presente invención, estabilizadores, preservativos, excipientes y lo similar. Los lípidos preferidos son los fosfolípidos y colinas de fosfatidilo (lecitinas), tanto naturales como sintéticos. Los métodos para formar liposomas se conocen en la materia. Ver, por ejemplo, Prescott, Ed. Methods in Cell Biology; Volumen XIV, Academic Press, Nueva York, N.Y. (1976), p 33, et seq. Para seleccionar los compuestos preferidos de compuesto menos preferidos, uno utiliza por ejemplo los análisis in vivo detallados bajo el sub-encabezado BioAnálisis de aquí en adelante. Típicamente, un compuesto preferido producirá actividad de bloque máxima media en una concentración que varía desde aproximadamente 10 nM hasta aproximadamente 1 µM en los análisis in vitro descritos. Alguien de experiencia ordinaria en la materia reconocerá que la dosis final y óptima y el régimen, se determinarán empíricamente para cualquier fármaco dado. La dosis diaria total administrada a un huésped en dosis única o dividida puede ser una cantidad, por ejemplo, desde 0.001 hasta 100 mg de ingrediente activo por kg de peso corporal en una base diaria y más usualmente 0.01 hasta 10 mg/kg/día. Las composiciones de dosis única pueden contener tales cantidades de submúltiplos de las mismas para elaborar la dosis diaria. Se anticipa que una concentración de suero terapéuticamente eficaz de ingrediente activo será 10nM hasta 10µM (5ng/ml hasta 5µg/ml). La actividad de ingrediente activo que puede combinarse con materiales portadores para producir una forma de dosis única variará dependiendo del huésped tratado y el modo particular de administración. Sin embargo, se entenderá que, el nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente, el tiempo de administración, la vía de administración, y la cantidad de excreción, si se utiliza una combinación de fármaco, y la severidad de la enfermedad particular. La presente invención se explica en mayor detalle en los Ejemplos que siguen Estos ejemplos se proponen como ilustrativos de la invención, y no para tomarse como limitantes de la misma. Al menos que se indique de otra manera, todas las referencias a las partes y porcentajes se basan en el peso y todas las temperaturas se expresan en grados Celsius. El alcance de la invención no se interpreta como consistiendo meramente de los siguientes ejemplos EJEMPLOS Al menos que se especifique de otra manera, todos los solventes y reactivos se compraron de proveedores comerciales y se utilizaron sin purificación adicional. La cromatografía de capa delgada analítica (TLC) se llevó a cabo en Whatman Inc. 60 placas de gel de sílice (0.25 mm de grosor). Los compuestos se visualizaron bajo la lámpara UV o mediante desarrollo con KMnO4/KOH, nihidrina, o solución de Hanessian. La cromatografía instantánea se hizo utilizando gel de sílice de Selectro Scientific (tamaño de la partícula 32-63). Los espectros de H NMR y 13C NMR se registraron en 300 MHz y 75.5 MHz, respectivamente. Preparación del Compuesto El tetrahidronaftalenol (tetralina) y benzocicloheptano, compuestos de las fórmulas previas (I), (II), (lll) y (IV) útiles como inhibidores del canal de potasio de acuerdo con la presente invención pueden prepararse de acuerdo con varias etapas secuenciales como se ilustra con referencia a las especies de tetralina en la siguiente preparación. Preparación 1 Síntesis de 7-nitro-1 ,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenoll Esta preparación demuestra la reducción de un nitrotetralona para dar el alcohol correspondiente.

Una suspensión de 7-nitro-1-tetralona (10.14 g, 0.053 mol) en MeOH (600 ml) se enfrió a 0°C y se trató con NaBH4 (4.25 g, 0.11 mol, 2.1 equiv). Una nitrotetralona puede obtenerse mediante nitración de una -1-tetralona, separándose el producto deseado de los subproductos del componente menor. La mezcla de reacción se vuelve homogénea casi inmediatamente. Después de agitar a 0°C durante 30 min, se agregó 2N HCl (100 ml) y la agitación se continuó durante 30 min adicionales. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida (aprox. 150 ml) y se diluyó con CH2CI2 (200 ml) y H2O (100 ml). La capa acuosa se separó y extrajo con CH2CI2 adicional (2 x 100 ml). Las capas orgánicas se enjuagaron con salmuera (100 ml), secaron (NaSO4), filtraron y concentraron bajo presión reducida a 7-nitro-1 ,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenoll como un sólido blanco (10.13 g, 99%) que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Rf (gel de sílice): 0.50 (hexano al 40%: CH2CI2 al 40%: EtOAc al 20%); 1H NMR (300 MHZ, CDCI3) 8.29 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.97 (dd, =2.1 y 8.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 4.80-4.77 (m, 1H), 2.94-2.73 (m, 2H), 2.47 (d, J=6.0 Hz, 1H), 2.12-1.93 (m, 2H), 1.90-1.74 (m, 2H); 3C NMR (75 MHZ, CDCI3) 146.5, 145.1, 140.6, 129.9, 123.6, 122.2, 67.8, 31.9, 29.3, 18.6, Preparación 2 Síntesis de 7-nitro-3,4-dihidronaftalenol Esta preparación describe someter el producto de alcohol de la Preparación 1 a una deshidratación catalizada de ácido para dar el tetraleno correspondiente. 7-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenol (10.13 g, 0.053 mol) (de la Preparación 1) se calentó en la presencia de TsOH-H2O (1.72 g, 0.009 mol, 0.2 equiv) en tolueno (150 ml) durante 2 h a 100°C. El solvente se extrajo bajo presión reducida y el residuo se trato con EtOAc (150 ml) y NaHCO3 acuoso saturado (150 ml). La capa acuosa se separó y extrajo con EtOAc adicional (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se enjuagaron con NaCI acuoso saturado (200 ml), secaron (Na2SO ), filtraron y concentraron bajo presión reducida para dar 7-nitro-3,4-dihidronaftalenol como un aceite café (9.18 g, 100%), el cual se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Rf (gel de sílice): 0.79 (hexano al 70%: EtOAc al 30%); H NMR (300 MHZ, CDCI3) 7.95 (dd, J=2.4 y 8.1 Hz, 1H), 7.83 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.50 (d, J= 6.50 Hz, 1H), 6.18 (dt, J= 4.5 y 9.6 Hz, 2H), 2.88 (t, J= 8.4 Hz, 2H), 2.40-2.34 (m, 2H); 13C NMR (75 MHZ, CDCI3) 147.1, 143.1, 135.3, 131.4, 128.2, 126.5, 121.8, 120.3, 27.4, 22.5. Preparación 3 Síntesis de 1 ,2-epoxi-7-n¡tro-3,4-d¡h¡droronaftalenol En esta preparación, el enlace doble en el tetraleno de la Preparación 2 se oxida para dar el epóxido correspondiente.

Una solución de 7-nitro-3,4-dihidronaftalenol (9.18 g; 0.052 mol) (de la Preparación 2) en CH2CI2 (600 ml) se enfrió a 0°C y trató con m-CPBA, 57-85%, (13.86 g, aprox. 0.056 mol, aprox. 1.1 equiv). La mezcla de reacción se dejó agitar durante 48 h, calentándose lentamente a temperatura ambiente. La mezcla se trató con NaHCO3 acuoso (300 ml) y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se extrajo con NaHCO3 acuoso adicional, enjuagó con NaCI acuso, secó (Na2SO4), filtró y concentró bajo presión reducida para dar 1 ,2-epoxi-7-nitro-3,4-dihidronaftalenol (9.94, 100%) como un sólido blanco que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Rf (gel de sílice): 0.56 (hexano al 70%: EtOAc al 30%); H NMR (300 MHZ, CDCI3) 8.24 (s, 1H), 8.08 (dd, =1.8 y 8.1 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 3.92 (d, J= 4.2 Hz, 1H), 3.77 (s, 1H), 2.87-2.62 (m, 2H), 2.47 (dd, J= 6.6 y 14.4 Hz, 1H), 1.78 (dt, J= 5.7 y 14.1 Hz, 1H); 13C NMR (75 MHZ, CDCI3) 146.5, 144.7, 134.5, 129.4, 124.4, 123.4, 54.7, 51.8, 24.5, 21.0. Preparación 4 Síntesis de trans- 1 -a m i no-7-n ¡tro- 1 ,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenol En esta preparación, el epóxido se reaccionó con hidróxido de amonio para dar el alcohol de amino correspondiente.

Una solución de 1 ,2-epoxi-7-nitro-3,4-dihidronaftalenol (10.84 g, 0.057 mol) (de la Preparación 3) en THF (50 ml) y EtOAH (50 ml) se calentó a 40°C y NH4OH (60 ml) se agregó gota a gota durante el curso de 1 h. Después de que completó la adición, la temperatura se incrementó a 60°C y la reacción se agitó durante 24 h. Un adicional de 50 ml de NH OH se agregó y la reacción se agitó durante otras 24 h. El solvente se extrajo bajo presión reducida para dar un polvo café (10.73 g), que se secó al vacío elevado a 50°C durante 48 h. El trans-/\ -amino-7-nitro-1 ,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenoll se utilizó en las siguientes dos preparaciones sin purificación adicional. Preparación 5 La síntesis general de aminas secundarias como se ilustra para la síntesis de írans-?/-(bencil)-1-amino-7-nitro-1 ,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenol dado En esta preparación, el alcohol de amino se reacciona con un aldehido para unir una mitad R' al grupo amino, en donde R' es equivalente a R3 como se define en la fórmula (I).

El alcohol de amino se reacciona en un solvente adecuado con el aldehido bajo condiciones de aminación reductiva. Los solventes adecuados, en los cuales la reacción puede conducirse incluyen ácido acético glacial, MeOH, o 1 ,2-dicloroetano. Los agentes reductores adecuados incluyen triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio o borohidruro de sodio.

Una solución de írans-1-amino-7-nitro-1 ,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenoll (0.58 g; 2.8 mmol) (de la Preparación 4) en ácido acético glacial se trató con benzaldehído (0.31 mol; 3.0 mmol; 1.1 equiv) seguido por triacetoxiborohidruro de sodio (0.82 g; 3.9 mmol; 1.4 equiv). La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 ml) y el pH se ajustó a pH = 9 por la adición de 1 N NaOH. La capa orgánica se separó, enjuago con NaCI acuoso (50 ml), filtró, secó (Na2SO4) y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice para dar rrans-?/-(bencil)-1-amino-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenoll (0.37 g; 44%). Rf (gel de sílice): 0.58 (EtOAc al 60%: hexano al 20%: CH2CI2 al 20%); 1H NMR (300 MHZ, deacetona) 8.38 (d, =2.1 Hz, 1H), 7.96 (dd, J= 2.1 y 8.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.35-7.30 (m, 3H), 7.25-7.20 (m, 1H), 4.20-4.14 (m, 1H), 3.93 (d, J= 13.5 Hz, 1H), 3.81 (s, 1H), 3.80 (d, J= 6 Hz, 1H), 3.77 (d, J= 13.5 Hz, 1H), 3.07-2.84 (m, 2H), 2.27-2.17 (m, 1H), 1.97-1.96 (m, 1H); 13C NMR (75 MHz, d6-acetona) 146.5, 145.6, 141.3, 139.8, 129.6, 128.3 (dos carbonos), 128.2 (dos carbonos); 126.8, 124.2, 121.1, 67.2, 61.9, 49.8, 27.5, 26.3. Preparación 6 El procedimiento general para la síntesis de sulfonamidas como se ilustra para la síntesis de frans-?/-(4-etilfenilsulfon¡l)-1-amino-7-nitro-1, '2 *-,'3 w,'4-tetrahidro-2-naftalenol Aunque el alcohol de amino de la Preparación 4 o 5 pueden protegerse opcionalmente con grupo(s) protector(es) convencional(es) como se emplean comúnmente para bloquear o proteger la funcionalidad del amino (-NH2) y/o el hidroxi (-OH) mientras reacciona otros grupos funcionales en el compuesto precursor, esta preparación (y las subsecuentes) muestra que es posible reaccionar el alcohol de amino directamente sin el uso de ningún grupo protector. En esta preparación, el alcohol de amino se reacciona con un cloruro de sulfonilo para unir una mitad R'-SO2 al grupo amino, en donde R' es equivalente a R1-Y2 como se define en la fórmula (I) y en otra parte. El alcohol de amino se reacciona en un solvente adecuado con el cloruro de sulfonilo (R'SO2CI) o anhídrido de sulfonilo en la presencia de un eliminador ácido. Los solventes adecuados en los cuales la reacción puede conducirse incluyen cloruro de metileno, DMF y tetrahidrofurano. Los eliminadores de ácido adecuados incluyen trietilamina, y piridina.

Una solución de t"a/?s-1-am¡no-7-nitro-1 ,2,3,4-tetrahidro-2-nafatalenol (0.91 g; 4.37 mmol) (de la Preparación 4) en THF (20 ml) se enfrió a 0°C y trató con DMAP (0.010 g; 0.082 mmol, 0.02 equiv), NEt3 (0.90 ml; 6.46 mmol; 1.5 equiv) y 4-cloruro sulfonil etilbenceno (1.05 g; 5.13 mmol); 1.2 equiv). Después de 15 min a 0°C, la reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante un adicional de 24 h. El solvente se extrajo bajo presión reducida y el residuo se trató con EtOAc (150 ml) y una solución acuosa al 20% de HCl conc. (50 ml). La capa orgánica se separó, enjuagó con NaCI acuoso (50 ml), filtró, secó (Na2SO ), y concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice para dar trans-N-(4-etilfenilsulfoníl)-1-amino-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenoll como un sólido curtiente (1.10 g; 67%). Rf (gel de sílice): 0.67 (EtOAc al 60%: hexano al 20%: CH2CI2 al 20%); 1H NMR (300 MHZ, CDCI3) 7.93 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.44 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.40 (d, =2.1 Hz, 1H), 7.20 (d, =8.7 Hz, 1H), 5.21 (d, =8.1 Hz, 1H), 4.28 (t, =7.8 Hz, 1H), 4.07-4.04 (m, 1H), 3.03 (d, =2.7 Hz, 1H), 2.98-2.88 ( , 2H), 2.77 (q, J=7.5 Hz, 2H) 2.51-2.16 (m, 1H), 1.29 (t, =7.5 Hz, 3H); 3C NMR (75 MHZ, CDCI3) 150.7, 146.5, 144.7, 136.9, 135.7, 129.7, 129.1 (dos carbonos), 127.1 (dos carbonos), 123.8, 122.3, 70.4, 58.4, 28.6, 27.1, 26.3, 14.7. Preparación 7 El procedimiento general para la reducción de la funcionalidad nitro aromática como se ilustra para la síntesis de trans-N'l-íA-et ilf enilsulf oni 0-1 ,7-diamino-1 ,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenol El producto sulfonilado de la Preparación 6 se reduce en esta preparación para dar la anilina correspondiente Una solución de íra7S-?/-(4-etilfenilsulfonil)-1-amino-7-nitro-1 ,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenoll (0.96 g, 2.6 mmol) (de la Preparación 6) en THF (15 ml) y MeOH (10 ml) se enfrió a 0°C y se trató con NaBH4 (0.46 g; 12.2 mmol; 4.7 equiv) seguido inmediatamente por NiCI2 (0.15 g, 1.2 mmol, 0.5 equiv). Después de 15 min a 0°C, la reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante una adicional de 1 h. El solvente se extrajo bajo presión reducida para dejar un residuo negro que se trató con EtOAc (100 mol) y NaCI acuoso (100 mol). La capa acuosa se separó y extrajo con EtOAc adicional (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), filtró, y concentró bajo presión reducida para dar rra7s-?/1-(4-etilfenilsulfonil)-1 ,7-diamino-1 ,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenoll como un sólido curtiente (0.79 g, 89%) que se utilizó sin purificación adicional en la siguiente etapa Rf (gel de sílice): 0.43 (EtOAc al 60%: hexano al 20%: CH2CI2 al 20%); 1H NMR (300 MHZ, d4-MeOH) 7.86 (d, =8.4 Hz, 2H), 7.45 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.80 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.55 (dd, J=2.4 y 8.4 Hz, 1H), 6.03 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.10 (d, =4.8 Hz, 1H), 3.92-3.88 (m, 1H), 2.81-271 (m, 3H), 260-2.51 (m, 1H), 2.06-1.96 (m, 1H), 1.81-1.73 (m, 1H), 1.30 (t, J=7.5 Hz, 3H); 3C NMR (75 MHZ, d6-DMSO) 148.8, 146.8, 140.8, 135.5, 129.1, 128.8, 127.1, 124.5, 115.5, 114.5, 68.4, 57.1, 28.4, 25.9, 23.4, 15.5. Preparación 8 Síntesis de rrans-?/1 -(4-et Ufen ilsulf onil )-?/7-(4-trif luorometoxi benci lo)-1,7-diamino-1 ,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenol En esta preparación, el grupo amino en el producto de anilina de la Preparación 7 se substituye DMF, 25°C Una solución de frans-?/1-(4-etilfenilsulfonil)-1 ,7-diamino-1 ,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenoll (0.049 g; 0.14 mmol) (de la Preparación 6) en DMF anhidro (2 ml) se trató con K2CO3 (0.040 g; 0.29 mmol; 2.1 equiv) y 18-corona6 (0.060 g; 0.23-mmol; 1.6 equiv) seguido por bromuro de 4-trifluorometoxibencilo (30 µM; 0.19 mmol; 1.3 equiv). La mezcla de reacción se calentó a 60°C y se dejó agitar 24 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (10 ml) y 1 N HCl (20 ml) y salmuera (20 mi), secó (Na2SO4), filtró y concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice para dar trans-N -(?-etilfenilsulfonil)-?/7-(4-trifluorometox¡bencilo)-1 ,7-diamino-1, 2,3,4-tetrahidro-2-naftalenol (0.035 g; 48%) como un sólido blanco. Rf (gel de sílice): 0.54 (EtOAc al 30%: hexano al 40%: CH2CI2 al 30%); 1H NMR (300 MHZ, d6-DMSO) 7.84 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.39 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 7.36 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.28 (d, =8.4 Hz, 2H), 6.70 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.39 (dd, J=2.1 y 8.4 Hz, 1H), 6.03 (d, J=1.8 Hz, 1H), 5.89 (t, =6.0 Hz, 1H), 4.68 (d, =3.3 Hz, 1H), 4.03-3.88 (m, 3H), 3.68 (d, =3.3 Hz, 1H), 2.58 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.64-2.57 (m, 1H), 2.39-2.30 (m, 1H), 1.91-1.81 (m, 1H), 1.60-1.54 (m, 1H), 1.12 (t, J=7.5 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHZ, d6-DMSO) 148.8, 147.7, 146.9, 140.5, 140.4, 135.3, 129.7, 129.3, 128.8, 127.2, 124.9, 121.4, 113.5, 113.0, 68.8, 57.0, 46.2, 28.3, 25.6, 23.2, 15.3. Preparación 9 Síntesis de fraA7s-?/1-(4-n-prop¡lfenilsulfoni0-?/7-(est¡r¡lcarbamoil)-1 ,7-diamino-1 ,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenol En esta preparación, una analina análoga a aquella de la Preparación 7 se acila, por ejemplo utilizando RCOCI en donde R es equivalente a R2-Y1 y X1 es C = 0 como se define en la fórmula (I) y en otra parte para unir un grupo substituyente al grupo amino.

Una solución de frans-?/1-(4-n-propilfen¡lsulfon¡l)-1 ,7-diamino-1 ,2,3,4- tetrahidro-2-naftalenol (0.076 g; 0.21 mmol) en DMF anhidro (2 ml) se enfrió a 0°C y trató con NEt3 (30 µL, 0.22 mmol; 1 equiv) seguido por cloruro de cinamoilo (0.049 g, 0.29 mmol; 1.4 equiv). Después de 15 min a 0°C, la reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante un adicional de 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (15 ml) y 1 N HCl (20 ml). La capa orgánica se separó, enjuagó con 1 N HCl (20 ml) adicional y salmuera (20 ml), secó (Na2SO4), filtró y concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice para dar rrans-?/1-(4-n-propilfenilsulfonil)-?/7-(estirilcarbamoil)-1,7-diamino-1 ,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenol (0.061 g, 59%) como un sólido blanco. Rf (gel de sílice): 0.61 (EtOAc al 60%: hexano al 20%: CH2CI2 al 20%); H NMR (300 MHZ, d6-DMSO) 10.06 (s, 1H), 7.96 (d, = 8.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.62-7.53 (m, 4H), 7.46-7.39 (m, 5H), 7.04 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.81 (d, =3.0 Hz, 1H), 4.16 (d, J=4.1 Hz, 1H), 3.61 (d, =2.7 Hz, 1H), 2.76-2.66 (m, 1H), 2.61 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.58-2.50 (m, 1H), 2.00-1.85 (m, 1H), 1.60-1.53 (m, 3H), 0.85 (t, =7.5 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHZ, de-DMSO) 163.8, 147.2, 140.6, 140.4, 137.5, 135.6, 135.4, 132.5, 130.2, 129.6 (dos carbonos), 129.4 (dos carbonos), 129.1, 128.2 (dos carbonos), 126.9 (dos carbonos), 123.0, 121.9, 119.4, 67.9, 56.8, 37.4, 25.2, 24.0, 23.5, 13.9. Cuando se utiliza un grupo protector en conexión con una síntesis específica, la especie de grupo protector utilizado no es crítica mientras que el grupo -NH2 o -OH derivado es estable a la condición(es) de la(s) reacción(es) subsecuente(s) y puede extraerse en el punto apropiado sin interrumpir el resto de la molécula. Para grupos protectores amino ver T.W. Greene y P. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Capítulo 7 (1991). Los grupos protectores amino preferidos son t-butoxicarbonilo (Boc), eftalimida, un alquilo cíclico y benciloxicarbonilo. Para grupos protectores hidroxi ver T.W. Greene y P. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Capítulo 2 (1991). Un "grupo protector hidroxi" adecuado incluye uno de los derivados de éter o éster del grupo hidroxi comúnmente empleado para bloquear o proteger un compuesto. Los grupos protectores hidroxi incluyen tert- butildifenilsilooxi (TBDPS), tert-butildimetilsiloxi (TBDMS), trifenilmetil (tritil), mono- o di-metoxitritilo, o un alquilo o éster de alquilo. Utilizando los principios y técnicas de las Preparaciones 1 hasta 9 (y métodos disponibles a partir de la literatura, tales como WO 98/04521 y WO 98/36749), y materiales iniciales apropiados, los cuales son bien comprendidos por aquellos expertos en la materia, puede sintetizarse una variedad de otros compuestos que caen dentro del alcance de la presente invención. A este respecto, pueden sintetizarse los compuestos listados en las tablas 1A, 1B y 1C siguientes.

TABLA 1 A Tabla 1 B Tabla 1 C EJEMPLOS: BioEnsayos Ensayos de derrame 86Rb Se desarrollaron células transfectadas establemente con cADN para humano Kv 1.5 (en el vector pcADN3) como monocapas confluentes en placas de cultivo de tejido de 96 cavidades en alfa MEM con suero bovino fetal inactivado al calor al 10% y 400 µg/ml de G418. Las células se incubaron durante la noche en medios de desarrollo que contuvieron 1 µ Ci/ml de 86Rb para permitir la incorporación celular del isótopo. Al final del periodo de incubación, se aspiró la solución de 86Rb y se enjuagaron las células tres veces con Solución de Sal Balanceada de Earls (EBSS) la cual contuvo (en mM) 132 NaCI, 5.4 KCl, 1.8 CaCI2, 0.8 mM MgCI2, 10 mM HEPES y 5 mM glucosa. Las células se preincubaron durante 10 minutos a temperatura ambiente en 100 µl/cavidad de EBSS u compuestos de prueba que contuvieron EBSS. Al final de este periodo, las cavidades se aspiraron y a cada cavidad se le agregaron 100 µl de una solución de EBSS modificada que contuvo 70 mM KCl (NaCI reemplazado por KCl) y el compuesto a probarse. La concentración de KCl elevada se utilizó para despolarizar las células a potenciales de membrana que activarían los canales Kv 1.5. Después de una incubación de 1 minuto en 70 mM KCl EBSS más el compuesto de prueba; se extrajo la solución y se colocó en la cavidad apropiada de una paca de conteo de 96 cavidades para análisis. Finalmente se agregaron 100 µl de sulfato de dodecilo de sodio al 0.1% en EBSS a cada cavidad para desintegrar las células. El desintegrado se tomó para el análisis a fin de determinar el contenido celular final de 86Rb. Las muestras se contaron en un contador de centelleo líquido Wallac Microbeta mediante emisión de Cerenkov. El derrame se expresó como un porcentaje del contenido celular inicial de 86Rb. Los resultados de prueba de compuestos selectivos de las Tablas 1A-C que utilizan este ensayo se reportaron en la Tabla 2 (flujo) como la potencia para la inhibición del derrame de 86Rb a través de los canales de potasio Kv1.5 expresada como un porcentaje en células de CHO mediante compuestos de la invención. Estudios Electrofisiológicos Se llevaron a cabo los registros electrofisiológicos de corrientes de potasio en células de ovario de hámsteres chinos que expresan establemente la construcción de gen para la subunidad de canal de potasio Kv1.5 utilizando la configuración de célula completa de la técnica de sujeción de parche (Hamill et al., Pflugers Archiv 391:85, 1981). Se prepararon las líneas celulares que expresaron Kv1.5 utilizando técnicas estándares conocidas por aquellos expertos en la materia. Las células se colocaron en placas de cubreobjetos de vidrio a una densidad de 2 x 104 células/cubreobjeto y se utilizaron en 24-48 horas. Las soluciones utilizadas para los registros electrofisiológicos fueron como se muestra a continuación. Las soluciones de baño extracelular contuvieron (en mM) 132 NaCI, 5.4 KCl, 1.8 CaCI2, 0.8 MgCI2, 10 HEPES, 5 glucosa a un pH de 7.3. La soluciones de pipeta de electrodo para medir Kv1.5 contuvieron (en mM) 100 KF, 40 KCl, 5 NaCI, 2 MgCI2, 5 mM EGTA, 10 mM HEPES y 5 glucosa a un pH de 7.4, 295 mOsm. Los cubreobjetos se colocaron en una cámara pequeña (volumen ~ 200 µl) en la etapa mecánica de un microscopio invertido y se perfusionaron (2 ml/min) con solución de registro extracelular. Se aplicó la droga utilizando una serie de tubos capilares de vidrio de diámetro estrecho (diámetro interior ~ 100 µm) colocado aproximadamente a 200 µm de la célula. Los resultados de prueba de los compuestos selectivos de las Tablas 1A-C que utilizan este ensayo se reportan en la Tabla 2 (EP) como la potencia de inhibición de las corrientes de potasio Kv1.5 mediante compuestos de la invención.

Tabla 2 Los pri ncipios , modal idades preferidas y modos de operación de la presente invención se han descrito en la especificación anterior. Sin embargo, la invención la cual se pretende proteger en la presente, no se interpreta como lim itada a las formas particulares descritas, dado q ue se deben considerar i lustrativas más que restrictivas . Pueden realizarse variaciones y cambios por aquellos expertos en la materia sin alejarse del espíritu de la i nvención . Aquellos expertos en la materia reconocerán variaciones en los procesos como se describió con anterioridad y se reconocerán mod ificaciones apropiadas en base a la descripción anterior para elaborar y utilizar los compuestos de la invención . En la especificación anterior, se utilizan las siguientes abreviaciones : Desig nación Reactivo o Fragmento m-CPBA ácido mefa-cloroperoxibenzóico TH F tetrahidrofurano TLC Cromotagrafía de Capa Delgada DM F dimetilformam ida DMAP par a-6 i met i la m i nopirid i na Me metilo Et metilo EtOH metanol MeOH metanol EtOAc Acetato de etilo TsOH • H2O Ácido para-toluenosulfón ico • ag ua Neta trietilamino DMSO dimetiisulfóxido n-Pr n-propilo N MR resonancia mag nética nuclear MHz megahertz Hz hertz C DCI3 Cloroformo-d UV ultra-violeta Rf factor de retención cat. Catal ítico

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, amida, complejo, quelato, hidrato, estereoisómero, forma cristalina o amorfa, metabolito, precursor metabólico o prodroga del mismo. caracterizado porque t es 1, o 2; A y B son cada una H, o tomadas conjuntamente forman un enlace entre los carbonos substituidos; R1 es H, alquilo, o se selecciona a partir del grupo que consiste en un arilo opcionalmente substituido, un heteroarilo opcionalmente substituido, un heterociclilo opcionalmente substituido y un carbocicloalquilo opcionalmente substituido con la condición de que cuando R1 es un arilo opcionalmente substituido, entonces R no es un dialcoxifenilo; Y2 es (CH2)q (CH2)wO, HC = CH, o etinilo, w es 0, 1 o 2 y q es 0, 1, o 2 con la condición de que si Y2 es (CH2)q y q=0, entonces R1 no puede ser H; X2 es C = O, C = S, o SO2; con la condición de que si Y2 es (CH2)wO, entonces X2 no es SO2;

R3 es H, alquilo, un arilo opcionalmente substituido, un aralquilo opcionalmente substituido, un heteroarilo opcionalmente substituido, un heteroalquilo opcionalmente substituido; un heterociclilo opcionalmente substituido, un carbocicloalquilo opcionalmente substituido, o un alquileno-(amino substituido); Z es H, alquilo, alquienilo, alquileno(heterociclil), alquileno (heteroaril), alquileno-NHC(O)(alquil), alquileno-NHC(O)(aril), alquileno-NHC(O)(heterociclil), a Iqu i leno-NHC(O)( heteroaril), alquileno-N HC(O ) -(alquil en o- hete rociclil), alquileno-NHC(O)-(heteroalquil), alquileno-C(O)(alquil), alquileno-C(O)O(alquil), OR14, SR14, o NR 5R16; en donde R14 se selecciona a partir del grupo que consiste en H, (CH2)m-R8 , o C(O)-(CH2)r-R8, m es 1, 2, 3, o 4; r es 0, 1 ,2, o 3, R8 es CH2N(R9)2, CH2N(R9)3L, o CO2R9; cada R9 se selecciona independientemente a partir de H, o alquilo; L es un contraión; R15 es H, o alquilo; y R 6 es H, alquilo o C02R10 y R10 es H o alquilo; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en H, alquilo, un arilo opcionalmente substituido, un aralquilo opcionalmente substituido, un heteroarilo opcionalmente substituido, un heterociclilo opcionalmente substituido, un heteroaralquilo opcionalmente substituido, un carbocicloalquilo opcionalmente substituido, R8-O-, y RbRc-N-; en donde Ra y R se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo, un arilo opcionalmente substituido, un aralquilo opcionalmente substituido, un heteroarilo opcionalmente substituido, un heterociclilo opcionalmente substituido, un heteroaralquilo opcíonalmente substituido, y un carbocicloalquilo opcionalmente substituido; Rc se selecciona a partir del grupo que consiste en H, alquilo, un arilo opcionalmente substituido, un aralquilo opcionalmente substituido, un heteroarilo opcionalmente substituido, un heterociclilo opcionalmente substituido, un heteroaralquilo opcionalmente substituido, y un carbocicloalquilo opcionalmente substituido; o R y Rc junto con el nitrógeno al cual se anexan forman un heterociclilo; Y1 es (CH2)P, CHR17(CH2)0, HC=CH, o etinilo; en donde R 7 es alquilo o se selecciona a partir del grupo que consiste en un arilo opcionalmente substituido, un heteroarilo opcionalmente substituido, un heterociclilo opcionalmente substituido y un carbocicloalquilo opcionalmente substituido, p es 0, 1 , 2 o 3; y o es 0, 1 o 2; X1 es C= O, C= S, SO2 o (CH2)n; en donde n es 0, 1, o 2; R4 es H, alquilo, un arilo opcionalmente substituido, un aralquilo opcionalmente substituido, un heteroarilo opcionalmente substituido, un heteroaralquilo opcionalmente substituido; un heterociclo opcionalmente substituido, un heterociclilo opcionalmente substituido, un carbocicloalquilo opcionalmente substituido, o un alquileno-(amino substituido); y con las condiciones de que (i) si Y1 es (CH2)P, p es 0 y X1 no es (CH2)n, entonces R2 no es H, (ii) si R2 es Ra-O y Y1 es (CH2)P con p = 0, entonces X1 no es SO2, y (iii) si Z no es H, OR14, SR14 o NR15R16' entonces X2 debe ser SO2. 2. El compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque A y B son cada una H y la fórmula (I) tiene una configuración estereoquímica de substituyentes de acuerdo con la fórmula siguiente (la):

3. El compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, amida, complejo, quelato, hidrato, estereoisómero, forma cristalina o amorfa, metabolito, precursor metabólico o prodroga del mismo, caracterizado porque A y B son cada una H; R3 es H, alquilo, un arilo opcionalmente substituido, o un heteroarilo opcionalmente substituido; Z es H, OR14, SR14 o NR 5R16; en donde R14 se selecciona a partir del grupo que consiste en H, (CH2)m-R8, o C(O)-(CH2)r-R8 ; m es 1, 2, 3, o 4; r es 0, 1, 2, o 3; R8 es CH2N(R9)2, CH2N(R9)3L, o CO2R9; cada R9 seleccionado independientemente a partir de H, o alquilo; L es un contraión; R15 es H, o alquilo; y R16 es H, alquilo o CO2R10 y R10 es H, o alquilo; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en H, alquilo, un arilo opcionalmente substituido, un heteroarilo opcionalmente substituido , un heterociclilo opcionalmente substituido, un carbocicloalq uilo opcionalmente substituido, Ra-O-, y RbRc-N-; en donde Ra y Rb se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en alq uilo, un arilo opcionalmente substituido, un heteroari lo opcionalmente substituido , u n heterociclilo opcionalmente su bstitu ido, y un carbocícloalquilo opcionalmente substituido ; Rc se selecciona a partir del grupo q ue consiste en H , alquilo , un arilo opcionalmente substituido, un heteroarilo opcionalmente substituido, un heterociclilo opcionalmente substituido , y un carbocicloalquilo opcionalmente substituido; y R4 es H , alquilo, un arilo opcionalmente substituido , o un heteroarilo opcionalmente substituido. 4. El compuesto según la reivindicación 1 , caracterizado porque la fórmula (I) tiene una configuración de substituyentes de acuerdo con la siguiente fórmula (Na):

4.

5. El compuesto según la reivindicación 4, caracterizado porque A y B son cada una H y la fórmula (HA) tiene una configuración estereoqu ím ica de substituyentes de acuerdo con la siguiente fórmula (I l l a) :

6. El compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, amida, complejo, quelato, hidrato, estereoisómero, forma cristalina o amorfa, metabolito, precursor metabólico o prodroga del mismo caracterizado porque A y B son cada una H; Y2 es (CH2)q, HC = CH, o etinilo y q es 0, 1 o 2; X2 es SO2; R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en un arilo opcionalmente substituido y un heteroarilo opcionalmente substituido; X1 es C=O, C=S, o (CH2)n; en donde n es 0, 1, o 2; y Z es H u OR14. 7. El compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, amida, complejo, quelato, hidrato, estereoisómero, forma cristalina o amorfa, metabolito, precursor metabólíco o prodroga del mismo, caracterizado porque A y B son cada una H; Y2 es (CH2)q y q es 0, 1,02; X2 es SO2;

R1 es un H o un arilo opcionalmente substituido seleccionado a partir del grupo que consiste en fenilo y naftilo; X1 es C = O, o (CH2)a; en donde n es 0, 1, o 2; y Y1 es (CH2)P, CH = CH, etinilo en donde p es 0, 1, 2 o 3.

8. El compuesto según la reivindicación 4 o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, amida, complejo, quelato, hidrato, estereoisómero, forma cristalina o amorfa, metabolito, precursor metabólico o prodroga del mismo., caracterizado porque t es 1; A y B son cada una H; Y2 es (CH2)q y q es 0; X2 es SO2; R1 es un arilo opcionalmente substituido seleccionado a partir del grupo que consiste en fenilo o naftilo; X1 es C = O, o (CH2)a; en donde n es 0, 1, 2; y Z es H, u OH; y Y1 es CH=CH, etinilo o (CH2)P, en donde p es 0, 1, 2 o

9. El compuesto según la reivindicación 8 o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, amida, complejo, quelato, hidrato, estereoisómero, forma cristalina o amorfa, metabolito, precursor metabólico o prodroga del mismo, caracterizado porque R3 es H.

10. El compuesto según la reivindicación 9, caracterizado porque R1 es un fenilo opcionalmente substituido.

11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1 o su sal farmacéuticamente aceptable, éster, amida, complejo, quelato, hidrato, estereoisómero, forma cristalina o amorfa, metabolito, precursor metabólico o prodroga y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 2 o su sal farmacéuticamente aceptable, éster, amida, complejo, quelato, hidrato, estereoisómero, forma cristalina o amorfa, metabolito, precursor metabólico o prodroga y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 3, o su sal farmacéuticamente aceptable, éster, amida, complejo, quelato, hidrato, estereoisómero, forma cristalina o amorfa, metabolito, precursor metabólico o prodroga y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto un compuesto según la reivindicación 4 su sal farmacéuticamente aceptable, éster, amida, complejo, quelato, hidrato, estereoisómero, forma cristalina o amorfa, metabolito, precursor metabólico o prodroga y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

15. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 5 o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, amida, complejo, quelato, hidrato, estereoisómero, forma cristalina o amorfa, metabolito, precursor metabólico o prodroga de la misma y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

16. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 6 o su sal farmacéuticamente aceptable, éster, amida, complejo, quelato, hidrato, estereoisómero, forma cristalina o amorfa, metabolito, precursor metabólico o prodroga, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

17. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 7 o su sal farmacéuticamente aceptable, éster, amida, complejo, quelato, hidrato, estereoisómero, forma cristalina o amorfa, metabolito, precursor metabólico o prodroga, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

18. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 8 o su sal farmacéuticamente aceptable, éster, amida, complejo, quelato, hidrato, estereoisómero, forma cristalina o amorfa, metabolito, precursor metabólico o prodroga, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

19. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 9 o su sal farmacéuticamente aceptable, éster, amida, complejo, quelato, hidrato, estereoisómero, forma cristalina o amorfa, metabolito, precursor metabólico o prodroga, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

20. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 10 o su sal farmacéuticamente aceptable, éster, amida, complejo, quelato, hidrato, estereoisómero, forma cristalina o amorfa, metabolito, precursor metabólico o prodroga, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

21. Un método para inhibir el transporte de potasio a través de membranas celulares que poseen canales de potasio que comprenden exposición de una membrana celular que posee dichos canales a la presencia de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, amida, complejo, quelato, hidrato, estereoisómero, forma cristalina o amorfa, metabolito, precursor metabólico o prodroga del mismo: caracterizado porque t es 1, o 2; A y B son cada una H, o tomadas conjuntamente forman un enlace entre los carbonos substituidos; R1 es H, alquilo, o se selecciona a partir del grupo que consiste en un arílo opcionalmente substituido, un heteroarilo opcionalmente substituido, un heterociclilo opcionalmente substituido y un carbocicloalquilo opcionalmente substituido; Y2 es (CH2)q (CH2)wO, HC=CH, o etinilo, w es 0, 1 o 2 y q es 0, 1, o 2 con la condición de que si Y2 es (CH2)q y q=0, entonces R1 no puede ser H; X2 es C = O, C = S, o SO2; con la condición de que si Y2 es (CH2)wO, entonces X2 no es SO2; R3 es H, alquilo, un arilo opcionalmente substituido, un aralquilo opcionalmente substituido, un heteroarilo opcionalmente substituido, un heteroaralquilo opcionalmente substituido; un heterociclo opcionalmente substituido, un heterociclilo opcionalmente substituido, un carbocicloalquilo opcionalmente substituido, o un alquileno-(amino substituido); Z es H, alquilo, alquienilo, alquileno(heterociclil), alquileno(het ero aril), alquileno-NHC(O)(alquil), alquileno-NHC(O)(aril), alquileno-NHC(O)(heterociclil), alquileno-NHC(O)(heteroaril), alquileno-NHC(O)-(alquileno-heterociclil), alquileno-NHC(O)-(heteroaralquil), alquileno-C(O)(alquil), alquileno-C(O)O(alquil), OR14, SR14, o NR15R16; en donde R14 se selecciona a partir del grupo que consiste en H, (CH2)m-R8 , o C(O)-(CH2)r-R8, m es 1, 2, 3, o 4; r es 0, 1, 2, o 3, R8 es CH2N(R9)2, CH2N(R9)3L, o CO2R9; cada R9 se selecciona independientemente a partir de H, o alquilo; L es un contraión; R15 es H, o alquilo; y R16 es H, alquilo o CO2R10y R 0 es H o alquilo; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en H, alquilo, un arilo opcionalmente substituido, un aralquilo opcionalmente substituido, un heteroarilo opcionalmente substituido, un heterociclilo opcionalmente substituido, un heteroaralquilo opcionalmente substituido, un carbocicloalquilo opcionalmente substituido, R8-O-, y RbRc-N-; en donde Ra y Rb se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo, un arilo opcionalmente substituido, un aralquilo opcíonalmente substituido, un heteroarilo opcionalmente substituido, un heterociclilo opcionalmente substituido, un heteroaralquilo opcionalmente substituido, y un carbocicloalquilo opcionalmente substituido, Rc se selecciona a partir del grupo que consiste en H, alquilo, un aplo opcionalmente substituido, un aralquilo opcionalmente substituido, un heteroaplo opcionalmente substituido, un heterocichlo opcionalmente substituido, un heteroaralquilo opcionalmente substituido, y un carbocicloalquilo opcionalmente substituido, o Rb y Rc junto con el nitrógeno al cual se anexan forman un heterociclilo, Y1 es (CH2)P, CHR17(CH2)0, HC = CH, o etinilo, en donde R17 es alquilo o se selecciona a partir del grupo que consiste en un aplo opcionalmente substituido, un heteroaplo opcionalmente substituido, un heterocichlo opcionalmente substituido y un carbocicloalquilo opcionalmente substituido, p es 0, 1 , 2 o 3, y o es 0, 1 o 2, X1 es C= O, C= S, SO2 o (CH2)S, en donde n es 0,1, o 2, R4 es H, alquilo, un aplo opcionalmente substituido, un aralquilo opcionalmente substituido, un heteroaplo opcionalmente substituido, un heteroaralquilo opcionalmente substituido, un heterociclo opcionalmente substituido, un heterociclilo opcionalmente substituido, un carbocicloalquilo opcionalmente substituido, o un alqu?leno-(am?no substituido), y con las condiciones de que (i) si Y1 es (CH2)P, p es 0 y X1 no es (CH2)n, entonces R2 no es H, (n) si R2 es Ra-O y Y1 es (CH2)P con p = 0, entonces X1 no es SO2, y (ni) si Z no es H, OR14, SR14 o NR 5R16' entonces X2 debe ser S02.

22. El método según la reivindicación 21, caracterizado porque el canal de potasio es un canal de potasio de entrada de voltaje.

23. El método según la reivindicación 22, caracterizado porque el canal de potasio se selecciona a partir de un canal de potasio responsable de la corriente de potasio lKur cardiaca.

24. El método según la reivindicación 22, caracterizado porque el canal de potasio es Kv1.5

25. El método según la reivindicación 21, caracterizado porque inhibe el transporte de potasio a través de las membranas celulares que poseen canales de potasio en donde el compuesto de la fórmula (I): A y B son cada una H, Y2 es (CH2)q, HC = CH, o etinilo y q es 0, 1, o 2, con la condición de que cuando Y2 es (CH2)q y q = 0, entonces R1 no puede ser H; X2 es SO2; y X1 es C = O, C = S, o (CH2)n; en donde n es 0, 1, o 2.

26. El método según la reivindicación 25, caracterizado porque el canal de potasio es un canal de potasio de entrada de voltaje.

27. El método según la reivindicación 26, caracterizado porque el canal de potasio se selecciona a partir de un canal de potasio responsable de la corriente de potasio lKur cardiaca.

28. El método „según la reivindicación 26, caracterizado porque el canal de potasio es Kv1.5

29. El método según la reivindicación 25 caracterizada porque inhibe el transporte de potasio a través de las membranas celulares que poseen canales de potasio en donde el compuesto de la fórmula (I): Y2 es (CH2)q, y q es O, 1, o 2, con la condición de que cuando q=0, entonces R1 no puede ser H; y X1 es C = O, o (CH2)n; en donde n es 0, 1 , o 2.

30. El método según la reivindicación 29, caracterizado porque el canal de potasio es un canal de potasio de entrada de voltaje.

31. El método según la reivindicación 30, caracterizado porque el canal de potasio se selecciona a partir de un canal de potasio responsable de la corriente de potasio lKur cardiaca.

32. El método según la reivindicación 30, caracterizado porque el canal de potasio es Kv1.5.

33. El método según la reivindicación 29, caracterizado porque inhibe el transporte de potasio a través de las membranas celulares que poseen canales de potasio en donde el compuesto de la fórmula (I): t es 1 , y Y2 es (CH2)q y q es 0.

34. El método según la reivindicación 33, caracterizado porque el canal de potasio es un canal de potasio de entrada de voltaje.

35. El método según la reivindicación 34, caracterizado porque el canal de potasio se selecciona a partir de un canal de potasio responsable de la corriente de potasio lkur cardiaca.

36. El método según la reivindicación 34 caracterizado porque el canal de potasio es Kv1.5.

37. Un método para tratar las arritmias cardíacas el cual comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, amida, complejo, quelato, hidrato, estereoisómero, forma cristalina o amorfa, metabolíto, precursor metabólico o prodroga del mismo: en donde t es 1 o 2; A y B son cada una H, o tomadas conjuntamente forman un enlace entre los carbonos substituidos; R1 es H, alquilo, o se selecciona a partir del grupo que consiste en un arilo opcionalmente substituido, un heteroarilo opcionalmente substituido, un heterociclilo opcionalmente substituido y un carbocicloalquilo opcionalmente substituido; Y2 es (CH2)q (CH2)wO, HC = CH, o etinilo, w es 0, 1 o 2 y q es 0, 1, o 2 con la condición de que si Y2 es (CH2)q y q=0, entonces R1 no puede ser H; X2 es C= O, C= S, o SO2; con la condición de que si Y2 es (CH2)wO, entonces X2 no es SO2, R3 es H, alquilo, un arilo opcionalmente substituido, un aralquilo opcionalmente substituido, un heteroarilo opcionalmente substituido, un heteroaralquilo opcionalmente substituido; un heterociclo opcionalmente substituido, un heterociclilo opcionalmente substituido, un carbocicloalquilo opcionalmente substituido, o un alquileno-(amino substituido); Z es H, alquilo, alquienilo, alquileno(heterociclil), alquileno(heteroaril), alquileno-NHC(O)(alquil), alquileno-NHC(O)(aril), alquileno-NHC(O)(heterociclil), alquileno-NHC(O)(heteroaril), alquileno-NHC(O)-(alquileno-heterociclil), alquileno-NHC(O)-(heteroalquil), alquileno-C(O)(alquil), alquileno-C(O)O(alquil), OR14, SR14, o NR15R16; en donde R14 se selecciona a partir del grupo que consiste en H, (CH2)m-R8 , o C(O)-(CH2)r-R8, m es 1, 2, 3, o 4; r es 0, 1, 2, o 3, R8 es CH2N(R9)2, CH2N(R9)3L, o CO2R9; cada R9 se selecciona independientemente a partir de H, o alquilo; L es un contraión; R15 es H, o alquilo; y R16 es H, alquilo o CO2R10y R 0 es H o alquilo; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en H, alquilo, un arilo opcionalmente substituido, un aralquilo opcionalmente substituido, un heteroarilo opcionalmente substituido, un heterociclilo opcionalmente substituido, un heteroaralquilo opcionalmente substituido, un carbocicloalquilo opcionalmente substituido, R8-O-, y R Rc-N-; en donde Ra y R se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo, un arilo opcionalmente substituido, un aralquilo opcionalmente substituido, un heteroarilo opcionalmente substituido, un heterociclilo opcionalmente substituido, un heteroaralquilo opcionalmente substituido, y un carbocicloalquilo opcionalmente substituido; Rc se selecciona a partir del grupo que consiste en H, alquilo, un arilo opcionalmente substituido, un aralquilo opcionalmente substituido, un heteroarilo opcionalmente substituido, un heterociclilo opcionalmente substituido, un heteroaralquilo opcionalmente substituido, y un carbocicloalquilo opcionalmente substituido; o Rb y Rc junto con el nitrógeno al cual se anexan forman un heterociclilo; Y1 es (CH2)P, CHR 7(CH2)0, HC = CH, o etinilo; en donde R17 es alquilo o se selecciona a partir del grupo que consiste en un arilo opcionalmente substituido, un heteroarilo opcionalmente substituido, un heterociclilo opcionalmente substituido y un carbocicloalquilo opcionalmente substituido, p es 0, 1 , 2 o 3; y o es 0, 1 o 2; X1 es C= O, C= S, SO2 o (CH2)S; en donde n es 0, 1, o 2; R4 es H, alquilo, un arilo opcionalmente substituido, un aralquilo opcionalmente substituido, un heteroarilo opcionalmente substituido, un heteroaralquilo opcionalmente substituido; un heterociclo opcionalmente substituido, un heterociclilo opcionalmente substituido, un carbocicloalquilo opcionalmente substituido, o un alquileno-(amino substituido); y con las condiciones de que (i) si Y1 es (CH2)P, p es 0 y X1 no es (CH2)„, entonces R2 no es H, (ii) si R2 es Ra-O y Y1 es (CH2)P con p=0, entonces X1 no es SO2, y (iii) si Z no es H, OR14, SR14 o NR15R16' entonces X2 debe ser SO2.

38. El método para tratar arritmias cardíacas según la reivindicación 37, el cual comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, amida, complejo, quelato, hidrato, estereoisómero, forma cristalina o amorfa, metabolito, precursor metabólico o prodroga del mismo caracterizado porque: A y B son cada una H; Y2 es (CH2)q , HC = CH, o etinilo y q es 0, 1, o 2, con la condición de que Y2 es (CH2)q y q = 0, entonces R1 no puede ser H; X2 es SO2, y X1 es C= O, C= S, o (CH2)n en donde n es 0, 1 o 2.

39. El método para tratar arritmias cardiacas según la reivindicación 38, el cual comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, amida, complejo, quelato, hidrato, estereoisómero, forma cristalina o amorfa, metabolito, precursor metabólico o prodroga del mismo caracterizado porque además en el compuesto de la fórmula (I): Y2 es (CH2)q y q es 0, 1, o 2, con la condición de que cuando q = 0, entonces R . no puede ser H; y X1 es C= O, o (CH2)n en donde n es 0, 1 o 2.

40. El método para tratar arritmias cardiacas según la reivindicación 39, el cual comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, amida, complejo, quelato, hidrato, estereoisómero, forma cristalina o amorfa, metabolito, precursor metabólico o prodroga del mismo caracterizado porque además en el compuesto de la fórmula (I): t es 1; y Y2 es (CH2)q y q es 0.

41. Un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, amida, complejo, quelato, hidrato, estereoisómero, forma cristalina o amorfa, metabolito, precursor metabólico o prodroga del mismo: en donde t es 1 o 2; A y B son cada una H, o tomadas conjuntamente forman un enlace entre los carbonos substituidos; R1 es H, alquilo, o se selecciona a partir del grupo que consiste en un arilo opcionalmente substituido, un heteroarilo opcionalmente substituido, un heterociclilo opcionalmente substituido y un carbocicloalquilo opcionalmente substituido con al condición de que cuando R1 es un arilo opcionalmente substituido, entonces R1 no es un dialcoxifenilo; Y2 es (CH2)q, HC = CH, etinilo p NH, w es 0, 1 o 2 y q es 0, 1, o 2 con la condición de que si Y2 es (CH2)q y q= 0, entonces R1 no puede ser H; X2 es SO2; R3 es H, alquilo, un arilo opcionalmente substituido, un aralquilo opcionalmente substituido, un heteroarilo opcionalmente substituido, un heteroalquilo opcionalmente substituido; un heterociclo opcionalmente substituido, un heterociclilo opcionalmente substituido, un carbocicloalquilo opcionalmente substituido, o un alquileno-(amino substituido); Z es H, alquilo, alquienilo, alquileno(heterociclil), alquileno(het ero aril), alquileno-NHC(O)(alquil), alquileno-NHC(O)(aril), alquileno-NHC(O)(heterociclil), alquilen o- NHC(O)(hete roa ril), alquileno-NHC(O)-(alquileno-heterociclil), alquileno-NHC(O)-(heteroalquil), alquileno-C(O)(alquil), alquileno-C(O)O(alquil), OR14, SR14, o NR 5R16; en donde R 4 se selecciona a partir del grupo que consiste en H, (CH2)m-R8 , o C(O)-(CH2)r-R8, m es 1, 2, 3, o 4; r es 0, 1, 2, o 3, R8 es CH2N(R9)2, CH2N(R9)3L, o CO2R9; cada R9 se selecciona independientemente a partir de H, o alquilo; L es un contraión; R15 es H, o alquilo; y R 6 es H, alquilo; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en H, alquilo, un arilo opcionalmente substituido, un aralquilo opcionalmente substituido, un heteroarilo opcionalmente substituido, un heterociclilo opcionalmente substituido, un heteroaralquilo opcionalmente substituido, un carbocicloalquilo opcionalmente substituido, R8-O-, y RbRc-N-; en donde Ra y R se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo, un arilo opcionalmente substituido, un aralquilo opcionalmente substituido, un heteroarilo opcionalmente substituido, un heterociclilo opcionalmente substituido, un heteroaralquilo opcionalmente substituido, y un carbocicloalquilo opcionalmente substituido, Rc se selecciona a partir del grupo que consiste en H, alquilo, un aplo opcionalmente substituido, un aralquilo opcionalmente substituido, un heteroaplo opcionalmente substituido, un heterociclilo opcionalmente substituido, un heteroaralquilo opcionalmente substituido, y un carbocicloalquilo opcionalmente substituido, o R y Rc junto con el nitrógeno al cual se anexan forman un heterociclilo, Y1 es (CH2)P, CHR17(CH2)0, HC=CH, o etmilo, en donde R 7 es alquilo o se selecciona a partir del grupo que consiste en un aplo opcionalmente substituido, un heteroaplo opcionalmente substituido, un heterociclilo opcionalmente substituido y un carbocicloalquilo opcionalmente substituido, p es 0, 1 , 2 o 3, y o es 0, 1 o 2, X1 es C= O, C= S, SO2 o (CH2)S, en donde n es 0, 1, o 2, R4 es H, alquilo, un aplo opcionalmente substituido, un aralquilo opcionalmente substituido, un heteroaplo opcionalmente substituido, un heteroaralquilo opcionalmente substituido, un heterociclo opcionalmente substituido, un heterociclilo opcionalmente substituido, un carbocicloalquilo opcionalmente substituido, o un alqu?leno-(am?no substituido), y con las condiciones de que (i) si Y1 es (CH2)P, p es 0 y X1 no es (CH2)n, entonces R2 no es H, (n) si R2 es Ra-O y Y1 es (CH2)P con p=0, entonces X1 no es SO2,