CN110467610A - 一种取代嘧啶化合物、其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种取代嘧啶化合物、其制备方法和用途，尤其是一种用作ATR抑制剂的取代嘧啶化合物、其制备方法、药物组合物及它们在治疗ATR激酶相关疾病中的用途。

Description

一种取代嘧啶化合物、其制备方法和用途

本申请要求2018年5月10日提交的题为“一种取代嘧啶化合物、其制备方法和用途”的第201810442247.7号中国专利申请的优先权。该申请的内容整体援引加入本文。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，并且具体地涉及一种用作ATR抑制剂的取代嘧啶化合物、其制备方法、药物组合物及其在治疗ATR激酶相关疾病中的用途。

背景技术

共济失调毛细血管扩张症Rad3相关蛋白(ATR)属于磷脂酰肌醇-3-激酶样激酶(PIKKs)家族，是DNA损伤检查点的主要成员(Cimprich K.A.和Cortez D.2008,NatureRev.Mol.Cell Biol.9:616-627)。ATR被外源或内源DNA损伤和复制问题(如复制叉压力、DNA双链断裂和烷化剂等)激活后，通过磷酸化多种底物(Chk1、WRN、SMARCAL1和FANCI等)，调节细胞周期进程、复制叉的稳定和DNA的修复，进而促进有复制压力和有DNA损伤的细胞的存活(Clin Cancer Res,2015,Nov 1；21(21):4780–4785)。ATR信号通路对存在致癌蛋白异常的肿瘤细胞至关重要。临床前体外或体内试验表明ATR抑制剂在肿瘤细胞中比正常细胞更有效，致使肿瘤发生的多种事件(如Ras高表达、ATM缺陷等)与ATR抑制作用具有合成致死的作用。

真核细胞基因组的完整性由称为DNA损伤应答(DDR)的复杂信号转导通路及多个DNA修复机制保护。当意识到DNA损伤后，DDR通路激活，导致细胞周期停止，抑制翻译，诱导DNA修复并且最终导致细胞存活或死亡。能直接识别异常DNA结构的蛋白有通过与双链DNA末端结合识别DNA双链断裂的MRE11-Rad50-Nbs1复合物，或者与单链DNA结合的RPA(复制蛋白A)以及募集并激活DDR通路最上游的激酶，包括ATM(共济失调毛细血管扩张突变基因编码的激酶)、ATR(共济失调毛细血管扩张突变基因和Rad3相关蛋白，UniProtKB/Swiss-ProtQ13535)和DNA-PKcs(DNA-依赖性蛋白激酶催化亚单位)。

ATR对广泛的DNA损伤做出回应，包括双链断裂和源自DNA复制干扰的损伤。ATM下游信号转导的主要组分包括Chk2和p53，而ATR信号转导涉及Chk1和cdc25。约70％肿瘤细胞存在ATM以及P53基因突变，造成ATM-P53通路的修复功能受损，使得肿瘤细胞更加依赖ATR-Chk1通路传导DNA受损信息并进行DNA修复。通过Chk1-cdc25通路活化ATR，抑制细胞周期中的S或G2期并且抑制最近的复制，使细胞得到时间来解决复制应激，并且在去除应激源之后重新开始复制。由于ATR通路能确保在复制应激后细胞存活，可能有助于化疗耐药。因此，选择性ATR抑制剂可以增强ATM-P53通路功能缺失的肿瘤细胞对DNA损伤修复抑制的敏感性，得到治疗癌症的效果。

目前已经报道了一些ATR抑制剂(例如，WO2010073034A1、WO2017121684、WO2017202748)，但本领域仍然亟需新的ATR抑制剂，特别是具有高活性以及其他优异性质的ATR抑制剂。

发明内容

在一方面，本发明提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药：

其中：

X和Y各自独立地选自C、CH、N、NH、O和S；

W选自N和CH；

U选自N和C；

Z选自CR⁵、NR⁶、O和S；

R¹选自H、卤素、-OC_1-6烷基、C_1-6烷基；

R²在每次出现时各自独立地选自H、卤素、-OR^h、硝基、氰基、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_2-6烯基、-C(＝O)R^h、-C(＝O)OR^h、-C(＝O)NR^hRⁱ、-O-[(C_1-6亚烷基)-O]_d-R^h、-S(＝O)_gR^h、-NR^hRⁱ、3-10元杂环基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基，其中所述烷基、亚烷基、环烷基、烯基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选地被一个或多个选自卤素、硝基、氰基、-R^h、-OR^h、-O-[(C_1-6亚烷基)-O]_d-R^h、-C(＝O)R^h、-C(＝O)OR^h、-C(＝O)NR^hRⁱ、-S(＝O)_gR^h和-NR^hRⁱ的取代基取代；

R³在每次出现时各自独立地选自H、卤素、-OR^h、氰基、硝基、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_2-6烯基、-C(＝O)R^h、-C(＝O)OR^h、-C(＝O)NR^hRⁱ、-O-[(C_1-6亚烷基)-O]_d-R^h、-S(＝O)_gR^h、-NR^hRⁱ和3-10元杂环基，其中所述烷基、亚烷基、环烷基、烯基和杂环基各自任选地被一个或多个选自卤素、硝基、氰基、-R^h、-OR^h、-O-[(C_1-6亚烷基)-O]_d-R^h、-C(＝O)R^h、-C(＝O)OR^h、-C(＝O)NR^hRⁱ、-S(＝O)_gR^h和-NR^hRⁱ的取代基取代；

R⁴和R⁵在每次出现时各自独立地选自-R^x、-OR^x、-NR^xR^y、卤素、硝基和氰基；

R⁶不存在或选自-R^x、-OR^x和卤素；

R^h和Rⁱ在每次出现时各自独立地选自H、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-6环烷基、3-10元杂环基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基；

R^x和R^y在每次出现时各自独立地选自H、C_1-6烷基、-(C_1-6亚烷基)-(C_3-6环烷基)、-(C_1-6亚烷基)-(3-10元杂环基)、-(C_1-6亚烷基)-(C_6-10芳基)、-(C_1-6亚烷基)-(5-10元杂芳基)、-[(C_1-6亚烷基)-O]_d-R^h、C_2-6烯基、C_3-6环烷基、-C(＝O)R^h、-C(＝O)OR^h、-C(＝O)NR^hRⁱ、3-10元杂环基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基，其中所述烷基、亚烷基、环烷基、烯基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选地被一个或多个选自卤素、硝基、氰基、-R^h、-OR^h、-C(＝O)OR^h、-O-[(C_1-6亚烷基)-O]_d-R^h、-C(＝O)R^h、-C(＝O)NR^hRⁱ、-S(＝O)_gR^h和-NR^hRⁱ的取代基取代；

d各自独立地表示1、2、3、4、5或6；

g各自独立地表示0、1或2；

m为0、1、2、3或4；

n为0、1、2、3或4。

在另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药以及一种或多种药学上可接受的载体。

在又一方面，本发明提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或者本发明的药物组合物在制备用于预防或治疗ATR激酶相关疾病的药物中的用途。

在进一步的方面，本发明提供一种用于预防或治疗ATR激酶相关疾病的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或者本发明的药物组合物。

在另一方面，本发明提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或者本发明的药物组合物，用于预防或治疗ATR激酶相关疾病。

在一些实施方案中，所述ATR激酶相关疾病为对ATR激酶抑制敏感或有响应的疾病。在进一步的实施方案中，所述ATR激酶相关疾病为肿瘤类病症，包括但不限于实体和血液恶性肿瘤。

在另一些实施方案中，本发明进一步提供包含另外的治疗方法的组合，所述另外的治疗方法包括但不限于：放射疗法、化疗疗法，免疫疗法或其组合。

具体实施方式

一般术语和定义

除非在下文中另有定义，本文中所用的所有技术术语和科学术语的含义意图与本领域技术人员通常所理解的相同。提及本文中使用的技术意图指在本领域中通常所理解的技术，包括那些对本领域技术人员显而易见的技术的变化或等效技术的替换。虽然相信以下术语对于本领域技术人员很好理解，但仍然阐述以下定义以更好地解释本发明。

术语“包括”、“包含”、“具有”、“含有”或“涉及”及其在本文中的其它变体形式为包含性的或开放式的，且不排除其它未列举的元素或方法步骤。本领域技术人员应当理解，上述术语如“包括”涵盖“由…组成”的含义。

术语“约”是指在所述数值的±10％范围内，优选±5％范围内，更优选±2％范围内。

除非另有声明，浓度以重量计，比例(包括百分比)以摩尔量计。

术语“一个(种)或多个(种)”或者类似的表述“至少一个(种)”可以表示例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10个(种)或更多个(种)。

当公开了数值范围的下限和上限时，落入该范围中的任何数值和任何包括的范围都被具体公开。特别地，本文公开的值的每个取值范围(以形式“约a至b”，或同等的，“大约a至b”，或同等的，“约a-b”)，应理解为表示涵盖于较宽范围中的每个数值和范围。

例如，表述“C_1-6”应理解为涵盖其中的任意亚范围以及每个点值，例如C_2-5、C_3-4、C_1-2、C_1-3、C_1-4、C_1-5等，以及C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、C₆等。例如，表述“C_3-10”也应当以类似的方式理解，例如可以涵盖包含于其中的任意亚范围和点值，例如C_3-9、C_6-9、C_6-8、C_6-7、C_7-10、C_7-9、C_7-8、C_8-9等以及C₃、C₄、C₅、C₆、C₇、C₈、C₉、C₁₀等。又例如，表述“3-10元”应理解为涵盖其中的任意亚范围以及的每个点值，例如3-4元、3-5元、3-6元、3-7元、3-8元、3-9元、4-5元、4-6元、4-7元、4-8元、5-7元、5-8元、6-7元等以及3、4、5、6、7、8、9、10元等。还例如，表述“5-10元”也应当以类似的方式理解，例如可以涵盖包含于其中的任意亚范围和点值，例如5-6元、5-7元、5-8元、5-9元、5-10元、6-7元、6-8元、6-9元、6-10元、7-8元等以及5、6、7、8、9、10元等。

术语“烷基”，在本文中单独或与其他基团组合使用时，指饱和的直链或支链烃基。如本文中所使用，术语“C_1-6烷基”指具有1-6个碳原子(例如1、2、3、4、5或6个碳原子)的饱和直链或支链烃基。例如“C_1-6烷基”可以是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基或正己基等。

术语“环烷基”，在本文中单独或与其他基团组合使用时，指饱和的非芳族单环或多环(诸如双环)烃环(例如单环，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基；或双环，包括螺环、稠合或桥连系统(诸如双环[1.1.1]戊基、双环[2.2.1]庚基、双环[3.2.1]辛基或双环[5.2.0]壬基、十氢化萘基等)。例如，术语“C_3-10环烷基”指具有3-10个环碳原子(如3、4、5、6、7、8、9或10个)的环烷基。

术语“亚烷基”，在本文中单独或与其他基团组合使用时，指饱和的直链或支链的二价烃基。例如，术语“C_1-6亚烷基”指具有1-6个碳原子的亚烷基，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、1-甲基亚乙基、2-甲基亚乙基、甲基亚丙基或乙基亚丙基等。

术语“卤代”或“卤素”基团，在本文中单独或与其他基团组合使用时，表示F、Cl、Br或I。

术语“卤代烷基”，在本文中单独或与其他基团组合使用时，指上文所述的烷基，其中一个或多个氢原子被卤素代替。例如，术语“卤代C_1-6烷基”指任选地被一个或多个(如1-3个)卤素取代的C_1-6烷基。本领域技术人员应当理解，当卤素取代基多于一个时，卤素可以相同也也可以不同，并且可以位于相同或不同的C原子上。实例有例如CH₂F、CHF₂、CF₃、CCl₃、C₂F₅、C₂Cl₅、CH₂CF₃、CH₂Cl或CH₂CH₂CF₃等。

术语“烯基”，如本文中单独或与其他基团组合使用时，指具有一个或多个碳碳双键的直链或支链烃基。例如，如本文中所使用，术语“C_2-6烯基”指具有2-6个碳原子以及一个、两个或三个碳碳双键的直链或支链烃基，优选含有一个碳碳双键的C_2-6烯基。例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基和4-甲基-3-戊烯基等。

术语“杂环基”或“杂环”，在本文中单独或与其他基团组合使用时，指具有例如3-10个(适合地具有3-8个，更适合地具有3-6个)环原子的单环或双环的非芳香环体系(3-10元、3-8元、3-6元)，其中至少一个环原子(例如1或2个)是选自N、O和S的杂原子，且其余环原子是C。该环体系可以是饱和(也可以理解为相应的“杂环烷基”)或不饱和的(即在环内具有一个或多个双键和/或三键)。该术语还涵盖这样的情况，其中的C原子可以被(＝O)取代和/或环上的S原子可以被1个或2个(＝O)取代。杂环基的实例包括但不限于：环氧乙烷基、环硫乙烷基、环氮乙烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氧杂环戊烯基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、1,4-噻噁烷基、1,4-二氧六环基、、二噻烷基、硫吗啉基、哌嗪基或三噻烷基等。

术语“芳基”，在本文中单独或与其他基团组合使用时，指具有共轭π电子系统的全碳单环或稠合环多环(如双环)芳族基团。如本文中所使用，术语“C_6-10芳基”指含有6-10个碳原子的芳族基团。其实例包括但不限于苯基和萘基等。

术语“杂芳基”，在本文中单独或与其他基团组合使用时，指这样的芳族基团，其中一个或多个(如1、2或3个)环原子是选自N、O和S的杂原子，其余的环原子为C。杂芳基可以用环原子的数目表征。例如，5-10元杂芳基可以含有5-10个环原子(例如5、6、7、8、9或10个)环原子，特别是含有5、6、9、10个环原子。并且在每一种情况下，杂芳基可任选为进一步苯并稠合的。例如，杂芳基的实例有噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡嗪基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基等，以及它们的苯并衍生物；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基等，以及它们的苯并衍生物。

术语“氰基”表示-CN。

术语“硝基”表示-NO₂。

术语“氨基”表示-NH₂。

术语“取代”和“取代的”指所指定的原子上的一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)氢被从所指出的基团的选择代替，条件是未超过所指定的原子在当前情况下的正常原子价并且所述取代形成稳定的化合物。取代基和/或变量的组合仅仅当这种组合形成稳定的化合物时才是允许的。

如果取代基被描述为“任选地…被取代”，则取代基可(1)未被取代，或(2)被取代。如果某个原子或基团被描述为任选地被取代基列表中的一个或多个取代，则该原子或基团上的一个或多个氢可被独立地选择的、任选的取代基替代。如果取代基被描述为“独立地选自”或“各自独立地为”，则各取代基互相独立地加以选择。因此，各取代基可与另一(其他)取代基相同或不同。例如，某个取代位置或者不同的取代位置具有相同符号指代的一个以上R基团(例如但不限于：同样为R²、同样为R³、同样为R^h、同样为Rⁱ、同样为R^x和/或同样为R^y)的选择时，各个R之间独立地加以选择，即可以相同也可以不同。关于数值如d、g、m、n的选择也是如此。

除非指明，否则如本文中所使用，取代基的连接点可来自取代基的任意适宜位置。

当取代基的键显示为穿过环中连接两个原子的键时，则这样的取代基可键连至该可取代的环中的任一成环原子。

本发明还包括所有药学上可接受的同位素标记的化合物，其与本发明的化合物相同，除了一个或多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于在自然界中占优势的原子质量或质量数的原子替代。适合包含入本发明的化合物中的同位素的实例包括(但不限于)氢的同位素(例如氘(²H)、氚(³H))；碳的同位素(例如¹³C及¹⁴C)；氯的同位素(例如³⁷Cl)；碘的同位素(例如¹²⁵I)；氮的同位素(例如¹³N及¹⁵N)；氧的同位素(例如¹⁷O及¹⁸O)；磷的同位素(例如³²P)；及硫的同位素(例如³⁴S)。

术语“立体异构体”表示由于至少一个不对称中心形成的异构体。在具有一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)不对称中心的化合物中，其可产生外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单独的非对映异构体。特定个别分子也可以几何异构体(顺式/反式)存在。类似地，本发明的化合物可以两种或更多种处于快速平衡的结构不同的形式的混合物(通常称作互变异构体)存在。互变异构体的代表性实例包括酮-烯醇互变异构体、苯酚-酮互变异构体、亚硝基-肟互变异构体、亚胺-烯胺互变异构体等。要理解，本发明的范围涵盖所有这样的以任意比例(例如60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％)的异构体或其混合物。

本文中可使用实线实楔形或虚楔形描绘本发明的化合物的碳-碳键。使用实线以描绘键连至不对称碳原子的键欲表明，包括该碳原子处的所有可能的立体异构体(例如，特定的对映异构体、外消旋混合物等)。使用实或虚楔形以描绘键连至不对称碳原子的键欲表明，存在所示的立体异构体。当存在于外消旋混合物中时，使用实及虚楔形以定义相对立体化学，而非绝对立体化学。除非另外指明，否则本发明的化合物可以以立体异构体(其包括顺式及反式异构体、光学异构体(例如R及S对映异构体)、非对映异构体、几何异构体、旋转异构体、构象异构体、阻转异构体及其混合物)的形式存在。本发明的化合物可表现一种以上类型的异构现象，且由其混合物(例如外消旋混合物及非对映异构体对)组成。

本发明还涵盖本发明的化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物，其可为单一多晶型物或多于一种多晶型物的任意比例的混合物。

还应当理解，本发明的某些化合物可以游离形式存在用于治疗，或适当时，以其药学上可接受的衍生物形式存在。在本发明中，药学上可接受的衍生物包括但不限于，药学上可接受的盐、酯、溶剂合物、N-氧化物、代谢物或前药，在将它们向需要其的患者给药后，能够直接或间接提供式(I)的化合物或其代谢物。因此，当在本文中提及“本发明的化合物”时，也意在涵盖化合物的上述各种衍生物形式。

本发明的化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐及碱加成盐。适合的酸加成盐由形成药学可接受盐的酸来形成。实例包括盐酸盐、乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、棕榈酸盐及其它类似的盐。适合的碱加成盐由形成药学可接受盐的碱来形成。实例包括铝盐、精氨酸盐、胆碱盐、镁盐及其它类似的盐。适合的盐的综述参见例如“Remington′s Pharmaceutical Sciences”，MackPublishing Company,Easton,Pa.,(2005)；和“药用盐手册：性质、选择和应用”(Handbookof Pharmaceutical Salts：Properties,Selection,and Use)，Stahl and Wermuth(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)。用于制备本发明的化合物的药学上可接受的盐的方法为本领域技术人员已知的。

如本文中所使用，术语“酯”意指衍生自本文所描述的化合物的酯，其包括生理上可水解的酯(可在生理条件下水解以释放游离酸或醇形式的本发明的化合物)。本发明的化合物本身也可以是酯。

本发明的化合物可以溶剂合物(优选水合物)的形式存在，其中本发明的化合物包含作为所述化合物晶格的结构要素的极性溶剂，特别是例如水、甲醇或乙醇。极性溶剂特别是水的量可以化学计量比或非化学计量比存在。

本领域技术人员会理解，由于氮需要可用的孤对电子来氧化成氧化物，因此并非所有的含氮杂环都能够形成N-氧化物。本领域技术人员会识别能够形成N-氧化物的含氮杂环。本领域技术人员还会认识到叔胺能够形成N-氧化物。用于制备杂环和叔胺的N-氧化物的合成方法是本领域技术人员熟知的，包括用过氧酸如过氧乙酸和间氯过氧苯甲酸(mCPBA)、过氧化氢、烷基过氧化氢如叔丁基过氧化氢、过硼酸钠和双环氧乙烷(dioxirane)如二甲基双环氧乙烷来氧化杂环和叔胺。这些用于制备N-氧化物的方法已在文献中得到广泛描述和综述，参见例如：T.L.Gilchrist,Comprehensive Organic Synthesis,vol.7,pp748-750(A.R.Katritzky和A.J.Boulton,Eds.,Academic Press)；以及G.W.H.Cheeseman和E.S.G.Werstiuk，Advances in Heterocyclic Chemistry,vol.22,pp 390-392(A.R.Katritzky和A.J.Boulton,Eds.,Academic Press)。

在本发明的范围内还包括本发明的化合物的代谢物，即在给药本发明的化合物时体内形成的物质。化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过试验的方法进行表征。这样的产物可由例如被给药的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、酶解等产生。因此，本发明包括本发明的化合物的代谢物，包括通过使本发明的化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的时间的方法制得的化合物。

本发明在其范围内进一步包括本发明的化合物的前药，其为自身可具有较小药理学活性或无药理学活性的本发明的化合物的某些衍生物当被给药至身体中或其上时可通过例如水解裂解转化成具有期望活性的本发明的化合物。通常这样的前药会是所述化合物的官能团衍生物，其易于在体内转化成期望的治疗活性化合物。关于前药的使用的其他信息可参见“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”，第14卷，ACS Symposium Series(T.Higuchi及V.Stella)。本发明的前药可例如通过用本领域技术人员已知作为“前-部分(pro-moiety)(例如“Design of Prodrugs”，H.Bundgaard(Elsevier,1985)中所述)”的某些部分替代本发明的化合物中存在的适当官能团来制备。

本发明还涵盖含有保护基的本发明的化合物。在制备本发明的化合物的任何过程中，保护在任何有关分子上的敏感基团或反应基团可能是必需的和/或期望的，由此形成本发明的化合物的化学保护的形式。这可以通过常规的保护基实现，例如，在T.W.Greene&P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,2006中所述的那些保护基，这些参考文献通过援引加入本文。使用本领域已知的方法，在适当的后续阶段可以移除保护基。

本发明还涵盖本文所述化合物的制备方法。应当理解，本发明的化合物可使用下文描述的方法以及合成有机化学领域中已知的合成方法或本领域技术人员所了解的其变化形式来合成。优选方法包括(但不限于)下文所述那些。反应可在适于所使用的试剂和材料且适合于实现转化的溶剂或溶剂混合物中进行。

术语“活性成分”、“治疗剂”，“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，它可以有效地治疗目标病症或病况的一种或多种症状。

如本文中所使用的术语“有效量”(例如“治疗有效量”或“预防有效量”)指给药后会在一定程度上实现预期效果的活性成分的量，例如缓解所治疗病症的一种或多种症状或预防病症或其症状的出现。

除非另外说明，否则如本文中所使用，术语“治疗”意指逆转、减轻、抑制这样的术语所应用的病症或病况或者这样的病症或病况的一种或多种症状的进展，或预防这样的病症或病况或者这样的病症或病况的一种或多种症状。

如本文所使用的“个体”包括人或非人动物。示例性人个体包括患有疾病(例如本文所述的疾病)的人个体(称为患者)或正常个体。本发明中“非人动物”包括所有脊椎动物，例如非哺乳动物(例如鸟类、两栖动物、爬行动物)和哺乳动物，例如非人灵长类、家畜和/或驯化动物(例如绵羊、犬、猫、奶牛、猪等)。

本发明的化合物

在一个方面，本发明提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药：

其中：

X和Y各自独立地选自C、CH、N、NH、O和S；

W选自N和CH；

U选自N和C；

Z选自CR⁵、NR⁶、O和S；

R¹选自H、卤素、-OC_1-6烷基、C_1-6烷基；

R²在每次出现时各自独立地选自H、卤素、-OR^h、硝基、氰基、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_2-6烯基、-C(＝O)R^h、-C(＝O)OR^h、-C(＝O)NR^hRⁱ、-O-[(C_1-6亚烷基)-O]_d-R^h、-S(＝O)_gR^h、-NR^hRⁱ、3-10元杂环基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基，其中所述烷基、亚烷基、环烷基、烯基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选地被一个或多个选自卤素、硝基、氰基、-R^h、-OR^h、-O-[(C_1-6亚烷基)-O]_d-R^h、-C(＝O)R^h、-C(＝O)OR^h、-C(＝O)NR^hRⁱ、-S(＝O)_gR^h和-NR^hRⁱ的取代基取代；

R³在每次出现时各自独立地选自H、卤素、-OR^h、氰基、硝基、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_2-6烯基、-C(＝O)R^h、-C(＝O)OR^h、-C(＝O)NR^hRⁱ、-O-[(C_1-6亚烷基)-O]_d-R^h、-S(＝O)_gR^h、-NR^hRⁱ和3-10元杂环基，其中所述烷基、亚烷基、环烷基、烯基和杂环基各自任选地被一个或多个选自卤素、硝基、氰基、-R^h、-OR^h、-O-[(C_1-6亚烷基)-O]_d-R^h、-C(＝O)R^h、-C(＝O)OR^h、-C(＝O)NR^hRⁱ、-S(＝O)_gR^h和-NR^hRⁱ的取代基取代；

R⁴和R⁵在每次出现时各自独立地选自-R^x、-OR^x、-NR^xR^y、卤素、硝基和氰基；

R⁶不存在或选自-R^x、-OR^x和卤素；

R^h和Rⁱ在每次出现时各自独立地选自H、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-6环烷基、3-10元杂环基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基；

R^x和R^y在每次出现时各自独立地选自H、C_1-6烷基、-(C_1-6亚烷基)-(C_3-6环烷基)、-(C_1-6亚烷基)-(3-10元杂环基)、-(C_1-6亚烷基)-(C_6-10芳基)、-(C_1-6亚烷基)-(5-10元杂芳基)、-[(C_1-6亚烷基)-O]_d-R^h、C_2-6烯基、C_3-6环烷基、-C(＝O)R^h、-C(＝O)OR^h、-C(＝O)NR^hRⁱ、3-10元杂环基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基，其中所述烷基、亚烷基、环烷基、烯基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选地被一个或多个选自卤素、硝基、氰基、-R^h、-OR^h、-C(＝O)OR^h、-O-[(C_1-6亚烷基)-O]_d-R^h、-C(＝O)R^h、-C(＝O)NR^hRⁱ、-S(＝O)_gR^h和-NR^hRⁱ的取代基取代；

d各自独立地表示1、2、3、4、5或6；

g各自独立地表示0、1或2；

m为0、1、2、3或4；

n为0、1、2、3或4。

在一些实施方案中，R¹选自H、F、Cl、-O(C_1-3烷基)、C_1-3烷基。在优选的实施方案中，R¹选自H和C_1-3烷基。在进一步优选的实施方案中，R¹为甲基。

在一些实施方案中，R²在每次出现时各自独立地选自H、卤素、硝基、氰基、-OH、-O(C_1-4烷基)、C_1-4烷基、C_3-6环烷基、-C(＝O)(C_1-4烷基)、-COOH、-C(＝O)NH₂、-NH₂、-NH(C_1-4烷基)、-N(C_1-4烷基)₂和3-10元杂环基，其中所述烷基、环烷基和杂环基各自任选地被一个或多个选自卤素、硝基、氰基、-OH、-O(C_1-4烷基)、C_1-4烷基、C_3-6环烷基、-C(＝O)(C_1-4烷基)、-COOH、-C(＝O)NH₂、-NH₂、-NH(C_1-4烷基)和-N(C_1-4烷基)₂的取代基取代。在优选的实施方案中，R²在每次出现时各自独立地选自H、F、Cl、-OH、-O(C_1-3烷基)、C_1-3烷基、C_3-6环烷基。在进一步优选的实施方案中，R²在每次出现时各自独立地选自H、F、Cl、C_1-3烷基。在特别优选的实施方案中，R²为H或C_1-3烷基，最优选甲基。

在一些实施方案中，R³在每次出现时各自独立地选自H、卤素、-OH、-O(C_1-4烷基)、氰基、硝基、C_1-4烷基、C_3-6环烷基、-C(＝O)(C_1-4烷基)、-COOH、-C(＝O)NH₂、-NH₂、-NH(C_1-4烷基)、-N(C_1-4烷基)₂和3-10元杂环基，其中所述烷基、环烷基和杂环基各自任选地被一个或多个选自卤素、硝基、氰基、-OH、-O(C_1-4烷基)、C_1-4烷基、C_3-6环烷基、-C(＝O)(C_1-4烷基)、-COOH、-C(＝O)NH₂、-NH₂、-NH(C_1-4烷基)和-N(C_1-4烷基)₂的取代基取代。在优选的实施方案中，R³在每次出现时各自独立地选自H、F、Cl、-OH、-O(C_1-3烷基)、C_1-3烷基、C_3-6环烷基。在一特别优选的实施方案中，R³为H或卤素，更优选H、F或Cl，进一步优选H和/或F，特别优选为F。在另一特别优选的实施方案中，R³选自H和F。

在一些实施方案中，R⁴和R⁵各自独立地选自-R^x、-OR^x、-NR^xR^y、卤素和氰基。在优选的实施方案中，R⁴和R⁵各自独立地选自-R^x和-NR^xR^y。

在一优选的实施方案中，R⁴和R⁵各自独立地选自H、F、Cl、-OH、-O(C_1-4烷基)、-O(3-6元杂环基)、-O(C_1-4亚烷基)-(3-6元杂环基)、-O(C_3-6环烷基)、-O(C_1-4亚烷基)-(C_3-6环烷基)、-NH₂、-NH(C_1-4烷基)、-N(C_1-3烷基)₂、-NH(3-6元杂环基)、-NH(C_1-4亚烷基)-(3-6元杂环基)、-N(3-6元杂环基)₂、-NH(C_3-6环烷基)、-N(C_3-6环烷基)₂、氰基、C_1-4烷基、C_3-6环烷基、-C(＝O)(C_1-3烷基)、-COOH和3-6元杂环基，其中所述烷基、环烷基和杂环基各自任选地被一个或多个选自F、Cl、氰基、-OH、-O(C_1-3烷基)、-O(C_6-10芳基)、-O(5-10元杂芳基)、-O(C_1-4亚烷基)-(C_6-10芳基)、-O(C_1-4亚烷基)-(5-10元杂芳基)、C_1-3烷基、C_3-6环烷基、-C(＝O)(C_1-3烷基)、-COOH、-S(＝O)_g(C_1-3烷基)、-NH₂、-NH(C_1-3烷基)、-NH(C_6-10芳基)、-NH(5-10元杂芳基)、-NH(C_1-4亚烷基)-(C_6-10芳基)、-NH(C_1-4亚烷基)-(5-10元杂芳基)和-N(C_1-3烷基)₂的取代基取代。在一更优选的实施方案中，R⁴和R⁵各自独立地选自H、F、Cl、-OH、-O(C_1-4烷基)、-O(3-6元杂环基)、-O(C_1-4亚烷基)-(3-6元杂环基)、-O(C_3-6环烷基)、-O(C_1-4亚烷基)-(C_3-6环烷基)、-NH₂、-NH(C_1-4烷基)、-N(C_1-3烷基)₂、-NH(3-6元杂环基)、-N(3-6元杂环基)₂、-NH(C_3-6环烷基)、-N(C_3-6环烷基)₂、氰基、C_1-4烷基、C_3-6环烷基、-C(＝O)(C_1-3烷基)、-COOH和3-6元杂环基，其中所述烷基、环烷基和杂环基各自任选地被一个或多个选自F、Cl、氰基、-OH、-O(C_1-3烷基)、C_1-3烷基、C_3-6环烷基、-C(＝O)(C_1-3烷基)、-COOH、-S(＝O)_g(C_1-3烷基)、-NH₂、-NH(C_1-3烷基)和-N(C_1-3烷基)₂的取代基取代。在进一步优选的实施方案中，R⁴和R⁵各自独立地选自H、F、Cl、-OH、-O(C_1-4烷基)、-O(3-6元杂环基)、-O(C_1-4亚烷基)-(3-6元杂环基)、-O(C_3-6环烷基)、-O(C_1-4亚烷基)-(C_3-6环烷基)、-NH₂、-NH(C_1-4烷基)、-N(C_1-3烷基)₂、-NH(3-6元杂环基)、-NH(C_1-4亚烷基)-(3-6元杂环基)、-N(3-6元杂环基)₂、-NH(C_3-6环烷基)、-N(C_3-6环烷基)₂、氰基、C_1-4烷基、C_3-6环烷基和3-6元杂环基，其中所述烷基、环烷基和杂环基各自任选地被一个或多个选自F、Cl、氰基、-OH、-O(C_1-3烷基)、-O(C_6-10芳基)、-O(5-10元杂芳基)、C_1-3烷基、C_3-6环烷基、-C(＝O)(C_1-3烷基)、-COOH、-S(＝O)_g(C_1-3烷基)、-NH₂、-NH(C_1-3烷基)、-NH(C_6-10芳基)、-NH(5-10元杂芳基)和-N(C_1-3烷基)₂的取代基取代。在更优选的实施方案中，R⁴和R⁵各自独立地选自H、F、Cl、-OH、-O(C_1-4烷基)、-O(3-6元杂环基)、-O(C_3-6环烷基)、-NH₂、-NH(C_1-4烷基)、-N(C_1-3烷基)₂、-NH(3-6元杂环基)、-NH(C_3-6环烷基)、氰基、C_1-4烷基、C_3-6环烷基和3-6元杂环基，其中所述烷基、环烷基和杂环基各自任选地被一个或多个选自F、Cl、氰基、-OH、-O(C_1-3烷基)、-O(C_6-10芳基)、-O(5-10元杂芳基)、C_1-3烷基、C_3-6环烷基、-COOH、-S(＝O)_g(C_1-3烷基)、-NH₂、-NH(C_1-3烷基)、-NH(C_6-10芳基)、-NH(5-10元杂芳基)和-N(C_1-3烷基)₂的取代基取代。在特别优选的实施方案中，R⁴和R⁵各自独立地选自H、F、Cl、-OH、-O(C_1-4烷基)、-NH₂、-NH(C_1-4烷基)、-N(C_1-3烷基)₂、-NH(3-6元杂环基)、-NH(C_3-6环烷基)、氰基、C_1-4烷基和3-6元杂环基，其中所述烷基、环烷基和杂环基各自任选地被一个或多个选自F、Cl、氰基、-OH、-O(C_1-3烷基)、-O(C_6-10芳基)、-O(5-10元杂芳基)、C_1-3烷基、-COOH、-S(＝O)_g(C_1-3烷基)、-NH₂、-NH(C_1-3烷基)和-N(C_1-3烷基)₂的取代基取代。

在一些实施方案中，R⁶不存在或选自H、卤素、-OH、-O(C_1-4烷基)、C_1-4烷基、C_3-6环烷基、C_2-6烯基、-O-[(C_1-4亚烷基)-O]_d-H、-O-[(C_1-4亚烷基)-O]_d-(C_1-4烷基)、和3-6元杂环基，其中所述烷基、亚烷基、环烷基、烯基和杂环基各自任选地被一个或多个选自卤素、氰基、-OH、-O(C_1-4烷基)、C_1-4烷基、C_3-6环烷基、-C(＝O)(C_1-4烷基)、-COOH、-C(＝O)O(C_1-3烷基)、-C(＝O)NH₂、-C(＝O)NH(C_1-3烷基)₂、-S(＝O)_g(C_1-4烷基)、-NH₂、-NH(C_1-4烷基)和-N(C_1-4烷基)₂的取代基取代。在优选的实施方案中，R⁶不存在或选自H、F、Cl、-OH、-O(C_1-3烷基)、C_1-3烷基、C_3-6环烷基和3-6元杂环基，其中所述烷基、环烷基和杂环基各自任选地被一个或多个选自F、Cl、氰基、-OH、-O(C_1-3烷基)、C_1-3烷基、C_3-6环烷基、-C(＝O)(C_1-3烷基)、-COOH、-S(＝O)_g(C_1-3烷基)、-NH₂、-NH(C_1-3烷基)和-N(C_1-3烷基)₂的取代基取代。在进一步优选的实施方案中，R⁶不存在或选自H、C_1-3烷基、C_3-6环烷基、和3-6元杂环基。在特别优选的实施方案中，R⁶不存在或为H或C_1-3烷基，最优选不存在。在一些实施方案中，R^h和Rⁱ在每次出现时各自独立地选自H、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-6环烷基、3-10元杂环基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基。在又一些实施方案中，R^h和Rⁱ各自独立地选自H、卤素、C_1-6烷基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基。在另一些实施方案中，R^h和Rⁱ各自独立地选自H、C_1-6烷基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基。在一优选的实施方案中，R^h和Rⁱ各自独立地选自H和C_1-6烷基。在另一优选的实施方案中，R^h和Rⁱ各自独立地选自H、C_1-6烷基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基，其中杂芳基的1、2或3个环原子是选自N和O的杂原子。在更优选的实施方案中，R^h和Rⁱ各自独立地选自H、C_1-3烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基。在进一步优选的实施方案中，R^h和Rⁱ各自独立地选自H、甲基、苯基和吡啶基。

在一些实施方案中，R^x和R^y在每次出现时各自独立地选自H、C_1-4烷基、-[(C_1-6亚烷基)-O]_d-(C_1-4烷基)、-[(C_1-6亚烷基)-O]_d-(C_6-10芳基)、-[(C_1-6亚烷基)-O]_d-(5-6元杂芳基)、-[(C_1-6亚烷基)-O]_d-H、-(C_1-4亚烷基)-(C_3-6环烷基)、-(C_1-4亚烷基)-(3-10元杂环基)、C_3-6环烷基、C_2-6烯基、-C(＝O)(C_1-4烷基)、-COOH、-C(＝O)O(C_1-3烷基)、-C(＝O)NH₂、-C(＝O)NH(C_1-3烷基)₂和3-6元杂环基，其中所述烷基、亚烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选地被一个或多个选自卤素、氰基、-OH、-O(C_1-4烷基)、C_1-4烷基、C_3-6环烷基、3-6元杂环基、-C(＝O)(C_1-4烷基)、-COOH、-C(＝O)O(C_1-3烷基)、-C(＝O)NH₂、-C(＝O)NH(C_1-3烷基)₂、-S(＝O)_g(C_1-4烷基)、-NH₂、-NH(C_1-4烷基)和-N(C_1-4烷基)₂的取代基取代。

在一些实施方案中，d各自独立地表示1、2或3。在优选的实施方案中，d各自独立地表示1或2。

在一些实施方案中，g为2。

在一些实施方案中，m为0、1或2。在优选的实施方案中，m为0或1。

在一些实施方案中，n为0、1或2。在优选的实施方案中，n为0或1。

在一特别的实施方案中，R⁴和R⁵各自独立地为H或选自以下基团：

在一优选的实施方案中，R⁴和R⁵各自独立地为H或选自以下基团：

在另一些实施方案中，R⁴和R⁵各自独立地为H或选自以下基团：

在一些实施方案中，X选自C、CH、N、NH，优选为N或NH；进一步优选为N。

在另一些实施方案中，Y选自N、NH、O和S，优选为N或NH；进一步优选为N。

在一些实施方案中，X选自C、CH、N、NH，优选为N。

在另一些实施方案中，Y选自N、NH、O和S，优选为N。

在一些实施方案中，X为N且Y为O。

在另一些实施方案中，X为CH且Y为S。

在另一些实施方案中，X为CH且Y为O。

在又一些实施方案中，X和Y之一为N，另一个为NH，其任选地被R²取代。

在一特别的实施方案中，X为N且Y为NH，其中Y任选地被R²取代。

在优选的实施方案中，W为N。

在一些实施方案中，U选自N和C。在优选的实施方案中，U为N。

在一些实施方案中，Z选自CR⁵、NR⁶和S。在优选的实施方案中，Z选自CR⁵和NR⁶。在进一步优选的实施方案中，Z为NR⁶。

在另一些实施方案中，U为N且Z为NR⁶。

在又一些实施方案中，U为N且Z为CR⁵。

在另一些实施方案中，U为C且Z为S。

在又一些实施方案中，U为C且Z为NR⁶。

在一些实施方案中，本发明的化合物具有式(II)的结构：

其中各基团如上文所定义。

在优选的实施方案中，本发明的化合物化合物具有式(III)的结构：

其中各基团如上文所定义。

本领域技术人员应当理解，本发明涵盖对各个实施方案进行任意组合所得的化合物。

在一优选的实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中所述化合物选自：

本发明的制备方法

本发明的又一方面还涉及本发明的化合物的制备方法，所述方法包括：

1)使式S-1的化合物与式M-1的化合物反应以生成式IM-1的化合物；

2)使式IM-1的化合物与式M-2的化合物反应以生成式IM-2的化合物；和

3)使式IM-2的化合物与式M-3的化合物反应以生成式(I)的化合物；

其中

Lg¹、Lg²和Lg³各自独立地表示卤素离去基团，或者任选地被卤素取代的C_1-6烷基磺酸酯基离去基团(例如三氟甲磺酸酯基离去基团)；

R^c和R^d各自独立地表示离去基团；

其余各基团如上文所定义。

在一优选的实施方案中，Lg¹、Lg²和Lg³各自独立地表示卤素，如氯。

在一优选的实施方案中，R^c和R^d独立地选自H、卤素、硼酸基、硼酸酯基、取代的硅基、取代的金属基团或任选地被卤素取代的C_1-6烷基磺酸酯基。在更优选的实施方案中，R^c为硼酸基或硼酸酯基。在进一步优选的实施方案中，R^c为硼酸酯基。在进一步优选的实施方案中，R^c为硼酸频哪醇酯基。

在具体的实施方案中，M-1为1-甲基-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯。

在另一具体实施方案中，S-1为2,4,6-三氯嘧啶。

在一优选的实施方案中，M-3为吲哚衍生物。在进一步优选的实施方案中，M-3为苯并咪唑衍生物。在另一优选的实施方案中，M-3为苯并噻吩衍生物。

在步骤1)中，反应可以在金属催化剂的存在下进行。在一优选实施方案中，金属催化剂为金属钯催化剂，例如四三苯基膦钯、醋酸钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、1,2-双二苯基膦乙烷氯化钯和双(三苯基膦)二氯化钯等。在更优选的实施方案中，金属催化剂为双(三苯基膦)二氯化钯。

在步骤2)中，反应可以在碱的存在下进行。在一优选实施方案中，碱为有机胺类，例如DIEA。

在步骤3)中，反应可以在碱或金属催化剂的存在下进行。在一优选实施方案中，碱为无机碱类，优选碳酸铯。在另一优选的实施方案中，金属催化剂为醋酸钯。

本发明制备方法的起始原料可来自商业来源或可按照已知方法制备。

本领域技术人员应当理解，根据期望获得的产物结构，可省略以上路线中的一个或多个步骤。本领域技术人员也可根据需要适当地调整反应步骤的顺序，以及增加或省略保护/脱保护反应步骤。

本发明的式(II)和式(III)化合物等均可参考上述实施方案中类似的方法合成。

药物组合物、制剂和试剂盒

本发明还提供一种药物组合物，其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物(例如水合物)、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药以及一种或多种药学上可接受的载体，并可以任选地进一步包含一种或多种用于治疗ATR激酶相关疾病的第二治疗剂。

本发明的进一步的目的在于提供一种制备本发明的药物组合物的方法，所述方法包括将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药、或者它们的混合物与一种或多种药学上可接受的载体组合。该方法还可以进一步包括混合一种或多种用于治疗ATR激酶相关疾病的第二治疗剂。

本发明中“药学上可接受的载体”是指与活性成分一同给药的稀释剂、辅剂、赋形剂或媒介物，并且其在合理的医学判断的范围内适于接触人类和/或其它动物的组织而没有过度的毒性、刺激、过敏反应、并发症或其它问题，并且具有合理的益处/风险比。

在本发明的药物组合物中可使用的药学上可接受的载体包括但不限于无菌液体，例如水和油，包括那些石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。当所述药物组合物通过静脉内给药时，水是示例性载体。还可以使用生理盐水和葡萄糖及甘油水溶液作为液体载体，特别是用于注射液。适合的药物赋形剂包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽糖、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。所述组合物还可以视需要包含少量的湿润剂、乳化剂、润滑剂、稳定剂或pH缓冲剂等。口服制剂可以包含标准载体，如药物级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。适合的药学上可接受的载体的实例如在Remington’sPharmaceutical Sciences(2005)中所述。

药物组合物可以以任意形式施用，只要其实现预防、减轻、防止或者治愈人类或动物患者的症状。例如，可根据给药途径制成各种适宜的剂型。

当口服用药时，所述药物组合物可制成任意口服可接受的制剂形式，包括但不限于片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、糖浆剂、口服溶液剂、口服混悬剂和口服乳剂等。其中，片剂使用的载体例如乳糖、玉米淀粉等，并可以任选地与以下物质组合压制成片剂：粘合剂，例如阿拉伯胶或明胶；崩解剂，例如交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮；润滑剂，例如硬脂酸镁等。胶囊剂使用的稀释剂例如乳糖、干燥玉米淀粉等。口服混悬剂则通常是将活性成分与适宜的乳化剂和悬浮剂混合使用。任选地，以上口服制剂形式中还可加入一些甜味剂、芳香剂或着色剂。

当经皮或局部施用时，所述药物组合物可制成适当的软膏、洗剂或搽剂形式，其中活性成分可以悬混或溶解于一种或多种载体中。软膏制剂可使用的载体包括但不限于：矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯、乳化蜡和水；洗剂或搽剂可使用的载体包括但不限于：矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、吐温60、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。

所述药物组合物还可以注射剂形式用药，包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。其中，可使用的载体和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，灭菌的非挥发油也可用作溶剂或悬浮介质，如单甘油酯或二甘油酯。

在另一些实施方案中，本发明的化合物或药物组合物的施用可以与另外的治疗方法组合。例如，放疗和化疗能够通过损伤细胞DNA而杀灭肿瘤细胞，但肿瘤细胞能够激活DNA损伤修复机制，从而对此类抗癌疗法产生抗性。ATR抑制剂与放化疗或免疫疗法联用，能提高放化疗或免疫疗法治疗癌症的有效性。因此，所述另外的治疗方法可以选自，但不限于：放射疗法、化疗疗法、免疫疗法，或其组合。可以是在另外的治疗方法实施前、实施期间或实施后施用本发明的药物组合物。另外的治疗方法的实施与本发明的化合物或药物组合物的施用可以同时进行，也可以前后紧密连接地进行，也可以相隔一段时间进行，其施用的方式与顺序可以根据具体治疗情况进行选择和调整。

本发明的另一方面还涉及一种药物制剂，其包含式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药、或它们的混合物作为活性成分，或者本发明的药物组合物。在一些实施方案中，所述制剂的形式为固体制剂、半固体制剂、液体制剂或气态制剂。

本发明的进一步的目的在于提供一种制品，例如以试剂盒形式提供。本文所用的制品意图包括但不限于药盒和包装。本发明的制品包含：(a)第一容器；(b)位于第一容器中的药物组合物，其中所述组合物包含：第一治疗剂，包括：式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药、或者它们的混合物；和(c)包装说明书，其说明所述药物组合物可用于治疗肿瘤病症(如前文所定义)。在另一些实施方案中，所述包装说明书说明所述药物组合物可与第二治疗剂联用以治疗肿瘤病症。所述制品可进一步包含：(d)第二容器，其中组分(a)和(b)位于所述第二容器内，而组分(c)位于所述第二容器之内或之外。位于第一和第二容器内意味着各容器将物品保留在其边界之内。

所述第一容器为用于容纳药物组合物的容器。此容器可用于制备、储存、运输和/或独立/批量销售。第一容器意图涵盖瓶、罐、小瓶、烧瓶、注射器、管(例如用于乳膏制品)，或者用于制备、容纳、储存或分配药物产品的任何其它容器。

所述第二容器为用于容纳所述第一容器和任选包装说明书的容器。所述第二容器的实例包括但不限于盒(例如纸盒或塑料盒)、箱、纸箱、袋(例如纸袋或塑料袋)、小袋和粗布袋。所述包装说明书可经由扎带、胶水、U形钉或别的粘附方式物理粘附于所述第一容器的外部，或者其可放在所述第二容器的内部，而无需与所述第一容器粘附的任何物理工具。或者，所述包装说明书位于所述第二容器的外面。当位于所述第二容器的外面时，优选的是所述包装说明书经由扎带、胶水、U形钉或别的粘附方式物理粘附。或者，其可邻接或接触所述第二容器的外部，而无需物理粘附。

所述包装说明书为商标、标签、标示等，其列举了与位于所述第一容器内的药物组合物相关的信息。所列出的信息通常由管辖待销售所述制品的区域的管理机构(例如美国食品与药品管理局)决定。优选所述包装说明书具体列出了所述药物组合物获准用于的适应症。所述包装说明书可由任何材料制成，可从所述材料上读取包含于其中或其上的信息。优选所述包装说明书为可印刷材料(例如纸、塑料、卡纸板、箔、胶粘纸或塑料等)，其上可形成(例如印刷或施涂)所需信息。

治疗方法和用途

本发明的另一目的在于提供一种预防或治疗ATR激酶相关疾病的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药有效量的式(I)的化合物或其药学可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物或前药、或者它们的混合物，或者本发明的药物组合物。

根据本发明的一些实施方案，可使用本发明的化合物进行预防或治疗的ATR激酶相关疾病为对ATR激酶抑制敏感或有响应的疾病。在进一步的实施方案中，所述ATR激酶相关疾病为肿瘤类病症，包括但不限于实体和血液恶性肿瘤。在进一步的实施方案中，所述肿瘤类病症包括但不限于乳腺癌、结肠直肠癌、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌和细支气管肺泡癌)和前列腺癌，以及胆管癌、骨癌、膀胱癌、头和颈癌、肾癌、肝癌、胃肠组织癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、皮肤癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、宫颈癌和外阴癌，以及白血病(包括慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)和慢性骨髓性白血病(CML))、多发性骨髓瘤和淋巴瘤。在特别的实施方案中，所述肿瘤类疾病为结肠癌或肺癌。

在一优选的实施方案中，所述疾病为癌症。在进一步优选的实施方案中，本发明的化合物可以与放化疗或免疫疗法联用以预防或治疗癌症。

可调整给药方案以提供最佳所需响应。例如，以注射剂形式用药时，可给药单次推注、团注和/或连续输注，等等。例如，可随时间给药数个分剂量，或可如治疗情况的急需所表明而按比例减少或增加剂量。要注意，剂量值可随要减轻的病况的类型及严重性而变化，且可包括单次或多次剂量。一般地，治疗的剂量是变化的，这取决于所考虑的事项，例如：待治疗患者的年龄、性别和一般健康状况；治疗的频率和想要的效果的性质；组织损伤的程度；症状的持续时间；以及可由各个医师调整的其它变量。要进一步理解，对于任何特定个体，具体的给药方案应根据个体需要及给药组合物或监督组合物的给药的人员的专业判断来随时间调整。可以通过临床领域的普通技术人员容易地确定所述药物组合物的施用量和施用方案。例如，本发明的组合物或化合物可以以分剂量每天4次至每3天给药1次，给药量可以是例如0.01～1000mg/次。可以以一次或多次施用需要的剂量，以获得需要达到的结果。也可以以单位剂量形式提供根据本发明的药物组合物。

有益效果

本发明提供一类新型的高活性ATR抑制剂，能够实现下述至少一种技术效果：

(1)对ATR激酶的高抑制活性。

(2)优异的物理化学性质(例如溶解度、物理和/或化学稳定性)。

(3)优异的药物代谢动力学性质(例如良好的生物利用度、合适的半衰期和作用持续时间)。

(4)优异的安全性(较低的毒性和/或较少的副作用，较宽的治疗窗)等。

实施例

以下列举实施例和试验例，进而详细地说明本发明，但它们不限制本发明的范围，另外在不脱离本发明的范围下可进行变化。

MS的测定使用Agilent(ESI)质谱仪，生产商：Agilent，型号：Agilent 6120B。

制备高效液相色谱法使用岛津LC-8A制备液相色谱仪(YMC,ODS,250×20mm色谱柱)。

薄层色谱法纯化采用烟台产GF 254(0.4～0.5mm)硅胶板。

反应的监测采用薄层色谱法(TLC)或LC-MS，使用的展开剂体系包括但不限于：二氯甲烷和甲醇体系、正己烷和乙酸乙酯体系和石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，或者加入三乙胺等进行调节。

柱色谱法一般使用青岛海洋200～300目硅胶为固定相。洗脱剂体系包括但不限于二氯甲烷和甲醇体系以及正己烷和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺等进行调节。

如实施例中无特殊说明，则反应的温度为室温(20℃～30℃)。

除非特别指明，实施例中所使用的试剂购自Acros Organics、Aldrich ChemicalCompany或者特伯化学等公司。

本文中所使用的缩写具有以下含义：

制备实施例

实施例A：(R)-4-(2-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(SM-1)的制备

第一步：2,4-二氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶(SM-1-2)的制备

室温下，将2,4,6-三氯嘧啶(SM-1-1)(5.50g,29.99mmol)、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡唑(6.86g,32.98mmol)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(1.05g,1.5mmol)、Na₂CO₃(6.36g,59.97mmol)加入250mL毫升反应瓶中，并向其中加入1,4-二氧六环(40mL)和H₂O(5mL)。在100℃下，将反应物搅拌1小时。将反应混合物用DCM萃取，浓缩，将粗产品经硅胶柱色谱法纯化得化合物(SM-1-2)(3.60g,收率52％)。

第二步：(R)-4-(2-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(SM-1)的制备

室温下，将化合物(SM-1-2)(3.50g,15.28mmol)溶于MeOH(16mL)，密闭体系，氮气置换，加入DIEA(15.28mmol,2.7mL)。将反应物在30℃下搅拌20分钟。随后加入(R)-3-甲基吗啉(1.70g,16.81mmol)，继续反应20小时。将反应体系浓缩，将粗产品经硅胶柱色谱法纯化得标题化合物(SM-1)(2.59g,收率58％)，直接进行下步反应。

实施例1：(R)-2-((1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-(3-甲基吗啉)嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)乙醇(TM-1)的制备

第一步：2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)乙醇(TM-1-1)的制备

称量2-氯-1H-苯并咪唑(500mg,3.28mmol)、2-氨基乙醇(400mg,6.55mmol,396uL)于微波反应管中，向其中加入NMP(6mL)，微波150℃反应3小时。反应液浓缩，将粗产品经硅胶柱色谱法纯化得化合物TM-1-1(340mg)。

第二步：(R)-2-((1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-(3-甲基吗啉)嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)乙醇(TM-1)的制备

称量(R)-4-(2-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(SM-1)(146.88mg,0.50mmol)、2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)乙醇(TM-1-1)(177mg,1.00mmol)、Cs₂CO₃(488mg,1.50mmol)于反应瓶中，向其中加入DMAc(10mL)，在90℃反应18小时。加入适量水后，将反应体系用DCM分液、浓缩，经制备HPLC得到标题化合物(TM-1)(76mg,收率35％)。

MS m/z(ESI):435.2[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.54(t,J＝5.3Hz,1H),8.18(d,J＝7.8Hz,1H),7.58(d,J＝1.9Hz,1H),7.28(d,J＝7.2Hz,1H),7.15–7.09(m,1H),7.06–6.97(m,3H),4.95(t,J＝4.9Hz,1H),4.60(s,1H),4.17(s,3H),4.15(s,1H),4.03(dd,J＝11.3,3.1Hz,1H),3.81(d,J＝11.6Hz,1H),3.74–3.51(m,7H),1.33(d,J＝6.7Hz,3H).

实施例2：(R)-1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-(3-甲基吗啉)嘧啶-2-基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(TM-2)的制备

第一步：制备N-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(TM-2-1)

称量2-氯-1H-苯并咪唑(500mg,3.28mmol)、N-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(748mg,6.55mmol)于微波反应管中，加入NMP(6mL)，微波150℃反应3小时。将反应液浓缩，将粗产品经硅胶柱色谱法纯化得化合物TM-2-1(590mg)。

第二步：(R)-1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-(3-甲基吗啉)嘧啶-2-基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(TM-2)的制备。

称量(R)-4-(2-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(SM-1)(59mg,0.2mmol)、N-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(TM-2-1)(92mg,0.40mmol)和Cs₂CO₃(195mg,0.6mmol)于反应瓶中，向其中加入DMAc(6mL)，85℃反应10小时。将反应体系用DCM分液、浓缩，经制备HPLC得到标题化合物(TM-2)(9mg,收率9％)。

MS m/z(ESI):488.3[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.35(dd,J＝7.6Hz,1H),8.23(s,1H),8.15(d,J＝7.8Hz,1H),7.59(d,J＝1.9Hz,1H),7.32–7.23(m,1H),7.10(td,J＝7.6,1.0Hz,1H),7.04–7.00(m,1H),6.90(d,J＝1.9Hz,1H),4.54(s,1H),4.15(s,1H),4.13(s,3H),4.03(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),3.82(d,J＝11.6Hz,2H),3.70(dd,J＝11.5,2.9Hz,1H),3.61–3.49(m,2H),3.40–3.32(m,2H),2.78–2.62(m,2H),2.18(s,2H),2.13–2.03(m,3H),1.52(dd,J＝22.7,10.8Hz,2H),1.33(d,J＝6.8Hz,3H).

实施例3：(R)-N-(2-甲氧乙基)-1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-(3-甲基吗啉)嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(TM-3)的制备

除在本实施例中，于第一步中用2-甲氧基乙胺代替实施例1中第一步的乙醇胺外，采用与实施例1所描述的类似方法合成标题化合物(TM-3)(45mg,收率50％)。

MS m/z(ESI):449.2[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.54(t,J＝5.4Hz,1H),8.17(d,J＝7.6Hz,1H),7.58(d,J＝2.0Hz,1H),7.27(d,J＝7.1Hz,1H),7.11(td,J＝7.6,1.1Hz,1H),7.05–6.99(m,2H),6.95(d,J＝2.0Hz,1H),4.56(s,1H),4.17(s,1H),4.14(s,3H),4.03(dd,J＝11.3,3.2Hz,1H),3.82(d,J＝11.5Hz,1H),3.71(d,J＝3.0Hz,1H),3.67(dd,J＝10.1,4.8Hz,2H),3.61–3.50(m,3H),3.38(dd,J＝13.0,3.7Hz,1H),3.26(s,3H),1.32(d,J＝6.7Hz,3H).

实施例4：(R)-N¹,N¹-二甲基-N²-(1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-(3-甲基吗啉)嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙二胺(TM-4)的制备

除在本实施例中，于第一步中用N,N-二甲基乙二胺代替实施例1中第一步的乙醇胺外，采用与实施例1所描述的类似方法合成标题化合物(TM-4)(51mg,收率53％)。

MS m/z(ESI):462.3[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.42(t,J＝5.0Hz,1H),8.14(d,J＝7.5Hz,1H),7.57(d,J＝2.0Hz,1H),7.27(dd,J＝7.7,0.7Hz,1H),7.10(td,J＝7.6,1.1Hz,1H),7.04–6.94(m,3H),4.57(s,1H),4.23–4.11(m,4H),4.03(dd,J＝11.3,3.1Hz,1H),3.82(d,J＝11.4Hz,1H),3.70(dd,J＝11.5,3.0Hz,1H),3.60–3.51(m,3H),3.37(dd,J＝13.1,3.7Hz,1H),3.34–3.32(m,2H),2.14(s,6H),1.31(d,J＝6.7Hz,3H).

实施例5：(R)-1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-(3-甲基吗啉)嘧啶-2-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(TM-5)的制备

除在本实施例中，于第一步中用2,2,2-三氟乙胺代替实施例1中第一步的乙醇胺外，采用与实施例1所描述的类似方法合成标题化合物(TM-5)(5mg,收率6％)。

MS m/z(ESI):473.2[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.31(s,1H),7.61–7.48(m,2H),7.46–7.33(m,1H),7.15–6.98(m,3H),6.86(s,1H),5.32–5.19(m,2H),4.58–4.39(m,1H),4.09(s,1H),4.02(s,3H),3.99–3.93(m,1H),3.82–3.72(m,1H),3.70–3.59(m,J＝11.3,2.8Hz,1H),3.54–3.44(m,1H),3.28–3.18(m,1H),1.23(d,J＝6.7Hz,3H).

实施例6：(R)-4-((1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-(3-甲基吗啉)嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺基)环己醇(TM-6)的制备

除在本实施例中，于第一步中用4-氨基环己醇代替实施例1中第一步的乙醇胺外，采用与实施例1所描述的类似方法合成标题化合物(TM-6)(28mg,收率27％)。

MS m/z(ESI):489.3[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.25(d,J＝7.4Hz,1H),8.14(d,J＝7.9Hz,1H),7.59(d,J＝1.9Hz,1H),7.28(d,J＝7.6Hz,1H),7.10(t,J＝7.5Hz,1H),7.03–6.96(m,2H),6.91(d,J＝1.9Hz,1H),4.61(d,J＝4.3Hz,1H),4.53(s,1H),4.13(s,3H),4.11(s,1H),4.03(dd,J＝11.1,3.0Hz,1H),3.83(d,J＝11.4Hz,1H),3.79–3.73(m,1H),3.69(dd,J＝11.5,2.7Hz,1H),3.55(td,J＝11.9,2.7Hz,1H),3.50–3.43(m,1H),3.42–3.36(m,2H),2.18–2.09(m,2H),1.90–1.82(m,2H),1.37–1.17(m,6H).

实施例7：(R)-5-氟-N-甲基-1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-(3-甲基吗啉)嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺)(TM-7a)和(R)-6-氟-N-甲基-1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-(3-甲基吗啉)嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺)(TM-7b)的制备

第一步：5-氟-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(TM-7-1)的制备

称量2-氯-5-氟苯并咪唑(300mg,1.76mmol)、甲胺(681mg,8.8mmol,40％水溶液)于反应管中，加入NMP(3mL)，密闭反应管，油浴150℃反应4小时，将反应液浓缩，粗产品经硅胶柱色谱法纯化得化合物TM-7-1(165mg,收率72％)。

第二步：(R)-5-氟-N-甲基-1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-(3-甲基吗啉)嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺)(TM-7a)和(R)-6-氟-N-甲基-1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-(3-甲基吗啉)嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺)(TM-7b)的制备

称量(R)-4-(2-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(SM-1)(59mg,0.2mmol)、5-氟-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(TM-7-1)(66mg,0.4mmol)和Cs₂CO₃(196mg,0.6mmol)于反应瓶中，加入DMAc(1.5mL)，在90℃反应3到18小时。加入适量水后，反应体系用DCM分液、浓缩，经制备HPLC，得到标题化合物(TM-7a)和(TM-7b)的混合物(摩尔比1:1，共14mg,收率16％)。

MS m/z(ESI):423.2[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.36(dd,J＝10.3,5.7Hz,1H),8.18(dd,J＝10.1,5.3Hz,1H),8.13–8.06(m,1H),7.91(dd,J＝10.3,2.6Hz,1H),7.58(t,J＝1.9Hz,2H),7.24(dd,J＝8.6,5.2Hz,1H),7.08(dd,J＝9.7,2.6Hz,1H),7.03(d,J＝7.9Hz,2H),6.99–6.96(m,2H),6.94(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),6.85–6.78(m,1H),4.54(s,2H),4.26–4.07(m,8H),4.03(d,J＝11.2Hz,2H),3.82(dd,J＝11.4,4.6Hz,2H),3.69(dd,J＝11.6,2.8Hz,2H),3.55(t,J＝11.4Hz,2H),3.43–3.34(m,2H),3.07(dd,J＝7.7,4.9Hz,6H),1.32(t,J＝7.0Hz,6H).

实施例8：(R)-5-氟-N-(2-甲氧乙基)-1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-(3-甲基吗啉)嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(TM-8a)和(R)-6-氟-N-(2-甲氧乙基)-1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-(3-甲基吗啉)嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(TM-8b)的制备

除在本实施例中，于第一步中用2-甲氧基乙胺代替实施例7中第一步的甲胺水溶液外，采用与实施例7所描述的类似方法合成标题化合物(TM-8a)和(TM-8b)的混合物(摩尔比1:1，共40mg，收率42％)。

MS m/z(ESI):467.2[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.66(t,J＝5.4Hz,1H),8.49(t,J＝5.3Hz,1H),8.14(dd,J＝8.8,5.3Hz,1H),7.95(dd,J＝10.3,2.7Hz,1H),7.58(t,J＝2.1Hz,2H),7.24(dd,J＝8.6,5.1Hz,1H),7.07(dd,J＝9.7,2.6Hz,1H),7.02(d,J＝7.5Hz,2H),6.99–6.95(m,1H),6.94(t,J＝2.0Hz,2H),6.87–6.79(m,1H),4.54(s,2H),4.19–4.08(m,8H),4.03(d,J＝11.3Hz,2H),3.82(dd,J＝11.5,4.3Hz,2H),3.73–3.62(m,6H),3.61–3.50(m,6H),3.44–3.35(m,2H),3.27(d,J＝7.7Hz,6H),1.32(t,J＝6.7Hz,6H).

实施例9：(R)-3-((1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-((R)-3-甲基吗啉)嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺基)-1,2-丙二醇(TM-9)的制备

除在本实施例中，于第一步中用2-氯苯并咪唑和(R)-3-氨基-1,2-丙二醇分别代替实施例7中第一步的2-氯-5-氟苯并咪唑和甲胺水溶液外，采用与实施例7所描述的类似方法合成标题化合物(TM-9)(37mg,收率38％)。

MS m/z(ESI):465.3[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.49(t,J＝5.4Hz,1H),8.16(d,J＝7.6Hz,1H),7.56(d,J＝2.0Hz,1H),7.26(d,J＝7.1Hz,1H),7.10(td,J＝7.6,1.1Hz,1H),7.06–6.93(m,3H),5.06(d,J＝4.9Hz,1H),4.79(t,J＝5.8Hz,1H),4.59(s,1H),4.19(s,1H),4.15(s,3H),4.01(dd,J＝11.3,3.3Hz,1H),3.83–3.64(m,4H),3.54(td,J＝12.0,2.7Hz,1H),3.46–3.33(m,4H),1.31(d,J＝6.7Hz,3H).

实施例10：(R)-2-((1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-(3-甲基吗啉)嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺基)-1,3-丙二醇(TM-10)的制备

除在本实施例中，于第一步中用2-氯苯并咪唑和2-氨基-1,3-丙二醇分别代替实施例7中第一步的2-氯-5-氟苯并咪唑和甲胺水溶液外，采用与实施例7所描述的类似方法合成标题化合物(TM-10)(33mg,收率34％)。

MS m/z(ESI):465.2[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.47(d,J＝8.1Hz,1H),8.17(d,J＝7.5Hz,1H),7.56(d,J＝2.0Hz,1H),7.26(dd,J＝7.7,0.7Hz,1H),7.10(td,J＝7.6,1.1Hz,1H),7.04–6.95(m,3H),4.90(q,J＝5.6Hz,2H),4.59(s,1H),4.19(s,1H),4.15(s,3H),4.08–3.94(m,2H),3.79(d,J＝11.5Hz,1H),3.72–3.63(m,3H),3.62–3.47(m,3H),3.36(dd,J＝13.0,3.5Hz,1H),1.31(d,J＝6.7Hz,3H).

实施例11：(R)-2-((5-氟-1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-(3-甲基吗啉)嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)乙醇(TM-11a)和(R)-2-((6-氟-1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-(3-甲基吗啉)嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)乙醇(TM-11b)的制备

除在本实施例中，于第一步中用乙醇胺代替实施例7中第一步的甲胺水溶液外，采用与实施例7所描述的类似方法合成(TM-11a)和(TM-11b)的混合物，经制备HPLC，分别得到(TM-11a)(5mg,收率10％)和(TM-11b)(7mg,收率14％)。

TM-11a：

MS m/z(ESI):453.2[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.65(t,J＝5.4Hz,1H),8.14(dd,J＝8.8,5.3Hz,1H),7.57(d,J＝2.0Hz,1H),7.06(dd,J＝9.7,2.6Hz,1H),7.01(s,1H),6.97(d,J＝2.0Hz,1H),6.87–6.78(m,1H),4.93(t,J＝4.9Hz,1H),4.57(s,1H),4.17(s,1H),4.14(s,3H),4.01(dd,J＝11.6,3.0Hz,1H),3.79(d,J＝11.6Hz,1H),3.72–3.49(m,6H),3.37(dd,J＝13.5,3.7Hz,1H),1.31(d,J＝6.7Hz,3H).

TM-11b：

MS m/z(ESI):453.2[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.48(t,J＝5.4Hz,1H),7.95(dd,J＝10.3,2.7Hz,1H),7.57(d,J＝2.0Hz,1H),7.23(dd,J＝8.6,5.1Hz,1H),7.03(s,1H),6.98(d,J＝2.0Hz,1H),6.94(dd,J＝9.1,2.2Hz,1H),4.92(s,1H),4.57(s,1H),4.17(s,1H),4.15(s,3H),4.01(dd,J＝11.3,3.3Hz,1H),3.80(d,J＝11.6Hz,1H),3.72–3.61(m,3H),3.60–3.49(m,3H),3.39(dd,J＝13.0,3.8Hz,1H),1.33(d,J＝6.7Hz,3H).

实施例12：(R)-3-((5-氟-1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-((R)-3-甲基吗啉)嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺基)-1,2-丙二醇(TM-12a)和(R)-3-((6-氟-1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-((R)-3-甲基吗啉)嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺基)-1,2-丙二醇(TM-12b)的制备

除在本实施例中，于第一步中用(R)-3-氨基-1,2-丙二醇代替实施例7中第一步的甲胺水溶液外，采用与实施例7所描述的类似方法合成(TM-12a)和(TM-12b)的混合物，经制备HPLC，分别得到了(TM-12a)(28mg,收率22％)和(TM-12b)(22mg,收率16％)。

TM-12a：

MS m/z(ESI):483.2[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.67–8.57(m,1H),8.14(dd,J＝8.8,5.3Hz,1H),7.56(d,J＝1.9Hz,1H),7.06(dd,J＝9.6,2.6Hz,1H),7.01(s,1H),6.97(d,J＝1.9Hz,1H),6.82(td,J＝9.5,2.6Hz,1H),5.07(d,J＝4.4Hz,1H),4.81–4.72(m,1H),4.57(s,1H),4.18(s,1H),4.14(s,3H),4.01(dd,J＝11.4,3.2Hz,1H),3.84–3.63(m,4H),3.58–3.48(m,1H),3.45–3.35(m,4H),1.30(d,J＝6.7Hz,3H).

TM-12b：

MS m/z(ESI):483.2[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.45(t,J＝5.2Hz,1H),7.95(dd,J＝10.3,2.7Hz,1H),7.57(d,J＝2.0Hz,1H),7.23(dd,J＝8.6,5.1Hz,1H),7.03(s,1H),6.98(d,J＝2.0Hz,1H),6.94(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),5.06(s,1H),4.76(s,1H),4.58(s,1H),4.16(s,1H),4.15(s,3H),4.01(dd,J＝11.4,3.2Hz,1H),3.80(d,J＝11.5Hz,1H),3.77–3.64(m,3H),3.58–3.38(m,5H),1.32(d,J＝6.7Hz,3H).

实施例13：(R)-1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-(3-甲基吗啉)嘧啶-2-基)-N-(2-(甲磺酰)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(TM-13)的制备

除在本实施例中，于第一步中用2-氯苯并咪唑和2-甲磺酰乙胺盐酸盐分别代替实施例7中第一步的2-氯-5-氟苯并咪唑和甲胺水溶液外，采用与实施例7所描述的类似方法合成标题化合物(TM-13)(7mg,收率3％)。

MS m/z(ESI):497.2[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.50(s,1H),8.16(d,J＝7.8Hz,1H),7.58(s,1H),7.34(d,J＝7.6Hz,1H),7.15(t,J＝7.4Hz,1H),7.04(dd,J＝19.0,9.5Hz,3H),4.58(s,1H),4.17(s,4H),4.01(dd,J＝17.1,9.6Hz,3H),3.82(d,J＝11.4Hz,1H),3.70(d,J＝10.5Hz,1H),3.62–3.52(m,3H),3.40(s,1H),3.06(s,3H),1.33(d,J＝6.4Hz,3H).

实施例14：(S)-3-((1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-((R)-3-甲基吗啉)嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺基)-1,2-丙二醇(TM-14)的制备

除在本实施例中，于第一步中用2-氯苯并咪唑和(S)-3-氨基-1,2-丙二醇分别代替实施例7中第一步的2-氯-5-氟苯并咪唑和甲胺水溶液外，采用与实施例7所描述的类似方法合成标题化合物(TM-14)(16mg,收率17％)。

MS m/z(ESI):465.3[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.52(s,1H),8.18(d,J＝7.9Hz,1H),7.58(s,1H),7.27(d,J＝7.6Hz,1H),7.12(t,J＝7.4Hz,1H),7.02(t,J＝8.7Hz,3H),5.08(d,J＝4.4Hz,1H),4.83(t,J＝5.6Hz,1H),4.59(s,1H),4.26(s,1H),4.17(s,3H),4.03(d,J＝8.9Hz,1H),3.86–3.65(m,4H),3.55(t,J＝11.0Hz,1H),3.49–3.40(m,4H),1.33(d,J＝6.5Hz,3H).

实施例15：(S)-3-((5-氟-1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-((R)-3-甲基吗啉)嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺基)-1,2-丙二醇(TM-15a)和(S)-3-((6-氟-1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-((R)-3-甲基吗啉)嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺基)-1,2-丙二醇(TM-15b)的制备

除在本实施例中，于第一步中用(S)-3-氨基-1,2-丙二醇代替实施例7中第一步的甲胺水溶液外，采用与实施例7所描述的类似方法合成(TM-15a)和(TM-15b)的混合物，经制备HPLC，分别得到了(TM-15a)(4mg,收率4％)和(TM-15b)(10mg,收率10％)。

TM-15a：

MS m/z(ESI):483.2[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.63(t,J＝5.2Hz,1H),8.15(dd,J＝8.8,5.3Hz,1H),7.58(d,J＝1.9Hz,1H),7.07(dd,J＝9.6,2.6Hz,1H),7.02(s,1H),6.98(d,J＝1.9Hz,1H),6.83(td,J＝9.6,2.6Hz,1H),5.10(s,1H),4.79(s,1H),4.58(s,1H),4.20(s,1H),4.16(s,3H),4.02(dd,J＝11.3,3.1Hz,1H),3.86–3.66(m,5H),3.60–3.50(m,4H),1.32(d,J＝6.7Hz,3H).

TM-15b：

MS m/z(ESI):483.2[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.45(t,J＝5.2Hz,1H),7.96(dd,J＝10.3,2.5Hz,1H),7.57(d,J＝1.7Hz,1H),7.23(dd,J＝8.5,5.1Hz,1H),7.03(s,1H),7.00–6.91(m,2H),5.07(s,1H),4.80(s,1H),4.59(s,1H),4.18(s,1H),4.15(s,3H),4.01(dd,J＝11.2,2.8Hz,1H),3.81(d,J＝11.6Hz,1H),3.77–3.65(m,4H),3.60–3.43(m,4H),1.32(d,J＝6.7Hz,3H).

实施例16：(R)-1-甲氧基-3-((1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-((R)-3-甲基吗啉)嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺基)-2-丙醇(TM-16)的制备

除在本实施例中，于第一步中用2-氯苯并咪唑和(R)-1-氨基-3-甲氧基-2-丙醇分别代替实施例7中第一步的2-氯-5-氟苯并咪唑和甲胺水溶液外，采用与实施例7所描述的类似方法合成标题化合物(TM-16)(54mg,收率45％)。

MS m/z(ESI):479.3[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.54–8.42(m,1H),8.16(d,J＝7.6Hz,1H),7.56(d,J＝2.0Hz,1H),7.26(d,J＝7.1Hz,1H),7.10(dd,J＝11.4,3.8Hz,1H),7.05–6.92(m,3H),5.23(s,1H),4.59(s,1H),4.19(s,1H),4.15(s,3H),4.01(dd,J＝11.3,3.2Hz,1H),3.94–3.85(m,1H),3.83–3.64(m,3H),3.58–3.49(m,1H),3.43–3.32(m,4H),3.24(s,3H),1.31(d,J＝6.7Hz,3H).

实施例17：(R)-1-((5-氟-1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-((R)-3-甲基吗啉)嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)-3-甲氧基-2-丙醇(TM-17a)和(R)-1-((6-氟-1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-((R)-3-甲基吗啉)嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)-3-甲氧基-2-丙醇(TM-17b)的制备

除在本实施例中，于第一步中用(R)-1-氨基-3-甲氧基-2-丙醇代替实施例7中第一步的甲胺水溶液外，采用与实施例7所描述的类似方法合成(TM-17a)和(TM-17b)的混合物，经制备HPLC，分别得到了(TM-17a)(22mg,收率37％)和(TM-17b)(32mg,收率54％)。

TM-17a：

MS m/z(ESI):497.2[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.69–8.55(m,1H),8.13(dd,J＝8.8,5.3Hz,1H),7.56(d,J＝1.9Hz,1H),7.06(dd,J＝9.7,2.6Hz,1H),7.01(s,1H),6.97(d,J＝1.9Hz,1H),6.86–6.77(m,1H),5.24(s,1H),4.58(s,1H),4.17(s,1H),4.14(s,3H),4.06–3.97(m,1H),3.88(s,1H),3.83–3.64(m,3H),3.60–3.48(m,1H),3.44–3.34(m,4H),3.24(s,3H),1.31(d,J＝6.7Hz,3H).

TM-17b：

MS m/z(ESI):497.2[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.51–8.34(m,1H),7.95(dd,J＝10.3,2.7Hz,1H),7.57(d,J＝2.0Hz,1H),7.23(dd,J＝8.6,5.1Hz,1H),7.03(s,1H),7.00–6.92(m,2H),5.23(d,J＝5.0Hz,1H),4.58(s,1H),4.17(s,1H),4.14(s,3H),4.02(dd,J＝11.5,3.3Hz,1H),3.92–3.85(m,1H),3.83–3.76(m,1H),3.75–3.64(m,2H),3.58–3.50(m,1H),3.42–3.35(m,4H),3.24(s,3H),1.32(d,J＝6.7Hz,3H).

采用上述实施例中类似的合成方法，合成了下述化合物，具体信息见下表。

生物学实施例

试验例1：ATR(共济失调毛细血管扩张症Rad3相关蛋白)体外酶学活性抑制试验试验系统：

激酶：Recombinant full-length human ATR/ATRIP,Active

底物：GST-cMyc-p53

试验参数：

ATP浓度：Km条件下的ATP浓度

化合物孵育时间：室温30分钟

酶标仪参数：激发波长337nm，发射波长665nm和620nm

测试地点：Eurofins。除非特别指明，酶标仪BMG PHERAstar FS Luminescent、试验例中所使用的试剂和缓冲液由Eurofins公司提供。

试验步骤：

将待测化合物和激酶ATR/ATRIP的混合物与50nM的GST-cMyc-p53以及含Mg²⁺的ATP缓冲液共同孵育，通过Mg²⁺/ATP启动反应。室温孵育30分钟后，加入含有EDTA的终止缓冲液终止反应，然后加入含有d2标签的抗GST的单克隆抗体以及磷酸化p53的Europium标签的抗磷酸化的单克隆抗体的检测缓冲液。将反应板放入酶标仪中，采用时间分辨荧光(HTRF)模式，根据公式HTRF＝(Em 665nm/Em 620nm)*10000，计算HTRF信号值。

数据处理：

以溶媒组(不含化合物)为阴性对照、空白组(不含酶和化合物)为空白对照，计算各浓度组的相对抑制活性，抑制率＝100％-(测试组-空白组)/(溶媒组-空白组)*100％。按照四参数模型拟合曲线，计算化合物的半数抑制浓度(IC₅₀)。

试验结果：

按照上述方法测定化合物对ATR活性的抑制，结果如表1中所示(A表示IC₅₀<100nM，B表示500nM>IC₅₀>100nM，C表示1000nM>IC₅₀>500nM)。

表1.ATR酶活抑制试验结果

化合物编号	IC<sub>50</sub>(nM)
		TM1	A
TM3	A
		TM4	B
TM5	B
		TM6	B
TM13	B
		TM9	B
TM10	C
		TM16	B

结论：

在ATR酶活抑制试验中，本发明的化合物表现出较强的抑制活性。

试验例2：化合物对NCI-H23、HCT116细胞增殖活性抑制试验

试验系统：

细胞名称/制造商：NCI-H23/南京科佰，HCT116/南京科佰

试剂盒名称/制造商： Luminescent Cell Viability Assay,Promega,

试验参数：

细胞数量：5000细胞/孔

铺板培养基：NCI-H23:1640+10％FBS，HCT116:McCoy 5A+10％FBS

加药培养基：NCI-H23:1640+10％FBS，HCT116:McCoy 5A+10％FBS

化合物孵育条件：37℃，5％CO₂

孵育时间：48h

检测温度：RT

酶标仪参数：BMG PHERAstar FS Luminescent

试验步骤：

将细胞培养在含有10％胎牛血清的培养基中，放置在37℃，5％CO₂培养条件下进行培养。向96孔板中铺入适量细胞，培养箱中过夜培养，使细胞附着贴壁。次日，移除培养基，加入含有预先稀释化合物的完全培养基，37℃孵育48h。第三天向每孔中加入检测试剂CellTiter-GLo，化学发光检测各孔的相对发光单位(RLU)。

数据处理：

利用不含细胞的培养基的CellTiter-Glo获得背景值。

细胞活率＝(样品RLU-背景RLU)/(溶媒RLU-背景RLU)x 100％，

最大抑制率＝100％-细胞活率_最大浓度，

按照四参数模型拟合曲线，计算化合物的半数抑制浓度(IC₅₀)。

试验结果：

按照上述方法测定化合物对NCI-H23(人非小细胞肺癌细胞)，HCT116(人结肠癌细胞)细胞增殖活性抑制，结果如表2中所示。

表2 化合物对NCI-H23细胞增殖活性抑制结果

表3 化合物对HCT116细胞增殖活性抑制结果

结论：

本发明的化合物对NCI-H23，HCT116具有较强的细胞增殖抑制活性。

Claims (24)

1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药：

其中：

X和Y各自独立地选自C、CH、N、NH、O和S；

W选自N和CH；

U选自N和C；

Z选自CR⁵、NR⁶、O和S；

R¹选自H、卤素、-OC_1-6烷基、C_1-6烷基；

R²在每次出现时各自独立地选自H、卤素、-OR^h、硝基、氰基、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_2-6烯基、-C(＝O)R^h、-C(＝O)OR^h、-C(＝O)NR^hRⁱ、-O-[(C_1-6亚烷基)-O]_d-R^h、-S(＝O)_gR^h、-NR^hRⁱ、3-10元杂环基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基，其中所述烷基、亚烷基、环烷基、烯基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选地被一个或多个选自卤素、硝基、氰基、-R^h、-OR^h、-O-[(C_1-6亚烷基)-O]_d-R^h、-C(＝O)R^h、-C(＝O)OR^h、-C(＝O)NR^hRⁱ、-S(＝O)_gR^h和-NR^hRⁱ的取代基取代；

R³在每次出现时各自独立地选自H、卤素、-OR^h、氰基、硝基、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_2-6烯基、-C(＝O)R^h、-C(＝O)OR^h、-C(＝O)NR^hRⁱ、-O-[(C_1-6亚烷基)-O]_d-R^h、-S(＝O)_gR^h、-NR^hRⁱ和3-10元杂环基，其中所述烷基、亚烷基、环烷基、烯基和杂环基各自任选地被一个或多个选自卤素、硝基、氰基、-R^h、-OR^h、-O-[(C_1-6亚烷基)-O]_d-R^h、-C(＝O)R^h、-C(＝O)OR^h、-C(＝O)NR^hRⁱ、-S(＝O)_gR^h和-NR^hRⁱ的取代基取代；

R⁴和R⁵在每次出现时各自独立地选自-R^x、-OR^x、-NR^xR^y、卤素、硝基和氰基；

R⁶不存在或选自-R^x、-OR^x和卤素；

R^h和Rⁱ在每次出现时各自独立地选自H、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-6环烷基、3-10元杂环基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基；

R^x和R^y在每次出现时各自独立地选自H、C_1-6烷基、-(C_1-6亚烷基)-(C_3-6环烷基)、-(C_1-6亚烷基)-(3-10元杂环基)、-(C_1-6亚烷基)-(C_6-10芳基)、-(C_1-6亚烷基)-(5-10元杂芳基)、-[(C_1-6亚烷基)-O]_d-R^h、C_2-6烯基、C_3-6环烷基、-C(＝O)R^h、-C(＝O)OR^h、-C(＝O)NR^hRⁱ、3-10元杂环基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基，其中所述烷基、亚烷基、环烷基、烯基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选地被一个或多个选自卤素、硝基、氰基、-R^h、-OR^h、-C(＝O)OR^h、-O-[(C_1-6亚烷基)-O]_d-R^h、-C(＝O)R^h、-C(＝O)NR^hRⁱ、-S(＝O)_gR^h和-NR^hRⁱ的取代基取代；

d各自独立地表示1、2、3、4、5或6；

g各自独立地表示0、1或2；

m为0、1、2、3或4；

n为0、1、2、3或4。

2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中

R¹选自H、F、Cl、-O(C_1-3烷基)、C_1-3烷基；

优选地，R¹选自H和C_1-3烷基；

更优选地，R¹选自甲基。

3.权利要求1-2中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中

R²在每次出现时各自独立地选自H、卤素、硝基、氰基、-OH、-O(C_1-4烷基)、C_1-4烷基、C_3-6环烷基、-C(＝O)(C_1-4烷基)、-COOH、-C(＝O)NH₂、-NH₂、-NH(C_1-4烷基)、-N(C_1-4烷基)₂和3-10元杂环基，其中所述烷基、环烷基和杂环基各自任选地被一个或多个选自卤素、硝基、氰基、-OH、-O(C_1-4烷基)、C_1-4烷基、C_3-6环烷基、-C(＝O)(C_1-4烷基)、-COOH、-C(＝O)NH₂、-NH₂、-NH(C_1-4烷基)和-N(C_1-4烷基)₂的取代基取代；

优选地，R²在每次出现时各自独立地选自H、F、Cl、-OH、-O(C_1-3烷基)、C_1-3烷基、C_3-6环烷基；

更优选地，R²为甲基。

4.权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中

R³在每次出现时各自独立地选自H、卤素、-OH、-O(C_1-4烷基)、氰基、硝基、C_1-4烷基、C_3-6环烷基、-C(＝O)(C_1-4烷基)、-COOH、-C(＝O)NH₂、-NH₂、-NH(C_1-4烷基)、-N(C_1-4烷基)₂和3-10元杂环基，其中所述烷基、环烷基和杂环基各自任选地被一个或多个选自卤素、硝基、氰基、-OH、-O(C_1-4烷基)、C_1-4烷基、C_3-6环烷基、-C(＝O)(C_1-4烷基)、-COOH、-C(＝O)NH₂、-NH₂、-NH(C_1-4烷基)和-N(C_1-4烷基)₂的取代基取代；

优选地，R³在每次出现时各自独立地选自H、F、Cl、-OH、-O(C_1-3烷基)、C_1-3烷基、C_3-6环烷基；

更优选地，R³在每次出现时各自独立地选自H、F或Cl。

5.权利要求1-4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中，

R⁴和R⁵各自独立地选自-R^x、-OR^x、-NR^xR^y、卤素和氰基；

优选地，R⁴和R⁵各自独立地为-R^x或-NR^xR^y。

6.权利要求1-5中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中，

R⁶不存在或选自H、卤素、-OH、-O(C_1-4烷基)、C_1-4烷基、C_3-6环烷基、C_2-6烯基、-O-[(C_1-4亚烷基)-O]_d-H、-O-[(C_1-4亚烷基)-O]_d-(C_1-4烷基)、和3-6元杂环基，其中所述烷基、亚烷基、环烷基、烯基和杂环基各自任选地被一个或多个选自卤素、氰基、-OH、-O(C_1-4烷基)、C_1-4烷基、C_3-6环烷基、-C(＝O)(C_1-4烷基)、-COOH、-C(＝O)O(C_1-3烷基)、-C(＝O)NH₂、-C(＝O)NH(C_1-3烷基)₂、-S(＝O)_g(C_1-4烷基)、-NH₂、-NH(C_1-4烷基)和-N(C_1-4烷基)₂的取代基取代；

优选地，R⁶不存在或选自H、F、Cl、-OH、-O(C_1-3烷基)、C_1-3烷基、C_3-6环烷基、和3-6元杂环基，其中所述烷基、环烷基和杂环基各自任选地被一个或多个选自F、Cl、氰基、-OH、-O(C_1-3烷基)、C_1-3烷基、C_3-6环烷基、-C(＝O)(C_1-3烷基)、-COOH、-S(＝O)_g(C_1-3烷基)、-NH₂、-NH(C_1-3烷基)和-N(C_1-3烷基)₂的取代基取代；

更优选地，R⁶不存在。

7.权利要求1-6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中，

R^h和Rⁱ各自独立地选自H、C_1-6烷基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基；

优选地，R^h和Rⁱ各自独立地选自H、C_1-6烷基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基，其中杂芳基的1、2或3个环原子是选自N和O的杂原子；

更优选地，R^h和Rⁱ各自独立地选自H、甲基、苯基和吡啶基。

8.权利要求1-7中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中，

R^x和R^y在每次出现时各自独立地选自H、C_1-4烷基、-[(C_1-6亚烷基)-O]_d-(C_1-4烷基)、-[(C_1-6亚烷基)-O]_d-(C_6-10芳基)、-[(C_1-6亚烷基)-O]_d-(5-6元杂芳基)、-[(C_1-6亚烷基)-O]_d-H、-(C_1-4亚烷基)-(C_3-6环烷基)、-(C_1-4亚烷基)-(3-10元杂环基)、C_3-6环烷基、C_2-6烯基、-C(＝O)(C_1-4烷基)、-COOH、-C(＝O)O(C_1-3烷基)、-C(＝O)NH₂、-C(＝O)NH(C_1-3烷基)₂和3-6元杂环基，其中所述烷基、亚烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选地被一个或多个选自卤素、氰基、-OH、-O(C_1-4烷基)、C_1-4烷基、C_3-6环烷基、3-6元杂环基、-C(＝O)(C_1-4烷基)、-COOH、-C(＝O)O(C_1-3烷基)、-C(＝O)NH₂、-C(＝O)NH(C_1-3烷基)₂、-S(＝O)_g(C_1-4烷基)、-NH₂、-NH(C_1-4烷基)和-N(C_1-4烷基)₂的取代基取代。

9.权利要求8的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中，

d各自独立地表示1、2或3，优选1或2；

g表示2。

10.权利要求1-9中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中，

R⁴和R⁵各自独立地为H或选自以下基团：

11.权利要求1-10中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中，

X选自C、CH、N、NH；和/或

Y选自N、NH、O和S。

12.权利要求11的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中，X为N且Y为NH，其中Y任选地被R²取代。

13.权利要求1-12中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中，X和Y之一为N，另一个为NH，其任选地被R²取代；或

X为N且Y为O；或

X为CH且Y为S；或

X为CH且Y为O。

14.权利要求1-13中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中，

W为N。

15.权利要求1-14中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中，

U选自N和C；和/或

Z选自CR⁵、NR⁶和S。

16.权利要求1-15中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中，

U为N且Z为NR⁶；或

U为N且Z为CR⁵；或

U为C且Z为S；或

U为C且Z为NR⁶。

17.权利要求1-16中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中所述化合物具有式(II)的结构：

其中各基团如权利要求1-16中任一项所定义。

18.权利要求1-16中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中所述化合物具有式(III)的结构：

其中各基团如权利要求1-16中任一项所定义。

19.化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中所述化合物选自：

20.一种药物组合物，其包含权利要求1-19中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药以及一种或多种药学上可接受的载体。

21.一种药物制剂，其包含：权利要求1-19中任一项所述的化合物、药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药、或它们的混合物作为活性成分，或者权利要求20所述的药物组合物；优选地，所述制剂为固体制剂、半固体制剂、液体制剂或气态制剂的形式。

22.权利要求1-21中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药、权利要求19的药物组合物、或者权利要求20的药物制剂在制备用于治疗ATR激酶相关疾病的药物中的用途。

23.权利要求22的用途，其中所述ATR激酶相关疾病为肿瘤类病症，包括实体和血液恶性肿瘤。

24.一种制备权利要求1-19中任一项的化合物的方法，所述方法包括：

1)使式S-1的化合物与式M-1的化合物反应以生成式IM-1的化合物；

2)使式IM-1的化合物与式M-2的化合物反应以生成式IM-2的化合物；和

3)使式IM-2的化合物与式M-3的化合物反应以生成式(I)的化合物；

其中

Lg¹、Lg²和Lg³各自独立地表示卤素离去基团，或者任选地被卤素取代的C_1-6烷基磺酸酯基离去基团；

R^c和R^d各自独立地表示离去基团；

其余各基团如权利要求1-19中任一项所定义。