JPH11509194A - 睡眠障害治療用の非アロステリックｇａｂａ▲下ａ▼アゴニスト - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、催眠効果を有する量の非アロステリックGABA_Aアゴニストを投与することを含む、治療を必要とする患者の睡眠障害を治療する方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 睡眠障害治療用の非アロステリックGABA_Aアゴニスト発明の属する技術分野 本発明は非アロステリックGABA_Aアゴニストを睡眠障害の治療の目的で使用す ることに関する発明の背景 睡眠障害の治療のために最も頻繁に処方される催眠薬は、古典的なベンゾジア ゼピン化合物、および、ゾルピデム(zolpidem)およびゾピクロン(zopiclone)の ような化合物である。これらの化合物は、睡眠の潜伏時間を短縮し、総睡眠時間 を増加させる。これらの化合物の薬理学的な効果は、GABA_A受容体(γ-アミノ酪 酸_A受容体)のモジュレーションによるものと考えられているが、これらの化合物 は、ニューロンからのGABAの放出の増加も、放出されたGABAの再取り込みの遮断 もおこなわない。これらはまた、直接的なGABA_A作動作用も持たない。反対に、 これらは、とりわけベンゾジアゼピンおよび塩素イオンチャンネルに対するさま ざまな異なるモジュレートリー受容体である、GABA受容体からなる複合体に属す る特定の結合部位と反応し、これによりGABA_A受容体にアロステリックな変化を 引き起こす。このアロステリックな変化が、塩素イオンチャンネルの開放を促進 するGABAの効力に影響を与える。 しかしながら、このようなGABA_A受容体モジュレーターは重大な副作用を有す る。特に、ベンゾジアゼピンを使用すると、すぐに耐性および依存性が生じ、使 用を中止すれば、反動の不眠症が不安および睡眠障害として現れる。 さらに、上記のGABA_A受容体モジュレーターにより誘導される睡眠の質は生理 的なものではない。レム睡眠(=急速眼球運動睡眠)およびノンレム睡眠(徐波睡眠 )の深い相が妨げられる。 たとえば、ベンゾジアゼピンおよび他のすべての一般的な催眠薬は、次のよう な睡眠のプロフィールをもたらす。 1) レム睡眠を抑制する。 2) ノンレム睡眠を促進する。 3) a) ノンレム睡眠発生開始時にデルタ活動の出現速度を減少させる b) ノンレム睡眠発生時の最大のデルタ活動を減少させる ことにより、ノンレム睡眠中のEEGにおけるデルタ活動(0.5-4Hz)を減少させる 。 メンデルソンら(Mendelson，et al.，Life Sci 47，（1990）99，101；Life S ci 53（1993）81-87)は、二つの研究のうちの一つで、GABA類似物で選択的なGAB A_Aのアゴニストであるムシモール(muscimol)が、睡眠の潜伏時間のわずかな減少 をもたらすが、睡眠自体には影響を及ぼさないことを見いだした。この知見は、 ベンゾジアゼピン類以外のGABA_Aアゴニストは睡眠障害に対して臨床的に有益な 効果を持たないという一般的な見解に沿う結果であった。さらに、ある物質が副 作用として鎮静効果を有する場合、または睡眠の潜伏時間のわずかな減少をもた らす場合に、そのことによってその物質を催眠薬として分類するのは正当ではな いということが、この技術分野において一般的に受け入れられている。 Pharmacol．Biochem．and Behaviour(1993)，vol 45，pp881-887において、鈴 木らは、3mg/kgのムシモールをラットの異なる近交系(Fischer344およびLewis) に腹腔内投与し、回復反射(righting reflex)の消失および持続時間を測定する ことによりその効果を研究した。この文書の著者らは回復反射の消失の持続時間 が催眠効果(睡眠時間)を示すものと考えた。しかしながら、行動の指標である“ 回復反射”と睡眠とは関係がないということは十分に証明されたことである。ラ ットにおいて、3mg/kgといった非常に高用量のムシモールはてんかん性欠神を喚 起することが知られている。実際、認められた沈静(“回復反射の消失”)は、病 理学的にてんかんの性質を有する状態を表しているように思われる(“GABAトラ ンスアミナーゼ阻害剤およびピクロトキシンにより生じる過同調および沈静:GAB Aは睡眠制御に関与しているか?”Waking and Sleeping(1979)，3: 245-254参照) 。 US-A-5,185,446にはシクロアルキルイミダゾピリミジン誘導体が開示されてお り、これらはGABA_Aの脳受容体に対する選択的なアゴニスト、アンタゴニストま たは逆アゴニストであって、不安、睡眠および他の障害の診断および治療に使用 し得ることが記載されている。しかし、これらの化合物はすべて、アロステリッ クなGABA_A-受容体モジュレーターである。Pharmacol．Biochem．and Behaviour( 1988)，vol 29，pp781-783には、アロステリックなGABA_A-受容体モジュレーター の催眠効果について記載されている。 本発明の目的は、重大な副作用がなく、本質的に生理的な睡眠と一致する睡眠 のプロフィールを生じさせるような、効果的な催眠薬を提供することである。発明の要約 本発明は、催眠効果を有する量の非アロステリックGABA_Aアゴニストを投与す ることを含む、治療を必要とする患者の睡眠障害を治療する方法を提供するもの である。発明の詳細な説明 本発明は、GABA_AアゴニストのムシモールおよびTHIP(4,5,6,7-テトラヒドロイ ソオキサゾロ(5,4-C)ピリジン-3-オール)が睡眠に対して非常に有益な効果を有 するという予期せぬ発見に基づくものである。ムシモールおよびTHIPにより誘発 される睡眠の活動のプロフィールは、以下のように要約することができる。 1) ムシモールおよびTHIPがノンレム睡眠を増加させた後に、ノンレム睡眠とレ ム睡眠の総持続時間が増加する。 2) ノンレム睡眠の発生と同様にレム睡眠の発生を延長させ、それにより睡眠の 連続性を維持する。 3) ノンレム睡眠中のEEG-デルタ活動が増加する。これは以下のことにより達成 される。 a) それぞれのノンレム睡眠の発生開始時におけるデルタ活動の出現速度の増 加、 b) ノンレム睡眠発生時の最大のデルタ活動の増加、 c) ノンレム睡眠の発生の延長(2参照)。 上に要約した変化はすべて、たとえば長時間起きていた後のように、生理的に 睡眠の必要性が増加した場合に観察される睡眠のプロフィールと一致している。 このことは、非アロステリックGABA_Aアゴニストは、ベンゾジアゼピンおよび他 のすべての一般的な催眠薬と異なり、自然な睡眠の特徴を有する睡眠を誘発でき ることを示している。 完全なGABA_Aアゴニストであるムシモールおよび部分的なGABA_Aアゴニストであ るTHIPを用いたときに観察される結果と同様の結果が、他の非アロステリックGA BA_Aアゴニスト、ビガバトリン(vigabatrin)のようなGABAトランスアミナーゼ阻 害剤、および、チアガビン(tiagabine)のようなGABA取り込み阻害剤を用いても 達成できた。このように、GABA_Aアゴニストの投与により直接的に、あるいは、G ABAプロドラッグ、GABA取り込み阻害剤またはGABAトランスアミナーゼ阻害剤を 用いて内因性のGABA濃度を増加させることにより間接的に、GABA_A受容体のGABA 結合部位を薬理学的に刺激することにより、睡眠障害の治療において注目に値す る治療上の利益を得られることが見いだされた。 以上のように、本発明は、GABA_A受容体のGABA結合部位を直接または間接的に 刺激するような物質を催眠効果を有する量で投与することを含む、治療を必要と する患者の睡眠障害を治療する方法に関する。GABA_A受容体のGABA結合部位を刺 激する物質は、ここでは非アロステリックGABA_Aアゴニストと呼ぶ。 このような化合物の例としては、特に以下のようなものが含まれる。 GABA_A受容体に直接影響を及ぼすGABA_Aアゴニスト、たとえば、ムシモール、チ オムシモール(thiomuscimol)、THIP、チオTHIP、イソグバシン(isoguvacine)、 GABAプロドラッグ、たとえば、プロガビド(progabide)、 GABA取り込み阻害剤、たとえば、チアガビン、および、 GABAトランスアミナーゼ阻害剤、たとえば、ビガバトリン。 部分的アゴニストはGABA_A受容体の急速な脱感作を起こさないので、部分的ア ゴニストを用いることが特に好ましい。 その薬理学的な特性のために、GABA_A受容体に対する直接または間接的な非ア ロステリック作動効果を有する上記の物質は、広い範囲の睡眠障害、たとえば、 入眠困難、夜間の頻繁な覚醒、早朝の目覚めおよび/または睡眠の強度に対する 不満を治療するのに有益である。 これらの化合物は、年輩の患者の治療に特に適している。 本発明の方法によって睡眠障害に悩まされる患者に対して治療を行う場合、非 アロステリックGABA_Aアゴニストは、当技術分野において公知の方法で、通常の 製薬用の補助薬を用い、必要に応じて他の活性な物質と組み合わせて、通常のガ レン製薬、たとえば、錠剤、糖衣錠、カプセル、粉末、懸濁剤、注射用溶液また は坐剤を形成するように製剤化することができる。 本発明の構成によれば、化合物は、効果を有する量で、経口または非経口の経 路を含む、化合物を生体に適用できるような任意の形態または方式で投与するこ とができる。たとえば、化合物は、経口、皮下、筋内、静脈内、経皮、鼻腔内、 直腸、局所等の投与法により投与することができる。一般的に経口投与が好まし い。調剤の分野における当業者は、使用する化合物、治療すべき疾病の状態、疾 病の期、および他の関係ある要因の個々の特性に応じて適切な投与形態および方 式を容易に選択することができる。 化合物は単独で投与してもよいし、あるいは、製剤学的に許容される担体また は賦形剤と組み合わせて医薬組成物の形で投与してもよく、これらの担体や賦形 剤の比率および性質は、使用する化合物の溶解性および化学的特性、使用する投 与経路、および薬剤学の標準的技術により決定される。本発明の化合物はそれ自 体でも効果を有するが、安定性、結晶化の便宜、溶解度の増加等の目的のために 、製剤学的に許容される酸付加塩の形に製剤化し、投与してもよい。 投与する用量は、患者の年齢および体重並びに、睡眠障害の程度および性質に 依存する。好ましくは、本発明に従って使用される非アロステリックGABA_Aアゴ ニストは、１日あたり5mg〜50mgの用量で投与される。投与法は、静脈内または 筋内投与であってもよい。しかし、経口投与が好ましい。 “催眠効果を有する量”という用語は、ここでは、睡眠の潜伏時間の減少、レ ム睡眠の延長、ノンレム睡眠の延長、総睡眠時間の延長、または睡眠中のEEG-デ ルタ活動の増大に十分な量という意味で使われる。 以下の実施例は、発明をさらに詳細に説明するために記載するものである。こ れらの実施例は例示的なものに過ぎず、いかなる意味でも発明の範囲を制限する ものではないと理解される。 実施例１ プラシーボ（発熱物質の入っていない生理食塩水）またはムシモール（0.2お よび0.4mg/kg）を腹腔内投与した後、成体ラットのEEG、EMGおよび脳温度を連続 的に記録した。 ムシモールを投与すると、用量に依存してノンレム睡眠およびレム睡眠が増加 し、レム睡眠およびノンレム睡眠の発生が延長する結果が得られた。EEGスペク トルによるノンレム睡眠の発生の分析から、ムシモールは、特に高用量の場合に 、すべての周波数帯において、とりわけ低い周波数（0.5から4Hz）においては顕 著に、EEG活動を増加させることが明らかになったが、これは睡眠の強度を反映 していると考えられる。 実施例２ プラシーボ（発熱物質の入っていない生理食塩水）またはTHIP（2および4mg/k g）を腹腔内投与した後、成体ラットのEEG、EMGおよび脳温度を連続的に記録し た。 THIPは、用量に依存してノンレム睡眠の総量を増加させ、ノンレム睡眠および レム睡眠の発生の持続時間を延長した。高用量のTHIPはノンレム睡眠中のデルタ 活動を上昇させたが、これは一般的にノンレム睡眠の強度の増加を反映している ものと信じられている。 ビガバトリンを用いた場合にもこれと一致する結果が得られた。 実施例３ プラシーボを対照とした二重盲検法による研究で、10人の若い健康な男性被験者 にゼラチンカプセルに入れた20mgのTHIPを就寝に際して22時30分に投与してその 効果を調べた。被験者は23時00分に床に入り、床にいる時間は制限しなかった。 プラシーボを与えた場合と比較して、THIPは睡眠の効率を顕著に増加させ、徐波 睡眠（３および４期）に費やす合計時間を約30分増加させた。ノンレム睡眠（2 、3、および4期）中のEEGのスペクトル分析により、THIPはデルタ活動（0.78と4 .30Hzの間の周波数ビンの累積強度）を顕著に上昇させ、シグマ活動（12.50と14 .83Hzの間の周波数ビンの累積強度、紡錘周波数帯）を低下させることが判明し た。ノンレム睡眠の発生時最初の30分間にわたってデルタおよびシグマ活動の発 達を分析した結果、THIPを投与すると、デルタ活動はより迅速に増加してより高 いレベルに達するのに対して、シグマ活動はプラシーボの値よりも低い値にとど まることが明らかになった。これらの効果は、ヒトにおいて睡眠妨害により誘発 されるものと非常に類似している。 若いヒト被験者に対して睡眠を妨げずにおこなった実験におけるTHIPの睡眠に 対する効果は、ラットにおけるGABA_Aアゴニストに関する知見を立証および拡張 し、THIPが、現存する催眠薬とは異なり、睡眠妨害と同様にレム睡眠を抑制する ことなく深いノンレム睡眠を促進することを示した。 実施例４糖衣錠 1. 錠剤は以下のものを含む THIP 40.00mg 微結晶セルロース 100.00mg ラクトース 80.00mg コロイドケイ酸 25.00mg タルク（コア中） 4.50mg ステアリン酸マグネシウム 0.50mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース 12.00mg 酸化鉄色素 0.10mg タルク（コーティング中） 0.50mg 糖衣錠１錠の重量 約262.60mg

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．非アロステリックGABA_Aアゴニストを含む睡眠障害治療用の医薬組成物。 ２．非アロステリックGABA_AアゴニストがGABA_A受容体に直接効果を及ぼすもので ある、請求項１記載の医薬組成物。 ３．GABA_Aアゴニストが部分的アゴニストである、請求項２記載の医薬組成物。 ４．GABA_Aアゴニストが間接的GABAアゴニストである、請求項１記載の医薬組成 物。 ５．非アロステリックGABA_AアゴニストがGABA取り込み阻害剤である、請求項４ 記載の医薬組成物。 ６．非アロステリックGABA_AアゴニストがGABAトランスアミナーゼ阻害剤である 、請求項４記載の医薬組成物。 ７．非アロステリックGABA_AアゴニストがGABAプロドラッグである、請求項４記 載の医薬組成物。 ８．非アロステリックGABA_Aアゴニストがムシモール、チオムシモール、THIP、 チオTHIPまたはイソグバシンである、請求項４記載の医薬組成物。 ９．非アロステリックGABA_Aアゴニストがプロガビドである、請求項７記載の医 薬組成物。 10．非アロステリックGABA_Aアゴニストがチアガビンである、請求項５記載の医 薬組成物。 11．患者が年輩者である、請求項１記載の医薬組成物。 12．睡眠障害が入眠困難である、請求項１記載の医薬組成物。 13．睡眠障害が夜間の頻繁な覚醒である、請求項１記載の医薬組成物。 14．投与するアゴニストの量が、１日あたり5〜50mgである、請求項１記載の医 薬組成物。 15．非アロステリックGABA_Aアゴニストの、請求項1-14のいずれか１項に定義さ れた医薬組成物の製造への使用。 16．患者に催眠効果を有する量の非アロステリックGABA_Aアゴニストを投与する ことを含む、治療を必要とする患者の睡眠障害を治療する方法。