DE19525598A1 - Schlafmittel - Google Patents

Schlafmittel

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Description

Die am häufigsten verschriebenen Hypnotika zur Behandlung von Schlafstörungen sind die klassischen Benzodiazepine so­ wie Verbindungen, wie Zolpidem und Zopiclon. Diese Verbin­ dungen vermindern die Einschlafzeit und erhöhen die Gesamt­ schlafdauer. Die pharmakologische Wirkung dieser Verbindun­ gen wird auf eine Modulation des GABAA-Rezeptors (γ-Amino­ buttersäureA-Rezeptor) zurückgeführt, wobei sie jedoch weder die neuronale Freisetzung von GABA steigern noch die Wieder­ aufnahme von freigesetzter GABA blockieren. Sie haben auch keine GABAA-agonistische Wirkung. Sie reagieren vielmehr mit spezifischen Bindungsstellen, die zu einem Komplex gehören, der aus GABAA-Rezeptor, "Benzodiazepin"-Rezeptor und Chlorionenkanal besteht und bewirken dadurch eine allosteri­ sche Veränderung des GABAA-Rezeptors.
Derartige GABA-Modulatoren weisen jedoch erhebliche Neben­ wirkungen auf. Insbesondere die Benzodiazepine können schnell zu einer Gewöhnung und Abhängigkeit führen, die sich beim Absetzen in Form von Ruhelosigkeit und Schlafstörungen, dem sogenannten Reboundphänomen, ausdrückt.
Des weiteren ist die durch die GABA-Modulatoren hervorgeru­ fene Schlafqualität unphysiologisch. Der paradoxe Schlaf (REMS-rapid-eyemovement sleep) sowie die tieferen Phasen des orthodoxen Schlafs (non-REMS) werden gehemmt.
Mendelson et al (Life Sci 47, (1990) 99, 101; Life Sci 53 (1993) 81-87) haben festgestellt, daß Muscimol, ein GABA- Analog und selektiver GABAA-Agonist, zwar eine leichte Ver­ minderung der Einschlafzeit hervorruft, jedoch keinen Ein­ fluß auf den Schlaf als solchen hat. Dieser Befund führte zu der in der Fachwelt verbreiteten Annahme, daß GABAA-Agoni­ sten für die Behandlung von Schlafstörungen nicht in Be­ tracht kommen. Desweiteren ist in der Fachwelt anerkannt, daß ein Stoff, der eine sedierende Nebenwirkung hat oder eine leichte Verminderung der Einschlafzeit hervorruft, nicht zwangsläufig auch schlaffördernd ist.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein wirksames Schlafmittel bereit zustellen, das keine signifikanten Neben­ wirkungen aufweist und das einen Schlaf hervorruft, der dem physiologischen Schlaf weitgehend entspricht.
Diese Aufgabe wurde durch den unerwarteten Befund gelöst, daß Muscimol ein sehr vorteilhaftes Wirkungsprofil auf den Schlaf hat. Das Wirkungsprofil von Muscimol auf den Schlaf kann wie folgt zusammengefaßt werden.
  • 1) Sowohl die non-REMS-Episoden als auch die REMS-Episoden werden verlängert, was das Durchschlafen fördert.
  • 2) Die Gesamtdauer der non-REMS-Episoden und REMS-Episoden wird verlängert.
  • 3) Die EEG-Delta-Aktivität der non-REMS-Episoden wird ver­ stärkt; dies wird bewirkt, indem
  • a) die Anstieggeschwindigkeit der Delta-Aktivität am Anfang jeder non-REMS-Episode erhöht wird,
  • b) die maximale Delta-Aktivität der non-REMS-Phasen verstärkt wird, und
  • c) die non-REMS-Episoden verlängert werden (siehe 1).
Alle vorstehend zusammengefaßten Änderungen entsprechen dem Schlafprofil auf Grund eines physiologisch bedingten er­ höhtem Schlafbedarfs, beispielsweise nach einer erhöhten Wachzeit.
Im Gegensatz hierzu rufen die Benzodiazepine und alle ande­ ren herkömmlichen Schlafmittel folgendes Schlafprofil her­ vor.
  • l) Das Auftreten von REMS-Episoden wird gehemmt, wodurch die Gesamtdauer der REMS-Episoden vermindert wird,
  • 2) die Delta-Aktivität der non-REMS-Episoden wird gehemmt, indem
  • a) die Anstiegsgeschwindigkeit der Delta-Aktivität am Anfang der non-REMS-Episoden vermindert wird und
  • b) die maximale Delta-Aktivität während der non-REMS- Episoden vermindert wird.
Ein dem mit Muscimol erhaltenen entsprechendes Ergebnis konnte auch mit partiellen GABAA-Agonisten, wie THIP (4,5,6,7-Tetrahydroisoxazolo (5,4-c)-pyridin-3-ol), mit GABA-Transaminaseinhibitoren, wie Vigabatrin, und GABA-Auf­ nahmeinhibitoren, wie Thiagabin, erhalten werden. Es konnte somit festgestellt werden, daß die pharmakologische Stimu­ lierung der GABA-Bindungsstellen des GABAA-Rezeptors entwe­ der direkt durch Verabreichung eines GABAA-Agonisten oder indirekt durch Erhöhung der endogenen GABA-Konzentration von großem therapeutischen Nutzen zur Behandlung von Schlafstö­ rungen sein kann.
Die Erfindung betrifft somit die Verwendung von Substanzen, die entweder direkt oder indirekt eine agonistische Wirkung am GABAA-Rezeptor entfalten, als Schlafmittel.
Beispiele derartiger Verbindungen umfassen insbesondere:
GABAA-Agonisten, wie Muscimol, Thiomuscimol, THIP, thio THIP, Isoguvacin,
GABA-Prodrugs, wie Progabid,
GABA-Aufnahmeinhibitoren, wie Tiagabin und
GABA-Transaminaseinhibitoren, wie Vigabatrin.
Besonders bevorzugt ist die Verwendung von partiellen Agoni­ sten, da diese nicht zu einer schnellen Desensibilisierung des GABAA-Rezeptors führen.
Die Wirksamkeit vorstehend genannter Verbindungen kann expe­ rimentell wie folgt festgestellt werden.
Nach i.p. Verabreichung von Placobo (pyrogenfreie Kochsalz­ lösung) oder Muscimol (0,2 und 0,4 mg/kg) wurde das EEG und EMG sowie die Gehirntemperatur von ausgewachsenen Ratten kontinuierlich gemessen.
Muscimol bewirkte eine dosisabhängige Verlängerung der REMS- und non-REMS-Episoden. Aus der Analyse der non-REMS-Episoden im EEG-Spektrum ging hervor, daß Muscimol, insbesondere in höheren Dosen die EEG-Aktivität in allen Frequenzbanden er­ höht, am stärksten jedoch in den niedrigeren Frequenzen (0,5 bis 4 Hz).
Entsprechende Ergebnisse konnten auch mit THIP und Viga­ batrin erhalten werden.
Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die vorstehend genannten Substanzen mit direkter oder indi­ rekter agonistischer Wirkung am GABAA-Rezeptor zur Behand­ lung von Schlafstörungen, einschließlich Einschlafstörungen, Durchschlafstörungen, vorzeitiges Aufwachen und/oder unbe­ friedigende Schlafintensität.
Die Verbindungen eignen sich insbesondere zur Behandlung von älteren Patienten.
Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen können in an sich bekannter Weise mit üblichen pharmazeutischen Hilfs­ stoffen und gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirk­ substanzen zu üblichen galenischen Zubereitungen, wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen, injizier­ baren Lösungen oder Zäpfchen konfektioniert werden.
Die zu verabreichende Dosis hängt vom Alter und Gewicht des Patienten sowie vom Ausmaß der Schlafstörungen ab. Bevorzug­ terweise werden die erfindungsgemäß verwendeten direkten oder indirekten GABAA-Agonisten in einer Dosis von 5 mg bis 50 mg pro Tag verabreicht. Sie können intravenös oder intra­ musculär verabreicht werden. Bevorzugt ist jedoch die orale Verabreichung.
Das nachstehende Beispiel erläutert die Erfindung.
Beispiel 1 Überzogene Tabletten
1 Tablette enthält:
THIP|40,00 mg
mikrokristalline Cellulose 100,00 mg
Milchzucker 80,00 mg
kolloidale Kieselsäure 25,00 mg
Talcum (im Kern) 4,50 mg
Magnesiumstearat 0,50 mg
Hydroxypropylmethylcellulose 12,00 mg
Eisenoxid- Pigment 0,10 mg
Talcum (in der Hülle) 0,50 mg
Gewicht einer überzogenen Tablette ca. 262,60 mg

Claims (7)

1. Verwendung eines direkten oder indirekten GABAA-Agoni­ sten als Schlafmittel.
2. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei der GABAA-Agonist eine direkte Wirkung am GABAA-Rezeptor entfaltet.
3. Verwendung gemäß Anspruch 2, wobei der GABAA-Agonist ein partieller Agonist ist.
4. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei der GAGAA-Agonist ein indirekter GABA-Agonist ist.
5. Verwendung gemäß Anspruch 4, wobei der indirekte GABAA Agonist ein GABA-Aufnahmeinhibitor ist.
6. Verwendung gemäß Anspruch 4, wobei der indirekte GABAA- Agonist ein GABA-Transaminaseinhibitor ist.
7. Verwendung gemäß Anspruch 4, wobei der indirekte GABAA- Agonist ein GABA-Prodrug ist.
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