DE1795806A1 - 5-aminomethyl-4,5,6,7-tetrahydro-4- oxoindol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen - Google Patents

Description

Köln, den 3.9.1974 AvK/lM

5-Aminomethyl-4,5,6,7-tetrahydro-4-oxoindol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen

(Ausscheidung aus Patent ... (Patentanmeldung P 15 45 774.6-44))

Die Erfindung bezieht sich auf 5-Aminomethyl-4,5,6,7-tetrahydro-4-oxoinöol-Derivate der allgemeinen Formel I

(D

sowie deren Säureadditionssalze, worin

R₁ für Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest mit maximal 4 Kohlenstoffatomen oder einen Benzyl-, oder Phenylrest oder einen 2-, 3- oder 4-Pyridyl-Rest, !

R₂ und R₃ für Alkyl-, Alkenyl- oder Cycloalkylreste mit ; maximal 8 Kohlenstoffatomen, Phenyl-, halogenierte ^: Phenyl- oder mit niederer Alkoxy-Gruppe substituierte Phenylreste stehen, und

R₂ und R₃ einen alicyclischen Ring mit maximal 8 Kohlenstoffatomen darstellen können, wenn sie miteinander verbunden sind, und worin ferner

R₄ für ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe mit maximal 4 Kohlenstoffatomen steht, die am Indolkern in 6- oder 7-Stellung stehen, und worin

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X und Y eine niedere Alkyl-, eine niedere Hydroxyalkyl-, eine niedere Alkoxyalkyl-, eine niedere Carbamyloxyalkylgruppe oder einen Phenyl-niederen-Alkyl-Rest bedeuten , oder

X und Υ miteinander verbunden sein können und zusammen mit einem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring mit maximal 8 Ringgliedern bilden, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einem Piperidyl-, mit niederer . Alkylgruppe substituiertem Piperidyl-, mit zwei niederen Alkylgruppen substituiertem Piperdyl-, mit niederer

Alkoxygruppe substituiertem Piperidyl-, mit Hydroxygruppe substituiertem Piperidyl-, mit einer niederen Acyloxygruppe substituiertem Pipericyl-, einem Pyrrolidyl-, mit niederer Alkoxygruppe substituiertem Pyrrolidyl-, ■ mit niederer Alkylgruppe substituierten Pyrrolidyl-, mit Hydroxygruppe substituierten Pyrrolidyl-, mit niederer Alkylgruppe substituierten Morpholino-, mit zwei niederen Alkylgruppen substituierten Morpholino-, mit niederer J Alkoxygruppe substituierten Morpholino-, einem Thiamorpholino-, mit niederer Alkylgruppe substituierten Thiamorpholino-, mit zwei niederen Alkylgruppen substituierten i Thiamorpholino-, mit niederer Alkoxygruppe substituierten Thiamorpholino-, einem Piperazino-, mit niederer Alkyl- : gruppe substituierten Piperazino-, mit zwei niederen Alkylgruppen substituierten Piperazino-, mit niederer Alkoxygruppe substituierten Piperazino-, mit einer Phenylgruppe substituierten Piperazino-, mit einer Hydroxyalkylgruppe substituierten Piperazino-, mit einer niederen ; Acyloxy- nnd einer niederen Alkylgruppe substituierten Piperazino- und mit einer Carbamyloxygruppe und einer j niederen Alkylgruppe substituierten Piperazino-Ring besteht.

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Die erfindungsgemässen Verbindungen werden nach einem Verfahren hergestellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise gemäss der Mannichreaktion eine 4,5,6,7-Tetrahydro-4-oxoindol-Verbindung der allgemeinen Formel II

(ID

in der R₁, R₂' ^R3 ^und ^₄ die zuvor angegebene Bedeutung haben, mit einem Amiη der allgemeinen Formel III

NH . HX (III)

in der X und Y die zuvor angegebene'Bedeutung haben, oder einem Salz dieses Amins und mit Formaldehyd umsetzt.

Die Bezeichnung "niedere Acyl"-Gruppe, "niedere Alkyl"- \ Gruppe und "niedere Alkoxy"-Gruppe umfasst sowohl geradkettige als auch verzweigte Reste, die im Maximum 5 Kohlenstoff atome aufweisen.

Als Säuren, mit denen sich die Säureadditionssalze her- ■! stellen lassen, können sowohl anorganische Säuren, wie ! Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und Perchlorsäure, als auch organische Säuren wie Oxalsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Essigsäure, Bernsteinsäure und Maleinsäure sowie Äthandisulfonsäure, . eingesetzt werden. j

; ■■-■-.■ i

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der 5-Amino-

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methyl-4,5,6,7-tetrahydro-4-oxoindole kann unter Einsatz der Mannich-Reaktion gemäss folgendem Reaktionsschema durchgeführt werden:

NH

HX +

(Formel III)

'3 ^l2

(Formel II)

N-CH

HX +

(Formel I . HX)

Die bei der vorstehenden Arbeitsweise eingesetzten 4,5,6,7-Tetrahydro-4-oxoindol-Vorprodukte können zweckmässig gemäss dem in der im Prüfungsverfahren befindlichen amerikanischen Patentanmeldung Serial No. 348 878 der Anmelderin, die am 2.März 1964 eingereicht worden ist, beschriebenen Verfahren gewonnen werden.

Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung dieser Vorprodukte ist die Reduktion eines alpha-Oximinoketons in Anwesenheit eines Cyclohexan-1,3-dions.

Während der Reduktion erfolgt gleichzeitig Kondensation zu dem gewünschten Endprodukt.

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O = C

1 HON = C

Die N-Alkyl- und N-Benzyl-Vorprodukte können auch aus 4,5,6,7-Tetrahydro-4-oxoindolen durch Behandlung mit einem Alkalimetall und Umsetzung des dabei gebildeten Alkaliderivates mit einem N-Alkylierüngs- oder N-Benzylierungsmittel, wie beispielsweise Alkyl- (oder Benzyl)-halogenid oder -sulfat (R₁X, worin X einen Halogen- oder Sulfat-Rest bedeutet) gewonnen werden, wie sich dies durch folgendes Reaktiönsschema veranschaulichen lässt:

I!

1)

2)

— R

Bei der Behandlung mit Kaliummetall entsteht dabei ein Kaliumderivat, das mit einem Alkylhalogenid oder -sulfat: (R-Xl 2u dem gewünschten Produkt zu reagieren vermag.

Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung des 4,5,6,7-Te·

trahydro-4-oxoindol-Vorproduktes besteht darin, daß man

nach der Methode von H. Stetter und R. Lauterbach, ^! Ann. 655, 2o (1962) arbeitet und Ammoniak oder ein primäres Amin mit einem Derivat des 4,5,6,7-Tetrahydro-4-oxo-. benzofurans kondensiert:

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Beim erfindungsgemässen Verfahren setzt man zweckmässig

das Amin als Aminsalz ein, wenngleich man auch unter gewissen Umständen mit der freien Base als solcher ar-■ beiten kann. Das Aminsalz bildet man aus dem Amin und / einer Säure HX, wobei es sich sowohl um eine organische als auch um eine anorganische Säure handeln kann.

Der beim'erfindungsgemässen Verfahren verwendete Formal-¹ dehyd kann in Form von Paraformaldehyd oder in Form einer wässrigen Lösung eingesetzt werden.

Vorteilhaft führt man das erfindungsgemässe Verfahren in Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels, wie beispielsweise eines niederen Alkohols (z.B. Methanol oder Butanol), Wasser, Essigsäure oder Cellosolve durch. Man kann bei Temperaturen von unterhalb Raumtemperatur bis zur Rückfluß temperatur arbeiten; im allgemeinen empfiehl* es sich, das Reaktionsgemisch etwas zu erwärmen. !

Es versteht sich, daß das erfindungsgemässe Verfahren in dem Fachmann bekannter Weise je nach Erfordernis abgeändert werden kann.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen sind wirksam auf das zentrale Nervensystem. Sie lassen sich als Tranquilizer und Sedativa mit Erfolg einsetzen. Dabei wurde überraschend gefunden, daß die 5-Aminomethyl-4,5,6,7-tetrahydro-4-oxoindole, die erfindungsgemäss gewonnen werden, nicht nur als Sedativa wirksam sind, sondern zusätzlich auch besonders wertvoll als ataraxische Mittel und Tranquilizer sind.

Die Wirkung der erfindungsgemäss herstellbaren Mittel als Sedativa und Tranquilizer lässt sich in Vergleich setzen mit irgendeiner Vergleichss.ubstanz, wie beispielsweise Chlorpromazin. Solche Untersuchungen können im Laboratorium wie folgt durchgeführt werden:

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Die Wirkung als Sedativa lässt sich durch intraperitoneale Verabreichung an Mäuse prüfen. Dabei kann man die lokomotorische^.Aktivität messen. Zu diesem Zweck wurde eine Gruppe von 3 Mäusen in einen von sechs photoelektrischen Zellen (Aktophotometer Metro) kreuzweise überwachten runden Zylinder eingesetzt. Eine Zählapparatur registrierte jedes Mal, an dem eine Maus durch einen Lichtstrahl hindurchlief. Als Menge, die eine 5 %ige Dosis bestimmte, wurde die Menge eingesetzt, die eine 5o%ige Abnahme der Aktivität, verglichen mit dem SaIz-Kontrollversuch, ergab j wobei die Aktivität über 3o Minuten gemessen wurde, und zwar beginnend 15 Minuten nach Injektion.

Die Wirkung als Tranquilizer wurde meßtechnisch bestimmt mittels der Inhibition von bestimmten Reaktionen bei Ratten. Infolge der Wirkung der Tranquilizer vergaßen die Ratten, bei einem Summton auf eine Holzstange aufzuspringen, um einem schwachen elektrischen Schlag, verursacht durch einen Metallboden, zu entgehen; vgl. z.B. die Methode von L. Cook und E. Weidley, Annals of New York Academy of Sciences, Bd. 66, S. 74o,* 1957.

Es wurde gefunden, daß gute sedative Wiikung (und gute Wirkung als Transquilizer) erreicht werden kann, wenn die Gruppe (X)(Y)N-in Formel I eine Dimethylamine-, eine Piperazino- oder substituierte Morpholino- sowie eine 4-Methylpiperidino-Gruppe darstellt. Sofern R₃ in der Formel I eine Alkylgruppe ist, wird eine umso stärkere Wirkung als Sedativa und Tranquilizer beobachtet, in dem Maße, wie die Alkylgruppe vom Methylrest zum Butylrest wächst.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können in bekannter und üblicher Weise zu pharmazeutischen Präparaten korapundiert werden,z.B. in Form von Tabletten, Kapseln, Sirup, Suppositorien und dgl., wobei sie

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mit den in der pharmazeutischen Industrie gebräuchlichen Trägermaterialien und Trägersubstanzen zusammengebracht werden können. . " j

^; In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen :

als Celsius-Grade angegeben.

Beispiel 1

4,5,6,7-Tetrahydro-2,3-dimethyl-5-piperidinomethyl-4-oxoindol

16,3 g 4,5,6,7-Tetrahydro-2,3-dimethyl-4-oxoindol (o,1o Mol) wurden, am Rückflußkühler mit 1o,7 g (o,1o Mol) Piperidinhydrochlorid und 4,5 g (o_f15 Mol) Paraformaldehyd in 25o ml Äthanol erhitzt. Nach 8 Stunden wurden weitere 1 g Paraformaldehyd hinzugegeben und die Behandlung am Rückfluss insgesamt 48 Stunden weitergeführt. Die Lösung wurde im Vakuum auf einem Dampfbad ζμτ Trockene eingedampft, der Rückstand wurde mit 15o ml Wasser aufgenommen und dazu wurden Io ml 2n Chlorwasserstoff säure hinzugefügt, und die Lösung wurde von dem unlöslichen Rückstand (unverändertes Ausgangsmaterial) durch Filtration abgetrennt. Das FiItrat wurde mit ; Ammoniakwasser alkalisch gemacht und dabei fiel eine j weisse feste Substanz aus. Diese wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, bei 8o° getrocknet und mehrmals aus Benzol und anschliessend aus einem Gemisch aus Benzol und Heptan kristallisiert. Schmelzpunkt 179°, wobei bei 174° Sinterung eintrat. Der Schmelzpunkt hängt ab von der Geschwindigkeit der Erhitzung.

Das Hydrochlorid wurde in der Weise hergestellt, daß die Base in der erforderlichen Menge verdünnter HCl aufgelöst wurde, so daß der pH-Wert 4,ο betrug, die Lösung wurde im Vakuum auf ein geringes Volumen eingedampft und dann wurde ein gleiches Volumen wasserfreies Äthanol und ein 5faches Volumen Aceton zugegeben. Das Salz

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_9_ ι

kristallisierte beim 24stündigen Stehen im Eisschrank, aus. Es wurde aus wasserfreiem Äthanol und Aceton umkristallisiert und kristallisierte als' Alkoholat der ;

Formel C,,.H-,N₀O

2o4° (unter Zersetzung).

HCl. C₂H₅OH - Schmelzpankt 2o2 bis

Beispiel 2

4,5,6,77Tetrahydro-2,S-dimethyl-S-dimethylaminomethyl-4-oxoindolhydrochlorid _;

16,3 g (o,1o Mol) 4,5,6,7-Tetrahydro-2,3-dimethyl-4-oxoindol, 8,15 g (o,Ig,Mol) Dimethylaminohydrochlorid und 4,5 g Co, 1.5 Mol) Paraformaldehyd wurden in 25o ml Äthanol' am Rückflusskühler behandelt. Nach 8 Stunden

wurden 1 g Paraformaldehyd hinzugegeben und nach 24 j Stunden wurden weitere 1 g Paraformaldehyd hinzugefügt. Nachdem insgesamt 48 Stunden am Rückflußkühler behandelt worden war, wurden 12o ml Äthanol abdestilliert. Beim Stehen bei Zimmertemperatur über Nacht kristallisierten farblose Nadeln aus. Diese wurden abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und aus 9o%igem wässrigen Äthanol umkristallisiert, bis ein konstanter Schmelzpunkt von 23o erreicht war.

Beispiel 3

4,5,6,7-Tetrahydro-2,S-dimethyl-S-(N *-hydroxyäthylpipera-

zino) -methyl-4-oxoindoldihydrochlorid \ '

16,3 g (o,1ο Mol) 4,5,6,7-Tetrahydro-2,3,dimethyl-4- · oxoindol, 25 g (o,15 Mol) N-Hydroxyäthylpiperazinhydrochlorid und 4,5g (o,15 Mol) Paraformaldehyd wurden in 25o ml wasserfreiem Äthanol am Rückfluss behandelt. Nach 12 Stunden hatte sich ein Niederschlag gebildet, und die Mischung siedete unter heftigem Stoßen. Es wurden 2o ml Wasser zur Herstellung einer klaren Lösung hinzugegeben. Dann wurde insgesamt 4o Stunden am Rückfluss weiter behandelt. Die Lösung wurde auf einem Dampfbad im Vakuum eingedampft. Es verblieb ein harzartiger Rückstand, der nicht zur Kristallisation gebracht werden konnte. ,

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-1ο-Er wurde in wasserfreiem Äthanol aufgenommen und dann wurde eine alkoholische Lösung von HCl hinzugegeben, um ein Hydrochlorid zu bilden, das praktisch unlöslich in Äthanol war. Es wurde abfiltriert, mit Äthanol gewaschen, in siedendem Äthanol suspendiert und durch.Zugabe von wenigen Tropfen Wasser gelöst. Zu der Lösung wurde das 4fache des Volumens an Aceton hinzugegeben und die Mischung wurde in einem Tiefkühlschrank;bei -18° drei Tage lang aufbewahrt. Das Dihydrochlorid kristallisierte in Form von farblosen Kristallen, die abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet wurden. Versuchsweise wurde die Verbindung 12 Stunden bei 11o° und o,5 mm getrocknet. Sie wurde allmählich dunkel und oberhalb 2oo° weich und hatte einen Schmelzpunkt von 215°.

Beispiel 4 '

4,5,6,7-Tetrahydro-2,3-dimethyl-5-(4-methylpiperidino)-methy1-4-oxoindol

16,3 g (o,1o Mol) 4,5,6,7-Tetrabydro-2,3-dimethyl-4-oxoindol, 2o,3 g (o,15 Mol) 4-Methylpiperidinhydrochlorid und 4,5 g (o,15 Mol) Paraformaldehyd wurden in 25o ml Äthanol am Rückfluss behandelt. Nach 2o Stunden wurden 3 ml 35 %iger Formaldehydlösung hinzugegeben und es ^: wurde über insgesamt 4o Stunden weiter am Rückfluss behandelt. Die Lösung wurde auf einem Dampfbad im Vakuum zur Trockene eingedampft. Nach Itägigem Stehen bei Zimmertemperatur kristallisierte der Rückstand. Er wurde mit 2oo ml Aceton am Rückfluss behandelt, und dabei löste sich die Hauptmenge und es blieb ein unlöslicher Rückstand zurück. Der letztere wurde aus einem Äthanol-Aceton-Gemisch krisfallisiert. Man erhielt ein Hydrochlorid; Schmelzpunkt 16o - 162°. Ausbeute 2g. j

Die Aceton-Lösung wurde im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand wurde mit 15o ml Wasser digeriert* Es bildete sich eine wasserunlösliche Substanz

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(5g, unverändertes Ausgangsmaterial), die von der dunkelroten wässrigen Lösung abfiltriert wurde. Zu der letzteren wurde Ammoniakwasser hinzugegeben, und es bildete sich ein harzartiger Niederschlag. Die wässrige Schicht wurde dekantiert und das Harz wurde mit einer geringen Menge Äther behandelt, wodurch es fest wurde. Die feste Substanz wurde zweimal aus Benzol, zweimal aus einem Gemisch aus Benzol und Heptan und dann wieder aus Benzol kristallisiert. Es fielen gelbe Kristalle an; Schmelzpunkt 154 bis 157°; Ausbeute 3,5 g reine Substanz.

Beispiel 5

4,5,6,7-Tetrahydro-2,3-dimethyl-5-(2-methylpiperidino)-methyl-4 -oxoindol , J

16,3 g (o,1o Mol) 4,5,6,7- j

oxoindol, 2o,3 g (o,-15 Mol) 2-Methylpiperidinhydrochlo- ; rid und 4,5 g (o,15 Mol) Paraformaldehyd wurden mit 25o ml Äthanol am Rückfluss behandelt. Nach 2o Stunden wurde 1 g Paraformaldehyd hinzugegeben, und weiter am Rückfluß behandelt, insgesamt 48 Stunden. Die Lösung wurde im Vakuum zur Trockene eingedampft, der Rückstand wurde , mit einer Mischung aus 15o ml Wasser und 1o ml 2n HCl digeriert und dann wurde von dem nicht umgesetzten Material (12 g) abfiltriert. Das letztere wurde mit 16 g 2-Methylpiperidinhydrochlorid und 3 g Paraformaldehyd erneut am Rückfluss behandelt und wie zuvor beschrieben aufgear- j beitet.

Die vereinigten sauren Lösungen wurden mit Ammoniakwasser alkalisch eingestellt. Es bildete sich ein harzartiger Niederschlag, der fest wurde, wenn man ihn mit einer geringen Menge an Äther digerierte. Die feste Masse wurde zweimal aus Benzol und dann zweimal aus Isopropanol um- ; kristallisiert; Schmelzpunkt 155 bis 16o°. j

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Beispiel 6 ' j

3-Äthyl-4,5,6,7-Tetrahydro-2-methyl-5-dimethylaminomethyl-4-oxoindol . ' ^!

14,1 g (0,08 Mol) 3-A"thyl-4,5,6,7-Tetrahydro-2-methyl-4-oxoindol, 9,8 g (o,12 MoI) Dimethylaminhydrochlorid und 3,6 g (o,12 MoI) Paraformaldehyd wurden in 2oo ml Äthanol 4o Stunden lang am Rückfluss behandelt. Die j Lösung wurde im Vakuum auf einem Dampfbad zur Trockene eingedampft und der Rückstand wurde mit einer Mischung aus 15o ml Wasser und 1o ml 2n HCl digeriert. Ein ! unlöslicher Rückstand von nicht umgesetztem Ausgangs- \ material wurde abfiltriert. Zu der sauren Lösung wurde | tropfenweise unter Rühren Ammoniakwasser zugegeben und ' es kristallisierte das Amin aus. Dieses wurde durch J Lösen in 1n HCl und Zusatz von Ammoniak sowie anschliessender 3maliger Kristallisation aus Benzol gereinigt; j Schmelzpunkt 17o - 175°. j

Beispiel 7

3-Äthyl-4,5,6,7-tetrahydro-2-methyl-5-piperidinomethyl- ^! 4-oxoindol i

Diese Verbindung wurde, wie in Beispiel 6 beschrieben, aus 3-Äthyl-4,5,6,7-tetrahydro-2-methyl-4-oxoindol, Piperidinhydrochlorid und Paraformaldehyd hergestellt. ; Das Amin schied sich in harzartiger Form ab und wurde beim Stehen fest. Nach wiederholter Kristallisation aus Benzol bildete es gelbliche Krislalle; Schmelzpunkt 148 bis 151°.

Beispiel 8

3-Äthyl-4,5,6,7-tetrahydro-2-methyl-5-diäthylaminomethyi-4-oxoindol .

Diese Verbindung wurde, wie in Beispiel 6 beschrieben, aus 3-Äthyl-4>5,6,7-tetrahydro-2-methyl-4-oxoindol, Diäthylaminhydrochlorid und Paraformaldehyd hergestellt. Nach Kristallisation aus einem Gemisch aus Benzol und Heptan und aus Benzol hatte die Verbindung einen _; Schmelzpunkt von 139 bis 14o°.

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Beispiel 9

3-Äthyl-4,5,6,7-tetrahydro-2-methyl-5-dibutylaminomethyl 4-oxoindol . . ■ _______

Diese Verbindung wurde, wie in Beispiel 6 beschrieben, ■ aus 3-Äthyl-4,5,6,7-tetrahydro-2-methyl-4-oxoindol, j 4-Methylpiperidinhydrochlorid und Paraformaldehyd her- ■

gestellt. Sie wurde zweimal aus Benzol und anschließend zweimal aus Isopropanol umkristallisiert; Schmelzpunkt _; 159 bis 163°.

Beispiel 1o

3-Äthyi-4 ,5., 6,7-tetrahydro-2-methyl-5- (4-methylpiperi-

dino)-methyl-4-oxoindol

Diese Verbindung wurde, wie in Beispiel 6 beschrieben, , aus 3-Äthyl-4,5,6,7-tetrahydro-2-methyl-4-oxoindol, j 4-Methylpiperidinhydrochlorid und Paraformaldehyd her- ' gestellt. Es wurde zweimal aus Benzol und dann zweimal aus Isopropanol umkristallisiert; Schmelzpunkt 159 bis 163°.

Beispiel 11

3-Äthyl-4,5,6,7-tetrahydro-2-methyl-5-pyrrolidinomethyl-

4-oxoindol .

Diese Verbindung wurde, wie in Beispiel 6 beschrieben, aus 3-Äthyl-4,5,6,7-tetrahydro-Z-methyl^-oxoindol, ' Pyrrolidinhydrochlorid und Paraformaldehyd hergestellt., Das Amin wurde zweimal aus Benzol in Stickstoffatmosphäre und danach zweimal aus Isopropanol kristallisiert. Schmelzpunkt 165 bis 168° (unter Zersetzung).

Beispiel 12

3-Butyl-4,5,6,7-tetrahydro-2-methyl-5-dimethylaminomfe-

thyl·-4-oxoindol "

Diese Verbindung wurde, wie in Beispiel 6 beschrieben, aus 3-Butyl-4,5,6 _r 7-tetrahydro-2-methyl-4-oxoindol, Dimethylaminhydrochlorid und Paraformaldehyd hergestellt; Schmelzpunkt 132 bis 134°.

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Beispiel 13 !

3-Butyl-4,5,6,7-tetrahydro-2-methyl-5-piperidinomethyl-4-oxoindol .

Diese Verbindung wurde, wie in Beispiel 6 beschrieben, ι aus S-Butyl^jSjo^-tetrahydro^-methyl^-oxoindol, Piperidinhydrochlorid und Paraformaldehyd hergestellt.

Beispiel 14

3-Amyl-4,5,6, 7-tetrahydro-2-methyl-5-dimethylaminomethyl-4 -oxoindol [ j

Diese Verbindung wurde, wie in Beispiel 6 beschrieben, φ aus 3-Amyl-4,5,6,7-tetrahydro-2-methyl-4-oxoindol, ^! Dimethylaminhydrochlorid und Paraformaldehyd hergestellt; Schmelzpunkt 119°. Das Hydrochlorid kristallisierte aus Wasser als Monohydrat; Schmelzpunkt 186,5 bis 187,5°.

Beispiel 15

3-Amyl-4,5, e^

4-oxoindol

Diese Verbindung wurde, wie in Beispiel 6 beschrieben, aus 3-Amyl-4,5,6,7-tetrahydro-2-methyl-4-oxoindol, Piperidinhydrochlorid und Paraformaldehyd hergestellt.

Beispiel 16

w 4,5,6,7-Tetrahydro-2-methyl-5-dimethylaminomethyl-4-

oxo-3-propylindol

Diese Verbindung wurde, wie in Beispiel 6 beschrieben, aus 4,5,6,7-Tetrahydro-2-methyl-4-oxo-3-propylindol, Dimethylaminhydrochlorid und wässrigem Formaldehyd hergestellt; Schmelzpunkt 15o°.

Beispiel 17

4,5,6,T-Tetranyaro-^-metnyl-b-piperiainometnyl-i-oxo-

3-propylindol "

Diese Verbindung wurde, wie in Beispiel 6 beschrieben, aus 4,5,6,7-Tetrahydro-2-methyl-4-oxo-3-^propylindol, Piperidinhydrochlorid und wässrigem Formaldehyd hergestellt; Schmelzpunkt 162 bis 164°.

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1795B06

Beispiel 18

4,5,6 ,7-Tetrahydro~2-methyl-5-dimethylaminomethyl-4-oxo-3-isopropylindol ■

' Diese Verbindung wurde, wie in Beispiel 6 beschrieben, aus 4,5,6,7-Tetrahydro~2-methyl-4-oxo-3-isopropylindol, Dimethylaminhydrochlorid und Paraformaldehyd hergestellt.

Beispiel 19

4, 5, 6,7-Tetrahydro-2~methyl-5-piperidinomethyl-4-oxo-3-

isopropylindol .

Diese Verbindung wurde, wie in Beispiel 6 beschrieben, aus 4,5,6, T-Tetrahydro^-methyl'-^-oxo-S-isopropylindol, Piperidinhydrochlorid und Paraformaldehyd hergestellt.

Beispiel 2o

4,5,6,7-Tetrahydro-2-methyl-4-äimethylaminomethyl-4-QXO-3-phenylindol

32,6 g (o,2 Mol) Isonitrosopropiophenon und 22,4 g (o,2 Mol) ),3-Cyclohexandion wurden in 25o ml Essigsäure unter Rühren gelöst und dazu wurden portionsweise 3o g Zinkstaub zugegeben. Nachdem die starke exotherme Reaktion beendet war, wurde die Mischung 3o Minuten lang am Rückfluss behandelt,dann auf Eis ausgegossen, der Niederschlag abfiltriert und wiederholt aus Essigsäure kristallisiert. Es wurde mit einem Schmelzpunkt von 26o bis 261,5° 4 ,5,6 ,7-Tetrahydro-2'-inethyl-4-oxo-3-phenylindol erhalten; Schmelzpunkt 182 bis 183° (unter Zersetzung).

Dieses Produkt wurde mit Dimethylaminhydrochlorid und Paraformaldehyd, wie in Beispiel 6 beschrieben, kondensiert und man erhielt 4,5,6,7-Tetrahydro-2-methyi-5-dimethylaminomethyl^-oxo-S-phenylindol.

Beispiel 21 *

4 ,5,6,^-Tetrahydro^-methyl-S-piperidinomethyl^-öxo-S-phenylindol

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Diese Verbindung wurde, wie in Beispiel 2o beschrie- ] ben, aus 4J5,6,7-Tetrahydro-2-methyl-4-oxo-3-phenylindol, Piperidinhydrochlorid und Paraformaldehyd hergestellt.

Beispiel 22

4 ,5,6 ,7-Tetrahydro-5-dimethylaminomethyl-4-oxo-2, 3-diphenylindol

Es wurden äquimolare Mengen an Benzilantimonoxim und 1,3 Cyclohexandion mit Zink in Essigsäure reduziert, wie in Beispiel 2o beschrieben und man erhielt 4,5,6,7-φ Tetrahydro-4-oxo-2,3-diphenylindol, Schmelzpunkt 3o4 bis 3o7° (unter Zersetzung).

Wenn man die letztgenannte Verbindung mit Dimethyl-

aminhydrochlorid und Paraformaldehyd, wie in Beispiel 6 beschrieben, umsetzt, erhält man 4,5,6,7-Tetrahydro-5-dime_lthylaminomethyl-4-oxo-2,3-diphenylindol; Schmelzpunkt 142 bis 146°.

Beispiel 23 , '

4,5,6,7-Tetrahydro-5-piperidinomethyl-4-oxo-2,3-di- ' phenylindol !

Diese Verbindung wurde, wie in Beispiel 6 beschrieben, w aus 4,5,6,7-Tetrahydro-4-oxo-2,3-diphenylindol, Piperi- :

dinhydrochlorid und Paraformaldehyd hergestellt. Beispiel 24

4,5,6,7-Tetrahydro-1,2,S-trimethyl-S-dimethylaminomethyl-4-oxoindol

\ Diese Verbindung wurde, wie in Beispiel 6 beschrieben, , \ aus 4,5,6,7-Tetrahydro-1,2,3-trimethyl-4-oxoindol, Dimethylaminhydrochlorid und wässriger Formaldehydlösung hergestellt.

Beispiel 25

4,5,6,7-Tetrahydro-1,2,S-trimethyl-S-piperidinomethyl-4-oxoindol ; ^:

Diese Verbindung wurde, wie in Beispiel 6 beschrieben,

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17958OS

aus 4;5,6,7-Tetrahydro-1,2,3-trimethyl-4-oxoindol, Piperidinhydrochlorid und wässriger Formaldehydlösung hergestellt.

Beispiel 26

3-Äthyl-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-dimethyl-5-dimethyl-aminomethyl-4-oxoindol

Diese Verbindung wurde, wie in Beispiel 6 beschrieben, ;

i aus 3-Äthyl-4,5,6,7-tetrahydro-i,2-dimethyl-4-oxoindol,'.

Dimethylaminohydrochlorid und Paraformaldehyd herge- ■ stellt.

Beispiel 27

1-Butyl-4,5,6,7-tetrahydro-2,S-dimethyl-S-dimethylaminomethyl-4-oxoindol . j

Diese Verbindung wurde, wie in Beispiel 6 beschrieben, aus 1-Butyl-4,5,6,7-tetrahydro-2,3-dimethyl-4-oxoindol,j Dimethylaminohydrochlorid und Paraformaldehyd herge- ! stellt.

Beispiel 2 8

1-Butyl-3-äthyl-4,5,6,7-tetrahydro-2-methyl-5-dimethyl-_l aminomethyl-4-oxoindol ^;

11,65 g (o,o5 Mol) 1-Butyl-3-äthyl-4,5,6,7-tetrahydro- ; ■ ' _^ 2-methyl-4-oxoindol, 8,1 g (o,1 Mol) Dimethylaminhydro-, _ Chlorid und 3 g (o,1 Mol) Paraformaldehyd wurden 3 Tage lang in 25o ml Äthanol unter Stickstoffatmosphäre am [

Rückfluss behandelt. Die dunkel gefärbte Lösung wurde ,

im Vakuum zur Trockene eingedampft,der Rückstand wurde mit einem Gemisch aus 1oo ml Wasser und 1o ml 2n HCl aufgenommen und dreimal jeweils mit 7o ml Äther extrahiert.

Aus der wässrigen Lösung wurde das Lösungsmittel durch Hindurchleiten von Stickstoff abgetrieben, dann wurde

die wässrige Lösung mit Ammoniakwasser alkalisch ge- ; macht. Es bildete sich ein dunkles öl, das nicht zur ! Kristallisation gebracht und nicht durch Destillation gereinigt werden konnte. Es wurde mit wasserfreiem Äther aufgenommen, und mittels Hindurchleiten von HCl-Gas _.

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durch die Lösung wurde ein Hydrochlorid gebildet. Das Hydrochlorid schied sich als ein öl ab, das beim Stehenlassen im Eisschrank fest wurde. Es wurde zwecks Reinigung in wasserfreiem Äthanol gelöst, mit Entfärbungskohle behandelt und durch vorsichtige Zugabe von wasserfreiem Äther zur Kristallisation gebracht. Nach 3maligem Kristallisieren wurden farblose Kristalle erhalten; ', Schmelzpunkt 68 bis 72°. '

Beispiel 29

3-Äthyl-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-dimethyl-5-piperidinomethyl-4-oxoindol ■■_ '

Diese Verbindung wurde, wie in Beispiel 6 beschrieben, aus 3-Äthyl-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-dimethyl-4-oxoindol, Piperidinhydrochlorid und Paraformaldehyd hergestellt.

Beispiel 3o

2-Äthyl-4,5,6,T-tetrahydro-S-methyl-S-dimethylaminomethyl-4-oxoindol

Diese Verbindung wurde, wie in Beispiel 6 beschrieben, aus 2~Mthyi-4,5,6,7-tetrahydro-3-methyl-4-oxoindol, Dimethylaminohydrochlorid und Paraformaldehyd hergestellt.

Beispiel 31 |

4,5,6,7-Tetrahydro-2-isopropyl-3-methyl-5-dimethylaminomethyl-4-oxoindol

Diese Verbindung wurde, wie in Beispiel 6 beschrieben, aus 4,5,6,7-Tetrahydro-2-isopropyl-3-methyl-4-oxoindol, Dimethylaminohydrochlorid und Paraformaldehyd herge-^N stellt.

Beispiel 32

4,5,6,7-Tetrahydro-3-methyl-2-(2-methylpropyl)-5-dimethylaminomethyl-4-oxoindol .

Diese Verbindung wurde, wie in Beispiel 6 beschrieben, aus 4,5,6,7-Tetrahydro-3-methyl-2-(2-methylpropyl)-4-oxoindol, Dimethylaminhydrochlorid und Paraformaldehyd

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; -19-

hergestellt.

Beispiel 33 ■ ·

1,2,3,4,5,6,7,8-Octahydro-3-dimethylaminomethyl~4--oxo-

carbazol

Diese Verbindung wurde, wie in Beispiel 6 beschrieben, aus 1,2,3,4,5,6,7,8-Octahydro-4-oxocarbazol, Dimethylaminhydrochlorid und Paraformaldehyd hergestellt; Schmelzpunkt 172 bis 173,5°.

Beispiel 34

1 ,2 ,3:, 4,5, 6 ,7, e-Octahydro-S-piperidinomethyl^-oxo-

carbazol _; _____________

Diese Verbindung wurde, wie in Beispiel 6 beschrieben, aus 1 ,^^^,S^^^-Öctahydro-^-oxocarbazol, Piperidinhydrochlorid und Paraformaldehyd hergestellt.

Beispiel 35

4,5,6,7-Tetrahydro-2,3,e-trimethyl-S-dimethylaminomethyl-4'-oxoindo1 ;

Diese Verbindung wurde, wie in Beispiel 6 beschrieben, aus 4,5,6,7-Tetrahydro-2,3,6-trimethyl~4-oxoindol, Dimethylaminhydrochlorid und Paraformaldehyd hergestellt.

. i

Beispiel 36 j

4,5,6,7-Tetrahydro-2,S-dimethyl-S-dimethylaminomethyl- ■ 4-OXO-1-phenylindol ^!

Bei der Reaktion von 4,5,6,7-Tetrahydro-2,3-dimethyl-4-oxobenzofuran mit Anilin, gemäss der von Stetter und Lauterbach (Ann. 655, 2o, 1962) beschriebenen Methode, \ wurde 4,5,6,7-Tetrahydro-2,3-dimethyl-4-oxo-1-phenyl- ^ indol erhalten. Das letztere wurde, wie in Beispiel 6 beschrieben, mit Dimethylaminhydrochlorid und Paraformaldehyd umgesetzt, und man erhielt 4,5,6,7-Tetrehydro-2,3-dimethyl-5-dimethylaminomethyl-4-oxo-1-phenylindol.

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-2ο-

Belspiel 37

4,5,6,7-Tetrahydro-2 ,· 3-dimethyl-5-diraethylamin-4-oxo-1- (2-pyridyl)-indol

4,5,6,7-Tetrahydro-2,3-dimethyl-4-oxo-benzofuran wurde , wie in Beispiel 36 beschrieben, mit 2-Aminopyridin umgesetzt, und man erhielt 4,5,6,7-Tetrahydro-2,3-dimethyl-4-oxo-1-(2-pyridyl)-indol. Dieses wurde mit Dimethylaminhydrochlorid und Paraformaldehyd, wie in Beispiel 6 beschrieben, kondensiert, und man erhielt 4,5,6,7-Tetrahydro-2,S-dimethyl-S-dimethylamin^-oxo-1-(2-pyridyl)-indol.

Beispiel 38

2-(3-Methyl-2-butenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-3-raethyl-5-dimethylaminomethyl-4-oxoindol

2-Methyl-2-hepten-6-on wurde isonitrosiert und das resultierende 5-0ximinoketon wurde mit 1,3-Cyclohexandion und Zink in Eisessig umgesetzt. Es wurde 2-(3-Methyl-2-butenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-3-methyl-4-oxoi-ndol erhalten. Dieses wurde mit Dimethylaminhydrochlorid und Paraformaldehyd, wie in Beispiel 6 beschrieben, zu 2-(3-Methyl-2-butenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-3-methyl-5-dimethylaminomethyl-4-oxoindol umgesetzt.

Die erfindungsgemäss hergestellten aktiven Verbindungen können in Form von Tabletten oder Kapseln mit Dosen von 1o - 2oo mg, in Form von Sirup mit einer Konzentration von 2 - 2o mg/ml, in Form von Suppositorien mit 1o 2oo mg oder in Form von parenteral einzusetzender Injektionslösungen mit Konzentrationen von 1o - 5o mg/ml gegeben werden.

Beispiel 39 Bestandteile

3-Butyl-4,5,6,7-tetrahydro-2-

methyl-S-piperidinomethyl^-

öxoindol Lactose USP Stärke USP Magnesiumstearat USP Stearinsäure USP Geschmacksstoffe

mg je Tablette

Too

17ο

1o

q.s.

Alle vorgenannten Bestandteile wurden durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,246 mm (6o mesh) hindurch gegeben und 3o Minuten lang miteinander verarbeitet, und ; alsdann direkt auf einer geeigneten Tablettenpresse mit ; einem Gewicht von 2o6 mg unter Verwendung eines bikonkaven 11/32"-Stempels in Tabletten verpresst.

Beispiel 4o

Be staridteile '

3-Dimethylaminomethyl-i,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-4-oxocarbazol

Lactose USP Magnesiumstearat Cab-o-sil (amorphes Siliciumdioxyd)

mg je Kapsel

5o 1oo 1 5

Diese Bestandteile wurden vermischt, miteinander verarbeitet und durch ein Sieb Nr. 1 der Fitzpatrick-Maschine hindurchgegeben, bevor sie in eine 2hälftige harte Gelatine Nr. 3-Kapsel auf einer üblichen Kapselherstellungs- '

maschine in einem Nettogewicht von 126 mg zu Kapseln ausgeformt wurden.

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Beispiel 41 Bestandteile mg/ml

4,5,6,7-Tetrahydro-2,3-dimethyl-5-(N·-hydroxyäthylpiperazino)-methyl-4-oxoindoldihydrochlorid 5o

Natriumchlorid q.s. für Isotonizität Methylparaben USP 1,8 mg

Propylparaben USP o,2 mg

Wasser q.s.

Die vorstehenden Bestandteile wurden in einer für paren- · teralen Gebrauch sterilen Lösung kombiniert.

Beispiel 42

Bestandteile G/l

4,5,6,7-Tetrahydro-2,3-dimethyl-5-

dimethylaminomethyl-4-oxoindolhydro-

chlorid 1o

granulierter Zucker 6oo

Geschmacksstoffe q.s.

Farbstoffe ' q.s. Natriumbenzoat 1

entionisiertes Wasser q.s.

Alle zuvor aufgeführten Bestandteile wurden in Wasser gelöst, kombiniert und auf ein Volumen von 1 Liter aufgefüllt.

Beispiel 43 Bestandteile mg/Suppositorium

4,5,6,7-Tetrahydro-2-methyl-5-piperi- i

dinomethyl-4-oxo-3-propylindol ' 1oo !

Kakobutter q.s. j

Die pharmazeutische Substanz und die Kakaobutter wurden miteinander kombiniert, gut durchgemischt und in 2g-Suppositorien ausgeformt.

Patentansprüche

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Claims (5)

1. sowie deren Säureadditionssalze, worin

   R₁ für Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest mit maximal 4 Kohlenstoffatomen oder einen Benzyl-, oder Phenylrest oder einen 2-, 3- oder 4-Pyridyl-Rest, I

   R₂ und R₃ für Alkyl-, Alkenyl- oder Cycloalkylreste mit ■ maximal 8 Kohlenstoffatomen, Phenyl-, halogenierte ^! Phenyl- oder mit niederer Alkoxy-Gruppe substituierte Phenylreste, stehen, und ' . j

   R₀ und R.J einen alicyclischen Ring mit maximal 8 Kohlen-Stoffatomen darstellen können, wenn sie miteinander verbunden sind, und worin ferner |

   R, für ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe mit maxiitial 4 Kohlenstoffatomen steht, die am Indolkern in 6- oder 7-Stellung stehen, und worin

   X und Y eine niedere Alkyl-, eine niedere Hydroxyalkyl-, eine niedere Alkoxyalkyl-, eine niedere Carbamyloxy- \ alkylgruppe oder einen Phenyl-niederen-Alkyl-Rest be^v" deuten, oder

   X und Y miteinander verbunden sein können und zusammen mit einem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring mit maximal 8 Ringgliedern bilden, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einem Piperidyl-, mit niederer . Alkylgruppe substituiertem Piperidyl-, mit zwei niederen Alkylgruppen substituiertem Piperdyl-, mit niederer Alkoxygruppe substituiertem Piperidyl-, mit Hydroxy- y 50 983 5/0948 ^

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   gruppe substituiertem Piperidyl-, mit einer niederen Acyloxygruppe substituiertem Piperinyl-, einem Pyrrolidyl-, mit niederer Alkoxygruppe substituiertem .Pyrrolidyl-, mit niederer Alkylgruppe substituierten Pyrrolidyl-, mit Hydroxygruppe substituierten Pyrrolidyl-, mit niederer Alkylgruppe substituierten Morpholino-, mit zwei niederen Alkylgruppen substituierten Morpholino-, mit niederer Alkoxygruppe substituierten Morpholino-, einem Thiamorpho-; lino-, mit niederer Alkylgruppe substituierten Thiamorpho-[ lino-, mit zwei niederen Alkylgruppen substituierten Thiamorpholino-, mit niederer Alkoxygruppe substituierten Thiamorpholino-, einem Piperazino-, mit niederer Alkylgruppe substituierten Piperazino-, mit zwei niederen Alkylgruppen substituierten Piperazine-, mit niederer Alkoxygruppe substituierten Piperazino-, mit einer Phenylgruppe substituierten Piperazino-, mit einer Hydroxyalkylgruppe substituierten Piperazino-, mit einer niederen Acyloxy- nnd einer niederen Alkylgruppe substituierten Piperazino- und mit einer Carbamyloxygruppe und einer niederen Alkylgruppe substituierten Piperazino-Ring j besteht.
2. 2. 2,3-Dimethyl-4,5,6,T-tetrahydro-S-piperidino-methyl-4-oxolndol und sein Hydrochlorid.
3. 3. 2-Methyl-3-äthyl-4,5,6,T-tetrahydro-S-piperidinomethyl-4-oxoindol und sein Hydrochlorid.
4. 4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise gemäss der Mannich-Reaktion eine 4,5,6,7-Tetrahydro-4-oxoindol-Verbindung der allgemeinen Formel II

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   (II)

   in der R , R' , R^ und R, die zuvor angegebene Bedeutung haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel III

   ^x '

   ; ' NH . HX .■'.'■■ (III)

   in der X und Y die zuvor angegebene Bedeutung haben, oder einem Salz dieses Amins und mit Formaldehyd umsetzt.
5. 5. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend wenigstens eine Verbindung gemäss Ansprüchen 1 bis 3 und übliche pharmazeutische Träger und Hilfsstoffe»

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