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5-Amino-methyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-4-oxoindol-Derivate und Verfahren
zu ihrer Herstellung Die Erfindung bezieht sich auf 5-Amino-methyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-4-oxoindol-Derivate
der folgenden Formel (A) :
sowie deren Säureadditionssalzen, worin RI für Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest
mit maximal 4 Kohlenstoffatomen oder einen Benzyl-oder Phenylrest oder einen 2-,
3-oder 4-Pyridyl-Rest, R2 und R3 für Alkyl-, Alkenyl-oder Cycloalkyl-Reste mit maximal
8 Kohlenstoffatomen, Phenyl-, halogenierte Phenyl-oder mit niederer Alkoxy-Gruppe
substituierte Phenyl-Reste stehen und R2 und R3 einen alicyclischen Ring mit maximal
8 Kohlenstoffatomen darstellen können, wenn sie miteinander verbunden sind, und
worin ferner R4 für ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe mit
maximal
4 Kohlenstoffatomen steht, die am Indolkern in 6-oder 7-Stellung ansitzen, und worin-X
und Y eine niedere Alkyl-, eine niedere Hydroxyalkyl-, eine niedere Alkoxyalkyl-,
eine niedere. Carbamyloxyalkylgruppe oder einen Phenyl-niederen Alkyl-Rest bedeuten
und X und Y miteinander verbunden sein können, und zusammen mit einem Stickstoffatom
einen heterocyclischen Ring mit maximal 8 Ringgliedern bilden, wie beispielsweise
einen Piperidyl-, mit niederer Alkylgruppe substituierten Piperidyl-, mit zwei niederen
Alkylgruppen substituierten Piperidyl-, mit niederer Alkoxygruppe substituierten
Piperidyl-, mit Hydroxygruppe substituierten Piperidyl-, mit einer niederen Acyloxygruppe
substituierten Piperidyl-, Pyrrolidyl-, mit niederer Alkoxygruppe substituierten
Pyrrolidyl-, mit niederer Alkylgruppe substituierten Pyrrolidyl-, mit Hydroxygruppe
substituierten Pyrrolidyl-, Morpholino-, mit niederer Alkylgruppe substituierten
Morpholino-, mit zwei niederen Alkylgruppen substituierten Morpholino-, mit niederer
Alkoxygruppe substituierten Morpholino-, Thiamorpholino-, mit niederer Alkylgruppe
substituierten Thiamorpholino-, mit zwei niederen Alkylgruppen substituierten Thiamorpholino-,
mit niederer Alkoxygruppe substituierten Thiamorpholino-, Piperazino-, mit niederer
Alkylgruppe substituierten Piperazino-, mit zwei niederen Alkylgruppen substituierten
Piperazino-, mit niederer Alkoxygruppe substituierten Piperazino-, mit einer Phenylgruppe
substituierten Piperazino-, mit einer Hydroxyalkylgruppe substituierten Piperazino-,
mit einer niederen Acyloxy-und einer niederen Alkylgruppe substituierten Piperazino-und
mit einer Carbaylopygruppe und einer niederen Alkylgruppe substituierten Piperazino-Ring.
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Die Bezeichnungen"niedere Acyl-Gruppe","niedere Alkyl-Gruppe" und"niedere
Alkoxy-Gruppe"umfassen sowohl geradkettige als auch verzweigte Reste, die im Maximum
5 Kohlenstoffatome auf weisen.
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Ale Säuren, mit denen sich die Säureadditionssalze herstellen lassen,
können sowohl anorganische Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure,
Salpetersäure, Phosphorsäure und Perchlorsaure, als auch organische Säuren, wie
Oxalsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Essigsäure, Bernsteinsäure und Maleinsäure
sowie Athandisulfonsäure, eingesetzt werden. Die Erfidnung betrifft ferner Verfahren
zur Herstellung derartiger Derivate.
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Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der 5-Amino-methy-l-4,
5, ,6,7-tetrahydro-4-oxoindole kann unter Einsatz der Mannich-Reaktion gemäß folgendem
Reaktionssehema durchgeführt werden : Arbeitsweise I
| -x 11 |
| R3 |
| . II. Ii£-#-C$ C + A |
| 2 |
| R i |
| (Formel Fo rmel I |
| (Formel II) |
| 0 |
| x |
| R3 |
| A n |
| Z i-Ch2 + R3. HX + H20 |
| Y R-t (Bormel A. i) |
| (Foz. el A . |
| Ri |
Die bei der vorstehenden Arbeitsweise eingesetzten 4, 5, 6, 7-Tetrahydro-4-oxoindol-Vorprodukte
können zweckmäßig gemäß dem in der im Prüfungsverfahren befindlichen amerikanischen
Patentanmeldung g
Serial No. 348 878 der Anmelderin, die am 2. März
1964 eingereicht worden ist, beschriebenen Verfahren gewonnen werden.
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Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung dieser Vorprodukte ist die
Reduktion eines alpha-Oximinoketons in Anwesenheit eines Cyclohexan-1, 3-dions.
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Während der Reduktion erfolgt gleichzeitig Kondensation zu dem gewunschten
Endprodukt :
Die N-Alkyl-und N-Benzyl-Vorprodukte können auch aus 4, 5, 6, 7-Tetrahydro-4-oxoindolen
durch Behandlung mit einem Alkalimetall und Umsetzung des dabei gebildeten Alkaliderivates
mit einem N-Alkylierungs-oder iV-Benzylierungsrnittel, wie beispielsweise Alkyl-
(oder Benzyl-) halogenid oder-sulfat (R1X, worin X einen Halogen-oder Sulfat-Rest
bedeutet) gewonnen werden, wie sich dies durch folgendes Reaktionsschema veranschaulichen
läßt :
Bei der Behandlung mit Kaliummetall entsteht dabei ein Kaliumderivat, das mit einem
Alkylhalogenid oder-sulfat (R1X) zu dem gewEnschten Produkt zu reagieren vermag.
Eine
weitere Möglichkeit zur Herstellung des 4, 5, 6, 7-Tetrahydro-4-oxoindol-Vorproduktes
besteht darin, daß man nach der Methode von H. Stetter und R. Lauterbach, Ann. 655,
20 (1962) arbeitet und Ammoniak oder ein primäres Amin mit einem Derivat des 4,
5, 6, 7-Tetrahydro-4-oxobenzofurans kondensiert :
Beim erfindungsgemäßen Verfahren setzt man zweckmäßig das Amin als Aminsalz ein,
wenngleich man auch unter gewissen Umständen mit der freien Base als solcher arbeiten
kann. Das Aminsalz bildet man aus dem Amin und einer Säure HX, wobei es sich sowohl
um eine anorganische. als auch um eine organische Säure handeln kann.
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Der beim erfindungsgemäßen Verfahren verwendete Formaldehyd kann in
Form von Paraformaldehyd oder in Form einer wäßrigen Lösung eingesetzt werden.
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Vorteilhaft führt man das erfindungsgemäße Verfahren in Anwesenheit
eines geeigneten Lösungsmittels, wie beispielsweise eines niederen Alkohols (z.
B. Methanol oder Butanol), Wasser, E oder Cellosolve durch. Man kann bei Temperaturen
von unterhalb Raumtemperatur bis zur RücKflußtemperatur arbeiten; im allgemeinen
empfiehlt es sich, das Reaktionsgemisch etwas zu erärmen.
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. @@ versteht sich, daß das erfindungsgemäße Verfahren in dem Fachmann
bekannter Weise je nach Erfordernis abgeändert werden kann.
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. jiu criLndungsgemäß hergestellten Verbindungen sind wirksam auf
das
zentrale Nervensystem. Sie lassen sich als Tranquilizer und Sedativa mit Erfolg
einsetzen. Dabei wurde überraschend gefunden, daß die 5-Aminomethyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-4-oxoindole,
die erfindungsgemäß gewonnen werden, nicht nur als Sedativa wirksam sind, sondern
zusätzlich auch besonders wertvoll als ataraxische Mittel und Tranquilizer sind.
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Die Wirkung der erfindungsgemäß herstellbaren Mittel als Sedativa
und Tranquilizer läßt sich in Yèrgleich setzen mit irgendeiner Vergleichssubstanz,
wie beispielsweise Chlorpromazin. Solche Untersuchungen können-im Laboratorium wie
folgt durchgeführt werden : Die Wirkung als Sedativa läßt sich durch intraperitoneale
Verabreichung an Mäuse prüfen. Dabei kann man die lokomotorische Aktivität messen.
Zu diesem Zweck wurde eine Gruppe von 3 Mäusen in einen von sechs photoelektrischen
Zellen (Aktophotometer Metro) kreuzweise überwachten runden Zylinder eingesetzt.
Eine e Zählapparatur registrierte jedes Mal, an dem eine Maus durch einen Lichtstrahl
hindurchlief. Als Menge, die eine 5% ige Dosis bestimmte, wurde die Menge eingesetzt,
die eine 50%ige Abnahme der Aktivität, verglichen mit dem Salz-Kontrollversuch,
ergab, wobei die Aktivität über 30 Minuten gemessen wurde, und zwar beginnend 15
Minuten nach Injektion.
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Die Wirkung als Tranquilizer wurde meßtechnisch bestimmt mittels der
Inhibition von bestimmten Reaktionen bei Ratten. Infolge der Wirkung der Tranquilizer
vergaßen die Ratten, bei einem Summton auf eine Holzstange aufzuspringen, um einem
schwachen elektrischen Schlag, verursacht durch einen Metallboden, zu entgehen ;
vgl. z. B. die Methode von L. Cook und E. Weidley, Annals of New York Academy of
Sciences, Bd. 66, Seite 740, 1957.
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Es wurde gefunden, daß gute sedative Wirkung (und gute Wirkung als
Tranquilizer) erreicht werden kann, wenn die Gruppe (X) (Y) N-in Formel (A) eine
Dimethylamino-, eine Piperazino-oder Morpholino-sowie eine 4-Methylpiperidino-Gruppe
darstellt. Sofern R3 in der Formel (A) eine Alkylgruppe ist, wird eine um so stärkere
Wirkung als Sedativa und Tranquilizer beobachtet, in dem Maße, wie die Alkylgruppe
vom Methylrest zum Butylrest wächst.
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Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können in bekannter
und üblicher Weise zu pharmazeutischen Präparaten kompeundiert werden, z. B. in
Form von Tabletten, @@seln, Sirup, Suppositorien und dgl., wobei sie mit den in
der pharmazeutischen Industrie gebräuchlichen Trägermaterialien und Trägersubstanzen
zusammengebracht werden können.
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In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsius-Graden
angegeben.
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Beispiel 1 4. 5. 6. 7-Tetrahydro-2. 3-dimethyl-5-DiDeridenomethyl-4-oxoindol
16, 3 g 4, 5, 6, 7-Tetrahydro-2, 3-dimethyl-4-oxoindol (0, 10) Mol) wurden am Rückflußkühler
mit 10, 7 g (0, 10 Mol) Piperidinhydrochlorid und 4, 5 g (0, 15 Mol) Paraformaldehyd
in 250 ml Äthanol erhitzt.
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Nach 8 Stunden wurden weitere 1 g Paraformaldehyd hinzugegeben und
die Behandlung am Rückfluß insgesamt 48 Stunden weitergefuhrt. Die Lösung wurde
im Vakuum auf einem Dampfbad zur Trockene eingedampft, der Rückstand wurde mit 150
ml Wasser aufgenommen, und dazu wurden 10 ml 2n Chlorwasserstoffsäure hinzugefügt,
und die-Lösung wurde von dem unlöslichen Rückstand (unverändertes Ausgangsmaterial)
durch Filtration abgetrennt. Das Filtrat wurde mit Ammoniakwasser alkalisch gemacht,
und dabei fiel eine weiße
feste Substanz aus. Diese wurde abfiltriert,
mit Wasser gewaschen, bei 80° getrocknet und mehrmals aus Benzol und anschließend
aus einem Gemisch aus Benzol und Heptan kristallisiert.
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Schmelzpunkt 179°, wobei bei 174° Sinterung eintrat. Der Schmelzpunkt
hängt ab von der Geschwindigkeit der Erhitzung.
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Das Hydrochlorid wurde in der Weise hergestellt, daß die Base in der
erforderlichen Menge verdünnter HC1 aufgelöst wurde, so daß der pH-Wert 4, 0 betrug,
die Lösung wurde im Vakuum auf ein geringes Volumen eingedampft und dann wurde ein
gleiches Volumen wasserfreies äthanol und ein 5-faches Volumen Aceton zugegeben.
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Das Salz kristallisierte beim 24-stündigen Stehen im Eisschrank aus.
Es wurde aus wasserfreiem Äthanol und Aceton umkristallisiert und kristallisierte
als Alkoholat der Formel C16H24N2O. HCl.
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C2H5OH-Sch-melzpunkt 202-2040 (unter Zersetzung).
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Beispiel 2 4, 5, 6, 7-Tetrahydro-2, 3-dimethyl-5-dimethylaminomethyl-4-oxoindol-hydrochlorid
@ 9 (0110 Mol) 4, 5, 6, 7-Tetrahydro-2, 3-dimethyl-4-oxo. indol, 8, 15 g (0, 10
Siol) Dimethylaminohydrochlorid und 4, 5 g (0, 15 Mol) Paraformaldehyd wurden in
250 ml Äthanol am Rückflußkühler behandelt. Nach 8 Stunden wurden 1 g Paraformaldehyd
hinzugegeben und nach 24 Stunden wurden weitere 1 g Paraformaldehyd hinzugefügt.
Nachdem insgesamt 48 Stunden am Rückflußkühler behandelt worden war, wurden 120
ml Äthanol abdestilliert. Beim Stehen bei Zimmertemperatur über Nacht kristallisierten
farblose Nadeln aus. Diese wurden abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und aus 90%igem
wäßrigen Äthanol umkristallisiert, bis ein konstanter Schmelzpunkt von 230° erreicht
war.
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Beispiel 3 4, 5, 6, 7-Tetrahydro-2, 3-dimethyl-5- (N'-hydroxyäthylpiperazino)-methyl-4-oxoindoldihydrochlorid
16, 3 g (0, 10 Mol) 4, 5, 6, 7-Tetrahydro-2, 3-dimethyl-4-oxoindol, 25 g (0, 15
Mol) N-Hydroxyäthylpiperazinhydrochlorid und 4, 5 g (0, 15 Mol) Paraformaldehyd
wurden in 250 ml wasserfreiem Äthanol am Rückfluß behandelt. Nach 12 Stunden hatte
sich ein Niederschlag gebildet, und die Mischung siedete unter heftigem Sto-Ben
; es wurden 20 ml Wasser zur Herstellung einer klaren Lösung hinzugegeben. Dann
wurde insgesamt 40 Stunden am Rückfluß weiter behandelt. Die Lösung wurde auf einem
Dampfbad im Vakuum eingedampft. Es verblieb ein harzartiger Rückstand, der nicht
zur Kristallisation gebracht werden konnte. Er wurde in wasserfreiem Äthanol aufgenommen
und dann wurde eine alkoholische Lösung von HC1 hinzugegeben, um ein Hydrochlorid
zu bilden, das praktisch unlöslich in Äthanol war. Es wurde abfiltriert, mit Äthanol
gewaschen, in siedendem Äthanol suspendiert und durch Zugabe von wenigen Tropfen
Wasser gelöst. Zu der Lösung wurde das 4-fache des Volumes an Aceton hinzugegeben,
und die Mischung wurde in einem Tiefkühlschrank bei-18° drei Tage lang aufbewahrt.
Das Dihydrochlorid kristallisierte in Form von farblosen Kristallen, die abfiltriert,
mit Aceton gewaschen und getrocknet wurden. Versuchsweise wurde die Verbindung 12
Stunden bei 110° und 0, 5 mm getrocknet. Sie wurde allmählich dunkel und oberhalb
200° weich und hatte einen Schmelzpunkt von 215°.
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Beispiel 4 4,5,6,7-Tetrahydro-2,3-dimethyl-5-(4-methylpiperidino)-methyl-4-oxoindol
16, 3 g (0, 10 Mol) 4, 5, 6, 7-Tetrahydro-2, 3-dimethyl-4-oxoindol, 20, 3 g (0,
15 Mol) 4-Methylpiperidinhydrochlorid und 4, 5 g (0, 15 Mol) Paraformaldehyd wurden
in 250 ml Äthanol am RUckSluß behandfielt.
Mach 20 Stunden wurden
3 ml 35%iger Formaldehydlösung hinzugegeben, und es wurde über insgesamt 40 Stunden
weiter am Rückfluß behandelt. Die Lösung wurde auf einem Dampfbad im Vakuum zur
Trockene eingedampft. Nach 1-tägigem Stehen bei Zimmertemperatur kristallisierte
der Rückstand. Er wurde mit 200 ml Aceton am Rückfluß behandelt, und dabei loste
sich die Hauptmenge und es blieb ein-unlöslicher Rückstand--zurück.-Der-letztere
wurde aus einem Äthanol-Aceton-Gemisch kristallisiert. Man n erhielt ein Hydrochlorid
; Schmelzpunkt 160-162°. Ausbeute 2 g.
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Die Aceton-Losung wurde im Vakuum zur Trockene eingedampft, und der
Rückstand wurde mit 150 ml Wasser digeriert. Es bildete sich eine wasserunlösliche
Substanz (5 g, unverändertes Ausgangsmaterial), die von der dunkelroten wäBrigen
Lösung abfiltriert wurde. Zu der letzteren wurde Ammoniakwasser hinzugegeben, und
es bildete sich ein harzartiger Niederschlag. Die wäßrige Schicht wurde dekantiert,
und das Harz wurde mit einer geringen Menge Äther behandelt, wodurch es fest wurde.
Die feste. Substanz wurde zweimal aus Benzol, zweimal aus einem Gemisch aus Benzol
und-Heptan und dann wieder aus Benzol kristallisiert. Es fielen gelbe Kristalle
an ; Schmelzpunkt 154-157° ;-Ausbeute 3, 5 reine Substanz.
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Beispiel 5 4, 5, 6, 7-Tetrahydro-2, 3-dimethyl-(2-methylpiperidino)-methyl-4-oxoindol
16, 3 g (0,10 Mol) 4,5,6,7-Tetrahydro-2,3-dimethyl-4-oxoindol, 20, 3 g (0, 15 Mol)
2-Methylpiperidinhydrochlorid und 4, g (0, 15. Mol) Paraformaldehyd wurden mit 250.
ml Äthanol am Rückfluß behandelt. Nach 20 Stunden wurde 1 g Paraformaldehyd hinzugegeben
und weiter am Rückfluß behandelt, insgesamt 48 Stunden.
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Die Bbsung wurde im Vakuum zur Trockene eingedampft, der Rückstand-wurde
mit einer Mischung aus 150 ml Wasser und 10 ml 2n H01 digeriert, und dann wurde
von dem nicht umgesetzten Material (12 g) abfiltriert. Das letztere wurde mit 16
g 2-Methyl-piperdinhydrochlorid und 3 g Paraformaldehyd erneut am Rückfluß behandelte
und wie zuvor Jbeschriebenauf gearbeitet.
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Die vereinigten sauren Lösungen wurden mit Ammoniakwasser alkalisch
eingestellt. Es bildete sich ein harzartiger Niederschlag, der fest wurde, wenn
man ihn mit einer geringen Menge an Xther digerierte. Die feste Masse wurde zweimal
y Benzol und dann zweimal aus Isopropanol umkristallisiert ; Schmelzpunkt 155-160°.
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Beispiel 6 a-Xthyl-4, 5, 6, 7-Tetrahydro-2-methyl-5-dimethylaminomethyl-4-oxoindol
14, 1 g-(O r 08 Mol) 3-Äthyl-4, 5, 6, 7-Detrahydro-2-methyl-4-oxoindol, 9, 8 g (0,
12 Mol) Dimethylaminhydrochlorid und 3, 6 g (0, 12 Mol) Paraformaldehyd wurden in
200 ml Åthanol 40 Stunden lang am Rückfluß behandelt. Die Lösung wurde im Vakuum
auf einem Dampfbad zur Trookene eingedampft, und der Rückstand wurde mit einer Mischung
aus 150 ml Wasser und 10 ml 2n HCl digeriert. Ein unlöslicher Rückstand von nicht
umgesetztem Ausgangsmaterial wurde abfiltriert. Zu der sauren Lösung wurde tropfenweise
unter Rühren Ammoniakwasser zugegeben, und es kristallisierte das Amin aus. Dieses
wurde durch Lösen in ln HC1 und Zusatz von Ammoniak, sowie anschließender 3-maliger
Kristallisation aus Benzol gereinigt ; Schmelzpunkt 170-175°.
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Beispiel 7 3-Äthyl-4, 5, 6, 7-Tetrahydro-2-methyl-5-piperidinomethyl-4-oxoindol
Diese Verbindung wurde, wie in Beispiel 6 beschrieben, aus
@ 3-Äthyl-4,
5, 6, 7-Tetrahydro-2-methyl-4-oxoindol, Piperidinhydrochlorid und Paraformaldehyd
hergestellt. Das Amin schied sich in harzartiger Form ab und wurde beim Stehen fest.
Nach wiederholter Kristallisation aus Benzol bildete es gelbliche Kristalle ; Schmelzpunkt
148-151°.
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Beispiel 8 3-thyl-4, 5t6, 7-tetrahydro-2-methyl-5-diäthylaminomethyl-4-oxoindol'
Diese Verbindung wurde, wie in Beispiel 6 beschrieben, aus 3-ithyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-2-methyl-4-oxoindol,
Diäthylaminhydrochlorid und Paraformaldehyd hergestellt. Nach Kristallisation aus
einem Gemisch aus Benzol und Heptan und aus Benzol hatte die Verbindung einen Schmelzpunkt
von 139-140°.
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Beispiel 9 3-thyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-2-methyl-5-dibutylaminomethyl-4-oxoindol
Diese Verbindung wurde, wie in Beispiel 6 beschrieben, aus 3-Athyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-2-methyl-4-oxoindol,
4-Methylpiperidinhydrochlorid und Paraformaldehyd hergestellt. Sie wurde zweimal
aus Benzol und anschließend zweimal aus Isopropanol umkristallisiert ;-Schmelzpunkt
159-163°.
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Beispiel 10 3-Athyl-4, 5,6,7-tetrahydro-2-methyl-5-(4-methylpiperidino)-methyl-4-oxoindol
Diese Verbindung wurde, wie in Beispiel 6 beschrieben, aus 3-Xthyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-2-methyl-4-oxoindol,
4-Methylpiperidinhydrochlorid und Paraformatdehyd hergestellt. Es wurde zweimal
aus Benzol und dann zweimal aus Isopropanol umkristallisiert ; Schmelzpunkt 159-163°.
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Beispiel 11 3-sthyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-2-methyl-5-pyrrolidinomethyl-4-oxoindol
Diese Verbindung wurde, wie in Beispiel 6 beschrieben, aus 3-ithyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-2-methyl-4-oxoindol,
Pyrrolidinhydrochlorid und Paraformaldehyd hergestellt. Das Amin wurde zweimal aus
Benzol in Stickstoffatmosphäre, und danach zweimal aus Isopropanol kristallisiert
; Schmelzpunkt 165-168° (uhter Zersetzung).
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Beispiel 12 -Äthyl-4,5,6,7-Tetrahydro-2-methyl-5-morpholinomethyl-4-oxoindol
Diese Verbindung wurde, wie in Beispiel 6 beschrieben, aus 3-Athyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-2-methyl-4-oxoindol,
Morpholinhydrochlorid und Paraformaldehyd hergestellt. Das Amin wurde zweimal aus
Benzol und dann zweimal aus Isopropanol kristallisiert ; Schmelzpunkt 180-181°.
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Beispiel 13 3-Butyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-2-methyl-5-dimethylaminomethyl-4-oxoindol
Diese Verbindung wurde,. wie in Beispiel 6 beschrieben, aus 3-Butyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-2-methyl-4-oxoindol,
Dimethylaminhydrochlorid und Paraformaldehyd hergestellt ; Schmelzpunkt 132-134°.
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Beispiel 14 3-Butyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-2-methyl-5-piperidinomethyl-4-oxoindol
Diese Verbindung wurde, wie in Beispiel 6 beschrieben, aus 3-Butyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-2-methyl-4-oxoindol,
Piperidinhydrochlorid und Paraformaldehyd hergestellt.
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Beispiel 15 3-Amyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-2-methyl-5-dimethylaminomethy1-4-oxoindol
Diese Verbindung wurde, wie in Beispiel 6 beschreiben, aus 3-Amyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-2-methyl-4-oxoindol,
Dimethylaminhydrochlorid und Paraformaldehyd hergestellt ; Schmelzpunkt 119°. Das
Hydrochlorid kristallisierte aus Wasser als Monohydrat ; Schmelzpunkt 186, 5-187,
5°.
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Beispiel 16 3-Amyl-4. 5. 6. 7-tetrahydro-2-methyl-5-piperidinomethyl-4-oxoindol
Diese Verbindung wurde, wie in Beispiel 6 beschrieben, aus 3-Amyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-2-methyl-4-oxoindol,
Piperidinhydrochlrid und Paraformaldehyd hergestellt.
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Beispiel 17 4, 5, 6, 7~Tetrahydro-2-methyl-5-dimethylaminomethyl-4-oxo-3-propylindol
Diese Verbindung wurde, wie in Beispiel 6 beschrieben, aus 4, 5, 6,7-Tetrahydro-2-methyl-4-oxo-3-propylindol,
Dimethylaminhydrochlorid und wäßrigem Formaldehyd hergestellt ; Schmelzpunkt 150°.
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Beispiel 18 4,5,6,7-Tetrahydro-2-methyl-5-piperidinomethyl-4-oxo-3-propylindol
Diese Verbindung wurde, wie in Beispiel 6 beschrieben, aus 4,5,6,7-Tetrahydro-2-methyl-4-oxo-3-propylindol,
Piperidinhydrochlorid und wäBrigem Formaldehyd hergestellt ; Schmelzpunkt 162-164°.
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Beispiel 19 4, 7-tetrahydro-2-methyl-5-dimethylaminomethyl-4-oxo-3-isopropylindol
Diese Verbindung wurde, wie in Beispiel 6 beschrieben, aus
4, 5,6,7-Tetrahydro-2-methyl-4-oxo-3-isopropylindol,
Dimethylaminhydrochlorid und Paraformaldehyd hergestellt.
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Beispiel 20 4,5,6,7-Tetrahydro-2-methyl-5-piperidinomethyl-4-oxo-3-isopropylindol
Diese Verbindung wurde, wie in Beispiel 6 beschrieben, aus 4,5,6,7-Tetrahydro-2-methyl-4-oxo-3-isopropylindol,
Piperidinhydrochlorid und Paraformaldehyd hergestellt.
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Beispiel 21 4, 6, 7-Tetrahydro-2-methyl-4-dimethylaminomethyl-4-oxo-3-phenylindol
32,6 g (0,2 Mol) Isonitrosopropiophenon und 22, 4 g (0, 2 Mol) 1, 3-Cyclohexan-dion
wurden in 250 ml Essigsäure unter Rühren geldst und dazu wurden portionsweise 30
g Zinkstaub zugegeben.
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Nachdem die starke exotherme Reaktion beendet war, wurde die Mischung
30 Minuten lang am Rückfluß behandelt, dann auf Eis ausgegossen, der Niederschlag
abfiltriert und wiederholt aus Essigsäure kristallisiert. Es wurde mit einem Schmelzpunkt
von 260 - 261,5° 4,5, 6, 7-Tetrahydro-2-methyl-4-oxo-3-phenylindol erhalten ; Schmelzpunkt
182-183° (unter Zersetzung).
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Dieses Produkt wurde mit Dimethylaminhydrochlorid und Paraformaldehyd,
wie in Beispiel 6 beschrieben, kondensiert, und man erhielt 4,5,6,7-Tetrahydro-2-methyl-5-dimethylaminomethyl-4-oxo-3-phenylindol.
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Beispiel 22 4, 5, 6, 7-Tetrahydro-2-methyl-5-piperidinomethyl-4-oxo-3-phenylindol
Diese Verbindung wurde, wie in Beispiel 21 beschrieben, aus 4, 5, 6, 7-Tetrahydro-2-methyl-4-oxo-3-phenylindol,
Pipeminhydrochlorid und Paraformaldehyd hergestellt.
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Beispiel 23 4. 5.6.7-Tetrahydro-5-dimethylaminomethyl-4-oxo-2.3-Diphenylindol
Es wurden äquimolare liengen an Benzilantimonoxim und 1, 3 Cyclohexandion mit Zink
in Essigsäure reduziert, wie in Beispiel 21 beschrieben, und man erhielt 4, 5, 6,
7-Tetrahydro-4-oxo-2, 3-diphenylindol, Schmelzpunkt 304-307° (unter Zersetzung).
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Wenn man die letztgenannte Verbindung mit Dimethylaminhydrochlorid
und paraformaldehyd, wie in Beispiel 6 beschrieben, umsetzt, erhält man 4, 5, 6,
7-Tetrahydro-5-dimethylaminomethyl-4-oxo-2, 3-diphenylindol ; Schmelzpunkt 142-146°.
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Beispiel 24 4. 5. 6. 7-Tetrahydro-5-piperidinomethyl-4-oxo-2, 3-diphenylindol
Diese Verbindung wurde, wie in Beispiel 6 beschrieben, aus 4, 5, 6, 7-Tetrahydro-4-oxo-2,
3-diphenylindol, Piperidinhydrochlorid und Paraformaldehyd hergestellt.
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Beispiel 25 4, 5, 6, 7-Tetrahydro-1, 2, 3-trimethyl-5-dimethylaminomethyl-4-oxoindol
Diese Verbindung wurde, wie in Beispiel 6 beschrieben, aus 4, 5, 6, 7-Tetrahyiro-1,
2, 3-trimethyl-4-oxoindol, Dimethylaminhydrochlorid und wäßriger Formaldehydlbsung
hergestellt.
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Beispiel 26 4. 5. 6. 7-Tetrahydro-1, 2, 3-trimethyl-5-piperidinomethyl-4-oxoindol
Diese Verbindung wurde, wie in Beispiel 6 beschrieben, aus 4, 5, 6, 7-Tetrahydro-1,
2, 3-trimethyl-4-oxoindol, Piperidinhydrochlorid und wäBriger Formaldehydlbsung
hergestellt.
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Beispiel 27 3-thyl-4y5, 5,6,7-tetrahydro-1,2-dimethyl-5-dimethylaminomethyl-4-oxoindol
Diese Verbindung wurde, wie in Beispiel 6 beschrieben, aus 3-Äthyl-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-dimethyl-4-oxoindol,
Dimethylaminhydrochlorid und Paraformaldehyd hergestellt.
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Beispiel 28 1-Butyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-2, 3-dimethyl-5-dimethylaminomethyl-4-oxoindol
Diese Verbindung wurde, wie in Beispiel 6 beschrieben, aus 1-Butyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-2,
3-dimethyl-4-ocoindol, Dimethylaminhydrochlorid und Paraformaldehyd hergestellt.
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Beispiel 29 1-Butyl-3-Cthyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-2-methyl-5-dimethylaminomethyl-4-oxoindol
11, 65 g (0, 05 Mol) 1-Butyl-3-äthyl-4, 556, 7-tetrahydro-2-methyl-4-oxoindol, 8,
1 g (0, 1 Mol) Dimethylaminhydrochlorid und 3 g (0, 1 Mol) Paraformaldehyd wurden
3 Tage lang in 250 ml Xthanol unter Stickstoffatmosphare am RiickfluB behandelt.
Die dunkel gefärbte Lösung wurde im Vakuum zur Trockene eingedampft, der Rückstand
wurde mit einem Gemisch aus 100 ml Wasser und 10 ml 2n HC1 aufgenommen und dreimal
jeweils mit 70 ml Äther extrahiert.
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Aus der wäßrigen Lösung wurde das Lösungsmittel durch Hindurchleiten
von Stickstoff abgetrieben, dann wurde die wäßrige Lösung mit Ammoniakwasser alkalisch
gemacht. Es bildete sich ein dunkeles Öl, das nicht zur Kristallisation gebracht
und nicht durch Destillation gereinigt werden konnte. Es wurde mit wasserfreiem
Äther aufgenommen, und mittels Hindurchleiten von HCl-Gas durch die Lösung wurde
ein Hydrochlorid gebildet. Das Hydrochlorid schied sich als ein dl ab, das beim
Stehenlassen im Eisschrank
fest wurde. Es wurde zwecks Reinigung
in wasserfreiem Xthanol gelöst, mit Entfärbungskohle behandelt und durch vorsichtige
Zugabe von wasserfreiem Xther zur Kristallisation gebracht. Nach 3-maligem Kristallisieren
wurden farblose Kristalle erhalten ; Schmelzpunkt 68 - 72°.
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Beispiel 30 3-Äthyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-1, 2-dimethyl-5-piperidinomethyl-4-osoindol
Diese Verbindung wurde, wie in Beispiel 6 beschrieben, aus 3-Äthyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-1,
2-dimethyl-4-oxoindol, Piperidinhydrochlorid und Paraformaldehyd hergestellt.
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Beispiel z31 2-Athyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-3-methyl-5-dimethylaminomethyl-4-oxolindol
Diese Verbindung wurde, wie in Beispiel 6 beschrieben, aus 2-Xthyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-5-methyl-4-oxoindol,
Dimethylaminhydrochlorid und Paraformaldehyd hergestellt.
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Beispiel 32 4, 5, 6, 7-Tetrahydro-2-isopropyl-3-methyl-5-dimethylaminomethyl-4-oxoindol
Diese Verbindung wurde, wie in Beispiel 6 beschrieben, aus 4, 5, 6, 7-Tetrahydro-2-isopropyl-3-methyl-4-oxoindol,
Dimethylaminhydrochlorid und Paraformaldehyd hergestellt.
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Beispiel 33 4, 5, 6, 7-Tetrahydro-3-methyl-2- (2-methylpropyl)-5-dimethylaminomethyl-4-oxoindol
Diese Verbindung wurde, wie in Beispiel 6 beschrieben, aus 4, 5, 6, 7-Tetrahydro-3-methyl-2-
(2-methylpropyl)-4-oxoindol, Dimethylaminhydrochlorid und Paraformaldehyd hergestellt.
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Beispiel 34 1,2, ol Diese Verbindung wurde, wie in Beispiel 6 beschrieben,
aus 1, 2, 3, 4, 5t6, 7, 8-Octahydro-4-osocarbazol, Dimethylaminhydrochlorid und
Paraformaldehyd hergestellt; Schmelzpunkt 172 - 173,5°.
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Beispiel 35 1,2,3,4,5,6,7,8-Octahydro-3-piperidinomethyl-4-oxocarbazol
Diese Verbindung wurde, wie in Beispiel 6 beschrieben, aus 1, 2, 3,4,5,6,7,8-Octahydro-4-oxocarbazol,
Piperidinhydrochlorid und Paraformaldehyd hergestellt.
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Beispiel 36 4, 5, 6, 7-Tetrahydro-2, 3, 6-trimethyl-5-dimethylaminomethyl-4-oxoindol
Diese Verbindung wurde, wie in Beispiel 6 beschrieben, aus 4, 5, 6, 7-Tetrahydro-2,
3, 6-trimethyl-4-oxoindol, Dimethylaminhydrochlorid und Paraformaldehyd hergestellt.
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Beispiel 37 4t5, 6, 7-Tetrahydro-2, 3-dimethyl-5-dimethylaminomethyl-4-oxo-1-phenylindol
Bei der Reaktion von 4,5,6,7-Tetrahydro-2,3-dimethyl-4-oxo-bezofuran mit Anilin,
gemäß der von Stetter und Lauterbach (Ann. 655, 20, 1962) beschriebenen tiethode,
wurde 4, 5, fi, 7-Tetrahydro-2, 3-dimethyl-4-oxo-l-phenylindol erhalten. Das letztere
wurde, wie in Beispiel 6 beschrieben, mit Dimethylaxninhydrochlorid und Paraformaldehyd
umgesetzt, und man erhielt 4, 5, 6, 7-Tetrahydro-2, 3-dimethyl-5-dimethylaminomethyl-4-oxo-l-phenylindol.
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Beispiel 38 4, 5, 6, 7-Tetrahydro-2s3-dimethyl-5-dimethylamin-4-oxo-l-(2-pyridyD-indol
4, 5, 6, 7-Tetrahydro-2, 3-dimethyl-4-oxo-benzofuran wurden, wie. in Beispiel 37
beschrieben, mit 2-Aminopyridin umgesetzt, und man . erhielt 4, 5, 6, 7-Tetrahydro-2,
3-dimethyl-4-oxo-l- (2-pyridyl)-indol. Dieses wurde mit Dimethylaminhydrochlorid
und Paraformaldehyd, wie in Beispiel 6 beschrieben, kondensiert, und man erhielt
4, 5, 6, 7-Tetrahydro-2, 3-dimethyl-5-dimethylamin-4-oxo-l-(2-pyridyl)-indol.
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Beispiel 39 2- (3-Methyl-2-butenyl)-4, 5, 6, 7-tetrahydro-3-methyl-5-dimethylaminomethyl-4-oxoindol
2-Methyl-2-hepten-6-on wurde isonitrosiert und das resultierende 5-Oximinoketon
wurde mit 1, 3-Cyclohexandion und Zink in Eisessig umgesetzt. Es wurde 2- (3-Methyl-2-butenyl)-4,
5, 6, 7-tetrahydro-3-methyl-4-oxoindol erhalten. Dieses wurde mit Dimethylaminhydrochlorid
und Paraformaldehyd, wie in Beispiel 6 beschrieben, zu 2-(3-IIethyl-2-butenyl 3-4,
5, 6, 7-tetrahydro-3-methyl-5-dimethylaminomethyl-4-oxoindol umgesetzt.
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Die erfindungsgemäß hergestellten aktiven Verbindungen können in
Form von Tabletten oder Kapseln mit Dosen von 10-200 mg, in Form von Sirup mit einer
Konzentration von 2-20 mg/ml, in Form von Suppositorien mit 10-20Q mg oder in Form
von parenteral einzusetzender Injektionslösungen mit Konzentrationen von 10-50 mg/ml
gegeben werden.
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Beispiel 40 Bestandteile ne Tablette 3-Butyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-2-methyl-5-piperidinomethyl-4-oxoindol
100 Lactose USP 170 Stärke USP 10
Magnesiumstearat USP zl 1 Stearinsäure
USP 5 Geschmacksstoffe q. s.
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Alle vorgenannten Bestandteile wurden durch ein Sieb mit einer lichten
Maschenweite von 0, 246 mm (60 mesh) hindurchgegeben und 30 Minuten lang miteinander
verarbeitet, und alsdann direkt auf einer geeigneten Tablettenpresse mit einem Gewicht
von 206 mg unter Verwendung eines bikonkaven 11/32"-Stempels in Tabletten verpreBt.
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Beispiel 41 Bestandteile mg ne Eapsel 3-Dimethylaminomethyl-1, 2,
3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydro-4-oxocarbazol 50 Lactose USP 100 Magnesiumstearat'1 Cab-o-sil
(amorphes Siliciumdioxyd) 5 Diese Bestandteile wurden vermischt, miteinander verarbeitet
und durch ein Sieb Nr. 1 der Fitzpatrick-Siaachine hindurchgegeben, bevor sie in
eine 2-hälftige harte Gelatine Nr. 3-Kapsel auf einer üblichen Kapselherstellungsmaschine
in einem Nettogewicht von'126 mg zu Kapseln ausgeformt wurden.
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Beispiel 42 Bestandteile m ml 4, 5, 6, 7,-Tetrahydro-2, 3-dimethyl-5-(N'-hydroxyäthylpiperazino)-methyl-4-oxo-indoldihydrochlorid
50 Natriumchlorid q. s. für Isotonizität Methylparaben USP 1, 8 mg Propylparaben
USP 0, 2 mg Wasser q. s.
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Die vorstehenden Bestandteile wurden in einer für parenteralen Gebrauch
sterilen Lösung kombiniert.
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Beispiel 43 Bestandteile Gll 4, 5, 6, 7-Tetrahydro-2, 3-dimethyl-5-dimethylaminomethyl-4-oxoindolhydrochlorid
10 granulierter Zucker 600 Geschmacksstoffe q. s.
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Farbstoffe q. s.
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Natriumbenzoat 1 entionisiertes Wasser q. s.
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Alle zuvor aufgeführten Bestandteile wurden in Wasser gelöst, kombiniert
und auf ein Volumen von 1 Liter aufgefüllt.
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Beispiel 44 Bestandteile mg/Suppositorium 4, 5, 6, 7-Tetrahydro-2-methyl-5-piperidinomethyl-4-oxo-3-propylindol
100 mg Kakaobutter q. s.
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Die pharmazeutische Substanz und die Kakaobutter wurden miteinander
kombiniert, gut durchgemischt und in 2 g-Suppositorien ausgeformt.
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-Patentansprüche-