CS209944B2 - Method of making the cyclododecan derivatives - Google Patents
Method of making the cyclododecan derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- CS209944B2 CS209944B2 CS798554A CS855479A CS209944B2 CS 209944 B2 CS209944 B2 CS 209944B2 CS 798554 A CS798554 A CS 798554A CS 855479 A CS855479 A CS 855479A CS 209944 B2 CS209944 B2 CS 209944B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- mol
- group
- cyclododecane
- derivatives
- process according
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
(54) Způsob výroby cyklododekanových derivátů
Vynález se týká způsobu výroby nových cyklododekanových derivátů obecného vzorce I
Nové sloučeniny obecného vzorce I se vyrábějí podle vynálezu reakcí cyklododekanového derivátu obecného· vzorce II
(II) kde které mají hodnotné terapeutické účinky a jejich opticky aktivních isomerů, adičních solí a kvartérních amoniových derivátů. Vynález se také týká farmaceutických přípravků obsahujících cyklododekanový derivát obecného vzorce I jako účinnou složku.
V obecném, vzorci I představuje R1 a R2 navzájem nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, nebo R1 a R2 tvoří s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, heterocyklický kruh obsahující 4 až 7 atomů uhlíku a popřípadě další heteroatom, tj. atom kyslíku, síry nebo dusíku, přičemž tento kruh je popřípadě substituován alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo benzylovou skupinou a
A představuje přímý nebo rozvětvený alkylenový řetězec se 2 až 6 atomy uhlíku.
Y představuje atom kyslíku nebo síry nebo skupinu =N—OH, s aminoalkylovým derivátem obecného vzorce III
X představuje atom halogenu nebo skupinu HzN—O—,
R1 a R2 mají význam uvedený výše, v přítomnosti bazického kondenzačního činidla.
Sloučeniny obecného vzorce II jsou obchodné dostupné produkty nebo se mohou vy209944 robit známými postupy (Helv. Chim. Acta 32, 1949, str. 544 až 552).
Sloučeniny obecného vzorce Ш, kde X představuje atom halogenu, jsou rovněž známé a obchodně dostupné.
Sloučeniny obecného vzorce III, kde X představuje skupinu H2N—O—, se mohou vyrobit metodou, která je popsána v J. Pharm. Sci. 58, 138 až 140 (1969).
Reakce sloučenin obecného vzorce II a obecného vzorce III se provádí v rozpouštědle, které je chemicky inertní к reakčním složkám, nebo ve směsi takových rozpouštědel. Jako inertní rozpouštědla se uvádějí alkoholy, například ethanol, pyridin, triethylamin, benzen a jeho homology, například toluen, xylen, kumol a podobně, ethery, jako tetrahydrofuran, díbutylether a podobné, dimethylformamid nebo směsi uvedených rozpouštědel.
V průběhu reakce sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III se používá bazického kondenzačního činidla. V závislosti na povaze X a Y se jako kondenzačního činidla používá alkalického kovu, s výhodou sodíku, amidu alkalického kovu, výhodně natriumamidu, hydridu alkalického kovu, výhodně natriumhydridu, hydroxidu alkalického kovu, s výhodou hydroxidu sodného, nebo organické báze, například pyridinu, pikolinu, triethylaminu a podobně.
Reakce se provádí v širokém teplotním rozmezí, od 30' až 40 °C do teploty varu použitého rozpouštědla a s výhodou při teplotě 70 až 130 °C.
Sloučeniny obecného vzorce I vyrobené podle vynálezu se známým způsobem mohou podle potřeby převést na terapeuticky přijatelné adiční soli s kyselinou nebo kvartérní amoniové deriváty. Pro výrobu těchto adičních solí se mohou používat například kyseliny halogenvodíkové, kyselina sírová, kyselina maleinová, kyselina fosforečná, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina fumarová, kyselina octová, kyselina proptonová, kyselina methansulfonová a podobně. Za účelem získání kvartérních amoniových solí se sloučeniny obecného vzorce I nechají reagovat s alkylhalogenidy nebo estery kyseliny methansulfonové, které jsou vhodné ke kvarternizaci.
Racemické směsi sloučenin obecného· vzorce I se mohou dělit způsobem známým, například frakcionovanou krystalizaci jejich solí s opticky aktivními kyselinami, na odpovídající opticky aktivní isomery.
Během výzkumů prováděných autory vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I ukázaly být biologicky aktivní při řadě testů. Z biologických účinků je zvláště významný sípasmolytický účinek, lokálně anestetický účinek a účinek potlačující smrtelné působení nikotinu, přičemž tento posledně uvedený účinek je doplněn antiarytmickými a antiserotoninovými účinky.
Účinek potlačující smrtelné působení nikotinu se stanovil na myších metodou, kterou popsal Stone (C. A. Stone a spol.: Arch. Interu. Pharmacodynamie 117, 419 (1958)], ve skupině tvořené vždy 10 zvířaty při orálním podání. Uvádějí se také hodnoty toxicity zjištěné po orálním podání.
Tabulka 1
Sloučenina (č. chemického příkladu) | LD50 (mg/kg) | ED50 (mg/kg) | Terapeutický index |
12 | 650 | 130 | 5 |
11 | 400 | 80 | 5 |
6 | 900 | 180 | 5 |
1 | 560 | 39 | 14,4 |
4 | 680 | 46 | 14,8 |
7 | 1100 | 68 | 16,2 |
2 | 780 | 28 | 27,9 |
5 | 800 | 10 | 80 |
1-cyklohexyl-l-fenyl- 365 40 9,13
-3-piperidinopropan-l-ol (artan)
Terapeutický index = ------—
ED50
Spasmolytický účinek na hladké svalstvo se stanovil na izolovaném ileu krysy metodou, kterou popsal Brock a spol. [H. Brock,
J. Ceks, D. Lorenz: Arch. Exper. Path. u.
Pharmacol. 215, 492 (1952)] za použití papaverinu jako· referenční látky. Pro charakterizaci účinnosti jednotlivých sloučenin je vypočtena jejich relativní účinnost vzhledem к papaverinu a je uvedena v tabulce 2 dále.
Tabulka 2
Sloučenina (č. che- Relativní účinnost mického příkladu)
11,4
44,1
21,6
51,7
60,9
112,6
102,9
Lokálně anestetický účinek se stanovil na sedacím nervu (N. ischiadieus) krys metodou, -kterou popsal Truant [A. P. Truant, ďAmato citováno v A. P. Truant, S. Wiedling: Acta Chirurg. Scand. 116, 351 (1958)], za použití lidokainu jako referenční látky. Zaznamenal se počet zvířat, která vykazují charakteristickou pohybovou paralysu a trvání účinku. Relativní účinnost s ohledem na lidokain a trvání pozorovaného účinku při aplikaci 0,25 a 0,5 % koncentrace jsou uvedeny v tabulce 3.
Papaverin | 1,0 | ||
Tabulka 3 | |||
Sloučenina (č. che- | Relativní | Trvání účinku | (min) |
mického příkladu) | účinnost | 0,25 % | 0,5 % |
1 | 0,77 | 45 | 95 |
4 | 0,63 | 32 | 105 |
2 | 0,67 | 23 | 57 |
5 | 0,71 | 31 | 60 |
6 | 0,52 | 60 | 134 |
11 | 1,86 | 151 | 240 |
10 | 2,00 | 76 | 104 |
12 | 1,68 | 77 | 240 |
Lidokain
1,0 „ . x. . x EC50 (referenční sloučenina)
Relativní účinnost —-----1--------ECso (testovaná sloučenina)
Antiarytmický účinek se stanovil upravenou metodou podle Marmo a spol. [E. Marmo, S. Di Gacomo a A. Imperatore: Arzneim. Forsch., 20, 12 (1970)], za použití krys smí šeného pohlaví a hmotnosti jednotlivé krysy 160 až 200 g.
Akonitin byl podán intravenózně a změny v elektrokardiogramu byly sledovány během 5 minut v standardním olovu II.
• Tabulka 4
Sloučenina (č. chemického příkladu) | I. v. dávka (mg/kg) | inhibice arytmu způsobeného akonitlnem (%) |
1 | 2,0 | —25,5 |
11 | 1,0 | —10,7 |
10 | 1,0 | —31,9 |
12 | 1,0 | —25,4 |
Lidokain | 4,0 | —23,5 |
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich terapeuticky přijatelné adiční soli s kyselinou nebo kvartérní amoniové deriváty se převádějí za použití nosičů a/nebo pomocných materiálů obecně používaných při f armaceutické výrobě, způsobem známým na lokálně anestetická léčiva, léčiva proti Parkinsonově nemoci a léčiva působící proti arytmii. Jednotlivá dávka farmaceutické směsi podle vynálezu obvykle obsahuje 1 až 500 mg sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich adičních solí s kyselinou nebo kvartérního amoniového derivátu.
Vynález ilustrují příklady provedení které nemají omezující charakter.
Příklad 1 l-(Dimethylamínopropoxyimino)cyklododekan
Roztok 19,73 g (0,1 mol) cyklododekanonoximu ve 200 ml bezvodého toluenu se přikape při teplotě 85 °C za nepřetržitého míchání к suspenzi 2,4 g (0,1 mol) natriumhydridu v 50 ml bezvodého toluenu a směs se vaří pod zpětným chladičem 2 hodiny. Potom se к reakční směsi přidá 13,3 gramu (0,11 mol) l-dimethylamino-3-chlorpropanu. Po desetlhodinovém varu směsi pod zpětným chladičem se směs ochladí na teplotu míst т
nosti, promyje 100 ml vody a extrahuje 10% roztokem, kyseliny chlorovodíkové bsahujícím 0,11 mol této· kyseliny. Potom se roztok ochlazený na 0°C zalkalizuje vodným roztkem hydroxidu amonného· na pH 10. Báze oddělená jako· olej se extrahuje dichlormethanem, a rozpouštědlo odstraní.
Výtěžek je 21,2 g (75,07 %).
Hydrogenfumarát má teplotu , tání 116 až 118 OC.
Analýza pro C21H38N2O5:
vypočteno: C 63,29 %, H 9,61 %, N 7,03 %, nalezeno: C 63,05 %, H 9,91 %, N 7,07 %.
P ř í k 1 a d 2
1- (Dimethylaininoethoxyimino) cyklododekan
Titulní sloučenina se vyrobí jako v příkladě 1, vychází-li se z 2,4 g (0,1 mol] natriumhydridu, 19,73 g (0,1 mol) cyklododekanonoximu a 11,8 g (0,11 mol) 1-dimethylamino-2-chlorethanu.
Výtěžek , je 19,5 g (72,65 %].
Hy-dr-ogenfumarát má teplotu tání 108 až 110 °C.
Analýza pro· C20H34N2O5:
vypočteno: C 62,41 %, H 9,44 · %, N 7,29 · %, nalezeno: C 62,70 %, H 9,39· %, N 7,50 %.
Příklad 3 l-(Diethylaminoethoxyimino) cyklododekan
Sodná sůl se vyrobí obvyklým způsobem z 2,4 g (0,1 mol) natriumhydridu a 19,73 g (0,1 mol] cyklododekanonoximu v toluenovém roztoku a potom· se nechá reagovat s
14,9 g (0,11 mol) l-diethylamino-2-chlorethanu. Jinak se postupuje podle příkladu 1.
Výtěžek je 20 g (67,56 · %), teplota varu: 172 až 176 °C/107 Pa.
Hydrogenfumarát má teplotu tání 112 až 114 °C.
Analýza pro· C22H40N2O5:
vypočteno: C 64,02 %, H 9,76 %, N 6,82 %, nalezeno: C 64,15 %, H 9,82 %, N 6,80 %. Příklad 4 cl, 1-1- (3’-Diinethylamino-2’-methylpropoxyimino ) cyklododekan
Titulní sloučenina se vyrobí jako v příkladě 1, vychází-li se z 2,4 g (0,1 mol) na8 triumhydridu, 19,73 g (0,1 mol] cyklododekanonqximu a 16,5 g (0,12 mol] 1-dimethylamino-3-chlor-2-methylpropanu.
Výtěžek je 21,48 g (72,56 %]. Teplota varu: 158 až 160 °C/107 Pa.
Hydrogenfumarát má teplotu tání 178 až 179 °C.
Analýza pro C22H40N2O5:
vypočteno: C 64,05 %, H 9,77 ·%, N· 6,79 ·%, nalezeno: C 63,78 %, H 9,80 %, N1» 6,89 %.
Příklad 5
1- (Dii^t^ipOpylaminoethoxyiímino) cyklododekan
Titulní sloučenina se vyrobí jako v příkladě 1, vychází-li se z 2,4 g (0,1 mol) natriumhydridu 19,73 g [0,1 mol) cyklododekanonoximu a 17,95· g (0,11 mol] 1-diisopropylamino-2-chlorethanu.
Výtěžek je 22,1 g [68,20 %]. Teplota varu: 164 až · 166 °C/80 Pa.
Hydrogenfumarát má teplotu tání 120 až 121 °C.
Analýza pro C22H44N2O5:
vypočteno: C 65,42 %, H 10,07 %, N 6,35· %, nalezeno: C 65,22 %, H 10,20· %, N 6,32 %.
Příklad 6
1- (N-Benzylipiperazinylpr opoxyimino ] cyklododekan
Roztok · 19,73 g (0,1 mol) cyklododekanonu ve 200 ml bezvodého toluenu se přikape za míchání při teplotě 85 °C k suspenzi 2,4 g (0,1 mol) natriumhydridu v 50 ml bezvodého toluenu. Reakční směs se vaří 2 hodiny a potom se přidá roztok 27,8 g (0,11 mol) l-(N-benzylpiperazinyl)-3-chlorpropanu v 50 ml bezvodého toluenu. Reakce se dokončí několikahodinovýnj varem pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí na teplotu nižší než 30 °C, protřepe se roztokem· 35 g kyseliny vinné ve 100· ml vody a kyselý vodný roztok se pro jeho oddělení zalkalizuje na pH 10 koncentrovaným vodným roztokem hydroxidu amonného, potom extrahuje dlchlorethanem a rozpouštědlo· · odstraní.
Výtěžek je 31,1 g (75,3 %).
Dihydrogenfumarát má teplotu tání 213 až 215 °C.
Analýza pro C34H51N3O9:
vypočteno: C 63,14 ·%, H 8,10 %, N 6,49 %, nalezeno: C 63,05 %, H 8,15 %, N 6,47 %.
Dihydrogenmaleát má teplotu tání 201 až 204 C°.
Analýza pro C34H51N3O9:
vypočteno: C 63,14 %, H 8,10 %, N 6,49 %, nalezeno: C 63,25 °/o, H 8,20 o/o, N 6,48 %.
Dihydrochlorid má teplotu tání 220 až 221 °C.
Analýza pro C28H45N3CI2O:
vypočteno: C 64,17 %, H 9,32 %, N 8,63 %,
Cl 14,57 %, nalezeno: C 64,02 %, H 9,50 %, N 8,58 %, Cl 41,32 θ/ο.
Jodomethylát má teplotu tání 157 až 161 stupňů Celsia.
Analýza pro C27H46N3O:
vypočteno: C 58,36 %, H 8,34 %, N 2,87 %,
I 22,84 %, nalezeno: C 58,28 %, H 8,42 %, N 2,85 %, I 22,68.
Příklad 7
1- (N-.Methylpiperazinylpr opoxyimino) cyklododekan
Titulní sloučenina se vyrobí jako v příkladu 6, vychází-li se z 2,4 g (0,1 mol) natriumhydridu, 19,73 g (0,1 mol) cyklododekanonoximu a 19,5 g (0,11 mol) l-chlor-3- (N-methy lpiperaziny 1) propanu.
Výtěžek je 20,9 g (62,0 %).
Dihydrogenfumarát má teplotu tání 210 až 213 °C.
Analýza pro C28H47N3O9:
vypočteno: C 58,89 %, H 8,31 %, N 7,37 %, nalezeno: C 58,72 %, ' H 8,50 %, N 7,39 %.
Příklad 8
1- (3’-Morf olinopropoxyimino) cyklododekan
Sodná sůl se vyrobí z 2,4 g (0,1 mol) natriumhydridu a 19,73 g (0,1 mol) cyklododekanonoximu v toluenovém prostředí a potom se nechá reagovat s 18,0 g (0,11 mol) 1-chlor-3-morfolinopropanu. Potom se ' postupuje jako v . příkladu 1.
Výtěžek je 22,22 g (68,5 %).
Hydrogenfumarát má teplotu tání 118 až
120 °C.
Analýza pro C23H40N2O6:
vypočteno: C .62,70 %, H 9,15 %, N 6,35 %, nalezeno: C 62,45 %, H 9,07 %, N 6,43 %.
Příklad 9
1- (N-C'^y^ll^l^i^'X^^l-N'^-^(^thylaminopi’c^f^<^xyimino) cyklododekan
Sodná sůl se vyrobí z 2,4 g (0,1 mol) natriumhydridu a 19,73 g (0,1 mol) cyklododekanonoximu v toluenovém prostředí a potom. se nechá reagovat s 19,96 g (0,105 mol) 1- (N-c у klohexy 1 -N-me etiy yamin o) -3-chlorpropanem. Potom se postupuje jako v příkladu 6.
Výtěžek je 22,9 g (65,7 %).
Hydrogenfumarát má teplotu tání 130 až 135 °C.
Analýza pro. C2ŠH46N2O5:
vypočteno: C 66,92 %, H 9,23 %, N 6,00 %, nalezeno: C 66,67 %, H 9,98 %, N 6,03
Přikladlo
1- (Diethylaminopropoxyimino) cyklododekan
Sodná sůl cyklododekanonoximu se vyrobí z 19,7 g (0,1 mol] cyklododekanonoxím.u . a 3,9 g (0,1 mol) natriumamidu v xylenovém roztoku a poté se nechá reagovat při teplotě varu reakční směsi .s 16,46 .g (0,11 mol) l-diethylamino-3-chlorpropanu. Potom se postupuje jako v příkladu 1.
Výtěžek je 24,59 g (79,2 %).
Hydrogenfumarát má teplotu tání 96 až 98 °C.
Analýza ipro C23H42N2O5:
vypočteno: C 64,76 %, H 9,90 %, Ν' 6,57 %, nalezeno: C 64,65 %, H 9,88 %, N 6,53 %.
Příkla dli
1- (3’-Diethylamino-2’-methylpropoxyiminojcyklododekan: 19,7 g (0,1 .mol) cyklododekanonoximu se nechá reagovat nejprve s
2,4 g (0,1 mol) natriumhydridu a potom s 18 g (0,11 mol) l-dimethylamino-S-chlor^-methylpropanu v roztoku tvořeném .xylenem. Poté se postupuje jako v příkladu 1.
Výtěžek je 23,7 g (73,0 %).
Hydrogenfumarát má teplotu tání 177 až 179 °C.
Analýza pro C24H44N2O5:
vypočteno: C 65,42 · %, H 10,06 %, N 6,3 ·%, nalezeno: C 65,50 %, H 10,02 %, N 6,31 %.
Příklad 12
1- (Diisopropylaminopropoixyimino ) cyklododekan
Titulní sloučenina se vyrobí jako v příkladě 1, vychází-li se z 19,7 g (0,1 mol) cyklododekanonoximu, 2,4 g (0,1 mol) natriumhydridu a 19,55 g (0,11 mol) 1-diisopropylamino-3-chlorpropanu.
Výtěžek je 24,2 g (71,6 %).
Hydrogenfumarát má teplotu tání 119 až 121°C.
Analýza pro· C25H46N2O5:
vypočteno: C 66,05 %, H 10,2 %, N 6,2 %, nalezeno: C 66,15 ·%, H 10,1 , %, N 6,3 %.
Příklad 13
1- (Dime.thylaminoethoxylmino) cyklododekan
Směs 19,84 g (0,1 mol) cyklododekathionu a 17,7 g (0,1 mol) dimethylaminoetboxyamindihydrochloridu se vaří několik hodin ve směsi 150· ml bezvodého ethanolu a 74 ml bezvodého pyridinu a potom se rozpouštědlo· odstraní za vakua. Poté se odparek zalkalizuje na pH · 10 40% vodným roztokem hydroxidu sodného, titulní sloučenina se extrahuje dichlorethanem a nakonec se rozpouštědlo· odstraní.
Výtěžek je 20,4 g (76 %).
Hydrogenfumarát má teplotu tání '108 až 110· °C.
P ř í k 1 a d 1 4
1- (Diethy laminoethoxyimino) cyklododekan
Titulní sloučenina se vyrobí jako· v příkladě 13, přičemž se vychází z 18,23 g (0,1 mol) cyklododekanonu a 22,56 g (0,11 mol) diethylaminoethoxyamindihydrochloridu.
Výtěžek je 22 g (74,3 %).
Hydrogenfumarát má teplotu tání 112 až 114 °C.
P říklad 15
1-( Dlisopropylaminoethoxyimino) cyklododekan
Titulní sloučenina se vyrobí jako v příkladě 13, přičemž se vychází z 18,23 g (0,1 mol) cyklo-dodekanonu a 23,9 g (0,103 mol) diisopropylaminoethoxyamindihydrochloridu.
Výtěžek je 21 g (64,8 %).
Hydrogenfumarát má teplotu tání 120 až 121 °C.
Příklad 16
1- (Dimethylamino-propoxyimino) cyklododekan
Titulní sloučenina se vyrobí jako v příkladě 13, přičemž se · vychází z 18,23 g, (0,1 mol) cyklododekanonu a 21,0 g (0,11 mol) dimethylammopropoxyamindihydrochloridu.
Výtěžek je 20,9 g (74 %).
Hydrogenfumarát má teplotu tání 117 až 118 °C.
Příklad 17
1- (Diethy lammopropoxylmino) cyklododekan
Titulní sloučenina se · vyrobí jako v· příkladě· 13, přičemž se vychází z 18,23 g (0,1 mol) cyklododekanonu a 24,1 g (0,1 mol) diethylaminopropoxyamindihydrochloridu.
Výtěžek je 25,7 g (82,77 %).
Hydrogenfumarát má teplotu tání· 97 až 98 °C.
Příklad 18 l-(DiisopropylaminopropxxyiminO')cyklododekan
Titulní sloučenina se vyrobí jako v příkladě 13, přičemž se vychází z 18,23 g (0,1 mol) cyklododekanonu a 30,16· g . (0,12 mol) diisrpropylamiooprrρoxyamindihydrochlrridu.
Výtěžek je 24,2 g (71,6 %). .
Hydrogenfumarát má teplotu tání 119 až 121 °C.
Příklad 19
1- (Morfolinopr opoxyímino) cyklododekan
Titulní sloučenina se vyrobí jako v příkladě 13, přičemž se vychází z 18,23 g (0,1 mol) cyklododeoakaoonu a 25,64 g (0,11 mol) mrrfrlmoproprxya.miodihydrrchloridu.
Výtěžek je 28,4 g (87 %).
Hydrogenfumarát má teplotu tání 118 · až
120 °C.
P ř í k 1 a d 2 0
1- (N-MethylpipemzinylpiOpoxy hnino) cyklododekan
Titulní sloučenina se vyrobí jako v příkladě 13, přičemž se vychází z 18,23 g (0,1 mol) cyklododekanonu a 31,1 g (0,11 mol] N--m^:^^iylpiperazinylpropoxyammtrih^ydiT^chloridu.
Výtěžek je 18 g (53,4 %).
Dihydrogenfumarát má teplotu tání 210 až 213 °C.
Příklad 21
1- (N-Benzylpiperazinylpr opoxyimino) cyklododekan
Titulní sloučenina se vyrobí jako v příkladě 13, přičemž se vychází z 18,23 g (0,1 mol) cyklododekanonu a 39,5 g (0,11 mol) N-benzylpiperazinylpr-opoxyamintrihydrochloridu.
Výtěžek je 27,5 g (66,6 %).
Dihydrogenmaleát má teplotu tání 203 až 204 , °C.
Příklad 22
1- (N-Cyklohexy^N'metllyIaminopropoxyimino)cyklododekan
Titulní sloučenina se vyrobí 'jako· v příkladě 13, přičemž se vychází z 18,23 g [0,1 mol) cyklododekanonu. a 28,5 g (0,11 mol) N-cyklohexy^NmmthyllπmnopгopoxyίaIπinhyclro- chloridu.
Výtěžek je 20,45 g (58,67 %).
Hydrogenfumarát má teplotu tání 133 až 135°C. ;
Příklad 23 d, 1-1- (3’-Dim^^e:hy]amino-2’-methylpropoxyimino)cyklododekan
Titulní sloučenina se vyrobí jako v příkladě 13, přičemž se vychází z 18,23 g (0,1 mol) cyklododekanonu a 30,76 g (0,16 mol) , d,l-dimethylamino-2-methylpropoxyamindihydrochloridu.
Výtěžek je 20 g (67,56 %).
Hydrogenfumarát má teplotu tání 125 až 128 °C.
Příklad 24 d,l-( 3’-Diethylamino-2’-methylpropoximino·)cyklododekan
Titulní sloučenina se vyrobí jako v příkladě 13, přičemž se vychází z 18,23 g (0,1 mol) cyklododekanonu a 30,3 g (0,13 mol) l-diethylaπlmo-2-methylěrpppχyamindihydrochloridu.
Výtěžek je 24 g (73,9 %).
Hydro^ce-aíumarát má teplotu tání 178 až 179 °C.
Příklad 2 5
Připravují se tablety, které obsahují 25 mg 1- (dimethylaminopr opoxyimino jcyklododekanhydrogenfumarátu.
Složení tablety je toto:
účinná látka kukuřičný škrob ěplyvinylpyrrolidpn stearát horečnatý | 25,0 mg 97,0 mg 175,0 mg 3,0 mg |
300,0 mg |
Po zvlhčení 10 až 15% vodným roztokem polyvinylpyrrolido.nu se směs účinné látky a kukuřičného škrobu granuluje a poté suší při teplotě 40 až 45 °C. Po opakovaném sušení se granulát smísí se stearátem hořečnatým a slisuje do tablet. Hmotnost tablet je rovna 300 mg.
Příklad 26
Připravují se dražé, které obsahují 25 mg 1- [ diethylaminoethoxyimino) cyklododekanhydrogenfumarátu.
Složení jádra dražé je toto:
účinná látka 25,0·mg kukuřičný škrob , 245,0mg želatina 8,0mg mastek 18,0mg stearát heřočnatý 0 , Omg
300,0 mg
Směs účinné látky a kukuřičného škrobu se zvlhčí 10% vodným roztokem želatiny, potom granuluje protlačením ' sítem a suší při teplotě 40 až · 45 °C. Suchý granulát se opětovně tře sítem, homogenizuje s mastkem a stearátem hořečnatým a nakonec slisuje do jader dražé o hmotnosti vždy 300 mg.
Příklad 27
Připravují se dražé, které obsahují 50 mg 1- · (diisopropylaminopropoxyimino) cyklododekanhydrogenfumarátu.
Složení jádra dražé je toto:
účinná látka . | 50,0 mg |
laktóza | 97,0 mg |
polyvinylpyrrolidon | 2,0 mg |
stearát hořečnatý | 1,0 mg |
150,0 mg |
Granulát se· připraví jako v předchozím příkladě. Jádra dražé se potáhnou známým způsobem vrstvou, kterou tvoří cukr a mastek. Konečnou úpravou se dražé zbarví netoxickým potravinovým pigmentem na požadovanou barvu a vyleští včelím voskem.
Příklad 2 8
Připravují se želatinové kapsle, které obsáhují 25 mg l-(diethylaminoethoxyiminojcyklododekanhydrogenfumarátu.
Složení želatinové kapsle je toto:
účinná látka 25,0mg kukuřičný škrob 265,0·mg aerosil Jsilik-ondioxid] 6,0mg stearát · hořečnatý 4,0mg
300,0 mg
Složky se homogenizují a potom plní do· želatinových kapslí příslušné velikosti.
P ř í k 1 a d 2 9
Připravuje se injekční roztok, který obsahuje 25 mg l-(dimethylaminopropoxyiniino)cyklododekanhydrogenfumarátu.
Ampule obsahují 25,0 mg účinné látky v ml dvakrát destilované vody.
Claims (5)
- PREDMĚT VYNALEZU1. Způsob výroby cyklododekanových derivátů obecného· vzorce I kdeR1 a R2 představují navzájem· nezávisle atom · vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, nebo R1 a R2 tvoří s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, heterocyklický kruh obsahující 4 až 7 atomu uhlíku a popřípadě další · heteroatom ze skupiny zahrnující atom kyslíku, nebo· dusíku, přičemž tento· kruh je popřípadě subsubstituován alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinou aA představuje přímý nebo rozvětvený alkylenový řetězec se 2 až · 6 atomy uhlíku nebo jejich opticky aktivních isomerů, adičních solí s kyselinou nebo kvartérních amoniovýctí derivátů, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II kdeY představuje atom kyslíku nebo síry nebo skupinu = N—OH, s aminoalkylovým derivátem · obecného vzorce IIIX (lil) kdeR1 a R2 mají význam uvedený výše aX představuje atom halogenu nebo· skupinu HžN—O—,· v inertním rozpouštědle v přítomnosti bazického kondenzačního činidla a popřípadě se převede takto· získaná sloučenina na adiční sůl s kyselinou nebo na kvartérní amoníový derivát, nebo se uvolní , volná báze ze sloučeniny získané ve formě adiční soli s kyselinou a/nebo se oddělí opticky aktivní isomer.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se· jako· bazického· kondenzačního· činidla použije alkoxidu alkalického· kovu s 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou methoxidu sodného·.
- 3. Způsob podle bodu 1, · vyznačující se tím, že se· jako bazického· kondenzačního· činidla · použije organické báze, s výhodou pyridinu.
- 4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako· bazického· kondenzačního· činidla použije hydridu alkalického kovu, s výhodou natriumhydridu.
- 5. Způsob podlo bodu 1, vyznačující se tím, že se· jako· bazického· kondenzačního· činidla použije amidu alkalického kovu, s výhodou natriumamidu.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU78EE2614A HU178518B (en) | 1978-12-19 | 1978-12-19 | Process for preparing cyclododekanone oxime ethers |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS209944B2 true CS209944B2 (en) | 1981-12-31 |
Family
ID=10995810
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS798554A CS209944B2 (en) | 1978-12-19 | 1979-12-07 | Method of making the cyclododecan derivatives |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4285942A (cs) |
JP (1) | JPS55108847A (cs) |
AT (1) | AT372079B (cs) |
AU (1) | AU530721B2 (cs) |
BE (1) | BE880508A (cs) |
CA (1) | CA1123852A (cs) |
CH (1) | CH647755A5 (cs) |
CS (1) | CS209944B2 (cs) |
DD (1) | DD148216A5 (cs) |
DE (1) | DE2951235A1 (cs) |
DK (1) | DK541079A (cs) |
ES (1) | ES8100257A1 (cs) |
FI (1) | FI793964A (cs) |
FR (1) | FR2444666A1 (cs) |
GB (1) | GB2045744B (cs) |
GR (1) | GR74018B (cs) |
HU (1) | HU178518B (cs) |
IL (1) | IL58815A (cs) |
IT (1) | IT1220957B (cs) |
NL (1) | NL7909025A (cs) |
PL (1) | PL120041B1 (cs) |
SE (1) | SE7910430L (cs) |
SU (1) | SU833157A3 (cs) |
YU (2) | YU308479A (cs) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU189226B (en) * | 1983-02-08 | 1986-06-30 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar,Hu | Process for producing basic oxime-ethers |
HU212262B (en) * | 1992-10-30 | 1996-04-29 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process to prepare benz /e/ indene derivs. and the pharmaceutical compns. contg. them |
US5508302A (en) * | 1994-09-28 | 1996-04-16 | American Home Products Corporation | Phospholipase A2 inhibitors |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US1733462A (en) * | 1926-09-23 | 1929-10-29 | Winthrop Chem Co Inc | New basic oxime ethers of cyclic compounds |
US4083978A (en) * | 1976-01-27 | 1978-04-11 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Oxime ethers |
-
1978
- 1978-12-19 HU HU78EE2614A patent/HU178518B/hu not_active IP Right Cessation
-
1979
- 1979-11-27 IL IL58815A patent/IL58815A/xx unknown
- 1979-12-03 GR GR60658A patent/GR74018B/el unknown
- 1979-12-03 AT AT0765379A patent/AT372079B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-12-03 US US06/099,507 patent/US4285942A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-12-07 CS CS798554A patent/CS209944B2/cs unknown
- 1979-12-10 FR FR7930183A patent/FR2444666A1/fr active Granted
- 1979-12-10 BE BE1/9638A patent/BE880508A/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-12-13 DD DD79217646A patent/DD148216A5/de unknown
- 1979-12-14 NL NL7909025A patent/NL7909025A/nl not_active Application Discontinuation
- 1979-12-17 IT IT28029/79A patent/IT1220957B/it active
- 1979-12-17 YU YU03084/79A patent/YU308479A/xx unknown
- 1979-12-18 SU SU792855002A patent/SU833157A3/ru active
- 1979-12-18 SE SE7910430A patent/SE7910430L/xx not_active Application Discontinuation
- 1979-12-18 FI FI793964A patent/FI793964A/fi not_active Application Discontinuation
- 1979-12-18 CH CH11197/79A patent/CH647755A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-12-18 AU AU53967/79A patent/AU530721B2/en not_active Ceased
- 1979-12-18 DK DK541079A patent/DK541079A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-12-18 GB GB7943550A patent/GB2045744B/en not_active Expired
- 1979-12-19 JP JP16416379A patent/JPS55108847A/ja active Pending
- 1979-12-19 PL PL1979220531A patent/PL120041B1/pl unknown
- 1979-12-19 CA CA342,285A patent/CA1123852A/en not_active Expired
- 1979-12-19 ES ES487090A patent/ES8100257A1/es not_active Expired
- 1979-12-19 DE DE19792951235 patent/DE2951235A1/de not_active Withdrawn
-
1983
- 1983-04-21 YU YU00912/83A patent/YU91283A/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI793964A (fi) | 1980-06-20 |
DK541079A (da) | 1980-06-20 |
ES487090A0 (es) | 1980-11-01 |
NL7909025A (nl) | 1980-06-23 |
IL58815A0 (en) | 1980-02-29 |
GR74018B (cs) | 1984-06-06 |
FR2444666A1 (fr) | 1980-07-18 |
IL58815A (en) | 1984-01-31 |
GB2045744B (en) | 1982-11-10 |
HU178518B (en) | 1982-05-28 |
SE7910430L (sv) | 1980-06-20 |
YU308479A (en) | 1983-12-31 |
AU5396779A (en) | 1980-06-26 |
CH647755A5 (de) | 1985-02-15 |
AT372079B (de) | 1983-08-25 |
DD148216A5 (de) | 1981-05-13 |
ES8100257A1 (es) | 1980-11-01 |
ATA765379A (de) | 1983-01-15 |
BE880508A (fr) | 1980-06-10 |
PL120041B1 (en) | 1982-02-27 |
CA1123852A (en) | 1982-05-18 |
PL220531A1 (cs) | 1980-08-25 |
US4285942A (en) | 1981-08-25 |
IT7928029A0 (it) | 1979-12-17 |
JPS55108847A (en) | 1980-08-21 |
DE2951235A1 (de) | 1980-11-06 |
AU530721B2 (en) | 1983-07-28 |
GB2045744A (en) | 1980-11-05 |
FR2444666B1 (cs) | 1982-11-12 |
SU833157A3 (ru) | 1981-05-23 |
IT1220957B (it) | 1990-06-21 |
YU91283A (en) | 1983-12-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ452390A3 (cs) | Estery thienylkarboxylových kyselin s aminoalkoholy, způsob jejich výroby, jejich použití a farmaceutický prostředek s jejich obsahem | |
HU187868B (en) | Process for producing dihydropyridine derivatives | |
CS228532B2 (en) | Production method of phenylpiperazine derivative | |
CS227019B2 (en) | Method of preparing (-)-n-methyl-3-(2-methylphenyloxy)-3-phenylpropylamine | |
FR2696178A1 (fr) | Amides basiques quaternaires, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant. | |
HU207988B (en) | Process for producing halogenides of o-/3-amino-2-hydroxy-propyl/hydroximic acid and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
SK279168B6 (sk) | Bicyklické 1-azacykloalkány, farmaceutické prostri | |
CZ287381B6 (en) | Piperazine derivatives, processes and intermediates for their preparation, their use and pharmaceutical compositions based thereon | |
CZ342896A3 (en) | Crystalline hydrochloride of (r)-(-)-2-{n-£4-(1,1-dioxido-3-oxo-2,3-dihydrobenzisothiazol-1-yl)-butyl|- -aminomethyl}-chroman, process of its preparation, pharmaceutical composition containing thereof and its use | |
CS216544B2 (en) | Method of preparation of basic ethers | |
DK156392B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af aminopropoxyindolderivater | |
DE3827727A1 (de) | Anellierte tetrahydropyridinessigsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und verwendung solcher verbindungen zur kardioprotektion | |
KR850000216B1 (ko) | 피페라진 유도체의 제조방법 | |
NL193541C (nl) | 8 Alfa-acylaminoergolinen, werkwijzen voor de bereiding daarvan en preparaten die ze bevatten. | |
SK277973B6 (en) | 1,2 - etanediole derivatives and their salts, and method of their production | |
CS204008B2 (en) | Process for preparing new derivatives of 0-/3-amino-2-hydroxypropyl/-amidoxime | |
CS209944B2 (en) | Method of making the cyclododecan derivatives | |
CS241050B2 (en) | Method of phenylquinolizidines production | |
CS216525B2 (en) | Method of making the phenylpiperazine derivatives | |
EP0366006B1 (en) | Pyridylketoxime ether compound and pharmaceutical composition containing it | |
CZ289692A3 (en) | Imidazolyl methyl pyridines, process of their preparation and pharmaceutical compositions comprising thereof | |
US4016280A (en) | 4,4-Diarylpiperidine compositions and use | |
CS251090B2 (en) | Method of 2-hydroxy-propiophenols substituted aminopropanol derivatives production | |
US4022786A (en) | 4,4-Diarylpiperidines and process of making the same | |
US5523303A (en) | Trisubstituted cycloalkane derivatives and process for the preparation thereof |