PL120041B1 - Process for preparing novel derivatives of cyclodecane - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest laposólb wytwarza¬ nia nowych pochodnych cyklododeikanu o wzorze ogólnym 1, ich optycznie czynnych izomerów, so¬ li addycyjnych z kwasami i czwartorzedowych so¬ li amoniowych, posiadajacych cenne wlasciwosci lecznicze i stosowanych jako aktywny skladnik w kompozycjach farmaceutycznych.Wedlug wynalazku zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym R1 i R2 niezaleznie od siebie oznacza¬ ja atomy wodoru, grupy alkilowe o 1—6 ato¬ mach wegla, lub grupy cykloalkilowe o 3—8 ato¬ mach /wegla, albo tez R1 i R2, wraz z atomem azotu, z którym sa polaczone tworza pierscien heterocykliczny zawierajacy 4—7 atomów wegla i ewentualnie dodaitjkowy heteroatom, talki jak a- tom tlenu, siarki lub aizotu, przy czym pierscien ten moze byc ewentualnie podstawiony grupa al¬ kilowa o (1h-3 atomach wegla lub girupa benzylo¬ wa, symbol A oznacza pirosty lub rozgaleziony lancuch alkilenowy zawierajacy od 2 do 6 atomów wegla wyitwarza' sie przez reakcje pochodnej cy¬ klododekanu o wzorze ogólnym 2, w którym Y oznacza atom tlenu lub siarki albo grupe =N-^OH, z pochodna aminoalkilowa o ogólnym wzorze 3, w którym X oznacza atom chlorowca albo grupe H2N*—O—, a R1 i R2 maja podane, wyzej znacze¬ nie, w obecnosci zasadowego srodka kondensuja- cego.Zwiazki o wzorze ogólnym 2 sa produktami do¬ lo 15 20 2 stepnymi w handlu, lub mozna je wytwarzac zna¬ nym sposobem (Helv. Ohim. Acta t. 132 1049, s 544—652).Zwiazki o wzorze ogólnym 3, w .których X oznacza atom chlorowca, sa znane i dostepne w handlu.Zwiazki o wzorze ogólnym 3, w których X o- znacza grupe H21N—O— wytwarza sie sposobem opisanym w J. Pharm. Sci. t. 58, 138^140 (1909).Reakcje zwiazków o wzorach ogólnych 2 i 3 prowadzi sie w rozpuszczalniku chemicznie obo¬ jetnym w stosunku do reagentów lub w miesza¬ ninie takich rozpuszczalników. Do obojetnych roz¬ puszczalników naleza np. alkohole, takie-jak eta¬ nol oraz pirydyna, trójetyloamina, benzen i jego homologi, takie jak toluen, ksylen, kumen ftp. e- tery takie jak czterowodorofuran i eter butylo¬ wy, dwumetyloformainiid, a takze jmieszaniny tych rozpuszczalników.W reakcji zwiazków o wzorach ogólnych 2 i 3 stosuje sie zasadowy srodek kondensujacy. W za¬ leznosci od charakteru grupy X i Y jako sroidiek kondensujacy stosuje sie metal alkaliczny, ko¬ rzystnie sód* amidek metalu alkalicznego, korzyst¬ nie amidek sodowy, wodorek metalu alkalicznego, korzystnie woidorek sodowy, alkoholan metalu al¬ kalicznego, korzystnie metanolan sodu, albo zasa¬ dy organiczne, korzystnie takie pirydyna, pikolina, trójetyloamina itp. 120 041120 041 Reakcje (prowadzi (Sie w Szerokim zakresie tem¬ peratur, od 30—40°C do temperatury wrzenia sto¬ sowanego rozpuszczalnika,, korzystnie w tempera¬ turze (w zakresie od 70 do <130°C.Zwiazki o wzorze ogólnym I wytworzone spo¬ sobem wedlug wynalazku mozna w frazie potrzeby przeksztalcac znanym sposobem w leczniczo do¬ puszczalna sól addycyjna z ikwasem lub czwarto¬ rzedowa pochodna amoniowa. Do wytwarzania takich soli addycyjnych stosuje sie np. kwasy cMorowcowodorowe, kwas siarkowy, maleinowy, fosforowy, cytrynowy, winowy, fumarowy, octo¬ wy, propionowy, metanosulfonowy istp. W celu wytworzenia czwartorzedowych zwiazków amo¬ niowych zwiazki o wzorze ogóllnym i poddaje sie reakcji z halogenkami alkilowyimi lub estrami kwasiu metanosulfonowego, nadajacymi sie do wy¬ twarzania takich zwiazków czwartorzedowych.Mieszaniny racemiczne zwiazków o wzorze o- gólnym 1 rozdziela sie na odpowiednie optycznie czynne izomery znanymi sposobami, np. iprzez kry¬ stalizacje frakcjonowana, W czasie badan zwiazków o wzorze ogólnym 1 stwierdzono, ze sa one biologicznie czynne w sze¬ regu testach. Do najwazniejszych przejawów ak¬ tywnosci biologicznej nalezy dzialanie spazmoli- tyczne, dzialanie miejscowo znieczulajace oraz dzialanie opózniajace .smiertelnosc nikotynowa, uzupelniane przez dzialanie przeciwarytmiczne i przeciwserotoninowe.Dzialanie opózniajace imierc nikotynowa oba¬ dano na myszach imetoda Stone'a {O. A. Stone i in,: Arch. Intern. Pharmacodynamic t. 117, 419 (li958)), w grupach po 10 zwierzat, przy dodawa¬ niu doustnym. Dawki toksyczne wyznaczono rów¬ niez przy podawaniu doustnym.Wartosci LD50 zawarte w tablicy 1 oznaczaja dawki, przy których ginie 50M badanych zwierzat, natomiast wartosci ED^o oznaczaja dawki, przy których u 50!% badanych zwierzat mozaia zaobser¬ wowac skuteczne dzialanie farmakologiczne.Wskaznik terapeutyczny aest wartoscia otrzymana przez podzielenie LDie przoz Elfyo i Ó€st propor^ cjonalny do skutecznosci farmakologicznej bada¬ nych zwiazków w tablicy 1 podano idla porówna¬ nia odpowiednie wartosci dla leku znanego pod nazwa Artane.Tablica 1 Wskaznik terapeutyczny ED50 Zwiazek I IV vn 11 1 v 1 1-cyklonek- sylo-l-fe- nylo-3-pi- perydyno- ipropanol-1 (Artaoe) Crng/kg] 360 680 1100 780 B00 365 ED50 [mg^] 139 w w w 40 Wskaznik terapeu¬ tyczny W4 14,8 m «,w 1 10 15 20 25 30 40 50 55 Dzialanie spazanolityczne na miesien gladki zba¬ dano na izolowanym jelicie kretym szczura zgod¬ nie z metoda Brock'a i in. H. Brock, J. Ceks, D. Lorenz: Arch. Expex. Pa 2115, 49(2 (1:9152), stosuijac papaweryne jako substan¬ cje wzorcowa. W celu okreslenia skutecznosci po¬ szczególnych zwiazków ich wzgledny efekt w sto¬ sunku ido papaweryny zestawiono w ponizszej ta¬ blicy 2.Tablica 2 Zwiazek (nr przykladu) I IV II V VI XI X Papaweryna Wzgledna skutecznosc ¦1,4 4,1 1,6 1,7 0,'9 •2,6 2,'9 1,0 Dzialanie miejscowo znieczulajace zbadano na nerwie kulszowym (N. ischiatious) szczurów meto¬ da Truanfa A. P. Truant, d^Amato, cytowani w pracy A. P. Truant, S. Wiedling: Acta Chirurg.Scand. t. 1)16, 351 (H9I58), stosujac fcsylokaine jako substancje wzorcowa. Wyznaczono ilosc zwierzat wykazujacych charakterystyczne porazenie moto- ryczne oraz czas trwania tego zjawiska. Wzgjetfna skutecznosc w stosunku do Kisylokainy oraz czas trwania zjawiska zaobserwowany przy podaniu zwiaziku w stezeniu 0#5P/o i 0;5°/o podano w.tabli¬ cy 3.Tablica S Zwiazek (nr {przy¬ kladu) I IV II V VI XI X XII Ksylokaina Wzgledna skutecz-r nosc 0,77 0,63 0,67 0,71 O.y'50- 1,86 2,00 1,68 1,0 Czas trwania zjawiska 1 minuty 0,25% 45 212 23 31 60 151 76 77 24 0,5% 95 105 57 60 134 240 104 240 28 65 Wzgledna skutecznosc =" EC50 !('Z)wiazelk wzorcowy) EC50 (zwiazek badany)a 180 Otl 6 Zwiazki o wzoiree -Ogólnym lv orrifc ich farmaceu¬ tycznie dopuszczakie sole addycyjne z kwasami lub czwartorzedowe pochodnie amoniowe przetwa¬ rza sie znanymi sposobami na leki miejscowo znieczulajace, przecie chorobie Parkinsona i prae- ciWatytmiczne, stasiujac nosniki i/lub inne mate¬ rialy pomocnicze zazwyczaj stosowane -to produk¬ cji leków. Pojedyncza dawka kompozycji farma¬ ceutycznej zawiera zazwyczaj od 1 do 500 mg zwiazku o wzorze ogólnym i wytwarzanego spo¬ sobem wedlug wynalazku, jego soli addycyjnej z kwasem lufo czwartorzedowej pochodnej amonio¬ wej.Preparaty farmaceutyczne imozna wytworzyc wedlug nizej ,podanych sposobów: Taibletki zawierajace po 25 ang woderofumaranu l.-/dwaimetyloa^inopro^ Sklad tabletki: substancja aktywna Ibfl ntg ' : skrobia kukurydziana 97,0 img poliwkiylopirolidon 175ft mg stearynian (magnezowy 3,0 (300,0 img Po zwilzeniu 10—illp/t •wodnymi roztworem poili- wittylopiroliidóotl mieszanine aktyW-rtej su/bstancji i skrobi kukurydzianej granulowano, a nastepnie wysuszono w temperaturze 40^45°C Po powtór¬ nym wysuszeniu goranukt wymieszano ze steary¬ nianem (magnezowym i sprasowano na tabletki.Waga .tabletki Wynosi 900 mig.Drazetki zawierajace po i5 img Wodoiroiuma^a- Sklad' w rdzeniu drazetki: suibstancjn aktywna 25,0 mig skrobia kukurydziana 24/5,0 mg zelatyna ®fl img talk 18,0 mg stearynian magnezowy 4,0 mg 300,0 img Mieszanine substancji aktywnej i skrobi kuku¬ rydzianej zwilzono W/o wodnym roztworem zela¬ tyny, zgranulowano przepuszczajac przez flito i wysuszono w temperaturze 40—4/5°C. Suche po¬ wtórnie przetarto przez sito, wymieszano doklad¬ nie z talkiem i stearynianem magnezowym i na koniec sprasowano na rdzenie drazetek o wadie 300 mg kazdy. iDrazetki zawierajace <50 mg wodoroflumairanu l- Vdwuizopropyloa^inofcr mi.Sklad rdzenia drazetki: substancja aktywna i50,0 mg laktoza 07,0 mg poliwinylopirolidon (2,0 mg stearynian magnezowy 1,0 mg meritom spozywczym na odpowiedni kolor i Wy¬ polerowano Kapsulki zelatynowe zawierajace 25 mg woojo- rofumafraniu iWdwuetyloaininoetoksyimino/cyki^do- dekanu. Sklad kapsulki zelatynowej: substancja aktywna 25,0 mg skrobia kukurydziana 895,0 mg aerosil 6^)< mg istearynian (magnezowy 4,0 img 160/) im® •Granulat wytworzono sposofbeni rWediug powyz¬ szego przykladu, ildfcenie drazetek pokryto zna¬ nym sposobem wairstwA skladajac^ sie z cukru i talku. Drazetki zabarwiono nietoksycznym pig- 300,0 mg Skladniki zhomogehizowano, po czym mieszan¬ ka napelniono kapsulki zelatynowe odpowiedniej w Wielkosci.Itozitwoir do zastrzyków zawierajacy 23 mg wo* dorolumaranu i^wumetyloaminopro^oiksyimino/ /cyklódodekanu. Ampulka zawiera 2l5,0 mg aktyw¬ nego skladnika i 5 ml dwukrotnie destylowanej Ig wody.Wynalazek ilustruja nastepujace przyk&dy ±ite ograniczajace dego zakresu.Przyklad I. l-/dwumetyloammoip^^ PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenia patentowe 1. .Sipcisob wytwarzania nowych pochodnych cy- 65 klododekanow o wzorze ogólnym 1, w którym R111 120 041 ii i R* niezaleznie od siebie Oznaczaja atomy wodo¬ ru, grupy alkilowe o 1^4 atomach wa$a, lUJb gfupy eyktóalkilowe o 3—^6 atomach wegla, ailbo tez R1 i R2 wraz z atoimetm azotu, z którym ea polaczone, tworza pierscien Heterocykliczny zawie¬ rajacy Ar^-1 atomów wegla i Ewentualnie dodat¬ kowy .heteroatom wybrany z grupy obejmujacej atom tlenu, siarki i azotu, przy czym pierscien ten indze Ifeyc ewentualnie [podstawiony grupa al¬ kilowa, o 1—3 atomach Wegla lufo grupa benzylo¬ wa, a symbol A oznacza -prosty lub rozgaleziony lancuch alkilenowy o 2—4 atomach wegla, liia- ml&my tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w iWtórym Y oznacsa atom tlenu lub dJarki, pod¬ daje sie reakcji z pochodna aminoal&ilorwa o wzo¬ rze Ogólnym 3, w którym X oznacza grupe HalNO— a R1 i R* maja wyzej podane znaczenie, w obojetnym rozpuszczalniku, w obecnosci zasa¬ dowego srodka kondensuj^c^go, i ewentualnie o- trzymany zwiazek przeikszitalca sie w sól addycyj- na t kWaacrtn lub czwartorzedowa pochodna amo- niowa altoo uwalnia &ie zasade ze zwiazku otrzy- nyuiego w forrnie soli addycyjnej wydziela sie optycznie czynny izomer tego zwiaz¬ ku. 12. Sposób wedlug zastrz. 1, anamtenny tym* ze jal*o zasadowy srodek kondensujacy stasuje sie alkoholan me/talu alkalicznego, korzystnie meta- nolan sodowy. 3. sposób wedlug zastrz. 1, inamieainy tym, ze jako zasa-dowy srodek kondensujacy stasuje sie zasade organiczna, .korzystnie pirydyne. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, Knamienfly tym, ze jako zasadowy srodek fcotLdensudacy stosuje sie wodorek metalu alkalicznego, korzystnie wodorek sodowy. ¦5. Sposób wedlUg zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zasadowy srodek kondensujacy stosuje sie amidek metalu alikalicznego, korzystnie amidek sodowy. 16. Sposób wytwarzania nowych pochodnych cy- klododekanów o Wzorze ogólnym 1, W którym R1 i K* niezaleiznie od- siebie oznaczaja atomy wodo¬ ru, grupy alkilowe o 1—4 atomach Wejgla lub gru¬ py eykloalkilowe ó 3-^6[ atomach Wejgla, albo tez Rl .i H2 wraz z atomem azotu, z którym sa po¬ laczone, tworza pierscien heterocykliczny zawie¬ rajacy 4—7 atomów wegla i ewentualnie dodat¬ kowy heteroatom wylbrariy z grupy obejmujacej a- tom tlenu, siarki i azotu, pirzy czym pierscien ten iftóze byc ewentualnie podstawiony grupa alkilo¬ wa o 1^3 atoniach wegla lub grupa benzylowa, a symbol A oznacza prosty lub rozgaleziony lan¬ cuch alkilenowy ó 2—4 atomach wegla, znamien¬ ity fyai, ze zwiaiek o wzorze ogólnym 2, w któ¬ rym 'Y oznacza grupe =tN—OH, poddaje sie -reak¬ cji z pochodna alkilOarhinowa o wzorze dgólnym 3, w którym X oznacza atom chlorowca a R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, w obojetnym roz¬ puszczalniku, w obecnosci zasadowego srodka kon- densujacego i ewentualnie otrzymany zwiazek przeksztalca sie w ,sól addycyjna z kwasem lub czwartorzedowa pochodna amoniowa albo uwalnia si^ zasade ze zwiazku otrzymanego w formie soli addycyjnej z kwasem i/hub wydziela sie optycz¬ nie czynny izomer tego zwiazku. tf. Sposób wedlug zaistrz. 6, znamienny tytm, ze jako zasadowy srodek kondensujacy stosuje sie alkoholan metalu alkalicznego, korzystnie meta- nolan sodowy. 8. .Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze jako zasadowy srodeik kondensujacy stosuje sie zasade organiczna, korzystnie pirydyne. 9. Sposób wedlug zastrz. 6, wiamiaamy tym, ze jako zaisadowy srodek kondensujacy stosuje sie wodorek metalu alkalicznego, korzystnie wodorek sodowy. 10. Sposób Wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze jako zasadowy srodeik kondensujacy stosuje sie amidek metalu Alkalicznego, korzystnie amidek so¬ dowy. 1li. Sposób wytwarzania nowych pochodnych cy- klododekanów o Wiórze ogólnym 1, w któtfym R1 i R2 niezaleznie od siebie oznaczaja atomy wodo¬ ru, grupy alkilowe o 1-^6 atomach wegla lub gru¬ py eykloalkilowe o 9^8 atomach wegla, albo tez R* i R* wraz z atolem azotu, z którym sa po¬ laczone, tworza pierscien heterocykliczny zawiera¬ jacy 4—7 atomów Wejgla i ewentualnie dodatkowy heteroatom wyformriy *z grupy obajmuijacefl atom tlenu, siarki i aaotu, przy czym pierscien .ten mo¬ ze byc ewentualnie podstawiony grupa alkiloWa o 1—3 atomach wejgla lub grupa benzylowa, a symbol A oz&iacza prosty .lub fozgaleziony lancuch alkilenowy o 2^ atomach wegla, przy czym gdy R1 i R2 óztftaczajia grupy alkilowe zawierajace 1—4 atomów wegla lub grupy cyMoalkilowe o 3—0 atomów Wegla, tó A Oznacza prosty luib rozgale¬ ziony lancuch aiikilenowy o 5 lub 6 atomach we¬ gla a gdy R1 i R2 oznaczaja grupy alkilowe za¬ wierajace 5 lub 6 atóffiów wegla lub grupy cy¬ kloalkilowe o 7 lub 8 atomach wegla, to A Ozna¬ cza prosty lub rozgaleziony lancuch alkilenowy o 2—6 atomów wegla, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym Y oznacz-a atom tlenu lub siarki. poddaj* sie reakcji z pochodna aminoalkilowa o wzorze ogólnym 3, w .którym X oznacza grupe H^NO— a R1 i &* maja wyzej podane znaczenie, w obojetnym rozpuszczalniku, w obecnosci nasadkowego srodka kondensujacego, i ewentualnie otrzymany' zwiazek przetaatalca sie w sól addycyjna z kwasem lub czwartorzedowa pochodna amoniowa albo uwalnia sie zasade ze zwiaz&u otrzymanego w formie soli addycyjnej z kwasem i/lub wydziela sie optycznie czynny izo¬ mer tego zwiazku/ ¦1Z. SjpOiSób wedlug zaistfz. 11, znamiemny tyra, ze jdko zasadowy srodek kondensujacy stosuje sie clkcrhólan metalu alkalicznego, korzystnie metano- lan' sodowy. 13. Sposób wedlug zastrz. 11^ znamienny tym, ze jako zasadowy srodek kondensujacy stosuje' sie zasade organiczna, korzystnie pirydyne. 14. Sposób Wedlug zastrz. 11, znamienny tym, z3 jako zasadowy srOdeik kondensujacy stostije sie wodorek metalu alkalicznego, korzystnie wodorek soddWy. ie 15 26 li s* 35 40 49 9ft M 6#120 041 13 14 15. Sposób wedlug zastrz. 11, znamienny tym, ze *jako zasadowy srodek kondensujacy stosuje sie amidek metalu alkalicznego, korzystnie amidek sodowy. 16. Sipo,sóib wytwarzania nowych pochodnych cy- klododekamów o wzorze ogólnym 1, w którym R1 i R2 niezaleznie od siebie oznaczaja atomy wodo¬ ru, grupy alkilowe o 1—6 atomach wegla lufo grupy cykloalkilowe o 3—8 atomach wegla, albo tez R1, i R2 wraz z atomem azotu, z którym sa polaczone, tworza pierscien heterocykliczny zawie¬ rajacy 4—7 atomów wegla i ewentualnie dodat¬ kowy heteroatom wybrany z grupy obejmujacej* atom tlenu, siarki i azotu, przy czym pierscien ten moze byc ewentualnie podstawiony grupa al¬ kilowa o 1—3 atomach wegla lulb grupa benzylo¬ wa, a symbol A oznacza prosty lufo rozgaleziony lancuch alkilenowy o 2^6 atomach wegla, przy czym gdy R1 i R2 oznaczaja grupy alkilowe za¬ wierajace 1^4 atomów wegla lufo grupy cyklo¬ alkilowe o 3—6 atomów wegla, to A oznacza pro¬ sty lub rozgaleziony lancuch alkilenowy o 5 lub 6 atomach wegla a gdy R1 i R2 oznaczaja gru¬ py alkilowe zawierajace 5 lulb 6 atomów wegla lub grupy cykloalkilowe o 7 lub 8 atomach we¬ gla, tó A oznacza prosty lub rozgaleziony lancuch alikilenowy o 2—6 atomów wegla, znamienny tym, 10 13 20 25 ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym Y o- znacza grupe ='N—OH, .poddaje sie reakcji z po¬ chodna alkiloaminowa o wzorze ogólnym 3, w którym X oznacza atom chlorowca a R1 i R2 ma¬ ja wyzej podane znaczenie, w obojetnym rozpusz¬ czalniku, w obecnosci zasadowego srodka konden- sujacego i ewentualnie otrzymany zwiazek prze¬ ksztalca sie w sól addycyjna z /kwasem lub czwar¬ torzedowa pochodna amoniowa allbo uwalnia sie zasade ze zwiazku otrzymanego w formie soli ad¬ dycyjnej z kwasem i/lub wydziela sie optycznie czynny izomer tego zwiazku. 17. Sposób wedlug zastrz. 16, znamienny tym, ze jako zasadowy srodek kondensujacy stosuje sie alkoholan metalu alkalicznego, korzystnie meta- nolan sodowy. 18. Sposób wedlug zastrz. 16, znamienny tym, ze jako zasadowy srodek kondensujacy stosuje sie zasade organiczna, korzystnie pirydyne. 19. Sposób wedlug zastrz. 16, znamienny tym, ze jako zasadowy srodek kondensujacy stosuje sie wodorek metalu alkalicznego, korzystnie wodo¬ rek sodowy. 20. Sposób wedlug zastrz. 16, znamienny tym, ze jako zasadowy srodek kondensujacy stosuje sie amidek metalu alkalicznego, korzystnie amidek sodowy. —0-A -N<" WZÓR 1 & WZÓR 2 X-A-<^ WZflffc 3 PL PL PL