JPS6396189A - 新規な環状アミド化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、一般式（Ｉ） （式中、Ａは硫黄原子または酸素原子、Ｒはルキル基で
置換されてもよいエチレン基またはトリメチン７基、Ｃ
は無置換またはアルキル基で置換されてもよいエチレン
基を表わし、２はメチレン基、窒素原子、酸素原子、儲
黄原子ｆ：表わし、窒素原子の場合は、水素原子もしく
は６１固までの炭素原子を有するアルキル基で置換され
てもよい。） で示される新規な環状アミド化合物およびその酸付加塩
ならびにその製法に関するものである。

（従来の技術） ベンゾ（５）チェノ（２，５−Ｃ）ビリジ／およびベン
ゾ（５）フラノ［２，５−Ｃ）ピリジンまたはその誘導
体の研究は、ゲルハルト・ウオルフ、フエリツクス・チ
モールコブスキー、アーチブ・ベア・７アーマジイ（Ｇ
ｅｒｈａｒｄ　Ｗｏｌｆ　ａｎｄ　Ｆｅ１ｉｘ　Ｚｙｍ
ａｌｋｏｗｓｋｉ。

Ａｒｃｈ、Ｐｈａｒｍ、）２７９　、５０９　（１９７
６）もしくはルドルフ・ニー・アブラモビツチら、ジャ
ーナル・オプ・オーガニック・ケミストリー（Ｒｕｄｏ
ｌｐｈ　ＡＡｂｒａｍｏｖｉｔｃｈ　ｅｔ　ａｌ　Ｊ、
Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、）６９０．４８　（１９８５）など
に示されるように多くなされているが、本発明のように
カルボニルアミンが３位に置換している３環式化合物は
いまだ発明され−Ｃいない。

（発明が解決しようとする問題点） 本発明は、抗ケイレン作用、筋弛緩作用および向精神作
用を有する医薬として有用な一般式（Ｉ）で表わされる
新規アミド化合物を提供することを目的としている。

（問題点を解決するための中膜） 本発明Ｖま、一般式（１）　　　。

（式中、Ａ、Ｒは前記と同じ意味である。）で示される
アミド化合物およびその酸付加塩である。

前記一般式（１）で示される好適化合物としては、Ｒが
ピペリジノ基、２．６−シメチルビペリジノ基。

１−ピペラジル基、５−メチル−１−ピペラジル基、４
−メチル−１−ピペラジル基、１−ホモピペラジル基、
４−メチル−１−ホモピペラジル基。

モルホリノ基のような炭素数４から７個、窒素数１から
２個および酸素数１個を有する環状Ｎ−アルキル基があ
げられる。

本発明の環状アミド化合物の代表的化合物を以下に示す
。

１−（ベンゾ山〕チェノ（２，３−Ｃ）ピリジン−３−
カルボニル）−ピペリジン １−（ベンゾ（６）チェノ（２，５−Ｃ）ピリジン−３
−カルボニル）　−２，６−シメチルビベリジン１−（
ベンゾ（ｂ］チェノ（２，５−Ｃ）ピリジン−５−カル
ボニル）−ピペラジン １−（ベンゾ山〕チェノ（２，３−Ｃ）ピリジン−５−
カルボニル）−３−メチルビペラジン１−（ベンゾ山〕
チェノ［：　２，３−　Ｃ］］ピリジンー５−カルボニ
ル−４−メチルピペラジン１−（ベンゾ（５）チェノ［
２，５−Ｃ〕ピリジン−５−カルボニル）−ホモピペラ
ジン １−　（べ／ゾ（５）チェノ（２，３−Ｃ）ピリジン−
３−カルボニル）−４−メチルホモピペラジン ４−（ベンゾ（５）チェノ［２，５−Ｃ］］ピリジンー
５−カルホ゛ニル−モルホリン 本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合物は、下記の
合成法により得ることができる。

（Ｈ）　　　　　　　　　　　　　　　　（Ｉｌｌ）＋
　ＩＶ　） （■）（唐） ＋Ｘ・１）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　ｔ〜’ＩＩＩ　）（ＥＸ） （Ｉ） （式中、ＡおよびＲは前記と同じであり、Ｒ′はメチル
基、エチル基、プロピル基などのアルキル基を表わす、
、、） 化合物（ｎ）はゲルハルト・ウォルフ、フェリックス・
チモールコブスキー、アーチフ夢ベア・ファーマジイ（
Ｇｅｒｈａｒｄ　Ｗｏｌｆ　ａｎｄ　Ｆｅ１ｉｘ　Ｚｙ
ｍｏｌｋｏｗｓｋｉ。

Ａｒｃｈ、　Ｐｈａｒｍ、）　２７９．５０９　（１９
７３１ＫＬ、たカッチ合成することができる。

化合物ｔＵｔから化合物（ＩＩＩ）、＋ＩＶ）、　（Ｖ
）を得る方法は、エッチ・アール・シナイダー、クルチ
ュース・ダブリユウ・スミス、ジャーナル・オブ・アメ
リカン・ケミストリー・ソサイアテイ（Ｈ，Ｒ。

５ｎｙｄｅｒ　ａｎｄ　Ｃｕｒｔｉｓ　Ｗ、Ｓｍ１ｔｈ
、Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、１３５０ＶＯＩｊ６（
１９４４）を参考にした。

化合物σＤから化合物（Ｉ’ｌｌ　）を合成する方法に
おいて用いられる溶媒は、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロ７ラン、ジオキサン等のエーテル類である。

この反応１ｊＩＱ〜１２０Ｃで行なわれ、一般には１〜
５０時間で終了する。アセトアミノマロン酸ジエチルエ
ステルｉｊ１〜５当量用い、また、触媒としてリチウム
、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属が用いられる
。

化合物（Ｉｎ）から化合物（ＩＶＩを合成する方法にお
いて用いられる溶媒は、水−またはメタノール、エタノ
ール、グロパノール等の低級アルコールと水の混合溶媒
である。また、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭
酸ナトリウム等が用いられる。

この反応は１０〜１００Ｃで行なわれ、一般には１〜１
０Ｆ￥ｆ間で終了する。

化合Ｗ　（ＩＶ）から化合ｑ９ＩＪ（Ｖ）を合成する方
法において、溶媒は水が用いられ、また、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム等が用いられる。この反応は１０
〜１００Ｃで行なわれ、一般には１〜３０時間で終了す
る。

化合？！！　［Ｖ）から化合物（ＶＩ）を得る方法は、
泉屋信夫、加藤哲夫、大野素徳、背柳東彦５合成化学シ
リーズ、ペプチド合成（実害）、６６頁、実駅例５−２
を参考にした。

この方法において用いられる溶媒は、メタノ−“ル、エ
タノール、グロパノール、ヘキサノール等のアルコール
類である。また、酸触媒として塩化チオニル、（ｊｔｔ
　酸、塩化水素、ｐ−トルエンスルホン酸等が用いられ
る。

この反応は一２０〜１００Ｃで行なわれ、好ましくは１
０〜３０Ｃで行なわれるのがよい。一般には１〜４８時
間で終了する。

化合ｖＪ（Ｖｌ）から化合９１Ｊ（’／ｆｆ）を得る方
法は、ディー・ゾーレンスら、ジャーナル・オブ・オー
ガニック・ケミストリー（Ｄ、５ｏｅｒｅｎｓ　ｅｔ、
ａｌ、Ｊ、Ｏｒｇ。

Ｃｈｅｍ、）　、５５５４４　（４）（１９７９）をａ
ｌＫＬ７’ｃ。

この方法において用いられる溶媒としては、メタノール
、エタノール、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド
等と水との混合溶媒であり、好ましくはメタノールと水
との混合溶媒である。ホルマリンは一般に１〜１０当量
用いられ、好ましくは１．２〜１．５当量である。また
、反応触媒として０．１〜５当景、好捷しくは１〜１．
２当量の塩化水素、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の
酸を用いてもよい。反応温間はＱへ１００Ｃで行なわれ
、好ましくｒｒｉ、４０〜７０Ｃである。一般には１〜
４８時間で終了する。

化合物（■）から化合ｍ（ｖ組の合成は、ミハエル・カ
インら、ジャーナル・オブ・メデイシナル・ケミストリ
ー（Ｍｉｃｈａｅｌ　Ｃａ１ｎ　ｅｔ、ａｌ、、　Ｊ、
Ｍｅｄ。

Ｃｈｅｍ、）１０８１　２５（１９８２）を参考ニシタ
にの方法において用いられる溶媒としては、ベンゼン、
トルエン、キシレン、ジオキサン、テトラヒドロフラン
等の有機溶媒がよい。元素状イオウは一般には１〜５０
当量用いられ、好ましくは１５〜２５当量である。この
反応は５０〜１５０Ｃで行なわれ、好ましくは１００〜
１２０Ｃである。一般にｒＩ′ｉ１〜７日で終了する。

また、他の方法としてジクロルジシアノベ／ゾキノン、
クロロアニール、四酢酸鉛、パラジウム−黒、パラジウ
ム−活性炭等を用いてもよい。

化合物（■）から化合物（ＩＸ）を得る方法は、溶媒ト
シて水、メタノール、エタノール等が用いられ、１〜５
当量、好ましくは１．２〜１．５当葉の水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム等が用すられる。この反応は０へ１
０００で行なわれ、好ましくは４０へ７０Ｃで行なうの
がよい。一般には１０分〜５時間で終了する。生成する
ナトリウム塩を中和する酸としては、塩酸、クエン酸等
が用いられる。

化合物（１Ｘ）から化合物ＣＩ）を得る方法に、酸クロ
リド法、アジド法、酸化還元法、活性エステル法。

あるいはカルボジイミド、カルボジイミダゾール、ジフ
ェニルホスホリルアジド、ジエチルホスホリルシアニデ
ート等の縮合剤を用いることにより達成される。

ジフェニルホスホリルアジドを用いる方法において用い
られる溶媒は、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミド、ジオキサン、クロロホルム等であり、好ましく
はジメチルホルムアミドである。ジフェニルホスホリル
アジドは１〜５当量、アミノ成分である環状アミンは１
〜５当鎗用いられる。好ましくはジフェニルホスホリル
アジド１．１〜１．５当量、環状アミンは１．１〜５当
量である。この反Ｅ！１−２０〜１００Ｃで行なわれ、
好ましくは１０〜５０Ｃで行なうのがよい。一般には１
〜４８時間で終了する。

また、他の方法として、直接化合物（Ｖｌｌｌ）から化
合物ＣＩ）を得る方法を用いてもよい。

この反応に用いられる溶媒は、メタノール、エタノール
、プロパツール、キシレン、トルエン等であり、環状ア
ミンは１へ５当量が用いられる。

この反応は０〜１５０Ｃで行なわれ、反応触媒としてフ
ェニルリチウム、ブチルリチウム等を用いてもよい。反
応触媒を用いた場合、一般には１０〜６０分で終了する
。

また、前記一般式（Ｉ）を有する化合物は、薬理上許容
される酸付加塩の形にすることができる。薬理上許容さ
れる酸付加塩としては、例えば、塩酸。

硫酸、燐酸などの無機塩、または酢酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸、マレイン酸等の有機酸との酸付加塩をあげる
ことができる。

（実施例） 以下、実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、
本発明は、これに限定されるものではない。

実施例１ １−（ベンゾ（５）チェノ（２，３−Ｃ）ピリジン−５
−カルボニル）−ピペリジンは、下記の方法によって得
た。乾燥ジオキサン７００ゴに金属ナトリウムの小片を
加え、室温下、アセトアミノマロン酸ジエチルエステル
５０ｙを加え、−昼夜還流する。反応Ａｔに５−クロル
メチルベンゾ（５）チオフェン５２．３９を加え、さら
に１．５日還流する。反応終了後、室温下、メタノール
を２〇−加え５０分間攪拌した。不溶物を濾過し、ｆＰ
Ｍを減圧濃縮した陵、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（クロロホルム）によりｎＩ製し、エチルα−アセ
ドアξノーα−カルベトロキシーβ−（５−ベンゾ（５
）チオフェン）−プロピオネ−）　５０．５２（収率４
７壬）を得た。

ＩＲ（ｙ、ｎａＸ、ｃｍ−’）　３２７５　、　ｔ　７
４０　、１６４０　、　ｔｓｊ。

ＮＭＲ（δ、　ＣＤＣＬｓ　）　１．５０　（ｔ　、　
Ｊ＝６Ｈｚ　、６Ｈ）、＋　、９５（ｓ、５Ｈ）。

１６７（ｓ、２Ｈ）、４．１７（Ｑ、Ｊ−６Ｈｚ、４Ｈ
）、６．５０へ８．００　（ｍ、５Ｈ） エチルα−アセトアミノ−α−カルベトロキシーβ−（
６−ベンゾ（６）チオフェン）−プロピオネ−）　５０
．５９をメタノール２５０−に加え、水Ｃλ化ナナトリ
ウム　５．４５　ｆを水５００ｓ／に溶解した液をメタ
ノール溶液に加え、２時間還流した。反応終了後、メタ
ノールを減圧留去し、水溶液を乃塩酸によりｐｌ（１，
０にした陵、クロロホルム３０ローで２回抽出した。ク
ロロホルム層は硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を
減圧留去しα−アセトアミノ−α−カルボキシ−β−（
３−ベンゾ（５）−チオフェン）−プロピオン酸１６，
７５ｒを得た。（収率６５ｑｂ） ＩＲ＋＄１　　　、ｃｍ−’）１７３０．１６５５．１
５４０ａＸ ＮＭＲ（δ、　ＣＤＣＬｓ　）　１．８７　（ｓ　、　
３Ｈ）、５．４５（ｍ、２Ｈ１，７ｊ　７　ヘ８．００
　（ｍ、　５Ｈ）、９．５５　（ｓ　、　２Ｈ１α−ア
セトアミノ−α−カルボキシ−β−（５−ベンゾ（５）
チオフェン）−プロピオンｆｉ３０　ｉｆ水２００−に
加え、５時間還流した。反応温度を室温に戻し、水酸化
ナトリウム１５．６９を少しづつ加え、２．５日還流し
た。反応終了後室温に戻し、りａ　ｏホルム１００ｔｎ
ｔで洗浄した。水層を礎塩酸によりｐ　Ｈ４，０にし、
−夜冷蔵庫で放置後、析出するα−アミノ−（３−ベン
ゾ（５）チオフェン）−プロピオン酸を炉取し、減圧乾
燥した。収ｉｌ　＋６．ｌ（収率７４％） ＩＲ（ν　　、ａ３−’ｌ　１５９０，１４２０，１０
２０ａｘ ＮＭＲ（δ、　ＤＩＯ、（ＣＨ３）３Ｓ　１　（ＣＨｔ
　）ｓ　ＳＯ３Ｎａ〕５．００〜４．００　（ｍ、３）
１）、７．２０　ヘ８．００（ｍ　、　５８）乾燥メタ
ノール６４０ｄをＯＣに冷却し、塩化チオニル２０．８
−を徐々に加える。３０分間ＯＣで撹拌し、α−アミノ
−（５−ベンゾ（５）チオフェン）−プロピオ７ｔｌｔ
　１６．ＯｆをＯＣで加え、３０分間攪拌した。室温下
２日間攪拌し、メタノールを減圧留去した後、５４炭酸
水素ナトリウム水１５０−を加え、塩化メチレ／３００
−で抽出した。塩化メチレン層は、硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧留去し、α−アミノ−（３−ベンゾ（５）
チオフェン）−プロピオン酸メチルエステル１５．８ｒ
をイ４！た。（収率９５憾） ＩＲ（シｍａｘ、ｍ−’）２９７５　、＋　７５０　、
１１８ＯＮＭｆｔ　（δ、　ＣＤＣ１５）　５．０へ５
．３７　（ｍ、　５　Ｈ）−４，０７（ｓ、５Ｈ１−７
，１７へ８．００　（ｍ、５Ｈ）α−アミノ−（５−ベ
ンゾ（５）チオフェン）°−プロピオン酸メチルニスデ
ル１５．８５’を４００１１！７！の酢酸エチルに溶解
Ｌ、ｐ−１ルエンスルホン酸・１水和物１２．７６　ｒ
の酢酸エチル溶液をＯＣで撹拌しながら徐々に加える。

析出する結晶を炉板し、ジエチルエーテルで結晶を洗浄
する。α−アミノ−（５−ベンゾ（６）チオフェン）−
プロピオン酸メチルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸
塩２４．９１を得た。（収率９１４１ １Ｒ（シｍａｘ、ｆｆ、ｓ−’）３０５０，２９４０，
１７３８，１５９０゜α−アミノ−（５−ベンゾ（５）
チオフェン）−プロピオン酸メチルエステル・ｐ−トル
エンスルホ／酸塩４．０８　Ｓ’を水２５−とメタノー
ル２５−の混合溶媒に加え、さらに３５ｃｓホルマリン
ｆ８液１．５−を加え、１４時間還流した。反応液を約
半分に濃縮し、−夜室温で放置［７た。析出した結晶ｔ
Ｆ取し、減圧乾燥して、１．２，３．４−テトラヒドロ
−ベンゾ（６）チェノ（２，３−Ｃ〕ピリジン−３−カ
ルボン酸メチルエステル−ｐ−）ルエンスルホン酸塩５
．９４９を得た（収率９５％１０さらにクロロホルム５
０−１水層０ｍ１をカロえ、炭酸水素ナトリウムで水層
のｐＨを９へ１０に副幣し、クロロホルム層に抽出した
。クロロホルム１響は芒硝で乾燥し、減圧留去ｐ、　１
，２，３．４−テトラヒドロベンゾ（５）チェノ（２，
３−Ｃ）ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル２．
５２　ｆを得た。

ＩＲｔν　　、薗−１）５３００，１７３０，１４６０
．１４３５ａＸ ＮＭＲ（δ、　ＣＤＣ４１２，１８（ｂｓ　、　ＩＨ）
、５．０２　（ｍ、２Ｈ）。

３．８５（ｍ、４Ｈ）、４．ｚ５　（ｂｓ　、　２Ｈ）
、７．６６（ｍ、４８）Ｍａｓｓｆｍ／ｅ）２４７　（
Ｍ＋）　、１８７，１６０　、１２８　、１１５゜１．
２，５．４−テトラヒドロベンゾ（６）チェノ（２ｊ−
Ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル１４．６
４ｆｉキシレン９００イとジオキサン１００−の混合溶
媒に溶解し、イオウ粉末４１１を入れ、５日間還流する
。反応終了後、溶媒を減圧留去し、残渣をガラスフィル
ター上で、メタノールにより数回洗浄する。メタノール
を減圧留去し、残渣をクロロホルムに溶解し、５憾クエ
ン酸水溶液、５４炭酸水素ナトリウム水溶液、ｗｆＭＪ
食塩水で洗浄する。クロロホルムｊ―を芒硝で乾燥し、
クロロホルムを減圧留去する。クロロホルム−エーテル
により再結晶し、ベンゾ山〕チェノ〔２，３−Ｃ）　ヒ
ＩＪジンー６−カルボン酸メチルエステル１２．４５’
　（収率８６優）を得た。

ＩＲ（シｍａｘ、ｃａｒ’）２９５０，１７２０，１６
００．１５２ＯＮＭＲ（δ、ＣＤＣ１，）４．１５　（
Ｓ　、３Ｈ１，７，５０〜８．５０（ｍ、４）（）−８
，９１（ｓ、　１）１）、９．５３（ｓ、ＩＨ）Ｍａｓ
ｓ（ｍ／ｅ）２ｔ５（Ｍ＋１２１２，１８４ベンゾ同チ
エノ［２，５−Ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエ
ステル１２．ｊ　６　ｆをメタノール２００　ｍｌにＩ
！ｉ′！解し、１Ｎ水酸化ナトリウム−メタノール溶ｇ
、５５−を加え、５０分還流する。室温に戻した後、−
夜冷斌庫で放置し、セ「出した結晶を戸板する。結晶を
水に懸濁し、１Ｎの塩酸によ！１ＪｐＨを２〜３にＡ整
した鏝、室温下で一昼夜撹拌する。沈殿物をｆＰ取し、
べ／ゾ（６）チェノ〔２，３−Ｃ）ピリジン−６−カル
ボン酸１０．２　ｆ　（収率８８チ）を得た。

ＩＩζ（ν　　、ＱＩｍ−１）１７００，１６００，１
５７０，１５３０ａｘ ＮＭＲ（δ、ｄ−ＤＭＳ０１７，６０　ヘア、９０　（
ｍ　、　２Ｈ）、８．１０〜８．４０　（ｍ、　Ｉ　Ｈ
）、　８．６０　ヘ８．８０　（ｍ、　ＩＨ）。

９．０７（ｓ、１Ｈ１，９，５１（Ｓ、ＩＨ）Ｍａｓｓ
（ｍ／ｅ１２２９（Ｍ　　）１８５，１５８，１４０ベ
ンゾ（５）チェノ（２，３−Ｃ）ピリジン−３−カルボ
ン酸４５８ｍＱとピペリジ７１７０■をジメチルホルム
アミド５−に溶解し、水冷下、ＤＰＰＡ（ジフェニルホ
スホリルアジド）６６０ｍＱを滴下し、続いてトリエチ
ルアミン３３５μｔを加え、室温下−夜攪拌する。反応
終了後、反応液を１作酸エチルで希釈し、５％クエン酸
水溶液、５係炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で洗浄し
た後、酢酸エチル層を芒硝で乾燥する。酢酸エチル層を
減圧濃縮し、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー
（溶媒、クロロホルム）により精製した後、クロロホル
ム−エーテルにより再結晶し、１−（ベンゾ（５）チェ
ノ（２，５−Ｃ）ピリジン−３−カルボニル）−ピペリ
ジン２３０　ｍ９（収率８５％）をイ；すた。

［１ν　　、閤−’）２９５０，２８５０，１６３０，
１６００゜ａｘ １４８０．１４４Ｏ ＮＭＲ１δ、　ＣＤＣ４）　１．３０へｚ、ｏ　Ｏ［ｂ
ｒ、６Ｈ）、　５．４０へ４ｊ　５１ｂｒ、４Ｈ）、７
．５０　へ７．８０　（ｍ、２Ｈ）、７．９０　へ８．
１０　（ｍ、　ＩＨ）、　ａ、１５　Ｐ−８，４０（ｍ
、　ＩＨ）、ａ、４２（ｓ　、ＩＨ）、９，１４（ｓ、
１Ｈ）Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）２９６（Ｍ　）　、２１２，
１８５，１１５．８４同様な方法によりベンゾ（６）チ
ェノ（２，５−Ｃ］］ピリジンー３−カルボンを出発原
料として、１−（ベンゾ（５）チェノ（２，５−Ｃ）ピ
リジン−３−カルボニル）　−２，６−シメチルビペリ
ジン、４−（ベンゾ帽−４２．５−Ｃ’Ｊピリジン−５
−カルボニル）−七ルホリンを得た。（表１−１０表１
−２２表１−５）衣　１−１ 表　１−２ 表　１−５ 実施例２ １−（ベンゾ（５）チェノ（２，５−Ｃ］］ピリジンー
３−カルボニ／Ｉ／−ホモピペラジンは、下記の方法に
よって得ることができた。

ベンゾ（６）チェノ（２，５−Ｃ）ピリジン−３−カル
ボン酸４５８Ｉｎ９とホモピペラジ７２００　ｍｇをジ
メチルホルムアミド５−に溶解し、水冷下ジフェニルホ
スホリルアジド（ＤＰＰＡ）６６　Ｑｍｑｆ滴下し、続
いてホモピペラジン２００＃？をカロえ、室温下−夜撹
拌する。反応終了後、水と炭酸水素ナトリウムを加え、
ｐＨ１０１ｃ調整し、ｌＩ５酸エチェチル５０抽出する
。飽、ｔｏ食塩水で洗浄した鏝、芒揃で乾燥する。酢酸
エチルを減圧留去した後、シリカゲル薄層クロマトグラ
フィー（展開液、クロロホルム：メタノール：アンモニ
ア水、−９０：ＩＱ：２）により精製する。さらに、生
成物を酢酸エチル２ａ−に溶解し、１．３Ｎ塩酸−酢酸
エチル溶液１．５−を加え、析出する結晶をＰ取する。

収量５２０〜（収率７４４） ＩＲ（シｍ３ｘ、ｃｎ＆−１）５５００，２９００，２
７５０，１６２０゜１５８０．１４２Ｏ ＮＭＲ（δ、　ｄ−ＤＭＳ　Ｏ）　１．９０　ヘ２．２
０　（ｂｒ、２）（１゜１１０　Ａ−１４０（ｂｒ、８
Ｈ）、７．６Ｏ−Ｓ−７，９０（ｍ、２Ｈ１，５，１０
ヘ８．４０（ｍ、ｊＨ）。

８．５０へ８．８０　（ｍ、　ＩＨ）−８，８５（ｓ　
、　ＩＨ）、　９．５０　（ｓ　、　＋Ｈ）Ｍａｓｓ　
（ｍ／ｅ）３Ｎ（Ｍ”１２１２　、　＋　８５　、９９
同様な方法によりベンゾ山〕チェノ（２，５−Ｃ）ピリ
ジン−５−カルボン酸を出発′吻實として、１−（ベン
ゾら〕チェノ（２，５−Ｃ）ピリジン−５−カルボニル
）−ピペラジン、１−（ベンゾ（６）チェノ（２，５−
Ｃ）ピリジン−５−カルボニル）−５−メチルビペラジ
ン、１−（ベンゾ（５）チェノ［２，５−Ｃ］ピリジン
−３−カルボニル）−４−メチルビペラジン、１−（ベ
ンゾ（６）チェノ（２，５−Ｃ）ピリジン−３−カルボ
ニル）−４−メチルホモピペラジンを得た。（表２−１
１表２−２１表２−衣　２−２ 表２−５ （発明の効果） 本発明による化合物は、以下の特異的な抗不安作用、学
習改善作用を示す。

ウィスター系雄性ラット（６週令）を用い。

フォーゲル・ジエー・アール、ベア・ビー、クローディ
・ディー・イー、サイコファルマコ口ジア（Ｖｏｇｅｌ
　　Ｊ、Ｒ，、Ｂｅｅｒ　　Ｂ、、ａｎｄ　　Ｃ１ｏｄ
ｙ　Ｄ、Ｅ、。

Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉａ　）　＋　−
７２１（＋　９７１１を参考にしたウォーター・リック
６コンフリクト・テスト（Ｗａｔｅｒ　１ｉｃｋ　ｃｏ
ｎｆｌｉｃｔ　ｔｅｓｔ　ｌを用い、本化合物の抗不安
作用、学習改善作用を調べた。

本テストは総水したラットを用い、ラットが水を飲む毎
に′磁気ショックがかかるようにし、ラットを葛藤（不
安）状態にして、それに対する薬物の作用を調べるもの
である。

Ｉｌｌ抗不安作用 テスト前２４時間総水させたラットに飲水させ、このと
き飲水すると磁気ショックを被ることを学習させる。４
〜５時間後に薬物を投与し、処置時間をおいて試験を開
始した。被ショック数とは。

ラットが水を飲み始めて５分間に受けた電気ショックの
数であり、飲水すると磁気ショックを被るという葛藤（
不安）を抑えるかどうかを示すものである。すなわち、
被ショック数が増加するということは、抗不安作用が増
強されたことを意味する。表−５に薬物無投与ラットを
１００とした時の値を示した。

表　　５ 本化合物は有意に被ショック数を増加させ、抗不安作用
を有することが明らかになった。

（２）学習改善作用 この試験系は、１１１の抗不安作用の測定と同時に行な
ったもので、総水ラットが最初に水を飲み始めるまでの
潜時時間を測定するものである。潜時時１…が延長した
ということは、学習した記憶が再生したことを示す。す
なわち、潜時時間が長いほど学習改善作用が増強された
と判断される。表４に薬物無投与動物の平均値を１００
とした時のＩ＋ｆｆを示した。

表　４ １ｆＰ（０，０５＊＊Ｐ（０，０１＊＊＊［Ｐ（０，０
０５（を検定）本化合物は、有意に潜時時間を延長し、
学習改善作用を有することが示された。このことは１本
化合物が抗不安薬、抗痴呆薬になり得ることを示唆した
。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ａは硫黄原子または酸素原子、Ｒは一般式▲数
   式、化学式、表等があります▼を表わし、Ｂは無置換ま
   たは アルキル基で置換されてもよいエチレン基またはトリメ
   チレン基、Ｃは無置換またはアルキル基で置換されても
   よいエチレン基を表わし、Ｚはメチレン基、窒素原子、
   酸素原子、硫黄原子を表わし、窒素原子の場合は、水素
   原子もしくは６個までの炭素原子を有するアルキル基で
   置換されてもよい。） で示されるアミド化合物およびその酸付加塩。