DE2138333A1

DE2138333A1 - Verfahren zur Herstellung von Azeditin 2 onen und neue Azeditin 2 on Verbindungen

Info

Publication number: DE2138333A1
Application number: DE19712138333
Authority: DE
Inventors: Mario David Rehovot Bachi (Israel)
Original assignee: Yeda Research and Development Co Ltd, Rehovot (Israel)
Priority date: 1970-07-31
Filing date: 1971-07-30
Publication date: 1972-02-10
Also published as: ES393757A1; NL7109058A; GB1315995A; AU3187271A; AU461641B2; IE35418B1; ZA715081B; IL37118A0; CH570979A5; AT311374B; BE770796A; CA960677A; FR2103772A5; IE35418L; IL37118A

Description

YEDA RESEARCH AND DEVELOPMENT COMPANY LIMITED Rehovot, Israel

" Verfahren zur Herstellung von Azeditin-2-onen und neue Azeditin-2-on-Verbindungen"

Priorität: J)I. Juli 1970, England, Nr. 57057/70

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung gevrisser Azeditin-2-one, die als Zwischenprodukte zur Herstellung von kondensierten, bicyelischeri Systemen wie z.B. Penam-,

Cepharn- und 6 -Cephem-Verblndungen dienen können. Einige

der herstellbaren Azeditin-2-one sind neu und deshalb ebenfalls Gegenstand dieser Erfindung.

Das erfindungsmäßige Verfahren zur Herstellung von Azeditin-2-onen, die in der 4-Stellung des Rings einen Thiosubstituenten tragen, ist dadurch gekennzeichnet, daß man unter wasserfreien Bedingungen in Gegenwart einer tertiären Base ein Thiolmido-Derivat eines (X-Aminosäureesters mit einem Acety!halogenid der allgemeinen Formel

X-CH₂-CO-HaI

(D

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in der X.ein Halogehatom, eine Azido- oder Imidogruppe ist, die sich von einer Dicarbonsäure ableitet, und "Hai" ein Halogenatom bedeutet, zur Umsetzung bringt.

Eine Ausgangsverbindung im erfindungsmäßigen Verfahren ist ein Thioimido-Derivat eines Qt-Aminosäureesters. In diesen Verbindungen ist die oc-Aminogruppe einer Aminosäure durch den Rest der allgemeinen Formel

RS-CH=N- (II)

ersetzt, in der R einen organischen Rest darstellt, der vorzugsweise 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthält. Eine bevorzugte Unterklasse dieser Thioimido-Derivate hat die allgemeine Formel

RS-CH R^

"ti to

N C-R^
\'\ - (III)

O=C Z

R¹

in der R einen Alkyl- oder Aralkylrest und R " einen Alkoxy-

p -5

oder Aralkoxyrest bedeutet, R~ und IY gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Alkyl-, Aralkoxy- Oder Alkylthioalkylreste darstellen und Y und Z entweder Wasserstoffatome sind oder eine Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen bilden, an die sie gebunden sind. Spezielle Beispiele für den Rest R sind die Methyl-, Benzyl-, 2-Carbomethoxyäthyl- oder p-Nitrobenzylgruppe. Spezielle

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Beispiele Beispiele für den Rest R sind die Methoxy-, ß-Trichloräthoxy- oder p-OCH₂CgH^OCH,-Gruppe. Spezielle Beispiele für den Rest R sind die Methyl-, Benzyloxy- oder Methylthiomethylgruppe, für R^ die Methylgruppe.

Die andere Ausgangsverbindung im erfindungsgemäßen Verfahren ist ein monosubstituiertes Acetylhalogenid der allge-'meinen Formel I. Vorzugsweise werden die Chloride oder Bromide eingesetzt. Der Rest X in der allgemeinen Formel I kann unter anderem eine Imidogruppe sein, die sich von einer Dicarbonsäure ableitet. Derartige Reste sind beispielweise· die Phthalimido- oder Succinimidogruppe.

Als tertiäre Base wird bevorzugt Triäthylamin verwendet.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in wasserfreien inerten organischen Lösungsmitteln durchgeführt, wie Toluol, Benzol oder Methylenchlorid. Die Umsetzung kann in einer Schutzgasatmosphäre , z.B. unter Stickstoff, durchgeführt werden.

Die Endprodukte können nach üblichen Methoden isoliert werden. So kann man z.B. das Lösungsmittel abdampfen und dann die Verbindungen durch Destillieren und/oder Chromatographieren und Umkristallisieren reinigen.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren lassen sich neue Azetidin-2-one der allgemeinen Formel

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SR

λ * ' ' CH CH ν

CO j-j n

^ C ^ ^ΧΥ O = C Z

herstellen, in der X ein Halogenatom, eine Azido-oder eine Imidogruppe bedeutet, die sich von einer Dicarbonsäure ableitet, R einen Alkyl- oder Aralkylrest und R einen Alkoxy- oder Aralkoxy-

2 "5
rest darstellt, R und Br gleich oder verschieden sind und V/asser-

stoffatome, Alkyl-, Aralkoxy- oder Alkylthioalkylreste darstellen und Y und Z entweder Wasserstoff atome sind oder eine Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen bilden, an die sie gebunden sind.

Die Azetidin-2-one. der allgemeinen Formel IV können in verschiedenen Stereoisomeren vorkommen. Die Erfindung umfaßt sämtliche Stereoisomeren und deren Gemische.

Die Reste X und SR im. ß-Lactamring können entweder in eis- oder in trans-Stellung zueinander stehen. In manchen Fällen ist es möglich, die Konfiguration des weniger erwünschten Isomeren umzukehren. Meistens . betrifft dies die Umwandlung des trans-Isomeren in die cis-Konfiguration, da diese Konfiguration in den antibakteriellen Penicillin- und Cephalosporin-Verbindungen vorliegt.

Die Herstellung von Vorbindungen mit ß-Lactamstruktur durch Umsetzung von Säurechloriden mit Verbindungen, die eine C=N-Doppelbin-

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bindung enthalten, ist bekannt; vergl. Sheehan et al., Organic Reactions, Bd.9 (I958) S.388 und Böse et al., J.Am.Chem.Soc, Bd.90 (1968) S.45O6. ..

Das Verfahren wurde jedoch bisher nicht auf ,die Herstellung von Azetidin-2-onen angewandt, die in der 4-Stellung des Rings einen Thiosubstituenten tragen.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiell

1.1. Herstellung von N-Thioformylvalinmethylester

HC-NH^ COOCH₅ Eine Lösung von 11,25 g (0,125 Mol) Thioameisensäureäthylester - hergestellt nach Z.Chem., Bd.3 (I963) S.3IO - in J>0 ml Chloroform wird innerhalb von I5 Minuten in Stickstoff atmosphäre und unter Rühren zu einer eisgekühlten Lösung von 16,75 g (0,1 Mol) X-Valinmethylester-hydrochlorid und 10,12 g (0,1 Mol) Triäthylamin in 250 ml Chloroform gegeben. Daraufhin wird das Eisbad entfernt und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur l6 bis 18 Stunden stehengelassen. Schließlich wird dreimal mit 1 η Salzsäure und anschließend einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird die Lösung unter vermindertem Druck eingeengt. Das zurückbleibende hellgelbe öl wird schnell destilliert, wobei die Fraktion von 95-105°C/O,O7 Torr aufgefangen wird. Ausbeute Γ?>]50 g . (76 # d.Th.)„

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NMR-Signale in ppm, gemessen in CDCl gegen TMS als Standard:

Spektroskopische Daten:

in ppm, gem

0,99 (Dublett, J=7Hz, CH₃); 1,03 (Dublett, J=7Hz, CH-); 2,4 (Multiplett, Isopropylmethin-H); 5,78 (Singulett, OCH₃); 5,28 (Doppeldublett, J=5 und 9Hz, IHz, oC-H);

8,53 (breit, NH); 9,53 (Dublett, J=6Hz, HCS)
IR-Absorptionen im Bereich 5,5 - 6,5 u

^ ^bel 5.75 p

Massenspektrum m/e M⁺ : 175 (C₇H₁₅NO₂S, berechn. MG 175,18)

1.2. Herstellung des S-Methylthioformimido-Derivats des Valinmethylesters /S-Methyl-N-(l-carbomethoxy-2-methylpropyl)-thio-

COOCH3

formimidat/ CH₅-S-HC=N-CH-CHCCH₃)₂

Eine Lösung von 0,875 g (5mMol) Thioformylvalinmethylester in 25 ml wasserfreiem Toluol wird in Stickstoffatmosphäre zu einer eisgekühlten gerührten Suspension von 0,26 g (5*5 mMol) Natriumhydrid (50prozentig in flüssigem Paraffin) in 10 ml wasserfreiem Toluol gegeben. Die Reaktions temperatur soll während der ca. 30 Minuten dauernden Zugabe 2°C nicht überschreiten. Nach weiterem 45 minütigem Stehen wird während einer Zeitspanne von 40 Minuten eine Lösung von 1,0 g (7 mMöl) Methyl j odid in 10 ml Toluol unter Rühren zugetropft, wobei die Reaktionstemperatur unterhalb 2°c gehalten wird. Nach einer Stunde wird die Lösung unter Stickstoff durch
Diatomeenerde filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert.Der ölige Rückstand wird bei 45-60°C/0,02 Torr destilliert. Ausbeute 0,72 g (76 # d.Th.).
Ähnliche Ergebnisse werden erhalten, wenn an Stelle von Toluol Te-

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trahydrofuran oder Benzol als Lösungsmittel verwendet werden. Das Verfahrensprodukt ist instabil und wird sofort in die nächste Stufe eingesetzt.
Spektroskopische Daten:
NMR-Signale in ppm, gemessen in CCIn gegen TMS als Standard:

0,88 (Dublett, J=7Hz, beide Isopropyl-CKL); 2,16 (Multiplett, Isopropylmethin-H); 2,35 (Singulett, SCH₃); 3,56 (Dublett, J=7Hz,cC-H); 3,65 (Singulett,

OCH,); 8,20 (Singulett, HCS); IR-Absorptionen im Bereich 5>5 - 6,5 p

in CHCl₅;Banden bei 5,77 γ und 6,27 u

1.3· Herstellung des vom Valinmethylester abgeleiteten 4-Methylthio-3~chlor-2-azetidinons/4-Methylthio-3-chlor-l-(l^f-carbomethoxy-2'-methylpropyl)-2-azetidinon7

K-CH ^CH

S ί . j.

NC=N COOCH₅ ^ CK₅S-CH-N^ ^COOCK₃

ClCH-C=O

0,^73 g (2,5 mMol) des frisch destillierten S-Methylthioformimido-Derivats des Valinmethylesters und 0,506 g (5 mMol) Triäthylamin werden in 20 ml wasserfreiem Benzol gelöst. Mährend einer Zeitspanne von 45 Minuten wird bei Raumtemperatur in Stickstoffatmosphäre und unter Rühren eine Lösung von 0,565 g (5 mMol) Chlqracetylchlorid in 20 ml wasserfreiem Benzol eingetropft. Das abgeschiedene Triäthylamin-hydroehlorld wird abfiltriert, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der ölige Rückstand an

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einer Säule chroraatographiert, die 75 S Magnesiumsilikatgel enthält. Beim Eluieren mit einem Gemisch aus Methylenchlorid und Hexan (1:1, V/V) wird zuerst eine Verbindung A aufgefangen, deren spektroskopische Daten sie als eines der vier möglichen Isomeren von 4-Methylthio-3-chlor-1-(1^r-carbomethoxy-2'-methylpropyl)-2-azetidinon ausweisen. Es folgt eine mittlere Fraktion, die zwei Isomere A und B enthält, und eine weitere Fraktion, die auf Grund ihrer spektroskopischen Daten aus dem zweiten Isomeren B besteht. Die Ausbeute beträgt etwa 30 % der Theorie,

NMR-Signale von A in ppm, gemessen in CgDg gegen TMS als Standard: 0,85 (Dublett, J=7Hz, Isopropyl-CKL)j 0,94 (Dublett, J=7Hz, Isopropyl-CEL); 1,5 (Singulett, SCH₅); 2,55 (MuI-tiplett, Isopropylmethin-H); 3,30 (Singulett, OCH,,);

Multiplett *>

3,71 (Dublett,/J=BHz, OC-H); 4,34 (Dublett, J=I,8Hz) und 4,41 (Dublett, J=l,8Hz)-zwei ß-Läctamring-Wasserstoffatome.

IR-Absorptionen von A im Bereich von 5,5 - 6,5 μ in CHCl, : 5*64 μ und 5,74 μ.

NMR-Slgnale von B in ppm, gemessen in CgDg gegen TMS als Standard: 0,74 (Dublett, J=7Hz, Isopropyl-CHj; 0,96 (Dublett, J=7Hz, Isopropyl-CHJ; 1,63 (Singulett, SCH,); 2,4 (Multiplett, Isopropylmethin-H); 3*25 (Singulett, OCH^); 3,73 (Dublett, J=9Hz, ot-H); 4,34 (Dublett, J=I,8llz) und 4,57 (Dublett, J=I,8Hz) - zwei ß-Lactamring-V/assers toffatome.

IR-Absorptionen von B im Bereich von 5,5 - 6,5 μ in CHCl-, :

5,63 μ und 5,74 μ.

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Beispiel 2

2.1. Herstellung des S-Benzylthioformimido-Derivats des Valinmethylesters /S-Benzyl-N-'(l-carbomethoxy-2-methylpropyl)-thioformimidat/

CH_x CH₃ C₆H₅CH^ ^CH
^s CH

HC=N COOCH

Eine Lösung von 0,875 g (5 mMol) Thioformylvalinmethylester - hergestellt nach Beispiel 1.1 - in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird innerhalb von j50 Minuten in Stickstoffatmosphäre zu einer eisgekühlten, gerührten Suspension von 0,26 g (5,5 mMol) Natriumhydrid (50prozentig in flüssigem Paraffin) in 10 ml wasserfreiem Tetra- - .hydrofuran gegeben. Nach Ablauf einer weiteren Stunde wird innerhalb von 60 Minuten eine Lösung von 0,855 g (5 mMol) Benzylbromid ." in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran eingetropft. Die Reaktionstemperatur soll 2°C nicht überschreiten. Nach einer Stunde wird die Lösung unter Stickstoff durch Diatomeenerde filtriert, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, und der ölige Rückstand bei 95 - 110°C/0,02 Torr destilliert. Ausbeute 1,15 g (85 % d.Th.). Ähnliche Ergebnisse werden erhalten, wenn anstelle von Tetrahydrofuran Toluol als Lösungsmittel verwendet wird. Das Verfahrensprodukt ist instabil und wird sofort in die nächste Stufe eingesetzt.

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Spektroskopisehe Daten:

NMR-Signale in ppm, gemessen in CgDg gegen TMS als Standard : 0,84 (Dublett, J=7Hz) und 0,86 (Dublett, J=7Hz) die beiden Isopropyl-CE,-Gruppen; 2,3 (Multiplett, Isopropylmethin-H)j 3,35 (Singulett, OCH₅); 3,47 (Dublett, OC-H); 4,13 (Singulett, Benzyl-CHg); 7,1 (Multiplett, Aromaten-H); 7,83 (Singulett, HCS).

IR-Absorptionen im Bereich von 5,5 - 6,5 ρ in CHCl, bei 5,75 ρ und 6,25 ρ

2.2 Herstellung des vom Valinmethylester abgeleiteten 4-Benzylth:Lo- -3-phthalimido-2-azetidinons /4-Benzylthio-3-phthalimide-1- -(1'-car bomethoxy-2'-methylpropyl)-2-azetidinon/

CH₇

CH-

.CH,

C₆H₅CH₂

C₆H₅CH,

HC=N

CH

COOCH3

CH-N I I ^N-CH- CO

COOCH₇

!*3²7 g (5 mMol) des frisch hergestellten S-Benzy.lthioformimido-Derivats des Valinmethylesters und O,5O6 g (5 mMol) Triäthylamin werden in 50 ml wasserfreiem Methylenchlorid gelöst. Zu dieser Lösung wird innerhalb von 5 Stunden bei Raumtemperatur in Stickstoffatmosphäre und unter Rühren eine Lösung von 1,12 g (5 mMol) Phthaloylglycylchlorid in 50 ml wasserfreiem Methylenchlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 16 bis 18 Stunden gerührt, dreimal mit Wasser ausgewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach

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dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man einen öligen Rückstand, der an einer Säule chromatographiert wird, die 200 g Silikagel enthält. Als Eluierungsmittel eignet sich ein Methylenchlorid-Hexan-Chloroform-Gemisch (85:10;5, V/V). Die erste Fraktion besteht aus Benzylmercaptan und Dibenzyldisulfid. NMR- und IR-Spektren zeigen, daß die zweite aufgefangene Fraktion zwei Isomere von 4-Benzylthio-3-phthalirnido-l-(l'-carbomethoxy-2'-methylpropyl)-2-azetidinon enthält. In der dritten Fraktion kann auf Grund der NMR- und IR-Spektren Phthaloylglycylvalinmethylester identifiziert werden /Ausbexite: 0,318 g = 20 % d.Th.; Fp. 192⁰C, Fp.(Lit.) 196⁰C bei E.Taschner, Ann., Bd.64O

(1961) s.1367.

Das aus der zweiten Fraktion erhaltene Verfahrensprodukt wird aus Hexan-Ä'thylacetat umkristallisiert. Fp. 88 - 89⁰C. Ausbeute 0,883 g (39 % d.Th.).

Die Reinigung des Rohprodukts kann auch an präparativen Silikagelplatten ("Merck" GF 254) mit Hexan-Aceton (3:1,V/V) als Laufmittel erfolgen. ■

Im beschriebenen Verfahren führt der Ersatz von Methylenchlorid durch Toluol als Lösungsmittel zu ähnlichen Ergebnissen. NMR-Signale in ppm, gemessen in CgDg gegen TMS als Standard: 0,94 (Dublett,J=7Hz), 1,03 (Dublett, J=7Hz), 1,15 (Dublett; J=THz)J 1,22 (Dublett, J=7Hz)"

- die Isopropyl-CH,-Gruppen von zwei Isomeren,· 2,80 (Multiplett, Isopropylmethin-H); 3,50 (Singulett), 3,59 (Singulett) - OCH, von zwei Isomeren; 3,55 (Singulett, Ag-System), 3,70 und 3,73 (innere Linien des AB-Systems) - Benzyl-CH₀-Protonen von zwei

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Isomeren; 5,95 (Dublett, J= ΙοίIHz), 4,O8 (Dublett, ,' J=8,5-lHz)^ - oC-H von zviel Isomeren; zweimal zwei teilweise überlappte Dubletts mit Zentren bei 5*20 und
5,41 - die ß-Lactamring~Protonen; 7,1 (Multiplett,
Aromaten-H).
IR-Absorptionen im Bereich 5*5 - 6, 5 μ in KBr: 5.» 65 μ mit Schulter

bei 5,6l μ und 5,81 μ mit Schulter bei 5*75 μ·
Massenspektrum m/e M⁺ ; 452 (C^Hg^gO S, berechn. MG 452,45)

Beispiel 5

Herstellung des vom Valinmethylester abgeleiteten 4-Methylthio-5- -phthalimido-2-azetidinons /^-Methylthio-5-phthaliraido-l-(1'-carbomethoxy-2^l-methylpropyl)-2-azetidinon/

CH CH 3.

OH-

HC=N-- CH-COOCH, > CH-N -,

Ö ^N- CH - CO

0,475 g (2,5 mMol) nach Beispiel 1.1 frisch hergestelltes S-Methylthioformimido-Derivat des Valinmethylesters und 0,255 g (2,5 mMol) Triäthylamin werden in 25 ml wasserfreiem Toluol gelöst. Innerhalb von zwei Stunden wird bei Raumtemperatur in Stickstoff atmosphäre
und unter Rühren eine Lösung von 0,56 g (2,5 mMol) Phthaloylglycylchlorid in 25 ml wasserfreiem Toluol eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird 16 bis 18 Stunden gerührt, das abgeschiedene Triäthyl-

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ammoniumchlorid abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird an präparat!ven SiIikagelplatten ("Merck". GF 254) mit Hexan-Aceton (5:2, V/V) als Laufmittel chromatographiert. Dabei werden zwei Fraktionen eluiert. Die stärker polare Verbindung kann mittels NMR und IR als N-Phthalimidoglycylvalinrnethylester charakterisiert werden Ausbeute 0,073 = 2,2 '% d.Th.; Fp. 191°C, Fp.196⁰C bei E.Taschner, Ann., Bd.64o (1962) S^136_7. Die weniger polare Fraktion besteht auf Grund der NMR- und IR-Spektren aus zwei Isomeren von 4-Methylthio-3-phthalimido-1-(1'-carbomethoxy-2^f-methylpropyl)-2-azeuiuinon. Die Verbindung wird aus Hexan -Ithylacetat umkristallisiert. Fp. 133-145⁰C* Ausbeute 0,376 g (4-0 % d.Th.). Spektroskopische Daten:
NMR-Signale in ppm, gemessen in CgDg gegen TMS als Standard:

0,99 (Dublett, J=YHz), 1,02 (Dublett, J=7Hz), 1,16 (Dublett, J=7Hz), 1,27 (Dublett, J=7Hz) - die Isopropropyl-CEL-Protonen von zwei Isomeren; 2,70 (Multiplett, Isopropylmethin-H);l,76 (Singulett), 1,88 (Singulett) - SCH^-Protonen von zwei Isomeren ; 3*^8 (Singulett), 3,59 (Singulett) - OCH,-Protonen von zwei Isomeren; 3,92 (Dublett, J=9Hz), 3,99 (Dublett, J=8Hz) oC-H von zwei Isomeren; zweimal zwei teilweise überlappende, Dubletts mit Zentren bei 5*13 und 5*4-5 - die ß-Lactamring-Protonen von zwei Isomeren; 7*i8 (Multiplett, vier Aromaten-H).

IR-Absorptionen im Bereich 5,5 - 6,5 μ in KBr bei 5,60 μ, 5*66 μ, 5*73 μ* 5*81 μ breit mit Schulter bei 5,78 μ.

Massenspektrum m/e M⁺: 376 ( C₁QHg₀N₂OcS, berechn. MG 376,36 ).

1 0 9 8 8 7 / 1 9 2 6

- mm ± *f mm

Beispiel 4

4.1-.Herstellung des O-Äthylformimido-Derivats des Valinmethylesters /~ O-Äthyl-N- (l~earbomethoxy-2^methylpropyl)-formimidat/

CH, · CH, / 3

CH

I O CH

KC=N CO₂CH₅

2,19 S (0,03 Mol) Formiminoäthyläther werden in 60 ml Äther gelöst und in drei gleiche Teile A, B und C aufgeteilt* Eine Lösung von 1,67 g (0,01 Mol) Valinmethylester-hydrochlorid in 3 nil Wasser wird 4 Minuten lang kräftig mit Lösung A geschüttelt. Die wässrige Schicht wird daraufhin mit Lösung B vereinigt. Die verbleibende Ätherschicht wird erneut mit 0,5 ml Wasser gewaschen und die dabei erhaltene wässrige Phase ebenfalls zu Lösung B gegeben. Dieses Gemisch wird 4 Minuten lang geschüttelt, worauf das Verfahren wiederholt wird, indem die wässrigen Phasen mit Lösung C vereinigt v/erden. Jede der Ätherphasen wird unmittelbar nach dem Auswaschen mit V/asser über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Vereinigung der Ätherphasen wird überschüssiger Formiminoäthyläther und das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum bei 50 - 6O⁰C abgezogen und der Rückstand fraktionierend destilliert. Das 0-Äthyl-N(l-carbomethoxy-2-methylpropyl)-formimidat siedet bei 45 - 60°C/0,l Torr. Ausbeute 1,53 g ( 82 % d.Th.).
NMR-Signale in ppm, gemessen in CDCl₅ gegen TMS als Standard:

0,88 (Dublett, J=6,5Hz, zwei Isopropyl-CH^b 1,28 (Triplett, J=7Hz, Äthyl-CH,)· 2,18 (Multiplett, Isopropylme- thln-H) j ,3,52 Ü&WWf (^W¹²' *-^Η)5 5,73 (Singulett,

1O900// IwZO

J 4,23 (Quartett, J=7Hz, Äthyl-CHg); 7*57 (Singulett, HCO).

IR-Absorptionen im Bereich 5»5 - 6,5 u, kapillar gemessen, bei 5,72 ρ und 6,05 μ.

4.2. Herstellung des S-(2-Carbomethoxyäthyl)-thioformimido-Derivats des Valinmethylesters /~S-(2~Carbomethoxyäthyl)-N-(1-carbomethoxy-2-methylpropy3)-thiof ormimidat J

	ι	-S I	■ CH	\	j	CH I	CH,
	HC		CH N
CH₀ I	« N
CH₂
		CO₂CK₃

Methode A

Eine Mischung von 9,46 g (0,05 Mol) S-Methyl-N-(carbomethoxy-2-methylpropyl)-thioformimidat und 12 g (0,1 Mol) 3-Mercaptopropionsäuremethylester wird 5 Stunden in Stickstoffatmosphäre auf 115-120⁰C erhitzt.Es entwickelt sich Methy!mercaptan. Die Destillation des Rückstands liefert S-(2-Carbomethoxyäthyl)-N-(l-carbomethoxy-2-methylpropyl)-thioformimidat; Kp. 96 - 104°C/0,1 Torr. Ausbeute 6,8 g (52 % d.OJh.).

IR-Absorptionen im Bereich 5,5 - 6,5 μ, kapillar gemessen: 5,75 μ (stark), 6.25 μ (schwach)

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Methode B

Eine Mischung von 0,374 g (2 rnMol) 0-Äthyl-N-(l-carbomethoxy-2-methylpropyl)-formimid&t - hergestellt nach Beispiel 4.1. - und 0,48 g (4 mMol) 3-Mercaptopropionsäurcmethylester wird 3 Stunden auf 120°C erhitzt, wobei gelegentlich ein langsamer Stickstoffstrom durch den Reaktionskolben geleitet wird. Überschüssiger 3-Mereaptopropionsäuremethylester wird im Wasserstrahlvakuum bei 100⁰C abdestilliert und der Rückstand fraktionierend destilliert. Das S- (2-Carbomethoxyäthyl)-N- (l-carbomethoxy-2-methylpropyl) -thiof ormimidat siedet bei 95 - 105°C/0,1 Torr. Ausbeute 0,275 g (53 % d.Th.).

IR-Absorptionen im Bereich 5>5 - 6,5 u, kapillar gemessen: 5*75 γ (stark), 6,25 μ (schwach).

4.J. Herstellung des von Valinmethylester abgeleiteten 4-(2'-Carbomethoxyäthyl) -j5-phthalimido~2-azetidinons /%- (2^f -Carbomethoxyäthyl) -3-phthalimido-1- (1' -carbomethoxy-2^T -methylpropyl) -2-azetidinon/

^CH3 CH ^C\

\ > f^C0CH

^CH2-f ^ CH * ^CV? " ^ ^CH^

HC « N ^ ^CO₂CH₅ _ 0 CH-N ^ CO^H

N-CH-r-

CO

Eine Lösung von 0,522 g (2 mMol) S-(2-Carbomethoxyäthyl)-N-(l-car~ bomethoxy-2~methylpropyi)-thioformimidat und 0,303 g (3 mMol) Triäthyiamin in 20 ml wasserfreiem Toluol wird innerhalb von 4 Stun-

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den unter Rühren und in Stickstoffatmosphäre mit einer Lösung von 0,4-47 g (2 mMol) Phthaloylglyoylchlorid in 25 ml wasserfreiem Toluol versetzt. Das Realctionsgemisch wird eine weitere Stunde gerührt und dann filtriert. Das Piltrat wird mit Wasser gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand an präparativen Silikagelplatten ("Merck" GF 254) mit Hexan-Aceton (5:2, V/V) als Laufmittel chromatographiert. Das 4-(2^f-Carbomethoxyäthyl)-3-phthalimido-1-(I'-carbomethoxy-2'-methylpropyl)-2-azetidinon wird in einer Ausbeute von 0,340 g (38 <fo d.Th.) erhalten. NlVIR-Signale in ppm, gemessen in CDCl-, gegen TMS als Standard:

1,00 - 1,21 (Multiplett, zwei CH_V); 2,57 - 3*00 (Multiplett, S-CH₂CR₂-CO); 3,65 (Singulett, OCH₃)J 3,88 (Singulett, OCH₃); 5,15 - 5,33 (Multiplett, zwei ß-Laetamring-Protonen); 7,9 (Aromaten-H). IR-Absorptionen im Bereich 5,5 - 6,5 p, kapillar gemessen:

5,65 μ, 5,80 μ.
Massenspektrum m/e M⁺: 448 ( C₂₁H₂^N₂O₇S, berechn. MG 448,4 ).

Beispiel 5

Herstellung des vom Valinmethylester abgeleiteten 4-Benzylthio-3- -chlor-2-azetidinons /fy-Benzylthio^-chlor-l-(1'-carbomethoxy-2'- -methylpropyl)-2-azetidinon/

CH₃ CH₃ ^^x. y *

_{3 5}

109887/1926 _C1^ BAD

2,65 g ("0,01 Mol) des frisch destillierten S-Benzylthioforrnlmido-Derivats des Valinmethylesters - hergestellt nach Beispiel 2.1. und 2,10 g (0,021 Mol) Triethylamin werden in 50 ml wasserfreiem Toluol gelöst. Während einer Zeitspanne von 2,5 Stunden wird bei Raumtemperatur in Stickstoffatmosphäre und unter Rühren eine Lösung von 2,27 S (0,02 Mol) Chloracetylchlorid in 100 ml wasserfreiem Toluol eingetropft. Das Reakti ons gern! sch wird durch Diatorneenerde filtriert. Das Filtrat wird zweimal mit 5prozentiger Natriumcarbonat lösung und anschließend zweimal mit VJasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Die Chromatographie des öligen Rückstands (3*8 g) an 38 g mit Säure gewaschenem Al 0, und mit Benzoläthylacetat (10:1, V/V) als Eluierungsmittel ergibt eine Fraktion, die 2,18 g rohes Chlorlactam enthält. Nochmalige Chromatographie an einer Säule, die 22 g mit Säure gewaschenes AIpO^ enthält und mit Hexan-Äthylacetat (15:1, V/V) als Eluierungsmittel liefert ^-Benzylthio-^-chlor-l- -(l'-carbomethoxy-2^l-methylpropyl)-2-azetidinon. Ausbeute 1,537 g (45 % d.Th.). An mehreren unterschiedlichen Dünnschichtchromatographie-Systemen zeigt das Reaktionsprodukt homogenes Verhalten. An Hand des NMR-Spektrums kann es jedoch als Gemisch zweier diastereoisomerer ß-Lactame A und B identifiziert werden. In beiden ß-Lactamen stehen die Ringwasserstoffatome in trans-Stellung. Das Gemisch kann durch wiederholte Chromatographie an Magnesiumsilikatgel mit Hexan-Methylenchlorid (l:l,V/V) als Eluierungsmittel in seine Komponenten getrennt v/erden. Das zuerst eluierte Isomere A verfestigt sich beim Stehen (Fp. 52 - 53⁰C, aus Hexan-Äthylacetat). Das Isomere B wird als reines öl isoliert.

!09887/1926 bad oromal

NMR-Signale von A in ppm, gernessen in CgDg gegen TMS als Standard: 0,87 (Dublett, J=7Hz) und 0,93 (Dublett, J=7Hz) - zwei Isopropyl-CH,; 2,47 (Multiplett, Isopropylmethin-H); 3,35 (Singulett, CE₅); 3,47 (Singulett, Benzyl-CHg); 3,65 (Dublett, J=8Hz, oc-H); 4,^8 (Dublett, J=I,9Hz) und 4,55 (Dublett, J=I,9Hz) - zwei ß-Lactamring-H; 7.15 (Multiplett, Aromaten-H).

IR-Absorptionen von A im Bereich 5,5 - 6,5 u in CHCl-,: 5,62 μ - ß-Lactam-CO; 5,74 μ - Ester-CO.

NMR-Spektrum von B in ppm, gemessen in CgDg gegenTMS als Standard: 0,74 (Dublett, j=6,6Hz) und 0,96 (Dublett, J=6,6Hz) zwei Isopropyl-CH,; 2,50 (Multiplett, Isopropylmethin- -H); 3,26 (Singulett, CH ); 3,53 und 3,54 (innere Linien des AB-Systems von Benzyl-CHg); 3,74 (Dublett, J=9Hz, of-H); 4,33 (Dublett, J=I,75Hz) und 4,68 (Dublett, J=I,75Hz) - zwei ß-Lactamring-H; 7,15 (Multiplett, Aromaten-H).
IR-Absorptionen von B im Bereich 5*5 - 6,5 ρ in CHCl.,:

5,62 μ - ß-Lactam-CO; 5,74 μ - Ester-CO. Massenspektrum m/e M⁺: 341 (C₁₆H₂₀ClNO₇S, berechn. MG 341,85).

Beispiel 6

Herstellung des vom Valinmethylester abgeleiteten 4-Benzylthio-3- -azido-2-azetidinons jA-Benzylthio-^-azido-1-(1'-carbomethoxy-2'- -methylpropyl)-2-azetidirion/

109887/1926

CH.

CH

C₆H₅

CH₂S

"CH-N-CH-COOCH-

ν.

CH, CH_V

CH

CH-N-CH-COOCH-

Cl- CH-CO

N, -CII-CO

g (1 mMol) des Gemisches der beiden trans-Isomeren von 4-Ben-zylthio-3-chlor-l-(l'-carboraethoxy-2'-methylpropyl)-2-azetidinon hergestellt nach Beispiel 5 - und 0,130 g (2 mMol) Natriumazid werden in 3 ml Dimethylsulfoxid gelöst und 24 Stunden bei 85 bis 95⁰C im Dunkeln gerührt. Danach wird das Geirisch abgekühlt und mit einer Mischung aus Äther und Wasser versetzt. Die wässrige Phase wird dreimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherphasen werden nochmals mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des A'thers hinterbleibt ein Rückstand, der an präparativen Silikagelplatten ("Merck" GP 254) mit Benzoläthylacetat (15:1, V/V) als Laufmittel ehromatographiert vri.rd. Dabei werden 2 Fraktionen eluiert. Die weniger polare Fraktion besteht aus der

= 27 io). ,
Ausgangsverbindung (0,092 g / Die stärker polare Fraktion kann auf Grund der NMR- und IR-Spektren als Gemisch zweier ois-Isomere von ^-Benzylthio-J-azido-1- (1' -carbomethoxy-2' -methylpropyl) -2-azetidinon charakterisiert werden. Es wird aus Benzol-Hexan umkristallisiert. Fp. 76 - 77°C. Ausbeute 88 mg (25 <£.d.Th.).

NMR-Signale in ppm, gemessen in CgDg gegen TMS als Standard:

0,76 (Dublett, J=6,5Hz), 0,87 (Dublett, J=6,5Hz), 0,94 (Dublett, J=7Hz) und 1,00 (Dublett, J=7Hz) - Isopropyl-CE₅ zweier Isomere; 2,45 (Multiplett, Isopropylmethiri- -H); 3,36 (Singulett, OCH₅) j 3,53 (Dublett, J=8,5Hz)

109887/1926

BAD ORIGINAL

und 4,00 (Dublett, J=9,5Hz) - ot-H zweier Isomere; 3,57 (Singulett, Ag-System) und 3,72 und 3,77 (innere Linien des AB-Systems) -- Benzyl-CHg von zwei Isomeren; 4,06 (Dublett, J=4,75Hz), 4,18 (Dublett, J=5Hz), 4,53 (Dublett, J=5Hz) und 4, 87 (Dublett, J=4,75Hz) - ß-Lactamring-H zweier Isomere; 7*2 (Multiplett, Aromaten-H). IR-Abnorptionen im Bereich 4,5 - 6,5 μ in CHCl.,: 4,72 μ - Azido-Gruppe; 5,63 μ - ß-Lactam-CO; 5,74 μ Ester-CO.

Beispiel 7 7.1. Herstellung von N-Thioformyl-O-benzylserinmettiylester

s Z² -

HC-NH ^ CO₂CH₃

3,62 g (0,04 Mol) Thioameisensäureäthylester werden bei Raumtemperatur zu einer gerührten Lösung von 4,21 g (0,02 Mol) 0-Benzylserinmethylester im 5 nil Chloroform gegeben. Nach 16 bis 18 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit 1 η Salzsäure und dann mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Danach wird die Lösung über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Methylenchlorid-Hexan umkristallisiert. Man erhält den N-Thioformyl-0-benzylserinmethylester vom Pp. 74 - 75⁰C. Ausbeute 3,5 g (68 fo d.Th.).

109887/1926

NMR-Signale in ppm, gemessen in CDCl^ gegen TMS als Standard:

5,80 (Singulett, OCEL) ; 3,96 (Dublett, J=JHz, OCHg-CH); 4,55 (Singulett, OGIi₂-Ph); 5,50 (Multiplett, cC-H); 7,55 (Singulett, Aromaten-H); 8,42 (breit, NH); 9,50 (Dublett, J=3Hz,HCS).

IR-Absorptionen im Bereich 5,5 - 6,5 μ in CHCl,,: 5*73 μ· Literatur zur Herstellung von

Thioameisensäureäthylester : R.Mayer, H.Berthold, Z.Chern.Bd.3

(1963) s.310

O-Benzylserinmethylester ί K.Inouye, H.Otsuka, Bull.Chern.Soc. Jap.,

Bd.J4 (1961) S.l

7.2. Herstellung des S-Methylthioformimido-Derivats des O-Benzyl serinmethlyesters /S-Methyl-N-(l-carbomethoxy-2-benzyloxyäthyl)-thioformimidat/

CH₃ I

I CH₂

I ^ CH
^HC=^N CO₂CH₃

Eine Lösung von 2,53 g (0,01 Mol) N-Thioformyl-O-benzylserinmethylester in 75 ml wasserfreiem Toluol wird innerhalb von 15 Minuten in Stickstoffatmosphäre bei -15°C zu einer gerührten Suspension von 0,288 g (0,012 Mol) Natriumhydrid in 5 ml wasserfreiem Toluol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird weitere 60 Minuten bei 0⁰C gerührt. Daraufhin gibt man Innerhalb von 5 Minuten tropfenweise eine Lösung von 4,26 g (0,02 Mol) Methyljodid in 5 ml Toluol zu, wobei

109887/1926 bad original

die Temperatur bei O⁰C gehalten wird. Nach 60 Minuten wird die Reaktionsmischung in Stickstoffatmosphäre durch Diatomeenerde filtriert, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der ölige Rückstand destilliert. Das S-Methyl-N-(l-carbomethoxy-2-benz3^rloxyäthyl)-thioformimidat siedet bei 80 - 100°C/ 0,02 Torr. Ausbeute 2,43 g (91 % d.Th.).

Das Produkt ist instabil und wird unmittelbar nach der Destillation weiterverwendet.

IR-Absorptionen im Bereich 5,5 - 6,5 u, kapillar gemessen: 5,73 γ» 6,25 u.

7.J.Herstellung des S-(2-Carbomethoxyäthyl)-thioformimido-Derivats des O-Benzylserinmethylesters /S-(2-Carbomethoxy-äthyl)-N-(l- -carbomethoxy-2-benzyloxyäthyl)-thioformimidat7

0 -CH_p
2

2 ~2—3 CH₀

ι £~

²~| CH
HC „-N ^ ^XCO₂CH₅

Ein Gemisch aus 2,67 g (0,01 Mol) S-Methyl-N-(l-carbomethoxy-2-benzyloxyäthyl)-thioformimidat und 2,40 g (0,02 Mol) 3-Mercaptopropionsäuremethy!ester wird in Stickstoffatmosphäre 6 Stunden erwärmt. Es entwickelt sich Methylmercaptan. Der Rückstand wird destilliert. Das S-(2-carbomethoxyäthyl)-N-(l-carbomethoxy-2-benzyloxyäthyl)-thioformimidat siedet bei 90 - 105°C/0,02 Torr. Ausbeute 2,92 g (86 % d.Th.). Die Verbindung ist instabil und wird sofort nach der Destillation weitervervrendet.
IR-Absorptionen im Bereich 5,5 - 6,5 u, kapillar gemessen:

109887/1926

- 24 5,74 μ (stark), 6,24 u (mittel).

7.4. Herstellung dec von O-Bcnzylserin abgeleiteten 4-(2'-Carbome thoxyäthylthio) -J-plithalimido-2 -azetidinons /J\— (2^f -Carbomethoxyäthylthio)-5~phtlialimido-l-(1' -carbomethoxy-2' -benzyloxyäthyl) -2- -azetidinon/

O -CH₂C₆H₅
CH₂-S

HC - N - CH_v · fi^SrJu - L ^C0£^CE;

^^Λ2^^Π3

1,70 g (5 raMol) frisch hergestelltes S-(2-Carbomethoxyäthyl)-N- ' . -(l-carboraethox3r-2-benzyloxyäthyl)-thioformimidat und 0,758 g (7i5 mMol) Triäthylarain vierden in JO ml vrasserfreiem Toluol gelöst. Innerhalb von 9 Stunden wird eine Lösung von 1,676 g (7,5 mMol) w Phthaloylglycylchlorid in 100 ml wasserfreiem Toluol in Stickstoffatmosphäre unter Rühren eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird 16 bis 18 Stunden gerührt, dann mit Wasser gewaschen und über Mag-

unter, nesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wiraVvermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand an einer Säule Chromatograph!ert, die 400 g Silikagel enthält. Dabei dient Methylenchlorid-Hexan-Chloroform (17:2:1, V/V) als Eluierungsmittel. Es werden 1,15 S 4- (2' -Carbornethoxyäthylthio) -3-phthalimido-1- (1' - carbomethoxy-2' -benzyloxyäthyl)-2-3,?_;otidinon erhalten. Ausbeute 44 % der Theorie. NMR-Signale in ppm, gemessen in CgDg gegen TMS als Standard:

2,2 - 2,9 (Multiplett, SCH₂CHoCO); 5,29 (Singulett,

109887/1926 "

BAD ORIGINAL

OCH.,); 5,52 (Singulett , OCE^); 5,35 - 5,50 (Multi-

plett, zwei ß-Lactarnring-H von zwei Isomeren). IR-Absorption en im Bereich 5,5 - 6,5 μ:

5,62 μ mit Schulter bei 5,59 μ; 5,78 μ mit Schulter bei

5,73 μ.
Massenspektrum m/e M⁺: 526 (^G26^E26°8®2^S' ^berecnn· ^MG 526,48).

Beispiel 8

8.1. Herstellung von F-T-i-loformylmethioninrnethylester

CH₀-S-CH,
I

s <r

Il i

Eine Lösung von 18,0 g (0,2 Mol) Thioameisensäureäthylester in 60 ml wasserfreiem Methanol wird innerhalb von 10 Minuten bei Raumtemperatur in Stickstoffatmosphäre und unter Rühren zu einer Lösung von 20,0 g (0,1 Mol) Methioninmethylester-hydrochlorid und 10,1 g (0,1 Mol) Triäthylamin in 120 ml Methanol gegeben. An Stelle, von Methanol kann Chloroform als Lösungsmittel verwendet werden. Nach 16- bis 18-stündigem Stehen v/ird das Gemisch unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und durch eine Silikagel-Säule gefiltert. Nach dem Verdampfen des Chloroforms fällt ein öliger Rückstand an, der destilliert wird. Die bei I²J-O - 15O°C/O,O5 Torr siedende Fraktion wird aufgefangen. Ausbeute 16,1 g (78 % d.Th.).

BAD ORIGINAL

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Literatur zur Herstellung von Thioarneisensäureäthylester: R.Mayer, H.Berthold, Z.Chem., Bd.3 (I965) S.3IO.

NMR-Signale in ppm, gemessen in CDCl., gegen TMS als Standard: 2,11 (Singulett,SCH-,)i 2,48 (Multiplett, 4 Methylenprotonen); 3,8.5 (Singulett, OCIL); 5,43 (Multiplett, or-H); 8,93 (breit, NH); 9,58 (Dublett, J=6Hz, HCS).

IR-Absorption en im Bereich 5,5 - 6,5 μ, kapillar gernessen: 5,75 μ

Massenspektrurn m/e M⁺: 207 (C₇H₁^NO₂S₂, berechn. MG 207, 18)

8.2. Herstellung des S-Methylthioformimido-Derivats des Methioninmethylesters /S-Methyl-N- (1-ccjrbomethoxy-3-methylthiopropyl) -thioforrnimidat/

CH₂SCH,

CH,S

HC_fN-^ CO₂CH

Eine Lösung von 2,07 g (0,01 Mol) Thioformylmethioninmethylester in 50 ml wasserfreiem Toluol wird innerhalb von einer Stunde unter Stickstoff zu einer gerührten Suspension von 0,29 g (0,012 Mol) Natriumhydrid in 10 ml wasserfreiem Toluol gegeben. Nachdem man das Reaktionsgemisch eine weitere Stunde bei Raumtemperatur belassen hat, wird es auf 0°C gekühlt und innerhalb von 10 Minuten tropfenweise mit 1,54 g (0,011 Mol) Methyljodid versetzt. Das Kühlbad wird entfernt und die Lösung eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Filtration durch Diatomeenerde und Abdampfen des Lö sungsmittels erhält man ein öl, das bei 95 - 120°C/0,1 Torr destil liert wird. Ausbeute 1,44 g (65 # d.Th.). An Stelle von Toluol kann

J- 109887/1926

ORIGINAL

Tetrahydrofuran als Lösungsmittel verwendet werden. Die Reaktion wird dann bei 0 C durchgeführt.

IR-Absorption en im Bereich 5,5 - 6,5 u (kapillar): 5,75 μ, 6,25

8.5· Herstellung des von Methioninmethylester abgeleiteten 4--Methylthio-3-phthalimido-2-azetidinons /fy-Methylthio-^-phthali mido-l-(l'-carbomethoxy-3'-methylpropyl)~2-azetidinon/

CH₀-SCrL_x I ^d *

SCH-,

CHLS

CH₂ -Ί CH

^ HC-N ^ ^CO₂CK₃

^SCH3 J_n ~Γ ϊ : N-HC-C=O HC=N^ CC

1*10 g (5 mMol) des frisch destillierten S-Methylthioimido-Dcu-ivats des Methioninmethylesters und 0,8l g (8 mMol) Triäthylamin werden in 5 ml wasserfreiem Toluol gelöst. Innerhalb von 6 Stunden wird bei Raumtemperatur in Stickstoffatmosphäre und unter Rühren eine Lösung von 1,79 S (8 mMol) Phthaloylglycylchlorid in 40 ml wasserfreiem Toluol dazugegeben. Das Reaktionsgemis ch wird 16 bis 18 Stunden gerührt und dann durch Diatomeenerde filtriert. Toluol wird unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand in Chloroform aufgenommen, dreimal mit Äther gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Chloroforms erhält man einen öligen Rückstand, der an präparativen Siligagelplatten ("Merck" GP 254) mit Hexan-Äthylacetat (2:1,V/V) als Laufmittel chromatogra-. phiert wird. Man eluiert die Fraktion, die 4-Methylthio-5-phthali-

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mido-l-(l^f-carbomethoxy-3^T-methylthiopropyl)-2-azetidinon enthält, und kristallisiert aus Hexan-Äthylacetat um. Pp. I5G - 157°C.

Ausbeute 0,45 g (22 % d.Th.)·

NMR-Signale in ppm, gemessen in CDCl-, gegen TMS als Standard:

2,17 (Singulett) und 2,21 (Singulett) - zwei SCIL₇J 2,5 - 5,0 (Methylen-Protonen); 5,86 (Singulett, OCiL); 4,61 (Triplett, J=7Hz, oC-H); 5,18 (Dublett, J-2,5Hz, ß-Lactam-H); 5,40 (Dublett, J=2,5Hz, ß-Lactam-H); 7,86 (vier Aromaten-H).

IR-Absorptionen im Bereich 5,5 - 6,5 p, in CHCl^,: 5,65 μ, 5,79· μ.

Masoenspektrum m/e M⁺: 4o8 (^ci8^H20^N2°5^S2'^berecnn· ^MG 408,^6)

Beispiel 9

9.1. Herstellung des S- 4-Nitrobenzylthioformimido-Derivats des Methioninmethylesters /S-(4-Nitrobenzyl)-N-(I-carbomethoxy-5-methylthiopropyl)-thioformimidat/

, CH
HC = ü^/ ^CO₂CH₅

Eine Lösung von O,4l4 g (2 mMol) N-Thioforrnylmethioninmethylester in 10 ml wasserfreiem Toluol wird innerhalb von 2 Minuten unter Stickstoff zu einer gerührten Suspension von 0,58 g (8mMol) Natriumhydrid (50prozentig in Paraffinöl) in 20 ml wasserfreiem Toluol gegeben. Nach 50 Minuten wird rasch eine -Lösung von 1,8 g (0,01

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Mol) p-Nitrobenzylchlorid in 10 ml wasserfreiem Toluol zugesetzt. Das Reaktionsgemisoh wird 75 Minuten kräftig gerührt und dann in Stickstoffatmosphäre durch Diatomeenerde filtriert. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck a,bdestilliert und der ölige Rückstand fraktionierend destilliert. Das S-(4-Nitrobenzyl)-N- -(l-carbomethoxy-3~methylthiopropyl)-thioformlmidat siedet bei 150 - l60°C/0,l Torr. Ausbeute 0,4? g (69 fo d.Th*).

9.2. Herstellung·des vom Methioninmethylester abgeleiteten 4-(4^f-

-Nitrobenzylthio) -^-phthalimido-^-azetidinons /k- (4¹ -Nitrobenzylthio)-3-phthalimido-1-(1'-carbomethoxy-3'-methylthiopropyl) ■ -2-azGtidinon/ · _: - . ....

f°2 i „ CH₉-SCH

g (1 niMol) frisch hergestelltes. S~(Nitrobenzyl)-N-(l-carbomethoxy-3-methylthiopropyl)-thioformimidat und 0,6 g (6 mMol) Triäthylamin xierden in 'Stickstoffatmosphäre in 40 ml vrasserfreiem Toluol gelöst. Innerhalb von 8 Stunden wird eine Lösung von 0,895 g (4 mMol) Phthaloylglycylchlorid in 60 ml wasserfreiem Toluol unter Rühren eingetropft«. Die entstehende gelbe Suspension wird 16 bis 18 Stunden gerührt und dann durch Diatomeenerde filtriert. Das PiI-trat wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand an präparativen Silikagelplatten ("Merck" GP 254) mit Aceton-Hexan (2:5, V/V) als Laufmittel chromatographiert. Ausbeute an 4-(4'-Ni-

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trobenzylthio) -3-phthalirnido-1- (1' -carbomethoxy-3' -methylthlopropyl)-2-azetidinon 0,185 g (35 % d.Th.). Das NMR-Spektrum des Reaktionsprodukts zeigt, daß zwei Isomere A und B in etwa dem gleichen Mengenverhältnis vorliegen. Bei Umkristallisation aus CCl₁, fällt A in kristalliner Form aus (Fp. I39 - 14O°C), während B als Öl erhalten wird.

IMFt-Signale von A in ppm, gemessen in CgDg (mit einigen Tropfen CDCL·,, um die Löslichkeit z\x verbessern), gegen TLiS: ^ψ 1,98 (Singulett, SCH,); 2,1 - 2,85 (Multiplett,

SClUJlJ₂C)i 2>55 (Singulett, Benzyl-CIiJ; 3,62 (Singulett, OCH₃); 4,52 (Triplett, J=7Hz, cc-H); 5,20 (Dublett, J=2,8Hz, ß-Lactarn-H); 6,65 - 7,9 (Multiplett, acht Aromaten-H).
IR-Absorptionen von A im Bereich 5,5 - 6,5 μ, in KBr: 5,60 μ,5,62 u,

5,70 μ, 5,80 μ.
Massenspektrum, von A m/e M⁺: 529 (Cp;,Hp^N-,0₇Sp,. berechn. MG 529,57)

k IMR-Signale von B in ppm, gemessen in CVD/- gegen TMS als Standard:

1,87 (Singulett, SCH₃); 2,0 - 3,0 (Multiplett,

J 3,40 (Singulett, OCH₃); 3,47 (Singulett, Ben- ; 4,6 (oc-H); 5,O8 (Dublett, J=2,5Hz,ß-Lactam-H) ; 6,7 - 7,8 (Multiplett, acht Aromaten-H).

IR-Absorptionen von B im Bereich 5,5 - 6,5 μ, in CHCI-5: 5,63 μ mit Schulter bei 5,60 μ, 5,79 μ mit Schulter bei 5,75 μ.

BAD ORIGINAL

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-Jl-

Beispiel 10

10.1. Herstellung von N-Thioformyl-jJ-methylthlovalinmethylester

S -(

I ^?

S CH₇-C -CH,

I! - ^J I

HC -HN -CHCO₂CH₅

Eine Lösung von 2,l4 g (0,01 Mol) 3-Methylthiovalinmethylesterhydrochlorid in 25 ml Methanol wird innerhalb von 10 Minuten bei 0°C unter Rühren und in Stickstoffatmosphäre mit einer Lösung von 1,11 g (0,011 Mol) Triäthylamin in 10 ml Methanol versetzt. Das Gemisch wird innerhalb von I5 Minuten mit einer Lösung von 1,8 g (0,02 Mol) Thioameisensäureäthylester in I5 ml Methanol versetzt. Nach 16-bis 18-stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird die Lösung eingedampft und der Rückstand in Chloroform aufgenommen. Die Lösung wird dreimal mit kalter 0,1 η Salzsäure, dann viermal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und schließlich eingedampft. Der ölige Rückstand (2,25 g) wird an 100 g Silikagel mit Benzol-Äthylacetat (10:l,V/V) als Eluierungsmittel chromatographiert. Ausbeute 1,085 g Thioforrnyl-Verbindung (49 % d.Th.).
NMR-Signale in ppm, gemessen in CDCl₃ gegen TMS als Standard:

1,45 (Singulett, zwei CH₃)- 2,08 (Singulett, SCH₃); 5,85

(Singulett, OCH₃); 5,24 (Dublett, J=8Hz, cc-H); 8,53 (breit, NH),- 9,64 (Dublett, HCS). IR-Absorption en im Bereich 5,5 - 6,5 u, in CHCl₃: 5,75 μ.

BAD ORIGINAL 109887/1926

10.2. Herstellung des S-Methylformimido-Derivats des 3-Methylthiovalinmethyiesters yS-Methyl~N- (l-carbomethoxy^-methyü^-rnethylthioproi>yl)~ thiof ormimidat/

CH₇-S CB,~C~CH₇

Λ I ^i J

HC = VS-CH-CQ CH_x

Eine Lösung von 0,221 g (1 rnMol) N-Thiof ormyl~5-methylthiovalinme-- W thylester in 10 ml wasserfreiem Benzol wird unter Rühren in Stickstoff atmosphäre 2,u 0,05J- β (1,1 mMol) Natriumhydrid (^Oprozentig in Paraffinöl) gegeben. Nach JO Minuten v/erden 0,45 S (5 mMol) Methyljodid zugegeben. Man rührt noch eine zusätzliche Stunde, filtriert in Stickstoffatmosphäre durch Diatomeenerde und destilliert das Lösungsmittel unter vermindertem Driick ab. Der ölige Rückstand wird destilliert. Das S-Methyl-N-(l-carbomethoxy-2-methyl-2-methylthiopropyl)— thioformimidat siedet bei 80 - 95°C/O,O^ Torr. Ausbeute 0,214 g (91 % d.Th.)

vR-Signale in ppm, gemessen in CDCl₇ gegen TMS als Standard:

1,57 (Singulett), l,4l (Singulett) - zwei CH₇; 2,07 (Singulett, SCH₃); 2,42 (Singulett, ^C-SCH₇); 5,75(Singulett, OCH₃); 4,00 (Singulett, oc-H); 8,35 (Singulett, HCS). IR-Absorption en im Bereich 5,5 - 6,5 p,in .CHCl^: 5,73 μ, 6,27 μ.

10.5· Herstellung des S-Methylthioformimido-Derivats des Dehydrovalinmethylesters /S-Methyl-N~(l-carbomethoxy-2-methylpropen- -1-yl)-thioformimidat/

BAD ORIGINAL

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CH^ CH

CH-^S c
•I -Il
• -H-C a N - C-COOCH,

Eine Lösung von 2,35 g (0,01 Mol) S-Methyl-N-(l~carbomethoxy-2-methyl-2-methylthiopropyl)-thioformimidat in 10 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird unter kräftigem Rühren in Stickstoffatmosphäre zu 0,53 S (0,011 Mol) Natriumhydrid (50prozentig in Paraffinöl) gegeben. Nach 30 Minuten werden 1,48 g (0,01 Mol) Methyljodid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in Benzol aufgenommen und von unlöslichen Stoffen abfiltriert. Nach dem Abdampfen des Benzols bleibt ein Öl zurück, das fraktionierend destilliert wird. Das S-Methyl-N-(l-carbomethoxy-2-methylpropen-l-_t -yl)-thioformimidat siedet bei 5O°C/O,O3 Torr. Ausbeute 0,67 g (36 % d.Th.).

NMR-Signale in ppm, gemessen in CDCl₃ gegen TMS als Standard: 1,97 (Singulett, zwei ^C-CH₃) ι 2,45 (Singulett, =C-SCH,); 3,82 (Singulett, OCH₅); 8,30 (Singulett, HCS).

IR-Absorptionen im Bereich 5,5 - 6,5 u, in CHCl₃: 5,84 μ, 6,35 μ.

10.4. Herstellung des vom Dehydrovalinmethylester abgeleiteten 4-Methylthio-3-phthalimido-2-azetidinons /4-Methylthio-3- -phthalimido-1-(1·-carbomethoxy-2'-methylpropen-1'-yl)-2- -azetidinon/

BAD ORlGiNAL

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CH, CH, _r„ _ς ^χ _ρ

CH S - ? > O CH-N-C

Il ^

■ . H-C = N-C-COOCH₇ S^Sk ^N"^ch~^co

0,187 g (1 mMol) S-Methyl-N-(l-carbometho:>:y-2-methylpropen-l-yl)-- -thioformimidat und 0,557 gO,5mMol) Triäthylamin werden in 10 ml wasserfreiem Toluol gelöst. Innerhalb von 4 Stunden wird unter Rühren in Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 0,671 g (5 mMol) Phthaloylglycylchlorid in 50 ml wasserfreiem Toluol eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird abfiltriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der ölige Rückstand wird an präparat!ven Silikagelplatten ("Merck" GF 254) mit Hexan-Aceton (5:2, V/V)als Laufmittel chromatographiert. Die Fraktion, die auf Grund ihres NTiR- und IR-Spekirums das Lactam enthält, wird nochmals an praparativen Silikagelplatten mit Methylenchlorid-Aceton (200:1, V/V) als Laufmittel chromatographiert. Es fällt reines ^-Methylthio-J-phthallmido-l- - (1' -carbomethoxy-2¹ -methylpropen-1' -yl) -2-azetidinon an. Fp. 194 - 196^OC aus Äthylacetat. Ausbeute 0,263 g (70 <fo d.Th.). NMR-Signale in ppm, gemessen in CDCl-, gegen TMS als Standard:

2,10 (Singulett), 2,18 (Singulett), 2,28 (Singulett) Isopropyliden-CH, und SCH,; 3,8j5 (Singulett, OCH^); 5,35 (Dublett, J=JHz, ß-Lactamring-H); 5,^8 (Düblett, J=JHz, ß-Lactamring-H)j 7,82 (Multiplett, vier Aromaten-H). IR-Absorptionsn im Bereich 5,5 - 6,5 μ in CHCl₃-.5,65 ρ mit Schulter

bei 5,60 p, 5,79 γ*
Massenspektrum m/e M⁺: JJk (C₁₈H₁₈N₂O₅S, bereehn. MG

BAD ORIGINAL

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Claims

PATENTANSPRÜCHE

VU/ Verfahren zur Herstellung von Azetidin-2-onen, die in der 4-rStellung des Rings einen Thiosubytituenten tragen, dadurch ge kennzeichnet, daß. man unter wasserfreien Bedingungen in Gegenwart einer tertiären Base ein Thioimido-Derivat eines cC-Aminosäureesters mit einem Acetylhalogenid der allgemeinen Formel

X-CH₂-CO-HaI (I)

in der X ein Halogenatom, eine Azido- oder eine Imidogruppe ist, die sich von einer Dicarbonsäure ableitet, und "Hai" ein Halogenatom bedeutet, zur Umsetzung bringt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als monosubotituiertes Acetylhalogenid ein AcetylChlorid oder -bromid verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als tertiäre Base Triäthylamin verwendet.

4. Azetidin-2-one der allgemeinen Formel

SR

X — CH — CH 1 R²

[ I
CO — N ^

O = C

_r1 . (IV)

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in der X ein Halogenatom., eine Azido- oder eine Imidogruppe bedeutet, die sieh von einer Dicarbonsäure ableitet, R einen Alkyl- oder Aralkylrest und R einen Alkoxy- oder Aralkc-xyreat darstellt, R" und Ir gleich oder verschieden sind und Wasserstoff atome, Allcyl-Aralkoxy- oder Alkylthioalkylreste darstellen und γ und Z entweder Wasserstoffatome ,sind oder eine Doppelbindung zv;isehen den Kohlenstoffatomen bilden, an die sie gebunden sind.

" 5. ^-Methylthio-J-ehlor-1-(1'-carteomethoxj-i'-methylpropyl)-2-azetidinon.

6. ^-BenEylthio-jS-phthalimido-1- (1' -earboniethoxy-S' -methylpropyl) -2-azetidinon.

7. ^-Methylthio-^-phthaliniido-1- (1' -earbo^ethoxy-S¹ -methylpropyl) ™ -2-azetiainon.

k 8.4-(2-Carbomethoxyäthyl)-J-phthalimido-1-(3'-carbomethoxy~2'~methylpropyl)-2-azetidinon.

9. 4-Benzyithio-5-ehlor-l-(l^T -carboniethoxy-2^t-methylprop3^rl)-2-azetidinon.

10. 4-Benzylthio-3-azido-l-(l'-carbomethoxy-2¹-methylpropyl)-2-aze tidinon.

11. 4- (2¹-Carbomethoxyäthylthio)-3-phthaliraido-1-(1'-carborcethoxy-

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_ "57 _

2'-benzyloxyäthyl)-2-azetidinon.

12. H-Methylthio-3-phthalimido-1- (1' -earboinethoxy-J¹ -Kse propyl)-2-azetidinon.

15, 4- (4^! -Nitrobenzylthio) -J-phthaiimido-l-Cl¹ -carbometlioxj-3¹ -methyl thiopropyl) -2-azetidinon.

14. ^-Methylthio-^-phthaliraido-l- (1' -carbomethox^-2¹ -njethjlpropen-

-I¹-yl)-2-azetidinon.

_BAD

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