JPH0733371B2 - 新規複素環アミド化合物、およびそれらを含有する医薬組成物 - Google Patents
新規複素環アミド化合物、およびそれらを含有する医薬組成物Info
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- JPH0733371B2 JPH0733371B2 JP61021873A JP2187386A JPH0733371B2 JP H0733371 B2 JPH0733371 B2 JP H0733371B2 JP 61021873 A JP61021873 A JP 61021873A JP 2187386 A JP2187386 A JP 2187386A JP H0733371 B2 JPH0733371 B2 JP H0733371B2
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- hydroxyphenyl
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
- C07C319/02—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of thiols
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C331/00—Derivatives of thiocyanic acid or of isothiocyanic acid
- C07C331/02—Thiocyanates
- C07C331/10—Thiocyanates having sulfur atoms of thiocyanate groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 A.発明の分野 本発明は新規複素環アミドに関し、そして更に詳しくは
５−リポキシゲナーゼ阻害剤であり、そして抗炎症およ
び抗アレルギー剤として有用である複素環アミドに関す
る。
５−リポキシゲナーゼ阻害剤であり、そして抗炎症およ
び抗アレルギー剤として有用である複素環アミドに関す
る。
アラキドン酸およびその同族体、不飽和脂肪酸が、その
すべてが大きな生理効果を有しているプロスタグランジ
ン類、トロンボキサン類、５−、11−、12−および15−
ヒドロキシエイコサテトラエン酸類（HETEs、DIHETEs、
TRIHETES）およびヒドロパーオキシエイコサテラトラエ
ン酸類（HPETEs）およびロイコトリエン類の前駆体であ
ることは、よく認識されている。５−リポキシゲナーゼ
経路を介して導かれるロイコトリエン類は、喘息の症状
の発現に対する主要な貢献物質、そして直接高感受性反
応および炎症のメジエイタである。
すべてが大きな生理効果を有しているプロスタグランジ
ン類、トロンボキサン類、５−、11−、12−および15−
ヒドロキシエイコサテトラエン酸類（HETEs、DIHETEs、
TRIHETES）およびヒドロパーオキシエイコサテラトラエ
ン酸類（HPETEs）およびロイコトリエン類の前駆体であ
ることは、よく認識されている。５−リポキシゲナーゼ
経路を介して導かれるロイコトリエン類は、喘息の症状
の発現に対する主要な貢献物質、そして直接高感受性反
応および炎症のメジエイタである。
ロイコトリエン類は、炎症浸出物中に見出され、そして
炎症の間の細胞侵襲の過程に含まれている。
炎症の間の細胞侵襲の過程に含まれている。
“ロイコトリエン類（leucotriens）”なる語は、喘息
および他の直接高感受性反応における需要なメジエイタ
であるたとえば緩徐反応物質〔slwo−reacting substan
ce（SRS）〕のようなある種類の物質を記述するための
一般的用語として使用されている。免疫的に生成するSR
Sは、通常アナフイラキシーの緩徐反応物質（SRS−Ａ）
として示されている。SRS−Ａは、A4、B4、C4、D4、D5
およびE4として知られているロイコトリエン類（LT）か
らなる。LT C4は、長く持続する気管支収縮効果を生じ
させることにおいて、ヒスタミンより少くとも100倍強
力である。ロイコトリエン類はまた、血管透過性を増加
し、そして減少した心臓排出および損われた心室収縮を
生じさせる。LT B4は、炎症性腸症患における炎症の重
要なメジエイタであろう。
および他の直接高感受性反応における需要なメジエイタ
であるたとえば緩徐反応物質〔slwo−reacting substan
ce（SRS）〕のようなある種類の物質を記述するための
一般的用語として使用されている。免疫的に生成するSR
Sは、通常アナフイラキシーの緩徐反応物質（SRS−Ａ）
として示されている。SRS−Ａは、A4、B4、C4、D4、D5
およびE4として知られているロイコトリエン類（LT）か
らなる。LT C4は、長く持続する気管支収縮効果を生じ
させることにおいて、ヒスタミンより少くとも100倍強
力である。ロイコトリエン類はまた、血管透過性を増加
し、そして減少した心臓排出および損われた心室収縮を
生じさせる。LT B4は、炎症性腸症患における炎症の重
要なメジエイタであろう。
化学走性は、細胞の移動の方向がそれらの環境内の物質
によつて決定される反応である。それは、炎症が感染剤
（infectitous agent）、アレルギー攻撃、あるいは他
の前炎症刺激のいずれによつて生じても、血液から白血
球を炎症部位に運ぶ主要な過程の１つである。LTB4は好
中球および単核細胞について化学走性であるばかりなく
また、好適球移動の刺激においても高度に活性である。
好酸球の浸潤は、各種のアレルギー反応の組織的特徴の
１つである。
によつて決定される反応である。それは、炎症が感染剤
（infectitous agent）、アレルギー攻撃、あるいは他
の前炎症刺激のいずれによつて生じても、血液から白血
球を炎症部位に運ぶ主要な過程の１つである。LTB4は好
中球および単核細胞について化学走性であるばかりなく
また、好適球移動の刺激においても高度に活性である。
好酸球の浸潤は、各種のアレルギー反応の組織的特徴の
１つである。
５−リポキシゲナーゼ阻害活性を有するベノキサプロフ
エンを除いて、アスピリンおよび他の非ステロイド性抗
炎症剤（NSAIDs）たとえばインドメタシン、イブプロフ
エン、フエノプロフエン等は、アラキドン酸のシクロオ
キシゲナーゼ経路を経るプロスタグランジン類の合成を
阻害する。それらプロスタグランジン合成阻害剤は一般
に抗炎症、解熱および鎮痛活性を発揮し、そして関節炎
の治療に広く使用されている。非ステロイド性抗炎症剤
は、直接高感受性反応において役割を果たしそしてまた
顕著な前炎症効果を有する、５−リポキシゲナーゼ経路
を経て導かれるアラキドン酸の追加前炎症誘導体の形成
を導くことができる。NSAIDs単独の投与は、気管支痙攣
反応性；皮膚発疹；腹痛、発熱、悪心、吐き気および嘔
吐、そしてアナフイラキシーの症候群を包含するアレル
ギー反応を導きうる。この理由で、アスピリンおよび他
の非ステロイド性抗炎症剤（NSAIDs）は、喘息のあるい
はアスピリンまたは他のNSAIDsに対し従来からアレルギ
ー感受性を示す患者には一般に禁忌である。
エンを除いて、アスピリンおよび他の非ステロイド性抗
炎症剤（NSAIDs）たとえばインドメタシン、イブプロフ
エン、フエノプロフエン等は、アラキドン酸のシクロオ
キシゲナーゼ経路を経るプロスタグランジン類の合成を
阻害する。それらプロスタグランジン合成阻害剤は一般
に抗炎症、解熱および鎮痛活性を発揮し、そして関節炎
の治療に広く使用されている。非ステロイド性抗炎症剤
は、直接高感受性反応において役割を果たしそしてまた
顕著な前炎症効果を有する、５−リポキシゲナーゼ経路
を経て導かれるアラキドン酸の追加前炎症誘導体の形成
を導くことができる。NSAIDs単独の投与は、気管支痙攣
反応性；皮膚発疹；腹痛、発熱、悪心、吐き気および嘔
吐、そしてアナフイラキシーの症候群を包含するアレル
ギー反応を導きうる。この理由で、アスピリンおよび他
の非ステロイド性抗炎症剤（NSAIDs）は、喘息のあるい
はアスピリンまたは他のNSAIDsに対し従来からアレルギ
ー感受性を示す患者には一般に禁忌である。
アレルギー反応および炎症におけるアラキドン酸多段
（cascade）、そして５−リポキシゲナーゼの意義およ
び相互反応、そして他のアラキドン酸多段変換生成物の
認識に先立ち、有効な治療剤についての研究は、主にア
レルギーおよび炎症の症状を治療する薬剤に基いてい
た。それ故、それら状態のメジエイタの形成を選択的に
遮断する新しい医薬を開発する努力がなされてきてお
り、そして本発明は５−ポリキシゲナーゼ経路の代謝的
に安定な阻害剤であり、そして喘息、ならびに他のアレ
ルギーおよび高感受性反応、そして多くの型の炎症の治
療において有用である複素環アミドを提供する。
（cascade）、そして５−リポキシゲナーゼの意義およ
び相互反応、そして他のアラキドン酸多段変換生成物の
認識に先立ち、有効な治療剤についての研究は、主にア
レルギーおよび炎症の症状を治療する薬剤に基いてい
た。それ故、それら状態のメジエイタの形成を選択的に
遮断する新しい医薬を開発する努力がなされてきてお
り、そして本発明は５−ポリキシゲナーゼ経路の代謝的
に安定な阻害剤であり、そして喘息、ならびに他のアレ
ルギーおよび高感受性反応、そして多くの型の炎症の治
療において有用である複素環アミドを提供する。
現在まで、ベノキサプロフエンは、５−リポキシゲナー
ゼ阻害活性を有する唯一の商業的抗炎症剤であつた。不
都合な副作用によるその市場からの取下げの前には、ベ
ノキサプロフエンは、不具関節炎（crippling arthriti
s）および乾癬の治療において、有意義な前進を示すも
のと考えられた。従つて、炎症およびアレルギー反応に
責を有する機構を遮断し、そしてたとえば関節炎、喘
息、乾癬および他の皮膚疾患、アレルギー反応および他
の５−ポリキシゲナーゼ介在状態の治療に安全に使用で
きる薬剤に対する長く持続する要求がある。それらの副
作用を緩和しそしてそれらの望ましい医薬性質を支持す
るために、他のリポキシゲナーゼ酵素、たとえばシクロ
オキシゲナーゼの阻害剤と一緒に投与できる薬剤に対す
る要求がまた存在している。
ゼ阻害活性を有する唯一の商業的抗炎症剤であつた。不
都合な副作用によるその市場からの取下げの前には、ベ
ノキサプロフエンは、不具関節炎（crippling arthriti
s）および乾癬の治療において、有意義な前進を示すも
のと考えられた。従つて、炎症およびアレルギー反応に
責を有する機構を遮断し、そしてたとえば関節炎、喘
息、乾癬および他の皮膚疾患、アレルギー反応および他
の５−ポリキシゲナーゼ介在状態の治療に安全に使用で
きる薬剤に対する長く持続する要求がある。それらの副
作用を緩和しそしてそれらの望ましい医薬性質を支持す
るために、他のリポキシゲナーゼ酵素、たとえばシクロ
オキシゲナーゼの阻害剤と一緒に投与できる薬剤に対す
る要求がまた存在している。
ベント・サミユエルソン（Bengt Samuelson）、“ロイ
コトリエンズ：メジエイターズ・オブ・イメジエイト・
ハイパーセンシテイビテイ・リアクシヨンズ・アンド・
インフラメーシヨン（Leukotriens:Mediators of Immed
iate Hypersensituity Reactions and Inflammatio
n）”、サイエンス（Science）、220巻、568〜575頁（1
983年５月）；ミカエル・ケー・バツハ（Michael K.Bac
h）、“インヒビターズ・オブ・ロイコトリエン・シン
セシス・アンド・アクシヨン“（“Inhibitors of Leuk
otriene Synthesis and Action"）、ザ・ロイコトリエ
ンズ・ケミストリー・アンド・バイオロジー（The Lelk
otriens,Chemistry and Biology）、163〜194頁（アカ
デミツク・プレス・インク（Academic Press,Inc.,1984
年）；シー・ダブリユ・リー（C.W.Lee）等、“ヒユー
マン・バイオロジー・アンド・イミシユノリアクテイビ
テイ・オブ・ロイコトリエンズ”（“Humman Biology a
nd Immunoreactivity of Leukotriens"）、アドバンセ
ズ・イン・インフラメーシヨン・リサーチ（Advances i
n Inflamation Research）、６巻、219〜225頁、〔レー
ベン・プレス（Raven Press）、ニユーヨーク、1984
年）〕；エジトリアル、“ロイコトリエンズ・アンド・
アザ・リポキシゲナーゼ・プロダクツ・イン・ザ・パセ
ゴネシス・アンド・テラピー・オブ・ソリアシス・アン
ド・デルマトーゼズ“（Editorial,“Leukotrienes and
ather Lipoxygenase Products in the Pathegonesis a
nd Therapy of Psoriasis and Dermatoses"）、アーカ
イブズ・オブ・ザ・デルマトロジー（Arch.Dermato
l.）、119巻、541〜547頁（1983年７月）；ロバート・
エイ・ルイス（Robert A.Lewis）等、“ア・レビユー・
オブ・リーセント・コントリビユーシヨンズ・オン・バ
イオロジカリー・アクテイブ・プロタクツ・オブ・アラ
ヒドネート・コンバージヨン”（“A Review of Recent
Contributions on Biologically Active Products of
Arachidonate Conversion"）、インターナシヨナル・ジ
ヤーナル・オブ・イミユノフアーマシユーチカルズ（In
t.J.Immunopharmac.）、４巻、２号、85〜90（1982
年）；ミカエル・ケー・バツハ（Micheal K.Bach）、バ
イオケミカル・フアーマコロジー（Biochemical Pharma
cology）、23巻、４号、515〜521頁（1984年）；イー・
エル・ベツカー（E.L.Becker）、ケモタクチツク・フア
クターズ・オブ・インフラメーシヨン（Chemotactic Fa
ctors of Inflamation）、223〜225頁〔エリバー・サイ
エンス・パブリツシヤーズ・ビー・ブイ（Eliver Scien
ce Publishers B.V.）、アムステルダム、1983年〕；ピ
ー・シヤロン（P.Sharon）およびダブリユ・エフ・ステ
ンソン（W.F.Stenson）、ガストロエンテロロジー（Gas
troenterology）、84巻、454頁（1984年）；およびエム
・ダブリユ・マツシユ（M.W.Musch）等、サイエンス（S
cience）、217巻、1255頁（1982年）、参照。
コトリエンズ：メジエイターズ・オブ・イメジエイト・
ハイパーセンシテイビテイ・リアクシヨンズ・アンド・
インフラメーシヨン（Leukotriens:Mediators of Immed
iate Hypersensituity Reactions and Inflammatio
n）”、サイエンス（Science）、220巻、568〜575頁（1
983年５月）；ミカエル・ケー・バツハ（Michael K.Bac
h）、“インヒビターズ・オブ・ロイコトリエン・シン
セシス・アンド・アクシヨン“（“Inhibitors of Leuk
otriene Synthesis and Action"）、ザ・ロイコトリエ
ンズ・ケミストリー・アンド・バイオロジー（The Lelk
otriens,Chemistry and Biology）、163〜194頁（アカ
デミツク・プレス・インク（Academic Press,Inc.,1984
年）；シー・ダブリユ・リー（C.W.Lee）等、“ヒユー
マン・バイオロジー・アンド・イミシユノリアクテイビ
テイ・オブ・ロイコトリエンズ”（“Humman Biology a
nd Immunoreactivity of Leukotriens"）、アドバンセ
ズ・イン・インフラメーシヨン・リサーチ（Advances i
n Inflamation Research）、６巻、219〜225頁、〔レー
ベン・プレス（Raven Press）、ニユーヨーク、1984
年）〕；エジトリアル、“ロイコトリエンズ・アンド・
アザ・リポキシゲナーゼ・プロダクツ・イン・ザ・パセ
ゴネシス・アンド・テラピー・オブ・ソリアシス・アン
ド・デルマトーゼズ“（Editorial,“Leukotrienes and
ather Lipoxygenase Products in the Pathegonesis a
nd Therapy of Psoriasis and Dermatoses"）、アーカ
イブズ・オブ・ザ・デルマトロジー（Arch.Dermato
l.）、119巻、541〜547頁（1983年７月）；ロバート・
エイ・ルイス（Robert A.Lewis）等、“ア・レビユー・
オブ・リーセント・コントリビユーシヨンズ・オン・バ
イオロジカリー・アクテイブ・プロタクツ・オブ・アラ
ヒドネート・コンバージヨン”（“A Review of Recent
Contributions on Biologically Active Products of
Arachidonate Conversion"）、インターナシヨナル・ジ
ヤーナル・オブ・イミユノフアーマシユーチカルズ（In
t.J.Immunopharmac.）、４巻、２号、85〜90（1982
年）；ミカエル・ケー・バツハ（Micheal K.Bach）、バ
イオケミカル・フアーマコロジー（Biochemical Pharma
cology）、23巻、４号、515〜521頁（1984年）；イー・
エル・ベツカー（E.L.Becker）、ケモタクチツク・フア
クターズ・オブ・インフラメーシヨン（Chemotactic Fa
ctors of Inflamation）、223〜225頁〔エリバー・サイ
エンス・パブリツシヤーズ・ビー・ブイ（Eliver Scien
ce Publishers B.V.）、アムステルダム、1983年〕；ピ
ー・シヤロン（P.Sharon）およびダブリユ・エフ・ステ
ンソン（W.F.Stenson）、ガストロエンテロロジー（Gas
troenterology）、84巻、454頁（1984年）；およびエム
・ダブリユ・マツシユ（M.W.Musch）等、サイエンス（S
cience）、217巻、1255頁（1982年）、参照。
本発明は、アラキドン酸多段の５−ポリキシゲナーゼ経
路を遮断し、従つてアレルギーおよび炎症に責のあるロ
イコトリエン類の形成を遮断する化合物を提供し、そし
てそれ故単独でまたは他のオキシゲナーゼ阻害剤、たと
えば非ステロイド性抗炎症剤（シクロオキシゲナーゼ阻
害剤）との組合せにおいて、アレルギー性および高感受
性反応ならびに炎症の治療において有用な新しい種類の
治療剤を示す。
路を遮断し、従つてアレルギーおよび炎症に責のあるロ
イコトリエン類の形成を遮断する化合物を提供し、そし
てそれ故単独でまたは他のオキシゲナーゼ阻害剤、たと
えば非ステロイド性抗炎症剤（シクロオキシゲナーゼ阻
害剤）との組合せにおいて、アレルギー性および高感受
性反応ならびに炎症の治療において有用な新しい種類の
治療剤を示す。
B.先行技術 ワグナー（Wagner）等の米国特許第4,029,812号、なら
びに第4,029,812号出願の分割出願から発行された関連
の米国特許第4,076,841号および第4,078,084号は、すべ
てがダウ・ケミカル・カンパニー（The Dow Chemical C
ompany）に譲渡されていて、脂血低下剤でありそして血
漿脂質水準、特にコレステロールおよびトリグリセライ
ド水準の低下において有用な２−（3,5−ジ−tert−ブ
チル−４−ヒドロキシフエニル）チオカルボン酸、エス
テルおよび単純アミドを開示している。
びに第4,029,812号出願の分割出願から発行された関連
の米国特許第4,076,841号および第4,078,084号は、すべ
てがダウ・ケミカル・カンパニー（The Dow Chemical C
ompany）に譲渡されていて、脂血低下剤でありそして血
漿脂質水準、特にコレステロールおよびトリグリセライ
ド水準の低下において有用な２−（3,5−ジ−tert−ブ
チル−４−ヒドロキシフエニル）チオカルボン酸、エス
テルおよび単純アミドを開示している。
ワグナー等のおよび関連した化合物は、また文献中に可
塑剤および殺虫剤として報告されている。たとえば、キ
ム・テクノル（Khim.Tekhnol.）20（４）、568〜574（1
977）；ペスチツク・バイオケム・フイジオル（Pestic.
Biochem.Physiol.）、1979、12（１）、23〜30、ケミカ
ル・アブストラクツ（Chem.Abs.）90（19）:151802Xが
興味深い。
塑剤および殺虫剤として報告されている。たとえば、キ
ム・テクノル（Khim.Tekhnol.）20（４）、568〜574（1
977）；ペスチツク・バイオケム・フイジオル（Pestic.
Biochem.Physiol.）、1979、12（１）、23〜30、ケミカ
ル・アブストラクツ（Chem.Abs.）90（19）:151802Xが
興味深い。
要 約 本発明の化合物は、次式 〔式中、R1およびR2は、ハロ、フェニルおよび式 （式中、ｑ、ｒおよびｔは、独立して１の整数である）
で表わされる基からなる群から選ばれ;Yは、チオであ
り;Alkは、直鎖状または分枝鎖状の低級アルキレンであ
り；そしてR3は、式 （式中、R4は、水素、低級アルキル、ベンジル、カルボ
キシルまたはカルボキシ低級アルキルからなる群から選
ばれ;Xは、Ｎ−R4、Ｏおよび−CH2からなる群から選ば
れ;mは、２または３であり;nは、ＸがＯまたはＮ−R4の
場合には２であり、そしてＸがCH2の場合には１〜３で
あり；そしてｐは、１である）で示される複素環アミン
である。〕によつて示される複素環アミド、およびそれ
らの医薬的に受容しうる塩である。
で表わされる基からなる群から選ばれ;Yは、チオであ
り;Alkは、直鎖状または分枝鎖状の低級アルキレンであ
り；そしてR3は、式 （式中、R4は、水素、低級アルキル、ベンジル、カルボ
キシルまたはカルボキシ低級アルキルからなる群から選
ばれ;Xは、Ｎ−R4、Ｏおよび−CH2からなる群から選ば
れ;mは、２または３であり;nは、ＸがＯまたはＮ−R4の
場合には２であり、そしてＸがCH2の場合には１〜３で
あり；そしてｐは、１である）で示される複素環アミン
である。〕によつて示される複素環アミド、およびそれ
らの医薬的に受容しうる塩である。
代表的な複素環アミンは、ピペラジン、モルホリン、ピ
ロリジン、ピペリジン、ピロリジンカルボン酸、メチル
メロリジンカルボキシレート、２−メチルピペラジン、
2,4−ジメチルモルホリン、チオモルホリン等を包含す
るが、それらに限定されない。
ロリジン、ピペリジン、ピロリジンカルボン酸、メチル
メロリジンカルボキシレート、２−メチルピペラジン、
2,4−ジメチルモルホリン、チオモルホリン等を包含す
るが、それらに限定されない。
本発明の化合物は、アレルギーおよび高感受性反応、な
らびに炎症の治療において有用である。本化合物は、単
独で、あるいは１種もしくはそれ以上のシクロオキシゲ
ナーゼ阻害剤との組合せにおいて、関節炎および他の炎
症性関節疾病、喘息、増殖性皮膚疾病たとえば乾癬の治
療において特に有用である。
らびに炎症の治療において有用である。本化合物は、単
独で、あるいは１種もしくはそれ以上のシクロオキシゲ
ナーゼ阻害剤との組合せにおいて、関節炎および他の炎
症性関節疾病、喘息、増殖性皮膚疾病たとえば乾癬の治
療において特に有用である。
好ましい態様の詳細な記述 本発明の化合物は、アレルギーまたは高感受性反応、あ
るいは炎症の患者に対し、１日0.1から100mg/kgまで、
好ましくは0.5から50mg/kgまでの経口または非経口用量
において、好ましくは分割された用量において、一般的
に投与され、そして増殖性皮膚疾病たとえば乾癬の患者
に対しては好ましくは局所に適用される。本化合物は、
単独の治療剤として、あるいは、特に前炎症またはアレ
ルギー応答を発揮する患者においては、シクロオキシゲ
ナーゼ阻害剤のような他の薬剤、たとえば通常の非ステ
ロイド性抗炎症剤との組合せにおいて、投与しうる。非
経口、たとえば静脉内投与は、もしも急速な応答が、た
とえば若干の喘息の場合において、望ましいならば、好
ましいものである。
るいは炎症の患者に対し、１日0.1から100mg/kgまで、
好ましくは0.5から50mg/kgまでの経口または非経口用量
において、好ましくは分割された用量において、一般的
に投与され、そして増殖性皮膚疾病たとえば乾癬の患者
に対しては好ましくは局所に適用される。本化合物は、
単独の治療剤として、あるいは、特に前炎症またはアレ
ルギー応答を発揮する患者においては、シクロオキシゲ
ナーゼ阻害剤のような他の薬剤、たとえば通常の非ステ
ロイド性抗炎症剤との組合せにおいて、投与しうる。非
経口、たとえば静脉内投与は、もしも急速な応答が、た
とえば若干の喘息の場合において、望ましいならば、好
ましいものである。
概していえば、本発明の化合物の合成は、塩基の存在に
おいて、チオールによるハロまたはトシル置換脂肪族ア
シル複素環アミドに対するハロゲンまたはトシレートの
置換により遂行される。任意のアルケニルアシル複素環
アミドの二重結合に対するチオールの添加はまた、有用
な合成経路である。別途に、チオールと塩基との反応を
介する置換は、トシルまたはハロ置換脂肪族カルボン酸
またはエステルに対して行うことができ、それはついで
対応の酸クロライドと所望の複素環アミンとの反応を介
してアミドに変換される。エステルは、好ましくは、た
とえばオキサリルクロライドによる酸クロライドへの変
換に先立ち、対応の酸に加水分解される。スルホンおよ
びスルホキサイドは、たとえはｍ−クロロ安息光酸また
はメタ過ヨウ素酸ナトリウムでのスルフアイドの酸化に
より、容易に製造される。
おいて、チオールによるハロまたはトシル置換脂肪族ア
シル複素環アミドに対するハロゲンまたはトシレートの
置換により遂行される。任意のアルケニルアシル複素環
アミドの二重結合に対するチオールの添加はまた、有用
な合成経路である。別途に、チオールと塩基との反応を
介する置換は、トシルまたはハロ置換脂肪族カルボン酸
またはエステルに対して行うことができ、それはついで
対応の酸クロライドと所望の複素環アミンとの反応を介
してアミドに変換される。エステルは、好ましくは、た
とえばオキサリルクロライドによる酸クロライドへの変
換に先立ち、対応の酸に加水分解される。スルホンおよ
びスルホキサイドは、たとえはｍ−クロロ安息光酸また
はメタ過ヨウ素酸ナトリウムでのスルフアイドの酸化に
より、容易に製造される。
ここで使用する“低級アルキル”なる語は、炭素原子１
から６個までを有する直鎖または分枝鎖のアルキル基、
即ちメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、
ｎ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチ
ル、２−メチルブチル、2,2−ジメチルブチル、ｎ−ヘ
キシル等を示す。
から６個までを有する直鎖または分枝鎖のアルキル基、
即ちメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、
ｎ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチ
ル、２−メチルブチル、2,2−ジメチルブチル、ｎ−ヘ
キシル等を示す。
ここで使用する“ハロ”なる語は、クロロ、ブロモ、ヨ
ウドおよびフルオロを包含する。
ウドおよびフルオロを包含する。
“医薬的に受容しうる塩”なる語は、本化合物をこの技
術分野においてよく知られている適当な酸で処理するこ
とにより製造される本発明のアミドの生理的に受容しう
る酸付加塩を示す。そのような塩は、塩酸塩、臭化水素
酸塩、硫酸塩、マレエート、ナプシレート、オレエー
ト、サクシネート、パルミテート、ラウレート、フマレ
ート、リン酸塩、アセテート、タートレート、ステアレ
ート、硝酸塩、サイトレート、トシレートおよび同様の
塩を包含するが、それらに限定されない。この語はま
た、本発明のカルボン酸誘導体のアルカリ金属、アルカ
リ土金属、アンモニウムおよび置換アンモニウム塩を示
す。
術分野においてよく知られている適当な酸で処理するこ
とにより製造される本発明のアミドの生理的に受容しう
る酸付加塩を示す。そのような塩は、塩酸塩、臭化水素
酸塩、硫酸塩、マレエート、ナプシレート、オレエー
ト、サクシネート、パルミテート、ラウレート、フマレ
ート、リン酸塩、アセテート、タートレート、ステアレ
ート、硝酸塩、サイトレート、トシレートおよび同様の
塩を包含するが、それらに限定されない。この語はま
た、本発明のカルボン酸誘導体のアルカリ金属、アルカ
リ土金属、アンモニウムおよび置換アンモニウム塩を示
す。
本発明の化合物の選択的活性は、先ず次の検定を使用し
て決定した。
て決定した。
試験Ａ−選択された５−リポキシゲナーゼ阻害剤の特異
性を確認するために、大豆15−リポキシゲナーゼのイン
ビトロ阻害検定を使用する。大豆リポキシゲナーゼによ
る15−HPETEへのアラキドン酸の酸化の間の酸素摂取
を、阻害剤の存在および不存在において、標準としてノ
ルジヒドログアヤレト酸（NDGA）を使用して測定する。
100μＭにおいて阻害する化合物は、IC50値を決定する
ために更に試験する。“IC"は、“阻害濃度”（“inhib
itory concentration“）を意味する。
性を確認するために、大豆15−リポキシゲナーゼのイン
ビトロ阻害検定を使用する。大豆リポキシゲナーゼによ
る15−HPETEへのアラキドン酸の酸化の間の酸素摂取
を、阻害剤の存在および不存在において、標準としてノ
ルジヒドログアヤレト酸（NDGA）を使用して測定する。
100μＭにおいて阻害する化合物は、IC50値を決定する
ために更に試験する。“IC"は、“阻害濃度”（“inhib
itory concentration“）を意味する。
試験Ｂ−抗炎症、抗アレルギー活性の決定:5−リポキシ
ゲナーゼのインビトロ阻害。ラツト好塩基性白血病細胞
ホモジネート〔Rat Basophillic Leukemice Cell Homog
enate（RBL−１）〕の100,000×ｇ上清画分が、５−リ
ポキシゲナーゼ酵素源として役立つ。この酵素を、試験
化合物の存在および不存在において、〔１−14C〕アラ
キドン酸およびCa++とインキユベートする。５−リポキ
シゲナーゼの生成物、５−ヒドロキシエイコサテトラエ
ン酸（５−HETE）を薄層クロマトグラフイにより分離
し、そして放射活性を測定する。５−HETE合成を30％も
しくはそれ以上阻害する化合物は、その濃度において活
性と考える。最初のふるいわけ量は１×10-4Mである。
化合物が10-4Mにおいて５−HETE合成を50％以上阻害す
るとき、その化合物はIC50値を決定するために多重量水
準で試験する。
ゲナーゼのインビトロ阻害。ラツト好塩基性白血病細胞
ホモジネート〔Rat Basophillic Leukemice Cell Homog
enate（RBL−１）〕の100,000×ｇ上清画分が、５−リ
ポキシゲナーゼ酵素源として役立つ。この酵素を、試験
化合物の存在および不存在において、〔１−14C〕アラ
キドン酸およびCa++とインキユベートする。５−リポキ
シゲナーゼの生成物、５−ヒドロキシエイコサテトラエ
ン酸（５−HETE）を薄層クロマトグラフイにより分離
し、そして放射活性を測定する。５−HETE合成を30％も
しくはそれ以上阻害する化合物は、その濃度において活
性と考える。最初のふるいわけ量は１×10-4Mである。
化合物が10-4Mにおいて５−HETE合成を50％以上阻害す
るとき、その化合物はIC50値を決定するために多重量水
準で試験する。
試験Ｃ−細胞内における緩徐反応物質（SRS）生合成の
阻害。ラツト好塩基性白血病細胞（RSL−１）によるSRS
生合成は、細胞を単独および試験化合物との組合せにお
けるヨードホールA23187とインキユベートすることによ
り誘導される。培地中へ放出されたSRSは、高圧液体ク
ロマトグラフイ、シンチレーシヨン計数または生物検定
により測定される。生物検定法については、SRS産生の
阻害パーセントは、摘出モルモツト回腸の切片の等しい
収縮を導くために、組織浴中に必要とされる処理媒質お
よび対照媒質の量を決定することにより評価される。SR
S生合成を50％もしくはそれ以上阻害する化合物は、も
しも当量の化合物がSRSにより回腸収縮に直接拮抗しな
いならば、その濃度において活性と考えられる。もしも
化合物が平滑筋収縮を直接阻害するならば、それはSRS
生合成阻害剤として不活性と考えられる。試験化合物の
初期ふるいわけ量は、１×10-4Mおよび１×10-5Mであ
る。
阻害。ラツト好塩基性白血病細胞（RSL−１）によるSRS
生合成は、細胞を単独および試験化合物との組合せにお
けるヨードホールA23187とインキユベートすることによ
り誘導される。培地中へ放出されたSRSは、高圧液体ク
ロマトグラフイ、シンチレーシヨン計数または生物検定
により測定される。生物検定法については、SRS産生の
阻害パーセントは、摘出モルモツト回腸の切片の等しい
収縮を導くために、組織浴中に必要とされる処理媒質お
よび対照媒質の量を決定することにより評価される。SR
S生合成を50％もしくはそれ以上阻害する化合物は、も
しも当量の化合物がSRSにより回腸収縮に直接拮抗しな
いならば、その濃度において活性と考えられる。もしも
化合物が平滑筋収縮を直接阻害するならば、それはSRS
生合成阻害剤として不活性と考えられる。試験化合物の
初期ふるいわけ量は、１×10-4Mおよび１×10-5Mであ
る。
試験Ｄ−人血小板12−リポキシゲナーゼのインビトロ阻
害。血小板溶解物の40,000×ｇの上清を、試験化合物の
存在および不存在において〔１−14C〕−標識アラキド
ン酸とインキユベートする。変換生成物、12−ヒドロキ
シエイコサテトラエン酸（12−HETE）を、薄層クロマト
グラフイによる単離の後に定量する。100mM濃度におい
て初期ふるいわけして、12−HETEの合成を30％もしくは
それ以上阻害する化合物は、活性と考えられる。IC50値
は、活性化合物について決定する。
害。血小板溶解物の40,000×ｇの上清を、試験化合物の
存在および不存在において〔１−14C〕−標識アラキド
ン酸とインキユベートする。変換生成物、12−ヒドロキ
シエイコサテトラエン酸（12−HETE）を、薄層クロマト
グラフイによる単離の後に定量する。100mM濃度におい
て初期ふるいわけして、12−HETEの合成を30％もしくは
それ以上阻害する化合物は、活性と考えられる。IC50値
は、活性化合物について決定する。
試験Ｅ−羊精のうミクロソームシクロオキシゲナーゼの
インビトロ阻害。試験化合物の存在または不存在におい
て、アラキドン酸シクロオキシゲナーゼ反応速度を、酸
素摂氏を追跡することにより決定する。10-4Mにおいて
阻害する化合物を更に試験してIC50値を決定する。
インビトロ阻害。試験化合物の存在または不存在におい
て、アラキドン酸シクロオキシゲナーゼ反応速度を、酸
素摂氏を追跡することにより決定する。10-4Mにおいて
阻害する化合物を更に試験してIC50値を決定する。
以下の実施例で、本発明を更に説明する。
例 １ 3,5−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ−
フエニルチオシアネートの製造 機械撹拌機、ガス導入口、温度計およびガス導入口、温
度計およびガス排出口を付した５容三頚丸底フラスコ
に、2,6−tert−ブチルフエノール（474g、2.30モ
ル）、チオシアン酸アンモニウム（76.12g、4.83モル）
およびメタノール（1200ml）を加えた。反応混合物を撹
拌し、そして氷／塩浴中、０℃に冷却した。温度を０か
ら10℃までに維持し、塩素ガスを混合物に約１時間ゆつ
くり吹き込み、その際反応混合物は不均質な黄色であつ
た。アンモニアガスをついで反応混合物に１〜1/2時間
吹き込み、反応混合物は０から10℃までの間の温度を維
持した。反応混合物を０℃において更に１時間撹拌し、
冷蒸留水２を注入し、そして１液冷蔵した。水性層を
傾斜し、そして固体をメタノールに取り、水から沈澱さ
せ、濾過し、そして五酸化リン上２日間乾燥した。生成
したゴム状黄色固体をペンタンから再結晶し、そして真
空中乾燥して、生成物が白色粉末として生成した、融点
6.15〜63℃。
フエニルチオシアネートの製造 機械撹拌機、ガス導入口、温度計およびガス導入口、温
度計およびガス排出口を付した５容三頚丸底フラスコ
に、2,6−tert−ブチルフエノール（474g、2.30モ
ル）、チオシアン酸アンモニウム（76.12g、4.83モル）
およびメタノール（1200ml）を加えた。反応混合物を撹
拌し、そして氷／塩浴中、０℃に冷却した。温度を０か
ら10℃までに維持し、塩素ガスを混合物に約１時間ゆつ
くり吹き込み、その際反応混合物は不均質な黄色であつ
た。アンモニアガスをついで反応混合物に１〜1/2時間
吹き込み、反応混合物は０から10℃までの間の温度を維
持した。反応混合物を０℃において更に１時間撹拌し、
冷蒸留水２を注入し、そして１液冷蔵した。水性層を
傾斜し、そして固体をメタノールに取り、水から沈澱さ
せ、濾過し、そして五酸化リン上２日間乾燥した。生成
したゴム状黄色固体をペンタンから再結晶し、そして真
空中乾燥して、生成物が白色粉末として生成した、融点
6.15〜63℃。
元素分析値:C15H21NSOとして 理論値:C68.40 H8.03 N5.32 S12.17 測定値:C68.85 H8.05 N5.29 S12.12 例 ２ 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−メルカプトフ
エノールの製造 3,5−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフ
エニルチオシアネート（55g、0.209モル）を、アルゴン
雰囲気下にアセトン（200ml）中に溶かした。水（7.6
g、0.42モル）を加え、そして反応混合物を０℃に冷却
した。トリエチルホスフイン（24.7g、0.209モル）を１
時間かかつて滴下し、ついで反応混合物を攪拌しつつ室
温に加温した。溶液を濃縮し、溶媒を除去し、そして生
成した油をシリカ上クロマトグラフイにより精製した。
チオールを含有する画分を合せ、溶媒を除去して白色粉
末が生成し、それをメタノール／水から再結晶し、そし
て乾燥して、所望生成物43.3gが生成した。NMRは生成物
の同一性を確証した。
エノールの製造 3,5−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフ
エニルチオシアネート（55g、0.209モル）を、アルゴン
雰囲気下にアセトン（200ml）中に溶かした。水（7.6
g、0.42モル）を加え、そして反応混合物を０℃に冷却
した。トリエチルホスフイン（24.7g、0.209モル）を１
時間かかつて滴下し、ついで反応混合物を攪拌しつつ室
温に加温した。溶液を濃縮し、溶媒を除去し、そして生
成した油をシリカ上クロマトグラフイにより精製した。
チオールを含有する画分を合せ、溶媒を除去して白色粉
末が生成し、それをメタノール／水から再結晶し、そし
て乾燥して、所望生成物43.3gが生成した。NMRは生成物
の同一性を確証した。
例 ３ １−メチル−４−（１−オキソ−２−プロペニル）ピペ
ラジン エチルエーテル（20ml）中のアクリロイルクロライド
（9g、0.10モル）の溶液を、エチルエーテル（150ml）
中のＮ−メチルピペラジン（10g、0.10モル）およびト
リエチルアミン（30.6ml、0.22モル）の撹拌した冷溶液
に30分間かかつて滴下した。エチルエーテル追加75mlを
加え、そして反応混合物を72時間撹拌した。生成した白
色固体を濾過し、そしてエチルエーテルでよく洗滌し
た。エチルエーテルを採取し、濾液と合せ、そして溶媒
を回転蒸発機で蒸発して、生成物9.5gを橙色油として生
成した。NMRは、生成物の構造を確証した。
ラジン エチルエーテル（20ml）中のアクリロイルクロライド
（9g、0.10モル）の溶液を、エチルエーテル（150ml）
中のＮ−メチルピペラジン（10g、0.10モル）およびト
リエチルアミン（30.6ml、0.22モル）の撹拌した冷溶液
に30分間かかつて滴下した。エチルエーテル追加75mlを
加え、そして反応混合物を72時間撹拌した。生成した白
色固体を濾過し、そしてエチルエーテルでよく洗滌し
た。エチルエーテルを採取し、濾液と合せ、そして溶媒
を回転蒸発機で蒸発して、生成物9.5gを橙色油として生
成した。NMRは、生成物の構造を確証した。
例 ４ １−〔３−〔〔3,5−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフエニル〕チオ〕−１−オキソプロピル〕
−４−メチルピペラジンの製造 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−メルカプトフ
エノール（2.15g、0.009モル）および１−メチル−４−
（１−オキソ−２−プペニル）ピペラジン（1.36g、0.0
09モル）をメタノール（75ml）に溶かした。トリエチル
アミン（1.5ml）を加え、そして反応混合物を室温で20
時間撹拌した。溶媒およびトリエチルアミンを回転蒸発
機で除去して油を得た。生成物をシリカゲル上クロマト
グラフイにより精製し、ヘキサン／酢酸エチルで溶出し
た。生成物（0.68g）を、真空ピストル中、酢酸エチル
還流下に72時間乾燥した。
−ヒドロキシフエニル〕チオ〕−１−オキソプロピル〕
−４−メチルピペラジンの製造 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−メルカプトフ
エノール（2.15g、0.009モル）および１−メチル−４−
（１−オキソ−２−プペニル）ピペラジン（1.36g、0.0
09モル）をメタノール（75ml）に溶かした。トリエチル
アミン（1.5ml）を加え、そして反応混合物を室温で20
時間撹拌した。溶媒およびトリエチルアミンを回転蒸発
機で除去して油を得た。生成物をシリカゲル上クロマト
グラフイにより精製し、ヘキサン／酢酸エチルで溶出し
た。生成物（0.68g）を、真空ピストル中、酢酸エチル
還流下に72時間乾燥した。
元素分析値:C22H36N2O2S（分子量392.6）として 計算値C67.30 H9.24 N7.14 S8.17 測定値C67.42 H9.24 N7.05 S8.30 例 ５ １−〔３−〔〔3,5−ビス（1,1−ジメチルエチル−４−
ヒドロキシフエニル〕チオ〕−１−オキソプロピル〕−
４−メチルピペラジンモノ塩酸塩の製造 例４の方法に従い、2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）
−４−チオフエノール（1.19g、0.005モル）、１−メチ
ル−４−（１−オキソ−２−プロペニル）ピペラジンお
よびトリエチルアミン（0.5ml）を合せ、そして12時間
反応させた。溶媒を窒素気流下に除去し、そして反応混
合物をシリカ上クロマトグラフイした。生成物を採取
し、溶媒を窒素気流下に蒸発し、そして生成した油をエ
チルエーテルに取り、そして飽和塩化水素−イソプロパ
ノール溶液を滴下した。12時間撹拌した後、白色固体と
して塩酸塩を濾取して、生成物1.3gが生成した。生成物
を真空中で乾燥した。融点201〜203℃（429.05） 元素分析値:C22H37N2O2SCl（分子量429.06）として 計算値:C61.59 H8.69 Cl8.26 N6.53 S7.47 測定値:C61.83 H8.56 Cl8.50 N6.52 S7.49 例 ６ ４−（１−オキソ−２−プロペニル）モルホリンの製造 エチルエーテル（100ml）中のモルホリン（8.7g、0.1モ
ル）およびトリエチルアミン（15.3ml、0.1モル）の溶
液を、＋５℃に冷却した。エチルエーテル25ml中のアク
リロイルクロライド（9.0g、0.10モル）の溶液を30分間
かかつて滴下して、白色結晶が形成した。エチルエーテ
ル追加100mlを加え、そして反応混合物を室温で72時間
撹拌した。白色固体を濾過し、そしてエチルエーテルで
よく洗滌した。エチルエーテル洗液および濾液を合せ、
溶媒を除去して、橙色油が残留し、それを50ml容エレン
マイヤーフラスコに移し、そして窒素下に１夜乾燥し
て、生成物11.5gが生成した。構造はNMRにより確認し
た。
ヒドロキシフエニル〕チオ〕−１−オキソプロピル〕−
４−メチルピペラジンモノ塩酸塩の製造 例４の方法に従い、2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）
−４−チオフエノール（1.19g、0.005モル）、１−メチ
ル−４−（１−オキソ−２−プロペニル）ピペラジンお
よびトリエチルアミン（0.5ml）を合せ、そして12時間
反応させた。溶媒を窒素気流下に除去し、そして反応混
合物をシリカ上クロマトグラフイした。生成物を採取
し、溶媒を窒素気流下に蒸発し、そして生成した油をエ
チルエーテルに取り、そして飽和塩化水素−イソプロパ
ノール溶液を滴下した。12時間撹拌した後、白色固体と
して塩酸塩を濾取して、生成物1.3gが生成した。生成物
を真空中で乾燥した。融点201〜203℃（429.05） 元素分析値:C22H37N2O2SCl（分子量429.06）として 計算値:C61.59 H8.69 Cl8.26 N6.53 S7.47 測定値:C61.83 H8.56 Cl8.50 N6.52 S7.49 例 ６ ４−（１−オキソ−２−プロペニル）モルホリンの製造 エチルエーテル（100ml）中のモルホリン（8.7g、0.1モ
ル）およびトリエチルアミン（15.3ml、0.1モル）の溶
液を、＋５℃に冷却した。エチルエーテル25ml中のアク
リロイルクロライド（9.0g、0.10モル）の溶液を30分間
かかつて滴下して、白色結晶が形成した。エチルエーテ
ル追加100mlを加え、そして反応混合物を室温で72時間
撹拌した。白色固体を濾過し、そしてエチルエーテルで
よく洗滌した。エチルエーテル洗液および濾液を合せ、
溶媒を除去して、橙色油が残留し、それを50ml容エレン
マイヤーフラスコに移し、そして窒素下に１夜乾燥し
て、生成物11.5gが生成した。構造はNMRにより確認し
た。
例 ７ ４−〔３−〔3,5−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−
ヒドロキシフエニル〕チオ−１−オキソプロピル〕モル
ホリンの製造 例４の方法に従い、メタノール（75ml）中の2,6−ビス
（1,1−ジメチルエチル）−４−メルカプトフエノール
（2.38g、0.01モル）および（１−オキソ−２−プロペ
ニル）モルホリン（1.41g、0.01モル）をトリエチルア
ミン（1.5ml）と合せ、そして室温で12時間撹拌した。
溶液を窒素気流下に蒸発して橙色油が残留し、それをシ
リカ上クロマトグラフイした。生成物をヘキサン、エチ
ルエーテルおよびメタノールの混合物から再結晶し、そ
して生成した白色固体を乾燥して、表題化合物が生成し
た、融点約136.5〜137.5℃。
ヒドロキシフエニル〕チオ−１−オキソプロピル〕モル
ホリンの製造 例４の方法に従い、メタノール（75ml）中の2,6−ビス
（1,1−ジメチルエチル）−４−メルカプトフエノール
（2.38g、0.01モル）および（１−オキソ−２−プロペ
ニル）モルホリン（1.41g、0.01モル）をトリエチルア
ミン（1.5ml）と合せ、そして室温で12時間撹拌した。
溶液を窒素気流下に蒸発して橙色油が残留し、それをシ
リカ上クロマトグラフイした。生成物をヘキサン、エチ
ルエーテルおよびメタノールの混合物から再結晶し、そ
して生成した白色固体を乾燥して、表題化合物が生成し
た、融点約136.5〜137.5℃。
元素分析値： 計算値:C66.45 H8.76 N3.69 S8.45 測定値:C66.88 H8.87 N3.53 S8.52 例 ８ １−（１−オキノ−２−プロペニル）−４−（フエニル
メチル）ピペラジン エチルエーテル25ml中のアクリロイルクロライド（4.52
g、0.05モル）の溶液を、エチルエーテル500ml中の１−
ベンジルピペラジン（8.8g、0.05モル）およびトリエチ
ルアミン（30ml、0.20モル）の氷溶液に加えた。白色沈
澱が形成した。反応混合物を１夜撹拌した。濾過し、そ
して沈澱をエチルエーテルでよく洗滌した。溶媒および
トリエチルアミンを除去し、そして生成物をシリカ上ク
ロマトグラフイし、酢酸エチル／ヘキサン〔30:70（V/
V）〕で溶出して、表題化合物1.5gが生成した。構造はN
MRにより確認した。
メチル）ピペラジン エチルエーテル25ml中のアクリロイルクロライド（4.52
g、0.05モル）の溶液を、エチルエーテル500ml中の１−
ベンジルピペラジン（8.8g、0.05モル）およびトリエチ
ルアミン（30ml、0.20モル）の氷溶液に加えた。白色沈
澱が形成した。反応混合物を１夜撹拌した。濾過し、そ
して沈澱をエチルエーテルでよく洗滌した。溶媒および
トリエチルアミンを除去し、そして生成物をシリカ上ク
ロマトグラフイし、酢酸エチル／ヘキサン〔30:70（V/
V）〕で溶出して、表題化合物1.5gが生成した。構造はN
MRにより確認した。
例 ９ １−〔３−〔〔3,5−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフエニル〕チオ〕−１−オキソプロピル〕
−４−（フエニルメチル）ピペラジンの製造 例４の方法に従い、2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）
−４−メルカプトフエノール（1.52g、0.0064モル）、
１−（１−オキソ−２−プロペニル）−４−フエニルメ
チル）ピペラジン（1.47g、0.0064モル）およびトリエ
チルアミン（0.5ml）をメタノール150mlに溶かし、そし
て室温で12時間撹拌した。溶媒を回転蒸発機で除去し、
そして反応混合物をシリカゲル上クロマトグラフイし
た。生成物を酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶し
た。生成した白色固体を濾過し、そして真空ピストル
中、室温で１夜乾燥した。融点約92.5〜95℃（468.7
0）。
−ヒドロキシフエニル〕チオ〕−１−オキソプロピル〕
−４−（フエニルメチル）ピペラジンの製造 例４の方法に従い、2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）
−４−メルカプトフエノール（1.52g、0.0064モル）、
１−（１−オキソ−２−プロペニル）−４−フエニルメ
チル）ピペラジン（1.47g、0.0064モル）およびトリエ
チルアミン（0.5ml）をメタノール150mlに溶かし、そし
て室温で12時間撹拌した。溶媒を回転蒸発機で除去し、
そして反応混合物をシリカゲル上クロマトグラフイし
た。生成物を酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶し
た。生成した白色固体を濾過し、そして真空ピストル
中、室温で１夜乾燥した。融点約92.5〜95℃（468.7
0）。
元素分析値:C28H40N2SOとして 計算値:C71.75 H8.60 N5.98 S6.84 測定値:C71.67 H8.69 N6.04 S6.87 例10 １−〔３−〔〔3,5−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフエニル〕チオ〕−１−オキソプロピル〕
−４−（フエニルメチル）−ピペラジンモノ塩酸塩 １−〔３−〔〔3,5−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフエニル〕チオ〕−１−オキソプロピル〕
−４−（フエニルメチル）ピペラジン（2.0g）を、エチ
ルエーテル700mlに溶かした。イソプロパノール中の塩
化水素の飽和溶液を急速に撹拌しつつ滴下し、そして反
応混合物を12時間撹拌した。白色固体として形成した塩
酸塩を濾取し、そして空気乾燥して、生成物2.05gが生
成した、融点約214〜216.5℃。
−ヒドロキシフエニル〕チオ〕−１−オキソプロピル〕
−４−（フエニルメチル）−ピペラジンモノ塩酸塩 １−〔３−〔〔3,5−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフエニル〕チオ〕−１−オキソプロピル〕
−４−（フエニルメチル）ピペラジン（2.0g）を、エチ
ルエーテル700mlに溶かした。イソプロパノール中の塩
化水素の飽和溶液を急速に撹拌しつつ滴下し、そして反
応混合物を12時間撹拌した。白色固体として形成した塩
酸塩を濾取し、そして空気乾燥して、生成物2.05gが生
成した、融点約214〜216.5℃。
元素分析値:C28H41N2O2ClS（分子量505.16）として 計算値:C66.57 H8.18 Cl7.02 N5.55 S6.35 測定値:C66.54 H8.14 Cl7.39 N5.50 S6.50 例11 メチル１−（１−オキソ−２−プロペニル）−２−ピロ
リジンカルボキシレートの製造 Ｌ−プロリンメチルエステル塩酸塩（8.27g、0.05モ
ル）をメチレンクロライド250mlに溶かし、トリエチル
アミン（40ml、0.28モル）をそれに加えた。溶液を濾過
して沈澱を除去し、そして５℃に冷却した。アクリロイ
ルクロライド（4.52g、0.05モル）の溶液を冷却した溶
液に30分間かかつて加え、そして反応混合物を室温に加
温し、そして12時間撹拌した。エチルエーテル（100m
l）をついで溶液に加え、そして生成した白色固体を濾
過した。エチルエーテル追加200mlを加え、そして少量
の黄褐色固体を濾過した。溶媒を蒸発し、そして生成し
た油をシリカ上クロマトグラフイして生成物を単離し
た。生成物を真空中、室温で72時間乾燥した。構造はNM
Rにより確認した。
リジンカルボキシレートの製造 Ｌ−プロリンメチルエステル塩酸塩（8.27g、0.05モ
ル）をメチレンクロライド250mlに溶かし、トリエチル
アミン（40ml、0.28モル）をそれに加えた。溶液を濾過
して沈澱を除去し、そして５℃に冷却した。アクリロイ
ルクロライド（4.52g、0.05モル）の溶液を冷却した溶
液に30分間かかつて加え、そして反応混合物を室温に加
温し、そして12時間撹拌した。エチルエーテル（100m
l）をついで溶液に加え、そして生成した白色固体を濾
過した。エチルエーテル追加200mlを加え、そして少量
の黄褐色固体を濾過した。溶媒を蒸発し、そして生成し
た油をシリカ上クロマトグラフイして生成物を単離し
た。生成物を真空中、室温で72時間乾燥した。構造はNM
Rにより確認した。
元素分析値:C9H13NO3（分子量183.21）として 計算値:C59.00 H7.15 N7.66 測定値:C59.03 H7.25 N7.53 例12 メチル１−〔３−〔〔3,5−ビス（1,1−ジメチルエチ
ル）−４−ヒドロキシフエニル〕チオ〕−１−オキソプ
ロピル〕−2S−ピロリジンカルボキシレートの製造 例４の方法に従い、2,6−ビス−（1,1−ジメチルエチ
ル）−４−メルカプトフエノール（3.57g、0.01モ
ル）、メチル１−（１−オキソ−プロペニル）−２−ピ
ロリジンカルボキシレート（2.7g、0.015モル）および
トリエチルアミン（1ml）を、メタノール（100ml）中、
室温において撹拌した。溶媒およびトリエチルアミンを
窒素気流下に12時間蒸発し、そして残渣をシリカ上クロ
マトグラフイし、10％酢酸エチル／ヘキサンで溶出し
た。溶媒を除去し、そして生成物を真空ピストン中、エ
タノール還流下に12時間乾燥して、最終生成物3.8gが生
成した。
ル）−４−ヒドロキシフエニル〕チオ〕−１−オキソプ
ロピル〕−2S−ピロリジンカルボキシレートの製造 例４の方法に従い、2,6−ビス−（1,1−ジメチルエチ
ル）−４−メルカプトフエノール（3.57g、0.01モ
ル）、メチル１−（１−オキソ−プロペニル）−２−ピ
ロリジンカルボキシレート（2.7g、0.015モル）および
トリエチルアミン（1ml）を、メタノール（100ml）中、
室温において撹拌した。溶媒およびトリエチルアミンを
窒素気流下に12時間蒸発し、そして残渣をシリカ上クロ
マトグラフイし、10％酢酸エチル／ヘキサンで溶出し
た。溶媒を除去し、そして生成物を真空ピストン中、エ
タノール還流下に12時間乾燥して、最終生成物3.8gが生
成した。
元素分析値:C23H35NSO4（分子量421.59g）として 計算値:C65.53 H8.37 N3.32 S7.60 測定値:C65.54 H8.24 N3.29 S7.40 例13 １−〔３−〔〔3,5−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフエニル〕チオ〕−１−オキソプロピル〕
−2S−ピロリジンカルボン酸の製造 例12の表題化合物（1.9g）をメタノール（75ml）に溶か
し、水をこの溶液にそれが混濁するようになるまで加え
た。水酸化リチウムモノ水和物（1.5g）を加え、そして
混合物を室温で撹拌した。反応混合物を丸底フラスコに
移し、そして水を50mlをそれに加えた。溶媒を回転蒸発
機で除去し、そし残渣を10％塩酸で酸性化した。生成物
をエチルエーテル（２×75ml）で抽出し、水（50ml）で
洗滌し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして橙
色油まで蒸発した。生成物をシリカ上、酢酸エチル／ヘ
キサンで溶出するクロマトグラフイにより単離して生成
物が生成し、それを真空中で乾燥した。
−ヒドロキシフエニル〕チオ〕−１−オキソプロピル〕
−2S−ピロリジンカルボン酸の製造 例12の表題化合物（1.9g）をメタノール（75ml）に溶か
し、水をこの溶液にそれが混濁するようになるまで加え
た。水酸化リチウムモノ水和物（1.5g）を加え、そして
混合物を室温で撹拌した。反応混合物を丸底フラスコに
移し、そして水を50mlをそれに加えた。溶媒を回転蒸発
機で除去し、そし残渣を10％塩酸で酸性化した。生成物
をエチルエーテル（２×75ml）で抽出し、水（50ml）で
洗滌し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして橙
色油まで蒸発した。生成物をシリカ上、酢酸エチル／ヘ
キサンで溶出するクロマトグラフイにより単離して生成
物が生成し、それを真空中で乾燥した。
元素分析値:C22H33NO4S（分子量407.57）として 計算値:C64.83 H8.16 S7.87 N3.46 測定値:C64.67 H8.15 S7.50 N3.35 例14 １−（１−オキソ−２−プロペニル）ピロリジンの製造 アクリロイルクロライド（9g、0.1モル）を注入器によ
りエチルエーテル（40ml）に加え、そして溶液を−50℃
に冷却した。エチルエーテル（20ml）中のピロリジン
（7.1g、0.1モル）の溶液を滴下した。トリエチルアミ
ン（15.3ml）の溶液を10分間かかつてゆつくり加えた。
反応混合物を室温までゆつくり加温し、そして12時間撹
拌した。水（50ml）を加え、層を分離し、そして水性層
をエチルエーテル（100ml）およびメチレンクロライド
（２×75ml）で抽出し、そして上記有機層と合せ、硫酸
ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして溶媒を除去して
油を得た。生成物をシリカ上、クロマトグラフイにより
精製した。構造はNMRにより確認した。
りエチルエーテル（40ml）に加え、そして溶液を−50℃
に冷却した。エチルエーテル（20ml）中のピロリジン
（7.1g、0.1モル）の溶液を滴下した。トリエチルアミ
ン（15.3ml）の溶液を10分間かかつてゆつくり加えた。
反応混合物を室温までゆつくり加温し、そして12時間撹
拌した。水（50ml）を加え、層を分離し、そして水性層
をエチルエーテル（100ml）およびメチレンクロライド
（２×75ml）で抽出し、そして上記有機層と合せ、硫酸
ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして溶媒を除去して
油を得た。生成物をシリカ上、クロマトグラフイにより
精製した。構造はNMRにより確認した。
例15 １−〔３−〔〔3,5−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフエニル〕チル〕−１−オキソプロピル〕
ピロリジンの製造 3,5−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフ
エニルチオシアネート（4.21g、0.016モル）をアセトン
（100ml）に溶かし、そして水（0.3ml）をそれに加え
た。溶液を氷浴中で冷却し、そしてトリ−ｎ−ブチルホ
スフイン（3.23g、0.016モル）を注入器で５分間かかつ
て加えた。氷浴を取り除き、そして反応混合物を室温に
もつていつた。トリエチルアミン（0.5ml、0.0036モ
ル）を加え、そして反応混合物を５分間撹拌した。アセ
トン（20ml）中の１−（１−オキソ−２−プロペニル）
ピロリジン（2.0g、0.016モル）の溶液を10分間かかつ
て滴下し、そして反応混合物を12時間撹拌し、ついで更
に５時間還流した。溶媒を蒸発し、そして水（50ml）を
加えた。溶液をエチルエーテル（２×50ml）で抽出し、
抽出液を水で洗滌し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そし
て濾過した。溶媒を真空中で除去して、油を得た。生成
物を、シリカゲル上、酢酸エチル／ヘキサンで溶出する
クロマトグラフイにより単離した。酢酸エチルおよびヘ
キサンから再結晶し、濾過し、そして生成物を真空中で
12時間乾燥して、所望生成物が生成した、融点約123.5
〜124.5℃。
−ヒドロキシフエニル〕チル〕−１−オキソプロピル〕
ピロリジンの製造 3,5−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフ
エニルチオシアネート（4.21g、0.016モル）をアセトン
（100ml）に溶かし、そして水（0.3ml）をそれに加え
た。溶液を氷浴中で冷却し、そしてトリ−ｎ−ブチルホ
スフイン（3.23g、0.016モル）を注入器で５分間かかつ
て加えた。氷浴を取り除き、そして反応混合物を室温に
もつていつた。トリエチルアミン（0.5ml、0.0036モ
ル）を加え、そして反応混合物を５分間撹拌した。アセ
トン（20ml）中の１−（１−オキソ−２−プロペニル）
ピロリジン（2.0g、0.016モル）の溶液を10分間かかつ
て滴下し、そして反応混合物を12時間撹拌し、ついで更
に５時間還流した。溶媒を蒸発し、そして水（50ml）を
加えた。溶液をエチルエーテル（２×50ml）で抽出し、
抽出液を水で洗滌し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そし
て濾過した。溶媒を真空中で除去して、油を得た。生成
物を、シリカゲル上、酢酸エチル／ヘキサンで溶出する
クロマトグラフイにより単離した。酢酸エチルおよびヘ
キサンから再結晶し、濾過し、そして生成物を真空中で
12時間乾燥して、所望生成物が生成した、融点約123.5
〜124.5℃。
元素分析値:C21H33NO2S（分子量363.56）として 計算値:C69.38 H9.15 N3.85 S8.82 測定値:C69.39 H9.01 N3.78 S8.68 例16 ２′−ヒドロキシ〔1,1′:3′,1″−テルフエニル〕−
５′イルチオシアネート 2,6−ジフエニルフエノール（100.0g、0.406モル）およ
びチオシアン酸アンモニウム（67.99g、0.893モル）
を、磁気撹拌器、温度計およびバブラーを付した三頚丸
底フラスコ中で、メタノール（150ml）に懸濁した。反
応混合物をアセトン／氷浴中で−５℃に冷却し、そして
塩素ガスを溶液に３時間吹き込んだ。温度を10℃以下に
維持し、アンモニアガスを反応混合物に２時間吹き込ん
だ。フラスコの内容についで氷冷した蒸留水（250ml）
に注入し、そして冷蔵庫中に12時間放置した。濾過の
後、固体を真空中、45℃で12時間乾燥した。表題化合物
をシリカ上のクロマトグラフイにより精製し、そしてヘ
キサンから再結晶した、融点約104〜106.5℃。
５′イルチオシアネート 2,6−ジフエニルフエノール（100.0g、0.406モル）およ
びチオシアン酸アンモニウム（67.99g、0.893モル）
を、磁気撹拌器、温度計およびバブラーを付した三頚丸
底フラスコ中で、メタノール（150ml）に懸濁した。反
応混合物をアセトン／氷浴中で−５℃に冷却し、そして
塩素ガスを溶液に３時間吹き込んだ。温度を10℃以下に
維持し、アンモニアガスを反応混合物に２時間吹き込ん
だ。フラスコの内容についで氷冷した蒸留水（250ml）
に注入し、そして冷蔵庫中に12時間放置した。濾過の
後、固体を真空中、45℃で12時間乾燥した。表題化合物
をシリカ上のクロマトグラフイにより精製し、そしてヘ
キサンから再結晶した、融点約104〜106.5℃。
元素分析値:C19H13OSN（分子量303.39）として 計算値:C75.22 H4.32 N4.62 S10.57 測定値:C75.12 H4.49 N4.65 s10.41 例17 ５′−メルカプト〔1,1′:3′,1″−テルフエニル〕−
２′−オールの製造 ２′−ヒドロキシ〔1,1′:3′,1″−テルフエニル〕−
５′−イルチオシアネート（32.2g、0.106モル）をアセ
トン（150ml）および水（1.9ml）に溶かし、撹拌し、そ
して−５℃に冷却した。トリエチルホスフイン（15.7m
l、0.106モル）を40分間かかつて滴下した。反応混合物
を０℃で１時間、ついで室温で２時間撹拌した。溶媒を
蒸発し、そして生成物をシリカ上のクロマトグラフイに
より単離した。
２′−オールの製造 ２′−ヒドロキシ〔1,1′:3′,1″−テルフエニル〕−
５′−イルチオシアネート（32.2g、0.106モル）をアセ
トン（150ml）および水（1.9ml）に溶かし、撹拌し、そ
して−５℃に冷却した。トリエチルホスフイン（15.7m
l、0.106モル）を40分間かかつて滴下した。反応混合物
を０℃で１時間、ついで室温で２時間撹拌した。溶媒を
蒸発し、そして生成物をシリカ上のクロマトグラフイに
より単離した。
元素分析値:C18H14OS（分子量278.31）として 計算値:C77.67 H5.07 S11.52 測定値:C77.80 H5.19 S11.68 例18 １−〔３−〔（２′−ヒドロキシ〔1,1′:3′,1″−テ
ルフエニル〕−５′−イル）チオ〕−１−オキソプロピ
ル〕−４−（フエニルメチル）ピペラジンの製造 例４の方法に従い、１−（１−オキソ−２−プロペニル
−４−フエニルメチル）ピペラジン（例８）（2.30g、
0.01モル）をメタノール（150ml）に溶かし、そしてト
リエチルアミン（1ml）を溶液に加えた。溶液をアルゴ
ンで数回フラツシユし、５′−メルカプト〔1,1′:3′,
1″−テルフルフエニル〕−２′−オール（2.77g、0.01
モル）を加え、そして反応混合物を12時間撹拌した。溶
媒を除去し、そして生成物をクロマトグラフイにより単
離し、真空中乾燥の後、生成物1.5gが生成した。
ルフエニル〕−５′−イル）チオ〕−１−オキソプロピ
ル〕−４−（フエニルメチル）ピペラジンの製造 例４の方法に従い、１−（１−オキソ−２−プロペニル
−４−フエニルメチル）ピペラジン（例８）（2.30g、
0.01モル）をメタノール（150ml）に溶かし、そしてト
リエチルアミン（1ml）を溶液に加えた。溶液をアルゴ
ンで数回フラツシユし、５′−メルカプト〔1,1′:3′,
1″−テルフルフエニル〕−２′−オール（2.77g、0.01
モル）を加え、そして反応混合物を12時間撹拌した。溶
媒を除去し、そして生成物をクロマトグラフイにより単
離し、真空中乾燥の後、生成物1.5gが生成した。
元素分析値:C32H32N2O2S＋0.25C4H8O2として 計算値:C74.70 H6.46 N5.28 S6.04 測定値:C74.75 H6.21 N5.51 S6.22 例19 １−（２−メチル−１−オキソ−２−プロペニル）−ピ
ロリジン アルゴン雰囲気下に、ピロリジン（3.55g、0.05モル）
をエチルエーテル（50ml）に溶かした。トリエチルアミ
ン（5.06g、0.05モル）を加え、そして溶液を０℃に冷
却しそして維持した。エチルエーテル（50ml）に溶かし
た２−メチルアクリロイルクロライド（5.22g、0.05モ
ル）を反応混合物を加え、そして溶液を１夜撹拌した。
水（50ml）を加え、層を分離し、そして水性層をエチル
エーテルで抽出した。抽出液を濃縮し、そして生成物を
乾燥した（6.77g）。
ロリジン アルゴン雰囲気下に、ピロリジン（3.55g、0.05モル）
をエチルエーテル（50ml）に溶かした。トリエチルアミ
ン（5.06g、0.05モル）を加え、そして溶液を０℃に冷
却しそして維持した。エチルエーテル（50ml）に溶かし
た２−メチルアクリロイルクロライド（5.22g、0.05モ
ル）を反応混合物を加え、そして溶液を１夜撹拌した。
水（50ml）を加え、層を分離し、そして水性層をエチル
エーテルで抽出した。抽出液を濃縮し、そして生成物を
乾燥した（6.77g）。
構造はNMRにより確認した。
例20 １−〔３−〔〔3,5−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフエニル〕チオ〕−２−メチル−１−オキ
ソプロピル〕ピロリジンの製造 例４の方法に従い、2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）
−４−メルカプトフエノール（2.0g、0.008モル）およ
び１−（２−メチル−１−オキソ−２−プロペニル）ピ
ロリジン（1.11g、0.008モル）を、アルゴン雰囲気下に
トルエン（20ml）に溶かし、そして24時間還流した。溶
媒を除去し、そして生成物をシリカゲル上のクロマトグ
ラフイにより精製し、そしてヘキサンから再結晶して、
生成物が白色固体（0.65g）として生成した、融点125〜
126℃。
−ヒドロキシフエニル〕チオ〕−２−メチル−１−オキ
ソプロピル〕ピロリジンの製造 例４の方法に従い、2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）
−４−メルカプトフエノール（2.0g、0.008モル）およ
び１−（２−メチル−１−オキソ−２−プロペニル）ピ
ロリジン（1.11g、0.008モル）を、アルゴン雰囲気下に
トルエン（20ml）に溶かし、そして24時間還流した。溶
媒を除去し、そして生成物をシリカゲル上のクロマトグ
ラフイにより精製し、そしてヘキサンから再結晶して、
生成物が白色固体（0.65g）として生成した、融点125〜
126℃。
元素分析値:C25H35SNO2として 計算値:C69.98 H9.34 N3.71 S8.49 測定値:C70.12 H9.05 N3.69 S8.73 例21 3,5−ジクロロ−４−ヒドロキシフエニルチオシアネー
トの製造 2,6−ジクロロフエノール（100g、0.613モル）およびチ
オシアン酸アンモニウム（102.73g、1.350モル）をメタ
ノール中で混合し、そして溶液を０℃に冷却した。塩素
ガスを反応混合物に吹き込み、温度は10℃以下に維持し
た。溶液は淡黄色に変化した。反応混合物を酸性になる
まで全部で３時間撹拌し、その時点でアンモニアガスを
吹き込み、そして溶液を０から10℃までの間に更に３時
間撹拌した。反応混合物を氷冷した蒸留水に注入し、そ
して濾過して、約20gの黄色固体が生成し、それを真空
中で１夜乾燥した。濾液を酢酸エチルで抽出し、抽出液
を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして溶媒を真空中で
除去して約100gの粗生成物が生成した。シリカゲルによ
る精製に引続いて、物質をトルエン１に取り、活性炭
を加え、濾過し、そしてヘキサンから再結晶して、生物
55.03gが黄色固体として生成した、融点約94.5〜97℃。
構造はNMRにより確認した。
トの製造 2,6−ジクロロフエノール（100g、0.613モル）およびチ
オシアン酸アンモニウム（102.73g、1.350モル）をメタ
ノール中で混合し、そして溶液を０℃に冷却した。塩素
ガスを反応混合物に吹き込み、温度は10℃以下に維持し
た。溶液は淡黄色に変化した。反応混合物を酸性になる
まで全部で３時間撹拌し、その時点でアンモニアガスを
吹き込み、そして溶液を０から10℃までの間に更に３時
間撹拌した。反応混合物を氷冷した蒸留水に注入し、そ
して濾過して、約20gの黄色固体が生成し、それを真空
中で１夜乾燥した。濾液を酢酸エチルで抽出し、抽出液
を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして溶媒を真空中で
除去して約100gの粗生成物が生成した。シリカゲルによ
る精製に引続いて、物質をトルエン１に取り、活性炭
を加え、濾過し、そしてヘキサンから再結晶して、生物
55.03gが黄色固体として生成した、融点約94.5〜97℃。
構造はNMRにより確認した。
例22 2,6−ジクロロ−４−メルカプトフエノールの製造 例２の方法に従い、表題化合物を3,5−ジクロロ−４−
ヒドロキシフエニルチオシアネートから製造した。構造
はNMRにより確認した。
ヒドロキシフエニルチオシアネートから製造した。構造
はNMRにより確認した。
例23 １−〔３−〔〔3,5−ジクロロ−４−ヒドロキシジフエ
ニル〕チオ〕−１−オキソプロピル〕−４−（フエニル
メチル）ピペラジンの製造 １−（１−オキソ−２−プロペニル）−４−（フエニル
メチル）ピペラジン（2.53g、0.011モル）および2,6−
ジクロロ−４−メルカプトフエノール（2.15g、0.011モ
ル）を、メタノール（75ml）に溶かした。トリエチルア
ミン（1ml）を加え、そして反応混合物を12時間撹拌し
た。溶媒を除去し、そして生成物をシリカゲル上、酢酸
エチル／ヘキサンで溶出するクロマトグラフイにより精
製した。
ニル〕チオ〕−１−オキソプロピル〕−４−（フエニル
メチル）ピペラジンの製造 １−（１−オキソ−２−プロペニル）−４−（フエニル
メチル）ピペラジン（2.53g、0.011モル）および2,6−
ジクロロ−４−メルカプトフエノール（2.15g、0.011モ
ル）を、メタノール（75ml）に溶かした。トリエチルア
ミン（1ml）を加え、そして反応混合物を12時間撹拌し
た。溶媒を除去し、そして生成物をシリカゲル上、酢酸
エチル／ヘキサンで溶出するクロマトグラフイにより精
製した。
元素分析値:C20H22O2N2Cl2Sとして 計算値:C56.47 H5.21 N6.59 Cl16.67 S7.54 測定値:C56.59 H5.35 N6.46 Cl16.71 S7.33 例24〜32 例４、５、７、９、10、12、13、15および20の方法にお
いて、2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−メルカ
プトフエノールを2,6−ジクロロ−メルカプトフエノー
ルに置換することにより、以下の化合物が得られる： 例24 １−〔３−〔（3,5−ジクロロ−４−ヒドロキシフエニ
ル）チオ〕−１−オキソ−プロピル〕−４−メチルピペ
ラジン 例25 １−〔３−〔（3,5−ジクロロ−４−ヒドロキシジフエ
ニル）チオ〕−１−オキソ−プロピル−４−メチルピペ
ラジンモノ塩酸塩 例26 ４−〔３−〔（3,5−ジクロロ−４−ヒドロキシフエニ
ル）チオ〕−１−オキソ−プロピル〕モルホリン 例27 １−〔３−〔（3,5−ジクロロ−４−ヒドロキシジフエ
ニル）チオ〕−１−オキソ−プロピル〕−４−（フエニ
ルメチル）ピペラジン 例28 １−〔３−〔（3,5−ジクロロ−４−ヒドロキシフエニ
ル）チオ〕−１−オキソ−プロピル〕−４−（フエニル
メチル）ピペラジンモノ塩酸塩 例29 メチル１−〔３−〔（3,5−ジクロロ−４−ヒドロキシ
フエニル）チオ〕−１−オキソプロピル〕−2S−ピロリ
ジンカルボキシレート 例30 １−〔３−〔（3,5−ジクロロ−４−ヒドロキシフエニ
ル）チオ〕−１−オキソ−プロピル〕−2S−ピロリジン
カルボン酸 例31 １−〔３−〔（3,5−ジクロロ−４−ヒドロキシフエニ
ル）チオ〕−１−オキソ−プロピル〕ピロリジン 例32 １−〔３−〔（3,5−ジクロロ−４−ヒドロキシフエニ
ル）チオ〕−２−メチル−１−オキソプロピル〕ピロリ
ジン 例33〜41 例４、５、７、９、10、12、13、15および20における2,
6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−エチルカプトフ
エノールを５′−メルカプト〔1,1′:3′,1″−テルフ
エニル〕−２′−オールに置換することにより、以下の
化合物が得られる。
いて、2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−メルカ
プトフエノールを2,6−ジクロロ−メルカプトフエノー
ルに置換することにより、以下の化合物が得られる： 例24 １−〔３−〔（3,5−ジクロロ−４−ヒドロキシフエニ
ル）チオ〕−１−オキソ−プロピル〕−４−メチルピペ
ラジン 例25 １−〔３−〔（3,5−ジクロロ−４−ヒドロキシジフエ
ニル）チオ〕−１−オキソ−プロピル−４−メチルピペ
ラジンモノ塩酸塩 例26 ４−〔３−〔（3,5−ジクロロ−４−ヒドロキシフエニ
ル）チオ〕−１−オキソ−プロピル〕モルホリン 例27 １−〔３−〔（3,5−ジクロロ−４−ヒドロキシジフエ
ニル）チオ〕−１−オキソ−プロピル〕−４−（フエニ
ルメチル）ピペラジン 例28 １−〔３−〔（3,5−ジクロロ−４−ヒドロキシフエニ
ル）チオ〕−１−オキソ−プロピル〕−４−（フエニル
メチル）ピペラジンモノ塩酸塩 例29 メチル１−〔３−〔（3,5−ジクロロ−４−ヒドロキシ
フエニル）チオ〕−１−オキソプロピル〕−2S−ピロリ
ジンカルボキシレート 例30 １−〔３−〔（3,5−ジクロロ−４−ヒドロキシフエニ
ル）チオ〕−１−オキソ−プロピル〕−2S−ピロリジン
カルボン酸 例31 １−〔３−〔（3,5−ジクロロ−４−ヒドロキシフエニ
ル）チオ〕−１−オキソ−プロピル〕ピロリジン 例32 １−〔３−〔（3,5−ジクロロ−４−ヒドロキシフエニ
ル）チオ〕−２−メチル−１−オキソプロピル〕ピロリ
ジン 例33〜41 例４、５、７、９、10、12、13、15および20における2,
6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−エチルカプトフ
エノールを５′−メルカプト〔1,1′:3′,1″−テルフ
エニル〕−２′−オールに置換することにより、以下の
化合物が得られる。
例33 １−〔３−〔（２′−ヒドロキシ〔1,1′:3′,1″−テ
ルフエニル〕−５′−イル）チオ〕−１−オキソプロピ
ル〕−４−メチルピペラジン 例34 １−〔３−〔（２′−ヒドロキシ〔1,1″:3′,1′−テ
ルフエニル〕−５′−イル）チオ〕−１−オキソプロピ
ル〕−４−メチルピペラジンモノ塩酸塩 例35 １−〔３−〔（２′−ヒドロキシ〔1,1′:3′,1″−テ
ルフエニル〕−５′−イル）チオ〕−１−オキソプロピ
ル〕−４−（フエニルメチル）ピペラジン 例36 １−〔３−〔（２′−ヒドロキシ〔1,1′:3′,1″−テ
ルフエニル〕−５′−イル）チオ〕−１−オキソフエニ
ル〕−４−（フエニルメチル）ピペラジンモノ塩酸塩 例37 １−〔３−〔（２′−ヒドロキシ〔1,1′:3′,1″−テ
ルフエニル〕−５′−イル）チオ〕−１−オキソプロピ
ル〕ピロリジン 例38 １−〔３−〔（２′−ヒドロキシ〔1,1′:3′,1″−テ
ルフエニル〕−５′−イル）−チオ〕−２−メチル−１
−オキソプロピル〕ピロリジン 例39 メチル１−〔３−〔（２′−ヒドロキシ〔1,1′:3′,
1″−テルフエニル〕−５′−イル）−チオ〕−１−オ
キソプロピル〕−2S−ピロリジンカルボキシレート 例40 １−〔３−〔（２′−ヒドロキシ〔1,1′:3′,1″−テ
ルフエニル〕−５′−イル）−チオ〕−１−オキソプロ
ピル〕−2S−ピロリジンカルボン酸 例41 ４−〔３−〔（２′−ヒドロキシ〔1,1′:3′,1″−テ
ルフエニル〕−５′−イル）−チオ〕−１−オキソプロ
ピル〕モルホリン 例42 ４−〔〔3,5ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−ヒドロ
キシフエニル〕チオ〕ブタン酸 水酸化カリウム薄片（2.52g、0.045モル）を、アセトン
（10ml）中の2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−
メルカプトフエノール（3.57g、0.015モル）およびエチ
ル４−ブロモブチレート（3.23g、0.0165モル）の澄明
な溶液に加えた。水（20ml）を加え、そして溶液を1.5
時間撹拌し、溶媒を回転蒸発機で除去し、そして水（50
ml）を加え、そしてエチルエーテル（３×75ml）で抽出
した。水性層を濃塩酸で酸性化し、エチルエーテル（２
×50ml）で抽出し、水（50ml）で洗滌し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を除去して油が残留
し、それをシリカゲル上のクロマトグラフイにより精製
し、エチルエーテル／スケリソルブＢから再結晶し、濾
過し、そして生成物を真空中、室温において12時間乾燥
した、融点約112〜113.5℃。
ルフエニル〕−５′−イル）チオ〕−１−オキソプロピ
ル〕−４−メチルピペラジン 例34 １−〔３−〔（２′−ヒドロキシ〔1,1″:3′,1′−テ
ルフエニル〕−５′−イル）チオ〕−１−オキソプロピ
ル〕−４−メチルピペラジンモノ塩酸塩 例35 １−〔３−〔（２′−ヒドロキシ〔1,1′:3′,1″−テ
ルフエニル〕−５′−イル）チオ〕−１−オキソプロピ
ル〕−４−（フエニルメチル）ピペラジン 例36 １−〔３−〔（２′−ヒドロキシ〔1,1′:3′,1″−テ
ルフエニル〕−５′−イル）チオ〕−１−オキソフエニ
ル〕−４−（フエニルメチル）ピペラジンモノ塩酸塩 例37 １−〔３−〔（２′−ヒドロキシ〔1,1′:3′,1″−テ
ルフエニル〕−５′−イル）チオ〕−１−オキソプロピ
ル〕ピロリジン 例38 １−〔３−〔（２′−ヒドロキシ〔1,1′:3′,1″−テ
ルフエニル〕−５′−イル）−チオ〕−２−メチル−１
−オキソプロピル〕ピロリジン 例39 メチル１−〔３−〔（２′−ヒドロキシ〔1,1′:3′,
1″−テルフエニル〕−５′−イル）−チオ〕−１−オ
キソプロピル〕−2S−ピロリジンカルボキシレート 例40 １−〔３−〔（２′−ヒドロキシ〔1,1′:3′,1″−テ
ルフエニル〕−５′−イル）−チオ〕−１−オキソプロ
ピル〕−2S−ピロリジンカルボン酸 例41 ４−〔３−〔（２′−ヒドロキシ〔1,1′:3′,1″−テ
ルフエニル〕−５′−イル）−チオ〕−１−オキソプロ
ピル〕モルホリン 例42 ４−〔〔3,5ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−ヒドロ
キシフエニル〕チオ〕ブタン酸 水酸化カリウム薄片（2.52g、0.045モル）を、アセトン
（10ml）中の2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−
メルカプトフエノール（3.57g、0.015モル）およびエチ
ル４−ブロモブチレート（3.23g、0.0165モル）の澄明
な溶液に加えた。水（20ml）を加え、そして溶液を1.5
時間撹拌し、溶媒を回転蒸発機で除去し、そして水（50
ml）を加え、そしてエチルエーテル（３×75ml）で抽出
した。水性層を濃塩酸で酸性化し、エチルエーテル（２
×50ml）で抽出し、水（50ml）で洗滌し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を除去して油が残留
し、それをシリカゲル上のクロマトグラフイにより精製
し、エチルエーテル／スケリソルブＢから再結晶し、濾
過し、そして生成物を真空中、室温において12時間乾燥
した、融点約112〜113.5℃。
元素分析値:C18H28O3S（分子量324.48）として 計算値:C66.63 H8.70 S9.88 測定値:C66.71 H8.74 S9.57 例43 １−〔４−〔〔3,5−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフエニル〕チオ〕−１−オキソブチル〕−
４−（フエニルメチル）ピペラジンの製造 ４−〔〔3,5−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−ヒド
ロキシフエニル〕チオ〕ブタン酸をベンゼンに溶かし、
そして溶液を氷浴中約５℃に冷却する。ベンゼン中のオ
キサリルクロライドの溶液を５分間かかつて滴下する。
氷浴を取り除き、そして溶液を室温に加温し、そして約
５時間撹拌する。ベンゼンを蒸発し、そして新たなベン
ゼンを加える。トリエチルアミンおよびＮ−ベンジルピ
ペラジンを加え、そして溶液を１夜撹拌する。ベンゼン
を回転蒸発機で乾燥し、そして生成物をシリカゲル上の
クロマトグラフイにより精製する。
−ヒドロキシフエニル〕チオ〕−１−オキソブチル〕−
４−（フエニルメチル）ピペラジンの製造 ４−〔〔3,5−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−ヒド
ロキシフエニル〕チオ〕ブタン酸をベンゼンに溶かし、
そして溶液を氷浴中約５℃に冷却する。ベンゼン中のオ
キサリルクロライドの溶液を５分間かかつて滴下する。
氷浴を取り除き、そして溶液を室温に加温し、そして約
５時間撹拌する。ベンゼンを蒸発し、そして新たなベン
ゼンを加える。トリエチルアミンおよびＮ−ベンジルピ
ペラジンを加え、そして溶液を１夜撹拌する。ベンゼン
を回転蒸発機で乾燥し、そして生成物をシリカゲル上の
クロマトグラフイにより精製する。
例44 ２−〔〔3,5−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−ヒド
ロキシフエニル〕チオ〕ペンタン酸 表題化合物は、例41の方法に従い、アセトン（100ml）
中の水酸化カリウム薄片（3.36g、0.06モル）、2,6−ビ
ス（1,1−ジメチルエチル）−４−メチルカプトフエノ
ール（4.76g、0.02モル）およびエチル２−ブロモバレ
レート（4.18g、0.02モル）から製造した。構造はNMRに
より確認した。
ロキシフエニル〕チオ〕ペンタン酸 表題化合物は、例41の方法に従い、アセトン（100ml）
中の水酸化カリウム薄片（3.36g、0.06モル）、2,6−ビ
ス（1,1−ジメチルエチル）−４−メチルカプトフエノ
ール（4.76g、0.02モル）およびエチル２−ブロモバレ
レート（4.18g、0.02モル）から製造した。構造はNMRに
より確認した。
例45 １−〔２−〔〔3,5−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフエニル〕チオ〕−１−オキソペンチル〕
−４−（フエニルメチル）ピペラジンの製造 例44の表題化合物をその酸クロライドに変換し、そして
例42の方法によりＮ−ベンジルピペラジンと反応させて
表題化合物を得る。
−ヒドロキシフエニル〕チオ〕−１−オキソペンチル〕
−４−（フエニルメチル）ピペラジンの製造 例44の表題化合物をその酸クロライドに変換し、そして
例42の方法によりＮ−ベンジルピペラジンと反応させて
表題化合物を得る。
例46 ２−クロロ−Ｎ−（Ｎ−ベンジルピペラジン）アセトア
ミドの製造 メチレンクロライド中のクロロアセチルクロライドを、
氷浴で０℃に冷却する。メチレンクロライド中のＮ−ベ
ンゼンピペラジンおよびトリエチルアミンの溶液を１時
間かかつて滴下し、そして生成した溶液を撹拌し、そし
て20時間で室温になる。10％塩酸を加え、そして層を分
離する。
ミドの製造 メチレンクロライド中のクロロアセチルクロライドを、
氷浴で０℃に冷却する。メチレンクロライド中のＮ−ベ
ンゼンピペラジンおよびトリエチルアミンの溶液を１時
間かかつて滴下し、そして生成した溶液を撹拌し、そし
て20時間で室温になる。10％塩酸を加え、そして層を分
離する。
有機層を1N塩酸および水で洗滌し、硫酸ナトリウム上で
乾燥し、濾過し、そして溶媒を除去して、表題化合物を
得る。
乾燥し、濾過し、そして溶媒を除去して、表題化合物を
得る。
例47 １−〔２−〔〔3,5−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフエニル〕チオ〕−１−オキソエチル〕−
４−（フエニルメチル）ピペラジンの製造 例46の生成物および2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）
−４−メルカプトフエノールを、アルゴン下にアセトニ
トリルに溶かすことにより、表題化合物を製造する。ト
リエチルアミンを、溶液に、アルゴン下、室温で撹拌し
つつ、約12時間で加える。溶液を、撹拌しつつ、10％塩
酸で酸性化する。それを酢酸エチルで抽出し、抽出液を
合せ、水で洗滌し、そして硫酸ナトリウムで乾燥する。
溶媒を回転蒸発機で除去し、そして生成物をシリカ上の
クロマトグラフイにより精製する。
−ヒドロキシフエニル〕チオ〕−１−オキソエチル〕−
４−（フエニルメチル）ピペラジンの製造 例46の生成物および2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）
−４−メルカプトフエノールを、アルゴン下にアセトニ
トリルに溶かすことにより、表題化合物を製造する。ト
リエチルアミンを、溶液に、アルゴン下、室温で撹拌し
つつ、約12時間で加える。溶液を、撹拌しつつ、10％塩
酸で酸性化する。それを酢酸エチルで抽出し、抽出液を
合せ、水で洗滌し、そして硫酸ナトリウムで乾燥する。
溶媒を回転蒸発機で除去し、そして生成物をシリカ上の
クロマトグラフイにより精製する。
例48 １−（１−オキソ−２−ブテニル）ピロリジンの製造 ３−メチルアクリロイルクロライドを、例14の方法によ
り３−メチルアクリロイルクロライドと反応させて、表
題アミドを得た。
り３−メチルアクリロイルクロライドと反応させて、表
題アミドを得た。
例49 １−〔３−〔〔3,5−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフエニル〕チオ〕−１−オキソブチル〕ピ
ロリジンの製造 例４の方法に従い、2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）
−４−メルカプトフエノール（2.0g、0.008モル）およ
び１−（１−オキソ−２−ブテニル）ピロリジン（1.11
g、0.008モル）をアルゴン雰囲気下にメタノール（20m
l）に溶かし、そして24時間還流した。溶媒を除去し、
そして生成物をシリカ上のクロマトグラフイにより単離
し、そしてヘキサンから再結晶して、生成物が白色固体
として生成した、融点約95〜99℃。
−ヒドロキシフエニル〕チオ〕−１−オキソブチル〕ピ
ロリジンの製造 例４の方法に従い、2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）
−４−メルカプトフエノール（2.0g、0.008モル）およ
び１−（１−オキソ−２−ブテニル）ピロリジン（1.11
g、0.008モル）をアルゴン雰囲気下にメタノール（20m
l）に溶かし、そして24時間還流した。溶媒を除去し、
そして生成物をシリカ上のクロマトグラフイにより単離
し、そしてヘキサンから再結晶して、生成物が白色固体
として生成した、融点約95〜99℃。
元素分析値:C25H35SNO2として 計算値:C69.98 H9.34 N3.71 S8.49 測定値:C69.75 H9.33 N3.71 S8.55 本発明の活性薬剤は、人を含む動物に純粋な化合物とし
て投与できる。しかしながら、１種もしくはそれ以上の
活性化合物を先ず１種もしくはそれ以上の適当な医薬的
に受容しうる担体または希釈剤と組合せて用量関係に満
足な大きさに達しさせ、それによつて医薬組成物を得る
のが望ましい。
て投与できる。しかしながら、１種もしくはそれ以上の
活性化合物を先ず１種もしくはそれ以上の適当な医薬的
に受容しうる担体または希釈剤と組合せて用量関係に満
足な大きさに達しさせ、それによつて医薬組成物を得る
のが望ましい。
液体または固体の医薬担体が使用できる。固体担体たと
えばデンプン、糖類、タルク等は、直接投与またはカプ
セルへの充填に使用しうる粉末を形成するために使用で
きる。適当な滑沢剤たとえばステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸、そしてまた結合剤および崩壊剤を包
含させて、錠剤を形成しうる。付加的に、嬌味料および
甘味料を加えうる。
えばデンプン、糖類、タルク等は、直接投与またはカプ
セルへの充填に使用しうる粉末を形成するために使用で
きる。適当な滑沢剤たとえばステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸、そしてまた結合剤および崩壊剤を包
含させて、錠剤を形成しうる。付加的に、嬌味料および
甘味料を加えうる。
単位投薬形、たとえば錠剤およびカプセル剤は、任意の
適当な所定の治療的有効量の１種もしくはそれ以上の活
性薬剤、および医薬的に受容しうる担体または希釈剤を
含有しうる。概していえば、本発明の化合物の固体の単
位投薬形は、１錠当り医薬1.75から750mgまでを含有し
うる。
適当な所定の治療的有効量の１種もしくはそれ以上の活
性薬剤、および医薬的に受容しうる担体または希釈剤を
含有しうる。概していえば、本発明の化合物の固体の単
位投薬形は、１錠当り医薬1.75から750mgまでを含有し
うる。
本発明の化合物は、経口および非経口の両方の活性を発
揮し、従つて経口または非経口投与のいずれかのための
投薬形に製剤化できる。
揮し、従つて経口または非経口投与のいずれかのための
投薬形に製剤化できる。
固体の経口投薬形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末
剤、顆粒剤等を包含する。
剤、顆粒剤等を包含する。
経口投与のための液体投薬形は、この技術分野において
普通に使用される希釈剤たとえば水を含有する乳化、懸
濁剤、溶液剤、シロップ剤等を包含する。不活性希釈剤
の他に、そのような製剤はまた、補助剤たとえば湿潤
剤、乳化剤および懸濁化剤、ならびに甘味料、嬌味料お
よび香料を包含しうる。
普通に使用される希釈剤たとえば水を含有する乳化、懸
濁剤、溶液剤、シロップ剤等を包含する。不活性希釈剤
の他に、そのような製剤はまた、補助剤たとえば湿潤
剤、乳化剤および懸濁化剤、ならびに甘味料、嬌味料お
よび香料を包含しうる。
非経口投与のための製剤は、滅菌した水性または非水性
の溶液を包含する。非水性の溶媒または担性の例は、プ
ロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油
たとえばオリーブ油、および注射可能有機エステルたと
えばエチルオレエートである。
の溶液を包含する。非水性の溶媒または担性の例は、プ
ロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油
たとえばオリーブ油、および注射可能有機エステルたと
えばエチルオレエートである。
本発明の化合物は、局所または経皮適用のために、この
技術分野においてよく知られている担体を使用して、そ
してまた鼻内投与のためにエアロゾルまたはスプレーに
製剤化しうる。
技術分野においてよく知られている担体を使用して、そ
してまた鼻内投与のためにエアロゾルまたはスプレーに
製剤化しうる。
投与される活性成分の量は様々でありえ；しかしなが
ら、活性物質の量は適当な投薬がなされるようなもので
あることが必要である。選択される用量は、所望の治療
効果、投与経路および治療期間に依存する。概していえ
ば、１日0.1から100mg/kg体重まで、好ましくは0.5から
50mg/kg体重までの経口用量が、そのような治療の必要
な患者に対し、好ましくは分割された用量、たとえば１
日３から４回まで投与される。急性のアレルギーまたは
高感受性反応の場合には、非経口経路たとえば静脉内の
最初の投薬、そして患者が安定するまでの継続非経口投
薬で投与するのが好ましく、そしてもしも必要ならば経
口投薬で維持できる。
ら、活性物質の量は適当な投薬がなされるようなもので
あることが必要である。選択される用量は、所望の治療
効果、投与経路および治療期間に依存する。概していえ
ば、１日0.1から100mg/kg体重まで、好ましくは0.5から
50mg/kg体重までの経口用量が、そのような治療の必要
な患者に対し、好ましくは分割された用量、たとえば１
日３から４回まで投与される。急性のアレルギーまたは
高感受性反応の場合には、非経口経路たとえば静脉内の
最初の投薬、そして患者が安定するまでの継続非経口投
薬で投与するのが好ましく、そしてもしも必要ならば経
口投薬で維持できる。
乾癬および他の皮膚状態の場合には、羅患部位に本発明
の化合物の局所製剤を１日３から４回適用するのが好ま
しい。
の化合物の局所製剤を１日３から４回適用するのが好ま
しい。
本発明の化合物での喘息および関節炎の治療において
は、本化合物は、慢性基準でまたは症状発現としてのい
ずれかで投与しうる。しかしながら、関節の悪化および
奇形を導きうる関節炎および他の炎症状態の場合には、
本活性薬剤は慢性基準で投与するのが一般に好ましい。
は、本化合物は、慢性基準でまたは症状発現としてのい
ずれかで投与しうる。しかしながら、関節の悪化および
奇形を導きうる関節炎および他の炎症状態の場合には、
本活性薬剤は慢性基準で投与するのが一般に好ましい。
本発明の化合物を１種もしくはそれ以上のシクロオキシ
ゲナーゼ阻害剤と共に投与するとき、それらは単位投与
形において便宜に投与しえ、あるいは別々に投与しう
る。患者がシクロオキシゲナーゼに対しアレルギー性ま
たは高感受性であるときには、シクロオキシゲナーゼ阻
害剤の投与に先立ち、本発明の化合物で治療を開始する
のが好ましい。
ゲナーゼ阻害剤と共に投与するとき、それらは単位投与
形において便宜に投与しえ、あるいは別々に投与しう
る。患者がシクロオキシゲナーゼに対しアレルギー性ま
たは高感受性であるときには、シクロオキシゲナーゼ阻
害剤の投与に先立ち、本発明の化合物で治療を開始する
のが好ましい。
本発明の典型的な錠剤は、次の組成を有しうる： 上記実施例が説明であり、すべてを余すところなく述べ
たものでないこと、ならびに本発明の精神および特許請
求の範囲から逸脱することなしに変形をなしうること
は、この技術分野において熟練している者により理解さ
れうるであろう。
たものでないこと、ならびに本発明の精神および特許請
求の範囲から逸脱することなしに変形をなしうること
は、この技術分野において熟練している者により理解さ
れうるであろう。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 295/18 Ｚ
Claims (19)
- 【請求項１】式 〔式中、R1およびR2は、ハロ、フェニルおよび式 （式中、ｑ、ｒおよびｔは、独立して１の整数である）
で表わされる基からなる群から選ばれ;Yはチオであり;A
lkは、直鎖状または分枝鎖状の低級アルキレンであり；
そしてR3は、式 （式中、R4は、水素、低級アルキル、ベンジル、カルボ
キシルまたはカルボキシ低級アルキルからなる群から選
ばれ;Xは、Ｎ−R4、Ｏおよび−CH2からなる群から選ば
れ;mは、２または３であり;nは、ＸがＯまたはＮ−R4の
場合には２であり、そしてＸがCH2である場合には１〜
３であり；そしてｐは、１である）で示される複素環ア
ミンである〕でえ示される化合物、およびそれらの医薬
的に受容される塩。 - 【請求項２】R1およびR2が各々、 である、特許請求の範囲第１項の化合物。
- 【請求項３】R1およびR2が各々、1,1−ジメチルエチル
である、特許請求の範囲第２項の化合物。 - 【請求項４】１−〔３−〔〔3,5−ビス（1,1−ジメチル
エチル）−４−ヒドロキシフェニル〕チオ〕−１−オキ
シプロピル〕ピロリジンである、特許請求の範囲第３項
の化合物。 - 【請求項５】メチル１−〔３−〔〔3,5−ビス（1,1−ジ
メチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕チオ〕−１
−オキソプロピル〕−2S−ピロリジンカルボキシレート
である、特許請求の範囲第３項の化合物。 - 【請求項６】１−〔３−〔〔3,5ビス（1,1−ジメチルエ
チル）−４−ヒドロキシフェニル〕チオ〕−１−オキソ
プロピル〕−2S−ピロリジンカルボン酸またはその医薬
的に受容される塩である、特許請求の範囲第３項の化合
物。 - 【請求項７】１−〔３−〔〔3,5−ビス（1,1−ジメチル
エチル）−４−ヒドロキシフェニル〕チオ〕−１−オキ
ソプロピル〕−４−メチルピペラジンまたはその医薬的
に受容される塩である、特許請求の範囲第３項の化合
物。 - 【請求項８】１−〔３−〔〔3,5−ビス（1,1−ジメチル
エチル）−４−ヒドロキシフェニル〕チオ〕−１−オキ
ソプロピル〕−４−メチルピペラジンモノ塩酸塩であ
る、特許請求の範囲第３項の化合物。 - 【請求項９】４−〔３−〔〔3,5−ビス（1,1−ジメチル
エチル）−４−ヒドロキシフェニル〕チオ〕−１−オキ
ソプロピル〕モルホリンである、特許請求の範囲第３項
の化合物。 - 【請求項１０】１−〔３−〔〔3,5−ビス（1,1−ジメチ
ルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕チオ〕−１−オ
キソプロピル〕−４−（フェニルメチル）ピペラジンま
たはその医薬的に受容される塩である、特許請求の範囲
第３項の化合物。 - 【請求項１１】１−〔３−〔〔3,5−ビス（1,1−ジメチ
ルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕チオ〕−１−オ
キソプロピル〕−４−（フェニルメチル）ピペラジンモ
ノ塩酸塩である、特許請求の範囲第３項の化合物。 - 【請求項１２】１−〔３−〔〔3,5−ビス（1,1−ジメチ
ルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕チオ〕−２−メ
チル−１−オキソプロピル〕ピロリジンである、特許請
求の範囲第３項の化合物。 - 【請求項１３】１−〔３−〔〔3,5−ビス（1,1−ジメチ
ルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕チオ〕−１−オ
キソブチル〕ピロリジンである、特許請求の範囲第３項
の化合物。 - 【請求項１４】R1およびR2が各々、ハロである、特許請
求の範囲第１項の化合物。 - 【請求項１５】R1およびR2が各々クロロである、特許請
求の範囲第14項の化合物。 - 【請求項１６】１−〔３−〔〔3,5−ジクロロ−４−ヒ
ドロキシフェニル〕チオ〕−１−オキソプロピル〕−４
−（フェニルメチル）ピペラジンまたはその医薬的に受
容される塩である、特許請求の範囲第15項の化合物。 - 【請求項１７】R1およびR2が各々、フェニルである、特
許請求の範囲第１項の化合物。 - 【請求項１８】１−〔３−（２′−ヒドロキシ〔1,1′:
3′,1″−テルフェニル〕−５−イル）チオ〕−１−オ
キソプロピル〕−４−（フェニルメチル）ピペラジンま
たはその医薬的に受容される塩である、特許請求の範囲
第17項の化合物。 - 【請求項１９】式 〔式中、R1およびR2は、ハロ、フェニルおよび式 （式中、ｑ、ｒおよびｔは独立して１の整数である）で
表わされる基からなる群から選ばれ;Yは、チオであり;A
lkは、直鎖状または分枝鎖状の低級アルキレンであり；
そしてR3は、式 （式中、R4は、水素、低級アルキル、ベンジル、カルボ
キシルまたはカルボキシ低級アルキルからなる群から選
ばれ;Xは、Ｎ−R4、Ｏおよび−CH2からなる群から選ば
れ;mは、２または３であり;nは、ＸがＯまたはＮ−R4の
場合には２であり、そしてＸがCH2の場合には１〜３で
あり；そしてｐは、１である）で示される複素環アミン
である〕で示される化合物またはそれらの医薬的に受容
される塩の治療的有効量を、医薬的に受容される担体ま
たは希釈剤とともに含有する炎症およびアレルギー反応
の治療のための医薬組成物。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US69804785A | 1985-02-04 | 1985-02-04 | |
| US698047 | 1985-02-04 | ||
| US80996485A | 1985-12-20 | 1985-12-20 | |
| US809964 | 1985-12-20 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61218570A JPS61218570A (ja) | 1986-09-29 |
| JPH0733371B2 true JPH0733371B2 (ja) | 1995-04-12 |
Family
ID=27106139
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61021873A Expired - Lifetime JPH0733371B2 (ja) | 1985-02-04 | 1986-02-03 | 新規複素環アミド化合物、およびそれらを含有する医薬組成物 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0190685B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0733371B2 (ja) |
| AU (1) | AU584668B2 (ja) |
| CA (1) | CA1277663C (ja) |
| DE (1) | DE3685829T2 (ja) |
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| DE3702755A1 (de) * | 1987-01-30 | 1988-08-11 | Hoechst Ag | 3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxybenzoesaeureamid, verschiedene von dessen derivaten, verfahren zur herstellung dieser verbindungen, die sie enthaltenden arzneimittel und ihre verwendung |
| IL85700A0 (en) * | 1987-03-24 | 1988-08-31 | Takeda Chemical Industries Ltd | 1,4-disubstituted piperazine compounds,their production and use |
| US4835189A (en) * | 1987-06-05 | 1989-05-30 | G. D. Searle & Co. | Phenolic thioalkylamides as inhibitors of 5-lipoxygenase |
| US5002967A (en) * | 1987-06-05 | 1991-03-26 | G. D. Searle & Co. | Phenolic thioethers, sulfoxides, and disulfides as inhibitors of 5-lipoxygenase |
| JPS63310821A (ja) * | 1987-06-05 | 1988-12-19 | ジー．ディー．サール アンド カンパニー | ５−リポキシゲナーゼの阻害剤としてのフエノール性チオエーテル、スルホキサイドおよびジスルフアイド |
| US5010080A (en) * | 1988-12-02 | 1991-04-23 | G. D. Searle & Co. | Use of heterocyclic amides to inhibit tumor metastasis |
| HU203872B (en) * | 1989-07-14 | 1991-10-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing amides of acrylic acid and their salts and pharmaceutical compositions containing them |
| IT1243364B (it) * | 1990-07-26 | 1994-06-10 | Zambon Spa | Processo di preparazione di intermedi utili per la sintesi del probucolo |
| US5082854A (en) * | 1990-09-07 | 1992-01-21 | G. D. Searle & Co. | Method of stimulating superoxide generation |
| US5189038A (en) * | 1990-09-07 | 1993-02-23 | G. D. Searle And Co. | Method of stimulating superoxide generation |
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| DE4228455A1 (de) * | 1992-08-26 | 1994-09-15 | Beiersdorf Ag | Kosmetische und dermatologische Lichtschutzformulierungen mit einem Gehalt an Thiolen und/oder Thiolderivaten |
| DE59306051D1 (de) * | 1992-08-26 | 1997-05-07 | Beiersdorf Ag | Verwendung von radikalfängern als immunmodulierende agentien in kosmetischen und dermatologischen zubereitungen |
| US6207665B1 (en) | 1997-06-12 | 2001-03-27 | Schering Aktiengesellschaft | Piperazine derivatives and their use as anti-inflammatory agents |
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|---|---|---|---|---|
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| AU518147B2 (en) * | 1976-12-03 | 1981-09-17 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Derivatives of thiazolidine, thiazine and morpholine carboxylic acids |
-
1986
- 1986-01-31 DE DE8686101300T patent/DE3685829T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-01-31 CA CA000500836A patent/CA1277663C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-01-31 AU AU52885/86A patent/AU584668B2/en not_active Ceased
- 1986-01-31 EP EP86101300A patent/EP0190685B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-02-03 JP JP61021873A patent/JPH0733371B2/ja not_active Expired - Lifetime
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| EP0190685A2 (en) | 1986-08-13 |
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| JPS61218570A (ja) | 1986-09-29 |
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