CN113416171A - 4,5-二氢萘并异噁唑类衍生物及其在抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents

4,5-二氢萘并异噁唑类衍生物及其在抗肿瘤药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物合成技术领域，尤其涉及本发明属于药物化学技术领域，尤其涉及4,5‑二氢萘并异噁唑类衍生物和制备方法，及其作为CYP1B1抑制剂在抗肿瘤药物中的应用。本发明的提供一种通式(I)所示的新型4,5‑二氢萘并异噁唑类衍生物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药；本发明所述CYP1B1酶抑制剂与传统的抗肿瘤药物联合用药可以提高药物的抗肿瘤活性，提高特异性和有效性，具有更为广阔的发展前景。本发明通过MTT实验显示，本课题组合成的4,5‑二氢萘并异噁唑类衍生物具有开发抗肿瘤药物增敏剂的前景。

Description

4,5-二氢萘并异噁唑类衍生物及其在抗肿瘤药物中的应用
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，尤其涉及4,5-二氢萘并异噁唑类衍生物和制备方法，及其作为CYP1B1抑制剂在抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
细胞色素P450酶，最初在大鼠肝脏微粒体中，含有血红素，并在450nm处有较强的光谱吸收带，所以被称为细胞色素P450酶。目前，鉴定出的人类细胞色素P450家族成员有CYP1A1、CYP1A2和CYP1B1。其中，CYP1B1是一种参与外源性和内源性底物代谢的关键P450酶。研究表明，CYP1B1对多环芳烃等前致癌物质的代谢，很可能导致致癌化合物的活化。值得一提的是，在内源性底物中，CYP1B1参与了雌激素的代谢，有趣的是，女性比男性表现出更高的CYP1B1表达。CYP1B1受TCDD(2，3，7，8-四氯二苯并-对二恶英)或二恶英等化合物的转录诱导，并受雌激素受体(ER)和芳香烃受体(AhR)等几个关键转录因子的调控。除了在异种新陈代谢中发挥作用外，CYP1B1还参与致癌物的生物激活，似乎还在激素诱导癌症治疗中使用的某些抗癌剂的新陈代谢中发挥作用。在临床和临床前研究中，CYP1B1的过度表达与抗癌药多西紫杉醇或阿霉素的可逆性耐药有关。
近年来，CYP1B1抑制剂研究开发成为了药物研发领域的热点，多项研究表明CYP1B1抑制剂可以增强抗癌药多西紫杉醇或阿霉素对肺癌、乳腺癌、肝癌、前列腺、结直肠癌、胃癌和白血病等癌症细胞系的化疗效果。更重要的是，一些抑制剂也被实验证明可以克服多西紫杉醇或阿霉素耐药的癌细胞株的耐药性。但是，CYP1B1在介导这些化合物的化学增敏作用方面的机制作用复杂尚未确定。这些抑制剂的化学增敏作用往往被归因于其他机制，包括:AMPK激活促进细胞凋亡，调节miR-520b/ATG7，miR-101/Nrf2通路，FZD7/β-catenin通路，下调p-糖蛋白表达，以及PTEN/Akt通路等，抑制CYP1B1可能与这些途径相互作用，导致化疗增敏作用。
综上所述，研究新型的特异性更强的CYP1B1抑制剂，对肿瘤药物患者的临床治疗及逆转化疗药物多药耐药现象至关重要。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供一种新型4,5-二氢萘并异噁唑类衍生物；以及该衍生物的制备方法和其作为CYP1B1酶抑制剂在抗肿瘤药物中的应用。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：本发明的提供一种通式(I)所示的新型4,5-二氢萘并异噁唑类衍生物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药；
Figure BDA0003133129920000021
所述R1或R2选自氢、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6环烷基、烯烃基、炔烃基或R3取代的芳香基，其中R3选自氢、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基。
所述X选自N或C。
所述Y选自氢、卤素、C1-C6烷基、烯烃基或炔烃基。
优选的，所述R1或R2选自氢、卤素、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基。
优选的，所述Y选自氢、C1-C6烷基。
本发明通式(I)所示的4,5-二氢萘并异噁唑类衍生物，选自：
Figure BDA0003133129920000031
本发明还包括本发明衍生物的前药。本发明衍生物的前药是通式I的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
按照本发明的式I化合物，均可按照路线1的方法进行合成，由不同取代的1-四氢萘酮与草酸二乙酯在LiHMDS条件下缩合得到中间体2，中间体2和盐酸羟胺发生关环反应得到中间体3,再经氢氧化钠水解得到中间体4，最后与各种取代的芳基甲胺通过酰胺反应得到目标产物。
Figure BDA0003133129920000032
合成路线1试剂和条件：(a)Diethyl oxalate,LiHMDS；(b)Hydroxylaminehydrochloride,EtOH,reflux,2h；(c)NaOH,MeOH/H2O,r.t.,7h；(d)EDCI,HOBt,DIEA,r.t.,7h.
本发明所述的4,5-二氢萘并异噁唑类衍生物可以作为抗肿瘤药物，具体为作为CYP1B1抑制剂增强临床一线抗肿瘤药物紫杉醇或阿霉素的增敏剂。
本发明所述的肿瘤细胞可以为MCF-7/ADM、MCF-7/Taxol或A549/TAX。
本发明显著技术效果。
CYP1B1酶抑制剂药物的研究与开发是目前抗肿瘤药物的主要研究热点之一。这类药的发现为肿瘤患者的治疗带来了新的希望，开辟了逆转临床抗肿瘤药物多药耐药现象的新天地。CYP1B1酶抑制剂与传统的抗肿瘤药物联合用药可以明显提高药物的抗肿瘤活性，提高特异性和有效性，具有更为广阔的发展前景。本发明通过MTT实验显示，本课题组合成的4,5-二氢萘并异噁唑类衍生物具有开发抗肿瘤药物增敏剂的前景。
具体实施方式
下述实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。化合物的核磁共振氢谱用BrukerARX-400测定，质谱用Agilent 1100LC/MS测定；所用试剂均为分析纯或化学纯。
实施例1
Figure BDA0003133129920000041
该化合物合成步骤如下：
步骤1、中间体2的合成：
将1-四氢萘酮(2.0g,13.7mmol)溶于四氢呋喃中，加入草酸二乙酯(3.0g,20.5mmol)，在氮气保护下，在冰浴下将反应温度降至0℃，然后缓慢滴加LiHMDS溶液(20.5mL 1M in THF，20.5mmol)，滴毕升温至40℃反应4h，TLC检测反应完成，减压蒸除溶剂，得到中间体2，未经纯化直接用于下步反应。
步骤2、中间体3(4,5-二氢萘并[2,1-d]异噁唑-3-甲酸乙酯)的合成：
将上述中间体2溶于60mL冰醋酸中，然后加入盐酸羟胺(1.4g,20.5mmol)，升温至80℃。反应10h后TLC检测反应完成，向反应液中倒入100mL水，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤有机层，Na2SO4干燥过夜。滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析纯化，得2.10g白色固体，收率63.1％。
步骤3、中间体4(4,5-二氢萘并[2,1-d]异噁唑-3-甲酸)的合成：
将4,5-二氢萘并[2,1-d]异噁唑-3-甲酸乙酯(1.8g，7.4mmol)溶于40mL甲醇中，然后向反应液中加入2N NaOH溶液(10mL)。室温搅拌4h后，减压蒸除甲醇，再用1N的盐酸调节pH到5-7，析出白色固体，过滤干燥得得1.49g中间体4，收率93.6％。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.63(d,J＝6.5Hz,1H),7.14–7.08(m,2H),7.03(d,J＝6.8Hz,1H),2.64(t,J＝7.0Hz,2H),2.32–2.27(m,2H).
步骤4、实施例1的合成。
将4,5-二氢萘并[2,1-d]异噁唑-3-甲酸(0.5g,2.3mmol)溶于30mL DMF中，然后依次加入EDCI(0.53g,2.8mmol)和HOBt(0.38g,2.8mmol)。在室温下搅拌1h后加入苄胺(0.30g,2.8mmol)和DIEA(0.60mg,4.6mmol)，油浴升温至70℃反应8h。TLC检测反应完成，停止加热，待温度降至室温，反应液倒入60mL水中，析出固体，过滤、残余物经硅胶柱层析纯化，得0.48g白色固体，收率67.9％。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.22(s,1H),7.63(d,J＝6.5Hz,1H),7.35(t,J＝8.0Hz,2H),7.30-7.27(m,3H),7.14–7.08(m,2H),7.03(d,J＝7.0Hz,1H),4.11(s,2H),2.64(t,J＝7.0Hz,2H),2.32–2.27(m,2H).ESI-MS m/z:305.1[M+H]+.
按照实施例1的方法，分别使用取代的1-四氢萘酮为原料，经缩合、关环、水解、缩合四步反应制备得到实施例2-11。
实施例2。
Figure BDA0003133129920000061
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.24(s,1H),7.64(d,J＝7.5Hz,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,2H),7.14–7.06(m,4H),7.01(d,J＝6.8Hz,1H),4.12(s,2H),2.65(t,J＝7.1Hz,2H),2.33–2.26(m,2H).ESI-MS m/z:323.3[M+H]+.
实施例3。
Figure BDA0003133129920000062
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.20(s,1H),7.61(d,J＝7.0Hz,1H),7.39–7.34(m,4H),7.15–7.09(m,2H),7.02(d,J＝7.4Hz,1H),4.16(s,2H),2.63(t,J＝7.4Hz,2H),2.31–2.25(m,2H).ESI-MS m/z:339.1[M+H]+.
实施例4。
Figure BDA0003133129920000063
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.21(s,1H),7.60(d,J＝6.8Hz,1H),7.19(d,J＝8.0Hz,2H),7.15–7.08(m,4H),7.01(d,J＝6.6Hz,1H),4.06(s,2H),2.62(t,J＝7.3Hz,2H),2.30–2.24(m,2H).ESI-MS m/z:319.1[M+H]+.
实施例5。
Figure BDA0003133129920000071
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.21(s,1H),7.69-7.63(m,3H),7.26(dd,J＝2.4,8.0Hz,2H),7.14–7.08(m,3H),7.01(d,J＝7.2Hz,1H),4.21(s,2H),2.66(t,J＝7.0Hz,2H),2.34–2.29(m,2H).ESI-MS m/z:323.1[M+H]+.
实施例6。
Figure BDA0003133129920000072
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.24(s,1H),8.56(d,J＝7.8Hz,2H),7.62(d,J＝7.0Hz,1H),7.35(d,J＝7.8Hz,2H),7.13–7.07(m,2H),7.01(d,J＝7.0Hz,1H),4.83(s,2H),2.65(t,J＝7.0Hz,2H),2.32–2.27(m,2H).ESI-MS m/z:306.1[M+H]+.
实施例7。
Figure BDA0003133129920000073
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.23(s,1H),8.56(d,J＝7.8Hz,2H),7.77(d,J＝6.5Hz,1H),7.35(d,J＝7.8Hz,2H),7.08(d,J＝2.2,1H),7.03(d,J＝6.8Hz,1H),4.83(s,2H),3.70(s,3H),2.93(t,J＝7.9Hz,2H),2.86–2.76(m,2H).ESI-MS m/z:336.1[M+H]+.
实施例8。
Figure BDA0003133129920000074
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.26(s,1H),8.56(d,J＝7.8Hz,2H),7.92(d,J＝6.5Hz,1H),7.45(d,J＝2.2,1H),7.35(d,J＝7.8Hz,2H),7.28(d,J＝6.8Hz,1H),4.83(s,2H),2.99(t,J＝7.9Hz,2H),2.87–2.78(m,2H).ESI-MS m/z:385.2[M+H]+.
实施例9。
Figure BDA0003133129920000081
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.28(s,1H),8.56(d,J＝7.8Hz,2H),7.77(d,J＝6.5Hz,1H),7.35(d,J＝7.8Hz,2H),7.08(d,J＝2.2,1H),7.03(d,J＝6.8Hz,1H),4.97-4.94(m,1H),3.70(s,3H),2.93(t,J＝7.9Hz,2H),2.86–2.76(m,2H),1.48(d,6.6Hz,3H).ESI-MSm/z:350.1[M+H]+.
实施例10。
Figure BDA0003133129920000082
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.21(s,1H),7.77(d,J＝6.5Hz,1H),7.52-7.47(m,4H),7.41(d,J＝7.4Hz,2H),7.11(d,J＝6.9Hz,2H),7.08(d,J＝2.2,1H),6.93(d,J＝6.8Hz,1H),4.13(s,2H),3.70(s,3H),2.93(t,J＝7.9Hz,2H),2.86–2.76(m,2H).ESI-MS m/z:429.1[M+H]+.
实施例11。
Figure BDA0003133129920000083
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.22(s,1H),7.77(d,J＝6.5Hz,1H),7.47(d,J＝7.4Hz,2H),7.40-7.35(m,4H),7.15(d,J＝6.9Hz,2H),7.08(d,J＝2.2,1H),6.93(d,J＝6.8Hz,1H),4.12(s,2H),3.70(s,3H),2.93(t,J＝7.9Hz,2H),2.86–2.76(m,2H),2.33(s,3H).ESI-MS m/z:425.2[M+H]+.
一、本发明部分产物的药理研究
1、CYP1B1/CYP1A1酶抑制活性实验(EROD试验)
测试原理：7-乙氧基-3H-吩恶嗪-3-酮脱乙基(EROD)试验常用于评价CYP1A1和CYP1B1酶的活。7-乙氧基-3H-吩恶嗪-3-酮是CYP1A1和CYP1B1酶的底物，经酶介导的O-脱乙基反应转化成代谢产物7-羟基-3H-吩恶嗪-3-酮。后者在544nm的激发波长下，发射波长为590nm的荧光，利用酶标仪进行读数。根据化合物抑制EROD的强度来判断对CYP1A1和CYP1B1的抑制活性。
测试方法：反应体系(200μL)包含10fmol CYP1A1或20fmol CYP1B1酶，不同浓度的待测化合物，NADPH再生系统(1.3mM NADP+,3.3mM葡萄糖-6-磷酸，0.5U/ml葡萄糖-6-磷酸脱氢酶)，3.3mM MgCl2和150nmol7-乙氧基-3H-吩恶嗪-3-酮。反应缓冲液为含有1％BSA的50mM Tris-HCl(pH 7.4)缓冲液。反应体系37℃预热l0 min后，加入NADPH再生系统启动反应，待反应结束后加入100μL已预冷的乙睛终止反应。利用多功能酶标仪检测，激发波长和发射波长分别为544nm和590nm。
表1 CYP1B1/CYP1A1酶抑制实验结果。
Figure BDA0003133129920000091
Figure BDA0003133129920000101
实验结果表明实施例1-11的化合物具有明显的CYP1B1抑制活性，其最优化合物与阳性对照药α-萘黄酮活性相当。
2.抗肿瘤细胞活性及逆转耐药活性
实施例1-11化合物分别通过和抗癌药紫杉醇的联合使用进行筛选，采用CCK8法在敏感珠和耐紫杉醇的耐药珠上进行筛选(细胞株为：MCF-7和MCF-7/Taxol)。
为了确认实施例1-11的化合物的细胞毒性增强是由于药效作用而不是由于化合物本身的细胞毒性，我们首先测定实施例化合物对MCF-7和MCF-7/Taxol细胞的抑制活性。
将处于对数生长期的MCF-7和MCF-7/Taxol细胞以6×103个/孔接种于96孔板中在37℃和5％CO2条件下培养24h；然后，每孔加入实施例化合物，使终浓度为5μM，设定3个复孔，孵育48h后，每孔加入10μL CCK-8试剂，继续培养1h，测定各孔在450nm波长下的吸光值，计算化合物对肿瘤细胞的存活率。实验结果显示当受试化合物浓度为5μM时，对受试细胞无明显毒性。
表2实施例1-11的化合物在5.0μM对肿瘤细胞的存活率。
化合物 MCF-7 MCF-7/Taxol 化合物 MCF-7 MCF-7/Taxol
实施例1 92.7 91.2 实施例7 85.2 92.7
实施例2 88.2 >99.0 实施例8 86.3 75.2
实施例3 82.1 >99.0 实施例9 94.7 >99.0
实施例4 91.7 91.2 实施例10 89.4 92.1
实施例5 94.5 72.6 实施例11 >99.0 >99.0
实施例6 95.2 >99.0
根据表1的实验数据选出受试化合物浓度为5.0μM，进行受试化合物逆转耐药细胞耐药性的探究实验(细胞为MCF-7/Taxol)，具体为：MCF-7/Taxol细胞以6×103个/孔接种于96孔板，在37℃和5％CO2条件下培养24h；然后，每孔加入待测化合物(5.0μM)和不同浓度的紫杉醇共同孵育，设定3个复孔，孵育48h后，每孔加入10μL CCK-8试剂，继续培养1h，测定各孔在450nm波长下的吸光值，IC50指细胞生长被抑制一半时抑制剂的浓度，实验结果见表3。
表3实施例1-11的化合物逆转耐药细胞的实验结果。
化合物 IC<sub>50</sub>/Tax RF 化合物 IC<sub>50</sub>/Tax RF
实施例1 30.1 2.87 实施例7 39.9 2.16
实施例2 39.9 2.16 实施例8 23.3 3.71
实施例3 42.8 2.01 实施例9 27.6 3.13
实施例4 59.8 1.44 实施例10 30.2 2.86
实施例5 43.2 2.00 实施例11 36.5 2.37
实施例6 39.8 2.17 紫杉醇 86.4
实验结果表明实施例1-11的化合物与紫杉醇合用，可以明显增敏紫杉醇的抗肿瘤活性。

Claims (6)

1.4,5-二氢萘并异噁唑类衍生物，其特征在于，所述的衍生物结构式如下：
Figure FDA0003133129910000011
其中，所述R1或R2选自氢、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6环烷基、烯烃基、炔烃基或芳香基；
所述X选自N或C；
所述Y选自氢、卤素、C1-C6烷基、烯烃基或炔烃基。
2.如权利要求1所述的4,5-二氢萘并异噁唑类衍生物，其特征在于，所述R1或R2选自氢、卤素、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基。
3.如权利要求1所述的4,5-二氢萘并异噁唑类衍生物，其特征在于，所述Y选自氢、C1-C6烷基。
4.如权利要求1所述的4,5-二氢萘并异噁唑类衍生物，其特征在于，所述的衍生物选自：
Figure FDA0003133129910000012
5.如权利要求1-3任一所述的4,5-二氢萘并异噁唑类衍生物的制备方法，具体为：由不同取代的1-四氢萘酮与草酸二乙酯在LiHMDS条件下缩合得到中间体2，中间体2和盐酸羟胺发生关环反应得到中间体3,再经氢氧化钠水解得到中间体4，最后与5-氨基异噁唑通过酰胺反应得到目标产物；
路线1如下：
Figure FDA0003133129910000021
路线1试剂和条件：(a)Diethyl oxalate,LiHMDS；(b)Hydroxylamine hydrochloride,EtOH,reflux,2h；(c)NaOH,MeOH/H2O,r.t.,7h；(d)EDCI,HOBt,DIEA,r.t.,7h。
6.如权利要求1-3任一所述的4,5-二氢萘并异噁唑类衍生物可以作为抗肿瘤药物，具体为作为CYP1B1抑制剂增强临床一线抗肿瘤药物紫杉醇或阿霉素的增敏剂。
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