CN107353283B - 1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺类化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机合成领域，具体涉及1,2,3‑噻二唑‑5‑甲酰胺类化合物的制备方法。本发明要解决的技术问题是现有工艺的路线繁琐、三废量大、安全风险较高、原子经济性较差等诸多问题，不适合大规模工业化生产。本发明解决上述技术问题的方案是提供一种1,2,3‑噻二唑‑5‑甲酰胺类化合物的制备方法，包括以下步骤：a、在无溶剂条件下，将噻二唑甲酸酯与2‑氨基噻唑在负压下加热反应；所述的在负压下加热反应过程中，需要将生成的R3OH转移出反应体系；b、反应结束后，后处理得到1,2,3‑噻二唑‑5‑甲酰胺类化合物。本发明提供的工艺操作过程简单，大幅减少工序，显著降低了制造成本，易于实现工业化。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺类化合物的制备方法。
背景技术
1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺类化合物，其结构如式I所示：
其中，R1和R2各自为氢或C1～C4烷基。
1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺类化合物是一类具有提高植物抗病害能力的物质，其合成方法以及在植保方面的用途已被CN101343269、CN101544633等专利所报道。目前文献报道的合成方法如下：
该方法要经历皂化/酸化、酰氯化和酰胺化三个步骤。其中，皂化/酸化阶段会产生大量的废水；酰氯化阶段会产生大量HCl废气，且得到的酰氯遇空气后易发生剧烈膨胀、冲料等安全事故；酰胺化阶段要用到三乙胺等缚酸剂，产生的三乙胺盐酸盐不但会导致大量固废产生而且难以从产物中除去，需要反复打浆或者重结晶才能得到合格产品。上述三步反应的综合收率在60％左右。此外，皂化阶段使用的酸碱、酰氯化阶段使用的二氯亚砜、酰胺化阶段使用的三乙胺等物质，最终都没有进入产品而是转化成了废物，这就使得该路线的原材料成本偏高而原子经济性较差。由此可见，现有工艺存在路线繁琐、三废量大、安全风险较高、原子经济性较差等诸多问题，不适合大规模工业化生产。
发明内容
本发明要解决的技术问题是现有工艺的路线繁琐、三废量大、安全风险较高、原子经济性较差等诸多问题，不适合大规模工业化生产。
本发明解决上述技术问题的方案是提供一种1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺类化合物的制备方法，包括以下步骤：在无溶剂条件下，将噻二唑甲酸酯与2-氨基噻唑在负压下加热反应；所述的在负压下加热反应过程中，需要将生成的R3OH转移出反应体系；反应结束后，得到1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺类化合物。
上述1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺类化合物的制备方法中，所述噻二唑甲酸酯的结构如式II所示：
其中，R3为甲基或乙基。
上述1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺类化合物的制备方法中，所述2-氨基噻唑的结构如式III所示：
其中，R1、R2独立地为氢或C1～C4的烷基。优选的，所述的R1是氢，R2是甲基。
上述1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺类化合物的制备方法的反应式为：
其中，R1、R2独立地为氢或C1～C4的烷基；R3为甲基或乙基。
上述1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺类化合物的制备方法中，所述噻二唑甲酸酯与2-氨基噻唑的摩尔比为1︰0.5～2。
上述1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺类化合物的制备方法中，所述的负压为-0.01～-0.1MPa。作为本发明优选的技术方案，所述的负压为-0.08～-0.095MPa。
上述1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺类化合物的制备方法中，所述加热反应的温度为100℃～150℃。作为本发明优选的技术方案，所述加热反应的温度为115℃～120℃。
上述1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺类化合物的制备方法中，所述的在负压下加热反应过程中，需要将生成的R3OH转移出反应体系。所述将生成的R3OH转移出反应体系的方式为减压蒸馏。
上述1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺类化合物的制备方法中，所述的反应时间为25～80小时；优选的，所述的反应时间为26～30小时。
上述1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺类化合物的制备方法中，所述的反应结束后，在反应混合液中加入有机溶剂，再通过洗涤或结晶的方式除去杂质，得到1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺类化合物。所述的有机溶剂可以为甲苯、乙醇等。
作为本发明优选的技术方案，当噻二唑甲酸酯过量时，所述的反应结束后，蒸馏出未反应的噻二唑甲酸乙酯，可以直接循环使用。
作为本发明优选的技术方案，当2-氨基噻唑过量时，所述的过滤后，滤液除去有机溶剂后，加入水打浆结晶，过滤得到2-氨基噻唑，可以直接循环使用。
本发明提供的1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺类化合物的制备方法，不会引入其他反应物质，原子经济性高，避免了大量废水的产生，大幅减少工序，显著降低了制造成本。本发明提供的工艺操作过程简单，易于实现工业化。
具体实施方式
1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺类化合物的制备方法，包括以下步骤：在无溶剂条件下，将噻二唑甲酸酯与2-氨基噻唑在负压下加热反应；所述的在负压下加热反应过程中，需要将生成的R3OH转移出反应体系；反应结束后，得到1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺类化合物。
上述1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺类化合物的制备方法中，所述噻二唑甲酸酯的结构如式II所示：
其中，R3为甲基或乙基。
上述1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺类化合物的制备方法中，所述2-氨基噻唑的结构如式III所示：
其中，R1、R2独立地为氢或C1～C4的烷基。优选的，所述的R1是氢，R2是甲基。
上述1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺类化合物的制备方法的反应式为：
其中，R1、R2独立地为氢或C1～C4的烷基；R3为甲基或乙基。
上述1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺类化合物的制备方法中，所述噻二唑甲酸酯与2-氨基噻唑的摩尔比为1︰0.5～2。
上述1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺类化合物的制备方法中，所述的负压为-0.01～-0.1MPa。作为本发明优选的技术方案，所述的负压为-0.08～-0.095MPa。
上述1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺类化合物的制备方法中，所述加热反应的温度为100℃～150℃。作为本发明优选的技术方案，所述加热反应的温度为115℃～120℃。
上述1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺类化合物的制备方法中，所述的在负压下加热反应过程中，需要将生成的R3OH转移出反应体系。所述将生成的R3OH转移出反应体系的方式为减压蒸馏。由于R3OH都是低沸点物质，在上述所述的反应温度和压力下会自然被移出体系而不需要其它的特殊设计。
上述1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺类化合物的制备方法中，所述的反应时间为25～80小时；优选的，所述的反应时间为26～30小时。
由于噻二唑甲酸酯活性差，在常温常压下与2-氨基噻唑不发生反应，升高温度可促进反应的进行，但是噻二唑甲酸酯长时间高温条件下将会变质，加入碱性催化剂也是常用的手段，但是对于该反应来讲效果不佳且会导致大量副产物的生成。通过实验意外的发现，在无溶剂条件下，采用减压蒸馏及时移走反应生成的醇，同时升高温度加快反应速度，可以得到较为满意的实验结果。为了避免长时间高温导致底物发生副反应，反应进行至大量副产物生成前即停止(一般不超过80小时，优选25～30小时)，
上述1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺类化合物的制备方法中，所述的反应结束后，在反应混合液中加入有机溶剂，再通过洗涤或结晶的方式除去杂质，得到1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺类化合物。所述的有机溶剂可以为甲苯、乙醇等。由于最终产品在大多数有机溶剂中溶解性较低，因此通过该方法得到的产品后处理方式也极为简单，一般在反应结束后可以用常见低毒且沸点不高的有机溶剂对反应得到的粗产品洗涤数次即可，如果对纯度要求较高，则可以先将得到的粗品在有机溶剂(如甲苯、乙醇)中加热溶解，再降温结晶，得到高纯度的最终产品。
作为本发明优选的技术方案，当噻二唑甲酸酯过量时，所述的反应结束后，蒸馏出未反应的噻二唑甲酸乙酯，可以直接循环使用。
作为本发明优选的技术方案，当2-氨基噻唑过量时，所述的过滤后，滤液除去溶剂后，加入水打浆结晶，过滤得到2-氨基噻唑，可以直接循环使用。
实施例1
4-甲基[1,2,3]噻二唑-5-甲酸乙酯(2.5当量)与2-氨基-5-甲基噻唑(1当量)直接反应，反应条件为负压(-0.08MPa)，100℃反应80小时，反应过程中产生的乙醇会随着负压不断被移出反应体系。80小时之后减压蒸馏(-0.096MPa，125-145℃)出噻二唑甲酸乙酯，下批次直接回用。残液加入甲苯降温至室温，过滤，得到4-甲基-N-(5’-甲基噻唑-2’-基)-1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺粗品。粗品加入水打浆处理，离心，干燥后，得到4-甲基-N-(5’-甲基噻唑-2’-基)-1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺，含量96％，单批收率23％。
实施例2
4-甲基[1,2,3]噻二唑-5-甲酸甲酯(1当量)与2-氨基-5-甲基噻唑(2当量)直接反应，反应条件为负压(-0.01～-0.06MPa)，150℃反应80小时，反应过程中产生的甲醇会随着负压不断被移出反应体系，加入甲醇升温溶解后降温至25℃，过滤得到4-甲基-N-(噻唑-2’-基)-1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺，单批收率30％。
滤液蒸馏除甲醇后，加入水打浆结晶，过滤，回收2-氨基-5-甲基噻唑，可继续用于反应。
实施例3
4-甲基[1,2,3]噻二唑-5-甲酸乙酯22.1g(1当量)与2-氨基-5-甲基噻唑20.0g(1.3当量)直接反应，反应条件为负压-0.08MPa，115℃至120℃反应30小时，反应过程中产生的乙醇会随着负压不断被移出反应体系；加入甲醇56g升温溶解后再降温至15℃，过滤得到4-甲基-N-(5’-甲基噻唑-2’-基)-1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺，风干后得17.7g，LC纯度99％，单批收率58％。
实施例4
4-甲基[1,2,3]噻二唑-5-甲酸乙酯20.0g(1.16当量)与2-氨基-5-甲基噻唑11.4g(1当量)直接反应，反应条件为负压-0.08MPa，115℃至120℃反应26小时，反应过程中产生的乙醇会随着负压不断被移出反应体系；加入甲醇升温溶解后再降温至15℃，过滤得到4-甲基-N-(5’-甲基噻唑-2’-基)-1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺，风干后得12.5g，LC纯度97％，单批收率51％。
本发明提供的工艺操作过程简单，大幅减少工序，显著降低了制造成本，易于实现工业化。
Claims (7)
1.1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺类化合物的制备方法，包括以下步骤：在无溶剂条件下，将噻二唑甲酸酯与2-氨基噻唑在负压下加热反应；所述的在负压下加热反应过程中，需要将生成的R3OH转移出反应体系；反应结束后，得到1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺类化合物；
所述噻二唑甲酸酯的结构如式II所示：其中，R3为甲基或乙基；
所述2-氨基噻唑的结构如式III所示：其中，R1、R2独立地为氢或C1～C4的烷基；
所述加热反应的温度为115℃～120℃；
所述的反应时间为25～30小时。
2.根据权利要求1所述的1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于：所述噻二唑甲酸酯与2-氨基噻唑的摩尔比为1︰0.5～2。
3.根据权利要求1所述的1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于：所述的负压为-0.01～-0.1MPa。
4.根据权利要求3所述的1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于：所述的负压为-0.08～-0.095MPa。
5.根据权利要求1所述的1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于：所述的反应时间为26～30小时。
6.根据权利要求1所述的1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于：所述的反应结束后，在反应混合液中加入有机溶剂，再通过洗涤或结晶的方式除去杂质，得到1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺类化合物。
7.根据权利要求1～6任一项所述的1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于：所述的R1是氢，R2是甲基。
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| 含取代噻吩环吡啶酰胺分子的微波合成与光谱表征;罗世霞，等;《化学研究与应用》;20140630;第26卷(第6期);855-859 * |
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