CN109574991B - 一种多氟取代芳联杂环类化合物的制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种多氟取代芳联杂环类化合物的制备工艺，包括：采用叔丁基(3S,4S)‑3‑氨基‑4‑(3,4‑二氟苯基)哌啶‑1‑羧酸酯对甲苯磺酸盐为原料，经游离，再与2‑氟‑4‑(1‑甲基‑1H‑吡唑‑5‑基)苯甲酸进行缩合反应，再脱保护基，最终与L‑苹果酸成盐，得到4‑(1‑甲基‑1H‑吡唑‑基)‑N‑((3S,4S)‑4‑(3,4‑二氟苯基)哌啶‑3‑基)‑2‑氟苯甲酰胺L‑苹果酸盐。本发明采用的原料SM1为固体，稳定性更高，便于称量、便于保存，克服了现有技术中的IM1易成液体、难以精制的缺点，在生产上易于建立SM1的质量控制标准，原料商可以提供纯品的SM1；同时，采用原料SM1其本身手性纯度较高，从源头上保证了最终产品的纯度和整体收率。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种多氟取代芳联杂环类化合物的制备工艺。
背景技术
Akt(蛋白激酶B)是一种与肿瘤发生发展密切相关的丝氨酸/苏氨酸激酶，为AGC蛋白激酶家族成员，在细胞的生长、存活、增殖、凋亡、血管生成、自吞噬等生理过程中发挥着重要作用。研究发现，Akt在胃癌、前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌等多种人类肿瘤中均存在过度表达的现象，Akt的功能失调或异常激活与这些肿瘤的发生、发展、转移以及对化疗产生耐药密切相关，Akt是一个具有良好开发前景的抗肿瘤药物靶点。人类Akt主要包括三个亚型：Akt1，Akt2，Akt3，各亚型具有高度的序列同源性。
申请号为CN201710053576.8的专利文献中，实施例53，VII-30，披露了4-(1-甲基-1H-吡唑-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺L-苹果酸盐的结构，如结构式I所示。该化合物具有强效的Akt1抑制活性，对人卵巢癌细胞株、结肠癌细胞株、前列腺癌细胞株等肿瘤细胞株显示出强效的增殖抑制活性，体内抗肿瘤活性良好，可作为Akt抑制剂应用于肿瘤相关的药物中。
申请号为CN201710053576.8的专利文献同时报道了结构式I所示化合物的合成路线，如下所示：
该合成路线只适用于实验室获得少量化合物的需求，步骤a和b反应完成后需要通过硅胶柱层析的方法得到产品，收率在50％左右，产品分离纯化困难，造成合成路线成本高、操作复杂，不适合大规模生产的要求；该合成路线中间体IM1极易转变为粘稠状液体，难以精制，不易保存，原料生产商无法在生产中建立质量控制标准，也无法提供纯品的IM1；因此，现有合成路线存在弊端，亟待研究新的合成路线。
发明内容
本发明目的在于克服现有合成路线的缺陷，提供一种结构I所示化合物的新型制备方法。与现有合成路线相比，该制备方法反应条件温和、操作简便、反应收率高、产品质量稳定，易于大规模生产。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种多氟取代芳联杂环类化合物的制备工艺，包括：采用叔丁基(3S,4S)-3-氨基-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-1-羧酸酯对甲苯磺酸盐(即SM1)为原料，经游离，再与2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酸(即SM2)进行缩合反应，再脱保护基，最终与L-苹果酸成盐，得到4-(1-甲基-1H-吡唑-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺L-苹果酸盐(结构I所示)。
该制备方法的合成路线如下所示：
具体包括如下步骤：
(1)将原料SM1，即叔丁基(3S,4S)-3-氨基-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-1-羧酸酯对甲苯磺酸盐利用碱游离，得到中间体IM1，即叔丁基(3S,4S)-3-氨基-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-1-羧酸酯；
(2)叔丁基(3S,4S)-3-氨基-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-1-羧酸酯与原料SM2，即2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酸缩合得到中间体IM2，即叔丁基(3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)-3-(2-氟-4-(1-甲基1H-吡唑-5-基)苯甲酰氨基)哌啶-1-羧酸酯；
(3)叔丁基(3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)-3-(2-氟-4-(1-甲基1H-吡唑-5-基)苯甲酰氨基)哌啶-1-羧酸酯在酸性条件下脱保护，得到中间体IM3，即4-(1-甲基-1H-吡唑-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺；
(4)4-(1-甲基-1H-吡唑-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺与L-苹果酸成盐得到4-(1-甲基-1H-吡唑-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺L-苹果酸盐。
步骤(1)实际操作时，可以将原料SM1与溶于反应溶剂中，然后加入碱或碱溶液，搅拌，即可得到游离的中间体IM1；反应溶剂可以是二氯甲烷、氯仿等。反应完成后，可以利用萃取操作等提取其中的中间体IM1。比如可以采用二氯甲烷或者氯仿等作为萃取试剂进行萃取。
作为优选，所述叔丁基(3S,4S)-3-氨基-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-1-羧酸酯的手性纯度大于98％。优选为所述叔丁基(3S,4S)-3-氨基-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-1-羧酸酯的手性纯度大于99％。
该步骤得到的中间体IM1其化学纯度(98％以上)和手性纯度(98％以上)均较高，可以直接进行步骤(2)，进一步保证了后续产品的化学纯度和手性纯度。
步骤(1)中，叔丁基(3S,4S)-3-氨基-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-1-羧酸酯对甲苯磺酸盐游离采用的碱为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种或多种。优选为氢氧化钠，进一步优选为0.5mol/L的NaOH溶液；步骤(1)所述的反应溶剂优选为二氯甲烷。
步骤(2)中，可以加入缩合剂，实际操作时，可以直接将中间体IM1与原料SM2和缩合剂在反应溶剂中混合，搅拌，即可得到叔丁基(3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)-3-(2-氟-4-(1-甲基1H-吡唑-5-基)苯甲酰氨基)哌啶-1-羧酸酯。
缩合反应中采用的缩合剂可以是EDCI、DCC、HATU、HBTU、HOBt中的一种或多种。作为优选，所述缩合剂为EDCI、DCC。或者所述缩合剂为EDCI、DCC与HOBt的组合。进一步优选为EDCI。
缩合反应中可以同时加入碱促进剂，当然也可以不加，作为优选，缩合反应中选择加入碱性促进剂，所述碱促进剂包括DMAP、DIPEA、三乙胺、吡啶中的一种或多种。作为优选，所述碱促进剂为DMAP、DIPEA、三乙胺。进一步优选为DMAP。
作为优选，所述缩合剂与2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酸的摩尔比为1～4:1；所述碱促进剂与2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酸的摩尔比为0.05～3:1。
作为优选，缩合反应中，所述缩合剂为EDCI，所述碱促进剂为DMAP；所述缩合剂与2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酸的摩尔比为1～2:1，进一步优选为1～1.1:1；所述碱促进剂与2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酸的摩尔比为0.05～0.1:1。或者，所述缩合剂为EDCI与HOBT的混合物(两者的比例为1:2～2:1，优选为1:1)，所述碱促进剂为DIPEA；所述缩合剂中EDCI与2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酸的摩尔比为1～2:1，进一步优选为1～1.8:1；所述碱促进剂与2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酸的摩尔比为1.1～2.5:1。选择上述技术方案时，收率、化学纯度以及光学纯度均较高。
考虑到成本和后处理的方便性，缩合反应中选择加入EDCI/DMAP，进一步优选为1.05当量EDCI和0.1当量DMAP(IM1的当量记为1)。
采用上述技术方案，缩合反应的收率一般在85％以上，缩合粗品的化学纯度一般保证在95％以上，光化学纯度为97％以上；经过简单的精制，最终缩合产品的化学纯度为99％左右，光学纯度为99％以上。
进一步的，缩合反应采用的反应溶剂为二氯甲烷；反应温度为室温。
进一步的，步骤(3)所述的酸为盐酸，优选为4mol/L的盐酸；步骤(3)中的反应溶剂选自二氧六环或乙醇，优选为乙醇；步骤(3)所述的反应温度为室温。脱保护采用盐酸的二氧六环溶液或者盐酸的乙醇溶液。
步骤(3)实际操作时，可以直接将浓盐酸或盐酸水溶液加入到反应溶剂(二氧六环或乙醇)中，制备得到盐酸对应(二氧六环或乙醇)溶液，然后将底物加入到上述溶液中搅拌即可；或者也可以将底物先溶解在反应溶剂中，然后再将浓盐酸或者盐酸水溶液或者盐酸有机溶剂溶液(可以与反应溶剂相同或者不同)加入到反应溶剂中搅拌。反应完成后，可以调节pH值为碱性，固体析出，即可得到IM3，即4-(1-甲基-1H-吡唑-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺。
进一步的，步骤(4)中，反应溶剂为乙醇；所述4-(1-甲基-1H-吡唑-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺与L-苹果酸的摩尔比为1：(1.0～1.1)。即所述的L-苹果酸的投料量为1.0-1.1当量，优选为1.0当量。
本发明中，得到的4-(1-甲基-1H-吡唑-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺L-苹果酸盐可以采用乙醇精制。
本发明中采用的叔丁基(3S,4S)-3-氨基-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-1-羧酸酯对甲苯磺酸盐可以由叔丁基(3S,4S)-3-氨基-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-1-羧酸酯与对甲苯磺酸制备得到。叔丁基(3S,4S)-3-氨基-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-1-羧酸酯可以采用市购产品，也可以自行制备。
与现有合成路线相比，本发明具有以下有益效果：
a.本发明采用的原料SM1为固体，稳定性更高，便于称量、便于保存，克服了现有技术中的IM1易成液体、难以精制的缺点，在生产上易于建立SM1的质量控制标准，原料商可以提供纯品的SM1；同时，采用原料SM1其本身手性纯度较高，从源头上保证了最终产品的纯度和整体收率。
b.本发明提供的合成路线均不需要硅胶柱层析，克服了现有技术中中间体IM3的合成需要硅胶柱层析的缺点，分离纯化简单，收率更高，适合大规模生产；
c.本发明提供了结构式I所示的化合物的精制方法，精制品与现有技术提供的粗产品相比，不含L-苹果酸、IM3等杂质，纯度更高，符合药物生产高纯度的需求。
具体实施方式
下面通过实施例进一步说明本发明，应该理解的是，本发明实施例的制备方法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下对本发明制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围内。
原料化合物SM1的制备：
本实施例中采用的化合物SM1可采用如下方法制备得到：
将172.32g的化合物IM1(1.0eq)加入到1L反应瓶中，向其中加入344ml无水乙醇。将93.3g对甲苯磺酸一水合物(1.0eq)溶于172ml乙醇中，然后在冰浴条件下加入反应液中，1h内滴加结束。滴加过程中反应液出现大量固体而搅不动时，加入340ml的MTBE，继续反应30min。反应结束后，抽滤，用100ml的MTBE×5洗涤滤饼，得到178g的中间体SM1。中间体11经还原、成盐两步反应得到中间体SM1,两步反应总计收率74.86％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.75(s,2H),7.53–7.47(m,3H),7.43–7.37(m,1H),7.20–7.15(m,1H),7.13(d,J＝7.8Hz,2H),4.39(d,J＝6.8Hz,1H),4.08–3.92(m,1H),3.37–3.24(m,2H),2.83–2.72(m,2H),2.29(s,3H),1.77–1.63(m,2H),1.43(s,9H)。
其中化合物IM1可以采用市购产品，或者由现有的方法制备得到。
经过成盐步骤，可以将手性纯度低于95％的化合物IM1的手性纯度提高到99.5％以上，即得到手性纯度为99.5％以上的化合物SM1。
而由现有文献(CN201710053576.8)的实施例19得到的(3S,4S)-23，刚开始析出的为固体，稍微放置后即为粘稠状液体，不易保存。
实施例1：中间体IM1的制备
将160g的化合物SM1(1.0eq)(ee值99.8％)混悬于1.6L二氯甲烷中，室温搅拌，滴加727ml的0.5mol/L的NaOH溶液(1.1eq)，室温搅拌30min，反应液变澄清，静置分层，水层用200ml的DCM再萃取一次，合并有机层，用100ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，40℃减压浓缩，得到108.28g金黄色油状液体的中间体IM1，按粗品IM1计算收率为104.86％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.11(dd,J＝18.5,8.3Hz,1H),7.06-7.00(m,1H),6.97–6.91(m,1H),4.23(d,J＝25.4Hz,2H),2.80(d,J＝42.4Hz,2H),2.50(t,J＝11.3Hz,1H),2.38–2.25(m,1H),1.76(d,J＝11.4Hz,1H),1.68-1.57(m,1H),1.47(s,9H),1.45-1.41(m,2H)。
实施例2：中间体IM1的制备
将0.5g的SM1(1.0eq)混悬于5ml二氯甲烷中，向反应液中加入2.1ml的0.5mol/L的NaOH水溶液(1.0eq)，3min内加毕，室温搅拌1h。静置分层，DCM层用5ml饱和氯化钠洗涤,无水硫酸钠干燥，40℃减压浓缩，得到0.282g金黄色油状液体的中间体IM1，按粗品IM1计算收率为98.75％。
实施例3：中间体IM1的制备
将2.1ml的0.5mol/L的NaOH水溶液替换为2.1ml的1mol/L的碳酸钠水溶液(2.0eq)，其余操作同实施例2，得到0.280g金黄色油状液体的中间体IM1，按粗品IM1计算收率为95.42％。
实施例4：中间体IM1的制备
将2.1ml的0.5mol/L的NaOH水溶液替换为3.0ml的饱和碳酸氢钠水溶液，其余操作同实施例2，得到0.267g金黄色油状液体的中间体IM1，按粗品IM1计算收率为92.38％。实施例5：中间体IM2的制备
将108.01g的IM1(1.0eq)溶于2.16L二氯甲烷中，室温搅拌，加入76.21g的SM2(1.0eq)和4.25g的DMAP(0.1eq)，0.5h后加入69.78g的EDCI(1.05eq)，室温搅拌过夜。TLC显示反应完全后，依次用400ml的0.5mol/L的盐酸、400ml水、400ml饱和食盐水洗涤反应液，有机层用无水硫酸钠干燥，40℃减压旋去DCM，得到粗品IM2。将粗品加入500ml的MTBE中，机械搅拌室温打浆，抽滤，滤饼用100ml的MTBE×2洗涤，得到142.34g的IM2，收率81.15％，化学纯度99.6％，光学纯度100％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(t,J＝8.2Hz,1H),7.51(d,J＝1.9Hz,1H),7.29–7.26(m,1H),7.13–7.04(m,3H),7.01–6.96(m,1H),6.40(dd,J＝13.1,8.0Hz,1H),6.34(d,J＝1.9Hz,1H),4.55(dd,J＝12.8,3.9Hz,1H),4.32–4.13(m,2H),3.90(s,3H),2.83(t,J＝11.6Hz,1H),2.73(dd,J＝12.8,10.5Hz,2H),1.92(dd,J＝13.6,3.1Hz,1H),1.82–1.70(m,1H),1.50(s,9H)。
实施例6：中间体IM2粗品的制备
将0.49g的IM1(1.0eq)加入到25ml单口瓶中，加入10ml二氯甲烷室温搅拌，加入0.35g的SM2(1.0eq)和0.02g的DMAP(0.1eq)，反应液呈白色浊液，加入0.30g的EDCI(1.0eq)室温反应过夜。TLC显示反应完全后，依次用10ml的0.5mol/L的盐酸、10ml饱和食盐水洗涤反应液，有机层用无水硫酸钠干燥，40℃减压旋去DCM，得到0.62g的粗品IM2，按粗品计算收率86.00％，化学纯度95.08％，光学纯度97.51％。
实施例7：中间体IM2粗品的制备
将EDCI的投料量改为0.32g(1.05eq)，其余操作同实施例6，得到0.78g的粗品IM2，按粗品计算收率96.85％，化学纯度96.15％，光学纯度97.33％。
实施例8：中间体IM2粗品的制备
将EDCI的投料量改为0.32g(1.05eq)，将DMAP的投料量改为0.01g(0.05eq)，其余操作同实施例6，得到0.74g的粗品IM2，按粗品计算收率88.93％，化学纯度97.73％，光学纯度97.21％。
实施例9：中间体IM2粗品的制备
将EDCI的投料量改为0.36g(1.2eq)，不加入DMAP，其余操作同实施例6，得到0.73g的粗品IM2，按粗品计算收率87.34％，化学纯度98.04％，光学纯度96.96％。
实施例10：中间体IM2粗品的制备
将EDCI的投料量改为0.55g(1.8eq)，将0.02g的DMAP(0.1eq)替换为0.02g的三乙胺(0.1eq)，其余操作同实施例6，得到0.65g的粗品IM2，按粗品计算收率78.97％，化学纯度96.80％，光学纯度97.31％。
实施例11：中间体IM2粗品的制备
将EDCI的投料量改为0.55g(1.8eq)，将0.02g的DMAP(0.1eq)替换为0.02g的吡啶(0.1eq),其余操作同实施例6，得到0.49g的粗品IM2，按粗品计算收率58.94％，化学纯度98.19％，光学纯度96.99％。
实施例12：中间体IM2粗品的制备
将EDCI的投料量改为0.55g(1.8eq)，将0.02g的DMAP(0.1eq)替换为0.39g的HOBT(1.8eq)和0.53g的DIPEA(2.5eq),其余操作同实施例6，得到0.82g的粗品IM2，按粗品计算收率99.58％，化学纯度94.84％，光学纯度98.05％。
实施例13：中间体IM2粗品的制备
将EDCI的投料量改为0.36g(1.2eq)，将0.02g的DMAP(0.1eq)替换为0.26g的HOBT(1.2eq)和0.32g的DIPEA(1.5eq)，其余操作同实施例6，得到0.78g的粗品IM2，按粗品计算收率92.85％，化学纯度97.33％，光学纯度97.85％。
实施例14：中间体IM2粗品的制备
将EDCI的投料量改为0.36g(1.2eq)，将0.02g的DMAP(0.1eq)替换为0.02g的HOBT(0.1eq)和0.32g的DIPEA(1.5eq)，其余操作同实施例6，得到0.55g的粗品IM2，按粗品计算收率66.78％，化学纯度98.16％，光学纯度97.23％。
实施例15：中间体IM2粗品的制备
将0.30g的EDCI(1.0eq)替换为0.40g的DCC(1.2eq)，其余操作同实施例6，得到0.64g的粗品IM2，按粗品计算收率77.72％，化学纯度88.23％，光学纯度97.95％。
实施例16：中间体IM2粗品的制备
将0.30g的EDCI(1.0eq)替换为0.73g的HATU(1.2eq)，其余操作同实施例6，得到0.44g的粗品IM2，按粗品计算收率53.41％，化学纯度94.29％，光学纯度97.75％。
实施例17：中间体IM2粗品的制备
将0.30g的EDCI(1.0eq)替换为0.73g的HBTU(1.2eq)，其余操作同实施例6，得到0.26g的粗品IM2，按粗品计算收率31.55％，化学纯度92.90％，光学纯度98.09％。
按照现有文献(CN201710053576.8)实施例28的方法，制备得到的中间体IM2的收率为57％左右(脱Boc反应几乎无损失)。与现有文献的制备方法(CN201710053576.8)相比，本次提供的缩合反应的方法不仅后处理简单，而且将收率从57％提高到75％以上，有些甚至提高到90％以上，可能是因为IM1纯度的提高，避免了很多副反应。中间体IM1的化学纯度的提高，也降低了后处理难度。同时，通过将中间体IM1转化为盐，可以将中间体IM1的手性纯度进一步提高，产生了IM2和后续产品光学纯度提高的有益效果。
实施例18：中间体IM3的制备
在冰浴下将215ml浓盐酸加入430ml的无水乙醇中，制成4mol/L的盐酸乙醇溶液，然后在室温条件下缓慢加入128.55g的中间体IM2，10分钟加毕，室温反应过夜。TLC显示反应完全后，将反应液置于冰浴中，用2mol/L的NaOH溶液调pH至10左右，40℃减压旋去乙醇，析出大量固体。加入780ml的二氯甲烷萃取，水层用360ml的二氯甲烷再萃取一次，合并有机层，用240ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，40℃减压旋去DCM，得到103.6g粗品IM3，按粗品计算收率100.06％，化学纯度99.80％，光学纯度100％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(t,J＝8.2Hz,1H),7.50(d,J＝1.8Hz,1H),7.28–7.24(m,1H),7.12–7.04(m,3H),7.01-6.96(m,1H),6.42(dd,J＝12.7,8.2Hz,1H),6.32(d,J＝1.8Hz,1H),4.30–4.20(m,1H),3.88(s,3H),3.58(dd,J＝12.1,3.9Hz,1H),3.18(d,J＝12.5Hz,1H),2.88–2.52(m,3H),1.99–1.89(m,3H)。
实施例19：中间体IM3粗品的制备
将1g的中间体IM2溶于1.25ml乙醇中，冰浴条件下滴加1.25ml的8mol/L的盐酸乙醇溶液，加毕后移至室温反应1h。反应完全后，40℃减压旋去乙醇，用饱和碳酸氢钠调pH至7，析出大量固体，抽滤，常温真空干燥，得到0.80g粗品IM3，化学纯度98.64％，按粗品计算收率99.90％。
实施例20：中间体IM3粗品的制备
将乙醇溶剂量由1.25ml改为2.5ml，8mol/L的盐酸乙醇溶液的用量由1.25ml改为2.5ml，其余操作同实施例19，得到0.76g粗品IM3，化学纯度99.90％，按粗品计算收率93.52％。
实施例21：中间体IM3粗品的制备
将乙醇溶剂量由1.25ml改为5ml，8mol/L的盐酸乙醇溶液的用量由1.25ml改为5ml，其余操作同实施例19，得到0.89g粗品IM3，化学纯度98.94％，按粗品计算收率108.56％。
实施例22：中间体IM3粗品的制备
在25ml单口瓶中加入1g的中间体IM2和5ml二氧六环，500rpm室温搅拌，反应液呈黄色澄清溶液，冰浴下滴加4mol/L的盐酸二氧六环溶液4.0ml，加毕后移至室温反应1h。反应完全后，40℃减压旋去二氧六环，用饱和碳酸氢钠调pH至7，析出大量固体，抽滤，常温真空干燥，得到0.62g粗品IM3，化学纯度99.23％，按粗品计算收率77.39％。
实施例23：式I化合物粗品的制备
将103.6g的IM3固体(1.0eq)溶于1.2L乙醇中，过滤除去不溶杂质，300rpm机械搅拌。将33.58g的L-苹果酸(1.0eq)溶于300ml的乙醇中制成L-苹果酸的乙醇溶液，在内温50℃条件下滴加到反应液中，15min内加毕，将温度升至回流，反应1h后，冰浴冷却降温，大量固体析出，抽滤，得到式I化合物粗品124.82g，按粗品计算收率91.02％，化合物光学纯度99％，化学纯度98％。
实施例24：式I化合物粗品的制备
将0.6g的IM3固体(1.0eq)加入到10ml单口瓶中，加入4.2ml乙醇，60℃水浴，400rpm搅拌，加入194.9mg的L-苹果酸(1.0eq)，搅拌一小时后自然冷却,析出固体。抽滤，常温真空干燥。得到0.538g的式I化合物粗品，按粗品计算收率67.73％。
实施例25：式I化合物粗品的制备
将乙醇用量由4.2ml改为3.0ml,其余操作同实施例24，得到0.597g的式I化合物粗品，按粗品计算收率75.03％。
实施例26：式I化合物粗品的制备
将乙醇用量由4.2ml改为1.8ml,其余操作同实施例24，得到0.623g的式I化合物粗品，按粗品计算收率78.37％。
实施例27：式I化合物粗品的制备
将L-苹果酸用量由194.9mg(1.0eq)改为204.1mg(1.05eq),其余操作同实施例24，得到0.566g的式I化合物粗品，按粗品计算收率71.30％。
实施例28：式I化合物粗品的制备
将L-苹果酸用量由194.9mg(1.0eq)改为215.0mg(1.1eq),其余操作同实施例24，得到0.526g的式I化合物粗品，按粗品计算收率66.21％。
实施例29：式I化合物的精制
将6.2L乙醇加入玻璃反应釜中，转速为200±10r/min，然后加入414g结构I所示化合物粗品，加热回流至溶清1h后，停止加热，在转速200±10r/min条件下搅拌，室温自然冷却析晶12h，然后在外温0℃条件下冷却1h。将析出的晶体过滤，滤饼用乙醇洗涤两次，并于常温条件下，减压干燥两日，得到376.7g的结构式I所示化合物，收率91％，化合物光学纯度100％，化学纯度99.93％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.40(brs,2H),8.42(d,J＝8.8Hz,1H),7.52–7.34(m,4H),7.33–7.23(m,1H),7.11(s,1H),6.50(d,J＝1.9Hz,1H),4.36(d,J＝12.3Hz,1H),3.93(dd,J＝9.5,4.3Hz,1H),3.87(s,3H),3.38(dd,J＝11.5,4.2Hz,1H),3.30(d,J＝12.2Hz,1H),3.00–2.84(m,2H),2.78(t,J＝11.7Hz,1H),2.57–2.51(m,1H),2.34(dd,J＝15.6,4.3Hz,1H),2.04–1.81(m,2H)。
实施例30：式I化合物的精制
将9ml乙醇加入单口瓶中，转速为200±10r/min，然后加入0.6g结构I所示化合物粗品，加热回流至溶清，1h后，停止加热，在转速200±10r/min条件下搅拌，室温自然冷却析晶12h，将析出的晶体过滤，滤饼用乙醇洗涤两次，并于常温条件下，减压干燥两日，得到0.546g的结构式I所示化合物，收率90.94％，光学纯度100％，化学纯度99.85％。
实施例31：式I化合物的精制
将析晶条件由200±10r/min搅拌析晶改为不搅拌析晶，其余操作同实施例30，得到0.522g的结构式I所示化合物，收率86.96％，光学纯度100％，化学纯度99.87％。
实施例32：式I化合物的精制
将析晶的时间由12h改为24h，其余操作同实施例30，得到0.520g的结构式I所示化合物，收率86.60％，光学纯度100％，化学纯度99.91％。
实施例33：式I化合物的精制
将析晶条件由室温自然冷却析晶12h改为室温自然冷却析晶12h后再在冰浴条件下析晶1h，其余操作同实施例30，得到0.509g的结构式I所示化合物，收率84.87％，光学纯度100％，化学纯度99.90％。
实施例34：式I化合物的精制
将乙醇的用量由9ml改为3ml，其余操作同实施例30，得到0.542g的结构式I所示化合物，收率90.27％，光学纯度100％，化学纯度99.89％。
实施例35：式I化合物的精制
将乙醇的用量由9ml改为6ml，其余操作同实施例30，得到0.529g的结构式I所示化合物，收率88.10％，光学纯度100％，化学纯度99.79％。
Claims (9)
1.一种多氟取代芳联杂环类化合物的制备工艺，其特征在于：采用叔丁基 (3S,4S)-3-氨基-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-1-羧酸酯对甲苯磺酸盐为原料，经游离，得到叔丁基 (3S,4S)-3-氨基-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-1-羧酸酯，再与2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酸进行缩合反应，再脱保护基，最终与L-苹果酸成盐，得到4-(1-甲基-1H-吡唑-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺 L-苹果酸盐；所述叔丁基 (3S,4S)-3-氨基-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-1-羧酸酯的手性纯度大于98%。
2.根据权利要求1所述的多氟取代芳联杂环类化合物的制备工艺，其特征在于，包括：
（1）将叔丁基 (3S,4S)-3-氨基-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-1-羧酸酯对甲苯磺酸盐利用碱游离，得到叔丁基 (3S,4S)-3-氨基-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-1-羧酸酯；
（2）叔丁基 (3S,4S)-3-氨基-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-1-羧酸酯与2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酸缩合得到叔丁基(3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)-3-(2-氟-4-(1-甲基1H-吡唑-5-基)苯甲酰氨基)哌啶-1-羧酸酯；
（3）叔丁基(3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)-3-(2-氟-4-(1-甲基1H-吡唑-5-基)苯甲酰氨基)哌啶-1-羧酸酯在酸性条件下脱保护，得到4-(1-甲基-1H-吡唑-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺；
（4）4-(1-甲基-1H-吡唑-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺与L-苹果酸成盐得到4-(1-甲基-1H-吡唑-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺 L-苹果酸盐。
3.根据权利要求1或2所述的多氟取代芳联杂环类化合物的制备工艺，其特征在于，缩合反应中采用的缩合剂选自EDCI、DCC、HATU、HBTU、HOBt中的一种或多种。
4.根据权利要求3所述的多氟取代芳联杂环类化合物的制备工艺，其特征在于，缩合反应中同时加入碱促进剂，所述碱促进剂包括DMAP、DIPEA、三乙胺、吡啶中的一种或多种。
5.根据权利要求3所述的多氟取代芳联杂环类化合物的制备工艺，其特征在于，所述缩合反应中加入EDCI/DMAP，其中EDCI、DMAP与2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酸的摩尔比为（1.05~1.1）：（0.05~0.1）：1；或者所述缩合反应中加入EDCI，其中EDCI与2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酸的摩尔比为（1.1~1.2）： 1；或者所述缩合反应中加入EDCI、DIPEA、HOBT，其中EDCI、DIPEA、HOBT与2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酸的摩尔比为（1.1~2）：（1.2~3）：（1.1~2）： 1。
6.根据权利要求1或2所述的多氟取代芳联杂环类化合物的制备工艺，其特征在于，得到的4-(1-甲基-1H-吡唑-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺L-苹果酸盐采用乙醇精制。
7.根据权利要求1或2所述的多氟取代芳联杂环类化合物的制备工艺，其特征在于，叔丁基 (3S,4S)-3-氨基-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-1-羧酸酯对甲苯磺酸盐游离采用的碱为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种或多种。
8.根据权利要求1或2所述的多氟取代芳联杂环类化合物的制备工艺，其特征在于，脱保护采用盐酸的二氧六环溶液或者盐酸的乙醇溶液。
9.根据权利要求2所述的多氟取代芳联杂环类化合物的制备工艺，其特征在于，所述4-(1-甲基-1H-吡唑-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺与L-苹果酸的摩尔比为1：（1.0~1.1）。
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| 《一种关于（3R，4R）-2-氨基-1-羟基-4-甲基吡咯烷-2-酮（L-687，414）简单可放大的合成工艺》;郭涛;《中国优秀硕士学位论文全文数据库电子期刊》;20150315;第6页路线2-1、2-2、2-3、第9页（3）、第12页第一段 * |
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