CN107417757A - 一种熊去氧胆酸的合成方法 - Google Patents

一种熊去氧胆酸的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN107417757A
CN107417757A CN201710266305.0A CN201710266305A CN107417757A CN 107417757 A CN107417757 A CN 107417757A CN 201710266305 A CN201710266305 A CN 201710266305A CN 107417757 A CN107417757 A CN 107417757A
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
compound
solvent
alkali
reaction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201710266305.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN107417757B (zh
Inventor
仇文卫
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
East China Normal University
Original Assignee
East China Normal University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by East China Normal University filed Critical East China Normal University
Priority to CN201710266305.0A priority Critical patent/CN107417757B/zh
Publication of CN107417757A publication Critical patent/CN107417757A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN107417757B publication Critical patent/CN107417757B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • C07J9/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种熊去氧胆酸的合成方法，采用胆酸为原料，经过7α‑羟基选择性氧化、侧链羧基酯化、3α‑羟基酯化、12α‑羟基甲磺酸酯化、消除、水解、还原等步骤合成熊去氧胆酸。本发明熊去氧胆酸的合成方法，步骤简单，副反应少，收率高，原料易得，适用于工业化生产，解决了现有技术中合成成本高、收率低等问题，具有广泛的应用前景。

Description

一种熊去氧胆酸的合成方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种熊去氧胆酸的合成方法。
背景技术
熊去氧胆酸可促进内源性胆汁酸的分泌，减少重吸收；拮抗疏水性胆汁酸的细胞毒作用，保护肝细胞膜；溶解胆固醇性结石，并具有免疫调节作用，是保肝抗炎的常用药品。2015年我国熊去氧胆酸市场有8.5亿左右，但95％医院市场为进口产品，德国福克大药厂市场占有率最大，2015年其熊去氧胆酸(商品名为优思弗)在中国的销售额达6.6亿人民币。
研究熊去氧胆酸的化学制备方法，提高生产工艺水平是国内企业面临的最大技术难关。因此，开发绿色、经济、高效、适合产业化的合成工艺，具有重要的社会意义和经济价值。
熊去氧胆酸的合成报道主要有三种方法，(1)以胆酸为原料，如下路线(I)所示(Steroids， 76，2011，1397–1399)，用IBX在常温下选择性氧化7位羟基，加热条件下选择性氧化12 位羟基，以较高收率(53％)合成了熊去氧胆酸。但是，其具体实施还有待考证，且反应用到了黄鸣龙还原剂，对设备要求较高，工业化难度大。
(2)以胆酸为原料，如下路线(II)所示(WO2014020024 A1)，经过十步反应制得熊去氧胆酸。此合成路线缺点是共十步反应，较为繁琐，且用到了黄鸣龙还原及金属钠，另外还需高温，危险性太大，总收率(10％)低。
(3)以去氧胆酸为原料合成熊去氧胆酸，如下路线(III)所示(CN 103319560 A)，此合成路线用鹅去氧胆酸为原料，合成熊去氧胆酸，虽然收率(86％)较高，但是以鹅去氧胆酸为原料，成本较高，此外以三氯化铈和硼氢化钠还原7-羰基为7β-羟基这步反应选择性较差。
发明内容
本发明克服了现有技术的缺陷，提供一种高效，简便的化学合成熊去氧胆酸的方法。工艺流程简单、反应条件温和、后处理简便、成本低且环境友好。
本发明提供的熊去氧胆酸的合成方法，包括以下步骤：
(a)在溶剂中，式(1)所示的胆酸与N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)发生选择性氧化反应得到式(2)化合物；
(b)在溶剂中，在催化剂的作用下，式(2)化合物与醇类溶剂发生酯化反应，得到式(3)化合物；
(c)在溶剂中，式(3)化合物与酸酐和碱发生酯化反应，得到式(4)化合物；
(d)在溶剂中，在催化剂的作用下，式(4)化合物与甲磺酰氯(MsCl)发生缩合反应，得到式(5)化合物；
(e)在溶剂中，式(5)化合物在乙酸钾作用下发生消除反应，得到式(6)化合物；
制备的式(6)化合物可通过以下两种方法合成目标化合物式(I)熊去氧胆酸。
方法一：
(f)在溶剂中，在碱的作用下，式(6)化合物发生水解反应，选择性水解3位酯基，得到式(7)化合物；
(g)在溶剂中，加入催化剂、金属氢化物、碱，氢气加压，加热发生还原反应，式(7)化合物同时还原双键和羰基，得到化合物式(I)熊去氧胆酸。
方法二：
(h)在溶剂中，在催化剂的作用下，在加压条件下，式(6)化合物与金属氢化物、碱加热发生水解和还原反应，式(6)化合物一次性水解酯基、还原双键和羰基，得到目标化合物式(I)熊去氧胆酸。
所述反应过程如路线(1)所示：
其中，R1为C1～C20的烷基；R2为C1～C20烷基酰基。
优选地，R1为C1-C8的烷基；R2为C1～C8烷基酰基。
进一步优选地，R1选自甲基(-CH3)、乙基(-CH2CH3)、丙基(-CH2CH2CH3)、丁基 (-CH2CH2CH2CH3)；R2选自乙酰基(-COCH3)、丙酰基(-COCH2CH3)、丁酰基 (-COCH2CH2CH3)。
进一步优选地，R1是甲基(-CH3)；R2是乙酰基(-COCH3)。
采用胆酸为原料，优化Tetrahedron:Asymmetry 11(2000)3463-34663中3α-乙酰氧基-7- 酮-12α-羟基胆酸甲酯的合成方法，合成化合物(4)。
步骤(a)中，所述溶剂选自丙酮、四氢呋喃、1，4-二氧六环、水等中的一种或多种；优选地，为丙酮和水的混合溶剂；进一步优选地，为丙酮：水(体积比)＝3：1的混合溶剂。
步骤(a)中，式(1)所示的胆酸、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)的摩尔比为1：(1～5)；优选地，为1：1.6。
步骤(a)中，所述选择性氧化反应的温度为0～40℃；优选地，为室温25℃。
步骤(a)中，所述选择性氧化反应的时间为1～4h；优选地，为2h。
步骤(a)中，优选在避光条件下进行。
在一具体实施方式中，式(2)化合物的合成步骤包括：式(1)所示的胆酸溶解在溶剂中，避光条件下，和N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)反应，选择性氧化3位羟基，得到式(2) 化合物。
步骤(b)中，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等中的一种或多种；优选地，为甲醇。
步骤(b)中，所述催化剂选自浓硫酸、对甲苯磺酸、浓盐酸等中的一种或多种；优选地，为浓硫酸。
步骤(b)中，式(2)化合物、催化剂的摩尔比为1：0.1-1；优选地，为1：1。
步骤(b)中，所述酯化反应的温度为0～70℃；优选地，为70℃。
步骤(b)中，所述酯化反应的时间为2～4h；优选地，为2h。
在一具体实施方式中，式(3)化合物的合成步骤包括：式(2)化合物溶解在醇类溶剂中，加入催化剂，发生酯化反应，得到式(3)化合物。
步骤(c)中，所述酸酐选自乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐等；优选地，为乙酸酐。
步骤(c)中，所述溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、吡啶等中的一种或多种；优选地，为二氯甲烷。
步骤(c)中，所述碱选自吡啶、DMAP、三乙胺等中的一种或多种；优选地，为吡啶和DMAP。
步骤(c)中，式(3)化合物与酸酐、碱的摩尔比为1：(1～5)：(1.1～6)；优选地，为1：1.3：2.5。
步骤(c)中，当碱采用吡啶和DMAP时，式(3)化合物与酸酐、吡啶和DMAP的摩尔比为1：(1～5)：(1～5)：(0.1～1)；优选地，为1：1.3：2：0.5。
步骤(c)中，所述酯化反应的温度为0～40℃；优选地，为室温25℃。
步骤(c)中，所述酯化反应时间为1～4h；优选地，为2h。
在一具体实施方式中，式(4)化合物的合成步骤包括：式(3)化合物溶解在溶剂中，加入醋酐和碱，发生酯化反应，得到式(4)化合物。
步骤(d)中，所述溶剂为非质子溶剂，选自二氯甲烷、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙腈、吡啶等中的一种或多种；优选地，为二氯甲烷。
步骤(d)中，所述催化剂为有机碱，选自吡啶、三乙胺、二乙胺、乙二胺、DMAP、三乙烯二胺、N，N-二异丙基乙胺等中的一种或多种；优选地，为吡啶。
步骤(d)中，所述式(4)化合物与MsCl和催化剂的摩尔比为：1：(1～10)：(1～10)；优选地，为1：5：5。
步骤(d)中，所述缩合反应的温度为20～40℃；优选地，为室温25℃。
步骤(d)中，所述缩合反应的时间为5～10h；优选地，为8h；进一步优选地，为室温25℃反应8h。
步骤(d)中，优选在氮气保护下进行。
在一具体实施方式中，式(5)化合物的合成步骤包括：取式(4)化合物溶解在非质子溶剂中，依次加入甲磺酰氯(MsCl)，吡啶，氮气保护反应，得到式(5)化合物。
步骤(e)中，所述溶剂为高沸点溶剂，选自N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、 N，N-二甲基丙烯基脲(DMPU)、二甲基亚砜(DMSO)等中的一种或多种；优选地，为N-甲基吡咯烷酮(NMP)。
步骤(e)中，所述式(5)化合物与乙酸钾的摩尔比为1：(1～10)；优选地，为1：10。
步骤(e)中，所述消除反应的温度为100～130℃；优选地，为130℃。
步骤(e)中，所述消除反应的时间为5～10h；优选地，为8h。
步骤(e)中，所述消除反应优选在氮气保护下进行。
在一具体实施方式中，式(6)化合物的合成步骤包括：取式(5)化合物溶解在溶剂中，加入乙酸钾，氮气保护反应，得到式(6)化合物。
步骤(f)中，所述溶剂选自甲醇、四氢呋喃、乙醇、异丙醇、叔丁醇、水等中的一种或多种；优选地，为甲醇、四氢呋喃或其混合溶剂；进一步优选地，为甲醇、四氢呋喃的体积比为(1～10)：1的混合溶剂。
步骤(f)中，所述碱为无机碱，选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸铯、碳酸钾等中的一种或多种；优选地，为氢氧化钠。
步骤(f)中，所述式(6)化合物与碱的摩尔比为1：1～5；优选地，为1：4。
步骤(f)中，所述水解反应的温度为20～70℃；优选地，为70℃。
步骤(f)中，所述水解反应的时间为0.5～15h，优选地，为4～15h；进一步优选地，为 4h；进一步优选地，为70℃反应4h。
在一具体实施方式中，式(7)化合物的合成步骤包括：取式(6)化合物溶解在甲醇或四氢呋喃或其混合溶剂中，加入无机碱，加热反应得到式(7)化合物。
步骤(g)中，所述溶剂选自甲醇、乙醇、叔丁醇、异丙醇、叔丁醇、水等中的一种或多种；优选地，为异丙醇。
步骤(g)中，所述催化剂选自雷尼镍、钯碳等中的一种或多种；优选地，为雷尼镍。
步骤(g)中，所述金属氢化物是硼氢化钾或硼氢化钠等；优选地，为硼氢化钾。
步骤(g)中，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、叔丁醇钾等中的一种或多种；优选地，为叔丁醇钾。
步骤(g)中，所述式(7)化合物与金属氢化物、碱的摩尔比为1：1～5：1～5；优选地为1：2.88：1.05。与催化剂的质量比为1:1～5，优选地，为1:2
步骤(g)中，所述还原反应的温度为20～80℃；优选地，为40℃。
步骤(g)中，所述还原反应的时间为4～24h；优选地，为16h；进一步优选地，为40℃反应16h；
步骤(g)中，所述氢气的压力范围为0.1～10MPa；优选地，为4MPa。
在一具体实施方式中，熊去氧胆酸的合成步骤包括：取式(7)化合物溶解在溶剂中，加入催化剂、金属氢化物、碱，氢气加压，加热反应得到化合物熊去氧胆酸。
步骤(h)中，所述溶剂选自甲醇、乙醇、叔丁醇、异丙醇、叔丁醇、水等中的一种或多种；优选地，为异丙醇。
步骤(h)中，所述催化剂选自雷尼镍、钯碳等中的一种或多种；优选地，为雷尼镍。
步骤(h)中，所述金属氢化物是硼氢化钾或硼氢化钠等；优选地，为硼氢化钾。
步骤(h)中，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、叔丁醇钾等中的一种或多种；优选地，为叔丁醇钾。
步骤(h)中，所述式(6)化合物与金属氢化物、碱的摩尔比为1：(1～5)：(1～5)；优选地为1：2.88：2。
步骤(h)中，所述水解和还原反应的温度为20～80℃；优选地，为40℃。
步骤(h)中，所述水解和还原反应的时间为4～24h；优选地，为16h；进一步优选地，为40℃反应16h；
步骤(h)中，所述氢气的压力范围为0.1～10MPa；优选地，为4MPa。
在一具体实施方式中，熊去氧胆酸的合成步骤包括：取式(6)化合物溶解在溶剂中，加入催化剂、金属氢化物、碱，氢气加压，加热反应得到化合物熊去氧胆酸。
本发明的有益效果在于，本发明熊去氧胆酸的制备方法，原料成本低，反应条件温和，后处理简便，成本低，且产品纯度高质量稳定，宜于实现工业化生产。
具体实施方式
结合以下具体实施例，对本发明作进一步详细说明，实施本发明的过程、条件、试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。
实施例一
1、式(2)化合物的制备：将胆酸(9g，22.0mmol)溶解在200mL丙酮/水(v/v＝3:1)中，避光，缓慢加入NBS(5.7g，31.9mmol)，室温25℃反应2h。TLC检测反应完全后，加入100mL饱和亚硫酸氢钠溶液淬灭反应，减压浓缩至出现白色固体时停止，倒入1L水中后析出大量白色固体，静置析晶，抽滤烘干，得式(2)化合物(8.5g白色固体，产率95％)。直接用于下一步。
2、式(3-1)化合物的制备：将式(2)化合物(8.5g,20.9mmol)溶解在100mL甲醇中，加入浓硫酸1mL，加热回流2h,减压浓缩除去甲醇，加入水30mL，用二氯甲烷(30mL ×3)萃取水相。合并有机相，分别用水(50mL)、饱和NaCl溶液(50mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到式(3-1)化合物(8.7g白色固体，产率99％)。直接用于下一步。
3、式(4-1)化合物的制备：将式(3-1)化合物(8.7g，20.9mmol)溶解在80mL 二氯甲烷中，加入乙酸酐(2.5mL，26.78mmol)、吡啶(3.3mL，41.2mmol)和DMAP(125.8mg，1.03mmol)，室温25℃反应2h。TLC检测反应完全后，减压浓缩除去溶剂，加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)水相。合并有机相，分别用2M盐酸(50mL)，水(50mL)、饱和NaCl溶液(50mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩后硅胶柱层析(PE：EA＝3：1) 得到式(4-1)化合物(8.6g白色固体，产率90％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(s,5H), 5.15–5.07(m,2H),4.68(s,1H),3.99(s,1H),2.00(s,3H),1.19(s,3H),0.96(d,J＝3.6Hz,3H), 0.65(s,3H).
4、式(5-1)化合物的制备：将式(4-1)化合物(8.6g，18.6mmol)溶解在80mL 二氯甲烷中，氮气保护，依次滴加MsCl(7.2mL，93mmol)，吡啶(7.5mL，93mmol)，室温 25℃反应8h。TLC检测反应完全后，减压浓缩除去溶剂，加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL ×3)水相。合并有机相，分别用2M盐酸(50mL)，水(50mL)、饱和NaCl溶液(50mL) 洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩后硅胶柱层析(PE：EA＝5：1)得到式(5-1)化合物(9.5g 白色固体，产率95％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.12(s,1H),4.70–4.62(m,1H),3.66(s, 3H),3.06(s,3H),1.99(s,3H),1.20(s,3H),0.98(d,J＝6.4Hz,3H),0.76(s,3H).
5、式(6-1)化合物的制备：将式(5-1)化合物(9.5g，17.6mmol)溶解在N-甲基吡咯烷酮(80mL)中，加入乙酸钾(17.2g，176mmol)，氮气保护，加热至130℃反应8h。TLC检测反应完全后，加入水(150mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并有机相，分别用水(50mL)、饱和NaCl溶液(50mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩后硅胶柱层析 (PE：EA＝10：1)得式(6-1)化合物(7.04g白色固体，收率90％)。1H NMR(500MHz,CDCl3) δ6.21(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),5.33(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),4.74–4.67(m,1H),3.66(s,3H), 1.99(s,3H),1.14(s,3H),1.01(d,J＝5.2Hz,3H),0.74(s,3H).
6、式(7)化合物的制备：将式(6-1)化合物(7.04g，15.84mmol)溶解在甲醇(48mL)和四氢呋喃(12mL)的混合溶剂中，加入氢氧化钠(6.3g，158.4mmol)和5mL水，70℃反应4h。TLC检测反应完全后，加入稀盐酸调pH至5左右，减压浓缩除去溶剂，加入水(80mL)，用二氯甲烷取(30mL×3)。合并有机相，水洗，饱和NaCl溶液(50mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩，硅胶柱层析(DCM：MeOH＝10：1)纯化，得式(7)化合物(6.1g白色固体，收率95％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.20(d,J＝10.4Hz,1H),5.35(d,J＝10.0Hz,1H), 3.62(s,1H),1.13(s,3H),1.02(d,J＝6.0Hz,3H),0.74(s,3H).
7、熊去氧胆酸的制备：将式(7)化合物(200mg，0.51mmol)溶解在40mL异丙醇中，加入雷尼镍(400mg)，叔丁醇钾(61mg，0.54mmol)，硼氢化钾(80mg，1.47mmol)， H2(4MPa)，内温升至40℃反应24h。TLC检测反应完毕后，硅藻土抽滤，加水30mL，DCM 萃取(10mL×3)，水洗，饱和NaCl溶液(50mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩，硅胶柱层析(DCM：MeOH＝20：1)纯化，得熊去氧胆酸(186mg白色固体，收率93％)。1H NMR (400MHz,CDCl3)δ3.61–3.57(m,2H),0.94(d,J＝6.0Hz,6H),0.68(s,3H).
8、熊去氧胆酸的制备：将式(6-1)化合物(227mg，0.51mmol)溶解在40mL异丙醇中，加入雷尼镍(454mg)，叔丁醇钾(122mg，1.08mmol)，硼氢化钾(80mg，1.47mmol)， H2(4MPa)，温至40℃，反应24个小时。TLC检测反应完毕后，硅藻土抽滤，加水30mL， DCM萃取(10mL×3)，水洗，饱和NaCl溶液(50mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩，硅胶柱层析(DCM：MeOH＝20：1)纯化，得熊去氧胆酸(160mg白色固体，收率80％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.61–3.57(m,2H),0.94(d,J＝6.0Hz,6H),0.68(s,3H).
本发明的保护内容不局限于以上实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。

Claims (12)

1.一种熊去氧胆酸的合成方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(a)在溶剂中，式(1)所示的胆酸与N-溴代琥珀酰亚胺NBS发生选择性氧化反应，得到式(2)化合物；
(b)在溶剂中，在催化剂的作用下，式(2)化合物与醇类溶剂发生酯化反应，得到式(3)化合物；
(c)在溶剂中，式(3)化合物与酸酐和碱发生酯化反应，得到式(4)化合物；
(d)在溶剂中，在催化剂的作用下，式(4)化合物与甲磺酰氯MsCl发生缩合反应，得到式(5)化合物；
(e)在溶剂中，式(5)化合物在乙酸钾作用下发生消除反应，得到式(6)化合物；
制备的式(6)化合物通过以下两种方法合成目标化合物式(I)熊去氧胆酸；
方法一：
(f)在溶剂中，在碱的作用下，式(6)化合物发生水解反应，得到式(7)化合物；
(g)在溶剂中，加入催化剂、金属氢化物、碱，氢气加压，发生还原反应，得到化合物式(I)熊去氧胆酸；
方法二：
(h)在溶剂中，在催化剂的作用下，在加压条件下，式(6)化合物与金属氢化物、碱加热发生水解和还原反应，得到所述熊去氧胆酸，其结构如式(I)所示；
所述反应过程如路线(1)所示：
其中，R1为C1～C20的烷基；R2为C1～C20烷基酰基。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(a)中，式(1)所示的胆酸、N-溴代琥珀酰亚胺NBS的摩尔比为1：(1～5)；和/或，所述选择性氧化反应的温度为0～40℃；和/或，所述选择性氧化反应的时间为1～4h。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(b)中，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇中的一种或多种；和/或，所述催化剂选自浓硫酸、对甲苯磺酸、浓盐酸中的一种或多种；和/或，式(2)化合物、催化剂的摩尔比为1：(0.1-1)；和/或，所述酯化反应的温度为0～70℃；和/或，所述酯化反应的时间为2～4h。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(c)中，所述酸酐选自乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐；和/或，所述溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、吡啶中的一种或多种；和/或，所述碱选自吡啶、DMAP、三乙胺中的一种或多种；和/或，式(3)化合物与酸酐、碱的摩尔比为1：(1～5)：(1.1～6)；和/或，所述酯化反应的温度为0～40℃；所述酯化反应时间为1～4h。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(d)中，所述溶剂为非质子溶剂，选自二氯甲烷、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙腈、吡啶中的一种或多种；和/或，所述催化剂为有机碱，选自吡啶、三乙胺、二乙胺、乙二胺、DMAP、三乙烯二胺、N，N-二异丙基乙胺中的一种或多种；和/或，所述式(4)化合物与MsCl和催化剂的摩尔比为：1：(1～10)：(1～10)；和/或，所述缩合反应的温度为20～40℃。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(e)中，所述溶剂为高沸点溶剂；和/或，所述式(5)化合物与乙酸钾的摩尔比为1：(1～10)；和/或，所述消除反应的温度为100～130℃；和/或，所述消除反应的时间为5～10h。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(f)中，所述溶剂选自甲醇、四氢呋喃、乙醇、异丙醇、叔丁醇、水中的一种或多种；和/或，所述碱为无机碱，选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸铯、碳酸钾中的一种或多种；和/或，所述式(6)化合物与碱的摩尔比为1：1～5；和/或，所述水解反应的温度为20～70℃。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(g)中，所述溶剂选自甲醇、乙醇、叔丁醇、异丙醇、叔丁醇、水中的一种或多种；和/或，所述催化剂选自雷尼镍、钯碳中的一种或多种；所述金属氢化物是硼氢化钾或硼氢化钠；和/或，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、叔丁醇钾中的一种或多种。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(g)中，所述式(7)化合物与金属氢化物、碱的摩尔比为1：(1～5)：(1～5)；和/或，所述还原反应的温度为20～80℃；和/或，所述还原反应的时间为4～24h；和/或，所述氢气的压力范围为0.1～10MPa。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(h)中，所述溶剂选自甲醇、乙醇、叔丁醇、异丙醇、叔丁醇、水中的一种或多种；和/或，所述催化剂选自雷尼镍、钯碳中的一种或多种；和/或，所述金属氢化物是硼氢化钾或硼氢化钠；和/或，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、叔丁醇钾中的一种或多种。
11.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(h)中，所述式(6)化合物与金属氢化物、碱的摩尔比为1：(1～5)：(1～5)；所述水解和还原反应的温度为20～80℃；和/或，所述水解和还原反应的时间为4～24h；和/或，所述氢气的压力范围为0.1～10MPa。
12.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(a)在避光条件下进行；步骤(d)在氮气保护下进行；步骤(e)在氮气保护下进行。
CN201710266305.0A 2017-04-21 2017-04-21 一种熊去氧胆酸的合成方法 Active CN107417757B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710266305.0A CN107417757B (zh) 2017-04-21 2017-04-21 一种熊去氧胆酸的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710266305.0A CN107417757B (zh) 2017-04-21 2017-04-21 一种熊去氧胆酸的合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN107417757A true CN107417757A (zh) 2017-12-01
CN107417757B CN107417757B (zh) 2020-12-22

Family

ID=60423293

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710266305.0A Active CN107417757B (zh) 2017-04-21 2017-04-21 一种熊去氧胆酸的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN107417757B (zh)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0532692A (ja) * 1991-07-30 1993-02-09 Tokyo Tanabe Co Ltd ７位にケト基を有する胆汁酸の選択的還元方法
CN103319560A (zh) * 2013-01-04 2013-09-25 华东理工大学 一种熊去氧胆酸的制备方法
CN106046093A (zh) * 2016-05-30 2016-10-26 华东师范大学 一种石胆酸的合成方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0532692A (ja) * 1991-07-30 1993-02-09 Tokyo Tanabe Co Ltd ７位にケト基を有する胆汁酸の選択的還元方法
CN103319560A (zh) * 2013-01-04 2013-09-25 华东理工大学 一种熊去氧胆酸的制备方法
CN106046093A (zh) * 2016-05-30 2016-10-26 华东师范大学 一种石胆酸的合成方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GERALD L.CARLSON ET AL.: "PREPARATION OF RADIOLABELLED 3a-HYDROXY-7-KETO-5B-CHOLANIC ACID AND ITS GLYCINE AND TAURINE CONJUGATES", 《JOURNAL OF LABELLED COMPOUNDS AND RADIOPHARMACEUTICALS》 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN107417757B (zh) 2020-12-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108129288B (zh) 一种反式-3-羟基环丁基甲酸的合成方法
CN108676049A (zh) 一种奥贝胆酸，熊去氧胆酸及7-酮基石胆酸的制备方法
CN111170855A (zh) 一种化合物及采用该化合物合成8-羟基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸的方法
CN107011404B (zh) 一种以胆酸为原料合成石胆酸的方法
CN107033208A (zh) 一种7‑酮基石胆酸的合成方法
CN109912676A (zh) 一种3β-熊去氧胆酸的制备方法
KR20240135777A (ko) 고순도 식물 유래 콜레스테롤의 합성방법
CN111018767A (zh) 一种d-脯氨酸衍生物及其中间体的制备方法
CN106939030A (zh) 一种奥贝胆酸的中间体7‑酮基石胆酸的合成方法
CN107298694A (zh) 奥贝胆酸的合成方法及其中间体
CN109678921A (zh) 一种熊去氧胆酸的制备方法
CN107383137A (zh) 一种鹅去氧胆酸的合成方法
CN103665084A (zh) 一种制备醋酸阿比特龙的方法
CN101863954B (zh) 一种N-叔丁基-4-氮杂-5α-雄甾-3-酮-17β-甲酰胺的制备方法
CN113336764B (zh) 一类具有轴手性的联吡啶类配体及其合成方法
CN107417757A (zh) 一种熊去氧胆酸的合成方法
CN114014903B (zh) 麦角甾醇及其衍生物的合成方法
CN108948117B (zh) 一种奥贝胆酸的合成方法
CN112939814B (zh) 一种氘代达卡他韦中间体的制备方法
CN109369492A (zh) 一种（1S,4S)-2-Boc-2,5-二氮双环[2.2.1]庚烷的制备方法
CN108264532B (zh) 一种奥贝胆酸的制备方法及其中间体
CN108659086A (zh) 一种奥贝胆酸的合成方法
CN108675918B (zh) 一种白皮杉醇的合成方法
CN106995478A (zh) 一种熊去氧胆酸的中间体7‑酮基石胆酸的合成方法
CN108239134B (zh) 奥贝胆酸中间体及其制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CP02 Change in the address of a patent holder

Address after: 200241 No. 500, Dongchuan Road, Shanghai, Minhang District

Patentee after: EAST CHINA NORMAL University

Address before: 200062 No. 3663, Putuo District, Shanghai, Zhongshan North Road

Patentee before: EAST CHINA NORMAL University

CP02 Change in the address of a patent holder