TW201028389A - GPR120 receptor agonists and uses thereof - Google Patents

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TW201028389A TW098143781A TW98143781A TW201028389A TW 201028389 A TW201028389 A TW 201028389A TW 098143781 A TW098143781 A TW 098143781A TW 98143781 A TW98143781 A TW 98143781A TW 201028389 A TW201028389 A TW 201028389A
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Dong Fang Shi
Jian-Gao Song
Jing-Yuan Ma
Aaron Novack
Phuongly Pham
Imad Fayek Nashashibi
Christopher J Rabbat
Xin Chen
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201028389 六、發明說明： 【先前技術】 糖尿病可被區分成兩種臨床徵候鎮，第1型與第红型糖尿 病。第I型糖尿病’或騰島素依賴性糖尿病’係為慢性自身 免疫疾病其特徵為會產生胰島素之Langerhans氏騰小島中 之石細胞（於後文稱為"胰島細胞•，或"胰小島細胞，）之廣大 損失。因為此等細胞係漸進地被破壞，所分泌騰島素之量 係降低’故當所分泌之量降至低於血糖正常所需要之含量 (正常血糖含量）時，最後會導致高血糖（異常高含量之葡萄 糖在血液中）。雖然不知道關於此免疫回應之確實起端，但 患有第I型糖尿病之病患具有高含量抵抗騰沒細胞（後文, "田胞”)之抗體。但是，並非所有具有高含量此等抗體之 病患均會發展出第I型糖尿病。 第II型糖尿病’或非胰島素依賴性糖尿病，會在肌肉、 月曰肪及肝臟細胞未能對騰島素正常回應時發展出來。此種 籲未能回應（稱為姨島素抗藥性）可能歸因於降低此等細胞上 之騰島素受體數目，或細胞内發出訊息途徑之機能障礙， 或兩者。万細胞最初係藉由增加其胰島素輸出以彌補此騰 島素抗藥性。隨著時間，此等細胞變得不能夠產生足夠騰 島素以保持正常葡萄糖含量，這顯示進展至第H型糖尿病 (Kahn SE’ Am J 細(2000) 108 補充 6a，瓜哟。 表現第II型糖尿病特徵之斷食高血糖係由於膦島素抗藥 性與/9細胞機能障礙之合併損害而發生。石細胞缺陷具有 兩種成伤.第-種成份，基底騰島素釋出之升高（於低非刺 145421 201028389 激性葡萄糖濃度存在下發生），係被發現於肥胖騰島素抗藥 性糖尿病前期以及第II型糖尿病中。第二種成份為未能增 加胰島素釋出高於已被提高之基底輸出，以回應血糖過多 激發。此損害係不存在於糖尿病前期中，且顯示會界定從 正常血糖胰島素抗藥性狀態轉移至顯著糖尿病。目前沒有 關於糖尿病之治癒法。關於糖尿病之習用治療係極有限， 且集中在企圖控制血糖含量，以使併發症降至最低或延 遲。目前治療係以胰島素抗藥性（二曱雙胍(metf〇nnin)、嘍唑 啶二酮（"TZD"))或自万細胞之胰島素釋出（磺醯基脲類、外0 那肽（exanatide))作為標的。磺醯基脲類及其他經由使万細胞 去極化以發生作用之化合物，係具有低血糖之副作用，因 其會造成與循環葡萄糖含量無關之胰島素分泌。一種經許 可之藥物拜塔（Byetta)(外那肽（exanatide))係僅於高葡萄糖存 在下刺激騰島素分泌，但不為口服上有效，而必須經注射。 皆奴維（Januvia)(西塔葛菌素（sitagliptin))為另一種最近經許可 之藥物，其會增加腸促胰島素激素之血液含量，其可增加 姨島素分泌，降低姨高血糖素分泌，且具有其他較未經充〇 刀特徵赛疋之作用。但是’皆奴維及其他二肤基肤酶iv抑 制劑亦可影響其他激素與肽之組織含量，且此較寬廣作用 之長期結果尚未被完整地研究。對於以葡萄糖依賴性方式 刺激胰島素分泌之口服藥物，有未達到之需求。 進行性Μ素抗藥性與分泌胰島素之姨Θ細胞之損失， 系為第II里糖尿病之主要特徵。於正常情況下在肌肉與 脂肪之膦島素敏感性上之下降，係藉由增加得自石細胞之 145421 201028389
胰島素分泌而被彌補。但是，細胞功能與質量之損失會 造成胰島素機能不全與糖尿病（Kahn BB，CW/ 92 : 593-596, 1998 ; Cavaghan MK 等人，Mv灯ί 106 : 329-333,2000 ; SaltielAR， CeM 104 : 517-529, 2001 ; Prentki Μ 與 Nolan CJ，α/η hvai 116 : 1802-1812 (2006);及 Kahn SE，/ C枷取也Meiah 86 : 4047-4058, 2001)。高血糖會進一步加速/3細胞功能之下降（UKPDS集團， •MMA 281 : 2005-2012, 1999 ; Levy J 等人，D以心to Mei/ 15 : 290-296, 1998 ;及 Zhou YP 等人，•/历σ/ C/^m 278 : 51316-23, 2003)。數種其 中對偶質變型係與增加之第Π型糖尿病危險有關聯之基 因，係選擇性地被表現於；5細胞中（Bell GI與Polonsky KS， iVaiwre 414: 788-791 (2001) ; Saxena R 等人，Science (2007) 4 月 26 曰； 及 Valgerdur Steinthorsdottir 等人，TVaiMre Generics (2007) 4 月 26 曰）。 自胰小島細胞之胰島素分泌係藉由增加之血糖含量誘 出。葡萄糖係主要藉由/3細胞與肝臟選擇性轉運子GLUT2 而被溶於；8 細胞中（Thorens Β，Λίοί Memhr Bii)/ 2001 年 10-12 月； 18(4): 265-73)。一旦在細胞内部，葡萄糖即被葡萄糖激酶磷 醯基化，該激酶為/3細胞中之主要葡萄糖感測物，因其會 催化關於葡萄糖新陳代謝作用之不可逆限速步驟(Matschinsky FM，Cwrr Z)zM /?叩2005年6月；5⑶：171-6)。藉由葡萄糖激酶 之葡萄糖-6-填酸生產之速率係依沒細胞周圍之葡萄糖濃度 而定，因此，此酵素係允許在血液中葡萄糖含量與藉由細 胞之葡萄糖氧化作用整體速率間之直接關係。葡萄糖激酶 上之突變會在人類中產生葡萄糖依賴性胰島素分泌上之異 常，這獲得此己糖激酶族群成員在對葡萄糖之胰島回應上 145421 201028389 扮演一項關鍵角色之進一步証據（Gloyn AL等人，/所〇/ C/zem 2005 年 4 月 8 日；280(14) : 14105-13, Epub 2005 年 1 月 25 日）。葡 萄糖激酶之小分子活化劑會增強胰島素分泌，且可提供關 於治療利用此酵素（Guertin KR 與 Grimsby J，Cwrr Afed CTiem 2006 ; 13(15) : 1839-43 ;與 Matschinsky FM 等人，D/afeeie·? 2006 年 1 月； 55(1) : 1-12)在糖尿病上角色之一種途徑。經由糖原酵解與 粒線體氧化磷酸化作用之葡萄糖新陳代謝作用，最後會造 成ATP生產，且在yS細胞中所產生之ATP量係直接地與万細 胞所曝露之葡萄糖濃度有關聯。 自/5細胞之葡萄糖依賴性胰島素分泌係依多種神經遞質 與帶有血液之激素，以及局部胰島内因子而定。胰島之迷 走神經分佈之CNS活化作用可導致小分子之釋出，譬如乙 醯膽鹼與肽，譬如影響血管腸多肽（VIP)、胃泌素釋出肽 (GRP)及垂體腺苷酸環化酶活化肽(PACAP) 〇磷脂酶C經過G aq-偶合GPCR M3蠅蕈鹼受體之乙醯膽鹼活化作用，會導致 Ca2+自胞内儲存體之釋出（Gilon P 與 Henquin JC, Emfocr 2001 年10月；22(5) : 565-604)。膽鹼能激動劑亦會導致巧妙Na+依 賴性漿膜去極化作用，其可與葡萄糖所引發之去極化作用 協力發生作用，以增強胰島素釋出（GilonP與HenquinJC，五mfocr 2001 年 10 月；22(5) : 565-604)。VIP 與 PACAP 係各結合至冷 細胞上之Ga-偶合GPCR (PAC1、VIPR1及VIPR2)之重疊組合， 其會導致腺嘗酸環化酶之刺激與胞内cAMP之增加（Filipsson K 等人，2001 年 9 月；50(9): 1959-69 ; Yamada Η 等人，办gwZ 尸epi 2004 年 12 月 15 曰；123(1-3) : 147-53 ;及 Qader SS 等人，Am 145421 201028389 /ViysioZ £>i<iocn>2c^ Afeiah 2007 年 5 月；292(5) : E1447-55)。 腸促胰島素激素，譬如似胰高血糖素肽1 (GLP-1)與葡萄糖 依賴性向胰島素多肽（GIP，亦稱為胃抑制多肽），亦會結合 至胰島細胞包括沒細胞表面上之特定Gas偶合GPCR受體， 且會提升胞内 cAMP (Drucker DJ，J C/ίη /m奶ί 2007 年 1 月；117(1): 24-32)。雖然關於此等激素之受體係存在於其他細胞與組織 中，但此等肽作用之整體總和係顯示為有利的，以控制生 物體中之葡萄糖新陳代謝作用（Hansotia Τ等人，/ /nv&si 2007 年 1 月；117(1): 143-52, Epub2006 年 12 月 21 日）。GIP 與 GLP-1 係個別地產生及分泌自腸K與L細胞，且此等肽激素係回應 三餐而被釋出，藉由營養物在腸腔管中之直接作用，及由 於食物攝食所形成之神經刺激。GIP與GLP-1在人類循環中 具有短半生期，此係由於蛋白酶二肽基-肽酶IV (DPPIV)之作 用所致，且此蛋白酶之抑制劑可降低血糖，此係由於其提 升腸促騰島素肽之活性形式含量之能力所致。但是，可以 φ DPPIV抑制劑獲得之葡萄糖降低係稍微受到限制，因為此等 藥物係依賴腸促胰島素激素之内源釋出。結合至GIP或 GLP-1受體，但對血清蛋白酶分裂具抵抗性之肽（例如外那 肽(exanatide)(拜塔（Byetta)))與肽共軛物，亦可實質上降低血糖 (Gonzalez C 等人，瓦ψββ /«他?吨·Drwgs 2006 年 8 月；15(8) : 887- 95) ’但此等腸促胰島素擬似物必須經注射，且傾向於引致 高惡心率，因此不為一般使用於第II型糖尿病患者個體群 中之理想療法eDPPIV抑制劑與腸促胰島素擬似物之臨床成 功，雖然算不上是理想，但確實指出會增加血液中之腸促 145421 201028389 胰島素活性之化合物之潛在利用性。一些研究已顯示對GIP 之冷細胞回應性係在第II型糖尿病中減少（Nauck ΜΑ等人，/ CZin Mvesi 91 : 301-307 (1993);與 Elahi D 等人，办供/ Pepi 51 : 63-74 (1994))。此回應性之修復（Meneilly GS 等人，如 Cizre 1993 年 1月；16(1) : 110-4)可為改善活體内/3細胞功能之一種有希 望方式。 由於增加之腸促胰島素活性對葡萄糖依賴性胰島素分泌 及可能之會導致降低血糖之其他機制具有正面作用，故亦 感興趣的是發掘會增加自腸K與L細胞之腸促胰島素釋出® 之治療途徑。GLP-1分泌係顯示在第II型糖尿病中被減弱 (Vilsboll T等人，50 : 609-613)，所以改善腸促胰島素釋 出可改正此代謝調節功能障礙之成份。營養物，譬如在腸 腔管中之葡萄糖與脂肪，係藉由與頂端受體之交互作用促 使腸促胰島素分泌（Vilsboll T 等人，50 : 609-613)。GLP-1 與GIP釋出亦可由於神經刺激所造成；關於胰島素分泌，乙 醯膽鹼與GRP可以或許類似此等神經遞質對点細胞作用之_ 〇 方式，增強腸促胰島素釋出田11〇)31^1?，乂舰^^^^5^2006年7 月；1070: 10-26;與 ReimannF 等人，年 12 月；55(補 充2) : S78-S85)。生長激素釋放抑制因子、勒帕茄鹼及自由 態脂肪酸亦顯示會調制腸促胰島素分泌（Brubaker P，Awn AT F Ααζί/ 2006 年 7 月；1070: 10-26;與 Reimann F 等人，Diakto 2006 年12月；55 (補充2) : S78-S85)。但是，迄今仍未出現一種方 式以選擇性地衝擊此等途徑，以促進提供治療利益之腸促 胰島素分泌。有需要會刺激腸促胰島素分泌以治療糖尿病 145421 201028389 之口服藥物。 腸促胰島素亦可在動物模式（Farilla L等人，外分泌學2002 年11月；143(11): 4397-408)與活體外人類胰島（Farilla L等人，戌 分泌學2003年12月；144(12) : 5149-58)中增加冷細胞增生之 速率，且降低0細胞之細胞凋零速率。此等改變之淨結果 為/3細胞數目與胰島質量上之增加，且這應提供增加之胰 島素分泌能力，其係為抗糖尿病療法之另一個所要之目的。 GLP-1亦已被証實會藉由阻斷細胞凋零，保護胰島免於藥劑 ® (譬如鏈黴亞硝基素）之破壞性作用（Li Y等人，/历〇/ C/iem 2003年1月3日；278(1) : 471-8)。環素D1，一種經過細胞循 環進展之關鍵調節劑，係被GLP-1向上調節，且會增加cAMP 與PKA活性之其他藥劑亦具有類似作用（Friedrichsen BN等人， 2006 年 3 月；188(3): 481-92;與 KimMJ 等人， 2006年3月；188⑶：623-33)。增加之環素D1基因轉錄係回應 CREB (cAMP-回應元素結合）轉錄因子之PKA磷醯化作用而 赢 發生（Hussain MA 等人，Ο// 历W 2006 年 10 月；26(20): 7747-59) 。有需要會增加点細胞數目與胰島質量以治療糖尿病之口 服藥物。 G蛋白質-偶合受體（GPCR)為細胞表面受體，其係藉由轉 導與放大胞外訊息，譬如激素、生長因子、神經遞質及生 理學上活性物質，而扮演一項重要生理學角色。GPCR係與 胞内Ca2+濃度上之變化以及胞内肌醇1，4,5-三磷酸鹽（ΙΡ3)濃 度上之增加有關聯。此等第二信使係用以使訊息轉導事件 聚焦，且刺激其他途徑。因此，GPCR在醫藥工業上為治療 145421 201028389 上重要標的種類。 GPR120為關於不飽和長鏈自由態脂肪酸（FFA)之GPCR，且 係高度地表現於肺臟、腸、脂肪細胞及味覺細胞中，以及 在腸内分泌細胞系中，譬如STC-1與GLUTag (Hirasawa等人， iVaiMre Afei/icme 2005 年 1 月·，11 ·· 90-94 ;與 Iakoubov 等人，冷分泌 # 2007 年 3 月；148(3) : 1089-1098 ;及 Katsuma 等人，/·所况 C/iem. 2005 年 5 月；280 : 19507-19515 ; Matsumura 等人，历omei/.办5. 2007 年2月；28⑴49-55)。GPR120被FFA之刺激會增加Ca2+自胞内 儲存體之釋出，顯示GPR120為Gaq-偶合受體。GPR120係媒© 介不飽和長鏈自由態脂肪酸在刺激GLP-1與縮膽囊肽（CCK) 分泌上之作用，增加血漿騰島素、胞外訊息調節激酶（ERK) 級聯反應之活化作用、胰卢細胞之增生、血清剝奪所引致 之細胞凋零與脂肪生成之抑制（Katsuma等人，J. fiioZ. 2005 年 5 月；280 : 19507-19515 ;與 Rayasam 等人，Εψπί 77ιπ rargew 2007 年 5 月；11(5): 661-671 ;及 Tanaka berg Arch Pharmacol 2008 年 6 月;377(4-6) : 515-22 ;及 Gotoh 等人， ◎ 历oc/zem.所办5· Cbmmwn· 2007 年 3 月；354(2) : 591-597)。 自由態脂肪酸已被証實作為關於最近確認之孤兒GPCR 之配位體（Rayasam 等人，Qpin 77ier 2007 年 5 月； 11(5) : 661-671)。GPR120係與其他脂肪酸受體共有配位體專 一性，且有需要發展小分子藥劑，其係為關於GPR120功能 之專一調制劑。特定言之，GPR120為關於治療糖尿病、肥 胖及代謝徵候簇之有希望標的，考慮到GLP-1與CCK在胰島 素分泌、胃排空作用及食慾進食控制上之重要角色。 145421 -10- 201028389 【發明内容】 本發明係提供新穎GPR120化合物激動劑，其製備方法， 及相關合成中間物與組合物。此新穎GPR120激動劑可用於 治療糖尿病及其他相關之疾病，包括代謝徵候簇、脂血症 障礙、胰島素抗藥性及糖尿病併發症。 進一步提供者為使用一或多種此等化合物或組合物，治 療疾病譬如第II型糖尿病及其他疾病與症狀之方法，如下 文進一步詳述。本發明亦提供利用一或多種本文中所述之 化合物，提升Ca2+之胞内含量之方法。再者，該化合物可 在哺乳動物特別是人類中，用以刺激胰島素生產，及刺激 胰島素、似胰高血糖素肽1 (GLP1)及葡萄糖依賴性向胰島素 多肽（GIP)之分泌。此外，本文中所述之化合物當被投予需 要治療以降低血糖之哺乳動物時，可用於降低血糖。 發明詳述 於本文中所使用之縮寫係為習用，除非另有定義： AcOH:醋酸；nBuLi:正-丁 基鋰；Cs2C03 :碳酸铯；CH2C12 或DCM :二氯甲烷；CH3MgI:甲基碘化鎂；CuC12 :氯化銅； DAST :(二乙胺基）三氟化硫；DEAD :偶氮二羧酸二乙酯； DIBAL :氩化二異丁基鋁；DIPEA :二異丙基乙胺；DMF :二 甲基甲醯胺；DMSO :二甲亞颯；Et3N :三乙胺；EtOAc :醋 酸乙酯；EtOH :乙醇；g :克；h :小時；H2 :氫；HBr :溴 化氫；HC1 :氯化氫；Η20 :水；Η202 :過氧化氳；HPLC : 高性能液相層析法；KCN :氰化鉀；LHMDS :六甲基二矽氮 化鋰；LiAlH4 :氫化鋰鋁；LiOH :氫氧化鋰；Μ:莫耳濃度； 145421 -11 - 201028389
MeCN :乙腈；Mel :碘化甲烷；MeOH :甲醇；MgS04 :硫酸 鎂；MgC03 :碳酸鎂；mg:毫克；MsCl:氯化甲烷磺醢；mm〇l: 毫莫耳；mL:毫升；亞硫酸氫鈉；NaHS03 ; mCPBA :間-氣 過氧苯曱酸；N:當量濃度；N2 :氮；Na2C03 :碳酸鈉；NaHC03 : 碳酸氫鈉；NaN02 :亞硝酸鈉；NaOH:氫氧化鈉；Na2S203 : 酸性硫酸鈉；Na2S04 :硫酸鈉；NBS : N-溴基琥珀醯亞胺； NH4C1:氣化銨；NH4OAc :醋酸銨；NMR :核磁共振；Pd/C : 鈀/碳；PPh3 :三苯膦；iPrOH:異丙醇；SOCl2 :二氣化亞硫 醯；THF :四氫呋喃；TLC :薄層層析法；成：微升。 除非另有述及，否則於本專利說明書與請求項中所使用 之下述術語，均具有下文所予之意義。 ”炫基”係指單價飽和脂族烴基，具有1至10個碳原子， 而在一些具體實施例中，為1至6個碳原子。"cu_v烷基，，係 指具有u至v個碳原子之烷基。舉例言之，此術語包括線性 與分枝狀烴基’譬如甲基（CH3-)、乙基（CH3CH2-)、正-丙基 (ch3ch2ch2-)、異丙基（(ch3)2ch-)、正-丁基（ch3ch2ch2ch2-) 、異 丁基（(ch3)2chch2-)、第二-丁基((ch3)(ch3ch2)ch-)、第 三-丁基（(CH3)3C-)、正-戊基（CH3CH2CH2CH2CH2-)及新戊基 ((CH3)3CCH2-)。 ”經取代之烷基”與”經取代之cu_v烷基”係指烷基，具有1 至5個，而在一些具體實施例中，為1至3個或1至2個取代 基，選自下列組成之組群：烯基、經取代之烯基、炔基、 經取代之炔基、烷氧基、經取代之烷氧基'醯基、醯基胺 基、醯氧基、胺基、經取代之胺基、胺基羰基、胺基硫代 145421 -12- 201028389 羰基、胺基羰基胺基、胺基硫代羰基胺基、胺基羰基氧基、 胺基磺酿基、胺基磺醯基氧基、胺基磺醯基胺基、甲脒基、 芳基、經取代之芳基、芳氧基、經取代之芳氧基、芳基硫 基、經取代之芳基硫基、疊氮基、羧基、叛基酯、（羧基酯） 胺基、（羧基酯）氧基、氰基、環烷基、經取代之環烷基、環 烷基氧基、經取代之環烷基氧基、環烷基硫基、經取代之 環烷基硫基、胍基'經取代之胍基、齒基、羥基、羥胺基、 謇烷氧基胺基、肼基、經取代之肼基、雜芳基、經取代之雜 芳基、雜芳基氧基、經取代之雜芳基氧基、雜芳基硫基、 經取代之雜芳基硫基、雜環族、經取代之雜環族、雜環基 氧基'經取代之雜環基氧基、雜環基硫基、經取代之雜環 基硫基、硝基、螺環烷基、s〇3H、經取代之磺醯基、磺醯 氧基、硫醯基、硫氰酸酯、硫醇、烷硫基及經取代之烷硫 基，其中該取代基均如本文定義。 烯基”係指線性或分枝狀烴基，具有2至1〇個碳原子， ❹而在一些具體實施例中，為2至ό個碳原子或2至4個碳原 子，且具有至少一個乙烯基不飽和（>c=c<)位置。"Cu ν烯基,， 係指具有u至v個碳原子之烯基，且係意謂包括例如乙烯 基 '丙烯基、1，3_丁二烯基等。 ’’經取代之烯基"與"經取代之Cu _ v烯基"係指烯基，具有工 至3個取代基，而在一些具體實施例中，為1至2個取代基， 選自下列組成之組群：烷氧基、經取代之烷氧基、醯基、 酿基胺基、醯氧基、烷基、經取代之烷基、炔基、經取代 之快基、胺基、經取代之胺基、胺基m基、胺基硫代m基、 145421 •13- 201028389 胺基幾基胺基、胺基硫代羰基胺基、胺基羰基氧基、胺基 續酿基、胺基績醯基氧基、胺基績酿基胺基、甲脒基、芳 基、經取代之芳基、芳氧基、經取代之芳氧基、芳基硫基、 經取代之芳基硫基、羧基、羧基酯、（羧基酯）胺基、（羧基 醋）氧基、氰基、環烷基、經取代之環烷基、環烷基氧基、 經取代之環烷基氧基、環烷基硫基、經取代之環烷基硫基、 胍基、經取代之胍基、鹵基、經基、雜芳基、經取代之雜 芳基、雜芳基氧基、經取代之雜芳基氧基、雜芳基硫基' 經取代之雜芳基硫基、雜環族、經取代之雜環族、雜環基◎ 氧基、經取代之雜環基氧基、雜環基硫基、經取代之雜環 基硫基、硝基、SOsH、經取代之磺醯基、磺醯氧基、硫醯 基、硫醇、烷硫基及經取代之烷硫基，其中該取代基均如 本文中之疋義，且其附帶條件是任何羥基或硫醇取代並未 連接至乙炔性碳原子。 ”炔基”係指線性單價烴基或分枝狀單價烴基，含有至少 個參鍵。"炔基”一詞亦意謂包括具有一個參鍵與一個雙 鍵之k基。cu _ v炔基”係指具有u至v個碳原子之炔基，且◎ 係意謂包括乙炔基、丙炔基等。 ’，經取代之炔基"與"經取代之Cu v炔基，，係指炔基，具有丄 至3個取代基，而在一些具體實施例中，為1至2個取代基， 選自下列組成之組群：烷氧基、經取代之烷氧基、醯基、 醯基胺基、醯氧基、胺基、經取代之胺基、胺基羰基、胺 基硫代羰基、胺基羰基胺基、胺基硫代羰基胺基、胺基羰 基氧基、胺基磺醯基、胺基磺醯基氧基、胺基磺醯基胺基、 145421 •14- 201028389 曱脒基、芳基、經取代之芳基、芳氧基、經取代之芳氧基、 芳基硫基、經取代之芳基硫基、羧基、羧基酯、（羧基酯） 胺基、（羧基酯）氧基、氰基、環烷基、經取代之環烷基、環 烷基氧基、經取代之環烷基氧基、環烷基硫基、經取代之 環烷基硫基、環烯基、經取代之環烯基、環烯基氧基、經 取代之環烯基氧基、環烯基硫基、經取代之環烯基硫基、 胍基、經取代之胍基、i基、羥基、雜芳基、經取代之雜 芳基、雜芳基氧基、經取代之雜芳基氧基、雜芳基硫基、 w 經取代之雜芳基硫基、雜環族、經取代之雜環族、雜環基 氧基、經取代之雜環基氧基、雜環基硫基、經取代之雜環 基硫基、硝基、so3h、經取代之磺醯基、磺醯氧基、硫醯 基、硫醇、烷硫基及經取代之烷硫基，其中該取代基係定 義於本文中，且其附帶條件是任何經基或硫醇取代並未連 接至乙炔性碳原子。 "烷氧基”係指基團-0-烷基，其中烷基係定義於本文中。 Φ 舉例言之，烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、異丙 氧基、正-丁氧基、第三-丁氧基、第二-丁氧基及正-戊氧基。 ”cu_v烷氧基”係指具有u至V個碳原子之烷氧基。 ”經取代之烷氧基”與”經取代之cu_v烷氧基π係指基團 -0-(經取代之烧基），其中經取代之烧基係如本文定義。 π醯基’'係指基團H-C(O)-、烷基-C(O)-、經取代之烷基 -c(o)-、烯基-c(o)-、經取代之烯基-c(o)-、炔基-c(o)-、經取 代之炔基-c(o)-、環烷基-c(o)-、經取代之環烷基-c(o)-、芳 基-c(o)-、經取代之芳基-c(o)-、經取代之肼基-c(o)-、雜芳 145421 -15- 201028389 基-C(O)-、經取代之雜芳基-C(o)-、雜環族_c(〇)_及經取代之 雜環族-C(O)-，其中烷基、經取代之烧基、烯基、經取代之 稀基、炔基、經取代之炔基、環烧基、經取代之環烧基、 芳基、經取代之芳基、經取代之肼基、雜芳基、經取代之 雜芳基、雜環族及經取代之雜環族均如本文定義。醯基包 括π乙醯基”〇13(：(0)-。 "醯基胺基"係指基團-NR2〇C(0)H、-NR20C(O)烷基、 -NR2GC(0)取代之烧基、-NR2GC(〇)環烷基、_NR2GC(0)取代之 環烷基、-nr2Gc(o)烯基、-NR2gc(0)取代之烯基、-nr2Gc(o) 炔基、-nr20c(o)取代之炔基、-NR20C(O)芳基、-nr20c(o)取 代之芳基、-NR20C(O)雜芳基、-NR20C(O)取代之雜芳基、 -NR2GC(0)雜環族及-NR2GC(0)取代之雜環族，其中R2〇為氫或 烷基’且其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、 炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、芳基、 經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環族及經取 代之雜環族均如本文定義。 ”醯乳基''係指基團H-C(0)0-、炫基-C(〇)〇-、經取代之烧基 -c(o)o-、烯基-c(o)o-、經取代之烯基 _C(0)0_、炔基 _c(〇)〇_、 經取代之炔基-C(0)0-、芳基-C(〇)〇-、經取代之芳基_c(〇)〇-、 環烷基-c(o)o-、經取代之環烷基_c(0)0-、雜芳基-C(0)0-、 經取代之雜芳基-c(o)〇-、雜環族-C(〇)〇-及經取代之雜環族 -c(o)o-，其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、 炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、芳基、 經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環族及經取 145421 -16- 201028389 代之雜環族均如本文定義。 "胺基"係指基團-nh2。 •'經取代之胺基”係指基團_NR21R22,其中R21與R22係獨立 選自下列組成之組群：氫、烷基、經取代之烷基、烯基、 經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳 基、環烷基、經取代之環烷基、雜芳基、經取代之雜芳基、 雜環族、經取代之雜環族、_s(〇)2_烷基、_s(〇)2_取代之烷基、 _ _S(0)2-烯基、-S(0)2-取代之烯基、_S(0)2_環烷基、_S(〇)2_取代 之裱烷基、-S(O)2·芳基、_s(〇)2_取代之芳基、_；5(〇)2_雜芳基、 _s(o)2-取代之雜芳基、_s(〇)2雜環基及-s(〇)2_取代之雜環基， 且其中R21與R22係視情況與結合於其上之氮接合在一起， 以形成雜環基或經取代之雜環基，其條件是與R22兩者 皆不為氫，而其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之 烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、 方基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環族 ®及經取代之雜環族均如本文定義。當R21為氫，且R22為烷 基時，經取代之胺基於本文中有時係被稱為烷胺基。當 與R22為院基時，經取代之胺基於本文中有時係被稱為二烧 胺基。當指難單取代之胺基時，係意謂r2Ur22為氣， 但非兩者皆是。當指稱經二取代之胺基時，係意謂既非f 亦非R22為氫。 經私^基係指基團-NHOH。 烷氧基胺基，，係指基團_NH〇烧基，其中烧基係定義於本 文中。 、 145421 •17· 201028389 ◎ "胺基羰基”係指基團-C(0)NR23R24，其中R23與R24係獨立 選自下列組成之組群：氫、烷基、經取代之烷基、稀基、 經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳 基、環烧基、經取代之環烧基、雜芳基、經取代之雜芳基、 雜環族、經取代之雜環族、羥基、烷氧基及經取代之烷氧 基，且其中R23與R24係視情況與結合於其上之氮接合在一 起，以形成雜環族或經取代之雜環族基團，而其中烷基、 經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基‘、經取代之炔 基、環烧基、經取代之環烧基、芳基、經取代之芳基、雜 芳基、經取代之雜芳基、雜環族、經取代之雜環族、羥基、 烷氧基及經取代之烷氧基均如本文定義。 ❹ ”胺基硫代羰基，，係指基團_C(S)NR23r24，其中R23與R24係 獨立選自下列組成之組群：1、燒基、經取代之炫基、稀 基、經取代之婦基、快基、經取代之块基、芳基、經取代 之芳基、環烧基、經取代之環烧基、雜芳基、經取代之雜 芳基、雜《錢取代之雜㈣，且其巾R23與R24係視情 況與結合於其上之氮接合在-起，以形成雜環族或經取代 之雜環族基團，而其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取 代之烯基、快基、經取代之扶其、搭k # _ # 、土環烷基、經取代之環烷 基、方基、經取代之关甚、甘 ” 方丨雜方基、經取代之雜芳基、雜 裱族及經取代之雜環族均如本文定義。 '，胺基縣胺m基團娜Gc(晴R23R24 氮或烧基，且R23與R24係、獨立選自下列組成之組群··氫 烧基、經取狀炫基、絲、經取代之稀基、炔基、經取 145421 •18- 201028389 代之炔基、芳基、經取代之芳基、環烷基、經取代之環烷 基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環族及經取代之雜環族， 且其中R23與R24係視情況與結合於其上之氮接合在一起， 以形成雜環族或經取代之雜環族基團，而其中烷基、經取 代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、 環烷基、經取代之環烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、
經取代之雜芳基、雜環族及經取代之雜環族均如本文定義。 胺基硫代羰基胺基”係指基團-NR20C(S)NR23R24，其中R2〇 為氫或烷基，且R23與r24係獨立選自下列組成之組群：氫、 烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取 代之炔基、芳基、經取代之芳基、環烷基、經取代之環烷 基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環族及經取代之雜環族，
且其中R23與R24係視情況與結合於其上之氮接合在一起， 以形成雜環族或經取代之雜環族基®，而其中燒基、經取 代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、 環院基、經取代之環烧基、芳基、經取代之芳基、雜芳^、 經取代之雜芳基、雜環族及經取代之雜環族均如本文定義。 "胺基羰基氧基”係指基團_〇_C(〇)NR23R24，其中r23與r24 係獨立選自下列組叙輯H基、經取代之院基、 烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、^取 代之芳基、環燒基、經取代之環烧基、雜芳基、經取代之 雜芳基、雜環族及經取代之雜㈣，且丨令心與心係視 情況與結合於其上之氮接合在―起，以形成雜環族或經取 代之雜環族基團’而其^基、經取代之燒基、烯基、經 145421 -J9· 201028389 取代之烯基、炔基、經敢捭+ α * 代之炔基、環烷基、經取代之環 烧基、芳基、經取代$笔I u 方基、雜方基、經取代之雜芳基、 雜環族及經取代之雜環族均如本文定義。 ”胺基績酿基"係指基團部)2Nr23r24，其中r23與r24係獨 立選自下列組成之組群：氫n經取代之烧基、烯基、
經取代之烯基、炔基、㈣狀絲、祕、經取代之芳 基、環烧基、經取代之妓基、雜芳基、經取代之雜芳基、 雜環族及經取狀料族，且其+ r23#rh情況與結 合於其上之氮接合在一起’以形成雜環族或經取代之雜環 族基團’而其Μ基、絲狀㈣、烯基、經取代之稀 基、炔基、經取代之炔基、環烧基、經取代之環烧基、芳 基、經取代之#基、雜芳基、經取代之雜芳基'雜環族及 經取代之雜環族均如本文定義。 胺基磺醯基氧基，，係指基團_0S(0)2NR23R24，其中r23與 R24係獨立選自下列組成之組群：氫、烷基、經取代之烷基、 稀基、經取代之稀基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取 代之芳基、環絲、經取代之環烧基、雜彡基、經取代之 雜芳基、雜環族及經取代之雜環族，且其中R23與r24係視 情況與結合於其上之氮接合在一起，以形成雜環族或經取 代之雜環族基團，而其中烷基、經取代之烷基、烯基、經 取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環 烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、 雜環族及經取代之雜環族均如本文定義。 "胺基磺醯基胺基"係指基團-NR2〇_S(〇)2NR23R24，其中r2〇 145421 •20· 201028389 為氫或烷基，且R23與R24係獨立選自下列組成之組群：氫、 烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取 代之快基芳基、經取代之芳基、環烧基、經取代之環烧 基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環族及經取代之雜環族， 且其中R與R24係視情況與結合於其上之氮接合在一起， 以形成雜環族或經取代之雜環族基團，而其中院基、經取 代之院基、稀基、經取代之烯基、块基、經取代之快基、 環烷基、經取代之環烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳其、 經取代之雜芳基、雜環族及經取代之雜環族均如本文定義。 〒脒基"係指基團-C(=NR25)NR23r24，其中r25、r23及r24 情況與結合於其上之氮接合在 代之雜環族基團，而其中烷基 而其中烷基、經取代之烷基、烯基、經
雜環族及經取代之雜環族均如太 係獨立選自下列組成之組群：氯、燒基、經取代之烧基、 烯基、經取代之烯基、块基、經取代之炔基、芳基、經取 代^芳基、環烧基、經取代之環炫基、雜芳基、經取代之 雜芳基、雜環族及經取代之雜環族，且其中r23與心係視
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话你迥用於當連接點係在芳族碳原 糸統，"芳基”或”Ar，'術 子上時（例如5,6,7,8-四氫 145421 -21 - 201028389 蕃-2-基為芳基，因其連接點係在芳族苯環之2位置上）。 經取代之芳基"係指芳基，其係被1至8個，而在一些具 體實施例中，為丨至5個，丨至3個，或丨至2個取代基取代， 取代基選自下列組成之組群：烷基、經取代之烷基、烯基、 經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、烷氧基、經取代之 烷氧基、醯基、醯基胺基、醯氧基、胺基、經取代之胺基、 胺基羰基、胺基硫代羰基、胺基羰基胺基、胺基硫代羰基 胺基、胺基羰基氧基、胺基磺醯基、胺基磺醯基氧基、胺 基磺醯基胺基、甲脒基、芳基、經取代之芳基、芳氧基、◎ 經取代之芳氧基、芳基硫基、經取代之芳基硫基、疊氮基、 叛基、缓基醋，基醋）胺基、（_s旨）氧基H 基經取代之環烷基、環烷基氧基、經取代之環烷基氧基、
環烷基硫基、經取代之環烷基硫基、胍基、經取代之胍基 鹵基羥基、羥胺基、烧氧基胺基、肼基、經取代之耕基 雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳基氧基、經取代之雜^ 氧基、雜彡基硫基、經取代之雜彡基硫基、雜環族、經: 代之雜環族、雜環基氧基、經取代之雜環基氧基'雜環 硫基、經取代之雜環基硫基、确基、s〇3H、經取代之磺j 基、續醯氧基、輕基、硫氰_、硫醇、㈣基及經] 代之烷硫基，其中該取代基均定義於本文中。 "芳烷基”或”芳基-Cz)燒基”係指基團_RU RV，其中… 伸烷基(具有8個或較少個主鏈碳原子)，且『為如本文中: 義之芳基。因此，”芳院基，·係指例如I基與苯基乙基等: 基團。同樣地，”芳烯基”係意謂基團_RURV，其中ru為伸力 145421 22· 201028389 基（具有1或2個雙鍵之伸烷基），且^ r疋丞』且尺為如本文中定義之芳 土，例如苯乙烯基、3_苯基_2_丙烯基等。 芳氧基”係指基團-〇-芳基，其中关其 _ 丹甲矛基係如本文定義，舉 例言之，其係包括苯氧基與蓁氧基。 "經取代之芳氧基"係指基團_〇_(經取代之芳基），其中經 取代之芳基係如本文定義。 "芳基硫基”係指基團各芳基，其中芳基係如本文定義。
"經取代之芳基硫基”係指基團_s_(經取代之芳基），盆令 經取代之芳基係如本文定義。 "疊氮基••係指基團-N^ "胼基"係指基團-NHNH2。 "經取代之胼基"係指基團-NR26NR27R28，其中R26、R27 及心係獨立選自下列組成之組群：氫、燒基:、經取代之烧 基、稀基、經取代之絲、絲、經取代之絲、芳基、 、、i取代之芳基、缓基酯、環貌基、經取代之環烧基、雜芳 基、經取狀料基、雜㈣、經取代之料族及經取代 之績醯基’且其中R27與R28係視情況與結合於其上之氣接 合在一起，以形成雜環族或經取代之雜環族基團，其條件 是R”與兩者皆不為氫，且其中烷基、經取代之烷基、 烯基、經取代之縣、絲、經取代之絲 '環烧基、經 取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、芳基、經取代 之芳基、㈣基、經取代之料基、雜環族、經取代之雜 環知及經取代之續釀基均如本文定義。 ”氰基"或"甲腈"係指基團_CN。 145421 •23- 201028389 ”羰基"係指二價基團-c(o)-，其係相當於-c(=o)-。 "羧基”或”羧π係指-COOH或其鹽。 ”羧基酯’’或'’羧酯”係指基團-c(o)o-烷基、-c(o)o-取代之 烷基、-c(o)o-烯基、-c(o)o-取代之烯基、-c(o)o-炔基、-c(o)o-取代之炔基、-c(o)o-芳基、-c(o)o-取代之芳基、-c(o)o-環烷 基、-c(o)o-取代之環烷基、-c(o)o-雜芳基、-c(o)o-取代之雜 芳基、-c(o)o-雜環族及-c(o)o-取代之雜環族，其中烷基、經 取代之烧基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、 環烷基、經取代之環烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、® 經取代之雜芳基、雜環族及經取代之雜環族均如本文定義。 ”(羧基酯）胺基”係指基團-nr2G-c(o)o-烷基、-nr2G-c(o)o-取代之烷基、-nr2G-c(o)o-烯基、-nr2G-c(o)o-取代之烯基、 -NR20-C(O)O-炔基、-NR20-C(O)O-取代之炔基、-NR20-C(O)O-芳 基、-NR20-C(O)O-取代之芳基、-NR20-C(O)O-環烷基、-NR20-c(o)o-取代之環烷基、-nr2G-c(o)o-雜芳基、-nr2G-c(o)o-取代 之雜芳基、-nr2Q-c(o)o-雜環族及-nr2G-c(o)o-取代之雜環族， 〇 其中R2G為烷基或氫，且其中烷基、經取代之烷基、烯基、 經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之 環烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、 雜環族及經取代之雜環族均如本文定義。 "(羧基酯）氧基’’係指基團-〇-c(o)o-烷基、-o-c(o)o-取代之 烷基、-o-c(o)o-烯基、-o-c(o)o-取代之烯基、-o-c(o)o-炔基、 -o-c(o)o-取代之炔基、-o-c(o)o-芳基、-o-c(o)o-取代之芳基、 -o-c(o)o-環烷基、-o-c(o)o-取代之環烷基、-o-c(o)o-雜芳基、 145421 -24- 201028389 -o-c(o)o-取代之雜芳基、_〇 c(〇)〇雜環族及_〇(_ 雜環族，其中絲、經取代之烧基、縣、經取代之稀基、 块基、經取代之块基、我基、經取代之環院基、環稀基、 經取狀環縣、芳基、經取代之芳基、㈣基、經取代 之雜芳基、雜環族及經取代之雜環族均如本文定義。 "環烧基”係指3至14個碳原子之飽和或部份飽和環狀武 團，且沒有環雜原子，而具有單環或多環，包括稠合、^ 接及螺環系統°對於未具有環雜原子之具有芳族與非芳族 環之多環系統，，’我基，，—詞係適用於當連接點係在非芳 ，碳原子j時（例如5,6,7,8•四m基）。，，我基”—詞包括 %烯基。壤貌基之實例包括例如金剛院基、環丙基、環丁 基、環戊基 '環辛基及環己烯基。u烧基,，係指具有u 至V個礙原子作為環員之環烧基。” C"環烯基，，係'指具有U 至V個碳原子作為環員之環烯基。
%烯基”係指部份飽和環烷基環，具有至少一個 環不飽和位置。 經取代之環烷基”係指如本文中定義之環烷基，具有1 至8個，或1至5個，或在一些具體實施例中，為丨至^個取 代基’選自下列組成之組群：酮基、硫酮、烧基、經取代 之烧基、烯基、經取代之縣、快基、經取代之块基、燒 氧基、經取代之烷氧基、醯基、醯基胺基、醢氧基、胺基、 經取代之胺基、胺基羰基、胺基硫代羰基、胺基羰基胺基、 胺基硫代羰基胺基、胺基羰基氧基、胺基磺醯基、胺基磺 醯基氧基、胺基磺醯基胺基、甲脒基、芳基、經取代之芳 145421 -25- 201028389 基、芳氧基、經取代之芳氧基、芳基硫基、經取代之芳基 硫基、疊氮基、羧基、羧基酯、（羧基酯）胺基、（羧基酯）氧 基、氰基、環烷基、經取代之環烷基、環烷基氧基、經取 代之環烷基氧基、環烷基硫基、經取代之環烷基硫基、胍 基、經取代之胍基、齒基、羥基、羥胺基、烷氧基胺基、 肼基、經取代之肼基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳基 氧基、經取代之雜芳基氧基、雜芳基硫基、經取代之雜芳 基硫基、雜環族、經取代之雜環族、雜環基氧基、經取代 之雜環基氧基、雜環基硫基、經取代之雜環基硫基、硝基、 so3h、經取代之磺醯基、磺醯氧基、硫醯基、硫氰酸酯、 硫醇、烷硫基及經取代之烷硫基，其中該取代基均如本文 定義。’’經取代之環烷基"一詞包括經取代之環烯基。 ”環烷基氧基π係指-〇-環烷基，其中環烷基係如本文定 義。 ”經取代之環烷基氧基’’係指-〇-(經取代之環烷基），其中 經取代之環烷基係如本文定義。 ”環烷基硫基”係指-S-環烷基，其中經取代之環烷基係如 本文定義。 ”經取代之環烷基硫基’’係指-S-(經取代之環烷基），其中 經取代之環烷基係如本文定義。 ’’胍基”係指基團-nhc(=nh)nh2。 ’’經取代之胍基”係指-NR29C(=NR29)N(R29)2，其中各R29係 獨立選自下列組成之組群：氫、烷基、經取代之烷基、芳 基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基及 145421 -26- 201028389 經取代之雜環基’且連接至共同胍基氮原子之兩個r29基圏 係視情況與結合於其上之說接合在一起，以形成雜環ς或 經取代之雜環族基團，其條件是至少一個r29不為氫，且其 中该取代基均如本文定義。 、 •’鹵基”或”鹵素"係指氟基、氯基、溴基及碘基。 ••鹵烷基’’係指烷基被丨至5個，或在一些具體實施例中， 為 1 至 3 個鹵基取代，例如 _CH2a、_Ch2F、_CH2Br、_cFcmr、 _ _CH2CH2C1、-CH2CH2F、_CF3、_CH2Cf3、CH2C：C13等及進 一步包括譬如全氟烷基之烷基，其中所有氫原子均被氟原 子置換。 "鹵烷氧基π係指烷氧基被1至5個，或在一些具體實施例 中’為1至3個鹵基取代，例如-〇CH2C1、_〇CH2f、_〇CH2CH2Br 、-0CH2CH2C1、-0CF3 等。 ”羥”或"羥基"係指基團-OH。 雜烧基•'係意謂如本文中定義之烷基，具有1、2或3個 φ 取代基，獨立選自氰基、-ORw、-NRX矽、-SRZ、-S(0：)Rz及-S(〇)2 γ (其中n為0，1或2)，並瞭解雜烷基之連接點係經過雜烷基之 碳原子。Rw為氫、烷基、環烷基、環烷基-烧基、芳基、芳 烷基、烷氧羰基、芳氧基羰基、羧醯胺基或單-或二-烷基 胺甲醯基。Rx為氫、烷基、環烷基、環烷基-烷基、芳基或 芳烷基。矽為氫、烷基、環烷基、環烷基-烷基、芳基、芳 烷基、烷氧羰基、芳氧基羰基、羧醯胺基、單-或二-烷基 胺甲醯基或烷基磺醯基。Rz為氬、烷基、環烷基、環烷基-烷基、芳基、芳烷基、胺基、單-烷胺基、二-烷胺基或羥烷 145421 -27- 201028389 基。代表性實例包括例如2-羥乙基、2,3-二羥基丙基、2-曱氧 基乙基、苄氧基曱基、2-氰基乙基及2-曱磺醯基-乙基。關於 上述之每一個’ R' rx，Ry及！^可進一步被胺基、氟、烷胺 基、二-烷胺基、OH或烷氧基取代。此外’顯示碳原子數 之字首（例如q-c^)係指雜烷基部份中之碳原子總數，排除 氰基、-ORw、-NW、-SRz、_s(〇)Rz 或_s(〇)2Rz部份。 雜务基”係指1至14個碳原子及 〇 ❹ 團，雜原子選自下列組成之組群：氧、氮及硫，且包括5_ 至18-員環或環系統，其包括單環（例如咪唑基）或多環（例如 苯并咪唑-2-基與苯并咪唑_6_基）。對於多環系統，包括具有 芳族與非芳族環之稠合、橋接及螺環系統，若有至少一個 環雜原子，且連接點係在芳族環之原子上，則"雜芳基"一 调係適用（例如1，2,3,4-四氫喹啉冬基與5,6,7,8_四氫喳啉_3基） 。在-項具體實施例中，雜芳基之氮及/或硫環原子係視情 況被氧化1提供N_氧化物（N—◦)、亞姐基或伽基部 知基團t明確吕之，雜芳基一詞包括但不限於峨唆基、 呋°南基、魂吩基，塞唾基L坐基、四嗤基、 咪嗤基、異，坐基”比略基”比唾基、塔啡基、哺咬基、 四氨苯并咬喃基、異苯并咬喃基、苯并㈣ 二：：異嗔唾基、苯并三唾基、•朵基、異+朵基、苯 :并 =7!基、四氫心林基、異梅，⑽、 ’、"本并異呤唑基或苯并噻吩基。 ”經Ν-連結"係指含氣其 ± 氮原子。例如，”二 中連接點係對含氮基團之 !如N-連結…基，，為其令連接點係對四唾 145421 •28· 201028389 基之氮原子之基團。同樣地，N-連結之三哇基、N_連結之 咪嗓基、N-連結之❹基祕連結之料基為其中連接點 係個別對三哇。米唾”比唾及咐洛之氮原子之基團。同樣 地N連心之味唾基"係指其中連接點係對氣原子之味哇。 經取代之雜芳基”係指被個，或在一些具體實施例 中，為1至5個’或個，或個取代基取代之雜芳基， 取代基選自下列組成之組群：關於經取代芳基所定義之取 代基。 "雜芳基氧基”係指_α雜芳|，其中雜芳基係 義。 ”經取代之料基氧基”絲基團_(准取狀雜芳基）， 其中雜芳基係如本文定義。 ”雜芳基硫基"係指基團·s_雜芳基，其中雜芳基係如本文 定義。 ，’經取代之雜芳基硫基，，係指基團各(經取代之雜芳基）， φ 其中雜芳基係如本文定義。 "雜環”或”雜環族••或"雜環并"或"雜環烧基，.或"雜環基,， 係指飽和或部份飽和環狀基團，具有丨至^個碳原子及上至 6個雜原子’選自下列組成之組群：氮、硫或氧，且包括單 環與多環系統，包括稠合、橋接及螺環系統。對於具有芳 族及/或非芳族環之多環系統，"雜環族”、，，雜環，，、，，雜環 并、雜環烷基”或"雜環基”術語係適用於當有至少一個 環雜原子，且連接點係在非芳族環之原子上時（例如1^4— 四氫喳啉基、5,6,7,8-四氫喳啉·6•基及十氫喳啉各基）。在 145421 -29- 201028389 一項具體實施例中’雜環族基團之氮及/或硫原子係視情況 被氧化，以提供N-氧化物、亞磺醯基及磺醯基部份基團。 更明確言之’雜環基包括但不限於四氣味喃基、六氣？比啶 基、N-甲基六氫吡啶各基、六氫吡畊基、N甲基四氫吡咯各 基、3’ ^比洛基、2_四^比略_小基、嗎福淋基及四氣吡 嘻基。指#碳原子數之字首（例如c3_Ci〇)係指雜環基部份中 之碳原子總數，雜原子數除外。 ’，經取代之雜環”或”經取代之雜環族”或"經取代之雜環 并”或，，經取代之雜環烧基”或，，經取代之雜環基"係指如本〇 文中定義之雜環族基團，其係被丨至5個，或在一些具體實 施例中’為1至3個如關祕取代環絲所定義之取代基取 代。 土 ”雜環基氧基"係指錢_〇♦環基，其中雜環基係 定義。 人 經取代之雜環基氧基"係指基團_〇 (經取代之雜環基 其中雜環基係如本文定義。 ’’雜環基硫基”係指基團·s_雜環基，其中雜環基係如 Θ 定義。 人 、i取代之雜環基硫基"係指基團_s_(經取代之雜環基 其中雜環基係如本文定義。 雜衣/、雜芳基之實例包括但不限於一氮四圜”比哈 峻”比唾”比咬”"、•定、价♦井、異啊、： ，、…丨哚，、嗓吟，、異喳啉”奎啉 、 萘基吡啶、喹噚成 太 开 貧T林、喹唑啉、唓啉、喋啶、咔唑、咔啉、 145421 •30- 201028389 菲疋、吖°疋、啡U林、異遠唾、_ ?井、異β号嗤、啡号_、紛 塞井四風味唾、—氫咪唾、六氫Ρ比咬、六氫ρ比哨；、二氫 V弓丨哚、鄰苯二甲醯亞胺、1，2,3,4-四氫異喳啉、4,5,6,7-四氫苯 塞吩、苯并[b]嘍吩、嗎福啉基、 并[b]p塞吩、p塞唾、遠唾。定、 硫代嗎福啉基（亦被稱為硫基嗎福啉基）、u二酮基硫代嗎 福17林基、六氫I»比。定基、四氫p比洛及四氫吱喃基。 ”硝基”係指基團-N〇2。 "酮基'’係指原子（=〇)。 "氧化物π係指由於一或多個雜原子之氧化作用所形成之 產物。實例包括Ν-氧化物、亞颯類及颯類。 "螺環烧基”係指3-至10-員環狀取代基，藉由在共同碳原 子上之兩個氫原子被具有2至9個碳原子之伸烷基置換所 形成，如以下列結構為例，其中下文所示經連接至以波狀 線所標示鍵結之亞曱基係被螺環烷基取代：
"磺醯基”係指二價基團-S(0)2-。 ”經取代之磺醯基”係指基團-S(0)2-烷基、-S(0)2-取代之烷 基、-S(0)2-烯基、-S(0)2-取代之烯基、-S(0)2-炔基、-S(0)2-取 代之炔基、-S(0)2-環烷基、-S(0)2-取代之環烷基、-S(0)2-芳基、 -s(o)2-取代之芳基、-s(0)2-雜芳基、-s(0)2-取代之雜芳基、 -s(o)2-雜環族、-s(0)2-取代之雜環族，其中烷基、經取代之 烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷 基、經取代之環烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經 145421 31 · 201028389 取代之雜芳基、雜環族及經取代之雜環族均如本文定義。 經取代之磺醯基包括譬如甲基-S(0)2-、苯基-S(0)2-及4-曱基 苯基-S(0)2-之基團。 ••磺醯氧基”係指基團-os(o)2-烷基、-os(o)2-取代之烷基、 -os(o)2-烯基、-os(o)2-取代之烯基、-os(o)2-環烷基、-os(o)2-取代之環烷基、-os(o)2-芳基、-os(o)2-取代之芳基、-os(o)2-雜芳基、-os(o)2-取代之雜芳基、-os(o)2-雜環族、-os(o)2-取代之雜環族，其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代 之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、 芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環族 及經取代之雜環族均如本文定義。 "硫醯基”係指基團H-C(S)-、烷基-C(S)-、經取代之烷基 -c(s)-、烯基-c(s)-、經取代之烯基-c(s)-、炔基-c(s)-、經取 代之炔基-c(s)-、環烷基-c(s)-、經取代之環烷基-c(s)-、芳 基-c(s)-、經取代之芳基-c(s)-、雜芳基-c(s)-、經取代之雜 芳基-c(s)-、雜環族-c(s)-及經取代之雜環族-c(s)-，其中烷 基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代 之炔基、環烷基、經取代之環烷基、芳基、經取代之芳基、 雜芳基、經取代之雜芳基、雜環族及經取代之雜環族均如 本文定義。 ”硫醇”係指基團-SH。 π烷硫基"係指基團-S-烷基，其中烷基係如本文定義。 ”經取代之烷硫基”係指基團-s-(經取代之烷基），其中經 取代之烧基係如本文定義。 145421 -32- 201028389 ”硫代縣|，係指二價 "硫嗣"係指原子㈣）。 ”硫氰酸酯”係指基團-SCN。 於本文中使用之，•化合物"與"該化合 所揭示-般化學式所涵蓋之化合物，此等—般二本文中 何亞屬，及藉由—般與亞屬化學式所指定化合予式之任 式’譬如藥學上可接受之鹽。除非另有指/之任何形 進-步包括一或多種化合物之同位素、外：：則此術語 構物及互變異構物。 / 、立體異 ’’同位素指藥學上可接受之以同位素方式標識之化合 物-或多個原子係被具有相同原子序，但原子質量 與通常在n所發現之原子^ m ^ Λ, , 原子置換。適當 :位:如包括氫：同位素’譬如Ml以較重質同位素取 代，譬如氘’意即2H，可槎供由於M丄， 之竿此d 純大代謝衫性所造成 ::療利益，例如增加之活體内半生期或降低之劑量 • 需要1，且因此在一些情況中可能較佳。 "外消旋物"係指對掌異構物之混合物。 化合物之，，溶劑合物”或，，溶劑合物類，，係指經結合至化 學計量或非化學計量之溶劑量之化合物’其中化合物均如 本文定義。化合物之溶劑合物包括所有化合物形式之溶劑 合物，譬如所揭示之-般與亞屬化學式之氧化物、醋、前 體藥物或藥學上可接受之鹽。較佳溶劑為揮發性、無毒性 及/或可接受供投予人類。本發明係提供本文中所揭示化合 物之溶劑合物。 σ 145421 -33- 201028389 立體異構物"或"立體異構物類"係指在一或多個立體 中。之對掌性上不同之化合物。立體異構物包括對掌異構 物與非對映異構物。若本發明化合物具有—或多個不對稱 中。或具有不對稱取代之雙鍵，則其可以立體異構形式存 =因此可以個別立體異構物或以混合物製成。除非另有 指出’否則本朗文係意欲包括個別域異構物以及混合 物。關於測定立體化學與分離立體異構物之方法係為此項 技-中所習知（參閱着事才氣學第4章，第4版，】
John Wiley & Sons，New Y〇rk，1992 中之討論）。 互變異構物"係指在質子之位置上不同之化合物之交替 形式’譬如烯醇-嗣基與亞胺-烯胺互變異構物，或雜芳基之 互變異構形式’其含有經連接至環·ΝΗ_部份基團與環=N_ 部份基團兩者之援；β* , 之衷原子，譬如吡唑、咪唑、苯并咪唑、三 *坐及四唾。 —
别體樂物，，係指具體實施例化合物之任何衍生物，售 投予病患時’其係能夠直接或間接提供具體實施例之化 物或其活性新陳代謝產物或殘留物。本發明化合物之前 藥物係經由使存在於化合物中之官能基改質而製成，其 式係致使該改質物可於活體内被分裂，以釋出母體化合 或活性新陳代謝產物。例如，前體藥物包括一些化合物 ’、中在化口物中之羥基、胺基或氫硫基係個別結合至任 可在活體内被刀裂，以再生該自由態羥基、胺基或氫硫 之基團。特別有利之衍生物與前體藥物，係為當此種化/ 物被投Μ患時，會增加具體實關化合物之生物利用, 145421 -34- 201028389 者（例如藉由允许經口投予之化合物更易於被吸收至血液 中），或相對於母體物種，其會加強母體化合物之傳輸至生 物隔室（例如腦部或淋巴系統）。前體藥物包括本發明化合 物之羥基官能基之酯、醯胺及胺基甲酸酯（例如n,n二甲胺 基羰基）形式。酯前體藥物之實例包括曱酸酯、醋酸酯、丙 酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯及琥珀酸二乙酯衍生物。前體藥 物之一般概論係提供於T Higuchi與V Stella, #邀秦勿泠為新 0 廣厚裔系·幾’ A.c.s•淪集系列第14卷，及Edward B. Roche編著， 在#场設診尹之兰逆蔚#/，美國醫藥協會與Pergam〇na 版社，1987中，此兩者均併於本文供參考。 藥學上可接受之鹽"係指衍生自此項技藝中所習知之多 種有機與無機抗衡離子之藥學上可接受鹽，且僅舉例言之， 係包括鈉、鉀、鈣、鎂、銨及四烷基銨。當分子含有鹼性 B旎基時’為有機或無機酸類之酸加成鹽，該酸類譬如鹽 酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或與有機酸類所形成 〇 者’有機酸類譬如醋酸、丙酸、己酸、環戊烷丙酸、乙醇 酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、順丁烯二 酸、反丁烯二酸、酒石酸、擰檬酸、苯甲酸、3_(4_羥苯曱醯 基）苯甲酸、桂皮酸、苯乙醇酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、12— 乙烧-二磺酸、2-羥基乙烧續酸、苯績酸、4_氣苯確酸、2_ 萘確酸、草酸、4-曱苯確酸、樟腦續酸、甲烧績酸、4_曱基 雙環并[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3_苯基丙酸、三甲 基醋酸、第三丁基醋酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、麩胺酸、 茶酚甲酸、柳酸、硬脂酸、黏康酸等。當存在於母體化合 145421 -35· 201028389 物中之酸性質子係被金屬離子例如驗金屬離子、驗土離子 或銘離子置換；或與有機驗配位時，譬如乙醇胺、二乙醇 胺-乙醇胺、二甲胺、N-甲基葡萄糖胺等，亦可形成鹽。 藥學上可接受之鹽係適合在病患t投藥，且具有所要之藥 理學性質。適當鹽進-步包括^PHeinrieh滅，camiue g
Wennuth (編著），㈣射#，稍及㈣之簾中所 述者。 除非另有指明，否則於本文中並未明確地定義之取代基 之命名法，係藉由指稱官能基之末端部份，接著為朝向連© 接點之相鄰官能基而達成。例如，取代基”芳烧基氧基㈣” 係指基團（芳基)-(烷基)_〇_(：：(〇)-。
應明瞭的是，在上文定義之所有經取代基團中，藉由定 義取代基具有對其本身之進一步取代基（例如經取代之芳 土 〃有經取代之芳基作為取代基，取代基本身係被經取 代之芳基取代，後者係進一步被經取代之芳基取代等）所達 成之聚合體，並不意欲包含於此處。在此種情況中此種 取代基之最大數目為三。例如，經取代之芳基被兩個其他 經取代芳基之序列取代係被限制於-經取代之芳基-(經取代 之芳基）-經取代之芳基。 同樣地，應明瞭的是，上文定義並不意欲包括不容許之 取代型式（例如被5個氟基取代之甲基）。此種不容許取代型 式係為熟練技師所習知。 "選用"或”視情況，，術語，當使用於整個本專利說明書中 時’係意謂隨後所述之事件或狀況可以但未必發生，且該 145421 -36- 201028389 描述係包括其中發生該事件或狀況之情況， ^ T未發生 之情況。例如，”雜環基視情況被烷基單_或二取代”，/ 謂烧基可以但未必存在，且該描述係包括其中雜環基= 2單-或雙取代之狀況，及其中雜環基未被烷基取代之2 ❹ 鲁 接著轉向本發明之組合物，”藥學上可接受之栽 劑”-詞，係意謂可用於製備通常為安全，且具有可 性之醫藥組合物之載劑或賦形劑。可接受之載劑： 包括對獸醫用途以及人類醫藥用途為可接受者。.，藥風上可 :受=或賦形劑，，，當使用於本專利說明書與請二： 係包括一種及超過一種之此種載劑或賦形劑。 用參考本發明之方法，τ列術語係與所指出之意義—起使 疾：之進订治療”或"治療作業，，術語係包括抑制 =即；制或降低該疾病或其臨床徵候之發展，或舒解 /;、：思、即造成該疾病或其臨床徵候之退化。 輕:::之—項較佳具體實施例係為治療疾病，其包含減 7斷/詞料料特定疾錢症狀之存錢 ，此術語係指測定特定疾病 以及監控該疾病戍、斥壯 , g度次威重性’ 應。 次症狀’以測定其對特定治療服用法之回 "1，3-二氧伍園 詞係指環狀縮醛： 145421 •37- 201028389
”治療上有效量”-詞係意謂主題化合物之量，其會 研究人員、獸醫、醫生或其他臨床家所正在尋求之（織 系統、，動物或人類之生物學或醫學回應。"治療上有效量 包括當被投予，乳動物以治療疾病時，足以達成對該疾病 之此種治療之化合物量。，’治療上有效量"係依化合物、疾 病及其嚴重性，以及欲被治療哺乳動物之年齡、體而 改變。 ’’哺乳動物”一詞係、包括但不限於人類、家中㈣(例如狗 或猶）、農場動物（乳牛、馬或豬）及實驗室動物（老鼠、大 白鼠、大頻鼠、天竺鼠、豬、兔子、狗或猴子）。 ❹ "騰島素抗藥性詞可-般性地被定義為㈣糖新陳代 謝作用之病症。更明確言之，騰島素抗藥性可被定義為減 少之騰島素施加其生物學作用，越過寬廣濃度範圍，產生 低於所預期生物學作用之能力（參閱，例如ReavenGM, / β如c ά Clin. Phys. & Pharm. (1998) 9 ： 387-406 ^ FUe J, Ann. Rev. Med (1983) 34. 145-60)。胰島素抗藥性者具有減少之適當地使葡萄糖生 物代謝之能力’且會對胰島素療法不良地回應，就是有也 很有限。騰島素抗藥性之表象包括在肌肉中之葡萄糖吸收、 氧化作用及儲存之不充分胰島素活化作用，以及在脂肪組 織·中之脂肪分解及肝臟中之葡萄糖生產與分泌之不適當胰 島素阻遏。騰島素抗藥性可造成或助長多囊卵巢徵候簇、 減弱之葡萄糖容許度、妊娠糖尿病、代謝徵候簇、高血壓、 145421 •38· 201028389 肥胖、動脈粥瘤硬化及多種其他病症。最後，胰島素抗藥 性個體可進展至其中達到糖尿病狀態之時點。 、 "糖尿病（diabetes mellitus)"或"糖尿病（diabetes)，，術語係意謂 一種疾病或症狀，其一般特徵為在葡萄糖之生產與利用2 之代謝缺陷’其會造成未能在身體中保持適當金糖含量。 此等缺陷之結果為提高之血糖，稱為"高血糖”。兩種主要 糖尿病形式為第I型糖尿病與第^型糖尿病。如上文所述 幻型糖尿病通常為騰島素絕對缺乏之結果，胰島素係為調 即葡萄糖利用性之激素。第H型糖尿病經常發生於正常或 甚至是提高含量之腺島辛情 系頃况下且可由於組織不能夠對 騰島素適當地回應而造成。夫Λ I本… ⑨伤第11型糖尿病患者為胰 島素抗樂性，且具有相& 勇相對較缺乏之胰島素，原因在於胰島 2料能夠關末梢組織對姨島素回應之抵抗性。此外， :广夕Γ1型糖尿病患者為肥胖。其他類型之㈣糖等穩性 病症包括減弱之葡萄糖容許度，其係為在正常葡萄糖等禪 性與糖尿病間之代謝期中間，盘 1萄糖專穩 且右筮& /、妊娠糖尿病，其係為在未 5 Π型糖尿病先前病史之懷孕 糖不容許性β T之匐萄 ”代謝徵候蔟，，一詞係指 M . t 项吳常之群集，包括腹部肥胖、 胰島素抗樂性、葡萄糖不 丨肥肝 症障礙。P4U·结 B 糖尿病、南血壓及脂血 庇暉礙。已知此等異常係與 -·· 之血s事件危險有關聯。 腹口η叫-詞係藉由在男性中腰圍 性中g 80公分之截 —△刀及在女 評估及治療高血液膽 、 中偵測、 液膽固知之國家膽固醇教育計劃專業小組 145421 ‘39- 201028389 之第二次報告所建議者(NCEP/ATP第III小組）。 關於診斷第π型糖尿病、減弱之葡萄糖容許度及妊娠糖 尿病之指引已由美國糖尿病協會提出綱要（參閱，例如糖尿 病移斷與分類之專家委員會，2)㈣故5 Care，（1999)第2卷（補充 1) : S5-19)。 ，，促分泌素，，一詞係意謂會刺激分泌之物質或化合物。例 如，胰島素促分泌素為會刺激胰島素分泌之物質或化合物。 糖尿病之"病徵"一詞包括但不限於多尿、劇渴及貪食， 如本文中所使用者，併入其常用法。例如，，，多尿”係意謂❹ 在特定期間大量尿液之排泄；”劇渴”係意謂慢性過度口渴； 及貪食"係意謂過度進食。糖尿病之其他病徵包括例如增 加之對某些感染之易感染性（尤其是真菌與葡萄球菌感染） 、惡心及酮酸中毒（在血液中提高之酮體生產 糖尿病之"併發症”一詞包括但不限於微血管併發症與巨 血管併發症。微血管併發症為一般會造成小企管傷害之併 發症。此等併發症包括例如視網膜病（由於眼中之血管傷害 所致之視覺減弱或喪失）；神經病（由於對神經系統之血管〇 傷害所致之神經傷害與足部問題）；及腎病（由於腎臟中之 血管傷害所致之腎臟疾病）。巨血管併發症為一般係由於大 血管傷害所造成之併發症。此等併發症包括例如心血管疾 病與末梢血官疾病。心血管疾病係指心臟血管之疾病。參 閱’例如Kaplan RM等人，在鐽雇房乂癀疗為2之"心血管疾 病’’，第 206-242 頁（McGraw-Hill，New York 1993)。心血管疾病通常 為數種形式之一，包括例如高血壓（亦被稱為高血液壓 145421 -40· 201028389 力）、冠狀心臟疾病、中風及風漏性心臟病。末梢血管疾病 係指心臟外部之任何贏管之疾病。其經常為運送血液至腳 部與臂肌肉之血管之變窄。 ，，動脈粥瘤硬化.，-詞係涵蓋血管疾病與症狀，其係為從 事有關醫學領域之醫師所辨識與明瞭。動脈粥瘤硬化性心 血管疾病、冠狀心臟疾病（亦稱為冠狀動脈疾病或絕血性心 臟疾病）腦血官疾病及末梢血管疾病均為動脈粥瘤硬化之 臨床表象，因此被”動脈粥瘤硬化，，與，，動脈粥瘤硬化性疾病" _術語所涵蓋。 ’’抗高血脂"一詞係指降低血液中之過量脂質濃度至所要 之含量。 "調制"或，，調制作用，，術語係指一種功能或症狀之治療、 預防抑制、增強或引致。例如，化合物可藉由增加人類 中之胰島素調制第11型糠尿病’藉以抑制高血糖。化合物 亦可l由充作GpR120激動劑而調制。 ® 於本文中使用之"三酸甘油酯”（"TG") —詞，係併入其常用 吏用法TG包含三個脂肪酸分子，經醋化至甘油分子。TG 係用以儲存脂肪酸類，其係被肌肉細胞使用於能量生產， 或係被溶於且儲存於脂肪組織中。 、、贍固醇與TG為水不溶性，故其必須被包裝在稱為„ 月曰蛋白之特殊分子複合物中，以在血漿中被輸送。脂蛋白 聚中蓄積’此係由於過度生產及/或缺乏移除所致。 五種於大小、組成、密度及功能上不同之獨特脂蛋 在小腸之細胞中，食物脂質係被包裝至稱為"乳糜微粒” 145421 -41 - 201028389 之大脂蛋白複合物中，其具有高TG與低膽固醇含量。在肝 臟中，TG與膽固醇酯類係經包裝且釋入血漿中， 極低密度脂蛋白（，，VLDL.rTG富含脂蛋白，纟主要功能為 内源輸送在肝臟中所製造或藉由脂肪組織所釋出之TG。經 過酵素作用’ VLDL可被還原且被肝臟吸收’或轉變成中間 密度脂蛋白（"IDL”）。IDL係依次被肝臟吸收，或被進一步改 質，以形成低密度脂蛋白（"LDL")。LDL係被肝臟吸收且分 解，或被肝外組織吸收。高密度脂蛋白（"HDL")會在稱為逆 膽固醇輸送之過程中幫助自末梢組織移除膽固醇。 ◎ ’，脂血症障礙"一詞係指血漿中異常含量之脂蛋白，包括 降低及/或提高含量之脂蛋白（例如提高含量之ldl&/4 VLDL ’以及降低含量之HDL)。 血脂肪過多”一詞包括但不限於下述： ⑴家族沒盖尹其屬潑淼遜多，一種罕見遺傳病症，其係 造成缺乏一種會分解脂肪分子之酵素以脂肪酶。^脂 肪酶缺乏可造成大量脂肪或脂蛋白蓄積在血液中； ⑵家㈣著磨轉μ，一種被造成之相對較常見遺傳© 病症，其中從屬缺陷為在LDL受體基因中之一系列突 變，其會造成LDL受體功能障礙及/4LDL受體不存在。 這會導致LDL藉由LDL受體之無效清除，而造成金聚中 之提南LDL與總膽固醇含量； ⑶家廣好择之立廣嚴過多，亦稱為多發性脂蛋白型血 月曰肪過夕A 一種遺傳病症，其中病患及其影響之一 等親可在不同時間下，以高膽固醇與高三酸甘油醋作 145421 •42· 201028389 為表象。HDL膽固醇之含量係經常適度地被降低； ⑷家廣时制裁廣蛋白队卿為一種相對較常見之正染 色體顯性基因異常。此缺陷係因會產生以繞酿胺取代 精胺酸之n錢突變所造成，其可造成降低之ldl 粒子對LDL受體之親和力。因此，這可造成高企毁肌 與總膽固醇含量； (5)家着#彳靥蛋白摩礙症，亦被稱為第m型血脂蛋白過 φ ^ ’為一種罕有之遺傳病症’造成血清TG與膽固醇含 量之適度至嚴重升高，伴隨著異常載脂蛋^功能。 HDL含量通常為正常；及 ⑹家廣涇▲三鑀妒涵鎊趨多為一種常見之遺傳病症，其 中血漿VLDL之濃度係錄高。$彳造成溫和至適度提 面之TG含量（而通常不是膽固醇含量），且可經常伴隨 著低血漿HDL含量。 關於血脂肪過多之危險因子包括但不限於下列：⑴疾病 ❹危險因子，譬如第㈣糖尿病、第π型糖尿病、c福％氏徵 候簇、甲狀腺機能減退症及某些腎衰竭類型之病史；⑺藥 物危險因子，其包括生育控制藥丸；激素，譬如雌激素， 與皮質.類固醇；某些利尿劑；及各種召阻斷劑；⑶食物危 險因子，包括每總卡路里之食物脂肪攝取大於4〇%;每總= 路里之飽和脂肪攝取大於1〇%;每天膽固醇攝取大於3⑻毫 克；習慣與過度酒精使用；及肥胖。
•I肥胖的"與"肥胖"之術語，根據世界衛生組織，係指身 體質量指數ΓΒΜΙ”）對男性係大於27.8公斤/平方米，I 玉’J ^ 145421 -43- 201028389 性為27.3公斤/平方米（BMI等於體重（公斤）/高度（平方米））。 肥胖係被連結至多種醫療症狀，包括糖尿病與血脂肪過多。 肥胖亦為關於發展第II型糖尿病之已知危險因子（參閱，例 如 Barrett-Conner E，邙地/^ν· (1989) 11 : 172-181 ;與 Kn〇wler 等 人，Aw. /. 他汉（1991) 53 : 1543-1551)。 "胰臟"一詞係指在脊椎動物（包括哺乳動物）之消化與内 分泌系統中之腺器官。胰臟會分泌消化酵素與激素兩者， 譬如胰島素、GLP-1及GIP，以及其他激素。 ••胰島’’或”Langerhans氏之胰島”術語係指胰臟之内分泌細❹ 胞，其係在胰島中群集在一起，且會分泌胰島素及其他激 素。 冷細胞’’ 一詞係指於Langerhans氏之胰島中所發現之細 胞，其會分泌胰島素、糊精及其他激素。 ”内分泌細胞，，一詞係指會分泌激素至血流中之細胞。内 分泌細胞係被發現於身體之各種腺與器官系統中，包括胰 臟、腸及其他器官。 L細胞” 一詞係指會產生GLP-1之腸内分泌細胞。 © "κ細胞"一詞係指會產生GIp之腸内分泌細胞。 ’’腸促胰島素”-詞係指會增加胰島素分泌以回應食物攝 取之激素組群。腸促胰島素包括GLpi與。 •’胰島素”一詞係指會調節葡萄糖新陳代謝作用之多肽激 素。騰島素會結合至胰島素敏感性細胞中之騰島素受體， 且媒介葡萄糖吸收。胰島素係用以治療第㈣糖尿病，且可 用以治療第II型糖尿病。 145421 201028389 "GLP-Γ或"似胰高血糖素肽"術語 勺王要藉由L細胞所產 生之肽激素。GLP4會增加胰島素分泌，降低胰高血糖辛分 :，增力…胞質量與騰島素基因表現，抑制酸分泌與在 e 胃《料增加飽滿降低食物攝取。 "GIP"或"胃抑制肽”或”葡萄糖 頌注向胰島素多肽"術 語係指主要藉由K細胞所產生之肤漸丰 激素。GIP會刺激胰島素 分泌。GIP對脂質代謝作用亦具有顯著作用。 ❹ "cAMP"或"環狀AMP"或"環腺菩 干％吸術s吾係指胞内發 出訊息分子’涉及許多生物學過程， ^包括甸萄糖與脂質代 謝作用。 "激動劑"-詞係指結合至受體且觸發細胞中回應之化合 物。激動劑係模擬内源配位體例如激素之作用，且會產生 類似藉由該内源配位體所產生之生理回應。 ”部份激動劑，，-詞係指結合至受體且觸發細胞中部份回 應之化合物。部份激動劑僅會產生内源配位體之部份生理
或其藥學上可接受之鹽，其中： A，A，A3及A4係獨立選自N與c所組成之組群，其附帶條 件是’ A、A2，A3及A4中僅〇，1或2個為N; 145421 •45· 201028389 x與γ之一為鍵結或-αν、-(：2^-，而x與γ之另一個係 選自下列組成之組群：_CH2---C(O)---C(0)NRa、-NRa_、 -Ο-、-S_、-S(O)-及-S(0)2-; E1，E2及E3係獨立選自c與n所組成之組群； W1，W2，W3及W4之一係獨立選自下列組成之組群：鍵結、 NRa、CR!R2、〇、s、s(〇)&s(〇)2，而其餘 wl，w2, w3 及W4係全為CR1 R2 ; L為-(CR4R5)q_，其中視情況一個_(CR4R5)-係被-〇-或_S_置 換； 下標k為0，1，2或3 ; 下標m為〇，1，2或3 ; 下寺示q為〇, 1，2, 3或4 ; ο ς II fs-oz G係選自下列組成之組群 -|-C(〇)〇z , ic(〇)N22 , . X^n〇\CH3 o λ儿 NT1 02 係獨立選自下列組成之組群：Η、烧基及經取代之烧 基； 各R與R2係獨立選自下列組成之組群：Η、鹵基、烷基、 經取代之烷基、環烷基、經取代之環烷基、烯基、經 取代之稀基、炔基、經取代之炔基、酮基、CN、_〇Ra、 -NRaRb , -C(0)Ra ^ -C(0)0Ra , -C(〇)NRaRb > -NRaC(0)Rb > •SRa、_S(0)Ra及_S(0)2Ra，且視情況…與尺2可環化，以 145421 201028389 形成3-, 4-，5-或6-員雜環基或環烷基環； 各R3係獨立選自下列組成之組群：Η、鹵基、烷基、經 取代之烧基、烷氧基、經取代之烧氧基、胺基、經取 代之胺基、芳氧基及-CN ; 各R4與R5係獨立選自下列組成之組群：Η、氟基、烷基、 經取代之烷基及烷氧基，且視情況R4與R5可環化，以 形成3-，4_，5-或6-員雜環基或環烷基環； 各R6係獨立選自下列組成之組群：Η、鹵基、烷基、經 取代之炫•基、環烧基、經取代之環炫基、稀基、經取 代之烯基、炔基、經取代之炔基、CN、_〇Ra、_NRaRb、 -C(0)Ra ' -C(0)〇Ra . -C(0)NRaRb > -NRaC(0)Rb > -SRa ' -S(0)Ra 及-S(0)2Ra ; 各把與Rb係獨立選自下列組成之組群：H、烷基、經取 代之烷基、環烷基、雜環基、經取代之雜環基、烯基、 炔基 '芳基、經取代之芳基、雜芳基及經取代之雜芳 基0
於某些方面，W4為〇’w3為鍵結，且w1與W2均為CR1 R2。 於進一步方面，W1為〇，w2為鍵結，且W3與W4均為CRl R2。 於一項具體實施巧中，係提供式(11)或式（m)化合物
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A1 ’ A2及A4係獨立選自>1與<：所組成之組群，其附帶條件 是，A、A2及A4中僅(^或〗個為N; X與Y之-為鍵結或，_、，而乂與丫之另一個係 選自下列組成之組群：_CH2-、_c(〇)_、_c(〇)NRa、H、 -Ο-、-S-、-S(o)-及-s(0)2 -;
Ei，E2及E3係獨立選自〇：與1^所組成之組群； w，W ’ W及w4之一係獨立選自下列組成之組群：鍵結、 NR、CRlR2、0、S、s(〇)及 s(0)2，而其餘 W1，W2, W3 及w4係全為CRiR2 ; L為_(cr4r5 v，其中視情況一個-(CR4R5)-係被-〇-或各置 換； 下標k為〇, 1，2或3 ; 下標m為〇，1，2或3 ; 下標q為0,1, 2或3 ; G係選自下列組成之組群
ο 1-s-oz ξ II Ο +c(o>oz, +C(〇)NZ2
各ζ係獨立選自下列組成之組群·· Η、烷基及經取代之烷 145421 201028389 基； 各R1與R2係獨立選自下列組成之組群：Η、鹵基、烷基、 經取代之烷基、環烷基、經取代之環烷基、烯基、經 取代之烯基、炔基、經取代之炔基、酮基、CN、-ORa、 -NRaRb、-C(0)Ra、-C(0)0Ra、-C(0)NRaRb、-NRaC(0)Rb、 -SRa、-S(0)Ra及-S(0)2Ra，且視情況R1與R2可環化，以 形成3-，4-，5-或6-員雜環基或環烷基環； 各R3係獨立選自下列組成之組群：Η、鹵基、烷基、經 取代之烷基、烷氧基、經取代之烷氧基、胺基、經取 代之胺基、芳氧基及-CN ; 各R4與R5係獨立選自下列組成之組群：Η、氟基、烷基、 經取代之烷基及烷氧基，且視情況R4與R5可環化，以 形成3-，4-，5-或6-員雜環基或環烷基環； 各R6係獨立選自下列組成之組群：Η、鹵基、烷基、經 取代之烷基、環烷基、經取代之環烷基、烯基、經取 代之烯基、炔基、經取代之炔基、CN、-ORa、-NRaRb、 -C(0)Ra、-C(0)0Ra、-C(0)NRaRb、-NRaC(0)Rb、-SRa、-S(0)Ra 及-S(0)2Ra ; 各Ra與Rb係獨立選自下列組成之組群：H、烷基、經取 代之烷基、環烷基、雜環基、經取代之雜環基、烯基、 炔基、芳基、經取代之芳基、雜芳基及經取代之雜芳 基。 在一些具體實施例中，W4為Ο，W3為鍵結，且W1與W2 均為CR1 R2。於某些方面，G為-C(0)0Z。於一些此種方面， 145421 -49- 201028389 Z為Η。 在一些具體實施例中 均為CWR2。於某些方面 Z為Η。 W1為〇，W2為鍵結，且W3與W4 G為-C(0)0Z。於—些此種方面， 在一些具體實施例中，各Rl 係獨立選自下列组成之 、，且群.Η、氟基、-CH3及-CF3。 在一些具體實施例中，y 興尺係環化以形成3-至6-員雜環 基或環烷基環。
在-些具體實施例中，印，控及拉係全為c。 Q 在一些具體實施例中，AW，A1A4係全為c。 在-些具體實施例中’ a1，Ma4係全為c。 於又再另-方面，¥為〇; w3為鍵結；且^與^均為 CRH ei’E2及E3係全為c;且a1，a2，a^a^m。 在-些具體實施例中，MY係選自〇與〇所組成之組 群°於某些方面’ X為_CH2_，且γ為〇。 在一些具體實施例中，R3係獨立選自下列組成之組群： 氟基、氣基、-CH3及-CF3。於某些方面，瓜為卜 ❹ 在一些具體實施例中’"獨立選自下肋成之組群： 氟基 '氯基' ·〇ί3及-cf3 〇於某些方面，j^G142e 在一些具體實施例中，下標(}為1或2。 在一些具體實施例中，R4與R5係獨立選自11與(：}13所組成 之組群。 在一些具體實施例中，R4與R5係環化以形成環丙基環。 於一項具體實施例中’係提供式（I)、（11)及（111)化合物之 145421 -50- 201028389 酯類。在一些具體實施例中，酯類為其中羧酸基係被衍化 成為醋之化合物，譬如當在化學式中之2為烷基或經取代 之烧基時。 於式（I)化合物之某些方面，W4為〇 ; w3為鍵結；且w1與 w均為cm2 , E!，E2及E3係全為C; Α^Α^,Α3及A4係全為C; X 為-CH2- ; γ 為 ;下標 q 為 2 ;且 〇 為 _c(〇)〇z。
於式（II)與（III)化合物之某些方面，W4為Μ為鍵結； 且Wi與w2均為CRlR2; #，招及矽係全為c; Ai，A2及Μ係全 為 C ’ X 為-CH2- ; γ為 下標 q為1;且〇為 _c(〇)〇z。 於一項具體實施例中，係提供式（A)化合物
或其藥學上可接受之鹽，其中： 基團(ίνί存^選自成之組群
及 、、T2 I ^T3
其1中Q係視情況被(R6)k取代； ’A及A係獨立選自N與C所組成之組群，其附帶條 τψ 曰 】 疋’ Α，Α2，Α3及Α4中僅〇，1或2個為Ν; 145421 •51· 201028389 τ，τ2, T3及T4係獨立選自下列組成之組群：N、〇、加 及CR!R2,其附帶條件是，τ1,τ2，τ3及^中僅〇，u2個 係選自N與〇 ; 界^，及¥係獨立選自下列組成之組群1、爬、 CRl、CRlR2、ο、s、s(〇)及s(0)2，其附帶條件是，環 J不為1，3-二氧伍圜； E\E2及矽係獨立選自〇與^^所組成之組群； X與γ之-為鍵結、_ch2_、_CHDKd2_，而父與丫之另 一個係選自下列組成之組群：_CH2-、_CHD_ ' _CD2_、 -c(0)、-C(0)NRa、_NRa_、_〇·、各、_3(〇)_及 s(〇)2 ; L 為-(CR4R5)q-，其中視情況一個_(cr4r5)_ 係被 _N_、_〇_、 、-CRkCR5 _或-苯基-置換； G係選自-C(0)OZ與-C(0)NZ2所組成之組群； 各Z係獨立選自下列組成之組群：η、烷基及經取代之烷 基； 各R1與R2係獨立選自下列組成之組群：Η、氘、鹵基、 烧基、經取代之烷基、環烷基、經取代之環烷基、烯 基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、酮基、烷 氧基、經取代之烷氧基、CN、-NRaRb、-C(0)Ra、 -C(0)0Ra ' -C(0)NRaRb、-NRaC(0)Rb、-SRa、-S(0)Ra 及 -S(0)2Ra，且視情況Rl與R2可環化，以形成c3-7雜環 基、經取代之C3_7雜環基、螺C3-7雜環基、經取代之 螺C3_7雜環基、C3_7環烷基、經取代之C3-7環烷基、螺 C3-7環烷基或螺取代之C3_7環烷基； 145421 -52· 201028389 各R3係獨立選自下列組成之組群：Η、鹵基、烷基、經 取代之院基、烧氧基、經取代之院氧基、_C(〇)NRa Rb、 -mac(o)Rb、_NRaRb、芳基、經取代之芳基、雜芳基、 經取代之雜芳基、芳氧基、經取代之芳氧基及_CN; 各R4與R5係獨立選自下列組成之組群：Η '氣、氟基、 烷基、經取代之烷基、烷氧基及經取代之烷氧基，且 視情況R4與R5可環化，以形成^?雜環基、經取代之 Ο?-7雜環基、螺c：3_7雜環基、經取代之螺c3 7雜環基、 C3-7環烷基、經取代之c3 7環烷基、螺7環烷基或螺 取代之(：3_7環烷基； 各R6係獨立選自下列組成之組群：Η、鹵基、烷基、經 取代之烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代 之雜芳基、環烷基、經取代之環烷基、烯基、經取代 之烯基、炔基、經取代之炔基、CN、-〇Ra、-NRaRb、 -C(0)Ra、_c(0)0Ra、-C(〇)NRaRb、-NRac(〇)Rb、_SRa、_s(〇)Ra 及-S(0)2Ra ; 各Ra與Rb係獨立選自下列組成之組群：H、烷基、經取 代之烷基、環烷基、雜環基、經取代之雜環基、烯基、 快基、芳基、經取代之芳基、雜芳基及經取代之雜芳 基。 下標k為〇, 1，2或3 ; 下標m為〇, 1，2或3 ;且 下標q為0,1，2, 3或4。 於另一項具體實施例中，係提供式化合物 145421 -53- 201028389
3或，、藥予上可接欠之鹽，其中r1，r2，r3，r6, 矽 洗又別丄^及❻如式㈧中之定義^條件是’， W3不皆為0。 興
弋（）化〇物之些具體實施例中，W1與W3係獨立選 自CR1 R2與〇所組成之組群。 、 在一些具體實施例中，係提供式化合物 R2
G 或其藥學上可接受之鹽，其中Rl，R2，R3，R6，El，E2，E3，x，Y，L 0，111及1^均如定義。 ◎ 在一些具體實施例中’係提供式（C)化合物，其中e1，E2 及E3係全為C。 於某些方面，X係選自下列組成之組群：-CH2-、-CHD-及-CD2- ’且Y為〇。 於進一步方面，在L中，下標q為2或3。於某些方面，下 標q為2。 於進一步方面，G為-C(0)〇Z。於某些方面，z為烷基或H。 145421 • 54· 201028389 於進-步方面’下標m為1或2，且各圮係獨立選自下列 組成之組群：_基、烧基、經取代之貌基、燒氧基及經取 代之炫氧基。於某些方面，各R3係獨立選自下列組成之組 君f : F、Cl、-CH3、-CF3 及-〇ch3。 於進一步方面，R1與R2係獨立選自Cb烧基與,所組成 之組群。於某些方面，以與尺2均為_CH3。 於進一步方面，下標让為〇，1或2。
於進-步方面，各R6係獨立選自下列組成之組群：氣基、 氣基、-CH3、-C2H5及-CF3 » ，式化合物之一項具體實施例中，Q為 於某些方面，環了係不存在’且各R3係獨立選自下列組成 之組群：烧氧基、經取代之院氧基及鹵基。 於另一項具體實施例中，係提供如實例中所述之合成中 φ 間物或化合物或其藥學上可接受之鹽。 在其他具體實施例中’係提供化合物激動劑，或其藥學 上可接又之鹽或其合成中間物，如在下文化學實例段落中 所舉例者。 在些具體實施例中(I)-(III)與（A)-(CH匕合物及其藥學 可接又之鹽具有抵抗人類GPR120之EC50為10 #或較小。 在其他方面’化合物具有EC5〇大於丄_及低於或等於ι〇 —。 在其他方面，化合物具有ec5“1/zm或較小。 本發明化合物之製備 145421 •55· 201028389 本發明化合物可以熟諳有機化學合成技藝者所熟悉之多 種方式製成。本發明中之化合物之合成途徑並不限於本文 所概述或如實例中所提供之方法。個別化合物可能需要條 件之操控，以順應各種官能基，且可能需要適當使用保護 基。右必要則純化可於矽膠管柱上達成，以適當有機溶劑 系統溶離。亦可採用逆相HPLC或再結晶作用。 組合物與治療方法 根據本發明，係提供治療選自第〗型糖尿病、第^型糖尿 病及代謝徵候簇所組成組群之疾病或症狀之方法。此方法❽ 包括對需要此種治療之病患投予治療上有效量之本發明化 合物。 、刀乃甸，係提供在表現GPR120之細胞中提升Ca2+之 胞内含量之方法。此方法包括使會表猜職之細胞曝露 至本發明之化合物。Ca2 +含量係藉由本文實例段落中所揭 不之方法測定。 〇 於-項具體實施例中，會表現证咖之細胞為騰細胞、 島細胞或点細胞、腸内分泌細胞、[細胞或κ細胞。 刺Π:另—方面係提供一種在哺乳動物特別是人類中 療上產之方法。此方法包㈣該哺乳動物投予治 2有效量之本發明化合物。^應化合物對病患之投举， 素係藉由α胞產生。生物學實例3係提供詳細方法， “、、練技師可藉以度量實驗室動物中 之狹島素分泌。 應本發明化合物投藥 於另一方面’本發明係提供-種在哺乳動物特別是人類 145421 •56· 201028389 中刺激胰島素刀泌之方法。此方法包括對該哺乳動物投予 治療上有效量之本發明化合物。為回應化合物對病患之投 藥，胰島素係藉由/5細胞分泌至血流中。 本發月之進—步方面係提供一種在哺乳動物特別是人類 中刺激葡萄糖依賴性胰島素分泌之方法。此方法包括對該 哺乳動物投予治療上有效量之本發明化合物。在投予病患 '灸夷島素係以葡萄糖依賴性方式藉由万細胞分泌至血 流中。生物學實例4係提供方法，其係顯示本發明化合物之 血糖降低作用。 於另-項具體實施例t ’本發明係提供在哺乳動物較佳 1 人類中降低血糖之方法。此方法包括對該哺乳動物投予 j療上有效量之本發明化合物。為回應化合物對病患 ❹ 二：糖含量係被降低。此方法進-步包括在投予本發明 化合物之前與之後’度量血糖含量之步輝。血糖含量係易 =二多市購可得之葡萄糖監測裝置度量，其係自血液 叶产量文之^度量血糖。錄亦可藉由市講可得之葡萄糖 提=導=需要血液或尿液試樣。生物學實例3與4係 =教導如何度量糖尿病參數中之改善之方法，包括血糖 本發明之另一方面係提供一種在哺乳動物特別是人類中 促姨島素生產之方法。此方法包括 予:療上有效量之本發明化合物。為回 = 由腸内分泌細胞製造。生物學實例5係提素多肽係藉 挺供詳細方法，熟練 145421 -57- 201028389 技師可藉以度量實驗室動物中回應本發明化合物投藥之腸 促胰島素生產。 組合療法 如上述，本發明化合物於一些情況中將併用其他治療劑， 以產生所要之作用。其他藥劑之選擇大部份係依所要之標 的療法而定（參閱，例如TumerN等人，Pwg. (1998) 51 : 33-94 ; Haffner S，DiWeies Care (1998) 21 : 160-178 ;及 DeFronzo R 等 人（編著），潜呆病琢廯（1997)第5卷，第4期）。許多研究已研 究具有口服劑之組合療法之利益（參閱，例如Mahler RJ.CZin. cnm?/. (1999) 84 : 1165-71 ;英國前景糖尿病研究群： UKPDS 28, Care (1998) 21 : 87-92 ; Bardin CW (編著），絝分 泌學與新陳代謝作用上之現行療法，％ (y氚你0众十年鑑公 司，St. Louis，MO 1997); Chiasson J 等人，Ami. Tniem. Afei/. (1994) 121 : 928-935; Coniff R 等人，α!·η. 77ier· (1997) 19: 16-26; Coniff R 等人，Am. / MM. (1995) 98: 443-451;及 Iwamoto Y 等人，DiWei. MM. (1996) 13 : 365-370 ; Kwiterovich P，Am. X CanftoZ (1998) 82(12A) : 3U-17U)。此 等研究顯示糖尿病調制可藉由添加第二種藥劑至治療服用 法中而進一步改善。組合療法包括投予單一醫藥劑量配方， 其含有如本文中所提供之化合物，及一或多種其他活性劑， 以及以其自有個別醫藥劑量配方投予如本文中所提供之化 合物及各活性劑。例如，如本文中所提供之化合物及DPP4 抑制劑可以單一 口服劑量組合物一起投予人類病患，譬如 片劑或膠囊，或各藥劑可以個別口服劑量配方投藥。在使 用個別劑量配方之情況下，如本文中所提供之化合物及一 145421 -58- 201028389 或多種其他活性劑可在基本上同一時間下（意即共同地）， 或在個別交錯時間下（意即相繼地）投藥。應明瞭組合療法 係包括所有此等服用法。 組合療法之實例可在調制（防止與糖尿病有關聯之病徵 或併發症之展開）糖尿病（或治療、預防或降低發展糖尿病 與其相關病徵、併發症及病症之危險）中見及，其中如本文 中所提供之化合物可有效地與以下合併使用，例如雙縮胍 類（譬如二甲雙胍（metformin));嘧唑啶二酮類（譬如西葛塔宗 ® (cigMazone)、皮歐葛塔宗（pioglitazone)、卓葛塔宗（troglitazone) 及若西葛塔宗（rosiglitazone));二肽基_肽酶_4 ("DPP4")抑制劑 (譬如威達葛菌素（vildagliptin)與西塔葛菌素（sitagliptin));似胰 咼血糖素肽-1 ("GLP-1")受體激動劑（譬如外那肤（exanatide)) (或GLP-1擬似物）；ppar7激動劑或部份激動劑；雙ppARa、 PPARt激動劑或部份激動劑；雙pPAR(5、pPAR(r激動劑或 部份激動劑；總PPAR激動劑或部份激動劑；脫氫表雄甾酮 (亦被稱為DHEA，或其共軛硫酸酯DHEA-S04);抗類皮質糖； ❹ TNF α抑制劑；ck-葡萄糖嘗酶抑制劑（譬如阿卡糖（acarbose)、 米葛利妥（miglitol)及沃葛利糖（voglibose));磺醯基脲類（譬如 氯磺丙脲、曱苯磺丁脲、醋磺環己脲、甲磺氮萆脲、葛來 布賴得（glyburide)、葛利可拉再（gliclazide)、葛來臬斯（glynase)、 葛利美皮利得（glimepiride)及葛利皮再得(glipizide));普拉林太 (pramlintide)(人類激素糊精之合成類似物）；其他胰島素促分 泌素（譬如瑞巴葛奈（repaglinide)、葛利奎東（gliquidone)及拿貼 葛奈（nateglinide));胰島素（或胰島素擬似物）；胰高血糖素受 145421 -59- 201028389 體拮抗劑；胃抑制肽（"GIP”）；或GIP擬似物；以及下文所討 論用於治療肥胖、血脂肪過多、動脈粥瘤硬化及/或代謝徵 候簇之活性劑。 組合療法之另一項實例可在治療肥胖或肥胖相關病症中 見及，其中如本文中所提供之化合物可有效地與以下合併 使用，例如苯丙醇胺、吩特明（phenteramine);二乙胺苯酮； 氣苯味Θ丨嗦（mazindol);芬弗拉胺（fenfluramine);迪芬弗拉胺 (dexfenfluramine);吩替拉明（phentiramine)、尽3腎上腺素受體激 動劑；希布拉胺（sibutramine);胃腸脂肪酶抑制劑（譬如奥麗© 斯特（orlistat));及勒帕茄鹼。使用於治療肥胖或肥胖相關病 症之其他藥劑，其中如本文中所提供之化合物可有效地與 以下合併使用，例如類大麻甞-1 ("CB-Γ)受體拮抗劑（譬如利 夢那班（rimonabant)); PPAR <5激動劑或部份激動劑；雙PPAR α、 PPAR(5激動劑或部份激動劑；雙PPAR<5、PPAR«r激動劑或 部份激動劑；總PPAR激動劑或部份激動劑；神經肽Y ;進 入制菌素；膽細胞激動素；朋貝辛（bombesin);糊精；組織 〇 胺h3受體；多巴胺D2受體；促黑細胞激素；促腎上腺皮質 激素釋放因子；高良薑黃素；及T胺基丁酸(GABA)。 組合療法之又另一項實例可在調制血脂肪過多（治療血 脂肪過多及其相關併發症）中見及，其中如本文中所提供之 化合物可有效地與以下合併使用，例如制菌素（譬如阿托瓦 制菌素（atorvastatin)、弗伐制菌素（fluvastatin)、洛伐制菌素 (lovastatin)、普拉伐制菌素（pravastatin)及辛伐制菌素 (simvastatin))、CETP抑制劑（譬如妥西卓比（torcetrapib));膽固醇 145421 -60- 201028389
吸收抑制劑（譬如也吉提麥伯（ezetimibe)); PPAR α激動劑或部 份激動劑；PPAR6激動劑或部份激動劑；雙PPARa、PPAR ❹
<5激動劑或部份激動劑；雙PPARa、PPARr激動劑或部份 激動劑；雙PPAR 5、PPAR γ激動劑或部份激動劑；總PPAR 激動劑或部份激動劑；非諾纖酸衍生物（譬如傑非布洛吉 (gemfibrozil)、氣苯丁酯（clofibrate)、非謹纖酸酯（fenofibrate)及苯 雜纖酸酯（bezafibrate));膽汁酸-結合樹脂（譬如可列斯替保 (colestipol)或消膽胺（cholestyramine));終鹼酸；普洛布可 (probucol) ; /3胡蘿蔔素；維生素E ;或維生素C。 組合療法之進一步實例可在調制動脈粥瘤硬化中見及， 其中如本文中所提供之化合物係與一或多種下述活性劑合 併投藥：抗高血脂劑；血漿HDL提升劑；抗高膽固醇血症 劑，譬如膽固醇生物合成抑制劑，例如經甲基戊二醯基 (HMG) CoA還原酶抑制劑（亦被稱為制菌素，譬如洛伐制菌 素（lovastatin)、辛伐制菌素（simvastatin)、普拉伐制菌素 (pravastatin)、弗伐制菌素（fluvastatin)及阿托瓦制菌素 (atorvastatin)) ; HMG-CoA合成酶抑制劑；角鯊烯環氧酶抑制 劑；或角鯊烯合成酶（synthetase)抑制劑（亦稱為角鯊烯合成酶 (synthase)抑制劑）；醯基-輔酶A膽固醇醯基轉移酶（ACAT)抑 制劑，譬如美林醯胺（melinamide);普洛布可（probucol);終驗 酸與其鹽及尼克醯胺；膽固醇吸收抑制劑，譬如/3-谷留醇； 膽汁酸多價螯合劑陰離子交換樹脂，譬如消膽胺 (cholestyramine)、可列斯替保（colestipol)或交聯葡聚膽之二院胺 基烷基衍生物；LDL受體誘發物；纖維酸酯，譬如氣苯丁 145421 -61 - 201028389 醋（clofibrate)、苯雜纖酸醋（bezafibrate)、非諾纖酸醋（fenofibrate) 及吉姆纖°坐（gemfibrizol);維生素B6 (亦稱為峨哆醇），及其藥 學上可接受之鹽，譬如HC1鹽；維生素B12(亦稱為氰鈷胺 酸）；維生素B3(亦稱為菸鹼酸與尼克醯胺）；抗氧化劑維生 素，譬如維生素C與E及/5胡蘿葡素；片阻斷劑；血管收縮 素II拮抗劑；血管收縮素轉化酶抑制劑；PPARa激動劑或 部份激動劑；PPAR5激動劑或部份激動劑；PPARt激動劑 或部份激動劑；雙PPARa、PPAR5激動劑或部份激動劑； 雙PPARa、PPARr激動劑或部份激動劑；雙PPAR<5、PPAR ® T激動劑或部份激動劑；總PPAR激動劑或部份激動劑；及 血小板聚集抑制劑，譬如血纖維蛋白原受體拮抗劑（意即糖 蛋白Ilb/IIIa血纖維蛋白原受體拮抗劑）與阿斯匹靈。如上述， 如本文中所提供之化合物可與超過一種其他活性劑合併投 藥，例如，如本文中所提供之化合物與HMG-CoA還原酶抑 制劑（例如阿托瓦制菌素（atorvastatin)、弗伐制菌素（fluvastatin)、 洛伐制菌素（lovastatin)、普拉伐制菌素（pravastatin)及辛伐制菌 ◎ 素（simvastatin))及阿斯匹靈，或如本文中所提供之化合物與 HMG-CoA還原酶抑制劑及/5阻斷劑之組合。 此外，治療上有效量之如本文中所提供之化合物及治療 上有效量之一或多種活性劑可一起使用於製備醫藥組合 物，以使用於上述治療，該活性劑選自下列組成之組群： 抗高血脂劑；血漿HDL-提升劑；抗高膽固醇血症劑，譬如 膽固醇生物合成抑制劑，例如HMG-CoA還原酶抑制劑； HMG-CoA合成酶抑制劑；角鯊烯環氧酶抑制劑或角鯊烯合 145421 -62- 201028389 成酶（synthetase)抑制劑（亦稱為角鯊烯合成酶（synthase)抑制 劑）；醯基-輔酶A膽固醇醯基轉移酶抑制劑；普洛布可 (probucol);菸驗酸及其鹽；CETP抑制劑，譬如妥西卓比 (torcetrapib);膽固醇吸收抑制劑，譬如也吉提麥伯（ezetimibe); PPARa激動劑或部份激動劑；PPAR5激動劑或部份激動劑； 雙PPAR a、PPAR 5激動劑或部份激動劑；雙pPAR α、ppAR Τ激動劑或部份激動劑；雙PPAR6、PPAR<r激動劑或部份 激動劑’總PPAR激動劑或部份激動劑；尼克醯胺；膽固酵 ® 吸收抑制劑，膽汁酸多價螯合劑陰離子交換樹脂；LDL受 體誘發物；氣苯丁酯（cl〇flbrate)、非諾纖酸酯（fen〇fibrate)及傑 非布洛吉（gemfibrozil);維生素Βό及其藥學上可接受之鹽；維 生素B12 ;抗氧化劑維生素；尽阻斷劑；血管收縮素n拮抗 劑；血管收縮素轉化酶抑制劑；血小板聚集抑制劑；企纖 維蛋白原受體拮抗劑；阿斯匹靈；吩替拉明（phentiramine)、召 -3腎上腺素能受體激動劑；磺醯基脲類、雙縮胍類、仏葡 φ萄糖苷酶抑制劑、其他胰島素促分泌素及胰島素。 組合療法之另一項實例可在調制代謝徵候簇（或治療代 謝徵候簇與其相關病徵、併發症及病症）中見及，其中如本 文中所提供之化合物可有效地與以下合併使用，例如上文 關於調制或治療糖尿病、肥胖、血脂肪過多、動脈粥瘤硬 化及/或其個別相關病徵、併發症及病症所討論之活性劑。 於進一步具體實施例中，本發明化合物可併用齒基吩酸 (halofenicacid)、豳基吩酸之酯或齒基吩酸之另一種前體藥物 投藥，較佳係併用（條氣苯基冲三氣甲基苯氧基）醋酸2_ 145421 -63- 201028389 乙醯胺基乙酯。 特定言之，本發明係提供藉由投予如本文中所提供之化 合物與DPP4抑制劑治療哺乳動物（特別是人類）之方法。 可使用於本發明中之DPP4抑制劑為西塔葛菌素（sitagliptin) (Merck)、威達葛菌素(vildagliptin)(Novartis)、BMS-477118 (沙克沙 葛菌素（saxagliptin))(Bristol-Myers Squibb)、R1438 (胺基-甲基 ρ比咬） (Roche)、NVP DPP728 (Novartis)、PSN9301 (Prosidion)、P32/98 (異 白胺酸嘧唑啶化物）（Probiodrag)、GSK823093C (登那葛菌素 (Denagliptin)) (Glaxo Smithkline)、SYR-322 (阿洛葛菌素（Alogliptin)) (Takeda) ' NN-7201 (NovoNordisk) ' ALS2-0426 (Alantos) ° (Green BD, FlattPR，BaileyCJ，二肽基肽酶IB(DPP4)抑制劑：關於治療第II 型糖尿病之新出現藥物種類，他亿.2006, 3 : 159-165)。較佳DPP4抑制劑為西塔葛菌素（sitagliptin)、威達葛 菌素（vildagliptin)、登那葛菌素（denagliptin)、沙克沙葛菌素 (saxagliptin)及阿洛葛菌素（alogliptin))。又更佳CPP4抑制劑為西 塔葛菌素（sitagliptin)與威達葛菌素(vildagliptin)。 如本文中所提供之化合物與DPP4抑制劑係以單一劑量或 以個別劑量投藥。單一劑量係一天投予一次或一天多次。 當如本文中所提供之化合物與DPP4抑制劑係以個別劑量投 藥時’該劑量可一天投予一次或一天多次。 如本文中所提供之化合物與DPP4抑制劑可同時、在數分 鐘内或分隔達數小時服用。舉例言之，如本文中所提供之 化合物與DPP4抑制劑可在早晨一起服用，關於該天之其餘 部份未有進一步服藥。或者，在早晨，係服用如本文中所 201028389 提供之化合物與DPP4抑制劑，接著於夜晚或在用餐之後伴 隨著如本文中所提供之化合物及/或DPP4抑制劑之第二次 服藥。 可能必須投予如本文中所提供之化合物及/或DPP4抑制 劑之劑量’—天一次或一天超過一次，或在用餐之前或之 後’正如熟諳此藝者所明瞭。再者，應注意的是，臨床家 或治療醫師將配合個別病患之回應，知道如何及何時開 始、中斷、調整或終止治療。 於一項具體實施例中，當如本文中所提供之化合物與 DPP4抑制劑係以單一劑量投藥時，該化合物與Dpp4抑制劑 係破調配成單一丸劑、單一片劑或單一膠囊。當該化合物 與DPP4抑制劑係以個別劑量投藥時，該化合物係被調配成 丸劑、片劑或膠囊，而DPP4抑制劑係被調配成另一個丸劑 或膠囊。 當如本文中所提供之化合物與DPP4抑制劑係以個別劑量 φ 技藥時’可首先投予該化合物，且在該化合物之投藥後， 可接著投予DPP4抑制劑。或者’可先投予DPP4抑制劑，且 可接著投予該化合物。在第一次投藥與第二次投藥間之時 間可由熟練執行者改變。於一項具體實施例中，第一次投 藥（如本文中所提供之化合物或DPP4抑制劑）係接著立即為 第二次投藥（如本文中所提供之化合物或DPP4抑制劑）^於 另一項具體實施例中，第二次投藥係在第一次投藥後之2 分鐘、5分鐘、10分鐘、15分鐘、3〇分鐘或60分鐘、1小時、 2小時、3小時、4小時、5小時、6小時、7小時、8小時、 145421 -65- 201028389 9小時、10小時' U小時或12小時内。又另一項具體實施例 係提供如本文中所提供之化合物及/或Dpp4抑制劑在早晨 之投藥，接著為如本文中所提供之化合物及/或DPP4抑制劑 在夜晚之投藥。 此外，本發明係提供套件，具有如本文中所提供之化合 物及/或DPP4抑制劑之單位劑量，以口服或可注射劑量。除 了含有單位劑量之容器以外，係包含描述藥物在治療第π 型糖尿病、肥胖、血脂肪過多、動脈粥瘤硬化及代謝徵候 簇，及/或其個別相關病徵、併發症及病症上之使用與附帶❹ 利益之訊息包裝說明書。較佳化合物與單位劑量係為上文 所述者。 本發明之另一方面係提供在病患中藉由投予如本文中所 提供之化合物與DPP4抑制劑降低血液葡萄糠含量之方法。 此方法包括對哺乳動物投予治療上有效量之該化合物與 DPP4抑制劑。此方法進一步包括在投予如本文中所提供之 化合物與DPP4抑制劑之前與之後，度量血糖含量之步驟。 血糖含量係易於藉由許多市購可得之葡萄糖監測裝置度〇 置，其係自血液或尿液之試樣，或如本文所陳述度量血糖。 血糖亦可藉由市購可得之葡萄糖計度量，其並不需要也液 或尿液試樣。 β本發明之另-方面係提供在病患中藉由投予如本文中所 提供之化合物與DPP4抑制劑降低胰島素之血液含量之方 法。此方法包括對哺乳動物投予治療上有效量之該化合物 與DPP4抑制劑。此方法進—步包括在投予該化合物與刪 145421 -66- 201028389 „之後，度量血液胰島素含量之步驟。血液胰 素含置係易於藉由習知胰島素監測檢測度量，其係自血 液或尿液之試樣，或如本文所陳述度量騰島素。 於另-方面’本發明係提供在病患中藉由投予本發明化 。物與Dm抑制劑增加腸促胰島素之丘液含量之方法。腸 二：島：為咖與⑽。此方法包括對嚼乳動物投予治療 有效量之如本文中所提供之化合物與咖抑制劑。此方 ❹進-步包括在投予如本文中所提供之化合物與贿抑制 與之後’度量血液腸促胰島素含量之步驟。血液腸 島素含量係易於藉由習知腸促姨島素監測檢測，或如 本文所陳述度量。 本發明之又另-方面係提供在病患中藉由投予如本文中 所提供之化合物與_抑制劑降低血液三酸甘油醋含量之 方法。此方法包括對哺乳動物投予治療上有效量之該化合 物與卿抑制劑。此方法進-步包括在投予該化合物斑 ❿鹏抑制劑之前與之後，度量血液三酸甘油醋含量之步驟。 :液二酸甘油酯含量係易於藉由許多市購可得之裝置度 里，其係自血液試樣度量血液三酸甘油酯含量。 本發明之進一步方面係提供在病患中藉由投予本發明化 合物與鹏抑制劑降低胃排空作用之方法。此方法包括對 哺乳動物投予治療上有效量之如本文中所提供之化合物與 DPP4抑制劑。 本發明之另一方面係提供在病患之姨島細胞中，藉由投 予如本文中所提供之化合物與鹏抑制劑增加騰島素生產 145421 -67- 201028389 ·々认』/α澉上有效量之如本 文中所提供之化合物與DPP4抑制劑。此方法進—步包括在 投予該化合物與DPP4抑制劑之前與之後，於騰島細胞或肤 臟之点細胞中度量騰島素生產之步驟。騰島與石細胞之胰 島素生產係易於藉由習知檢測或如本文所陳述度量。 於又另一方面，本發明係提供在病患中藉由投予如本文 中所提供之化合物與DPP4抑制劑保持騰島功能之方法。此 方法包括對哺乳動物投予治療上有效量之如本文中所提供 之化合物與DPP4抑制劑。此方法進一步包括 二 物與DPP4抑制劑之前與之 "^ ° 生胰島素之能力之步驟。胰島之或以胞產 ^ Μ * ^ Λ ^ /、召、，田胞之胰島素生產係易 :藉由％知檢測或如本文所陳述度量。 使：於本發明方法中之化合物可被摻入 可經由與適當藥學二二本文中所提供之化合物 成醫藥組人物， 接又之載劑或稀釋劑合併，被調配 S ，且可被調配成製劑，呈/f! _!* u 體咬氣體开Η辟 賴呈固體、半固體、液 體次乱體开7式，譬如片劑、膠囊 〇 衣錠、凝凝、^ ^ 凡削粉末、顆粒、糖 氣溶膠。因此，仆M 主射液、吸藥及 腔、面頰Γ腸：藥可以各種方式達成，包括口 管内投藥。再者，彳FA 皮内，，坐皮及/或氣 …雜 物可以局部而非系統方式，以積貯 或持續釋ϋ{配方珥以積貯 該化人物了 /、卜’化σ物可以微脂粒投藥。 缩上 常用辑形劑、稀釋劑或載劑調配，且被壓 ㈣配成_或溶液’以便於口服投藥，或 145421 -68- 201028389 藉由肌内或靜脈内途徑投藥 且可被調配成持續釋出劑型 合併投藥，或其可與其他已 。化合物可以經皮方式投予， 等。該化合物可單獨，與彼此 知化合物合併使用。 供使用於本發明中之適當配方可㈣ # (Mack出版公司（1985)philadelphia，pA，第口版），其係併於本 文供參考。再者，關於藥物傳輸方法之簡短回顧，可參閱
Langer’砂⑽（199〇)249: 1527 1533，其係併於本文供參考。本
文中所述之醫藥組合物可以熟諳此藝者已知之方式製成， 意即藉由習用混合、溶解、粒化、糖衣錠製造、研末、乳 化包膠、捕獲或康乾方法。下述方法與賦形劑僅只是舉 例，而絕非限制。 關於注射，該化合物及選用之一種〇1>1>4抑制劑可被調配 成製劑，其方式是使彼等溶解、懸浮或乳化於水性或非水 性溶劑中，譬如植物或其他類似油類、合成脂肪酸甘油酯、 咼碳脂族酸類之酯類或丙二醇；及若需要，則使用習用添 φ加劑，譬如增溶劑、等滲劑、懸浮劑、乳化劑、安定劑及 防腐劑。較佳可將本發明化合物調配於水溶液中，較佳係 在生理學上可相容之缓衝劑中’譬如Hanks氏溶液、林格氏 溶液或生理食鹽水緩衝劑。對於經黏膜投藥，係將對於欲 被滲透之障壁適當之浸透劑使用於配方中。此種浸透劑係 為此項技藝中一般已知。 關於口服投藥，該化合物及選用之一種DPP4抑制劑可容 易地經由與此項技藝中所習知之藥學上可接受載劑合併而 進行調配。此種載劑使得化合物能夠被調配成片劑、丸劑、 145421 •69· 201028389 糖衣錠、膠囊、乳化液、親脂性與親水性懸浮液、液體、 凝膠、糖漿、漿液、懸浮液等，供欲被治療之病患口腔攝 食。供口服使用之醫藥製劑可以下述方式獲得，將化合物 與固體賦形劑混合’視情況將所形成之混合物研磨，及處 理顆粒之混合物’若需要則於添加適當輔助劑後，獲得片 劑或糖衣錠核芯。適當賦形劑係為特別是填料，譬如糖類， 包括乳糖、蔗糖、甘露醇或花楸醇；纖維素製劑，例如玉 米澱粉、小麥澱粉、稻米殿粉、馬鈐薯澱粉、明膠、西黃 蓍樹膠、曱基纖維素、羥丙甲基_纖維素、羧曱基纖維素鈉 及/或聚乙烯基四氫吡咯酮。若需要，可添加崩解劑，譬如 交聯聚乙烯基四JLP比嘻酮、遭脂或海藻酸或其鹽，譬如海 藻酸納。 糖衣錠核芯具有適當塗層。為達此項目的，可使用濃糖 溶液，其可視情況含有阿拉伯膠、滑石、聚乙烯基四氫吡 略嗣、聚叛乙稀凝勝、聚乙二醇及/或二氧化鈦、漆溶液及 適當有機溶劑或溶劑混合物。可將染料或色素添加至片劑 或糖妓塗層巾，以供朗或特徵表現心性化合物劑量 之不同組合。 可以口服方式使用之醫藥製劑包括由明膠製成之推送酿 合膠囊’以及由明膠與增塑劑(譬如甘油或花楸醇)製成戈 軟性密封膠囊。推送配合膠囊可含有活性成份，與填料， 譬如乳糖’黏合劑，譬如澱粉，及/或潤滑劑，譬如滑石邊 硬脂酸鎂’及視情況選用之安定劑混合。在軟膠囊中，? 使活性化合物溶解或懸浮於適當液體中，譬如㈣油類; 145421 -70- 201028389 液態石蠟或液態聚乙二醇。此外，可添加安定劑。所有供 口服投藥之配方應在適用於此種投藥之劑量中。 八 對面頰投藥，組合物可採取以習用方式調配之片劑 錠形式。 一 對於藉吸入投藥，供根據本發明使用之化合物係合宜地 X氣溶膠噴霧呈現形式，自加壓包裝或霧化罐傳輸，並利 用適當推進劑，例如二氯二氟曱烧、三氣氣甲燒、二氯四 氟乙烷、一氧化碳或其他適當氣體，或自不含推進劑、乾 粉吸入器傳輸。在加壓氣溶膠之情況中，可經由提供閥決 ，劑量單位，以傳輸經計量之量。供使用於吸入器或吹入 2之膠囊與藥筒’例如明膠，可經調配而含有化合物與適 當粉末基料譬如乳糖或澱粉之粉末混合物。 化合物可經調配供非經腸投藥，藉由注射，例如藉由大 丸劑注射或連續灌注。注射用配方可以單位劑型呈現，例 如在安瓿瓶中或在多劑量容器中，具有添加之防腐劑。組 φ合物可採取一些形式，譬如懸浮液、溶液或乳化液，在油 性或水性媒劑中，並可含有調配劑，譬如懸浮、安定化及/ 或分散劑。 供非經腸投藥之醫藥配方包括呈水溶性形式之活性化合 物之水洛液。此外，活性化合物之懸浮液可被製成適當油 性左射懸浮液。適當親脂性溶劑或媒劑包括脂肪油類，譬 之麻油’或合成脂肪酸酯類’譬如油酸乙酯或三酸甘油 或微脂粒。含水注射懸浮液可含有會增加懸浮液黏度 之物質，譬如羧曱基纖維素鈉、花楸醇或葡聚醣。懸浮液 145421 -71· 201028389 亦可視情況含有適當安定劑，或會増加化合物之溶解度以 允許製備高度濃縮溶液之作用劑。或者，活性成份可呈粉 末形式，在使用之前，以適當媒劑賦形，例如無菌、不含 熱原之水。 化合物亦可被調配在直腸組合物中，譬如栓劑或保留灌 腸劑，例如含有習用栓劑基料，譬如可可豆脂、碳蠟、聚 乙二醇或其他甘油酯，其全部均在體溫下熔解，而於 下固化。 除了前述配方以外，化合物亦可被調配成積貯製劑。此❹ 種長期作用配方可藉由植人（例如皮下方式或肌内方式）或 :由肌内注射投予。因此，例如化合物可經調配使用適 田聚合性或疏水性物質（例如作成在可接受油中之乳化液） 或離子交換樹脂’或作成節制性地可溶之衍生物，例如作 成節制性可溶鹽。 /者’可採用供疏水性醫藥化合物用之其他傳輸系統。 微月S粒與乳化液係為疏水性藥物之傳輸媒劑或載劑之習知 實例。在-項目前較佳之具體實施例中，可採S長循環，❹ 卩秘岔微知粒。此種微脂粒係一般性地描述於出e等 ，美國專利5’〇13,556中。本發明化合物亦可藉由受控釋出 方式及/或傳輸裝置投予，譬如在美國專利案號3,845,77〇; 3’916’899 ’ 3,536’809 ; 3,598，123 ;及 4,008,719 中所述者。 亦可採用某些有機溶劑，譬如二甲亞礙。此外， 一物可使用持續釋出系統傳輸，譬如含有治療劑之固體 疏水I1 生聚合體之半透性基質。各種類型之持續釋出物質已 145421 •72- 201028389 破確立，且係為熟諳此藝者所 化學性質而定，可釋出化合物 100 天。 習知。持續釋出膠囊，依其 ’歷經數小時，至高達超過 醫樂組合物亦可白&、益# m 適备固體或凝膠相載劑或賦形劑。 此種載劑或賦形劑之實例句 耳例包括但不限於碳酸鈣'磷酸鈣、 各種糖類、澱粉、纖維音折 聚乙二醇。Μ素何生物、明膠，及聚合體，譬如 ❹適用於本發明之醫藥組合物係包括其中活性成份係以治 :、上有效量被包含之組合物。所投予組合物之量當然將依 ^療之病患、病患之體重、疾患之嚴重性、投藥方式及 才曰疋醫師之判斷而定。有效量之決定係良好地在熟諸此藝 者之能力範圍内，尤其是在明白本文中所提供之詳細揭示 内容之後。 對於本發明方法中所使用之任何化合物，治療上有效劑 量最初可估計自細胞培養物檢測、動物模式或人類病串之 ❹微服藥。 〜 再者，本文中所述化合物之毒性與治療功效，可在細胞 培養物或實驗動物中，藉由標準醫藥程序測定，例如藉由 測定LDw(達50%個體群致死之劑量）與^)^(在5〇%個體群 中，於治療上有效之劑量）。於毒性與治療作用間之劑量比 係為治療指數’且可以U)5〇與ED5〇間之比例表示。顯示高 治療指數之化合物係為較佳。得自此等細胞培養物檢測與 動物研究之數據’可用於調配在人類令使用不具毒性之劑 量範圍。此種化合物之劑量較佳係位於一範圍之循環濃产 145421 -73- 201028389 内，其包括具有極少或無毒性之ED”。劑量可在此範圍内 改變，依所採用之劑型及所使用之投藥途徑而定。正確配 方、投藥途徑及劑量可由個別醫師鑒於病患症狀作選擇（參 閱，例如Fingl等人，19?5 :治瘵學之#湮學差礎第丄章）。 可與載劑物質合併以製造單一劑型之如本文中所提供之 化合物量，係依經治療之疾病、哺乳動物物種及特定投藥 模式而改變。但是，作為一般指引，關於本發明化合物之 適當早位劑量’可例如較佳含有〇.1毫克至約1000毫克之間， i毫克至約500毫克之間，及丨毫克至約3〇〇毫克間之活性化❹ 合物。在另—項實例中，單位劑量係在1毫克至約100毫克 之間。此種單位劑量-天可投予超過-次，例如一天2, 3, 4， 5或6次’但較佳為每天⑷次以致對％公斤成人之總劑 量係為每次投藥每公斤病患體重在麵至約Η毫克之範圍 内。較佳劑量為每次投藥每公斤病患體重議至約Μ毫克， ::種療法可延長數週或數月，而在一些情況中為數年。 多^田應明瞭的是’對任何特定病患之特定劑量程度係依 =素而定’包括所採用特定化合物之活性；被治療個❹ 與途^排體重 '一般健康狀態、性別及飲食；投藥時間 ' ，世速率；先前已被投予之其他藥物；及接受治 療之特定疾病之嚴重 的。 性其係為熟諳此領域者所極為明瞭 典型劑量可為—個 300毫克，_…毫克至約100毫克片劑或1毫克至約 或 人或每天夕次服用，或—個按時釋出膠囊 〆 —天服用-次且含有成比例地較高含量之活性成 145421 -74· 201028389 份。按時釋出作用可藉由在不同pH值下溶解之膠囊物質， 藉由滲透壓緩慢釋出之膠囊，或藉任何其他已知受控釋出 方式獲得》 工 在一些情況中，可能必須使用此等範圍外之劑量，正如 熟諳此藝者所明瞭。再者，應注意的是，臨床家或治療醫 師將配合個別病患之回應，知道如何及何時開始、中斷、 調整或終止治療。 ❹ 關於上文提供之組合物、方法及套件，熟諳此藝者將明 瞭供使用於每-項中之較佳化合物係為上文所指出為較佳 之化合物。關於組合物、方法及套件之又進一步較佳化合 物’係為下文非限制性實例中所提供之化合物。 【實施方式】 化學實例 般方法•涉及水份及/或氧敏感性物質之所有操作，係 於乾燥氮之大氣下，在預乾燥之玻璃器具中進行。除非另 〇有指出，否則物質係得自市購可得之來源，且使用而無需 進一步純化。 急驟式層析係在ISC0 Combiflash相關物件上，使用RediSep衍 矽膠藥筒，藉由Teledyne ISC0進行。薄層層析法係使用購自 E. Merck之預先塗覆板（石夕膠6〇 PR54，〇 25毫米）進行，且光 點係以長波紫外光呈現，藉適當著色試劑追蹤。 核磁共振（NMR”）光譜係被記錄在varian Inova-400共振光譜 儀上。1H NMR化學位移係以距四甲基矽烷低磁場之 每百萬份之份數（5)表示，使用TMS或殘留溶劑信號（CHCl3 = 145421 •75· 201028389 5 7.24，DMSO = δ 2.50)作為内標準。4 NMR訊息係以下列 格式表列出：多重性（s，單重峰；d，二重峰；t，三重峰； q，四重峰；m，多重峰），偶合常數(J)，以赫兹表示，質 子數。字首app有時係被應用於真實信號多重性未經解析之 情況中，而br係表示討論中之信號變寬。 化合物係使用ChemBioDraw Ultra版本11.0命名。 LCMS分析係使用具有Phenomenex Luna 5微米C18管柱之PE SCIEX API 2000質譜儀進行。 製備型 HPLC 係在具有 Phenomenex 管柱（Gemini 10 v，Ci 8， 110A)與UV/VIS 156偵測器之Gilson HPLC 215液體處理器上進 行。 微波反應係在Biotage Intiator EXP US中進行。 當並未特別描述起始物質之製造時，化合物係為已知， 或可類似此項技藝中已知或如製備中間物或實例中所揭示 之方法製成。熟諳此藝者將明瞭的是，本文中所述之合成 操作法僅為關於製備本發明化合物之方法之代表例，且可 同樣地使用其他習知方法。本發明係進一步以說明製備本 發明化合物之下述實例為例，但並不受其所限。 中間物之製備 中間物1 5-氣基-7-(氣基曱基）-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃（5) 145421 -76- 201028389
Φ 步驟A :於5-氯基-2-羥基苯甲酸甲酯（2.5克，13.4毫莫耳） 在二曱基甲醯胺（25毫升）中之溶液内，添加碳酸鉀（2.22克， 16.1毫莫耳）與3-氯基-2-甲基丙-1-婦（1.46克，16.1毫莫耳）。將 此懸浮液在70。(：下加熱18小時，冷卻至室温，以水（50毫升） 稀釋’並以醋酸乙酯（2x25毫升）萃取。合併有機層，以硫 酸鈉脫水乾燥’過濾，及在真空中濃縮。使殘留物藉層析 純化（0-20% EtOAc在己院中）’以提供所要之酯⑴。 步驟B:於20毫升微波管件中，添加化合物⑴(2.00克，8.31 毫莫耳）與N-甲基四氫吡咯酮（15毫升）。將管件密封，並在 微波中’於200°C下加熱8小時。使溶液冷卻至室溫，以水（5〇 毫升）稀释，且以醋酸乙酯（2 X 25毫升）萃取。合併有機層， 以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物藉層析純化 (0-30% EtOAc在己院中），以提供所要之醋（2)。 步驟C :使化合物（2) (2.00克’ 8.31毫莫耳）溶於甲酸（1〇毫 升）與水（1毫升）中’並回流18小時。使溶液冷卻至室溫， 以水（50毫升）稀釋，且以醋酸乙酯（2 X 25毫升）萃取。合併 有機層’以硫酸納脫水乾燥，過濾、，及在真空中濃縮。使 殘留物藉層析純化（0-30% EtOAc在己烷中），以提供所要之醋 ⑶。 145421 •77- 201028389 步驟D:使化合物（3)(2.〇〇克，831毫莫耳）溶於無水四氣 呋喃（15毫升）中，並在氮氣下冷卻至〇。〇。添加四氫呋喃中 之氫化鋰鋁（1.0Μ，8·31毫升，831毫莫耳），歷經十分鐘期 間。於添加完成後，使溶液溫熱至室溫，且再攪拌六十分 鐘。使溶液冷卻至(TC ’並藉由添加醋酸乙酯（1〇毫升），接 著為飽和硫酸鈉水溶液（10毫升）使反應淬滅。將混合物以 醋酸乙醋稀釋’且經過石夕藻土墊過滤。使合併之滤液以硫 酸納脫水乾燥，及在真空中濃縮。使殘留物藉碎膠層析純 化（0-100%EtOAc在己烷中），以提供所要之醇⑷。 ❹ 步驟E:於化合物(4)(1.〇〇克，47〇毫莫耳）在乙腈（2〇毫升） 中之溶液内，添加二氣化亞梳醯（0.682毫升，9 4毫莫耳）。 將溶液攪拌4小時，然後在真空中濃縮。使殘留物溶於醋酸 乙酯中，以水與鹽水洗滌。分離有機層，以硫酸鈉脫水乾 燥，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物藉層析純化（〇 3〇% EtOAc在己烷中），以提供化合物（5)。
中間物2 3-(3,5-二氟-4-經苯基）_2_甲基丙酸乙酯（9)
步驟Δ :使2,6-二氟酚（25克，192毫莫耳）、六亞甲基四胺 (26克，192毫莫耳）及三氟醋酸（19〇毫莫耳）之溶液回流過 145421 • 78 - 201028389 夜。使反應物冷卻，並以水（200毫升）稀釋，且以二氯甲烷 (3 X 100毫升）萃取。將有機層以碳酸卸水溶液（2 X 1〇〇毫 升）洗滌。以濃鹽酸使水層酸化，並以醋酸乙酯萃取。使有 機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而產生 3,5-二氟-4-羥基苯甲醛，為白色固體。於靜置時，所要之產 物開始自最初水層沉澱，將其以二氣甲烷萃取。過濾液層， 以提供產物⑹’為長白色結晶。 步碌B ·於3’5_二氟冰羥基苯甲醛⑹（8.26克，52.2毫莫耳） 與碳酸鉀（14.4克，104.4毫莫耳）在二甲基甲醯胺（1〇〇毫升） 中之混合物内，添加氣化苄（7.2毫升，62 7毫莫耳），並在5〇 °C下攪拌過夜。將反應物以水稀釋，並以醋酸乙酯（3 χ乃 毫升）萃取。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空 中濃縮。使殘留物於矽膠上藉急驟式管柱層析純化(〇_1〇〇% EtOAc在己烧中）’而得4-(苄氧基)_3,5_二氟苯甲酸⑺。 步驟C :使4-(苄氧基)-3,5-二氟苯甲醛⑺（ι·32克，5.34毫莫 _ 耳）與（1_乙氧幾基亞乙基）三苯基鱗统(2.32克，6.41毫莫耳） 在四氫呋喃（53毫升）中之溶液回流2小時。使反應物於真空 中濃縮，並藉急驟式管柱層析純化（〇_10〇% Et〇Ac在己烷中）， 而得（E)-3-(4-(罕氧基）-3,5-二氟苯基）-2-甲基丙烯酸乙酯⑻。 步驟D :於(E)-3-(4-(罕氧基）-3,5-二氟苯基）-2-甲基丙烯酸乙 醋⑻（1.4克’ 4.21毫莫耳）在乙酵（25毫升）中之溶液内，添加 Pd/C (140毫克，1〇% Degussa型h添加氫氣瓶，並將反應物抽 氣’且以氫回填三次。將反應物於氫氣瓶下在室溫下攪拌 過夜，經過矽藻土墊過濾，及在真空中濃縮，而得3_(3,5_二 145421 -79· 201028389 氣-4-經苯基）-2-甲基丙酸乙g旨（9)。 中間物3 〇 ^^OEt 11 步驟A :於350毫升壓力玻璃管件中，在Μ?下，添加4溴 基-2,6-二氟酚（23.82克，0.11莫耳）、三乙胺（55毫升，〇 39莫 耳）、丙烯酸乙酯（34.27克，0.34莫耳）、DMF(50毫升）、醋酸❿ 鈀(ΠΜ1.29克，5.75毫莫耳），接著為三-鄰-甲苯基膦（234克， 7.6毫莫耳）。將混合物於密封玻璃管中在11〇。〇下攪拌過夜 (21小時），冷卻至室溫，並添加Et〇Ac (150毫升），且擾拌3〇 分鐘，經過矽藻土過濾，及以Et〇Ac (3 χ丨⑻毫升）沖洗。以 2N HC1使濾液酸化至pH〜2。分離有機層，並以Et〇Ac (2 X 5〇 毫升）萃取水層。合併有機層，且以水（2χ1〇〇毫升）、鹽水（1〇〇 毫升）洗滌，及以硫酸鈉脫水乾燥。於過濾後，添加庚烷（2〇〇 毫升）’並使溶液在真空中濃縮。過濾所形成之沉澱物，以❹ 庚烷（2 X 50毫升）洗滌，及乾燥，而得所要之產物，為淡黃 色固體。使母液在真空中濃縮，以獲得另外之所要產物(10)，為淡黃色固體。1H NMR (400 MHz, CDC13) δ : 7.50 (d，J = 15.9 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.29 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 5.54 (br, 1H), 4.26 (q’ J = 7.1 Hz，2H)，1.33 (t，J = 7.1 Hz, 3H)。 步驟B :於（E)-3-(3,5-二氟-4-羥苯基）丙烯酸乙酯（ίο) (0.751 克’ 3·29毫莫耳）在乙醇（2〇毫升）中之溶液内’添加pd/c (8ι
Br OEt
肌_"^王个签j円 Ο F P?(〇Ac)2 h〇. P(鄰-甲笨基)3 H〇 Et3N, DMF 步驟A
OEt H2, Pd/C
步驟B
145421 -80· 201028389 毫克，10% Degussa型）。添加氫氣瓶，並將反應物抽氣，且 以氫回填三次。將反應物於氳氣瓶下在室溫下攪拌過夜， 經過矽藻土墊過濾，及在真空中濃縮，而得3_(3,5_二氟斗經 苯基）丙酸乙酯（11)。 中間物4 2-(3,5-二氟-4-羥苯基）環丙烷羧酸乙酯（12)
步驟A:於350毫升壓力管件中，在n2下，添加4-溴基-2,6-二氟酚（23.82克’ 0.11莫耳）、三乙胺（55毫升，0.39莫耳）、 丙烯酸乙酯（34·27克，0.34莫耳）、DMF (50毫升）、醋酸鈀(Π) (1.29克’ 5.75毫莫耳）及三-鄰-曱苯基膦（2.34克，7.6毫莫耳）。 將混合物在玻璃管中密封，並於11〇。〇下攪拌過夜（21小 時）。使反應物冷卻至室溫，且添加EtOAc (150毫升）。將混 Φ 合物攪拌30分鐘’經過矽藻土過濾，及以Et0Ac (3 X 1〇〇毫升） 沖洗。以2NHC1使濾液酸化至PH〜2。分離有機層，並以EtOAc (2 X 50毫升）萃取水層。合併有機層，且以水（2 X 100毫升）、 鹽水（100毫升）洗滌，及以硫酸鈉脫水乾燥。於過濾後，添 加庚烷(200毫升），並使溶液在真空中濃縮。過濾所形成之 沉澱物，以庚烷（5〇毫升X 2)洗滌，及乾燥，而得所要之產 物，為淡黃色固體。使母液於真空中濃縮，以獲得另外之 所要產物（10)，為淡黃色固體。iHNMR(400MHz，CDCl3) 5 : 145421 -81 - 201028389 7.50 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.29 (d, J = 15.9 Hz, 1H) 5.54 (br, 1H), 4.26 (q，J = 7.1 Hz, 2H)，1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。 步驟B :於N-曱基-Ν·-硝基-N-亞硝基胍（τα-美國目錄# M0527，10克，在乾重基準下，〇.〇68莫耳）在醚（15〇毫升）中 之混合物内，在0°C下，添加氫氧化鉀（12.6〇克）在水（21毫升） 中之冷溶液。於攪拌2分鐘後，在〇°c下，將一份所形成之 重氮甲烧之黃色含醚溶液添加至3_(3,5_二氟斗羥苯基）丙烯 酸乙酯（10) (2.28克，0.010莫耳）在醚（100毫升）中之溶液内。 添加一份醋酸鈀(Π) (0.372克，1.66毫莫耳），接著為另一份重 氮曱烷溶液。持續此程序，直到添加所有重氮甲烷溶液與 醋酸鈀（II)為止。將所形成之暗色混合物於〇_5〇c下挽拌4小 時，並添加醋酸(6滴），以使任何過量試劑淬滅。在真空中 移除溶劑後，使殘留物於矽膠上藉層析純化（〇_3〇%&〇八〇在 己烧中）’而得所要之產物（12)，為白色固體。1 η NMR (400 MHz, CDC13) δ · 6.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.05 (br, 1H), 4.20 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.45-2.40 (m, 1H), 1.87-1.74 (m, 1H), 1.39-1.14 (m, 5H)。 中間物5 (2,2-二甲基吭-8-基）甲醇（16)
201028389 步驟A:於氯化曱基鎂之溶液(3M，在四氫呋喃中，仞毫 升，180毫莫耳）中，逐滴添加香豆素（114毫升，毫莫耳） 在四氫吱南（20毫升）中之溶液，歷經四十分鐘。將反應物 擾拌1M、時。以冰冷水（2〇毫升）使溶液淬滅，並以酷酸乙 酉曰（2 X 25毫升）萃取。合併有機萃液，以硫酸納脫水乾燥， 過遽，及在真空中濃縮’以獲得所期望之化合物⑽，為白 色粉末。 步驟^使醇㈤^了力克’犯二毫莫耳”容於醋酸⑷毫升） 中，並添加20%硫酸（17毫升^將溶液在1〇〇它下加熱必分鐘。 使溶液冷部至室溫後，添加冰（2〇克）。將混合物以醋酸乙 S曰（2 X 25毫升）萃取’合併有機萃液，以硫酸鋼脫水乾燥， 過/慮’及在真空中濃縮。使殘留物藉真空蒸館純化(坑油 浴，5毫米Hg)，以提供（14)。 步驟c:於正-丁基鋰（26毫升，25M，在己烷中）之溶液中， 添加無水乙醚（30毫升）。逐滴添加化合物（14) (42克，加毫 φ莫耳）在30毫升無水乙醚中之溶液。在添加完成後，使反應 物回流90分鐘。使溶液冷卻至室溫，並倒入含有乾冰在無 水乙醚中之漿液之燒瓶内。添加水（5〇毫升），且以醋酸乙 酯（2x50毫升）萃取溶液。合併有機萃液，以硫酸鈉脫水乾 燥，過濾，及在真空中濃縮，以獲得所期望之化合物（15)。 步驟D:使化合物（15)(0.230克’ 112毫莫耳）溶於無水四氫 呋喃（5毫升）中，並在氮氣下冷卻至〇它。添加四氫呋喃中 之氫化鋰鋁（1.0M，1.2毫升，1.2毫莫耳），歷經十分鐘期間。 於添加完成後，使溶液溫熱至室溫，並再攪拌六十分鐘。 145421 •83- 201028389 使/合液冷卻至〇 C，並藉由添加醋酸乙酯（扣毫升），接著為 飽和a酸納水,容液（1〇毫升）使反應淬滅。將混合物以醋酸 乙S曰稀釋’且經過矽藻土墊過濾。使合併之濾液以硫酸鈉 脫水乾燥’及在真空中濃縮。使殘留物藉急驟式管柱層析 純化（0-100%段〇知在己烷中），以提供所要之醇（16)。 中間物6 2^6-氟基-5;經基_2,3-二氫-1H-茚小基）醋酸乙酯（22)
HO〆
H2, Pd/C 步驟E
H2l Pd/C 步驟B
步驟A:於丙二酸(2L5克，207毫莫耳）在吡啶（5〇毫升）中 之/谷液内，添加4-氟基-3-曱氧基苯甲搭（16克，104毫莫耳）◎ 與六氫峨咬（1.5毫升）。使反應物回流13小時。添加水（25毫 升）’接著為濃HC1 (40毫升）。藉過濾收集已沉澱之產物（17)， 並以水洗滌。 步驟B:於（17) (25克’ 127毫莫耳）在乙醇(4〇毫升）中之溶 液内，添加Pd/C (2克，10% Degussa型）。添加氫氣瓶，並將 反應物抽氣’且以氫回填三次。將反應物於氫氣瓶下在室 溫下授拌過夜，經過梦藻土塾過濾，及在真空中濃縮，以 145421 -84- 201028389 提供化合物（18)。 步驟C .於20笔升微波官件中，添加化合物（Μ) (ίο。克， 10.1毫莫耳）與曱基磺酸（15毫升）。將管件密封，並在9(rc下 加熱10分鐘。將所形成之溶液倒入冰浴中，以Na〇H水溶液 中和至pH 7。藉過濾收集所形成之沉澱物，並以水洗滌， 以提供化合物（19)。 步驟D:於酮（19) (3.56克，19.8毫莫耳）在甲笨/四氫呋喃 (50:1，40毫升）中之溶液内，添加zn〇粉（2.6克，39.6毫莫耳） 與氣化鋼（I) (0.4克，3.96毫莫耳）。將此懸浮液在9〇〇c下加熱 30分鐘。於冷卻至室溫後，添加溴醋酸乙酯（3 4毫升， 毫莫耳）。將此懸浮液在100。(：下加熱4小時。於冷卻至室溫 後，添加HC1水溶液（50毫升，2N)，並以醋酸乙酯（2 χ 5〇毫 升）萃取溶液。合併有機萃液，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾， 及在真空中濃縮。使殘留物藉急驟式管柱層析純化（〇 5〇% EtOAc在己烷中）’以提供所要之酯（2〇)，為異構物之混合物。 ❿鄉: 於（20) (0.79克，3.2毫莫耳）在乙醇（1〇毫升）中之溶 液内，添加Pd/C (0.08克，10% Degussa型）。添加氫氣瓶，並 將反應物抽氣’且以氫回填三次。將反應物於氫氣槪下在 室溫下授拌過夜’經過石夕藻土墊過濾，及在真空中濃縮， 以提供化合物（21)。 步驟F:於酯（21)(1.06克，4·2毫莫耳）在二氣甲烷(4〇毫升） 中之溶液内，在0°C下，添加三溴化硼（3.96毫升，41.9毫莫 耳）。將溶液攪拌2小時’並以乙醇（5毫升），接著以飽和碳 酸氫納溶液(5毫升）使反應淬滅。分離有機層，以硫酸鈉脫 145421 • 85 - 201028389 水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，以獲得所期望之產物（22)。 中間物7 2-(2-(3,5-二氟-4-羥苯基）環丙基）醋酸乙酯（506)
ΟΜθ
NH
PhCH2Br K2C03/DMF 步驟C LiAIH' DMSO, (C0CI)a A,, Ph3P{CI)CH2OCH3r THF BnO^V ㈣ Bno^y [Me3Sil2NLi/THF 步驟D F 501 步驟E F M2 步驟F HCI (水溶液）FV^r/<^ "γΗ AgN02/H20/Et0H HCI ~~\n〇V 0 NaOH (水溶液）Βη〇Λ ^ 0 EtOH F 503 步驟G F 504 步称H 10% Pd/C H2t EtOH 步驟I OEt
605
506 步驟A :於350毫升壓力管件中，在％下，添加4-溴基-2,6-二氟酚（23.82克，0.11莫耳）、三乙胺（55毫升，0.39莫耳）、 丙烯酸乙酯（34.27克，0.34莫耳）、DMF (50毫升）、醋酸鈀（II) (1.29克，5.75毫莫耳）及三-鄰-甲苯基膦（2.34克，7.6亳莫耳）。q 將混合物在玻璃管中密封，並於110°C下攪拌過夜（21小時）。 使反應物冷卻至室溫，且添加EtOAc (150毫升）。將混合物攪 拌30分鐘，經過矽藻土過濾，及以EtOAc (100毫升X 3)沖洗。 以2N HC1使濾液酸化至pH ~2。分離有機層，並以EtOAc (50 毫升X 2)萃取水層。合併有機層，且以水（100毫升X 2)、鹽水 (100毫升）洗滌，及以硫酸鈉脫水乾燥。於過濾後，添加庚 烷（200毫升），並使溶液在真空中濃縮。過濾所形成之沉澱 物，以庚烷（50毫升X 2)洗滌，及乾燥，而得所要之產物（10) 145421 -86· 201028389 (17.09克），為淡黃色固體。使母液濃縮，以獲得另外之所 要產物(4.29克）’為淡黃色固體。iHNMR(400MHz，CDCl3) <5 : 7.50 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.29 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 5.54 (br，1H)，4.26 (q，J = 7.1 Hz, 2H)，1.33 (t, J = 7.1 Hz，3H)。 步驟B :於N-曱基-Ν’-确基-N-亞硝基胍（TCI-美國目錄# M0527，10克，在乾重基準下，0.068莫耳）在醚（15〇毫升）中 之混合物内’在0°C下，添加KOH (12.60克）在水（21毫升）中 ❹之冷溶液。於攪拌2分鐘後，在〇它下，將一份所形成之重 氣曱烧之黃色含醚溶液添加至3-(3,5-二氟-4-羥笨基）丙烯酸 乙酯（10) (2.28克’ 0.010莫耳）在醚（励毫升）中之溶液内。添 加一份醋酸鈀（II) (0.372克，1.66毫莫耳），接著為另一份重氮 甲燒溶液。持續此程序，直到添加所有重氮曱烷溶液與醋 酸纪（II)為止。將所形成之暗色混合物於〇_yc下攪拌4小時， 並添加醋酸（6滴），以使任何過量試劑淬滅。在移除溶劑 後，使殘留物於矽膠上藉層析純化（〇_3〇%Et〇Ac在己烷中）， φ 而得2.04克所要之產物’為白色固體（12)。4 NMR (400 MHz, CDC13) 5 ： 6.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.05 (br, 1H), 4.20 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.45-2.40 (m, 1H)，1.87-1.74 (m, 1H), 1.39-1.14 (m，5H)。 步釋C :於2-(3,5-二氟-4-羥苯基）環丙烷羧酸乙酯（12)(2.〇4 克，8.4毫莫耳）與碳酸鉀（丨69克，12 2毫莫耳）在dmf (15毫 升）中之混合物内，添加溴化苄（188克，η毫莫耳)。將混 合物在室溫下攪拌過夜，並於醋酸乙酯與水之間作分液處 理。將有機萃液以水與鹽水洗滌’以硫酸鈉脫水乾燥，及 在真空中、/農縮。於矽膠上藉急驟式層析純化（0-20% EtOAc在 145421 -87- 201028389 己烧中），獲得2.76克所要之產物（500)，為白色固體。1 η NMR (400 MHz, CDCI3) δ · 7.50-7.43 (m, 2Η), 7.38-7.32 (m, 3H), 6.62 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.19-4.11 (m, 2H), 2.43-2.38 (m, 1H), 1.89-1.76 (m, 1H), 1.65-1.58 (m, 1H), 1.29-1.15 (m, 4H)。 步琢D :於2-(4-(;氧基）-3,5-二氟苯基）環丙烧羧酸乙酯（5〇〇) (2.74克’ 8.24宅莫耳）在四氫咬》南（1〇毫升）中之溶液内，在〇 °C下’添加LiAlH4溶液（1Ν，在醚中，12.5毫升）。於室溫下 撲拌2小時後，添加8毫升EtOAc，並將溶液授拌1〇分鐘。 添加水（10毫升）’且將混合物再攪拌1〇分鐘，經過石夕藻土 〇 過濾’及以EtOAc沖洗。使過濾物於EtOAc與水/鹽水之間作 分液處理，以水/鹽水洗滌’以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空 中濃縮’而得2.25克所要之產物（501)，為無色液體。產物係 足夠純’直接使用於後續Swem氧化作用。1 η NMR (400 MHz, CDCI3) δ ： 7.49-7.39 (m, 2H), 739-733 (m, 3H), 6.59 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 5.10 (s, 2H), 3.68-3.51 (m, 2H), 1.81-1.68 (m, 1H), 1.47-1.20 (m, 1H), 1.02-0.83 (m,2H) 〇 步驟E:於-78°C下，將DMSO(2.5毫升）添加至氣化草醯（2.12 G 克，16.7毫莫耳）在無水二氣甲烷（15毫升）中之溶液内，然 後添加（2-(4-(苄氧基）-3,5-二氟苯基)_環丙基）曱醇（5〇1) (2 25克， 7.75毫莫耳）在二氣甲烷（5毫升）中之溶液，接著為Εί3Ν (5 6 毫升）。於矽膠上藉急驟式層析純化（〇_3〇%)，獲得2 〇7克所 要之產物（502)，為無色液體。1 η NMR (400 MHz，CDC13 : 9.37 (s, 1H), 7.47-7.41 (m, 2H), 7.40-7.29 (m, 3H), 6.65 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 5.13 (s, 2H), 2.59-2.45 (m, 1H), 2.19-2.10 (m, 1H), 1.78-1.65 (m, 1H), 1.51-1.36 145421 * 88 - 201028389 (m，lH) 〇 步驟F、G及Η :此等反應係根據美國專利中所述之擬案 (US 2004/0092538,第 40-41 頁）進行。 步驟I :於2-(2-(4-(爷氧基）-3,5-二氟苯基）環丙基）醋酸乙酯 (505) (0.782克’ 2.25毫莫耳）在EtOAc/EtOH (5毫升/10毫升）中之 溶液内’添加159毫克10% Pd/C，並將混合物於氫氣瓶下攪 拌過夜。在經過矽藻土過濾及以EtOH洗滌後，使濾液於真 空中濃縮，而得0.508克所要之產物（506)，為淡黃色液體。 ® 產物係足夠純，直接使用於後續偶合。1 H NMR (400 MHz, CDC13) δ ： 6.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.96 (br, 1H), 4.23-4.05 (m, 2H), 2.50-2.26 (m, 2H)，1.70-1.66 (m，1H), 1.33-1.19 (m，4H), 0.97-0.79 (m, 2H)。 中間物8 2-(4-羥苯基硫基）醋酸乙酯（507)
Br、^C02Et
CS2CO3 步驟A
S07 OEt 步驟A :於4-疏基酚(49.7毫克，0.39毫莫耳）在四氫呋喃（2 毫升）中之溶液内，添加碳酸鉋（128毫克，0.39毫莫耳）與漠 醋酸乙酯（44微升，0.39毫莫耳），並將反應物在5〇。(：下攪拌 過夜。以水使反應淬滅，且以醋酸乙酯（3 X 10毫升）萃取。 使有機層以硫酸納脫水乾無，過丨慮’及在真空中濃縮。使 殘留物於矽膠上藉急驟式管柱層析，以己烧與Et〇 Ac純化， 而得2-(4-羥苯基硫基）醋酸乙酯（507)。 中間物9 7-(氯基曱基)-2-曱基笨并[b]噻吩(511) 145421 -89- 201028389
正-丁基鋰 C〇2(氣想)
步驊A
510
SOCI2 步驊C
步驟A:使7-溴基-2-甲基苯并[b]嘧吩(508) (0.908克，4.0毫莫 耳）在四氫呋喃（16毫升）中之溶液於氮氣下冷卻至-78°C。逐 滴添加正-丁基鋰（2.40毫升，6.0毫莫耳，1.0M，在己烷中）。 在添加完成後，將反應混合物於-78°C下攪拌1小時，然後 傾倒於乾冰在乙醚中之混合物（30毫升）上。將反應物攪拌 達到室溫，歷經5小時，接著以1NHC1、鹽水洗滌，並以硫 酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。將所獲得之白色 固體以己烷洗滌，以提供2-甲基苯并[b]嘍吩尽羧酸（5〇9) (0.240 克，31.2%)。LC-MS ESI m/z :實測值 191.0 。 〇 步驟B:使羧酸(509) (0.240克，1.25毫莫耳）溶於無水四氫 咬喃（12毫升）中’並在氮氣下冷卻至ot。慢慢添加bH3_四 氫呋喃複合物（3.12毫升，3.12毫莫耳，lom，在四氫p夫喃 中）。於添加完成後，使溶液溫熱至室溫，且再攪拌1小時。 使溶液冷卻至0C ’並藉由添加曱醇（5毫升），接著為飽和 硫酸鈉水溶液（5毫升）使反應淬滅。將混合物以醋酸乙醋稀 釋’並以鹽水洗滌，且以硫酸鈉脫水乾燥，過滤，及在真 空中濃縮，以提供（2-甲基苯并问嘍吩_7_基）甲酵（51〇) (〇 2〇3 克，91.2%)，為無色油。 步称C.將一氣化亞硫醢（0.415毫升，5.69毫莫耳）慢,|®添 加至醇(510)(0.203克，1.14毫莫耳）在二氯甲烷(6〇毫升）中之 冰冷溶液内。將反應混合物攪拌，並溫熱至室溫，歷經i 小時。以飽和碳酸氫鈉（10毫升）慢慢地使所形成之溶液泮 145421 -90- 201028389 滅，並以二氣甲烷萃取，使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過 濾，及在真空中濃縮，以提供中間物7-(氯基甲基)-2-甲基苯 并[b]嘧吩（511) (0.150克，67.0%)，為黃色油。 中間物10
2-(6-羥基-1，2,3,4-四氳莕-1-基）醋酸乙酯（514)
步驟A :於0°C下’將氫化鈉（〇,5克，12.5毫莫耳）慢慢添加 至6-甲氧基-1-四氫莕酮（0.881克，5.0毫莫耳）與膦酸基醋酸三 乙S曰（2.5毫升，12.5毫莫耳）在無水四氫p夫喃（25毫升）中之混 合物内。使反應物溫熱至室溫，並在氮氣下回流48小時。 以水使反應混合物淬滅，且以醋酸乙酯萃取。將有機相以 © 水、鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及在減壓下濃縮。使 殘留物於矽膠上藉急驟式層析純化(4〇% Et〇Ac在己烷中）， 以提供2-(6-甲氧基-3,4-亞二氫莕_1(2H)_基）醋酸乙酯（S12) (〇 792 克，64.3%)，為黃色油。 步驟B :於烯烴(512) (0.792克，3·22毫莫耳）在乙醇（53毫升） 中之溶液内，添加Pd/C⑽毫克，祕Deg麵型）。添加氮氣 瓶，並將反應物抽氣，且以氫回填三次。將反應物於氫氣 瓶下在室溫下授拌過夜，然後經過石夕藻土塾過渡，及在真 空中濃縮，而得2-(6_甲氧基四氣茶心基）醋酸乙醋⑽ 145421 -91 - 201028389 (0.708克’ 88.7%)，為無色油。 步称C :於2-(6-甲氧基w-四氫蓁·μ基）醋酸乙醋灣 (0.708克，2.85毫莫耳）在二氣甲烷(28毫升）中之溶液内在〇 °(：下，添加三溴化硼（0.809毫升，856毫莫耳）。將溶液攪拌 2小時，並以乙醇（5毫升），接著以飽和碳酸氫鈉溶液口毫 升）使反應淬滅。分離有機層，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾， 及在真空中》辰縮，以獲得中間物2-(6-經基_ι，2,3,4-四氫莕小 基）醋酸乙酯（514) (0.600克，90.0%)，為油狀殘留物。 中間物11 © 3-(3-氯基-4-羥苯基）-2-甲基丙酸乙酯（516A)
Ph'PA^〇Et 〇 — CI、 HO〆 步期iB H〇
'OEt H2.Pd/C
Cl 515 ❹ 步驟A :將3-氯基-4-羥基笨曱醛(〇·783克，5毫莫耳）與2_(三 苯基亞正膦基）丙酸乙酯（2·72克，7·5毫莫耳）在無水四氫呋 °南（25毫升）中之混合物於氮氣及6〇〇c下加熱4小時。在真空 中移除溶劑，並藉矽膠層析純化（4〇% Et〇Ac在己烷中），以 提供3-(3-氣基-4-羥苯基）-2-曱基丙烯酸乙酯（515) (ι·ιι克， 95·2%)，為白色固體。 步驟Β :於烯烴（515) (0.481克，2.0毫莫耳）在醋酸乙酯（20 毫升）中之溶液内’添加Pd/C (48毫克，10% Degussa型）。添加 氫氣瓶，並將反應物抽氣，且以氫回填三次。將反應物於 氫氣瓶下在室溫下攪拌過夜，然後經過矽藻土墊過濾，及 在真空中濃縮’以提供中間物3-(3-氣基-4-羥苯基）-2-甲基丙 145421 -92- 201028389 酸乙酯（516A) (0.470 克，96.9%)，為白色固體》LC-MS ESI m/z : 實測值 243.2 [M+H]+。 中間物12
5-氯基-7-(氣基曱基)-3H-螺[苯并呋喃-2，Γ-環戊院](522) 0
51 517 518
步驟A :於乙基2-溴基-4-氯酚（10.9克，52.5毫莫耳）在丙酮 (105毫升）中之溶液内，添加碳酸鉀（14·5克，ι〇5毫莫耳）， 接著為2-氯基環戊酮（6·3毫升，63毫莫耳）^使混合物於1〇〇 °C下回流過夜，然後經過矽藻土過濾，在真空中濃縮，並 於矽膠上藉急驟式層析純化（2〇% Et〇Ac在己烷中），以提供 2-(2-溴基-4-氣苯氧基）環戊酮（516Β) (1〇·8克，71.0%)，為黃色 油0 步驟Β:於溴化甲基三笨基鎸（16.0克，44.8毫莫耳）在無水 四氩吱喃（125毫升）中之混合物内，在〇°C及氮氣下，分次添 加第三-丁醇鉀（5.〇克’ 44 8毫莫耳）。於〇〇c下攪拌3〇分鐘後， 慢慢添加2-(2-溴基-4-氣苯氧基）環戊酮（516B) (10.8克，37.3毫 莫耳）在四氫呋喃（4〇毫升）中之混合物。將所形成之混合物 145421 -93- 201028389 在室溫及氮氣下攪拌3小時。以水使反應混合物淬滅，並以 醋酸乙酯萃取。將有機相以水、鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水 乾燥，及在減壓下濃縮。使殘留物於矽膠上藉急驟式層析 純化（5-10% EtOAc在己烷中），以提供2-溴基-4-氣基小(2-亞曱 基環戊氧基）苯(517) (6.2克，58.2%)，為無色油。 步驟C :將2-溴基-4-氣基-1-(2-亞甲基環戊氧基）苯(517) (6.2 克，21.7毫莫耳）於150°C下加熱6小時。使殘留物在矽膠上 藉急驟式層析純化（5-10% EtOAc在己燒中），以提供2_漠基_4_ 氣基-6-(環戊烯基甲基）盼(518) (5.7克，53.0%)，為黃色油。© 步称D :將2-溴基-4-氣基-6-(環戊烯基曱基）紛(518) (5.7克， 19.8毫莫耳）與Amberlyst® I5離子交換樹脂（Μ克）在甲苯（1〇〇 毫升）中之混合物於8(TC下加熱3小時。接著，濾出Amberlyst 15樹脂，並使濾液在真空中濃縮，而得7溴基_5氣基_3H螺 [苯并呋喃-2，1，-環戊烷](519) (5.4克，94.9%)，為黃色油。 步驟E:使用關於（S09)合成所述之類似方式，以合成孓氣 基-3H-螺[苯并呋喃_2，1’_環戊烷]-7-叛酸(520) (ι·〇克，44.5%)，為 灰白色固體。 〇 步驟F:使用關於（510)合成所述之類似方式，以合成（5 氯基-3H-螺[苯并呋喃_2，Γ_環戊烷]·7_基）甲醇（s2i) (〇说〇克， 67.8%)，為無色油。 似方式，以合成中間 喃_2，1，-環戊烷](522) 步驟G:使用關於（511)合成所述之類 物5-氣基-7-(氣基甲基）-3Η-螺[苯并咳 (0.630克，914%)，為黃色油。 中間物13 145421 -94- 201028389 7_(氣基。甲基氟基_3H-螺[笨并呋喃_2，r_環戊烧](529)
使用關於（522)合成所使用之類似反應途徑，以合成中間 物7-(氣基甲基）-5-氟基-3H-螺[笨并呋喃_2，1，_環戊烷](529)。 步驟A :提供2-(2-溴基-4-氟基苯氧基）環戊酮（523) (13.3克， 92.7%)，為黃色油。 步驟B :提供2-溴基-4-氟基小(2_亞甲基環戊氧基）苯（524) (9.7克，73Λ%)，為無色油。 步驟C :提供2-溴基-6-(環戊烯基曱基）_4_氟基酚（S25) (8.2 克，62.2%)，為黃色油。 步驟D :提供7-溴基-5-氟基-3H_螺[苯并呋喃_2，Γ_環戊烷] (526) (8.2 克，100%)，黃色油。 步驟Ε :提供5-氟基-3Η-螺[苯并呋喃_2，Γ_環戊烷]_7_羧酸 (527) (1.75克’ 86.6%)，為灰白色固體。 步驟F:提供（5-氟基-3Η-螺[苯并呋喃_2，1L環戊烷]_7基）甲醇 (528) (0.610 克，37.0%)，為無色油。 步驟G :提供中間物7-(氣基甲基）_5_氟基_3H螺[苯并呋喃 145421 -95- 201028389 -2，1·-環戊烷](529) (0.610 克，92.3%)，為黃色油。 中間物14 ⑸-2-(5-經基-2,3-二氫-1Η-茚-1-基）醋酸乙酯（533)
533 步驟A:將對掌性鹼⑸_ι·苯基乙胺（46毫升，357毫莫耳）❹ 慢慢添加至2-(5-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-基）醋酸(530) (7.0克， 34.0毫莫耳）在丙酮（170毫升）中之正在攪拌混合物内。於添 加完成後，添加另一份丙酮（10毫升），並持續攪拌丨小時。 藉過滤收集沉澱物，以丙酮洗滌，及在真空下乾燥。使固 體再懸浮於丙酮（100毫升）中，並溫熱至回流，直到所有固 體溶解為止。使所形成之反應混合物慢慢冷卻降至室溫過 夜，於此段時間内，沉澱物形成。使此懸浮液冷卻至， 並藉過濾收集白色固體，且以冷丙酮洗滌。使固體溶於1N❹ HC1中，並以Et0Ac萃取。將有機相以水 '鹽水洗滌，以硫 酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮，以提供（s)_2(5甲氧基_2,3_ 二氫-1H-莽-1-基）醋酸（531)(1.65 克，235%，999%ee)，為油狀 殘留物。 步驟B:使⑸-2-(5-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚小基）醋酸(531) (1.65 克，8.0毫莫耳）與H2S〇4(0.m毫升’ 4〇毫莫耳）在乙醇（5毫 升）中之混合物於l〇0<t下回流2小時。在真空中移除溶劑。 145421 -96- 201028389 使殘留物溶於醋酸乙酯中，並以水洗條。分離有機層，以 硫酸納脫水乾燥，過濾’及在真空中濃縮，以提供（S)-2-(5-曱氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-基）醋酸乙酯（532) (1.8克，96.0%)，為 油狀物。 步称C :使用關於（514)合成所述之類似方式，以合成 (S)-2-(5-經基-2,3-二氩-1H-茚-1-基）醋酸乙酯（533) (1.6 克，94.5%)， 為油狀殘留物。 中間物15 ⑸-2-(5-羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-基）醋酸乙酯（536、
使用關於（533)合成所使用之類似反應途徑，以合成中間 φ 物⑸-2-(5-經基-2,3-二氫茚-1-基）醋酸乙醋（536)。 步驟A ··提供（R>2-(5-曱氧基-2,3·二氫小基）醋酸（534) (2.67克，38.1% ’ · 92.0% ee純），為油狀殘留物。 步驟B :提供（R)-2-(5-甲氧基_2,3_二氫·m_茚小基）醋酸乙醋 (535) (2·9克，96.9%)，為油狀殘留物。
乙酯（536) (1.7克’ 61.1%)，為油狀殘留物。 中間物16 2-(3-敗基-4-經苯基）環丙燒羧酸乙酯（5对) 145421 -97- 201028389
wo 53Θ 步称A:使3-氟基-4-甲氧基苯曱醛(5』克’ 33·〇毫莫耳）與（乙 氧幾基亞甲基）三苯基磷烷（17.2克，49.5毫莫耳）在無水甲苯 (165毫升）中之混合物於12〇〇c及氮氣下回流4小時。在真空 中移除溶劑，並藉矽膠層析純化（1〇_2〇% Et〇Ac在己烷中）， 以提供（E)-3-(3-氟基-4-甲氧苯基）丙烯酸乙酯（537) (6 5克， 87.6%)，為白色固體。 步驟B :於N-甲基-N，-綃基-N-亞硝基胍（TCI-美國目錄# M0527，3.7克，在乾重基準下，25.〇毫莫耳）在醚（5〇毫升） 中之混合物内，在crc下，添加25%含水K0H之冷溶液（2〇毫 升）。於攪拌2分鐘後，在〇°c下，將一份所形成之重氮甲烷 之黃色含醚溶液添加至烯烴（S37)(11克，5〇毫莫耳）在醚（25 ◎ 毫升）中之溶液内。添加一份醋酸鈀（π) (〇112克，〇 5〇毫莫 耳），接著為另一份重氮甲烷溶液。持續此程序，直到添加 所有重氮甲烧溶液與醋酸峰）為止。將所形成之混合物於 〇-5°C下擾拌4小時，並添加醋酸(6滴），以使任何過量試劑 淬滅。使所形成之混合物在真空中濃縮，以提供2(3_氟基I 甲氧苯基）環丙烷羧酸乙酯（538) (0.990克，83 〇%)，為黃色油。 步驟C:使用關於（514)合成所述之類似方式，以合成中間 145421 -98- 201028389 物2-(3-氟基4-羥苯基）環丙烷羧酸乙酯（539) (0.850克，91.1%)， 為無色油。 中間物17 4-(4-羥苯基）-3-甲基丁酸乙酯（542) z〇Et
Ph勹
步驟A 540 步驟Β
541 步驟c
BBr·» 步驟A :使用關於（537)合成所述之類似方式，以合成4(4_ 甲氧苯基）-3-甲基丁 -2-烯酸乙酯（540) (4.5克，64.3%)，為無色 油。 步驟B :使用關於（513)合成所述之類似方式，以合成4(4_ 甲氧苯基）-3-曱基丁酸乙酿（541)(2·0克，98·4%)，為無色油。 Φ 步驟C:使用關於（514)合成所述之類似方式，以合成中間 物4-(4-經苯基）-3-曱基丁酸乙醋（542) (0.80克，42 5%)，為無色 油。
中間物18 7-(氣基甲基)-2,2-二甲基-5-苯基_2,3_二氫笨并咬鳴卿 OH 、〇 〇 ¢) NMP,加熱 ' U Cl Cl人。 TiciJ 步《Sc T 步驟a Ύ Ph ph 步驛B V Ph 543 544 NaBH4 YjJ^OH SOCI2 、 fa 步驟D T Ph 步驊E Ύ Ji
Ph 547 145421 •99· 201028389 步称A:使用關於（516B)合成所述之類似方式，以合成4(2_ 甲烯丙基氧基）聯苯(543) (5.9克，89.5%)，為白色固體。 步称B:將4-(2-曱烯丙基氧基)聯苯(543) (5·9克，26.4毫莫耳） 在Ν-曱基-2-四氫吡咯酮中之混合物於21(rc下微波8小時。使 殘留物溶於醋酸乙酯中，並以水洗滌。分離有機層，以硫 酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物於矽膠 上藉急驟式層析純化（5-10% EtOAc在己烷中），以提供2 2_二 甲基-5-苯基-2,3-二氫苯并呋喃（544) (3.6克，60.8%)，為白色固 體。 © 步驟C .於2,2-二甲基-5-苯基-2,3-二氩苯并呋喃（544) (2.24 克，10.0毫莫耳）在二氣甲烷（15毫升）中之冰冷溶液内慢 慢添加四氣化鈦(2毫升，18毫莫耳）。在攪拌5分鐘後，慢 慢添加二氣（甲氧基）曱烷（1毫升，11毫莫耳）。將所形成之 混合物在(TC下攪拌3小時，以冰水慢慢地使反應淬滅。以 二氣甲烷萃取產物。分離有機層，以硫酸鈉脫水乾燥，過 濾，及在真空中濃縮。使殘留物於矽膠上藉急驟式層析純 化（5-109^0八〇在己烷中），以提供2,2_二曱基_5_苯基_23_二氫0 苯并呋喃-7-羧甲醛（545)。 步驟D ·於2,2-二曱基-5-苯基-2,3-二氫苯并呋喃_7羧甲醛 (545)(1克，3.96毫莫耳）在曱醇（20毫升）中之冰冷溶液内分 次添加硼氫化鈉（179.9毫克，4.76毫莫耳）。將所形成之混合 物在0 C下授拌3小時，以水慢慢地使反應淬滅。以二氣甲 烷萃取產物。分離有機層，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及 在真空中濃縮。使殘留物於矽膠上藉急驟式層析純化(2〇% 145421 -100- 201028389
EtOAc在己烷中），以提供（2,2·二曱基冰笨基_2,3二氫苯并呋 喃-7-基）甲醇（546)。 步驟E :使用關於（511)合成所述之類似方式，以合,成中間 物7-(氯基曱基)-2,2-二曱基苯基_2,3_二氫苯并呋喃（547)。 中間物19
6-氯基-4-(氣基甲基)_2,2-二曱基-2,3-二氫笨并呋喃（552)
步称A ·於2-胺基-3-曱氧基苯甲酸甲酯（1〇克，55毫莫耳） 在DMF (200毫升）中之混合物内，在室溫下，添加N氣基琥
珀醯亞胺（8.08克，60.5毫莫耳），並將所形成之混合物於5〇 C下攪拌2小時。使反應物冷卻至室溫，以水（3〇〇毫升）稀 釋，並以醋酸乙酯（2x 1〇〇毫升）萃取。合併有機層，且以水 (2 X 100毫升）、鹽水（1〇〇毫升）洗滌，並以硫酸鈉脫水乾燥， 過濾，及在真空中濃縮。使殘留物藉層析純化，提供所要 之產物（548)。 步驟B :於2-胺基-5-氯基-3-曱氧基苯曱酸甲酯（548) (5.2克， 24毫莫耳）在水(25毫升）與濃硫酸(2.7毫升）中之混合物内， 在室溫下’添加亞硝酸鈉（1.7克，24毫莫耳）在水（25毫升） 145421 -101 · 201028389 中之溶液。將混合物於室溫下攪拌3〇分鐘，並在室溫下添 加至溴化銅（5.2克，36毫莫耳）在濃溴化氫（1〇毫升）與水(2〇 毫升）中之混合物内。將混合物於室溫下攪拌過夜，經過石夕 藻土墊過濾，且以EtOAc (3 X 100毫升）沖洗。分離有機層， 並以EtOAc(2x50毫升）萃取水層。合併有機層，並以水（2χ 1〇〇毫升）、鹽水（1〇〇毫升）洗滌，且以Na2S〇4脫水乾燥，過 ;慮’及在真空中丨辰縮。使殘留物藉層析純化，提供所要之 產物（549)。 步称C :將2-溴基-5-氣基-3-甲氧基苯甲酸甲酯（549)(丨]克，© 4毫莫耳）、4,4,5,5-四甲基·2·(2-甲基丙小烯+基）_13,2-二氧硼 伍圜（0.72克，4毫莫耳）、Pd(PPh3)4(138毫克，〇12毫莫耳）、 2N碳酸鈉水溶液（8毫升）、甲醇（10毫升）及曱苯（6〇毫升）之 混合物，於耐壓管中，在12(rc下加熱過夜。添加醋酸乙酯 與水，並分離液層。將水相以醋酸乙酯萃取，並使合併之 有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使粗 製化合物於矽膠上藉急驟式管柱層析，以己烷與段〇八^純 化，而得所要之產物（550)。 〇 步驟D :於5_氯基各甲氧基-2-(2-甲基丙小烯小基）苯甲酸甲 酯（550)(0.6克，2.3毫莫耳）在二氣甲烷（2〇毫升）中之溶液内， 在-78°C下，添加三溴化硼（〇.67毫升，6 9毫莫耳）。使溶液溫 熱至室溫，並攪拌過夜。以甲醇（5毫升），接著以飽和碳酸 氫納命液(5毫升）使反應淬滅。分離有機層，以硫酸納脫水 乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使粗製化合物於矽膠上藉 急驟式管柱層析，以己烧與Et〇Ae純化，*得所要之產物 145421 -102- 201028389 (551)。 步驟E :化合物（552)係以如關於⑷與（5)合成所述之類似 方式製成。
OH 2-(4-羥苄基）環丙烷羧酸乙酯（556) ηXr^xc DMSO, (COCI)2 u rri 〜X>Ph EtO^^ "Ph
步驟A
步驟B ❹ 553 5$4 NH Μβ'Ν^Ν-Ν〇2 NO Η M(OAc)2/KOH 水溶， 步驟c
步驟D HO*
556 ❹ 步驟A:於-70°C及氮氣下，將二氣曱烷（145毫升）中之DMS〇 (5.2毫升’ 72.6毫莫耳）添加至氯化草醯（3』毫升，363毫莫耳） 在二氯甲烷（83毫升）中之溶液内。在攪拌5分鐘後，逐滴添 加已溶於二氯曱烷（33毫升）中之2_(4_甲氧苯基）乙醇（5〇克， 33.0毫莫耳）（20分鐘）。再持續攪拌2〇分鐘，並添加三乙胺 (9.7笔升，69.3毫莫耳），且將反應混合物攪拌，並慢慢溫熱 至室溫，歷經1小時。以水稀釋反應混合物。分離有機層， 以硫酸納脫水乾燥’過濾'，及在真m缩，以提供2普 甲氧苯基）乙醛（553)(2.2克，44.4%)，為油狀殘留物。 步，使關於(537)合成所述之類似方式，以合成（E)-4_ (4-甲氧苯基）丁-2-烯酸乙酯（554) (i.i克，38 2%) 步称C:使用關於_合成所述之類似方式，以合成冲 甲氧基爷基)環丙貌叛酸乙醋网（1.2克，99.〇%)，為^色油。 145421 -103- 201028389 步㈣使用關於_合成所述之類似方式，以合成中間 物2-(4-經节基）環丙烧羧酸乙師56) (〇 %克，8〇㈣，為 油。 ‘、、 中間物21
步驟A :將溴化（2-羧乙基）三苯基鱗（2〇 〇克，54 〇毫莫耳） 與4-曱氧基苯甲醛(6.5克’ 53.5毫莫耳）在無水DMSO (64毫升） 中之混合物’慢慢添加至礦油中之6〇% NaH (4.3克，107毫莫 耳）在無水四氫呋喃（32毫升）中之懸浮液内。將反應混合物 於〇 C下授拌30分鐘，然後溫熱至室溫，歷經4小時。以1N HC1 ◎ (150毫升）使反應混合物淬滅，並以醋酸乙酯萃取。將有機 相以水、鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及在減壓下濃縮。 使殘留物於矽膠上藉急驟式層析純化（50% EtOAc在己烷中） ，以提供（E)-4-(4-曱氧苯基）丁-3-烯酸(557) (5.7克，55.0%)，為 黃色固體。 步驟B :於羧酸(557) (5·7克，29.5毫莫耳）在DMF (150毫升） 中之混合物内，添加四氟硼酸〇-(苯并三唑-1-基）-Ν，Ν，Ν',Ν·-四 145421 •104- 201028389 甲基錁（9.5克’ 29.5莫耳）。在攪拌5分鐘後，添加n,〇-二曱 基羥基胺.HC1 (2.9克，29.5毫莫耳），接著為％ Ν (8 2毫升，58 9 毫莫耳）。將反應混合物於室溫下授拌3小時，以水稀釋， 並以醋酸乙酯萃取。將有機相以水、鹽水洗滌，以硫酸鈉 脫水乾燥’及在真空中濃縮。使殘留物於石夕膠上藉急驟式 層析純化（40% EtOAc在己烷中），以提供（Ε)_Ν_甲氧基_4_(4_甲 氧苯基)-Ν-曱基丁 -3-稀醯胺（558) (2.1克，29.6%)，為黃色固體。 步称C:將二乙辞在己烧中之溶液（1Μ，17.4毫升，17.4毫 ❿莫耳），於_15°C下’慢慢添加至填甲烧（2.5毫升，34.9毫莫 耳）、二甲氧基乙烷（1.82毫升）在二氯甲烷（25毫升）中之混合 物内。於攪拌20分鐘後，將（E)-N-甲氧基-4-(4-甲氧苯基）-N-甲基丁 -3-稀醯胺（558) (2.0克，8.7毫莫耳）在二氯曱烧（1〇毫 升）中之溶液添加至反應混合物中。使所形成之混合物溫熱 至室溫’歷經24小時。將反應混合物以水稀釋，並以二氣 曱烷萃取。將有機相以水、鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥， _ 及在真空中濃縮。使殘留物於矽膠上藉急驟式層析純化 (30% EtOAc在己烷中），以提供N-甲氧基-2-(2-(4-甲氧苯基）環 丙基）-N-曱基乙醯胺（559) (1.8克，85.2%)，為黃色油。 步驟D :將N-曱氧基-2-(2-(4-曱氧苯基）環丙基)_N-曱基乙醯 胺（559) (1.8 克，7.4 毫莫耳）、2.5N NaOH (15 毫升）及 EtOH (15 毫 升）之混合物於60°C下攪拌24小時。以HC1使反應混合物酸 化，並以EtOAc萃取。將有機相以水、鹽水洗滌，以硫酸鈉 脫水乾燥，及在真空中濃縮，以提供2-(2-(4-甲氧苯基）環丙 基）醋酸(560) (1.5克，96.1%)，為黃色固體。 145421 •105· 201028389 步驟E:使用關於（532)合成所述之類似方式，以合成2 (2 (4 甲氧苯基）環丙基）醋酸乙酯（561)(1.2克，7U%) ’為無色油。 步驟F:使用關於（514)合成所述之類似方式，以合成中間 物2-(2-(4-經苯基）環丙基）醋酸乙酯（562) (〇 488克，43 6%)，為 無色油。 中間物22 3-(4-經基-2,6-二甲基苯基）丙酸乙醋（564)
HO
步驟A
OEt H2, Pd/C 步驟β 563
664
步驟A :使用關於（537)合成所述之類似方式，以合成 (E)-3-(4-羥基-2,6-二甲基苯基）丙烯酸乙酯（563) (3 4克，1〇〇%)， 為白色固體。 步驟B :使用關於（513)合成所述之類似方式，以合成中間 物3-(4-經基-2,6-二甲基苯基）丙酸乙酯（564) (1.0克，97.8%)，為 無色油。 中間物23 3-(4-羥基-2,5-二甲基苯基）丙酸乙酯（567)
667 步驟A :使用關於（537)合成所述之類似方式，以合成 (E)-3-(4-甲氧基-2,5-二甲基笨基）丙烯酸乙酯（565) (3.2克， 145421 -106- 201028389 91.0%) ’為白色固體。 步驟B:使用關於（513)合成所述之類似方式，以合成3(4_ 曱氧基-2,5-二曱基苯基）丙酸乙酯（566) (u克，727%)，為無 色油。 步驟C ·使用關於（514)合成所述之類似方式，以合成中間 物3-(4-羥基_2,5_二甲基苯基）丙酸乙酯（S67) (〇 97〇克，891%)， 為無色油。 中間物24 3-(4-羥基-2,6-二曱基苯基）丙酸乙酯（57〇)
步称A:使用關於（537)合成所使用之類似反應途徑，以合 成（E)-3-(4-曱氧基-2,3-二甲基苯基）丙烯酸乙酯（568) (3.2克， φ 90.7%)，為白色固體。 步称B :使用關於（513)合成所使用之類似反應途徑，以合 成3-(4-曱氧基-2,3-二曱基苯基）丙酸乙酯（569) (1.3克，86.0%)， 為白色固體。 步驟C:使用關於（514)合成所使用之類似反應途徑，以合 成中間物3-(4-羥基-2,3-二曱基苯基）丙酸乙酯（570) (1.2克， 89.3%)，為白色固體。 中間物25 2-(2-(2-氟基-4-羥苯基)5裒丙基）醋酸乙酯（576) 145421 -107- 201028389
使用關於（562)合成所使用之類似反應途徑，以合成中間 物2-(2-(2-氟基-4-經苯基）環丙基）醋酸乙酯（576)。 ® 步驟A :提供（E)-4-(2-氟基-4-甲氧苯基）丁 _3-烯酸（571) (5.0 克，47.4%)，為黃色油。 步驟B :提供（E)-4-(2-氟基-4-甲氧苯基）-N-甲氧基-N-甲基丁 -3-烯醯胺（572) (3.4克，56.7%)，為黃色油。 步驟C :提供2-(2-(2-氟基-4-甲氧苯基）環丙基）_N_曱氧基_N-甲基乙醯胺（573) (3.5克，96.7%)，為黃色油。 步称D :提供2-(2-(2-氟基-4-甲氧苯基）環丙基）醋酸(574) (2.7 克，92.4%)，為黃色油。 ◎ 步驟E :提供2-(2-(2-氟基-4-甲氧苯基）環丙基）醋酸乙酯（575) (1.9 克，62.8%)，黃色油。 步麻F:提供中間物2-(2-(2-氟基-4-羥笨基）環丙基）醋酸乙酯 (576) (1.4 克，78.6%)，無色油。 中間物26 3-(5-氟基-4-經基-2-甲基笨基）丙酸乙醋（gw) 145421 •108- 201028389
步驟A :使用關於（545)合成所述之類似方式，以合成5•氣 基-4-羥基-2-曱基苯甲醛(577) (0.240克，6.5%)，為白色固體。 步驟B :使用關於（537)合成所述之類似方式，以合成 (E)-3-(5-氟基-4-备基-2-甲基苯基）丙稀酸乙醋（578) (0.330克， 94.5%)，為白色固體。 步驟C :使用關於（513)合成所述之類似方式，以合成3(5 氟基-4-羥基-2-甲基苯基）丙酸乙酯（579) (0.325克，97.6%)，為 無色油。 中間物27 3-(5-氟基-4-羥基-2-甲基苯基）丙酸乙酿
585 步称A :使用關於（517)合成所述之類似古斗 頰似方式，以合成2-氟 基-1-甲氧基-3-乙浠基苯(580)(3.5克，88.5%、，* ^ a 'J 马無色油。 步称B :使用關於（513)合成所述之類似方气 '乂人成1 145421 -109- 201028389 基-2-氟基-3-甲氧基苯(581) (3.2克，89.7%)，為無色油。 步驟C :使用關於（545)合成所述之類似方式，以合成2乙 基-3-氟基-4-曱氧基苯甲醛(582) (2.7克，73.2%)，為無色油。 步驟D :使用關於（537)合成所述之類似方式，以合成 (E)-3-(2-乙基-3-敗基-4-甲氧苯基）丙烯酸乙g旨（583) (1 3克， 89.4%)，為白色固體。 步驟E :使用關於（513)合成所述之類似方式，以合成3_(2_ 乙基-3-氟基-4-曱氧苯基）丙酸乙酯（584) (13克，98·5%)，為無 色油。 步驟F:使用關於（514)合成所述之類似方式’以合成中間 物3-(5-氟基-4-經基-2-曱基苯基）丙酸乙酯（S85)(丨2克， 98.2%)，為無色油。 中間物283-(5-氟基-4-羥基-2-曱基苯基）丙酸乙酯（588)
Ph. Ph〆!；
0Et H2> Pd/C
步驟B
OEt 587
rr00 Ph Ο 步驟A BBf3 步驟C
使用關於（567)合成所使用之類似反應途徑，以合成中間 物3-(5-氟基-4-羥基-2-甲基苯基）丙酸乙酯（588)。 步称A:提供（E)-3-(4-曱氧基_5,6,7,8_四氫莕小基）丙烯酸乙酯 (586) (0.540 克，78.3%)，為白色固體。 步称B :提供3-(4-甲氧基_5,6,7 8_四氫萘小基）丙酸乙酯（587) (0.510克，93.7%) ’為油狀殘留物。 145421 -110- 201028389 步驟c ·提供中間物3_㈣基_5,6,7 8四氮蕃小基）丙酸 (588) (0.243克，50.3%) ’為油狀殘留物。 中間物29 3-(2-乙基-5-氟基_4-羥苯基）丙酸乙酯（594)
Ph、叫 夕. n. .ri
°Et BBr3
h〇 使用關於（585)合成所使用之類似反應途徑，以合成中間 物3-(2-乙基-5-氟基-4-羥苯基）丙酸乙酯（594)。 步驟A :提供1-氟基-2-甲氧基-4-乙烯基苯（589) (1.5克， 30.3%)，為無色油。 步驟B:提供4-乙基-1-氟基-2-甲氧基苯(590)(1.1克，71.7%)， 為無色油。 Φ 步驟C:提供2-乙基-5-氟基-4-甲氧基苯甲醛（591) (0.980克， 76.1%)，為無色油。 步驟D :提供（E)-3-(2-乙基-5-氟基-4-甲氧苯基）丙烯酸乙酯 (592)(1.3 克，96.5%)，為無色油。 步驟E :提供3-(2-乙基-5-氟基-4-甲氧苯基）丙酸乙酯（593) (1.3克，96.2%)，為無色油。 步驟F :提供中間物3-(2-乙基-5-氟基-4-羥苯基）丙酸乙酯 (594) (0.617 克，51.4%)，為無色油。 145421 -111- 201028389 中間物30 3-(3-氟基-4-羥基-2-丙基苯基）丙酸乙酯（600)
599 600 使用關於（585)合成所使用之類似反應途徑，以合成中間◎ 物3-(3-氟基-4-羥基-2-丙基苯基）丙酸乙酯（6〇〇)。 步驟A :提供（E)-2-氟基-1-甲氧基-3-(丙小烯基）苯（595) (1.4 克，32.5%)，為無色油。 步称B:提供2-氟基-1-甲氧基_3_丙苯(596) (1.2克，83.0%)， 為無色油。 步称C :提供3-氟基-4-曱氧基-2-丙基苯曱醛（597) (1.0克， 73.4%)，為無色油。 步驟D :提供（E)-3-(3-氟基-4-曱氧基-2-丙基苯基）丙烯酸乙◎ 酯（598) (1.2克，86.8%)，為無色油。 步驟E :提供3-(3-氟基-4-曱氧基-2-丙基苯基）丙酸乙酯（599) (1.2克’ 95.9%)，為無色油。 步驟F:提供中間物3-(3-氟基斗羥基-2-丙基苯基）丙酸乙酯 (6〇〇) (1.1 克，98.2%)，為無色油。 中間物31 3-(3-敗基-4-羥基-2-戊基苯基）丙酸乙酯（6〇6) 145421 -112- 201028389
6W $〇5 606 使用關於（585)合成所使用之類似反應途徑，以合成中間 物3-(3-氟基-4-羥基-2-戊基苯基）丙酸乙酯（6〇6)。 步驟A :提供（E)-2-氟基-1-甲氧基-3-(戊-1-烯基）苯（601) (3.5 克，69.3%)，為無色油。 步驟B:提供2-氟基-l-f氧基_3-戊基苯(602) (3.1克，88.2%)， 為無色油。 步驟C:提供3-氟基-4-曱氧基-2-戊基苯曱醛(603) (2.4克， 67.9%)，為無色油。 步驟D :提供（E)-3-(3-氟基-4-曱氧基-2-戊基苯基）丙烯酸乙 酯（604) (2.9克，89.7%)，為白色固體。 步驟E :提供3-(3-氟基-4-甲氧基-2-戊基苯基）丙酸乙酯（605) (2.7克，94.4%)，為無色油。 步驟F :提供中間物3-(3-氟基-4-羥基-2-戊基苯基）丙酸乙酯 (606) (2.5 克 ’ 98.7%)，為無色油。 中間物32 3-(2-乙基-3-氟基-4-羥苯基）_2_甲基丙酸乙酯（6〇9) 145421 113- 201028389
ΒΒΓβ ^ 步驟C
609 步驟A :使用關於（515)合成所述之類似方式，以合成 (E)-3-(2-乙基-3-氟基-4-曱氧苯基）-2-曱基丙烯酸乙酯（6〇7) (1.3 克，89.4%)，為白色固體。 步称B :使用關於（513)合成所述之類似方式，以合成3_(2-乙基-3-氟基-4-甲氧苯基）-2-曱基丙酸乙g旨（6〇8) (1.3克，98.5%)， 為無色油。 步琢C:使用關於（514)合成所述之類似方式，以合成中間 物3-(2-乙基-3-氟基-4-經笨基）-2-曱基丙酸乙酯（6❶9) (1_2克， 98.2%)，為無色油。 中間物33
3-(3-氟基-4-羥基-2-異戊基苯基）丙酸乙酯（615)
使用關於(585)合成所使用之類似反應途徑，以合成中間 145421 -114- 201028389 物3-(3-乱基-4-經基-2-異戊基苯基）丙酸乙醋（615)。 步称A :提供(Ε)_2·氟基4•甲氧基冬(3_甲基丁小烯基）苯(61〇) (3.5克’ 88.5%)，為無色油。 步称Β .提供2-氟基-1-異戊基_3_曱氧基苯（611) (3 2克， 89.7%) ’為無色油。 步輝C ·提供3-氟基-2-異戊基-4-甲氧基苯甲醛(612) (2 8克， 73.2%)，為無色油。 步驟D :提供⑹-3-(3-氟基_2_異戊基-4-甲氧苯基）丙烯酸乙 醋（613) (1.3克，89.4%)，為白色固體。 步驟Ε .提供3-(3-氟基-2-異戊基-4-甲氧苯基）丙酸乙酯（614) (1.3克，98.5%)，為無色油。 步驟F:提供中間物3_(3·氟基_4_羥基_2•異戊基苯基）丙酸乙 酯（615) (1.2克’ 98.2%)，為無色油。 145421 中間物34 3-(2-丁基-3-氟基冰羥苯基）丙酸乙酯（621)
使用關於（585)合成所使用之類似反應途徑，以合成中間 物3-(2-丁基-3-氟基-4-羥苯基）丙酸乙酯（621)。 -115· 201028389 步驟Δ :提供（E)-i_(丁小烯基）_2_氟基_3甲氧基苯（616) (4 5 克，96.1%)，為無色油。 步驟B ·提供1-丁基-2-氟基各曱氧基苯（617) (4.2克，92.7%)， 為無色油。 步驟C :提供2-丁基-3-氟基-4-曱氧基苯甲醛(618) (3.4克， 69.2%)，為無色油。 步驟D .提供（e)-3-(2-丁基-3-氟基-4-曱氧苯基）丙烯酸乙酯 (619) (1.0克’ 76.6%) ’為白色固體。 步驟E :提供3-(2-丁基-3-氟基-4-曱氧苯基）丙酸乙酯（620) (1.0克，97.4%)，為無色油。 步称F .提供中間物3-(2-丁基-3-氟基_4_羥苯基）丙酸乙酯 (621) (0.937 克，97.7%)，為無色油。 中間物35 3-(3-氟基-4-羥苯基）-2,2,3,3-四氘化丙酸乙酯（625)
P2, Pd/c 步驊C
OEt 昍「3 步驟D
步驟A :於3-氟基-4-曱氧基苯甲醛（〇·589克，3 〇毫莫耳）、 碳酸鉀（1.8克’ 13.0毫莫耳）在曱醇（65毫升）中之混合物内， 在室溫下’慢慢添加1-重氮基-2-酮基丙基膦酸二曱酯（1 4克， 7.2毫莫耳）。將所形成之混合物於室溫下攪拌2小時，以飽 和碳酸風鈉使反應泮滅’並以醋酸乙醋萃取。將有機相以 201028389 水、鹽水洗滌’以硫酸鈉脫水乾燥，及在減壓下濃縮。使 殘留物於矽膠上藉急驟式層析純化（10% EtOAc在己烷中）， 以提供4-乙炔基-2-氟基-1-甲氧基苯（622) (0.750克，76.9%)，為 無色油。 步驟B:於二異丙基胺（0.262毫升，丨.87毫莫耳）在四氫咳 喃（5毫升）中之混合物内’在-78°C及氮氣下，慢慢添加正_ 丁基鋰之溶液（1.17毫升，1.87毫莫耳，l6M，在己烧中）。 於授拌30分鐘後’將4-乙炔基-2-氟基-1_甲氧基苯（622) (0.180 克’ 0.94毫莫耳）在四氫决喃（1毫升）中之溶液慢慢添加至反 應混合物中。使混合物達到0°C，歷經1小時，並添加氣甲 酸乙酯（0.134毫升，1.4毫莫耳）。將所形成之混合物撥拌至 室溫，歷經12小時，以飽和氣化銨使反應淬滅，且以乙醚 萃取。將有機相以水、鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及 在減壓下濃縮。使殘留物於矽膠上藉急驟式層析純化（51〇% EtOAc在己烷中），以提供3_(3·氟基斗曱氧苯基）丙炔酸乙酯 φ (623) (0.070 克，6.3%)，為無色油。 步驟C:使用關於（513)合成所述之類似方式（惟使用仏氣 瓶），以合成經氘化之3-(3-氟基斗甲氡苯基）丙酸乙酯（624) (0.050克，68.9%),為無色油。 步驟D:使用關於（514)合成所述之類似方式，以合成中間 物經汛化之3-(3-氟基-4-羥苯基）丙酸乙酯（625) (〇 〇43克， 92.1%)，為無色油。 中間物36 3-(3-氟基-4-經基-2-丙基苯基)_2,2,3,3·四氛化丙酸乙醋_ 145421 -117- 201028389
步驟A:於二異丙基胺（0.841毫升，6.0毫莫耳）在四氫呋喃 (15毫升）中之溶液内，在_78°C及氮氣下，慢慢添加正-丁基 链之溶液（3.75毫升，6.0毫莫耳，1.6M，在己烧中）。於授拌 30分鐘後’將TMS-重氮曱烷之溶液（3.0毫升，6.0毫莫耳，❹ 2M ’在己烧中）慢慢添加至反應混合物中。將混合物授拌 30分鐘，然後添加3-氟基-4-甲氧基-2-丙基苯甲醛（597) (0.589 克，3.0¾莫耳）在四氫p夫喃（3毫升）中之溶液。將所形成之 混合物於室溫下授拌12小時，以飽和氯化銨使反應淬滅， 並以乙醚萃取。將有機相以水、鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水 乾燥，及在減壓下濃縮。使殘留物於矽膠上藉急驟式層析 純化（10%EtOAc在己烷中）’以提供i乙炔基_3氟基斗甲氧基 -2-丙苯(626) (0.180克，31.2%)，為無色油。 ❹ 步驟B ·使用關於(623)合成所述之類似方式，以合成 氟基-4-甲氧基-2-丙基苯基）丙炔酸乙酯（627) (〇14〇克， 56.6%)，為無色油。 步称C:使用關於⑽合成所述之類似方式（惟使用仏氣 瓶以合成經氣化之3似基啊氧基·2·丙基苯基）丙酸乙 酯（628) (0.085 克，58.9%)，為無色油。 步驟D:使用關於（514)合成所述之類 頰似方式，以合成中間 145421 -118· 201028389 物經氘化之3-(3-氟基_4-羥基_2_丙基苯基）丙酸乙酯（629) (〇 〇78 克，96.6%)，為無色油。 中間物37 3-(2-乙基-3-氣基-4-經笨基）_2,2,3,3_四氘化丙酸乙酯（633)
使用關於（625)合成所使用之類似反應途徑，以合成中間 物（633) 〇 步驟A:使用關於（622)合成所述之類似方式，以合成2_乙 基-1-乙炔基-3-氟基-4-甲氧基苯(630) (α39〇克，72 9%)，為無色 油。 步驟提供3-(2-乙基氟基斗甲氧苯基）丙炔酸乙酯（631) ❹ （0.100克，18.3%)，為無色油。 步驟C:提供經氘化之3_(2_乙基冬氟基斗曱氧苯基）丙酸乙 酯（632) (0.080 克，77.5%)，為無色油。 步驟D:提供中間物經氘化之3_(2_乙基_3_氟基斗羥苯基） 丙酸乙酯（633) (0.062克，82.0%)，為無色油。 中間物38 3-(3-氟基-4-羥基-2-曱基苯基）丙酸乙酯（637) 145421 -119- 201028389
636 637 步驟A:使用關於（545)合成所述之類似方式， 、 从口成3-氣 基-4-甲氧基-2-曱基笨甲醛(634) (0.910克’ 73.1%)，為白色粉末。 步驟使用關於（537)合成所述之類似方式，以合成 (3-氣基-4-甲氧基-2-甲基苯基）丙烯酸乙酯（63s) (1 2克，％ 8%)， 為白色粉末。 步驟C :使用關於（513)合成所述之類似方式，以合成3 (3_ 氟基-4-甲氧基-2-甲基苯基）丙酸乙酯（636) (ι·2克，97 5%)，為 無色油。 步驟D :使用關於（514)合成所述之類似方式，以合成中間 物3-(3-氟基-4-經基-2-曱基苯基）丙酸乙酯（纪7) (1〇克， 95.1%)，為無色油。
中間物39 3-(3-乙基-4-羥苯基）丙酸乙酯（54D
步驟A :使用關於（545)合成所使用之類似反應途徑，以合 成3-乙基-4-甲氧基苯甲搭(638) (0.690克，89.4%)，為黃色油。 145421 -120- 201028389 步称B :使用關於（537)合成所使用之類似反應途徑，以合 成（E)-3-(3-乙基-4-甲氧苯基）丙烯酸乙酯（639) (0.440克，100%)， 為無色油。 步驟C:使用關於（513)合成所使用之類似反應途徑，以合 成3-(3-乙基冰曱氧苯基）丙酸乙酯（640) (0.360克，91.1%)，為無 色油。 步驟D:使用關於（514)合成所使用之類似反應途徑，以合 成中間物3-(3-乙基-4-羥苯基）丙酸乙酯（641) (0.316克，93.6%)， 為無色油。 中間物40 3-(3-乙基-4-羥苯基）-2-甲基丙酸乙酯（644)
644
步称A:使用關於（515)合成所使用之類似反應途徑，以合 成（E)-3-(3-乙基>4-甲氧苯基）_2-甲基丙烯酸乙酯（642) (0.460 克，99.0%)，為白色粉末。 步驟B :使用關於（513)合成所使用之類似反應途徑，以合 成3-(3-乙基-4-曱氧苯基）_2—甲基丙酸乙酯（643) (〇 4〇〇克， 86.3%)，為無色油。 步驟C :使用關於（514)合成所使用之類似反應途徑，以合 成中間物3-(3-乙基-4-羥苯基）-2-甲基丙酸乙酯（644) (0.343克， 145421 •121- 201028389 90.7%)，為無色油。 中間物41 3-(4-胺基苯基）-2-曱基丙酸乙酯（646)
步驟A:使4-硝基苯甲醛(2克，13.2毫莫耳）與（1-乙氧羰基 亞乙基）三苯基磷烷（4.80克，13.2毫莫耳）在四氫呋喃（130毫 升）中之溶液回流24小時。使反應物在真空中濃縮，並於矽 膠上藉急驟式管柱層析，以己烷與EtOAc純化，而得（E)-2-曱基-3-(4-硝基苯基）丙烯酸乙酯（645)。 步驟B :於（E)-2-曱基-3-(4-硝基苯基）丙烯酸乙酯（645) (2.49 克，10.6毫莫耳）在乙醇（100毫升）中之溶液内，添加Pd/C (250 毫克，10% Degussa型）。添加氫氣瓶，並將反應物抽氣，且 以氫回填三次。將反應物於室溫下攪拌過夜，經過矽藻土 墊過濾，及在真空中濃縮，而得3-(4-胺基苯基）-2-曱基丙酸 乙西旨（646)。 中間物42 4-(2-(5-氣基-2,2-二曱基-2,3-二氯苯并p夫喃-7-基）乙基）紛（650)
145421 -122- 201028389 步驟A :將7-(氣基曱基)-5-氟基_2,2_二甲基-2,3-二氫笨并咬 喃（647) (1克，4.66毫莫耳）、三苯膦（1.22克，4.66毫莫耳）及 甲苯（46毫升）於回流下加熱48小時。過濾反應物，並以乙 醚洗滌固體，以提供氯化（(5-說基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并咳 喊-7-基）甲基）三苯基鱗(648)。 步驟B :於氣化（(5-氟基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃_7_基） 甲基）三苯基鱗（648) (500毫克，L〇9毫莫耳）在無水四氫呋喃 ❹ （10毫升）中之溶液内，在室溫下，添加正_ 丁基鋰（〇 67毫升， 1.31毫莫耳，2M，在己烷中）。於攪拌1〇分鐘後，添加4•(芊 氧基）苯甲醛（231毫克，1.09毫莫耳），並再攪拌3小時。以水 使反應淬滅，且以醋酸乙酯萃取。使合併之有機相以硫酸 鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使粗製化合物於矽 膠上藉急驟式管柱層析，以己烷與Et〇Ac (2〇%)純化，而得 7-(4-(苄氧基）苯乙烯基)_5_氟基_2,2二甲基_2,3_二氫苯并呋喃， 為順式/反式混合物（649)。 Φ 步称C :於7-(4,(爷氧基）苯乙烯基)_5_氟基_二2_二曱基_2,3-二 風苯并呋喃（649) (207.7毫克，〇·583毫莫耳）在乙醇（6毫升）中 之溶液内，添加Pd/C (20毫克，i〇% Degussa型）。添加氫氣瓶， 並將反應物抽氣，且U氫回填三次。將反應物於室溫下擾 拌過夜，經過矽薄土墊過濾，及在真空中濃縮，而得4_(2-(5_ 氟基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃_7_基）乙基）酚(6s〇)。 中間物43 3-(5-經基-[1，广聯苯基]_2_基）丙酸乙酯（653) 145421 -123- 201028389
步驟A :將2-溴基-4-羥基苯甲醛（350毫克，1.74毫莫耳）、 苯基二羥基硼烷(233.5毫克，1.92毫莫耳）、Pd(PPh3)4(60毫克， 0·052毫莫耳）、飽和碳酸氫鈉（6.0毫升）、甲酵（15毫升）及甲 苯（6.0毫升）之混合物，在耐壓管中’於12〇ι下加熱過夜。 添加醋酸乙酯與水’並分離液層。以醋酸乙酯萃取水相， 並使合併之有機層以硫酸納脫水乾燥，過滤，及在真空中 濃縮。使粗製化合物於矽膠上藉急驟式管柱層析，以己烧 與EtOAc (30%)純化，而得5_羥基_[1Γ_聯苯基]_2_羧曱醛（651)。 步驟Β :使5-羥基-[14，·聯苯基]_2_羧曱醛(651) (292毫克，i 47 毫莫耳）與（羧甲基烯）-三笨基磷烷（564 5毫克，丨62毫莫耳）◎ 在甲苯（15毫升）中之溶液回流24小時。使反應物在真空中 濃縮，並於矽膠上藉急驟式管柱層析，以己烷與Et〇Ac(3〇%) 純化而传（E)-3-(5-|^基-[1，1’_聯苯基]_2_基）丙烯酸乙酷（沾2)。 步驟C .於（Ε)-3-(5-經基-[l，r_聯苯基]_2_基）丙稀酸乙醋（652) (420毫克，1.57毫莫耳）在乙醇（6毫升）中之溶液内，添加 (42毫克，10%Degussa型）。添加氫氣瓶，並將反應物抽氣， 且以氫回填三次。將反應物於室溫下攪拌過夜，經過矽藻 145421 -124- 201028389 土墊過濾，及在真空中濃縮，而得3_(5羥基-聯苯基]_2_ 基）丙酸乙酯（653)。 中間物44 5-氯基-7-(氣基甲基）-2,2-二甲基苯并p夫喃_3(2H)_酮（657)
步驟C 參 步驟A ·將5-氣基-2,2-二曱基_2,3-二氫苯并决喃_7_竣酸(654) (2.39克，1〇·5毫莫耳）、過硫酸鉀（8 55克，31·6毫莫耳）、硫 酸銅五水合物（2.62克，10.5毫莫耳）及乙腈/水化…（9〇毫升） 之溶液於回流下加熱i小時。添加醋酸乙酯與水，並分離液 層。將水相以醋酸乙酯萃取，且使合併之有機層以硫酸鈉 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，以提供5_氣基_22·二曱 ® 基各酮基_2,3_二氫苯并呋喃-7-羧酸(655)，為黃色固體。 步驟B ··於5-氣基-2,2-二曱基各酮基_2,3_二氫笨并呋喃_7羧 酸(6S5) (2.67克，11.1毫莫耳）在四氫呋喃（56毫升）中之溶液 内，逐滴添加BH3 ·四氫呋喃（1L1毫升，U1毫莫耳），並攪 拌過夜。以水與甲醇使反應淬滅，然後以醋酸乙酯萃取。 將有機層以飽和碳酸氫鈉洗滌，接著以硫酸鈉脫水乾燥， 過濾，及在真空中濃縮。使粗製化合物於矽膠上藉急驟式 管柱層析，以己烷與EtOAc (50%)純化，而得5_氣基_7(經甲 145421 -125. 201028389 基)-2,2-二曱基苯并呋喃-3(2H)-酮（656) (278毫克）。使飽和碳酸 氫鈉層酸化，以回收起始酸（655) (1.68克）。 步称C :將5-氣基-7-(經甲基）-2,2-二甲基苯并吱喃_3(2H)-酮 (656) (278 ^:克’ 1.23毫莫耳）在不含溶劑之二氣化亞硫醮（5 毫升）中之溶液於至溫下授拌48小時。使反應物滚縮，以獲 得5-氣基-7-(氣基曱基)-2,2-二曱基苯并呋喃_3(2H)-酮（657)，為 褐色/灰色固體。 中間物45 7-(溴基甲基)-5-氟基-2,2-二曱基苯并呋喃_3(211)-酮（660)
步称A :將4-氟基-2-甲基酚（1〇克’ 79.28毫莫耳）、2-溴基異 丁酸乙酯（23.2毫升，158.6毫莫耳）、碳酸鉀（21.9克，158.6毫 莫耳）及DMSO (80毫升）之溶液於室溫下攪拌72小時。添加 水與醋酸乙酯，並分離液層。將水相以醋酸乙酯（3 x 5〇毫升） 萃取，且將合併之有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥， 過濾’及在真空中濃縮。使粗製化合物於矽膠上藉急驟式 管柱層析，以己烷與EtOAc (20%)純化，而得2-(4-氟基-2-曱基 苯氧基）-2-曱基丙酸乙酯。於2-(4-氟基-2-甲基苯氧基）-2-甲基 丙酸乙酯（13.3克，55.44毫莫耳）在四氫咬喃（40毫升）與曱醇 145421 •126- 201028389 (ίο毫升）中之溶液内，添加水（14毫升）中之Na〇H(666克， 166.32毫莫耳），並攪拌過夜。在真空中移除揮發性物質， 並使用濃HC1酸化。將乳白色溶液以醋酸乙酯萃取，以硫酸 鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得2(4氟基_2_甲基 苯氧基）-2-甲基丙酸(658)，為黃色固體。 步驟B:於2-(4-氟基-2-甲基苯氧基)_2_f基丙酸(658)(5克， 23.6毫莫耳）在四氫呋喃（5〇毫升）中之溶液内，在〇它下添 加催化用之DMF與氯化草醯（2.5毫升，28.3毫莫耳）。使反應 物溫熱至室溫，攪拌1小時，及在真空中濃縮。使此油溶於 二氣甲烷(50毫升）中，冷卻至^乞，並添加克，56石 毫莫耳）。使反應物溫熱至室溫過夜。添加冰水，且在真空 中移除二氯甲烷。將水相以醋酸乙酯（3 χ 5〇毫升）萃取，並 以飽和碳酸氫鈉洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真 空中濃縮。使粗製化合物於矽膠上藉急驟式管柱層析，以 己烷與EtOAc (20%)純化，以提供5_氟基_2,2,7_三甲基苯并呋喃 ❹-3(2H),(659)。 步称C:將已提供之5_敦基_2,2,7_三曱基苯并咬喃筆)酮 (659) (100毫克，0.515毫莫耳）、N-溴基琥珀醯亞胺（1〇〇 8毫克， 0.567毫莫耳）、氣化苯曱醯（1 2毫克，〇 〇〇5毫莫耳）及四氯化 碳（2毫升）之溶液於回流下加熱過夜。添加飽和碳酸氫鈉， 並以醋酸乙酯萃取，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空 中濃縮。使粗製化合物於矽膠上藉急驟式管柱層析，以己 烷與EtOAc (5%)純化，而得7_(溴基曱基)_5_氟基_2,2_二曱基笨 并呋喃-3(2H)-酮（660)。 145421 •127- 201028389 中間物46 3-(5-氟基-4-羥基-2-丙基苯基）丙酸乙酯（666)
步驟A-F :化合物（666)係以如關於（585)合成所述之類似方 式製成。 中間物47 5-溴基-7-(氣基甲基)-2,2-二甲基-2,3-二氫笨并呋喃（670)
步驟A :於0°C下，使用滴液漏斗，將醋酸（6毫升）中之溴 (0.8毫升，15.6毫莫耳）添加至2,2-二曱基-2,3-二氫苯并呋喃-7-羧酸（1克，5.20毫莫耳）在醋酸中之溶液内。使反應物溫熱 至室溫，並攪拌過夜。添加2M亞硫酸鈉溶液，直到所有紅 色消失為止。於真空中移除揮發性物質，並添加二氯曱烷， 且分離液層。將有機相以水與鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾 燥，過濾，及在真空中濃縮，而產生5-溴基-2,2-二甲基-2,3- 145421 -128 - 201028389 二氫苯并吱°南-7-叛酸(667)。 步驟B :將二氣化亞硫醯(0.6毫升，8.12毫莫耳）慢慢添加 至5-漠基-2,2-二甲基_2,3_二氫苯并呋喃_7-羧酸（667) (1.1克， 4.06毫莫耳）在甲醇(41毫升）中之溶液内。於回流3小時後， 在真空中移除溶劑，以獲得5_溴基_2,2-二甲基-2,3-二氳苯并 呋喃-7-羧酸甲酯（668)。 步驟C:於5-溴基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-羧酸甲酯 @ (668) (466毫克，[63毫莫耳）在四氫呋喃（16毫升）中之溶液 内，在〇°C下，添加LAH(1毫升，1.96毫莫耳）。將反應物在 〇°C下攪拌1小時，並以0.2毫升水、〇 2毫升15% Na〇H及〇 6 毫升水使反應泮滅。使反應物溫熱至室溫，且以乙謎稀釋。 添加硫酸鎂，並將溶液過濾，以乙醚洗滌，及在真空中移 除溶劑，以提供（5-漠基_2,2_二甲基_2 3_二氫笨并呋喃·7基）甲 醇（669)。 步驟D :於(5-溴基_2,2-二曱基-2,3_二氫苯并呋喃_7_基）甲醇 Φ (669) (390毫克，L51毫莫耳）在二氯甲烷（15毫升）中之溶液 内，添加二氯化亞硫醯（〇·56毫升，7 58毫莫耳）。將反應物 在室溫下攪拌2小時，然後濃縮’而得5_溴基_7_(氣基曱 基)-2,2-二曱基-2,3-二氫笨并呋喃（67〇)。 中間物48 3-(3-((二甲胺基）甲基）_4•羥苯基）2甲基丙酸乙酯（π》 145421 -129- 201028389
式 步驟A:化合物（671)係以如關於（515)合成所述之類似 製成。 步驟B:化合物（672)係以如關於（513)合成所述之類似方 製成。 、❹ 步驟C·於3-(4-羥苯基）_2_甲基丙酸乙酯（672)(15〇毫克，〇72 毫莫耳）、碳酸鉀（149.3毫克，ι·〇8毫莫耳）在甲苯(7毫升）中 之溶液内，添加碘化N，N_:甲基亞甲基銨（173.2毫克，〇舛 毫莫耳），並攪拌72小時。添加水，並將反應物以醋酸乙酯 萃取，且使合併之有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在 真空中濃縮。使粗製化合物於矽膠上藉急驟式管柱層析， 以己烷與EtOAc (50%)純化’而得3 (3 ((二甲胺基）甲基）4羥苯◎ 基）-2-甲基丙酸乙酯（673)。 中間物49 (2’2-二曱基_5_(1H-四唑小基）2,3二氫苯并呋喃_7基）甲醇（678) 145421 -13〇 - 201028389
φ 步驟A :於2,2-二曱基-2,3-二氫苯并呋喃-7-羧酸乙酯（1克， 4.54毫莫耳）在三氟醋酸(7毫升）中之溶液内，在〇°c下，慢 慢添加硝酸（1.36毫升）^將反應物在〇°c下攪拌一小時，然 後於室溫下30分鐘。將反應物添加至冰中，並藉過濾收集 所形成之固體’且以水洗滌，以提供2,2-二曱基-5-硝基-2,3-二氫苯并呋喃-7-羧酸乙酯（674)，為黃色固體（1.02克，83%)。 步称B .於2,2-一甲基-5-石肖基-2,3-二氫苯并咬》南-7-叛酸乙醋 (674) (1.02克’ 3.84毫莫耳）在乙醇(40毫升）中之溶液内，添加 Φ Pd/C (100毫克’ 10% Degussa型）。添加氫氣瓶，並將反應物抽 氣，且以氫回填三次。將反應物在室溫下攪拌過夜，經過 石夕藻土墊過濾’及在真空中濃縮，而得5_胺基_2,2二甲基_2,3_ 二氫苯并呋喃-7-羧酸乙酯（675) (899毫克，99%)。 步称C ·將5-胺基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并咬喃叛酸乙酯 (675) (300毫克，1.28毫莫耳）、原曱酸三乙酯（〇 42毫升，2 55 毫莫耳）、疊氮化鈉（124.8毫克，1.92毫莫耳）及醋酸（12毫升） 之溶液於100t：下加熱2小時。使反應物冷卻至室溫，並添 加水。將水相以醋酸乙酿萃取，且使合併之有機層以硫酸 145421 -131 - 201028389 納脫水乾燥’過濾’及在真空中濃縮。使粗製化合物於石夕 膠上藉急驟式管柱層析’以己燒與EtOAc (50%)純化，而得2,2_ 一曱基-5-(1Η-四嗤-1-基）-2,3-二氫苯并p夫喃_7_叛酸乙酯（676) (184 毫克，50%)。 步称D :將2,2-二曱基-5-(1Η-四唑·ι_基)·2,3_二氫苯并呋鳴_7_ 叛酸乙醋（676)(182毫克，0.631毫莫耳）、氫氧化鋰（1〇6毫克， 2.53毫莫耳）、甲醇（1毫升）、四氫咬喃（丨毫升）及水(4毫升） 之溶液於50。(：下加熱1小時。在真空中移除揮發性物質，並 添加2NHC1。藉過濾收集白色固體，以水洗滌，以提供2,2_ 一甲基-5-(1Η-四唑-1-基）-2,3-二氫苯并呋喃_7_羧酸（677) (136毫 克，83%)。 步驟E :於2,2-二曱基-5-(1Η-四唑-i—基）_2,3·二氫笨并呋喃_7_ 羧酸（677)(135毫克，0.519毫莫耳）、N_甲基嗎福啉（57微升， 0.519毫莫耳）及四氫呋喃（1〇毫升）之溶液中，在〇。匸下添加 氣甲酸異丁酯（68微升，0.519毫莫耳），並攪拌2小時。添加 水（3毫升）中之硼氫化鈉（58.9毫克，156毫莫耳），且搜拌i 小時，並於室溫下再丨小時。使反應物在真空中濃縮，且添 加水。將水相以醋酸乙酯萃取，並使合併之有機層以硫酸 鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使粗製化合物於矽 膠上藉急驟式管柱層析，以己烷與Et〇Ac (6〇%)純化，而得 (2,2-二甲基_5·(1Η_四唑小基）_2,3_二氫苯并呋喃_7_基）甲酵⑼^ (77.8 毫克，61%)。 中間物50 3-(3,5-二氟-4-經苯基）-2-乙氧基丙酸乙醋（681) 145421 -132- 201028389
步驟A .於2-氣基-2-乙氧基醋酸乙酯（1〇克，6〇毫莫耳）在 氣仿（3〇毫升）中之溶液内，添加三苯膦（15.7克，60毫莫耳）， ®並在室溫下攪拌過夜。於真空中移除溶劑，且添加乙醚。 再一次移除溶劑，並在高真空下乾燥，而得氣化（1，2_二乙氧 基-2-酮基乙基）三笨基鳞（21克，82%產率）(679)，為泡沫狀固 體。 步驟B ··於氣化（1,2-二乙氧基_2_酮基乙基）三苯基鱗（679) (1.61克’ 3.76毫莫耳）在四氫吱喃（56毫升）中之溶液内，添 加DBU (0.67毫升，4.51毫莫耳），並將反應物在室溫下搜拌 φ 10分鐘。以一份添加4_(苄氧基）-3,5-二氟苯甲醛（1.4〇克，5.64 毫莫耳）’且將反應物在室溫下攪拌18小時。於真空中移除 溶劑，添加乙醚’並過濾固體。使濾液在真空中濃縮，且 使殘留油藉急驟式管柱層析純化（0-30% EtOAc在己烷中），以 提供（Z)-3-(4-(+氣基）-3,5-二說苯基)-2-乙氧基丙稀酸乙醋（680)。 步驟C :於（Z)-3-(4-(爷氧基）-3,5-二氟苯基）-2-乙氧基丙烯酸 乙酯（680) (1.3克，3.59毫莫耳）在乙醇（25毫升）中之溶液内， 添加Pd/C (140毫克’ 10% Degussa型）。添加氫氣瓶，並將反應 物抽氣，且以氫回填三次。將反應物於室溫下攪拌過夜， 145421 -133- 201028389 經過矽藻土墊過濾’及在真空中濃縮，而得3_(3,5二氣_4__ 苯基）-2-乙氧基丙酸乙酯（0.81克）（681)。 中間物51 Λ' 2-(4-經基-3-曱基苯氧基）醋酸乙醋（682)
Br， Κ2〇03 ACN. 80°Π Ο
OEt 將2-甲苯-M-二醇（5克，40.2毫莫耳）、2•演基醋酸乙醋（11 當量）及碳酸鉀（2當量）在乙腈（50毫升）中之混合物於8〇。〇 下加熱18小時。使反應物冷卻至室溫，及在真空中移除乙 腈。添加水’並將粗製殘留物以醋酸乙酯萃取。將有機層 以鹽水洗滌’以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。 使殘留物藉矽膠層析純化(0-100% EtOAc在己烧中），以提供 2-(4-經基-3-甲基本氧基）醋酸乙醋（682)，為粉紅色固體。 中間物52 2-(4-羥基-2-甲基苯氧基）醋酸乙酯（685)
NaOMe 步驊C
步驟A :將1-(4-羥基-3-甲基苯基）乙酮（5克，33 3毫莫耳）、 2-溴基醋酸乙酯（1.1當量）及碳酸鉋（2當量）在乙腈（2〇〇毫升） 中之混合物於室溫下攪拌過夜。在真空中移除乙腈，並使 粗製油溶於醋酸乙酯（5〇毫升）中，且以1M HC1 (2 X 50毫升）、 145421 •134- 201028389 水（2 X 50毫升）及鹽水（50毫升）洗滌。使有機層以硫酸鈉脫 水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，以獲得2-(4-乙醯基-2-甲基 苯氧基）醋酸乙酯（683)。 步驟B :將2-(4-乙醯基-2-曱基苯氧基）醋酸乙酯（683) (8.78 克’ 37毫莫耳）、mCPBA(2當量）及p-TsOH單水合物（0.15當量） 在二氯甲烧（160毫升）中之溶液於4〇°C下加熱過夜。使反應 物冷卻至室溫’並以1MKI (2X200毫升）、5% NaHS03 (2X150 毫升）及水（200毫升）洗滌。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過 滤’及在真空中濃縮。使粗製物質藉石夕膠層析純化（〇1〇〇%
EtOAc在己烷中），以提供2_(4_乙醯氧基么甲基苯氧基）醋酸 乙酯（684) (72%)。 步驟C :於2-(4-乙醯氧基_2_甲基苯氧基）醋酸乙酯（684) (6 79 克，27毫莫耳）在無水甲醇（15〇毫升）中之溶液内添加甲醇 鈉（U當量），並將反應物在室溫及n2下攪拌3小時。以im HC1使反應淬滅，及在真空中移除揮發性物質。使此油溶於 φ醋酸乙酯（100毫升）中，並以水(2X 100毫升）與鹽水（1〇〇毫 升）洗滌。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中 濃縮，以獲得2-(4-羥基曱基苯氧基）醋酸乙酯（685)，為白 色固體（77%)。 中間物53 經基笨氧基）醋酸乙酯（688) 145421 -135- 201028389 + Br"^x°Et 〇 步 J»A U刀又c.
NaOMe 0 〇^Λ(
〇Et mCPBA Ο 、OEt
TsOH 〇 l 686 687
步驟C 步驟A-C:化合物（688)係以如關於（685)合成所述之類似方 式製成。 中間物54 5-氣基-7-(氯基曱基）-2,3,3-三甲基-2,3-二氫苯并呋喃（693) ΟΗ Ο
0 + CI
SOCI2
CT HCQ2H b Δ 步驟c Cl
〇〆 uaih4 步驟D Cl 691
Cl 692
步驊E
Cl 693 步驟A-E:化合物（693)係以如關於（5)合成所述之類似方式 製成。 中間物55 3-(4-羥苯基）-4-甲基戊酸曱酯（695)
Pd/C 步驟B h2
695 步驟Α·Β :化合物（695)係以如關於（11)合成所述之類似方 式製成。 中間物56 145421 -136- 201028389 5-羥基-2,3-二氫-1H-茚-2-羧酸甲酯（697)
696 697 步驟A :使5-甲氧基小酮基-2,3-二氫-1H-茚-2-羧酸甲酯（5.5 克’ 25毫莫耳）在醋酸(0.64M)與過氯酸（14.9M)中之混合物懸 浮於壓力容器中’並在氫大氣（3〇 psi)下振盪4小時。使混合 物經過矽藻土墊過濾’且以氣仿洗滌。將有機相以水洗滌 φ (5X) ’直到pH值為中性止’接著為以鹽水之洗滌。使有機 層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使粗製物 質藉石夕膠層析純化（0-100% EtOAc在己烧中），以提供5-甲氧基 -2,3-一 氫-lh-; -2-敌酸甲 g旨（696) (46%)。 步驟B:於5_甲氧基_2,3_二氫-lh_茚冬羧酸甲酯（696) (2 35克， 11.4毫莫耳）在無水二氣曱烧(4〇毫升）中之經冷卻至_78。匚之 溶液内，添加三溴化硼（1.5當量）。將反應物在_78〇c下攪拌 30分鐘，於〇°C下2小時，及在室溫下過夜。使反應混合物 e冷卻至〇°c，並以甲醇慢慢地使反應淬滅。於攪拌15分鐘後， 將飽和碳酸氫鈉溶液慢慢添加至混合物中，並將其在0<t下 攪拌30分鐘。添加醋酸乙酯，且分離液層。以醋酸乙酯萃 取水層，並使合併之有機層以硫酸納脫水乾燥，過濾，及 在真空中濃縮，而得5-羥基-2,3-二氫-1H-茚-2-鲮酸甲酯（697)。 中間物57 3-(4-經基-2-異丙氧基苯基）丙酸乙酯（7〇〇) 145421 -137* 201028389
步驟A :使4-(苄氧基）-2-經基苯甲越（丨克，4 %莫耳）、2 破化丙烧（1.2當量）及碳酸卸（2.5當量）在丙酮（4〇毫升）中之 混合物回流過夜。使反應物冷卻至室溫，並經過妙藻土填 充柱過濾，及濃縮至乾涸。使粗製物質藉急驟式管柱層析，◎ 以醋酸乙酯與己烷純化，以提供4-(苄氧基）_2_異丙氧基苯甲 醛（698)。 步称B :將4-(苄氧基)-2-異丙氧基苯曱醛（698) (48〇毫克， 1.776毫莫耳）與（乙氧羰基亞曱基）三苯基磷烷（11當量）在甲 苯中之溶液於100°C下加熱過夜。使反應物冷卻至室溫，及 在真空中濃縮。使粗製物質藉矽膠層析純化（〇_5〇% Et〇Ac在 己烷中），而得（E)-3-(4-(爷氧基）-2-異丙氧基苯基）丙烯酸乙酯 (699)。 〇 步驟C:於乙醇（12毫升）中之（EH#•(罕氧基）_2_異丙氧基 苯基）丙烯酸乙酯（699) (530毫克，L56毫莫耳）内，添加pd/c (0.5當量’ 10% Degussa型）。添加氫氣瓶，並將反應物抽氣， 且以氫回填三次。將反應物於室溫下攪拌過夜，經過矽藻 土塾過遽，及在真空中濃縮，而得3_(4_羥基_2異丙氧基苯基） 丙酸乙酯（700)。 中間物58 145421 -138- 0,201028389 5-氯基-7-(氯基曱基)-2-甲基苯并呋喃（705) OH 0
CI
0,
hco2h Δ 步驟C
CI 703
DMF
❿ 步驟A-E:化合物（705)係以如關於（5)合成所述之類似方式 製成。 中間物59
Ph3p^Y H4-羥基荅-1-基）丙酸乙酯（708) ^OEt
70$ 步麻A BB「3 _ 步驟c
OEt 步驟A-C :化合物（708)係以如關於（542)合成所述之類似方 式製成。 中間物60 3-(2-((二曱胺基）甲基)4-羥苯基）丙酸乙酯（711) 145421 139- 201028389
步驟A:將4·溴基-3-((二甲胺基）甲基）酚(4克，17.4毫莫耳）、 溴化苄（2當量）及碳酸鉀（3當量）在DMF (100毫升）中之混合 物於80 C下攪拌過夜。使反應混合物冷卻至室溫，以水使 反應淬滅，並以醋酸乙酯萃取。將合併之有機層以鹽水洗 滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使粗製 物質藉矽膠層析純化（0-50% EtOAc在己烷中），而得(节氡 基）-2-溴苯基）-N，N-二甲基甲胺（7〇9) (98%)。 步驟B:化合物（710)係以如關於（1〇)合成所述之類似方 製成。 工 步驟C :化合物（711)係以如關於（11)合成所述之類 製成。 式 中間物61 3_(4-羥基·2-甲基苯并玦喃_7_基）丙酸乙酯（716) 145421 -140- 201028389
步驟A-C:化合物（714)係以如關於（3)合成所述之類似方、 製成。 式 步驟D:化合物（715)係以如關於（537)合成所述之類似方 製成。 、 步驟E:化合物（716)係以如關於(513)合成所述之類似 製成。 ^ 中間物62
721
CI 722
5-氣基-7-(氣基甲基）-3,3-二 h2so4 C| 步驟A 曱基-2,3-一風苯并咬喃（725) NaH 步《Β
步驟A:於4-氣酚（12.6克，〇.1莫耳）與3_氯基_2_甲基_丙烯 (10.8克’ 0.12莫耳）之溶液中，添加濃硫酸(5克，〇 〇5莫耳）， 並在0 C下擾拌1小時。將混合物以冷水稀釋，且以醚萃取。 將含越萃液以鹽水洗滌’以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾， 145421 -141- 201028389 及在減壓下蒸發。使殘留物於矽膠 各 楮心'驛式層析純化， 而得4-氯基-2-(1-氣基_2·甲基丙_2_基）酚(721)。 步驟B:於麵（1.44克，36毫莫耳）在無水四氣咳哮中之懸 浮液内，在0°C下，添加4-氣基-2-(1-氯基冬曱基丙_2基）酚（721) (6.6克，30.0毫莫耳）。將反應混合物於〇<>(：下攪拌i小時。以 曱醇使反應淬滅，以水稀釋，及以醚萃取。將含醚萃液以 鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中蒸 發。使殘留物於矽膠上藉急驟式層析純化，而得5氣基 一^曱基-2,3-一風笨并咬味（722)。 步驟C:化合物（723)係以如關於（545)合成所述之類似方式 製成。 1 似方式 似方式 步驟D:化合物（724)係以如關於（546)合成所述之類 製成。 步驟E:化合物（725)係以如關於（511)合成所述之類 製成。 中間物63 3,3-二氘化-5-氣基-7-(氣基曱基)-2,2-二甲基-2,3-二氫笨并咳％ 0 (730)
726 727
145421 -142- 201028389 步驟A:化合物（726)係以如關於（655)合成所述之類似方式 製成。 步驟B :將無水醚（1〇毫升）中之氘化鐘鋁（〇·2ΐ克，5.〇毫莫 耳）於氮氣下授拌15分鐘，並慢慢添加無水域（1〇毫升）中之 氣化鋁（0.7克，5.5毫莫耳）。於添加後五分鐘，將5-氣基_2,2_ 二甲基苯并呋喃_3(2H)_酮（726) (1克，5毫莫耳）與氯化鋁（〇7 克’ 5.5毫莫耳）在無水醚（2〇毫升）中之混合物添加至混合金 屬氫化物之溶液中。將反應混合物在氮氣下激烈授拌45分 ® 鐘，並以D2〇(5毫升），接著以6N硫酸(6毫升）使反應淬減。 將反應混合物以水（25毫升）進一步稀釋，且以四份醚（4χ3〇 毫升）萃取水層。將合併之有機層以水、1〇%碳酸氫納溶液 及水洗滌，並以硫酸鈉脫水乾燥。於真空中移除溶劑，且 使殘留物在矽膠上藉急驟式層析純化，而得3,3_二氛化_5_氯 基-2,2-二甲基-2,3-二氫笨并呋喃（727)。 步驟C:化合物（728)係以如關於(54S)合成所述之類似方式 ^製成。 ^ 步驟D:化合物（729)係以如關於（546)合成所述之類似 製成。 工
步驟E:化合物（730)係以如關於(511)合成所述之類似 製成。 > X 中間物64 7-(氯基曱基)-5,6-二氟-2,2-二甲基-2,3-二氫笨并吱喃（737) 145421 -143· 201028389
步驟A:將3,4-二氟酚(2克，15.37毫莫耳）、3_氣基_2•甲基 丙烯（1.66毫升’ 16.91毫莫耳）及碳酸鉀（3.2克，23.06毫莫耳） 在DMF (10毫升）中之混合物於85〇c下擾拌6小時。過濾混合 物’並使濾液蒸發至乾涸。使殘留物藉急驟式管柱層析純 化，以己院-EtOAc (2:1)溶離，以提供ι，2-二氟-4-(2-曱烯丙基氧 基）苯(731)(1.78 克，63%)。1^^]\汉(4001\«12，€0(：13)(5 7.05(屮1 = 9.5 Hz, 1H), 6.76-6.71 (m, 1H), 6.63-6.60 (m, 1H), 5.07 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.38 (s，2H), 1.82 (s，3H)。 步驟Β·於第>一 -丁基鐘在環己烧（6.7毫升）與無水四氮ρ矢 喃（15毫升）中之1.4Μ溶液内’在-75°C下，添加1，2-二氟-4-(2-曱稀丙基氧基）苯（731) (1.6克，8.68毫莫耳）。將所形成之混 合物於-75°C下攪拌2.5小時’然後轉移至含有乾冰之圓底燒 瓶。使所形成之混合物振盪5分鐘，並逐滴添加水（1〇毫升）。 使用濃鹽酸使混合物酸化至pH 1，並以EtOAc (80毫升X 3)萃 取。將有機相以鹽水（60毫升X 2)、水（60毫升）洗滌，並以 145421 -144- 201028389 無水硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中移除溶劑，而得油狀物 2,3-二氟-6-(2-甲烯丙基氧基）苯甲酸（732)(1 9克），將產物直接 使用於下一步驟中’無需進一步純化。 步称C ·將2,3-二氟-6-(2-甲稀丙基氧基）苯曱酸（732) (1.45 克6.35毫莫耳）、3-氯基_2-甲基丙稀（0.77毫升，7.62毫莫耳） 及石反酸鉀（1.76克，12.7毫莫耳）在無水DMF中之混合物於65 C及N2下授拌過夜。過濾混合物，並使蒸發濾液至乾涸。 參使=留物藉急驟式管柱層析純化，以己烷-EtOAc (4:1)溶離， 以提供2,3-二氟-6-(2-曱烯丙基氧基）苯曱酸2_曱烯丙酯（733) (1.55 克，87%)。1H NMR (400 mhz，CDCl3) 5 7 14 (q, j = 9 5 Hz，1H)， 6.63-6.60 (m, 1H), 5.09 (s, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 4.45 (s，2H)，1.81(s，3H)，1.79(s，3H)。 步驟D ·將2,3-二氟-6-(2-曱烯丙基氧基）苯曱酸2_甲烯丙酯 (733) (1.53克，5.42毫莫耳）在_!>(3.5毫升）中之溶液，於微 波中，在200 C下加熱6小時。於真空中移除溶劑，以提供 參2,3-—氟-6-羥基-5-(2-甲烯丙基）苯甲酸2_甲烯丙酯（734) (153 克），將其直接使用於下一步驟反應，無需進一步純化。 步驟E:使2,3-二氟-6-羥基-5-(2-甲烯丙基）苯曱酸2_甲烯丙酯 (734) 在96%甲酸（15毫升）中之溶液回流22小時。於真空中移 除溶劑，並使殘留物藉急驟式管柱層析純化，以己烷_Et〇Ac (3:1)溶離，而得5,6-二氟·2,2-二甲基_3H_苯并呋喃_7_羧酸(735) (0.76 克，61%)。泊 NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7.43 (t，J = 9.2 Hz， 1H)，2.98 (s，2H)，1.41 (s，6H)。 步驟F.於5,6-一氟-2,2-二甲基-3H-苯并呋喃_7_羧酸(735) (〇 75 145421 -145- 201028389 克’ 3.29毫莫耳）中’添加i.om蝴烧四氫吱喃複合物溶液（12 毫升），並將混合物在室溫下攪拌過夜。使反應物冷卻至〇 °C，以5N HC1酸化至PH 1 ’然後以5N NaOH中和至pH 8。將 混合物以EtOAc (80毫升X 3)萃取，且將合併之有機相以水（5〇 毫升）洗滌’以無水硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中移除溶 劑。使產物藉製備型HPLC純化，而產生（5,6-二氟_2,2-二甲基 -3H-苯并呋喃-7-基）曱醇(736) (0.4 克，57%)。1H NMR (400 MHZ， DMSO-d6) δ 7.18 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 2.97 (S) 2H), 1.40 (s, 6H)。 ❹ 步驟G :於(5,6-二氟-2,2-二甲基-3H-苯并呋喃_7_基）曱醇（736) (0.18克，0.84毫莫耳）在無水二氣甲烷(5毫升）中之溶液内， 在〇°C下，逐滴添加SOC12。將混合物於室溫下攪拌2小時。 在真空中移除溶劑，並使殘留物溶於Et〇Ac (1〇〇毫升）中。將 溶液以水（30毫升）洗滌，以無水硫酸鈉脫水乾燥，及在真 空中蒸發，而得固體7-(氣基曱基）_5,6_二氟_2,2_二曱基_2,3二 氫笨并呋喃（737) (0.194克，99%)。 中間物65 ❹ 3_(7_，气_2,3-二氫-1H-茚斗基〉丙酸乙酯口4❶〉 145421
TiCI4 I]步《Α
Cl Ph
步驟Β
0,
η2, Pd/c 步驟C Ησ 738 Ο
146- 740 739 201028389 步驟A:化合物（738)係以如關於（545)合成所述之類似方式 製成。 步驟B:化合物（739)係以如關於（537)合成所述之類似方式 製成。 步驟C:化合物（740)係以如關於（513)合成所述之類似方式 製成。 中間物66
3-(2-溴基-4-羥基-5-曱氧苯基）丙酸乙酯（742)
步驟A:化合物（741)係以如關於（537)合成所述之類似方式 製成。 步驟B:化合物（742)係以如關於（513)合成所述之類似方式 製成。 中間物67 Φ 2-(5-羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-基）醋酸（23)
上述中間物係藉由如WO 2004/011445中所揭示之方法合 成。 中間物68 2-(5-羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-基）醋酸（24) 145421 -147. 201028389
上述中間物係藉由如EP234872中所揭示之方法合成。 中間物69 2,2_二曱基_2,3_二氫苯并呋喃_冬羧酸甲酯（25)
上述中間物係藉由如W0 2〇〇7/〇3〇〇61中所揭示之方法合 成。 ® 中間物70與71 下述中間物係購自商業來源，並用以合成一或多種本發 明之代表性化合物
中間物72 (2-曱基苯并[d]喝 β坐_7_基）甲醇(744) ◎
步驟A :將3-胺基-2-羥苯曱酸（1克，6.53毫莫耳）、原醋酸 三乙酯（4毫升）及對-甲苯磺酸（4〇毫克）之溶液於100°C下加 熱18小時。使反應物在真空中濃縮，並使粗產物於矽膠上 藉急驟式管柱層析，以己烷與EtOAc (30%)純化，而得2_甲基 苯并[d]呤唑-7-羧酸乙酯（743) (1.27克，95%)。 145421 •148· 201028389 步驟B:於2-甲基苯并[d]P号唑_7_羧酸乙酯（743) (1 27克，6 19 毫莫耳）在四氫呋喃（61毫升）中之溶液内.，在〇°c下，添加氫 化鋰铭（7.43毫升，7.43毫莫耳，1M，在四氫吱喃中）。將反
應物於0°C下攪拌1小時’並以0 6毫升水、〇 6毫升15% Na〇H 及1.8毫升水使反應淬滅。使反應物溫熱至室溫，且以乙醚 稀釋。添加硫酸鎂，並過濾溶液，以乙醚洗滌，及在真空 中移除溶劑，以提供（2-甲基苯并[d]噚唑_7_基）甲醇（744) (〇 687 克，68%)。
中間物73 2-(6-甲氧基苯并呋喃-3_基）醋酸〒酯（745)
步驟A.於2-(6-甲氧基苯并呋喃_3_基）醋酸(〇6克，29毫莫 耳）在無水二氣甲烷（2〇毫升）中之溶液内，在_78C>c下，添加 二溴化硼（1·5當量）。將反應物於下攪拌30分鐘，在〇 C下2小時，並於室溫下過夜。使反應混合物冷卻至， 且=甲醇慢慢地使反應淬滅。於攪拌15分鐘後，將飽和碳 酸氫鈉溶液慢慢添加至混合物中，並將其在下攪拌分 鐘添加醋酸乙g旨，且分離液層。將水層以醋酸乙醋萃取， 並使合併之有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中 濃縮，而得2-(6-甲氧基苯并峡喃冬基）醋酸甲醋_(67%)。 中間物74 (RH-爷基-3-((R)各(4_經苯基）_2_甲基丙醯基）四氫噚唾_2-酮 145421 -149- (748) 201028389
Ph 748 步驟A:於(4_戌氧基）苯基）甲醇(214克，i〇〇毫莫耳）在乙 醚（250毫升）中之溶液内，在〇。〇下，添加三溴化磷（ι〇8克，〇 40毫莫耳）’並於〇 c下攪拌3〇分鐘，及在室溫下3小時。以 水使反應淬滅，並分離液層。將有機層以水（2χ4〇〇毫升）、 飽和碳酸氫鈉（2x400毫升）及鹽水洗滌。使醚層以硫酸鈉脫 水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得1(苄氧基）4(漠基甲 基）苯(746)。 步驟Β :於（r)_4-苄基_3_丙醯基四氫嘮唑_2_酮（17 〇克，72 8 毫莫耳）在四氫呋喃（200毫升）中之溶液内，在_78χ：下，添 加鈉雙（三甲基矽烷基）胺（8〇毫升，794毫莫耳），並攪拌ι ◎ 小時。將1-(芊氧基)_4-(溴基曱基）苯(746) (2〇 〇克，72 2毫莫耳） 在四氫呋喃（50毫升）中之溶液於_78它下慢慢添加至噚唑啶 酮溶液中，並使其溫熱至室溫過夜。在真空中移除溶劑， 且以醋酸乙酯使殘留物溶解。將有機層以水、鹽水洗滌， 以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使粗製化合 物於矽膠上藉急驟式管柱層析，以己烷與Et〇Ac (2〇%)純化， 而传（R)_4-节基·3_((Γι)各(4_(爷氧基）苯基）·2曱基丙醯基）四氫 145421 •150· 201028389 p号吐-2-_ (747)。 步驟C:化合物（748)係以如關於（513)合成所述之類似方式 製成。
中間物75 (S)-4-苄基-3-((S)-3-(4-羥苯基)-2-曱基丙醯基）四
步驟A 步《Β 749 風 口号 °坐 _2-_ (751)
750 Ph
步麻C 751 步称A :中間物（749)之合成係先前描述於中間物π中 步驟B:化合物（750)係以如關於（747)合成所述之類似方气 製成。 步驟C:化合物（751)係以如關於（513)合成所述之類似 製成。 / 中間物76與中間物77 (R)-4-芊基-3-((S)-3-(3,5-二氟-4-羥苯基）-2-甲基丙醯基）四氣气唾 -2-酮（754)與（R)-4-苄基-3-((R)-3-(3,5-二氟-4-羥苯基>2_甲基丙酿 基）四氫咩唑-2-酮（755) 145421 •151- 201028389
3) H2, Pd/c 步驟c 步琢A ·於3-(3,5-二氟-4-羥苯基）_2-甲基丙酸乙酯⑼（930毫 克，3.81毫莫耳）與碳酸鉀（1.〇5克，762毫莫耳）在dmf(8毫 升）中之混合物内，添加氣化苄（〇53毫升，457毫莫耳），並〇 在50°C下攪拌過夜。將反應物以水稀釋，且以醋酸乙酯（3χ 25毫升）萃取。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真 空中濃縮。使殘留物於矽膠上藉急驟式管柱層析，以己烷 與EtOAc純化，而得3_(4_(爷氧基)·3,5•二氟苯基）2甲基丙酸乙 酯（752) 〇 步驟Β ·於3-(4-(卞氧基）_3,5-二氟苯基）_2_甲基丙酸乙酯（752) (1.09克，3.26毫莫耳）在四氫呋喃（1〇毫升）、水（1〇毫升）及甲❹ 醇（20毫升）中之混合物内，添加氫氧化鐘（547毫克，η⑽毫 莫耳），並將溶液在8(TC下攪拌過夜。使反應物濃縮，以m 鹽酸酸化，並以醋酸乙醋萃取。使有機層以硫酸鈉脫水乾 燥，過濾，及在真空中濃縮，而產生3_(4(爷氧基）_35二氟 苯基)-2-甲基丙酸(753)。 步驟C :於3-(4_(爷氧基）_3,5_二氟苯基）-2-甲基丙酸(753) (0.99 克，3.23毫莫耳）在四氫呋喃（25毫升）中之溶液内在〇〇c 145421 •152· 201028389 下’添加三乙胺（0.50毫升’ 3.57毫莫耳）與氣化三曱基乙醯 (0.44毫升’ 3.57毫莫耳），並將反應物攪拌3〇分鐘。在另一 個燒瓶中’使（R)-4-苄基四氫噚唑-2-酮（0.48克’ 2.69毫莫耳） 溶於四氫呋喃（4毫升）中’並冷卻至_78〇c。添加正_ 丁基鋰 (1.77毫升，2.69毫莫耳，1.52M，在己烷中），且將反應物攪 拌30分鐘。將3_(4_(苄氧基）_3,5_二氟苯基）_2_曱基丙酸之溶液 添加至（R)_4_苄基四氫崎唑-2-酮溶液中，並於-78°C下授拌3 _ 小時，及在室溫下30分鐘。以飽和氣化銨使反應淬滅，並 以醋酸乙酯萃取。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及 在真空中濃縮。使殘留物於矽膠上藉急驟式管柱層析，以 己烷與EtOAc純化，而得兩種非對映異構物（R)_4_苄基_3_((s)_3_ (4 (卞氧基）-3,5- 一氟本基）-2-甲基丙醯基）四氫p号β坐_2_酮與 (R)-4-爷基-3-((R)-3-(4-(宇氧基）·3,5_二氟苯基）_2_甲基丙醯基）四 氫吟吐-2-嗣。按前文關於化合物（9)之合成所述，在氫大氣 下以Pd/C移除苄基，以提供（R)_4_芊基各(⑸_3_(3,5二氟_4羥苯 _ 基）_2_甲基丙醯基）四氫号唑-2-酮（754)與(R)~4-苄基-3-((R)-3-(3,5-二氟-4-羥苯基）-2-甲基丙醯基）四氫哼唑_2_酮（755)。 中間物78與中間物79 (R)-4-羊基-3-(⑸-3-(3-氟基斗羥苯基）-2-曱基丙醯基）四氫噚唑 -2-嗣（759)與（R)-4-爷基-3-((R)-3-(3-氟基-4-羥苯基）-2-甲基丙醯 基）四氫噚唑-2-酮（760) 145421 -153- 201028389
3) H2, Pd/C 步期SC 步驟A:化合物（757)係以如關於（752)合成所述之類似方式 製成。 步驟B:化合物（758)係以如關於（753)合成所述之類似方式 製成。 步驟C :化合物（759)與（760)係以如關於（754)與（755)合成所 述之類似方式製成。 中間物80與中間物81 (R)-4-苄基-3-((S)-3-(4-羥基-3-(三氟曱基）苯基）-2-曱基丙醯基）四 氫噚唑-2-酮（764)與（R)-4-苄基-3-((R)-3-(4-羥基-3-(三氟曱基）苯 基）-2-甲基丙醯基）四氫哼唑-2-酮（765)
3) H2, Pd/C 步驊c 145421 -154- 201028389 步驟A:化合物（762)係以如關於（752)合成所述之類似方式 製成。 步驟B:化合物（763)係以如關於（753)合成所述之類似方式 製成。 步驟C:化合物（764)與（765)係以如關於（754)與（755)合成所 述之類似方式製成。 中間物82 (7-氟基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-4-基）曱醇(779)
0
Δ 步驟B
777
K2C〇3 DMF 步驟A Ο F 776
步驟A :化合物（776)係以如關於（1)合成所述之類似方式 製成。 步驟B :化合物（777)係以如關於（2)合成所述之類似方式 製成。 步驟C :化合物（778)係以如關於⑶合成所述之類似方式 製成。 步驟D :化合物（779)係以如關於（4)合成所述之類似方式 製成。 中間物83 (6-氟基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-4-基）甲醇(783) 145421 -155- 201028389 ο
F
1) HC02H 2) SOCI2, MeOH 步驟C
F 782
步驟A :化合物（780)係以如關於⑴合成所述之類似方式 製成。 步驟B :化合物（781)係以如關於（2)合成所述之類似方式0 製成。兩種區域異構物係在單鍵轉移重排期間獲得，並藉 急驟式管柱層析分離。 步驟C :化合物（782)係以如關於（3)合成所述之類似方式 製成。使環化作用後所獲得之酸進行酯化，其方式是將20 當量之二氯化亞硫醯添加至該酸在甲醇中之溶液内。 步驟D :化合物（783)係以如關於⑷合成所述之類似方式 製成。
中間物84 (5-氟基-2,2-二甲基-2,3-二氳苯并呋喃-4-基）甲醇(787)
784 785
145421 -156 201028389 步驟A :化合物（784)係以如關於⑴合成所述之類似方式 製成。 步驟B :化合物（785)係以如關於（2)合成所述之類似方式 製成。兩種區域異構物係在單鍵轉移重排期間獲得，並藉 急驟式管柱層析分離。 步驟C :化合物（786)係以如關於⑶合成所述之類似方式 製成。使環化作用後所獲得之酸進行酯化，其方式是將如 當直之二氣化亞硫醯添加至該酸在甲醇中之溶液内。 步稀D :化合物（787)係以如關於⑷合成所述之類似方式 製成》 中間物85
(5-氯基-2,2-—甲基-2,3-二氫苯并吱喊-4-基）甲醇(79p
步驟A :化合物（788)係以如關於⑴合成所述之類似方式 製成。 步驟B :化合物（789)係以如關於（2)合成所述之類似方式 製成。兩種區域異構物係在單鍵轉移重排期間獲得，並藉 急驟式管柱層析分離。 步驟C ··化合物（790)係以如關於⑶合成所述之類似方式 145421 -157- 201028389 製成。使環化作用後所獲得之酸進行酯化，其方式是將20 當量之二氣化亞硫醯添加至該酸在甲醇中之溶液内。 步驟D :化合物（791)係以如關於⑷合成所述之類似方式 製成。 中間物86 二氘化（5-氣基-2,2-二曱基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）甲醇(792)
792 步驟A:化合物（792)係以如關於（510)合成所述之類似方式 製成。 中間物87 2,3-二氘化-3-(4-羥苯基）丙酸乙酯（794)
步驟A:化合物（793)係以如關於（537)合成所述之類似方式 製成。 步驟B:化合物（794)係以如關於（513)合成所述之類似方式 製成（惟使用D2氣瓶）。 中間物88 氘化（5-氯基-2,2-二曱基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）甲醇（796)
145421 -158 - 201028389 步驟A:於乾燥氮氣下，使（3)在曱苯中之溶液冷卻至％ C，並添加II化一異丁基銘。使溶液保持在_78。0下，然後 添加飽和亞硫酸氫鈉。使此溶液溫熱至室溫，並分離液層。 將甲笨層以數份酸性亞硫酸鹽萃取，將其與水層合併，以 2M氫氧化鈉鹼化至pH 8-9 (伴隨著冷卻），及以醚萃取。將 醚以水洗滌，脫水乾燥，並蒸發，而得（795)。 步驟B :化合物（796)係以如關於⑷合成所述之類似
製成。 X
中間物89 (3-亂化-5-氣基-2,2-二甲基-2,3-
tes, bf3 d 步播B 二氫苯并吱喃-7-基）甲醇（8〇〇)
CI 798
步驟A :化合物（797)係以如關於（4)合成所述之類似方式 製成。 步驟B ··於3-氘化-5-氣基-2,2-二甲基-23_二氫苯并呋喃各醇 (797)、三乙基矽烷及二氯曱烷之溶液中，在下，添加三 氟化硼乙醚化物，並於室溫下攪拌。以飽和碳酸氩鈉使反 應淬滅，且以醋酸乙酯萃取。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥， 過濾，及在真空中濃縮，而得3_氘化_5氯基_2,2_二甲基_2,3_ 二氫笨并吱喃（798)。 145421 -159- 201028389 步驟C:化合物（799)係以如關於（545)合成所述之類似方式 製成。 步驟D:化合物（800)係以如關於（546)合成所述之類似方式 製成。 中間物90 7-(氯基甲基)-5-氟基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃
步驟A :化合物（801)係以如關於（1)合成所述之類似方式 製成。 步驟B :化合物（802A)與（802B)係以如關於（2)合成所述之 類似方式製成。將兩種化合物以混合物繼續進行至下一步 驟。 步驟C :化合物（803)係以如關於（3)合成所述之類似方式 製成。 步驟D:化合物（804)係以如關於（510)合成所述之類似方式 製成。 步驟E :化合物（647)係以如關於（5)合成所述之類似方式 製成。 GPR120激動劑之製備 145421 -160- 201028389 實例1 2-(5-((5-氯基-2,2-二甲基_2,3_二氫苯并呋喃_7•基）曱氧基)6敦 基-2,3-二氫-1H-茚-1-基）醋酸(29)
CI
CI
6
步驟A:於中間物⑸(o.loo克，0.43毫莫耳）在乙腈（3毫升） 中之溶液内，添加中間物22 (0.103克，0.43毫莫耳）與碳酸铯 (0.169克’ 0.52毫莫耳）。將所形成之懸浮液在下授拌5 小時。使反應物冷卻至室溫，並經過矽藻土墊過濾。使遽 液在真空中濃縮’且使殘留物藉石夕耀·層析純化(〇_2〇% EtOAc 在己烷中），而產生中間物（28)。
步驟B:於中間物（28)(0.100克，0·231毫莫耳）在四氫呋味（1 毫升）與甲醇（1毫升）中之溶液内，添加氫氧化鋰溶液 (1.0Μ，1.0毫升）。將反應物在室溫下搜拌4小時。以1Μ HC1 使混合物酸化，並以醋酸乙酯（5毫升）稀釋》將有機層以鹽 水（5毫升）洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及過濾。使濾液在真 空中濃縮，並使殘留物藉矽膠層析純化（0-100% EtOAc在己烷 中），以單離標題化合物（29)。iHNMRGOOMH&CDCls) δ : 7.05 (s, 1Η), 6.94-6.90 (m, 3H), 5.03 (s, 2H), 3.54-3.51 (m, 1H), 3.00 (s, 2H), 2.86-2.72 (m, 3H), 2.50-2.40 (m, 2H), 1.80-1.75 (m, 1H), 1.48 (s, 6H) 〇 145421 -161- 201028389 實例2 基丙酸（31) 0 A，. 3-(4-((2，^-二甲基咬-8-基）曱氧基)_3,5_二氟苯基)_2_曱
PS-PPh OEt 〇|AD
1S F 步 F THF
LiOH
THF/MeOH 步驟B 步驟A:於中間物（16)(0.140克，0.73毫莫耳）在四氫呋喃（3 毫升）中之溶液内’添加中間物9 (0.178克，0.73毫莫耳）、聚@ 合體所承載之三苯膦（3毫莫耳/克，0.36克，η毫莫耳）及偶 氮二叛酸二異丙酯（0.214毫升，1.1毫莫耳）。將所形成之懸 浮液攪拌18小時。將反應物以醋酸乙酯稀釋，並經過石夕藻 土墊過濾。使濾液在真空中濃縮，且使殘留物藉矽膠層析 純化（0-20% EtO Ac在己烧中），而產生中間物（3〇)。 步驟B:於中間物（30)(0.100克，0.256毫莫耳）在四氫呋喃（1 毫升）與甲醇（1毫升）中之溶液内，添加氫氧化鋰溶液（1.0M，◎ 1·〇毫升）。將反應物在室溫下攪拌4小時。以1M HC1使混合 物酸化’並以醋酸乙酯（5毫升）稀釋。將有機層以鹽水（5毫 升）洗滌’以硫酸納脫水乾燥，及過濾。使濾液在真空中濃 縮，並使殘留物藉矽膠層析純化（0-100% EtOAc在己烷中）， 以單離標題化合物（31)。1H NMR (400 MHz, CDC13) d : 7.28 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.82 (t, 1H), 6.71 (d, 2H), 5.15 (s, 2H), 3.00-2.95 (m, 1H), 2.77 (t, 2H), 2.73-2.70 (m, 1H), 2.62-2.57 (m, 1H), 1.77 (t, 2H), 1.19 (d, 3H), 145421 -162- 201028389 0.89(s，6H)。 本發明之代表性化合物，藉由按照上文實例中所述之程 序，使用熟諳此藝者所顯而易見之適當起始物質製成，係 示於下文。 實例3 3-(4-((2,3-二氫苯并呋喃_7_基）甲氧基)_3,5_二氟苯基)2曱基丙 酸（32)
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ ： 7.21-7.16 (m, 2Η), 6.83 (t, 1H), 6.70 (d, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.57 (t, 2H), 3.21 (t, 2H), 2.99-2.94 (m, 1H), 2.74-2.69 (m, 1H)，2.62-2.56 (m，1H), 1.19 (d，3H)。 實例4 2- 甲基-3-(4-((2,2,5-三曱基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）甲氧基）苯 基）丙酸(33) 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ ： 7.09-7.05 (m, 3H), 6.95-6.90 (m, 3H), 4.98 (s, 2H), 3.03-2.99 (m, 1H), 2.98 (2H, s), 2.78-2.51 (m, 1H), 2.63-2.58 (m，1H)，2.27 (s，3H), 1.47 (s，6H), 1.16 (d, 3H)。 實例5 3- (3,5-二氟-4-((2,2,5-三甲基-2,3-二氮苯并呋喃-7_基）曱氧基）苯 基）-2-甲基丙酸(34) 145421 -163- 201028389
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ ： 7.03 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.69 (d, 2H), 5.10 (s, 2H), 2.99-2.96 (m, 1H), 2.94 (s, 2H), 2.74-2.69 (m, 1H), 2.61-2.56 (m, 1H), 2.26 (s，3H)，1.40 (s, 6H), 1.18 (d, 3H)。 實例6 3-(4-((5-氟基-2,2-二曱基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）曱氧基)-3-曱
1 H NMR (400 MHz, CDC13 ) δ ： 7.00-6.78 (m, 5H), 4.98 (s, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.96-3.00 (m, 1H), 2.76-2.70 (m, 1H), 2.61-2.55 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.48 (s, 6H)，1.18 (d，J = 7.2 Hz，3H)。LC-MS ESI m/z :實測值 371.2 [M-Η]' 實例7
3-(4-((5-氟基-2,2-二曱基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）曱氧基)各甲 氧苯基）-2-曱基丙酸(36)
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ ： 7.02-6.99 (dd, J = 10.0 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.78-6.75 (dd, J = 5.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.66-6.64 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.02-2.97 (m, 3H), 2.76-2.70 145421 -164- 201028389 (m，1H)，2.62-2.57 (m，1Η)，1·48 (s，6H)，1.16 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。 實例8 3-(3-氣基-4-((5-1基-2,2-二曱基-2,3-二鼠苯并夫〇南-7-基）曱氧 基）苯基)-2-曱基丙酸(37)
1H NMR (400 MHz, CDC13 ) δ ： 6.90-6.70 (m, 3Η), 6.79-6.83 (m, 2H), Ο 5.04 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.95-2.99 (m, 1H)} 2.68-2.74 (m, 1H), 2.57-2.62 (m, 1H)，1.47 (s，6H)，1.17 (d, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z :實測值 375.1 [M-H]* 實例9 3-(4-((5-氣基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并吃喃-7-基）曱氧基)-3-(三 氟曱基）苯基)-2-甲基丙酸(38) 〇
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ ： 7.39 (s, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 7.01 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.00 (s, 2H), 3.04-2.99 (m, 1H), 2.77-2.72 (m, 1H), 2.69-2.64 (m, 1H), 1.48 (s, 6H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z :實測值 441.1 [M-H]- 實例10 3-(4-((5-氣基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）甲氧基)_3_ i 苯基）-2-曱基丙酸(39) 145421 -165- 201028389
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ ： 7.25 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.97-6.91 (m, 2H), 6.84-6.82 (m, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.99-2.95 (m, 1H), 2.75-2.70 (m, 1H), 2.63-2.58 (m, 1H), 1.48 (s, 6H), 1.18 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z :實測值 390.1 [M-H]- 實例11 3-(4-((5-氣基-2,2-二曱基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）甲氧基)-3-甲 〇 基苯基)-2-曱基丙酸(40)
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ ： 7.25 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.97-6.93 (m, 2H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.99-2.96 (m, 1H), 2.76-2.70 (m, 1H), 2.63-2.58 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.48 (s, 6H), 1.18 (d, J = 7.2Hz，3H)。 實例12 3-(3-氣基-4-((5-氯基-2,2-二甲基_2,3-二氫苯并呋喃-7-基）曱氧 基）苯基)-2-甲基丙酸(41)
1H NMR (400 MHz, CDC13 ) 6 ： 7.30 (s, 1H), 7.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 145421 -166- 201028389 7.05 (s, 1H), 6.98 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.98-2.94 (m, 1H), 2.74-2.70 (m, 1H), 2.63-2.58 (m, 1H), 1.48 (s，6H), 1.18 (d，J = 6.4 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z :實測值 407.0 [M-H]· 實例13 3-(3,5-二氣-4-((5-氣基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并咬喊-7-基）甲氧 基）苯基)-2-曱基丙酸(42)
❹ 1H NMR (400 MHz, CDC13 ) δ ： 7.24 (s, 1Η), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.96 (s, 2H), 3.00 (s, 2H), 3.03-2.98 (m, 1H), 2.76-2.73 (m, 1H), 2.65-2.60 (m, 1H), 1.48 (s, 6H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z :實測值 373.2 [M-H]- 實例14 3-(3,5-二氯-4-((5-氯基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）甲氧 基）苯基)-2-曱基丙酸(43)
1H NMR (400 MHz, CDC13 ) δ ： 7.38 (s, 1H), 7.13 (s, 2H), 7.07 (s, 1H), 4.98 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 3.02-2.96 (m, 1H), 2.77-2.73 (m, 1H), 2.63-2.60 (m，1H)，1.44 (s，6H)，1.21 (d，J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z :實測值 441.0, 443.3,445.3 [M-H]· 實例15 145421 ‘167· 201028389 3-(4-((5-氣基-2,2-二曱基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）曱氧基)-3-曱 氧苯基)-2-甲基丙酸(44)
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ ： 7.27 (s, 1Η), 7.02 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.99 (s, 2H), 3.01-2.97 (m, 1H), 2.76-2.71 (m, 1H), 2.63-2.58 (m，1H), 1.48 (s，6H)，1.18 (d，J = 6.8 Hz，3H). LC-MS ESI m/z :實測❹ 值 403.0 [M-H]· 實例16 3-(4-((5-敗基-2,2-二曱基-2,3-二氫苯并咬味-7-基）甲氧基）苯 基)-2-甲基丙酸(45)
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ ： 7.09 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.00 (s, 2H), 3.03-2.98 (m, 1H), 2.76-2.71 (m, 1H), 2.65-2.59 (m, 1H), 1.48 (s, 6H)，1.17 (d, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z :實測值 357.1 [M-H]— 實例Π 3-(4-((2,2-二曱基-2,3-二氫苯并呋喃_4_基）甲氧基）苯基)_2_曱基 丙酸(46) 145421 -168· 201028389 ο
1Η NMR (400 MHz, CDC13) δ ' 7.15-7.10 (m, 3Η), 6.90-6.88 (m, 3H), 6.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.04 (s, 2H), 3.03-2.98 (m, 1H), 2.75- 2.72 (m, 1H)，2.67-2.62 (m, 1H)，1.48 (s, 6H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。 實例18
3-(3,5-二氟-4-((5-氟基-2,2-二曱基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）甲氧 φ 基）苯基)-2-曱基丙酸(47) 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 6.97 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 6.8 (dd, J =9.2, 2.4 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.08 (s, 2H), 2.96 (s, 2H), 2.99-2.94 (m, 1H), 2.74-2.66 (m, 1H), 2.59 (dd, J = 13.6, 6.8 Hz, 1H), 1.41 (s, 6H), 1.18(d，J = 6.8Hz，3H)。 實例19 ❹ 2-(3，5-二氟-4-((5-氟基-2,2-二曱基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）甲氧 基）苯基)環丙烷羧酸(48)
1H NMR (400 MHz, CDC13 ) δ ： 6.96 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 6.8 (dd, J =9.6, 2.4 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.08 (s, 2H), 2.96 (s, 2H), 2.54-2.46 (m, 1H), 1.84-1.8 (m, 1H), 1.68-1.62 (m, 1H), 1.41 (s, 6H), 1.38-1.30 145421 •169- 201028389 實例20 3-(3,5-二氟-4-((2-曱基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）甲氧基）苯基)-2- 曱基丙酸(49)
1 H NMR (400 MHz, CDC13) δ ： 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.2
Hz, 1H), 5.12 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.95-4.88 (m, 1H), 3.30 (dd, J = 15.2, 7.6 Hz, 1H), 2.86 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.79 (dd, J = 15.2, 7.6 Hz, 1H), 2.64 (t, J = 7.6 Hz，2H), 1.41 (d, J = 6.4 Hz，3H)。 實例21 3-(4-((2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-4-基）甲氧基)-3,5-二氟苯 基）-2-曱基丙酸(50)
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ ： 7.08 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76-6.68 (m, 3H), 5.04 (s, 2H), 3.11 (s, 2H), 2.96 (dd, J = 13.6, 7.4 Hz, 1H), 2.74-2.66 (m, 1H), 2.59 (dd, J = 13.6, 7.4 Hz, 1H), 1.48 (s, 6H), 1.18 (d，J = 6.8Hz，3H)。 實例22 2-(4-((2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-4-基）甲氧基)-3,5-二氟苯 145421 -170- 201028389 基）環丙烷羧酸(51)
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ ： 7.08 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.2
Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.04 (s, 2H), 3.11 (s, 2H), 2.52-2.46 (m, 1H), 1.88-1.8 (m, 1H), 1.68-1.62 (m, 1H), 1.48 (s, 6H), 1.34-1.3 (m，1H)。
實例23 3-(4-((2,2-二曱基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）曱氧基）-3,5-二氟苯 基）-2-甲基丙酸(52)
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 6.79 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.70 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 2.98 (s, ❹ 2H).2.97-2.93 (m, 1H), 2.72-2.68 (m, 1H), 2.60-2.55 (m, 1H), 1.42 (s, 6H), 1.19 (d，J = 6.8 Hz，3H)。 實例24 2-(4-((2,2-二曱 -2,3-二氫苯并呋喃-7-基）甲氧基)_3,5_二氟苯 基）環丙烷羧酸(53)
NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 7.2,1.2 Hz, 1H), 6.79 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.61 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 2.98 (s, 145421 •171- 201028389 2H), 2.49-2.45 (m, 1H), 1.84-1.80 (m, 1H), 1.66-1.61 (m, 1H), 1.41 (s, 6H), 1.33-1.28 (m, 1H)。 實例25 3-(4-((2,2-二曱基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）曱氧基)_3,5_二氟苯 基）丙酸(54)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 12.14 (s, 1H), 7.14-7.09 (m, 2H), 6.96
2.73 (t，J = 7.6 Hz，2H), 2.49 (m，2H), 1.31 (s，6H)。 實例26 3-(2-氣基-4-((5-氣基-2,2-二曱基-2,3-二氮苯并咬喃-7-基）曱氧 基）苯基)-2-甲基丙酸(55)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6) δ 12.18 (s, 1Η), 7.22-7.17 (m, 3Η), 7.07 O (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.03 (s, 2H), 2.96-2.89 (m, 1H), 2.66-2.60 (m, 2H), 1.43 (s, 6H), 1.03 (d, J = 6.3 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z :實測值 407.1 [M-H]- 實例27 2-(3,5-二氟-4-((4-氟基-2,2-二曱基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）曱氧 基）苯基）環丙烷羧酸(56) 145421 • 172- 201028389
!H NMR (400 MHz, DMSO-i^) δ 12.34 (s, 1H), 7.16-7.12 (m, 1H), 6.95-6.91 (m, 2H), 6.63-6.59 (m, 1H), 4.96 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.37-2.32 (m，1H)，1.81-1.77 (m，1H)，1.41-1.28 (m，8H). LC-MS ESI m/z :實測值 390.9 [M-Η]' 實例28 參 ❹ 3-(3,5-二氟-4-((4-氟基-2,2·二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）曱氧 基）苯基)-2-甲基丙酸(57)
JH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.18 (s, 1Η), δ 7.16-7.12 (m, 1H), 6.93-6.90 (m, 2H), 6.63-6.58 (m, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.80 (dd, J = 12.9, 6.6,1H), 2.63-2.51 (m, 2H), 1.34 (s, 6H), 1.00 (d, J = 6.7 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z :實測值 392.8 [Μ-ΗΓ 實例29 3-(3-氟基-4-((4-氟基-2,2-二曱基-2,3-二氫苯并咬味-7-基）甲氧 基）苯基)-2-甲基丙酸(58)
lH NMR (400 MHz, DMSO-de) <5 12.12 (s, 1H), 7.24-7.21 (m, 1H), 7.14-7.10 (m, 1H), 7.03-7.01 (m, 1H), 6.91-6.89 (m, 1H), 6.66 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.06 (s, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.59-2.53 (m, 2H), 1.42 (s, 6H), 145421 -173· 201028389 1.00 (d，J = 6.5 Hz，3H). LC-MS ESI m/z ··實測值 375.0 [M-H]- 實例30 3-(4-((4-氟基-2,2-二甲基-2,3·二氫苯并呋喃-7-基）甲氧基）苯 基)-2-曱基丙酸(59)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.07 (s, 1Η), 7.23-7.20 (m, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.65 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.06 (s, 2H), 2.81-2.78 (m, 1H), 2.56-2.51 (m, 2H), 1.45 (s, 6H), 1.00 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z :實測值 357.2 [M-H]· 實例31 2-(4-((2,2-二曱基-4-(三氟甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）曱氧 基)-3,5-二氟苯基）環丙烷羧酸(60)
!H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.27 (s, 1Η), 7.36 (d, J = 7.9 Hz, O 1H), 7.12 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.97-6.95 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 3.12 (s, 2H), 2.38-2.32 (m, 1H), 1.81-1.79 (m, 1H), 1.42-1.30 (m, 8H). LC-MS ESI m/z ： 實測值 441.3 [M-H]- 實例32 3-(4-((2,2-二甲基-4-(三氟甲基）-2,3-二氫苯并吱喃-7-基）曱氧 基)-3,5-二氟苯基)-2-曱基丙酸(61) 145421 -174- 201028389
!H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 12.19 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.96-6.94 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 3.13 (s, 2H), 2.81 (dd, J = 12.8, 6.6 Hz, 1H), 2.68-2.48 (m, 2H), 1.37 (s, 6H), 1.00 (d, J = 6.7 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z :實測值 443.2 [M-H]- 實例33 φ 3-(4-((2,2-二曱基-4-(三氟曱基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）甲氧 基)-3-氟苯基)-2-甲基丙酸(62)
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.13 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.16-7.03 (m, 3H), 6.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.18 (s, 2H), 2.81-2.79 (m, 1H), 2.62-2.51 (m, 2H), 1.46 (s, 6H), 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 3H). ⑩ LC-MS ESI m/z :實測值 425.0 [M-H]- 實例34 3-(4-((2,2-二甲基-4-(三氟甲基)-2,3-二氫苯并吱》南-7-基）曱氧基） 苯基)-2-甲基丙酸(63)
lU NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.07 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.12-7.07 (m, 3H), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.99 (s, 2H), 3.18 (s, 2H), 145421 -175- 201028389 2.81-2.78 (m, 1H), 2.58-2.51 (m, 2H), 1.46 (s, 6H), 1.00 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z :實測值 407.1 [M-H]-
實例35A與35B 2-(4-((5-氣基-2,2-二曱基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）曱氧基)-3,5-二 氟苯基）環丙烷羧酸(64)
1H NMR (400 MHz, CDC13) (5 7.21 (s，1H)，7.05 (s，1H)，6.65-6.60 (m，❹ 2H)，5.03 (s，2H)，2.51-2.47 (m，1H)，1.84-1.81 (m，1Η), 1.67-1.62 (m，1H)， 1.38 (s，6H)，1.33-1.30 (m，1H). (64)之對掌性分離，使用製備型Regis Pack，5/100，250 x 21.1 毫米，流率30毫升/分鐘，溶劑系統2.5:97.5:0.1異丙醇：己烷： 醋酸，提供（64A) (RT = 15-25 分鐘）與（64B) (RT = 26-35 分鐘）。
(64A) ： 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.21 (s, 1Η), 7.04 (s, 1H), 6.62 (d, J =7.2 Hz, 2H), 5.05 (s, 2H), 2.96 (s, 2H), 2.48 (s, 1H), 1.83 (s, 1H), 1.64 (s, 1H)，1.40 (s, 6H)，1.31 (s, 1H)· LC-MS ESI m/z :實測值 407.0 。❹ (64)之對掌性分離，使用製備型Regis Pack，5/100，250 x 21.1 毫米，流率30毫升/分鐘，溶劑系統2.5:97.5:0.1異丙醇：己烷： 醋酸，提供（64A) (RT = 15-25 分鐘）與（64B) (RT = 26-35 分鐘）。
(64B) ： 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.21 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.62 (d, J =7.8 Hz, 2H), 5.05 (s, 2H), 2.95 (s, 2H), 2.54-2.40 (m, 1H), 1.86-1.80 (m, 1H)，1.66-1.60 (m，1H)，1.40 (s，6H)，1.35-1.27 (m，1H). LC-MS ESI m/z:實 測值 407.0 (M-H：T。 145421 -176- 201028389 實例36 2-(5-((5-氣基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并p矢喃-7-基）曱氧基)_2 3_ - 氫-1H-茚-1-基）醋酸（65)
JH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.24 (s, 1Η), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 7.04 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.61-3.45 (m, 1H), 3.00 (s, 2H), 2.95-2.77 (m, 3H), 2.50-2.38 (m, 2H), 1.82-1.75 (m, 1H), 1.48 (s，6H)。 實例37 2-(5-((5-氟基-2,2-二曱基-2,3-二氫苯并吱喃-7-基）甲氧基)_2,3_二 氫-1H-節-1-基）醋酸(66)
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.08 (m, 1Η), 7.02-6.93 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.80 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 3.61-3.45 (m, 1H), 2.99 (s, 2H), 2.92-2.74 (m, 3H)，2.50-2.35 (m, 2H), 1.77 (m, 1H), 1Λ8 (s，6H)。 實例38 3-(4-((5-氣基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）曱氧基)-3,5-二 氟苯基)-2-甲基丙酸(67)
145421 -177- 201028389 :H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.22 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.03-2.91 (m, 3H), 2.72 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 1.42 (s，6H), 1.19 (d，J = 7.0 Hz, 3H)。 實例39 3-(4-((5-氣基-2,2-二曱基-2,3-二氫苯并咬α南-7-基）曱氧基)_2-甲 氧苯基)-2-甲基丙酸(68)
lH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.05-6.99 (m, 3Η), 6.52-6.48 (m, 2H), 4.96 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.00 (s, 2H), 2.98-2.94 (m, 1H), 2.84-2.80 (m, 1H), 2.66-2.61 (m, 1H)，1.48 (s, 6H)，1‘15 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。 實例40 3-(4-((2,3-一曱基_2,3-一風苯弁咬0南-7-基）甲氧基）-3,5-二氟苯 基）-2-曱基丙酸(69)
OH LC-MS ESI m/z :實測值 375.1 實例41 2-(2-(4-((5-氣基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）曱氧基）_3,5-
二氟苯基）環丙基）醋酸(70) 1H NMR (400 MHz, CDC13 ) <5 7.23 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.61 (d, J = 8.9 145421 -178- 201028389
Hz, 2H), 5.04 (s, 2H), 2.95 (s, 2H), 2.50-2.38 (m, 2H), 1.74-1.65 (m, 1H), 1.40 (s, 6H), 1.30-1.25 (m, 1H)，0.98-0.88 (m，2H)。 實例42 3-(4-((5,6-二氟-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）甲氧基)_3,5_ 二氟苯基)-2-甲基丙酸(71)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.27 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 5.04 (s, 2H), 2.91 (s, 2H), 2.82-2.77 (m, 1H), 2.61-2.51 (m, 2H), 1.25 (s，6H), 0.98 (d，J = 6.4 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z :實測值 41U [M-Η]· 〇 實例43 3-(4-((5,6-二氟-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并吱味-7-基）甲氧基）苯 基)-2-甲基丙酸(72)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.31 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.93 (s, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.79 (m, 1H), 2.54 (m, 2H)，1.31 (s, 6H)，0.99 (d，J = 6.4 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z :實測 值 375.1 [M-H]_。 實例44 3-(4-(((2,2->一曱基-2,3->一風本弁咬味-7-基）氧基）甲基)-3-氣苯 基)-2-甲基丙酸(73) 145421 -179· 201028389
lH NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 12.20 (s, 1H), 7.41-7.37 (m, 1H), 7.08-7.02 (m, 2H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.71-6.67 (m, 1H), 5.03 (s, 2H), 2.96 (s, 2H), 2.89-2.85 (m, 1H), 2.64-2.60 (m, 2H)，1.37 (s, 6H)，1.02 (d, J = 6.0 Hz，3H). LC-MS ESI m/z :實測值 357.1 [M-H]—。 實例45 3-(4-((6-氟基-4H-苯并[d][l,3]二氧陸圜烯-8-基）甲氧基）苯基）-2- ® 甲基丙酸(74)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.08 (s, 1H), 7.12-7.07 (m, 3H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.28 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 2.80-2.79 (m, 1H), 2.57-2.54 (m, 2H), 0.99 (d, J = 6.0 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z :實測值 345.1 [M-H].。 〇 實例46 3-(4-((5-氟基-2,2-二曱基-2,3-二氫苯并咬喃-7-基）甲氧基)-2-甲 基苯基）丙酸(75)
lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.09 (s, 1H), 7.01-6.99 (m, 2H), 6.95-6.92 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.71-6.69 (m, 1H), 4.86 (s, 2H), 3.01 (s, 2H), 145421 • 180 - 201028389 2.70 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.40 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.41 (s, 6H). LC-MS ESI m/z ：實測值 357.5 [Μ-ΗΓ。 實例47 3-(2-氣基-4-((5-氟基-2,2-二曱基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）曱氧 基）苯基）丙酸(76)
OH ❹ NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.20 (s, 1Η), 7.23-7.20 (m, 1H), 7.05-7.01 (m, 2H), 6.97-6.95 (m, 1H), 6.90-6.88 (m, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.01 (s, 2H), 2.84-2.79 (m, 2H), 2.48-2.43 (m, 2H), 1.41 (s, 6H). LC-MS ESI m/z :實測值 377.1 [Μ-ΗΓ。 實例48 3-(2-氟基-4-((5-氟基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）曱氧 基）苯基）丙酸(77)
145421 -181 - 201028389 基）苯基）丙酸(78)
lK NMR (400 MHz, DMSO-c^) δ 12.20 (s, 1Η), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.01 (s, 2H), 2.73 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.39 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.40 (s, 6H). LC-MS ESI m/z :實測值 379.1 [M-H]_。 實例50 3-(4-((5-氟基-2,2-二曱基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）甲氧基)-2-甲 氧苯基）丙酸(79)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.02 (s, 1H), 7.02-6.95 (m, 3H), 6.56 (s, 1H), 6.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.01 (s, 2H), 2.66 (t，J = 7.6 Hz, 2H)，2.37 (t，J = 7.4 Hz, 2H)，1.40 (s，6H). LC-MS ESI m/z:實 測值 373.4 [M-H]-。 實例51 3-(4-((5-氣基-2,2-二曱基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）曱氧基)-2-曱 基苯基）丙酸(80)
!H NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 12.10 (s, 1H), 7.17 (d, J = 10.4 Hz, 145421 -182- 201028389 2H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 3.01 (s, 2H), 2.70 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.40 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.41 (s, 6H). LC-MS ESI m/z :實測值 373.2 [M-H]-。 實例52 3-(2-乳基-4-((5-氯基-2,2-·一曱基-2,3-二風苯弁咬鳴-7-基）甲氧 基）苯基)-丙酸(81)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 12.18 (s, 1H), 7.23-7.18 (m, 3H), 7.05 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.01 (s, 2H), 2.81 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.45 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.41 (s，6H). LC-MS ESI m/z :實測值 393.3 [M-H]—。 實例53 3-(4-((5-氣基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并咬喃-7-基）甲氧基)-2-氟 苯基)-丙酸(82)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 12.14 (s, 1H), 7.20-7.14 (m, 3H), 6.82 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.02 (s, 2H), 2.73 (t，J = 7.6 Hz，2H), 2.44 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.41 (s, 6H). LC-MS ESI m/z:實 測值 377.2 [Μ-ΗΓ。 實例54 3-(4-((5-氣基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）曱氧基)-2,6-二 145421 -183- 201028389 氟苯基）丙酸(83)
lU NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.19 (br, 1H), 7.27-7.20 (m, 2H), 6.75 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.92 (s, 2H), 3.02 (s, 2H), 2.74 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.40 (t，J = 7.6 Hz, 2H)，1.41 (s, 6H). LC-MS ESI m/z :實測值 395.1 [M-Η]' 〇 實例55 3-(4-((5-氣基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）曱氧基)-2-曱 氧苯基）丙酸(84)
]H NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 12.03 (br, 1H), 7.21-7.17 (m, 2H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H),
1.41 (s，6H). LC-MS ESI m/z :實測值 389.4 [M-Η].。 實例56 3-(2-漠基-4-((5-氣基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并咬0南-7-基）甲氧 基)-5-曱氧苯基）丙酸(85)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 12.20 (br, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.03-6.92 145421 •184- 201028389 (m, 3H), 4.90 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.01 (s, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.47 (m, 2H), 1.40 (s, 6H). LC-MS ESI m/z :實測值 452.1 [M-Η].。 實例57 3-(2-漠基-4-((5-氣基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并p夫喃-7-基）曱氧 基)-5-甲氧苯基）丙酸(86)
❹ lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 12.21 (br, 1H), 7.20-7.14 (m, 3H), 6.96 (s, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.01 (s, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.47 (m, 2H), 1.41 (s，6H). LC-MS ESI m/z :實測值 467.0 [M-H]-。 實例58 2-((4-((5-氟基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并吱喊-7-基）甲氧基）苯基) 硫基)-醋酸(87)
lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.58 (br, 1H), 7.30 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.02-6.94 (m, 4H), 4.90 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.00 (s, 2H), 1.40 (s, 6H). LC-MS ESI m/z :實測值 361.2 [M-H]-。 實例59 2-((4-((5-乳基-2,2- 一甲基-2,3-二風苯并p夫味-7-基）曱氧基）苯基） 硫基)-醋酸(88) 145421 -185- 201028389
!H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.60 (br, 1H), 7.30 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.23-7.18 (m, 2H), 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.90 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.01 (s, 2H), 1.41 (s, 6H). LC-MS ESI m/z :實測值 377.0 [m-H]·。 實例60 出)-3-(2-乙基-4-((5-氣基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并咬11南_7_基）曱 氧基）苯基）丙烯酸(89)
lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.27 (br, 1H), 7.77-7.73 (m, 1H), 7.68-7.62 (m, 1H), 7.04-7.00 (m, 1H), 6.99-6.96 (m, 1H), 6.87-6.84 (m, 2H), 6.29 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.01 (s, 2H), 2.69-2.67 (m, 2H), 1.41 (s，6H), 1.10-1.08 (m, 3H). LC-MS ESI m/z :實測值 369.2 [M-Η].。
實例61 Q 3-(4-((5-氟基-2,2-二甲基-2,3-二氳苯并呋喃-7-基）曱氧基)-2-(三 氟甲基）苯基）丙酸(90)
lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.22 (br, 1H), 7.39-7.37 (m, 1H), 7.23-7.20 (m, 2H), 7.03-6.97 (m, 2H), 4.98 (s, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.89-2.86 145421 -186- 201028389 (m，2H), 2.49-2.44 (m，2H)，1.40 (s，6H). LC-MS ESI m/z :實測值 411.5 [M-H]· » 實例62 3-(4-((5-氯基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并吱味-7-基）甲氧基)_2_(三 氟甲基）苯基）丙酸(91)
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.22 (br, 1Η), 7.40-7.38 (m, 1H), 7.23-7.19 (m, 4H), 4.98 (s, 2H), 3.01 (s, 2H), 2.89-2.86 (m, 2H), 2.49-2.45 (m, 2H)，1.40 (s, 6H). LC-MS ESI m/z :實測值 427.4 [M-H]·。 實例63 3-(7-((5-氟基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并吱喃-7-基）甲氧基)_2,3_二 氫-1H-辟-4-基）丙酸(92)
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 6.99-6.96 (m, 1H), 6.94-6.90 (m, 1H), 6.79-6.77 (m, 1H), 6.72-6.68 (m, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.98-2.85 (m, 6H), 2.62 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.12-2.06 (m, 2H), 1.48 (s, 6H). LC-MS ESI m/z :實測值 383.1 [M-H].。 實例64 3-(7-((5-氯基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并吱喃_7_基）甲氧基)_2,3_二 氫-1H-茚-4-基）丙酸(93) 145421 •187· 201028389
1H NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.26-7.24 (m，1H)，7.05-7.02 (m，1H)， 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.97-2.83 (m, 6H), 2.62 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.10 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.48 (s, 6H). LC-MS ESI m/z :實測值 399.3 [M-H]-。 實例65
(R)-3-(4-((5-氟基-2,2-一甲基-2,3-二氮苯并p失0南-7-基）甲氧基）苯
於氫氧化經（65毫克’ L55毫莫耳）在水（2毫升）中之溶液 内’添加30%過氧化氫(0.4毫升，3.88毫莫耳），並攪拌30分 鐘。使溶液冷卻至’並在〇°c下添加至（s)_5_节基 (4-((5-氟基-2,2-二甲基_2,3_二氫苯并呋喃_7_基）甲氧基）笨基）2_ ◎ 甲基丙醢基）四氫吡咯_2_酮（8〇5)(5〇〇毫克，〇97毫莫耳）在4:1 四氫呋喃/水（5毫升）中之溶液内。將反應物在〇t：下攪拌i 小時，且以水（3毫升）中之亞硫酸鈉（489毫克，3 88毫莫耳） 使反應淬滅。於室溫下，在真空中移除溶劑。使溶液冷卻 至〇C，並以6NHC1酸化。將水層以醋酸乙酯萃取，以硫酸 納脫水乾燥’過濾，及在真空中濃縮。使粗製化合物於矽 膠上藉急驟式管柱層析，以己烧與EtOAc (20%)純化，而得 145421 -188- 201028389 (R) -3-(4-((5-氟基-2,2-二曱基-2,3-二氫苯并呋喃_7_基）甲氧基）苯 基）-2-甲基丙酸（94)。1H NMR (400 MHz, CDC13) 5 : 7.09 (d，J = 8.5
Hz, 2H), 6.97 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.05-2.95 (m, 3H), 2.75-2.58 (m, 2H), 1.48 (s, 6H), 1.16 (d，J = 4.0 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z :實測值 357.0 [m-H].。 實例66 (S) -3-(4-((5-氟基-2,2-二曱基-2,3-二氫苯并吱喃_7_基）曱氧基）苯 基）-2-曱基丙酸(95)
化合物（95)係以如關於（94)合成所述之類似方式製成。1h NMR (400 MHz, CDC13) (5 ： 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.05-2.95 (m, 3H), 2.75-2.58 (m, 2H), 1.48 (s, 6H), 1.16 (d, J = 4.0 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z :實測值 357.0 [M-H]-。 實例67 3-(4-(((5-氟基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃_7-基）甲基)胺基）苯 基）-2-曱基丙酸(96)
lYi NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.93-6.77 (m, 4H), 6.49 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.05 (s, 2H), 2.98 (s, 2H), 2.70-2.66 (m, 1H), 2.47-2.39 (m, 2H), 1.40 (s，6H)，0.95 (d, J = 8.0 Hz，3H). LC-MS ESI m/z :實測值 356.3 145421 -189- 201028389 [m-h]- 〇 實例68 3-(4-(5-氟基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-羧醯胺基）苯基)-2-
OH F 甲基丙酸(97)
使5-氟基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃_7_羧酸(803)(化合物 係以如關於（735)合成所述之類似方式製成）（101 3毫克， 0.482毫莫耳）溶於二氣曱烷（4毫升）中，並添加3-(4-胺基苯 基）-2-曱基丙酸乙醋（646) (100毫克，0.482毫莫耳）、三乙胺（〇.4 毫升，2.89毫莫耳）及1-丙院膦酸環酐（0.34毫升，0.58毫莫耳， 50% ’在醋酸乙酯中）’且於室溫下攪拌過夜。使反應物在 真空中濃縮，並於矽膠上藉急驟式管柱層析，以己烷與 EtOAc純化，而得3-(4-(5-氟基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7- 叛醯胺基）苯基）-2-甲基丙酸乙酯。使此酯溶於四氫吱味（丨〇 ◎ 毫升）、甲醇（1.0毫升）及水（3毫升）中。添加氫氧化鋰，並 將反應物在室溫下攪拌4小時。以1M HC1使混合物酸化，且 以EtOAc (3毫升）稀釋。將有機層以鹽水（3毫升）洗滌，以硫 酸納脫水乾燥’及過濾。使濾液在真空中濃縮，而產生3-(4-(5-氟基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-羧醯胺基）苯基）_2_曱基 丙酸(97)。1H NMR (400 MHz, CDC13) 5 9.53 (br，1H)，7.66 (dd，J = 9.9, 2.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.02 (dd, J = 145421 -190- 201028389 9.9, 2.6 Hz, 1H), 3.13-3.00 (m, 3H), 2.72 (m, 2H), 1.60 (s, 6H), 1.19 (d, J = 8·0Ηζ，3Η)。 實例69 3-(3,5-二氟-4-((5-氟基-2,2-二甲基_2,3_二氫苯并呋喃_7_基）甲氧 基）苯基）-2-乙氧基丙酸(98)
lH NMR (400 MHz, CDC13) δ 6.94 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.77 (m, 3H), 5.09 (s, 2H), 4.03 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.09-2.82 (m, 4H), 1.42 (s, 6H), 1.19 (t，J = 7.0 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z :實測值 423.4 [M-H]· 〇 實例70 2-(4-(2-(5-氟基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃_7_基）乙基）苯氧 基）醋酸(99)
將 4-(2-(5-氟基-2,2-二 甲基-2,3-二氩笨并呋喃_7_基）乙基）酚 (650) (164.1毫克，〇·573毫莫耳）、溴醋酸乙酯（95 7毫克，〇 573 毫莫耳）、碳酸铯（265毫克，0.688毫莫耳）及乙腈（5毫升）之 溶液於50°C下加熱18小時。使反應物在真空中濃縮，然後 藉急驟式管柱層析，以己烷與Et〇Ae(3〇%)純化。使此酯溶 於四氫呋喃（1.0毫升）、甲醇（1.〇毫升）及水(3毫升）中。 氫氧化鋰，並將反應物在室溫下攪拌24小時。以^^使 145421 -191· 201028389 混合物酸化，且以EtOAc (3毫升）稀釋。將有機層以鹽水（3 毫升）洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及過濾。使濾液在真空中 濃縮’而產生2-(4-(2-(5-氟基-2,2-二曱基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）乙基）苯氧基）醋酸(99)。iHNMRGOOMHiCDay^.llCdJ = 7.8 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 2.96 (s, 2H), 2.88-2.73 (m, 4H), 1.43 (s, 6H). LC-MS ESI m/z :實測值 343.4 [M-H]·。 實例Ή 3-(5-((5-氣基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并吱喃-7-基）甲氧基)-[ι，ι，_ ® 聯苯基]-2-基）丙酸(100)
XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) ¢5 7.48-7.12 (m, 8H), 6.92 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.26 (m, 2H), 1.33 (s, 6H). LC-MS ESI m/z :實測值 435.4 [M-H].。 實例72 3-(5-((5-氟基-2,2-二曱基-2,3-二氫苯并吱喃-7-基）曱氧基）-[l，r_ 聯苯基]-2-基）丙酸(101)
lU NMR (400 MHz, DMSO-dg) 5 12.00 (br, 1H), 7.48-7.13 (m, 6H), 6.95-6.90 (m, 3H), 6.73 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 2.98 (s, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.26 145421 -192- 201028389 (m，2H)，1.33 (s，6H). LC-MS ESI m/z :實測值 419.3 [M-Η]-。 實例73 3-(4-((5-氣基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）甲氧基)-5_氟 基-2-丙基苯基）丙酸（1〇2)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 12.15 (br, 1H), 7.18 (m, 2H), 6.96 (m, 2H), 4.96 (s, 2H), 3.01 (s, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.42 (m, 4H), 1.47 (m, 2H), 1.40 (s，6H)，0.87 (t, J = 8.0 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z :實測值 419.4 [M-H]_。 實例74 3-(5-氟基-4-((5-氟基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）曱氧 基)-2-丙基苯基）丙酸(1〇3)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.14 (br, 1H), 6.99 (m, 2H), 6.96 (m, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.45 (m, 4H), 1.46 (m, 2H), 1.39 (s，6H), 0.87 (d，J = 7.2 Hz，3H). LC-MS ESI m/z :實測值 403.4 [Μ-ΗΓ。 實例75 3-(4-((5-氣基-2,2-二甲基各酮基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）甲氧 基)-2-乙基-3-氟苯基）丙酸（104)
145421 -193- 201028389 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.16 (br, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 2.76 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 1.38 (s，6H), 1.06 (m，3H). LC-MS ESI m/z :實測值 419.3 [M-H]-。 實例76 3-(4-((5-氣基-2,2-二甲基-3-酮基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）曱氧 基）-2-丙基苯基）丙酸（105)
!H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ά 12.11 (br, 1Η), 7.85 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.80 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.41 (m, 4H), 1.50 (m，2H), 1.40 (s，6H), 0.89 (t, J = 8.0 Hz，3H). LC-MS ESI m/z :實測 值 415.1 [M-H]_。 實例77 3-(4-((5-氣基-2,2-二曱基-3-酮基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）甲氧 基）-3-氟苯基）-2-甲基丙酸（106)
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.12 (br, 1Η), 7.86 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.20-7.16 (m, 1H), 7.04 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 2.78 (m, 1H), 2.56 (m, 2H), 1.39 (s, 6H), 1.00 (d, J = 4.0 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z :實測值 405.3 [M-H].。 實例78 3-(3-氟基-4-((5-氟基-2,2-二曱基-3-酮基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基） 145421 -194- 201028389 甲氧基）苯基）-2-甲基丙酸（107)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.14 (br, 1Η), 7.73 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 2.79-2.75 (m, 1H), 2.56-2.51 (m, 2H), 1.39 (s, 6H), 1.00 (d, J = 6.3 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z ： φ 實測值 389.1 [M-Η]—。 實例79 3-(4-((5-氣基-2,2-二曱基-3-酮基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）甲氧 基）-3-(三氟甲基）苯基)-2-曱基丙酸（108)
1H NMR (400 MHz, CDC13) (5 7.77 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.09-2.97 (m, 1H), 2.76-2.68 (m, 2H), 1.48 (s, 6H), 1.20 (d, J = 6.7 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z :實測值 455.0 [M-H]·。 實例80 3-(4-((5-氯基-3-羥基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）甲氧 基)-3-氟苯基)-2-甲基丙酸（109)
145421 -195· 201028389 於3 (4-((5-氣基-2,2-二甲基-3-酮基-2,3-二氫苯并吱喃_7_基）甲 氧基）-3-氟苯基）-2-曱基丙酸(1〇6) (8〇毫克，〇 197毫莫耳）在四 氫味喃/甲醇（2:1，2毫升）中之溶液内，添加硼氫化鈉（15毫 克’ 0.393毫莫耳）。將反應物在室溫下攪拌15小時後，添 加水’並將溶液以醋酸乙酯萃取，以硫酸鈉脫水乾燥，及 過濾。使濾液於真空中濃縮，而產生3_(4_((5_氣基_3_羥基_2,2_ 一甲基-2,3-一風苯并咬喃-7-基）曱氧基）_3_氟苯基）_2_甲基丙 酸（109)。1H NMR (400 MHz, CDC13) 6 7.40 (s，1H)，7.31 (s，1H)，6.92 (m, 2H), 6.82 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.75 (s, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.18 (d, J = 6.9 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z :實測值 407.3 [M-Η]·。 實例81 3-(4-((5-溴基-2,2-二曱基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）曱氧基）苯 基)-2-甲基丙酸(110)
145421 -196- 1 H NMR (400 MHz, CDC13) (5 7.31 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.2
Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.89 (s, 2H), 2.95-2.91 (m, 3H), 2.73-2.47 (m, 2H), 1.41 (s, 6H), 1.10 (d，J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z :實測值 418.0 [M-H]_。 實例82 3-(4-((5-(4-氣苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并咬鳴-7-基）曱氧基） 苯基）-2-曱基丙酸(111) 201028389
將3-(4-((5-溴基-2,2-二曱基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）曱氧基） 苯基）-2-甲基丙酸乙酯（ii〇)(8〇毫克，〇 179毫莫耳）、4氣笨基 二羥基硼烧(30.8毫克，〇.197毫莫耳）、pd(pph3 )4(7毫克，00.006 毫莫耳）、飽和碳酸氫鈉（0.64毫升）、甲醇（1.5毫升）及甲苯 © (0.64毫升）之溶液’在微波反應器中，於ι10χ；下加熱4〇分 鐘。於此溶液中，添加水與醋酸乙酯，並分離兩液層。使 粗製化合物在矽膠上藉急驟式管柱層析，以己烷與Et〇Ac (30%)純化，而得3-(4-((5-(4-氣笨基)-2,2-二曱基-2,3-二氫苯并呋 喃-7-基）甲氧基）苯基）-2-甲基丙酸乙酯。使此酯溶於四氫吱 喃（1.0毫升）、曱醇（1.0毫升）及水（3毫升）中。添加氫氡化 鋰，並將反應物在室溫下攪拌24小時《以1M HC1使混合物 酸化，且以EtOAc (3毫升）稀釋《將有機層以鹽水（3毫升）洗 滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及過濾。使濾液於真空中濃縮， 而產生3-(4-((5-(4-氣苯基）-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基） 甲氧基）苯基）-2-甲基丙酸（111)。4 NMR (400 MHz, CDC13)占 7.43-7.39 (m, 3H), 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.05 (s, 2H), 3.07 (s, 2H), 3.00 (dd, J = 13.4, 6.4 Hz, 1H), 2.73-2.67 (m, 1H), 2.62-2.58 (m, 1H), 1.51 (s, 6H), 1.17 (d，J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z :實測值 449.1 [Μ·Η；Γ。 實例83 145421 -197- 201028389 3-(4-((5-(4-氟苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）曱氧基） 苯基)-2-曱基丙酸(112)
化合物（112)係以如關於（111)合成所述之類似方式製成。 ^ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.44-7.38 (m, 4H), 7.16-7.02 (m, 4H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.05 (s, 2H), 3.07 (s, 2H), 3.03 (dd, J = 13.4, 6.4 Hz, 1H), 〇 2.80-2.68 (m, 1H), 2.67-2.56 (m, 1H), 1.51 (s, 6H), 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z :實測值 433.2 [M-Η].。 實例84 3-(4-((5-(3-氣苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）甲氧基） 苯基）-2-甲基丙酸（113)
化合物（113)係以如關於（111)合成所述之類似方式製成。 〇 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.49-7.46 (m, 2Η), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34-7.17 (m, 3H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.05 (s, 2H), 3.07 (s, 2H), 3.02-2.97 (m, 1H), 2.75-2.71 (m, 1H), 2.64-2.59 (m, 1H), 1.52 (s, 6H), 1.17 (d, J = 6.9 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z :實測值 449.0 [M-H] 〇 實例85 145421 198 · 201028389 3-(4-((5-(2-氯苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）甲氧基） 苯基）-2-曱基丙酸（114)
化合物（114)係以如關於（111)合成所述之類似方式製成。 lU NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.47-7.38 (m, 1Η), 7.35-7.27 (m, 3H), _ 7.24-7.19 (m, 2H), 7.08 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 5.05 (s, 2H), 3.08 (s, 2H), 3.04-2.93 (m, 1H), 2.74-2.71 (m, 1H), 2.65-2.60 (m, 1H), 1.52 (s, 6H), 1.15 (d, J = 8.0 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z :實測值 449.2 [M-Η]' 〇 實例86
3-(4-((5-(3-曱氧苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并咬喃-7-基）曱氧 基）苯基)-2-甲基丙酸(115)
化合物（115)係以如關於（111)合成所述之類似方式製成。 lH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.46 (s, 1H), 7.30-7.28 (m, 2H), 7.15-7.08 (m, 3H), 7.02 (s, 1H), 6.94 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.07 (s, 2H), 3.01-2.96 (m, 1H), 2.79-2.53 (m, 2H), 1.51 (s，6H), 1.17 (d, J = 6.7 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z :實測值 445.2 [M-Η]·。 實例87 145421 -199- 201028389 3-(4-((2,2-二甲基-5-(3-(三氟曱基）苯基）-2,3-二氫苯并呋喃-7-基） 曱氧基）苯基)-2-曱基丙酸(116)
化合物（116)係以如關於（111)合成所述之類似方式製成。 *H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.74 (s, 1Η), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51-7.49 (m, 3H), 7.32 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, Q 2H), 5.06 (s, 2H), 3.09 (s, 2H), 3.03-2.98 (m, 1H), 2.76-2.59 (m, 2H), 1.52 (s, 6H)，1.17 (d，J = 6.9 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z :實測值 483.1 [Μ-ΗΓ。 實例88 3-(4-((5-氣基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）甲氧基)-3-((二 甲胺基）曱基）苯基）-2-曱基丙酸(117)
!H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.24 (s, 1Η), 7.30 (s, 1H), 7.24-7.23 ® (m, 3H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.20 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 3.03 (s, 2H), 2.89-2.76 (m, 1H), 2.70 (s, 6H), 2.57-2.48 (m, 2H), 1.42 (s, 6H), 1.02 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z :實測值 431.7 [Μ-ΗΓ。 實例89 3-(4-((5-(二乙胺基)-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）曱氧·基） 苯基)-2-甲基丙酸（118) 145421 -200- 201028389
參
將3 (4-((5-/臭基-2,2-二曱基_2,3_二氫苯并呋喃_7基）甲氧基） 苯基）-2-甲基丙酸乙酯（11〇) (78毫克，〇 17毫莫耳）、二乙胺 (〇.〇8毫升，0.78毫莫耳）、[u，_聯苯基]_2_基二_第三丁基膦（ι6 毫克，0.052毫莫耳）、參（二笨亞甲基丙酮）二鈀(476毫克， 0.052毫莫耳）及第三_ 丁醇鈉（25毫克，〇 26毫莫耳）在曱苯（2 毫升）中之混合物，於耐壓管中，在8〇〇c下加熱過夜。添加 水，並將反應物以醋酸乙酯萃取，且使合併之有機層以硫 酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使粗製化合物於 石夕膠上藉急驟式管柱層析，以己院與Et〇Ac (5〇%)純化，而 得3-(4-((5-(二乙胺基）-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃尽基）甲氧 基）本基）-2-甲基丙酸乙醋。使此醋溶於四氫p失喃（1〇毫升）、 甲醇（1.0毫升）及水(3毫升）中。添加氫氧化鐘，並將反應物 在室溫下攪拌24小時。以1M HC1使混合物酸化，且以EtOAc (3毫升）稀釋。將有機層以鹽水（3毫升）洗滌，以硫酸鈉脫 水乾燥，及過濾。使濾液在真空中濃縮，而產生3_(4_((5_(二 乙胺基)-2,2-·一，基-2,3-·一虱苯并咬喃-7-基）甲氧基）苯基）-2-甲
基丙酸（118)。1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 7.38 (s，1H)，7.18 (s，1H), 7.09 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.04 (s, 2H), 3.84-3.47 (m, 2H), 3.34-3.09 (m, 2H), 3.06 (s, 2H), 3.01-2.89 (m, 1H), 2.78-2.57 (m, 2H), 1.51 (s, 6H), 1.18 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.07 (t, J = 6.9 Hz, 6H). LC-MS ESI 145421 ，201 - 201028389 m/z :實測值 410.4 [M-Η]-。 實例90 3-(4-((2,2-一曱基-5-(1Η-® 〇坐-1-基）-2,3-二氩苯并p夫喃_7_基）甲氧 基）苯基)-2-甲基丙酸(119)
!H NMR (400 MHz, CDC13) (5 8.86 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.11 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.06 (s, 2H), 3.12 (s, 2H), © 3.02-2.98 (m, 1H), 2.77-2.62 (m, 2H), 1.55 (s, 6H), 1.18 (d, J = 6.9 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z :實測值 408.9 [M+H]+。 實例91 3-(4-((7-氟基-2,2-二曱基-2,3-二氫苯并呋喃-4-基）甲氧基）苯 基）-2-曱基丙酸（120) Ο
1H NMR (400 MHz, CDC13) <5 7.10 (d, 2H), 6.92 (m, 1H), 6.87 (d, 2H), 6.79 (m, 1H), 4.89 (s, 2H), 3.07 (s, 2H), 3.00 (m, 1H), 2.76-2.61 (m, 3H), 1.51 (s，6H)，1.17 (d，3H)。 實例92 3-(3,5-二氟-4-((7-氟基-2,2-二曱基-2,3-二氫苯并呋喃-4-基）甲氧 基）苯基）-2-曱基丙酸（121)
145421 -202- 201028389 NMR (400 MHz, CDC13) δ 6.86 (t, 1H), 6.76-6.70 (m, 3H), 4.99 (s, 2H), 3.16 (s, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 1.52 (s, 6H), 1.18 (d,3H)。 實例93 2-(3,5-二氟-4-((7-氟基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-4-基）甲氧 基）苯基）環丙烷羧酸（122) Ο
❹ 1H NMR (400 MHz, CDC13) <5 6.86 (t, 1H), 6.75-6.72 (m, 1H), 6.62 (d, 2H), 4.99 (s, 2H), 3.15 (s, 2H), 2.49 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.52 (s，6H), 1.31 (m, 1H)。 實例94 2-(5-((7-氟基-2,2-二曱基-2,3-二氫苯并吱味-4-基）甲氧基)-2,3-二 氫-1H-茚-1-基）醋酸(123)
❹ 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.11 (d, 1H), 6.92 (t, 1H), 6.83-6.76 (m, 3H), 4.89 (s, 2H), 3.54 (m, 1H), 3.08 (s, 2H), 2.92-2.77 (m, 3H), 2.51-2.41 (m, 2H), 1.83-1.74 (m, 1H), 1.52 (s, 6H)。 實例95 3-(3,5-二氟-4-((5-氟基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃_4_基）曱氧 基）苯基)-2-甲基丙酸（124)
145421 -203- 201028389 1H NMR (400 MHz，CDC13) δ 6.80-6.70 (m，3H)，6.63-6.60 (m，1H)， 5.10 (s, 2H), 3.12 (s, 2H), 2.96 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 1.46 (s, 6H), 1.19(d，3H)。 實例96 3-(4-((5-氣基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并咬鳴-4-基）曱氧基）苯 基)-2-曱基丙酸(125)
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.10 (d, 2Η), 6.89 (d, 2H), 6.82 (t, 1H), 〇 6.62 (dd, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.07 (s, 2H), 3.04-2.98 (m, 1H), 2.76-2.71 (m, 1H), 2.66-2.60 (m, 1H)，1·45 (s, 6H)，1.18 (d，3H)。 實例97 (R)-3-(3,5-二敗-4-((5-氟基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并咬n南-4-基）甲 氧基）苯基）-2-曱基丙酸（126)
化合物（126)係以如關於（94)合成所述之類似方式製成。1 η NMR (400 MHz, CDC13) δ 6.80-6.70 (m, 3H), 6.63-6.60 (m, 1H), 5.10 (s> 2H), 3.12 (s, 2H), 2.99-2.94 (m, 1H), 2.75-2.70 (m, 1H), 2.63-2.57 (m, 1H), 1.46 (s,6H)，1.18 (d，3H)。 實例98 3-(4-((5-氣基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）甲氧基）-2-曱 氧苯基)-2-曱基丙酸（127) 145421 -204- 201028389
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.05-6.99 (m, 3H), 6.52-6.48 (m, 2H), 4.96 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.00 (s, 2H), 2.98-2.94 (m, 1H), 2.84-2.80 (m, 1H), 2.66-2.61 (m, 1H)，1.46 (s, 6H), 1.15 (d, 3H)。 實例99 2-(3,5-二氟-4-((5-氟基-2,2-二曱基-2,3-二氫苯并咬喃-4-基）曱氧 基）苯基)環丙烷羧酸(128)
❹ lH NMR (400 MHz, CDC13) δ 6.81-6.76 (m, 1H), 6.66-6.61 (m, 3H), 5.10 (s, 2H), 3.11 (s, 2H), 2.52-2.47 (m, 1H), 1.87-1.82 (m, 1H), 1.68-1.63 (m, 1H), 1.46 (s，6H)，1.35-1.30 (m, 1H)。 實例100 3-(4-((5-氣基-2,2-二曱基-2,3-二氫苯并吱鳴-4-基）曱氧基)_3,5_二 氟苯基)-2-曱基丙酸(129)
❹ !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.11 (d, 1H), 6.74 (d, 2H), 6.64 (d, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.14 (s, 2H), 3.00-2.95 (m, 1H), 2.75-2.70 (m, 1H), 2.63-2.58 (m, 1H)，1.46 (s，6H), 1.19 (d, 3H)。 實例101 3-(3,5-二氟-4-((6-氟基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并咬喃_4_基）甲氧 基）苯基)-2-甲基丙酸(130) 145421 -205- 201028389
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 6.73 (d, 2H), 6.59 (d, 1H), 6.42 (d, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.03 (s, 2H), 2.98-2.93 (m, 1H), 2.73-2.70 (m, 1H), 2.63-2.58 (m, 1H), 1.47 (s，6H), 1.19 (d, 3H)。 實例102 3-(4-((5-氣基-2,2-二曱基-2,3-二氫苯并呋喃-4-基）甲氧基）苯 基)-2-曱基丙酸（131) Ο
❹ 1H NMR (400 MHz, CDC13) <5 7.15-7.10 (m, 3H), 6.89 (d, 2H), 6.64 (d, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.09 (s, 2H), 3.03-2.98 (m, 1H), 2.74-2.71 (m, 1H), 2.66-2.61 (m, 1H), 1.44 (s, 6H), 1.17 (d，3H)。 實例103 2-(4-((5-氣基-2,2-二曱基-2,3-二氫苯并咬喃-7-基）甲氧基)-3_甲 基苯氧基）醋酸（132)
〇 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ ： 10.07 (br, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.76-6.66 (m, 3H), 4.94 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.49 (s, 6H). LC-MS ESI m/z :實測值 375.0 [Μ-ΗΓ。 實例104 2-(4-((4-氣基-2,2-二曱基-2,3-二氫苯并p夫e南-7-基）曱氧基）_2-甲 145421 •206· 201028389 基苯氧基）醋酸(133) Ο
1H NMR (400 MHz, CDC13 ) δ ： 7.24 (s, 1Η), 7.04 (s, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.76-6.73 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.27 (s，3H)，1.49 (s，6H). LC-MS ESI m/z :實測值 375.0 [Μ-ΗΓ。 實例105 2-(4-((5-氯基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）曱氧基）苯氧
基）醋酸（134)
1 H NMR (400 MHz, CDC13 ) δ ： 7.20 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.90 (d, 2H), 6.84 (d, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 2.97 (s, 2H), 1.45 (s, 6H). LC-MS ESI m/z :實測值 363.1 [M-Η].。 實例106 φ 3-(4-((5-氣基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）甲氧基)-3,5-二 氟苯基）丁酸（135)
1H NMR (400 MHz, CDC13 ) δ ： 7.20 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.75-6.69 (m, 2H), 5.03 (s, 2H), 2.93 (s, 2H), 2.56-2.44 (m, 3H), 1.37 (s, 6H), 1.23 (d, 3H). LC-MS ESI m/z ：實測值 409.2 [M-H].。 實例107 145421 -207- 201028389 3-(3,5-二氣-4-((5-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氩苯并咬南-7-基）曱 氧基）苯基)-2-甲基丙酸(136)
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ ： 6.81 (s, 1Η), 6.71-6.69 (m, 3H), 5.11 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.98-2.94 (m, 3H), 2.70 (m, 1H), 2.60-2.55 (m, 1H), 1.40 (s，6H), 1.17 (d, 3H). LC-MS ESI m/z :實測值 405.1 [M-H]-。 實例108 q 3-(4-((5-曱氧基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）曱氧基）苯 基）-2-甲基丙酸（137)
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ ： 7.08 (d, 2H), 6.93 (d, 2H), 6.81 (s, 1H), 〇 6.69 (s, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.02-2.99 (m, 3H), 2.71 (m, 1H), 2.63-2.59 (m, 1H), 1.47 (s, 6H)，1.16 (d, 3H). LC-MS ESI m/z :實測值 369.3 [M-H]·。 實例109 3-(4-((5-氯基-2,3,3-三甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）甲氧基)-3,5- 二氟苯基)-2-曱基丙酸（138)
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ ： 7.23 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.70 (d, 2H), 5.08-5.04 (m, 2H), 4.35 (m, 1H), 2.99-2.94 (m, 1H), 2.71-2.56 (m, 2H), 1.30 145421 -208- 201028389 (d，3H)，1.27 (s，3H)，1.19 (d，3H)，1.05 (s，3H). LC-MS ESI m/z :實測值 423.4 [M-Η]· 〇 實例110 3-(4-((5-乙氧基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并味味-7-基）甲氧基)-3,5- 二氟苯基)-2-曱基丙酸(139)
❿ 1H NMR (400 MHz, CDC13 ) δ ： 6.78 (s, 1Η), 6.68 (m, 3H), 5.09 (s, 2H), 3.97-3.92 (m, 2H), 2.96-2.91 (m, 3H), 2.70 (m, 1H), 2.60-2.57 (m, 1H), 1.39-1.34 (m, 9H)，1.17 (d，3H). LC-MS ESI m/z :實測值 419.3 [M-Η]·。 實例111 3-(4-((5-(爷氧基)-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并吱喃-7-基）曱氧 基)-3,5-二氟苯基)-2-曱基丙酸（140)
1H NMR (400 MHz, CDC13 ) δ ： 7.43-7.31 (m, 5H), 6.92 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.69 (d, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 2.97-2.93 (m, 3H), 2.76-2.66 (m, 2H)，2.60-2.56 (m，1H)，1.39 (s，6H)，1.17 (d，3H). LC-MS ESI m/z :實測 值481.2[^1-11]-。 實例112 5-((5-氯基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃_7_基）甲氧基)_2 3_二氳 145421 -209- 201028389 -1H-茚-2-羧酸（141)
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ ： 7.25 (s, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.80 (d, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.40-3.36 (m, 1H), 3.28-3.15 (m, 4H), 2.99 (s, 2H), 1.47 (s，6H). LC-MS ESI m/z :實測值 371.0 [M-Η]·。 實例113 ◎ 5-((5-氟基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）甲氧基）-2,3-二氫 -1H-茚-2-羧酸（142)
1H NMR (400 MHz, CDC13 ) 5 ： 7.08 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.81-6.77 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 3.98-3.34 (m, 1H), 3.28-3.14 (m, 4H), 2.99 (s, 2H)，1.48 (s，6H). LC-MS ESI m/z :實測值 355.2 [M-H]-。 實例114 6-((5-氟基-2,2-二曱基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）甲氧基)-2-莕曱 q 酸（143)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ： 12.88 (br, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.91-7.83 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.04 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 3.03 (s, 2H)，1.43 (s, 6H). LC-MS ESI m/z :實測值 365.0 [Μ-ΗΓ。 實例115 145421 -210- 201028389 3-(4-((5-氟基-2,2_二甲基-2,3-二氫苯并咬π南-7-基）甲氧基)_2_異 丙氧基苯基）丙酸(144)
1H NMR (400 MHz, CDC13) 5 ： 7.02 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.50-6.46 (m, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.51 (m, 1H), 2.99 (s, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.62 (m, 2H), 1·47 (s, 6H), 1.32 (d, 6H). LC-MS ESI m/z :實測值 401.8 © [M-Η]·。 實例116 3-(4-((5-氣基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）甲氧基)_2-異 丙氧基苯基）丙酸(145)
1H NMR (400 MHz, CDC13 ) δ ： 7.24 (d, 1H), 7.02 (s, 2H), 6.48 (m, 2H), φ 4.94 (s, 2H), 4.51 (m, 1H), 2.99 (s, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.62 (m, 2H), 1.47 (s, 6H)，1.32 (d, 6H). LC-MS ESI m/z :實測值 417.0 [M-H]·。 實例117 3-(4-((5-氣基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）甲氧基)-2-乙 氧笨基）丙酸(146)
1H NMR (400 MHz, CDC13 ) δ ： 7.24 (s, 1H), 7.02 (s, 2H), 6.48 (s, 2H), 145421 -211 - 201028389 4.94 (s, 2H), 3.99 (m, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.87 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 1.47 (s, 6H), 1.40 (t, 3H). LC-MS ESI m/z :實測值 403.3 [M-Η].。 實例118 3-(2-乙氧基-4-((5-曱氧基-2,2-二曱基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）甲 氧基）苯基）丙酸(147)
1H NMR (400 MHz，CDC13) δ : 7.01 (m，1H)，6.80 (s，1H)，6.68 (s，1H)，Ο 6.50 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.00 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.98 (s, 2H), 2.85 (m, 2H)，2.63 (m，2H)，1.45 (s, 6H), 1.38 (m, 3H). LC-MS ESI m/z :實測值 399.2 [M-H]·。 實例119 3-(4-((5-氯基-2-甲基苯并呋喃-7-基）甲氧基)-2-乙基苯基）丙酸 (148)
〇
CI 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ ： 7.38 (s, 1Η), 7.32 (s, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 2.93 (m, 2H), 2.67-2.60 (m, 4H)，2.46 (s, 3H)，1.23 (m, 3H). LC-MS ESI m/z :實測值 370.9 [M-H]· 〇 實例120 3-(4-((5-氣基-2-甲基苯并呋喃-7-基）曱氧基)-3-氟苯基)-2-甲基 丙酸（149) 145421 -212- 201028389
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ ： 7.38 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.99-6.93 (m, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.02-2.96 (m, 1H), 2.73-2.71 (m, 1H)，2.65-2.59 (m，1H)，2.45 (s, 3H)，1.18 (m，3H). LC-MS ESI m/z :實測 值 375.2 [Μ-ΗΓ。 實例121 _ 3-(4-((5-氟基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并吱痛-7-基）甲氧基）蕃-l- 基）丙酸（150)
1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ ： 8.41 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.58-7.49 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.86-6.81 (m, 2H), 5.17 (s, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.02 (s, 2H)，2.79 (m, 2H), 1.48 (s，6H). LC-MS ESI m/z :實測值 393.4 [Μ-ΗΓ。 實例122 ❹ 3-(2-((二甲胺基）曱基）-4-((5-1基-2,2-二曱基-2,3-二氫苯并p失鳴
-7-基）曱氧基）苯基）丙酸(151) I
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ： 7.21 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.93 (s, 2H), 6.80 (d, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.89 (m, 2H), 2.83 145421 -213- 201028389 (s，6H)，2.78 (m，2H)，1.47 (s，6H). LC-MS ESI m/z:實測值 400.4 [M-Η]-。 實例123 3-(4-((5-乙醯胺基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）曱氧基） 苯基)-2-曱基丙酸（152)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ： 7.44 (s, 1Η), 7.31 (br, 1H), 7.06 (d, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.87 (d, dH), 4.97 (s, 2H), 3.02-2.92 (m, 3H), 2.74-2.61 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.47 (s, 6H), 1.17 (d, 3H). LC-MS ESI m/z:實測值 396.5 [Μ-ΗΓ。 實例124 3-(4-((2,2-二甲基-5-(三氟曱氧基)-2,3-二氫苯并吱喃-7-基）曱氧 基）苯基)-2-甲基丙酸（153)
^ NMR (400 MHz, DMSO-dg) 5 ： 7.14-7.08 (m, 3H), 6.95-6.91 (m, 3H), 4.98 (s, 2H), 3.05-2.95 (m, 3H), 2.74-2.69 (m, 1H), 2.64-2.59 (m, 1H), 1.49 (s，6H)，1.16 (d, 3H). LC-MS ESI m/z :實測值 423.4 [M-H]—。 實例125 3-(4-((5-氟基-2,2-一甲基-2,3-二氫苯并吱〇南_7_基）曱氧基）_2_曱 基苯并呋喃-7-基）丙酸（154) 145421 -214· 201028389
ln NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ ： Ί.01-6.99 (m, 3H), 6.82 (d, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.03-3.00 (m, 4H), 2.66-2.63 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.45 (s, 6H). LC-MS ESI m/z :實測值 397.3 [M-Η]·。 實例126 3-(4-((5-氯基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）甲氧基）-3-(三 φ 氟甲基）苯基）-2-曱基丙酸2-乙醯胺基乙酯（155)
將3-(4-((5-氣基-2,2-二甲基-2,3-二氫笨并呋喃-7-基）甲氧 基)-3-(三氟曱基）苯基)-2-甲基丙酸(38) (50毫克，0.113毫莫耳） 、四氟硼酸0-(苯并三唑-1-基）-Ν，Ν，Ν，，Ν’_θ甲基錁（54.3毫克， 0.169毫莫耳）及二異丙基乙胺（39.3微升，0.225毫莫耳）在DMF ® (1.5毫升）中之溶液於室溫下攪拌30分鐘，添加N，N-乙醯基乙 醇胺（23毫克’ 0.226毫莫耳）。將反應混合物在室溫下撲拌 過夜。於真空中蒸發溶劑後’使殘留物藉製備型HPLC純化， 而得3-(4-((5-氯基-2,2-二曱基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）甲氧基）-3-(三氟甲基）苯基）-2-甲基丙酸2-乙醯胺基乙酯（155) (45毫克， 7.00 (m, 2H), 5.47 (br, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.10 (m, 2H), 3.44-337 (m, 2H), 3.05 (s, 2H), 2.96-2.91 (m, 1H), 2.76-2.66 (m, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.49 (s, 6H), 145421 -215- 201028389 1.19 (d，J = 6.8 Hz，3H). LC-MS ESI m/z :實測值 528.0 [M-Η]·。 實例127 3-(4-(((5-氣基-2,2-二曱基-2,3-二氫苯并咬喃-7-基）曱基）胺基）苯 基）丙酸（156)
1H NMR (400 MHz, CDC13) <5 7.27 (bs, 1H)，7.08 (s，1H)，7.01 (d，J = 8.2 Hz, 2H), 7.00 (s，1H)，6.60 (d，J = 8.2 Hz，2H)，4,21 (s，2H)，2.98 (s，2H)，❿ 2.84 (t，J = 7.8 Hz，2H)，2.62 (t，J = 7.8 Hz，2H)，1·48 (s，6H)。 實例128 3-(4-(((5-氟基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并咬喃-7-基）曱基)胺基）苯 基）丙酸(157) Ο
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.00 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.22 (s, 2H), 2.98 ® (s，2H)，2.83 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.47 (s, 6H)。 實例129 3-(4-((5-氣基-2,2-二甲基-3-酮基-2,3-二氮苯并呋喃-7-基）甲氧 基）苯基）-2-曱基丙酸（158) 0
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.76 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 2.2 145421 •216· 201028389
Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.10 (s, 2H), 3.01 (dd, J = 13.4, 6.5 Hz, 1H), 2.76-2.60 (m, 2H), 1.48 (s, 6H), 1.18 (d, J = 6.9 Hz，3H)。 實例130
3-(4-((5-氯基-3-幾基-2,2-二曱基-2,3-二氫苯并咬味-7-基）曱氧 基）笨基)-2-甲基丙酸(159)
化合物（159)係以如關於109合成所述之類似方式製成。1 η NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.38 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.74 (s, 1H), 2.97 (dd, J = 13.4, 6.6 Hz, 1H), 2.75-2.58 (m, 2H), 1.48 (s, 3H), 1.34 (s, 3H)，1.16 (d，J = 6.8 Hz，3H卜
實例131A與131B 2-(4-((5-氟基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）甲氧基）苯基） 環丙烷羧酸（160)
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.02 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.93 (m, 3H), 6.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.61-2.45 (m, 1H), 1.88-1.76 (m，1H), 1.64-1.56 (m，1H)，1.48 (s, 6H)，L38-1.30 (m, 1H)。 (160)之對掌性分離’使用製備型Regis Pack，5/1〇〇，25〇 χ 21 j 毫米’流率30毫升/分鐘，溶劑系統2 5:97 5:〇1異丙醇：己烷： 145421 -217- 201028389
醋酸’提供（160A) (RT = 12-15 分鐘）與（160B) (RT = 20-23 分鐘）。 (160A) ： 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.02 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.92 (dd, J =18.5, 9.6 Hz, 3H), 6.78 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.62-2.44 (m, 1H), 1.86-1.77 (m, 1H), 1.65-1.56 (m, 1H), 1.47 (s, 6H), 1.39-1.29 (m，1H). LC-MS ESI m/z :實測值 355.2 (M-Η)· 〇 (160)之對掌性分離，使用製備型Regis pack，5/100，250 x 21.1 毫米’流率30毫升/分鐘，溶劑系統2.5:97.5:0.1異丙醇：己烷： 醋酸，提供（160A) (RT = 12-15 分鐘）與（160B) (RT = 20-23 分鐘）。 (160B) ： 1H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.98-6.85 ® (m, 3H), 6.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.61-2.49 (m, 1H), 1.85-1.76 (m, 1H), 1.64-1.58 (m, 1H), 1.47 (s, 6H), 1.38-1.30 (s, 1H). LC-MS ESI m/z :實測值 355.3 (M-Η)·。 實例132 3-(4-((5-氟基-2,2-二曱基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）曱氧基）苯基） 丙酸（161)
1H NMR (400 MHz, CDC13) <5 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 2.99 (s，2H)，2.89 (t，J = 7.7 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.48 (s，6H)。 實例133 2-(4-((5-象基-2,2-二甲基-2,3-二風苯并咬味-7-基）曱氧基）苯基） 醋酸（162) 145421 •218· 201028389
ιχχ0Η 1H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.17 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.94 (m, 3H), 6.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 1.47 (s, 6H)。 實例134 3-(2-乙基-4-((5-氟基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）甲氧
基）苯基）丙酸（163)
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 9.9
Hz, 1H), 6.80 (m, 3H), 4.97 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.90 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.67-2.59 (m, 4H)，1.47 (s，6H), 1.21 (t，J = 7.4 Hz, 3H)。 實例135 3-(4-((5-氟基-2,2-二曱基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）曱氧基)-2-異
丙基苯基）丙酸(164)
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.83-6.70 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 3.14-3.04 (m, 1H), 2.99 (s, 2H), 2.93 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.47 (s, 6H), 1.22 (d，J = 6.6 Hz，6H)。 實例136 145421 -219- 201028389 3-(4-((5-氟基-2,2-二曱基-2,3-二氫苯并咬味-7-基）甲氧基)_2_(二 氟曱氧基）苯基）丙酸(165)
1H NMR (400 MHz, CDC13) <5 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 9.9
Hz，1H)，6.87-6.77 (m，3H)，4.97 (s，2H)，3.00 (s，2H)，2.91 (d，J = 74 Hz, 2H)，2.62 (t，J = 7.3 Hz, 2H)，1.47 (s，6H)。 實例137 3-(4-((5-氯基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并咬鳴-7-基）曱氧基)_2-異 丙基苯基）丙酸（166)
lH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.25 (s, 1Η), 7.1-7.0 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.15-3.05 (m, 1H), 2.99 (s, 2H), 2.94 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.47 (s, 6H), 1.22 (d, J = 6.5 Hz,6H) 〇 實例138 3-(4-((5-氣基-2,2-二曱基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）甲氧基）-2-乙 基苯基）丙酸（167)
1H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.25 (s，1H)，7.08-7.02 (m，2H)，6.83 (s， 1H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.91 (t, J = 7.9 Hz, 145421 -220- 201028389 2H)，2.66-2.56 (m，4H)，1.47 (s，6H)，1.22 (t，J = 7.5 Hz, 3H)。 實例139 3-(4-((5-氣基-2,2-二甲基-2,3·二氫苯并呋喃-7-基）甲氧基)-2-(三 氟甲氧基）苯基）丙酸(168)
NMR (400 MHz, CDC13) <5 7.20 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), φ 7.05 (s, 1H), 6.90-6.82 (m, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.92 (d, J = 7.9 Hz, 2H)，2.63 (d, J = 7.6 Hz，2Ϊ1)，1.47 (s, 6H)。 實例140 3-(4-((2,2-二甲基-2,3-二氫苯并吱喃4-基）曱氧基)-2-乙基苯基） 丙酸（169)
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.17-7.16 (m, 2H), 6.90 (d, J = 7 i Hz φ 1H), 6.83 (s, 1H), 6.79-6.70 (m, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.06 (s, 2H), 2.93 (t J = 6.1 Hz, 2H), 2.7-2.58 (m, 4H)，1.49 (s，6H)，1.23 (t，J = 6.1 Hz，3H)。 實例141 (R)-3-(4-((5-氯基-2,2-二曱基-2,3-二氫苯并咬喃_7_基）甲氧其）3 氟苯基）-2-甲基丙酸（17〇)
化合物（170)係以如關於(94)合成所述之類似方式製成 145421 •221- 201028389 NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.24 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.98-6.87 (m, 2H), 6.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.02-2.92 (m, 3H), 2.75-2.65 (m, 1H), 2.58 (dd, J = 12.8, 8.0 Hz，1H)，1.46 (s, 6H)，1.16 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。 實例142 (S)-3-(4-((5-氣基-2,2-二曱基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）曱氧基)_3_
氟苯基)-2-曱基丙酸(171)
171 化合物（171)係以如關於(94)合成所述之類似方式製成。1h NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.24 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.98-6.88 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.02-2.92 (m, 3H), 2.75-2.65 (m, 1H), 2.64-2.54 (m，1H), 1.46 (s, 6H)，1.16 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。 實例143 (R)-3-(4-((5-氣基-2,2-二曱基-2,3-二氫苯并咬u南_7_基）曱氧
化合物（172)係以如關於（94)合成所述之類似方式製成。ih NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.38 (s, 1H), 7.27-7.23 (m, 2H), 7.11-6.89 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 3.11-2.90 (m, 3H), 2.76-2.60 (m, 2H), 1.48 (s, 6H), 1.18 (d, J = 6.7Hz，3H)。 實例144 145421 -222- 201028389 ⑸-3-(4-((5-氣基-2,2-二曱基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）甲氧 基）-3-(三氟曱基）苯基)-2-甲基丙酸（173)
UOH,H2〇2
173 化合物（173)係以如關於(94)合成所述之類似方式製成。 NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.38 (s, 1H), 7.27-7.23 (m, 2H), 7.10-6.93 (m, ❹ 2H), 5.06 (s, 2H), 3.08-2.90 (m, 3H), 2.75-2.60 (m, 2H), 1.48 (s, 6H), 1.17 (d, J = 6.7Hz，3H)。 實例145 3-(4-((3,3-二氘化-5-氟基-2,2-二曱基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）曱 氧基）笨基）-2-甲基丙酸（174)
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 9 O Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 9 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.13-2.93 (m, 1H)，2.81-2.55 (m, 2H)，1.47 (s, 6H), 1.17 (d, J = 6.9 Hz，3H)。 實例146 3-(4-((3,3-二氘化-5-氯基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）甲 氧基)-3-氟苯基)-2-甲基丙酸（175)
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.26 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.98-6.88 (m, 145421 -223- 201028389 2H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 2.98 (dd, J = 13.6, 6.6 Hz, 1H), 2.76-2.65 (m, 1H), 2.60 (dd, J = 13.5, 7.7 Hz, 1H), 1.47 (s, 6H), 1.17 (d, J = 6.9Hz，3H)。 實例147 3-(4-((3,3-二氘化-5-氣基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）曱 氧基)-3-(三氟曱基）苯基）-2-甲基丙酸（176)
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.40 (s, 1Η), 7.3-7.24 (m, 2H), 7.10-6.97 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 3.03 (dd, J = 13.4, 6.3 Hz, 1H), 2.8-2.62 (m, 2H), 1.49 (s, 6H), 1.20 (d, J = 6_7 Hz，3H)。 實例148 3-(4-((5-氯基-3,3-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）甲氧基）苯 基）-2-甲基丙酸（177)
^ NMR (400 MHz, CDC13) (5 7.26 (s, 1H), 7.10 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.01 (dd, J = 13.4, 6.3 Hz，1H), 2.76-2.57 (m，2H)，1.34 (s，6H), 1.17 (d’J = 6.8 Hz, 3H)。 實例149 3-(4-((5-氯基-3,3-二曱基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）曱氧基)-3-氟 苯基)-2-甲基丙酸（178) 145421 224- 201028389 ο
1Η NMR (400 MHz, CDC13) <5 7.26 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.97-6.90 (m, 2H), 6.84 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 2.98 (dd, J = 13.4, 6.6 Hz, 1H), 2.76-2.65 (m, 1H), 2.61 (dd, J = 13.5, 7.8 Hz, 1H), 1.33 (s, 6H), 1.18(d,J = 6.8Hz,3H)。 實例150 φ 3-(4-((2,2-二曱基-2,3-二氫苯并呋喃-4-基）曱氧基)-2,3-二曱基苯 基）丙酸(179)
1H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.13 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.75-6.70 (m, 2H), 4.93 (s, 2H), 3.03 (s, 2H), 2.94 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.20 (s, 3H)，1.48(s,6H)。 ⑩ 實例151 3-(3,5-二氟-4-((2-曱基苯并[b]噻吩-7-基）甲氧基）苯基）-2-甲基丙 酸（180)
^ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37-7.28 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.74 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.33 (s, 2H), 3.01-2.93 (m, 1H), 2.75-2.69 (m, 1H), 2.64-2.56 (m, 4H), 1.19 (d, J = 6.9 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z :實測值 375.0 [M-H]_。 145421 -225- 201028389 實例152 2-(5-((2-曱基苯并[bM吩-7-基）曱氧基)-2,3-二氫-1H-節-1-基）醋 酸（181)
!H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.67-7.58 (m, 1H), 7.32 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.62-3.47 (m, 1H), 2.96-2.77 (m, 3H), 2.60 (s, 3H), 〇 2.51-2.38 (m, 2H), 1.84-1.72 (m, 1H) 〇 實例153 2-(6-((5-氣基-2,2-二曱基-2,3-二氫苯并吱鳴-7-基）曱氧基)-1，2,3,4- 四氫莕-1-基）醋酸（182)
❹ 1H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.70 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.37-3.23 (m, 1H), 3.00 (s, 2H), 2.79-2.67 (m, 3H), 2.59-2.50 (m, 1H), 1.98-1.64 (m, 4H), 1.48 (s，6H). LC-MS ESI m/z :實測值 385.1 (M+H)+。 實例154 2-(6-((5-氣基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并咬喃-7_基）甲氧基)_i，2,3,4_ 四氫莕-1-基）醋酸（183) 145421 -226- 201028389 ο
'Η NMR (400 MHz, CDC13) ^ 7.24 (s, 1Η), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.79 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.40-3.23 (m, 1H), 3.00 (s, 2H), 2.81-2.69 (m, 3H), 2.61-2.50 (m, 1H), 2.01-1.64 (m，4H)，1.48 (s, 6H). LC-MS ESI m/z :實測值 401.0 (M+H)+。 ❿ 實例155 3-(3-氣基-4-((5-氟基-2,2-二曱基-2,3-二氫苯并p夫喃-7-基）甲氧 基）苯基)-2-甲基丙酸(184)
^ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.21 (s, 1H), 7.08-6.90 (m, 3H), 6.80 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.04-2.91 (m, 3H), 2.76-2.66 (m, 1H), 2.63-2.54 (m, 1H), 1.48 (s, 6H), 1.17 (d, J = 6.9 Hz, 3H). LC-MS ： 393.0 (M+H+). ❹ LC-MS ESI m/z :實測值 393.0 (M+H)+ ° 實例156 3-(4-((5-氣基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并咬喃-7-基）甲氧基）苯 基）-3-甲基丁酸（185)
NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.32-7.20 (m, 3H), 7.04 (s, 1H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.96 (s, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.63 (s, 2H), 1.47 (s, 6H), 1.44 (s, 145421 -227- 201028389 6H) 〇 實例157 3-(4-((5-氣基-2,2-二曱基-2,3-二氫苯并咬咕-7-基）曱氧基）苯 基）-3-甲基丁酸（186)
1H NMR (400 MHz, CDC13) (5 Ί21 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 7.1 o
Hz, 1H), 6.93 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.62 (s, 2H), 1.48 (s, 6H), 1.44 (s, 6H) ° 實例158 3-甲基-3-(4-((2,2,5-三甲基-2,3-二氫苯并吱喃-7-基）甲氧基）苯 基）丁酸(187)
^ NMR (400 MHz, CDC13)) δ 12Ί (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.90 (s, 1H), 4.98 (s, 2H), 2.98 (s, 2H), 2.63 (s, 2H), 〇 2.26 (s，3H)，1.46 (s，6H), 1.44 (s, 6H). LC-MS ESI m/z :實測值 369.0 (M+H)+ 〇 實例159 3-(4-((5-氣基-3H-螺[苯并呋喃_2，r_環戊烷]_7_基）曱氧基）苯 基）-2-曱基丙酸（188)
145421 •228- 201028389 iH NMR (400 MHz，CDC13) 5 7.22 (s，1H)，7.09 (d，J = 8.3 Hz, 2H)， 7.04 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.94 (s, 2H), 3.15 (s, 2H), 3.10-2.90 (m, 1H), 2.77-2.66 (m, 1H), 2.65-2.53 (m, 1H), 2.11-2.04 (m, 2H), 1.94-1.82 (m, 2H)，1.80-1.62 (m, 4H), 1.16 (d，J = 6.9 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z :實測值 399.3 (M-Η)·。 實例160 4-(4-((5-氟基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）甲氧基）苯基） 丁酸（189)
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.08 (d, J = 8.1, 2H), 6.97 (d, 1H), 6.90 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.79 (d, 1H), 4.97 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.60 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.36 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.98-1.83 (m, 2H), 1.48 (s, 6H). LC-MS ESI m/z :實測值 357.3 (M-Η).。 實例161 _ 4-(3,5-二 l -4-((5-1 基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并咬喃-7-基）甲氧 基）苯基）丁酸（190)
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 6.98 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.69 (d, 2H), 5.07 (s, 2H), 2.96 (s, 2H), 2.58 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.36 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.98-1.82 (m, 2H), 1.41 (s, 6H). LC-MS ESI m/z :實測值 393.1 (M-Η)·。 實例162 3-(4-((5-氟基-3H-螺[苯并咬嗔-2，Γ-環戊烧]-7-基）甲氧基）苯 145421 -229- 201028389 基）-2-曱基丙酸（191)
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.08 (d, J = 8.3, 2H), 6.98-6.87 (m, 3H), 6.79 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.15 (s, 2H), 3.10-2.90 (m, 1H), 2.78-2.66 (m, 1H), 2.66-2.53 (m, 1H), 2.13-2.01 (m, 2H), 1.95-1.84 (m, 2H), 1.80-1.65 (m, 4H)，1.16 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z :實測值 383.2 (M-Η)' ° 實例163 2-(5-((5-氟基-3H-螺[苯并呋喃-2，Γ-環戊烷]-7-基）甲氧基)-2,3-二 氫4H-茚-1-基）醋酸（192)
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.16 (s, 1H), 7.06 (d, J = 83 Hz, 1H),
3.31-3.23 (m, 1H), 3.17 (s, 2H), 2.84-2.57 (m, 3H), 2.30-2.15 (m, 2H), 1.94 (s，2H)，1.83-1.51 (m，7H). LC-MS ESI m/z :實測值 395.3 (M-Η)·。 實例164 3-(4-((5-氟基-3H-螺[苯并呋喃-2，Γ-環戊烷]-7-基）甲氧基）苯基） 丙酸（193)
145421 -230- 201028389 ^ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.98-6.86 (m, 3H), 6.79 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.15 (s, 2H), 2.89 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.14-2.01 (m, 2H), 1.96-1.80 (m, 2H), 1.81-1.63 (m, 4H). LC-MS ESI m/z :實測值 369.1 (M-H) 〇 實例165 2-(4-((5-氟基-3H-螺[苯并呋喃-2，Γ-環戊烷]-7-基）甲氧基）苯基） 環丙烷羧酸（194)
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.02 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.96-6.87 (m, 3H), 6.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.15 (s, 2H), 2.62-2.48 (m, 1H), 2.12-2.02 (m, 2H), 1.93-L56 (m, 8H), 1.39-1.29 (m, 1H). LC-MS ESI m/z ： 實測值 318.0 (M-H)·。 實例166 3-(4-((5-氯基-3H-螺[苯并呋喃-2，Γ-環戊烷]-7-基）曱氧基）苯基） ® 丙酸（195)
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.22 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.94 (s, 2H), 3.15 (s, 2H), 2.89 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.15-2.00 (m, 2H), 1.96-1.84 (m, 2H), 1.81-1.65 (m, 4H). LC-MS ESI m/z :實測值 385.1 (M-H)·。 實例167 145421 -231· 201028389 4-(4-((2,2,5-三甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）曱氧基）笨基）丁酸 (196)
lU NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.10-7.00 (m, 3H), 6.96-6.87 (m, 3H), 4.97 (s, 2H), 2.97 (s, 2H), 2.60 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.35 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.98-1.85 (m, 2H), 1.46 (s，6H). LC-MS ESI m/z :實測值 353.1 (M-Η).。 實例168 ❹ 4-(4-((5-氣基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）甲氧基）苯基） 丁酸（197)
1H NMR (400 MHz, CDC13) d 7.24 (s, 1H), 7.10-7.01 (m, 3H), 6.91 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.95 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.60 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.36 (t, J =
7.4 Hz, 2H), 1.95-1.85 (m, 2H)，1.47 (s，6H). LC-MS ESI m/z :實測值 373.4 (M-H)' ° 實例169 4-(3,5-二氟-4-((2,2,5-三曱基-2,3-二氫苯并吱喃-7-基）曱氧基）苯 基）丁酸（198)
1H NMR (400 MHz, CDC13) <5 7.03 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.67 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.08 (s, 2H), 2.93 (s, 2H), 2.57 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.36 (t, J = 7.3 145421 -232- 201028389
Hz，2H)，2.25 (s，3H)，1.98-1.81 (m，2H)，1.39 (s，6H). LC-MS ESI m/z :實 測值 389.2 (M-H)·。 實例170 4-(4-((5-氣基-2,2-二曱基-2,3-二氮苯并咬峰-7-基）甲氧基)-3,5-二 氟苯基）丁酸（199)
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.22 (s, 1Η), 7.04 (s, 1H), 6.69 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.05 (s, 2H), 2.96 (s, 2H), 2.58 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.36 (t, J = 7.3
Hz, 2H)，1.95-1.83 (m，2H), 1.41 (s, 6H). LC-MS ESI m/z :實測值 409.1 (M-Η)· 〇 實例171 4-(4-((5-氟基-2,2-二曱基-2,3-二氫苯并味喃-7-基）曱氧基）苯 基）-2-甲基丁酸（200)
^ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.97 (d, 1H), 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.78 (d, 1H), 4.97 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.59 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.55-2.44 (m, 1H), 2.08-1.94 (m, 1H), 1.76-1.61 (m, 1H), 1.47 (s, 6H)，1.22 (d, J = 7.0 Hz，3H). LC-MS ESI m/z :實測值 371.1 (M-Η)·。 實例172 4-(4-((5-氣基-2,2-二甲基-2,3-二氫笨并吱喃-7-基）甲氧基）苯 基）-2-曱基丁酸(201) 145421 -233 · 201028389
lH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.24 (s, 1H), 7.09 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.90 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 4.95 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.60 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.55-2.43 (m, 1H), 2.08-1.93 (m, 1H), 1.79-1.63 (m, 1H), 1.47 (s，6H), 1.22 (d，J = 6.9 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z :實測值 387.5 (M-H)-。 實例173 ❹ 3-(4-((5-1基-2,2-二曱基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）曱氧基)-3-曱 氧苯基）丙酸(202)
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 6.99 (d, 1H), 6.83 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.80-6.75 (m, 2H), 6.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.98 (s, 2H), 2.88 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.47 (s, 6H). LC-MS ESI m/z :實測值 373.0 (M-H)-。
實例174 3-(4-((5-氣基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并咬喃-7-基）曱氧基)-3-甲 氧苯基）丙酸(203)
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.26 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.1
Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.98 (s, 2H), 2.88 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.47 (s, 6H). LC-MS 145421 -234- 201028389 ESI m/z :實測值 389.2 (M-Η)·。 實例175 (S)-1 2-(3-((3·氟基_2,2·二甲基_2,4 5·二氫苯并呋喃_7_基）甲氧 基）-2,3-二風-lH-ef -1-基）醋酸(204)
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 9.6 ® Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.83-6.77 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 3.63-3.41 (m, 1H), 2.99 (s, 2H), 2.97-2.72 (m, 3H), 2.51-2.34 (m, 2H), 1.83-1.71 (m, 1H), 1.48 (s，6H). LC-MS ESI m/z :實測值 369.2 (M-H)-。 實例176 ⑸-2-(5-((5-氣基-2,2-二甲基-2,3-二氳苯并呋喃-7-基）甲氧 基）-2,3-二氫-1H-茚-1-基）醋酸(205)
145421 •235· 1 K NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.24 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.63-3.41 (m, 1H), 3.00 (s, 2H), 2.95-2.73 (m, 3H), 2.54-2.33 (m, 2H), 1.85-1.68 (m, 1H), 2 1.48 (s, 6H). LC-MS ESI m/z :實測值 385.1 (M-H)·。 3 丙酸（206) 4 實例177 5 3-(4-((5-氯基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）甲氧基）苯基） 201028389
lU NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.24 (s, 1H), 7.11 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.91 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 4.96 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.89 (t, J = 7·7 Hz，2H), 2.64 (t，J = 7.8 Hz，2H), 1.47 (s，6H). LC-MS ESI m/z:實測值 359.1 (M-H)-。 實例178 (R)-2-(5-((5-氟基-2,2-二曱基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）甲氧 基）-2,3-二氫-1H-茚-1-基）醋酸(207)
1H NMR (400 MHz, CDC13) <5 7.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 7.80-7.75 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 3.63-3.41 (m, 1H), 3.00 (s, 2H), 2.95-2.73 (m, 3H), 2.53-2.34 (m, 2H), 1.85-1.70 (m, 1H), 1.48 (s, 6H). LC-MS ESI m/z :實測值 369.1 (M-H).。 實例179 (R)-2-(5-((5-氣基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并咬喃-7-基）曱氧 基）-2,3-二氫-1H-茚-1-基）St 酸(208)
*H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.25 (s, 1Η), 7.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.81 (d, J = 8.2, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.60-3.42 (m, 145421 -236- 201028389 1H), 3.00 (s, 2H), 2.95-2.74 (m, 3H), 2.54-2.32 (m, 2H), 1.86-1.71 (m, 1H), 1.48 (s, 6H). LC-MS ESI m/z :實測值 384.9 。 實例180 2-(3-乱基-4-((5-氟基-2,2-一甲基-2,3-二氣苯并咬π南-7-基）曱氧 基）苯基）環丙烷羧酸(209)
lH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.00-6.88 (m, 2Η), 6.85-6.71 (m, 3H), 5.04 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.59-2.43 (m, 1H), 1.86-1.74 (m, 1H), 1.69-1.54 (m, 1H), 1.47 (s, 6H)，1.38-1.27 (s，1H). LC-MS ESI m/z :實測值 373.1 (M-H)' ° 實例181 2-(4-((5-氯基-2,2-二曱基-2,3-二氫苯并咬喃-7-基）甲氧基)-3-氟 苯基）環丙烷羧酸(210)
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.23 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.94 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.80 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 5.03 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.57-2.42 (m, 1H), 1.86-1.72 (m, 1H), 1.68-1.54 (m, 1H), 1.47 (s, 6H), 1.36-1.27 (m, 1H). LC-MS ESI m/z :實測值 389.2 (M-H)· 〇 實例182 4-(4-((5-乳基-2,2-二甲基-2,3-二風苯并咬喃-7-基）曱氧基）苯 基）-3-甲基丁酸(211) 145421 -237- 201028389
1H NMR (400 MHz, CDC13) <5 7.05 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.61-2.51 (m, 1H), 2.50-2.30 (m, 2H), 2.27-2.09 (m, 2H), 1.47 (s, 6H), 0.96 (d，J = 6.2 Hz，3H). LC-MS ESI m/z :實測值 371.2 (M-Η)·。 實例183 4-(4-((5-氣基-2,2-二曱基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）曱氧基）苯 基）-3-甲基丁酸(212)
1 H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.25 (s, 1H), 7.06 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 6.90 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.96 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.63-2.30 (m, 3H), 2.29-2.08 (m, 2H), 1.48 (s, 6H), 0.96 (d, J = 6.2 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z ： 實測值 387.3 (M-H)_。
實例 184A 與 184B 2-(3,5-二氟-4-((5-氟基-2,2-二曱基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）曱氧 基）节基）環丙烷羧酸(213)
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 6.97 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.05 (s, 2H), 2.95 (s, 2H), 2.43 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.75-1.63 (m, 1H), 1.39 (s, 6H), 1.35-1.25 (m, 1H), 1.01-0.82 (m, 145421 238 - 201028389 2H)· LC-MS ESI m/z :實測值 405.5 (M-Η).。 (213)之對掌性分離，使用製備型Pirkle Covalent (R，R) Whelk-O® 2，10/100，250 x 21.1毫米，流率30毫升/分鐘，溶劑系統2:98:0.1 異丙醇：己烷：醋酸，提供（213A) (RT= 12.0分鐘）與（213B) (RT =14.0 分鐘）。（213A): 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 6.97 (d，J = 9.6 Hz， 1H), 6.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.05 (s, 2H), 2.95 (s, 2H), 2.43 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.75-1.63 (m, 1H), 1.39 (s, 6H), 1.35-1.25 (m, 1H)，0.98-0.83 (m, 2H)。 ® (213)之對掌性分離，使用製備型 Pirkle Covalent (R，R) Whelk-O® 2，10/100，250 x 21.1毫米，流率30毫升/分鐘，溶劑系統2:98:0.1 異丙醇：己烷：醋酸，提供（213A)(RT=12.0分鐘）與（213B)(RT =14.0 分鐘）。（213B): 1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 6.97 (d，J = 9.9 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.05 (s, 2H), 2.95 (s, 2H), 2.51-2.30 (m, 2H), 1.75-1.64 (m, 1H), 1.39 (s, 6H), 1.35-1.26 (m, 1H), 0.91 (ddd，J = 11.9, 6.7, 2.0 Hz, 2H)。 φ 實例185 2-(4-((5-氯基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）甲氧基)-3,5-二 氟芊基）環丙烷羧酸(214)
145421 -239- 1 H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.23 (s, 1Η), 7.04 (s, 1H), 6.60 (d, J = 9.0
Hz, 2H), 5.03 (s, 2H), 2.95 (s, 2H), 2.43 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.74-1.66 (m, 1H), 1.40 (s, 6H)，1.36-1.26 (s，1H), 1.00-0.84 (m，2H). LC-MS ESI m/z :實 測值 421.3 (M-H)—。 201028389 實例186 3-(4-((2,2-二曱基-5-苯基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）曱氧基）苯基） 丙酸（215)
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.55-7.46 (m, 3Η), 7.38 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.33-7.26 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.06 (s, 2H), 3.08 (s, 2H), 2.89 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 7.7 Hz, 2H), ® 1.51 (s, 6H). LC-MS ESI m/z :實測值 401.2 (M-H)-。 實例187 2-(5-((2,2-二甲基-5-苯基-2,3-二氫苯并p夫喃-7-基）曱氧基)-2,3-二 氫-1H-茚-1-基）醋酸（216)
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.54-7.47 (m, 3H), 7.39 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.33-7.26 (m, 2H), 7.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.62-3.44 (m, 1H), 3.08 (s, 2H), 2.96-2.76 (m, 3H), 2.51-2.35 (m, 2H)，1.85-1.70 (m, 1H)，1.52 (s, 6H). LC-MS ESI m/z :實測 值427.2(^1-11)_。 實例188 (R)-2-(5-((6-氟基-2,2-二曱基-2,3-二氫苯并吱味_4_基）甲氧 基）-2,3-二氫-1H-辟-1-基）醋酸(217) 145421 -240- 201028389
lH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.11 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.76 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.65-3.44 (m, 1H), 2.97 (s, 2H), 2.93-2.74 (m, 3H), 2.54-2.36 (m，2H)，1.87-1.71 (m，1H)，1.48 (d，J = 5.9 Hz，6H). LC-MS ESI m/z:實測 值 369.0 (M-Hy。 ® 實例189 3-(2-氟基-4-((5-氟基-3H-螺[苯并呋喃-2，Γ-環戊烷]-7-基）甲氧基） 苯基）丙酸(218)
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.08 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.15 φ (s, 2H), 2.89 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.16-2.01 (m, 2H), 1.95-1.85 (m，2H)，1.78-1.65 (m, 4H). (M-H+). LC-MS ESI m/z :實測值 387.2 (M-H)_。 實例190 3-(4-((5-氟基-3H-螺[苯并呋喃-2，Γ-環戊烷]-7-基）甲氧基)-2-曱氧 苯基）丙酸(219)
145421 -241· 201028389 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 9.4
Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.96 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.15 (s, 2H), 2.86 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.17-2.00 (m, 2H), 1.97-1.84 (m, 2H), 1.80-1.62 (m, 4H). LC-MS ESI m/z ： 實測值 399.3 (M-H).。 實例191 2-(4-((5-氟基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）甲氧基）苄基） 環丙烷羧酸(220)
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.10 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 9.9
Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.75-2.46 (m, 2H), 1.80-1.61 (m, 1H), 1.47 (s, 6H), 1.34-1.18 (m, 2H), 0.98-0.80 (m, 1H). LC-MS ESI m/z :實測值 369.1 (M-H).。 實例192 〇 2-(4-((5-氣基-2,2-二甲基-2,3-二氳苯并呋喃-7-基）曱氧基）芊基） 環丙烷羧酸(221)
!H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.25 (s, 1H), 7.10 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.92 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.96 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.75-2.46 (m, 2H), 1.78-1.65 (m, 1H), 1.47 (s, 6H), 1.34-1.20 (m, 2H), 0.94-0.82 (m, 1H). LC-MS ESI m/z :實測值 385.0 (M-H)—。 實例193 145421 -242- 201028389 3-(4-((5-氯基-3H-螺[苯并呋喃-2，Γ-環戊烷]-7-基）甲氧基)·2-氟苯 基）丙酸(222)
1H NMR (400 MHz, CDC13) d 7.19 (s, 1H), 7.13-7.02 (m, 2H), 6.69 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 4.93 (s, 2H), 3.15 (s, 2H), 2.90 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.64 (t, J =7·4 Hz，2H), 2.14-2.02 (m, 2H), 1.98-1.64 (m, 6H). LC-MS ESI m/z:實測
值403.4(厘-印-。 實例194 3-(4-((5-氯基-3H-螺[苯并呋喃-2, Γ-環戊烷]-7-基）甲氧基)-2-甲氧 苯基）丙酸(223)
NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.23 (s, 1H), 7.03 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 6.50 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 4.94 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.15 (s, 2H), 2.87 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.13-2.00 (m, 2H), 1.98-1.60 (m, 6H). LC-MS ESI m/z :實測值 415.0 (M-Η)·。 實例195 3-(2-氯基-4-((5-氟基-3H-螺[苯并呋喃-2, Γ-環戊烷]-7-基）甲氧基） 苯基）丙酸(224)
lH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 145421 •243 - 201028389 6.92 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.81 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.15 (s, 2H), 2.98 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.19-2.04 (m, 2H), 1.99-1.85 (m, 2H), 1.80-1.66 (m, 4H). LC-MS ESI m/z :實測值 402.9 (M-Η)·。 實例196 3-(2-氣基-4-((5-氣基-3H-螺[苯并呋喃-2，Γ-環戊烷]-7-基）甲氧基） 苯基）丙酸(225)
!H NMR (400 MHz, CDC13) (5 7.19 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.15 (s, 2H), 2.98 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.21-1.95 (m, 2H), 1.95-1.82 (m, 2H), 1.82-1.62 (m, 4H). LC-MS ESI m/z :實測值 419.2 (M-Η).。 實例197 3-(2,6-二氣-4-((5-氣基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并咬喃-7-基）曱氧 基）苯基）丙酸(226)
NMR (400 MHz, CDC13) δ 6.95 (s, 2H), 6.90 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.26-3.12 (m, 2H), 3.01 (s, 2H), 2.65-2.51 (m，2H), 1.50 (s, 6H). LC-MS ESI m/z :實測值 411.2 (M-H)-。 實例198 3-(2,6-二氣-4-((5-氣基-2,2-二甲基-2,3-二氣苯并咬喃_7_基）甲氧 基）苯基）丙酸(227) 145421 -244- 201028389
NMR (400 MHz, CDC13) <5 7.18 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.95 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 3.26-3.09 (m, 2H), 3.01 (s, 2H), 2.66-2.50 (m, 2H), 1.50 (s, 6H). LC-MS ESI m/z :實測值 430.8 (M-H)·。 實例199 2-(2-(4-((5-氟基-2,2-二曱基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）甲氧基）苯
基）環丙基）醋酸(228)
^Γ°
F 1H NMR (400 MHz, CDC13 ) δ 6.98 (dd, J = 21.4, 8.8 Hz, 3H), 6.88 (d, J =7.1 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.43 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.77-1.69 (m, 1H), 1.47 (s, 6H), 1.36-1.22 (m, 1H), 0.99-0.90 (m，1H)，0.85-0.77 (m，1H). LC-MS ESI m/z :實測值 368.9 (M-H)·。 實例200 Φ 2-(2-(4-((5-氣基-2,2-二曱基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）甲氧基）苯 基）環丙基）醋酸(229)
4 NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.23 (s，1H)，7.01 (d，J = 8.6 Hz，3H), 6.88 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.94 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.43 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 1.81-1.68 (m, 1H), 1.47 (s, 6H), 1.38-1.26 (m, 1H), 1.01-0.89 (m, 1H), 0.87-0.76 (m，1H). LC-MS ESI m/z :實測值 384.8 (M-H)-。 145421 -245- 201028389 實例201 2-(2-(4-((5-氟基-3H-螺[苯并呋喃-2，Γ-環戊烷]-7-基）甲氧基）苯 基）環丙基）醋酸(230)
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.01 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.14 (s, 2H), 2.43 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.16-2.02 (m, 2H), 1.97-1.83 (m, 2H), 1.80-1.62 (s, 5H), 1.37-1.22 (m, 1H), 0.99-0.89 (m, 1H), 0.86-0.75 (m, 1H). LC-MS ESI m/z :實測值 395.2 (M-H)·。 實例202 2-(2-(4-((5-氣基-3H-螺[苯并呋喃-2，Γ-環戊烷]-7-基）曱氧基）苯 基）環丙基）醋酸(231)
lH NMR (400 MHz, CDC13) δ 6.82 (s, 1H), 6.62 (d, J = 9.4 Hz, 3H), 〇 6.49 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 4.54 (s, 2H), 2.75 (s, 2H), 2.17-1.95 (m, 2H), 1.79-1.62 (m, 2H), 1.57-1.42 (m, 2H), 1.40-1.24 (m, 5H), 0.99-0.87 (m, 1H), 0.61-0.50 (m，1H), 0.49-0.36 (m, 1H). LC-MS ESI m/z :實測值 411.1 (M-H)' ° 實例203 3-(2-乙基-4-((5-氟基-3H-螺[苯并呋喃-2，1，-環戊烷]-7-基）甲氧基） 苯基）丙酸(232) 145421 -246- 201028389
1H NMR (400 MHz, CDC13 ) δ 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.84-6.73 (m, 3H), 4.96 (s, 2H), 3.15 (s, 2H), 2.91 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.71-2.50 (m, 4H), 2.15-2.00 (m, 2H), 1.98-1.82 (m, 2H), 1.81-1.61 (m, 4H)，1.21 (t，J = 7.3 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z :實測值 397.0 (M-H)-。 實例204 _ 3-(4-((5-氟基-2,2-二曱基-2,3-二氫苯并咬°南-7-基）曱氧基)-2,6-二 甲基苯基）丙酸(233)
lH NMR (400 MHz, CDC13) δ 6.97 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.67 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.92 (s, 2H), 2.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.30 (s, 6H), 1.48 (s，6H). LC-MS ESI m/z :實測值 371.3 (M-H)·。 實例205 3-(4-((5-氣基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）甲氡基)-2,6-二 甲基苯基）丙酸(234)
XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.03 (s, 1Η), 6.67 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.92 (s, 2H), 2.47 (s, 2H), 2.30 (s, 6H), 1.48 (s, 6H). LC-MS ESI m/z :實測值 387.3 (M-H)·。 實例206 145421 -247- 201028389 3-(4-((5-氟基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并吱喃-7-基）甲氧基)_2,5_二 甲基苯基）丙酸(235)
^ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.90-2.81 (m, 2H), 2.63-2.53 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.48 (s, 6H). LC-MS ESI 111^:實測值371.0(1^-11)-。 實例207 3-(4-((5-氣基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并吱喃-7-基）甲氧基)-2,5-二 甲基苯基）丙酸(236)
^ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.26 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.86 (s, 2H), 2.60 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.22 (s，3H)，1.48 (s，6H). LC-MS ESI m/z :實測值 387.3 (M-H)· 〇 實例208 3-(4-((5-氟基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）曱氧基)-2,3-二 甲基苯基）丙酸(237)
!Η NMR (400 MHz, CDC13) δ 6.99-6.95 (m, 2Η), 6.75 (d, J = 9.8 Hz, 145421 -248- 201028389 2H), 4.97 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.93 (s, 2H), 2.59 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.23 (s, 6H)，1.47 (s, 6H). LC-MS ESI m/z :實測值 371.3 (M-Η)·。 實例209 3-(4-((5-氣基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃_7_基）曱氧基)_2,3_二 曱基苯基）丙酸(238)
❿ 1H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.25 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.3
Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.94 (d, J = 4.5
Hz，2H)，2.59 (s, 2H)’ 2.23 (s, 6H)，1.47 (s，6H). LC-MS ESI m/z :實測值 387.3 (M-Η).。 實例210 2-(2-(2-氟基-4-((5-氟基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并吱喃-7-基）甲氧 基）笨基）環丙基）醋酸(239)
145421 -249- 1 H NMR (400 MHz，CDC13) <5 6.97-6.74 (m，3H)，6.66 (s，2H)，4.94 (s， 2H), 2.99 (s, 2H), 2.61-2.32 (m, 2H), 1.90-1.76 (m, 1H), 1.48 (s, 6H), 1.40-1.28 (m, 1H), 1.01-0.90 (m, 1H), 0.90-0.79 (m, 1H). LC-MS ESI mix ： 實測值 387.0 (M-H)-。 實例211 2-(2-(4-((5-氣基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）曱氧基)-2- 氟苯基）環丙基）醋酸(240) 201028389
XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.20 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.91-6.79 (m, 1H), 6.67 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.61-2.30 (m, 2H), 1.90-1.73 (m, 1H), 1.48 (s, 6H), 1.41-1.28 (m, 1H), 1.01-0.90 (m, 1H), 0.90-0.77 (m, 1H). LC-MS ESI m/z :實測值 403.1 (M-H)_。 實例212 3-(4-((5-氟基-2,2-二曱基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）甲氧基)-2-丙
基苯基）丙酸(241)
1H NMR (400 MHz, CDC13 ) δ 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.79 (s, 3H), 4.96 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.95-2.83 (m, 2H), 2.66-2.50 (m, 4H), 1.67-1.53 (m, 2H), 1.47 (s, 6H), 1.02-0.89 (m, 3H). LC-MS ESI m/z :實測值 385.0 (M-H)-。 實例213 3-(4-((5-氯基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）曱氧基）-2-丙 基苯基）丙酸(242)
lH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.25 (s, 1H), 7.16-6.96 (m, 2H), 6.90-6.68 (m, 2H), 4.94 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.94-2.84 (m, 2H), 2.68-2.43 145421 -250- 201028389 (m, 4H), 1.75-1.55 (m, 2H), 1.47 (s, 6H), 1.04-0.91 (m, 3H). LC-MS ESI m/z :實測值 401.2 (M-Η).。 實例214 3-(5-氟基-4-((5-敗基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并咬喃-7-基）甲氧 基）-2-曱基苯基）丙酸(243)
1H NMR (400 MHz, CDC13) 5 6.99 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.90-6.73 (m, 3H), 5.03 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.84 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 7.5 Hz, 2H)，2.23 (s, 3H), 1.48 (s，6H). LC-MS ESI m/z :實測值 375.0 (M-Η)·。 實例215 3-(4-((5-氯基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并吱鳴-7-基）曱氧基)-5-氣 基-2-曱基苯基）丙酸(244)
1H NMR (400 MHz, CDC13) ά 7.26 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.87-6.84 (m, 2H), 5.01 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.84 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.48 (s, 6H). LC-MS ESI m/z :實測值 391.3 (M-Η)·。 實例216 3-(2-乙基-3-氟基-4-((5-氟基-2,2-二曱基-2,3-二氫苯并吱喃-7-基） 曱氧基）苯基）丙酸(245)
145421 •251 · 201028389 JH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.00 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.86-6.71 (m, 3H), 5.03 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.90 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.73-2.56 (m, 4H), 1.47 (s, 6H), U8 (t, J = 6.6 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z :實測值 389.4 (M-H)' ° 實例217 3-(4-((5-氣基-2,2-二曱基-2,3-二氫苯并咬喃-7-基）曱氧基)-2-乙 基-3-氟苯基）丙酸(246)
!H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.26 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.81 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.90 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.76-2.53 (m, 4H), 1.47 (d, J = 1.3 Hz, 6H)，1.18 (t，J = 6.9 Hz，3H). LC-MS ESI m/z :實測值 405.3 (M-H)-。 實例218 3-(4-((5-氟基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并咬0南-7-基）甲氧基)-5,6,7,8- 四氫苯-1-基）丙酸（247)
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.11 (s, 1Η), 7.09-6.65 (m, 4H), 4.87 (s, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.81-2.26 (m, 9H), 2.17 (s, 1H), 1.66 (s, 2H), 1.39 (s, 6H). LC-MS ESI m/z :實測值 397.3 (M-H)· 〇 實例219 3-(4-((5-氯基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并吱e南-7-基）曱氧基)-5,6,7,8- 145421 -252· 201028389 四氫莕-1-基）丙酸(248)
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.08 (s, 1Η), 7.17 (s, 2H), 7.05-6.64 (m, 2H), 4.88 (s, 2H), 3.01 (s, 2H), 2.81-2.30 (m, 9H), 2.22-2.08 (m, 1H), 1.65 (s, 2H)，1.40 (s, 6H). LC-MS ESI m/z :實測值 413.2 (M-Η)—。 實例220
3-(2-乙基-5-氟基-4-((5-氟基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并咬嗔-7-基） 甲氧基）苯基）丙酸(249)
lRNMR (400 MHz, CDC13) δ 7.00 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.93-6.71 (m, 3H), 5.04 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.87 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.68-2.45 (m, 4H), 1.47 (s, 6H), 1.16 (dd，J = 8.4, 6.6 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z :實測值 389,4
實例221 3-(4-((5-氣基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）曱氧基)-2-乙 基-5-氟苯基）丙酸(250)
!H NMR (400 MHz, CDC13) <5 7.25 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.85 (dd, J = 18.8 Hz, 10.4, 2H), 5.03 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.87 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.67-2.45 (m，4H), 1.47 (s，6H)，1.17 (t，J = 7.5 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z:實 145421 •253· 201028389 測值 405.4 〇 實例222 3-(3-氟基-4-((5-1基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并ρ失11 南-7-基）甲氧 基)-2-丙基苯基）丙酸(251)
JH NMR (400 MHz, CDC13) 5 6.99 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.87-6.73 (m, 3H), 5.03 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.89 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.67-2.53 (m, 4H), © 1.57 (dd, J = 15.1, 8.1 Hz, 2H), 1.47 (d, J = 1.6 Hz, 6H), 0.98 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z :實測值 403.0 (M-H).。 實例223 3-(4-((5-氯基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）曱氧基)-3-氟 基-2-丙基苯基）丙酸(252)
NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.25 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.81 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 2.98 (s, 2H), 2.89 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.82-2.36 (m, 4H), 1.57 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.47 (s, 6H), 0.98 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z :實測值 419.4 (M-H)-。 實例224 3-(3-氟基-4-((5-氟基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并吱响-7-基）曱氧 基)-2-戊基苯基）丙酸(253) 145421 -254- 201028389
1H NMR (400 MHz，CDC13) (5 6.99 (d，J = 9.7 Hz，1H)，6.85-6.70 (m， 3H), 5.02 (s, 2H), 2.98 (s, 2H), 2.90-2.85 (m, 2H), 2.68-2.53 (m, 4H), 1.64-1.42 (m，8H), 1.35 (s，4H)，0.89 (s，3H). LC-MS ESI m/z :實測值 431.1 (M-H)_ 〇 實例225 3-(4-((5-氣基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）甲氧基)-3-氟 基-2-戊基苯基）丙酸(254)
!H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.26 (s, 1Η), 7.03 (s, 1H), 6.83-6.80 (m, 2H), 5.01 (s, 2H), 2.98 (s, 2H), 2.89 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.67-2.51 (m, 4H), 擊 1.65-1.42 (m，8H)，1.36 (s, 4H), 0.89 (s, 3H). LC-MS ESI m/z :實測值 447.1 (M-Η)' ° 實例226 3-(2-乙基-3-氟基-4-((5-氟基-2,2-二曱基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基） 甲氧基）苯基)-2-曱基丙酸(255)
NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.88-6.71 (m, 145421 -255, 201028389 3H), 5.03 (s, 2H), 3.10-2.95 (m, 3H), 2.78-2.52 (m, 4H), 1.47 (s, 6H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 6H). LC-MS ESI m/z :實測值 403.4 (M-H)'。 實例227 3-(4-((5-氣基-2,2-二甲基-2,3-二氩苯并吱喃-7-基）曱氧基)_2-乙 基-3-氟苯基)-2-甲基丙酸(256)
1H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.26 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.83-6.78 (m, q 2H), 5.01 (s, 2H), 3.12-2.88 (m, 3H), 2.82-2.48 (m, 4H), 1.47 (s, 6H), 1.17 (t, J = 7.3 Hz, 6H). LC-MS ESI m/z :實測值 419.4 (M-H)-。 實例228 3-(4-(二氘化（5-氟基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）甲氧 基）-3-氟基-2-乙基苯基）丙酸(257)
!H NMR (400 MHz, CDC13) (5 7.00 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.88-6.73 (m, ^ 3H), 2.99 (s, 2H), 2.90 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.75-2.55 (m, 4H), 1.47 (s, 6H), 1.18 (t, J = 7.5 Hz，3H). LC-MS ESI m/z :實測值 391.3 (M-H)·。 實例229 3-(4-(二氘化(5-氟基_2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）甲氧 基)-3-氟基-2-丙基苯基）丙酸(258) 145421 -256- 201028389
!H NMR (400 MHz, CDC13) δ 6.99 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.87-6.73 (m, 3H), 2.99 (s, 2H), 2.89 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.70-2.52 (m, 4H), 1.57 (dd, J = 15.1，7·4 Hz, 2H), 1.47 (s，6H), 0.99 (t, J = 7.3 Hz，3H). LC-MS ESI m/z :實 測值 405.4 (M-H)— 〇 實例230 ® 3-(4-(二氘化（5-氟基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）曱氧 基)-3-氟苯基)-2-甲基丙酸(259)
NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.04-6.88 (m, 3Η), 6.80 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.05-2.91 (m, 3H), 2.70 (dd, J = 14.0, 7.0 Hz, 1H), 2.61-2.57 (m, 1H), 1.47 (s, 6H), U6 (d，J = 6.9 Hz，3H). LC-MS ESI m/z :實測值 377.2 φ (m-h)_。 實例231 3-(4-(二氘化（5-氟基-2,2-二曱基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）甲氧 基）-3-(三氟曱基）苯基）-2-曱基丙酸(260)
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.38 (s, 1H), 7.25 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.06-6.95 (m, 2H), 6.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.10-2.93 (m, 3H), 2.68 (d, J = 145421 -257- 201028389 7·3 Hz，2H)，1.48 (s，6H)，1.18 (d，J = 6·8 Hz，3H). LC-MS ESI m/z :實測 值 427.1 (M-H)-。 實例232 3-(3-氟基-4-((5-氟基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）曱氧 基)-2-異戊基苯基）丙酸(261)
:H NMR (400 MHz, CDC13) <5 7.00 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.87-6.72 (m, ® 3H), 5.03 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.89 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.65-2.58 (m, 4H), 1.74-1.57 (m, 1H), 1.47 (s, 6H), 1.44-1.34 (m, 2H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LC-MS ESI m/z :實測值 431.3 (M-H)·。 實例233 3-(4-((5-氣基-2,2-二曱基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）曱氧基）-3-氟 基-2-異戊基苯基）丙酸(262)
!H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.26 (s, 1Η), 7.03 (s, 1H), 6.81 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.89 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.64-2.59 (m, 4H), 1.68-1.62 (m, 1H), 1.47 (s, 6H), 1.44-1.33 (m, 2H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LC-MS ESI m/z :實測值 447.1 (M-H)·。 實例234 3-(4-(二氛化(5-氣基-2,2-二曱基-2,3-二氫苯并咬味-7-基）甲氧 145421 •258 - 201028389 基）-3-氟基-2-乙基苯基）丙酸(263)
XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.26 (s, 1Η), 7.04 (s, 1H), 6.81 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.90 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.75-2.54 (m, 4H), 1.47 (s, 6H), U8 (t, J = 7.5 Hz，3H). LC-MS ESI m/z :實測值 407.2 。 實例235 3-(4-(二氘化（5-氯基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）甲氧 基)-3-氟基-2-丙基苯基）丙酸(264)
JH NMR (400 MHz, CDC13) <5 7.26 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.86-6.77 (m, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.90 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.69-2.53 (m, 4H), 1.57 (dd, J = 15.4, 7.8 Hz，2H)，1.47 (s, 6H)，0.99 (t，J = 7.3 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z :實 φ 測值 421.4 (M-Η)—。 實例236 3-(4-(二氘化（5-氯基-2,2-二曱基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）甲氧 基）-3-氟苯基)-2-甲基丙酸(265)
1H NMR (400 MHz, CDC13)) δ 7.24 (s, 1Η), 7.04 (s, 1H), 6.97-6.87 (m, 2H), 6.82 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.04-2.92 (m, 3H), 2.79-2.50 (m, 2H), 1.47 (s, 145421 • 259- 201028389 6H)，1.17 (d，J = 6.9 Hz，3H). LC-MS ESI m/z :實測值 393.2 (M-Η)·。 實例237 3-(4-(二氘化(5-氣基-2,2-二曱基-2,3-二氫苯并咬喃-7-基）曱氧 基）-3-(三氟甲基）苯基)-2-曱基丙酸(266)
lH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.38 (s, 1Η), 7.25-7.21 (m, 2H), 7.07-6.97 (m, 2H), 3.06-2.93 (m, 3H), 2.68 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 1.48 (s, 6H), q 1.18 (d, J = 6.6 Hz，3H). LC-MS ESI m/z :實測值 443.1 (M-Η)—。 實例238 3-(2-丁基-3-氟基-4-((5-氟基-2,2-二曱基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基） 曱氧基）苯基）丙酸(267)
1 H NMR (400 MHz, CDC13) <5 7.00 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.89-6.74 (m, Q 3H), 5.03 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.96-2.84 (m, 2H), 2.71-2.54 (m, 4H), 1.61-1.33 (m，10H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz，3H). LC-MS ESI m/z :實測值 417.3 (M-Η)·。 實例239 3-(2-丁基-4-((5-氣基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并吱喃-7-基）甲氧 基)-3-氟苯基）丙酸(268) 145421 -260- 201028389
1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 7.26 (s，1H)，7.03 (s，1H)，6.86-6.77 (m， 2H), 5.01 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.90 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.72-2.54 (m, 4H), 1.61-1.31 (m，10H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz，3H). LC-MS ESI m/z:實測值 433.3 (M-H)' ° 實例240 瘳 3-(4-((5-氟基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并p失嚼-7-基）甲氧基)-3-(三 氟甲基）苯基)-2-甲基丙酸(269)
.1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.38 (s, 1Η), 7.24 (s, 1H), 7.01 (d, J = 7.8
Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.04-2.91 (m, 3H), 2.80-2.55 (m，2H)，1.48 (s, 6H)，1.18 (d，J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z :實測值 ❹ 425.0 (M-Η)- 〇 實例241 3-(4-((5-氣基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并咬°南-7-基）甲氧基）-3-氟 苯基）-2,2,3,3-四氘化丙酸(270)
145421 -261 - 1
H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.24 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.99-6.78 (m, 3H), 5.03 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 1.47 (s, 6H). LC-MS ： 399.3 (M-H+). LC-MS 201028389 ESI m/z :實測值 381.2 (M-Η)·。 實例242 3-(3-敗基-4-((5-|L基-2,2-二曱基-2,3-二氫苯并吱味-7-基）曱氧 基）-2-丙基苯基)-2,2,3,3-四氣化丙酸（271)
!H NMR (400 MHz, CDC13) 5 6.99 (d, J = l〇.〇 Hz, 1H), 6.87-6.71 (m, 3H), 5.03 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.62 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.59-1.53 (m, 2H), 1.47(8,611)，0.99〇;，】=7.3出，31^.[(：-：\13£31111^:實測值407.4 (M-H)- 〇 實例243 3-(2-乙基-3-氟基-4-((5-1基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并咬喊-7-基） 曱氧基）苯基）-2,2,3,3-四氘化丙酸(272)
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.00 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 6.87-6.73 (m, 3H), 5.03 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.75-2.61 (m, 2H), 1.47 (s, 6H), 1.18 (t, J = 7.5 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z :實測值 393.3 (M-H)-。 實例244 3-(3-氟基-4-((5-氟基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）甲氧 基)-2-甲基苯基）丙酸(273) 145421 -262- 201028389
lH NMR (400 MHz, CDC13) δ 6.98 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.85-6.71 (m, 3H), 5.04 (S> 2H), 2.99 (s, 2H), 2.88 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 7.8 Hz, 2H)，2.23 (s, 3H), 1.47 (s, 6H). LC-MS ESI m/z :實測值 375.3 (M-Η)·。 實例245 3-(4-((5-氣基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）曱氧基)-3-氟 基-2-甲基苯基）丙酸(274)
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.25 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.80 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.88 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.23 (s，3H), 1.47 (s, 6H). LC-MS ESI m/z :實測值 391.4 (M-Η).。 實例246 ❹ 3-(3-乙基-4-((5-氟基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）甲氧 基）苯基）丙酸(275)
NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.00-6.90 (m, 3H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 2.98 (s, 2H), 2.87 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.72-2.55 (m, 4H), 1.46 (s, 6H), 1.20 (t, J = 7.5 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z :實測值 371.2 (M-Η)·。 實例247 145421 •263- 201028389 3-(4-((5-氣基-2,2-二曱基-2,3-二風苯并咬喃-7-基）曱氧基)-3-乙 基苯基）丙酸(276) 0
OH
NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.17 (s, 1Η), 6.97-6.89 (m, 3H), 6.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 2.93 (s, 2H), 2.82 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.67-2.51 (m，4H), 1.41 (s, 6H)，1.14 (t, J = 7.5 Hz，3H). LC-MS ESI m/z :實測值 387.2 (M-H)—。 實例248 3-(3-乙基-4-((5-氟基-2,2-二曱基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）曱氧 基）苯基)-2-曱基丙酸(277)
XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 6.98-6.93 (m, 3Η), 6.82-6.79 (m, 2H), 4.96 (s, 2H), 3.05-2.89 (m, 3H), 2.79-2.49 (m, 4H), 1.46 (s, 6H), 1.25-1.08 (m, 6H). LC-MS ESI m/z :實測值 385.3 (M-H)-。 〇 實例249 3-(4-((5-氣基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）甲氧基）-3-乙 基苯基)-2-甲基丙酸(278)
1 H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.17 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.92-6.84 (m, 2H), 6.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 3.00-2.84 (m, 3H), 2.74-2.43 (m, 145421 -264- 201028389 4H)，1.40 (s，6H)，1.17-0.99 (m，6H). LC-MS ESI m/z :實測值 401.2 (M-H)' ° 實例250 3-(2-((5-氣基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并味喃-7-基）甲氧基）苯基） 丙酸(279)
lH NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.22 (s, 1H), 7.18 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.05-2.93 (m，4H), 2.70 (t, J = 7.7 Hz，2H)，1.48 (s，6H)。 實例251 3-(3-((5-氣基-2,2-二曱基-2,3-二氫苯并吱嗔-7-基）甲氧基）苯 基)-2-甲基丙酸(280)
〇 ^ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.25-7.22 (m, 1H), 7.19 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.88-6.75 (m, 3H), 4.97 (s, 2H), 3.05 (dd, J = 13.5, 6.1 Hz, 1H), 3.00 (s, 2H), 2.81-2.77 (m, 1H), 2.66-2.63 (m, 1H), 1.48 (s, 6H), 1.18 (d, J = 6.9Hz，3H)。 實例252 3-(4-((2,2-二甲基-2,3-二氫苯并吱喃-7-基）甲氧基）苯基）丙酸 (281)
145421 -265- 201028389 lH NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.28-7.20 (m, 1H), 7.09 (t, J = 8.4 Hz, 3H), 6.93 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.82 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.02 (s, 2H), 2.89 (t, J = 7.8 Hz, 2H)，2.64 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.48 (s，6H)。 實例253 3-(4-((2,2-二曱基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）曱氧基）苯基)_2_甲基 丙酸（282)
1H NMR (400 MHz, CDC13 ) 5 7.25 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 O Hz, 3H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.83 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.06-2.94 (m, 3H), 2.75-2.69 (m, 1H), 2.63-2.58 (m, 1H), 1.48 (s, 6H), 1.16 (d，J = 6.9Hz，3H)。 實例254 3-(4-((5-氟基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）曱氧基)_2,3,5- 三甲基苯基）丙酸(283)
〇 1H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.06 (d，J = 9.7 Hz，1H)，6.89-6.75 (m， 2H), 4.66 (s, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.97-2.87 (m, 2H), 2.60 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.27 (s，3H)，2.24 (s，3H)，2.19 (s，3H), 1.45 (s, 6H). LC-MS ESI m/z :實測 值385.0(14-11)·。 實例255 3-(4-((5-氣基-2,2-二曱基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）甲氧基）_2,3,5- 145421 -266- 201028389 三甲基苯基）丙酸(284)
!H NMR (400 MHz, CDC13) δ Ί32 (s, 1Η), 7.07 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.98-2.84 (m, 2H), 2.66-2.53 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.45 (s，6H). LC-MS ESI m/z :實測值 401.3 (M-H)' °
實例256 3-(4-((5-氟基-3H-螺[苯并呋喃-2,Γ-環戊]-7-基）甲氧基)-2,3-二曱 基苯基）丙酸(285)
lH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.05-6.90 (m, 2Η), 6.79-6.75 (m, 2H),
4.96 (s, 2H), 3.15 (s, 2H), 2.98-2.87 (m, 2H), 2.64-2.53 (m, 2H), 2.23 (s, 6H), 2.12-2.04 (m, 2H), 1.96-1.84 (m, 2H), 1.81-1.63 (m, 4H). LC-MS ESI m/z ： 實測值 397.4 (M-H).。 實例257 2-(5-((5-氯基-2-異丙氧基苄基）氧基）-6-氟基-2,3-二氫-1H-茚-1- 基）醋酸(286)
NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.48 (s, 1H), 7.22-7.19 (m, 1H), 145421 -267- 201028389 6.97-6.94 (m, 1H), 6.88-6.86 (m, 1H), 6.83-6.81 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.59-4.53 (m, 1H), 3.58-3.51 (m, 1H), 2.92-2.74 (m, 3H), 2.52-2.39 (m, 2H), 1.84-1.75 (m，lH), 1.34 (d, 6H)。 實例258 2-(5-((5-氣基-2-異丙氧基字基）氧基）_2,3-二氫-1H-辟-1-基）醋酸 (287)
lU NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.45 (s, 1Η), 7.20-7.18 (m, 1H), 7.11-7.09 (m, 1H), 6.87-6.79 (m, 3H), 5.02 (s, 2H), 4.59-4.53 (m, 1H), 3.56-3.53 (m, 1H), 2.93-2.79 (m, 3H), 2.51-2.41 (m, 2H), 1.81-1.74 (m, 1H), 1.34 (d，6H)。 實例259 2-(5-((2-異丙氧基吡啶-3-基）甲氧基）-2,3-二氫-1H-茚-1-基）醋酸 (288)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ： 12.18 (br, 1H), 8.10 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.97-6.94 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.32-5.29 (m, 1H), 4.96 (s, 2H), 2.82-2.79 (m, 1H), 2.76-2.62 (m, 3H), 2.30-2.24 (m, 2H), 1.66-1.61 (m, 1H), 1.28 (d，J = 7.1 Hz，6H). LC-MS ESI m/z :實測值 340.2 (M-Η).。 實例260 145421 -268- 201028389 3_(4-((1Η-啕唑-7-基）曱氧基)-3,5-二氟苯基)-2-甲基丙酸(289)
1H NMR (400 MHz, CDC13 ) δ ： 8.14 (s, 1Η), 7.76 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.15 (m, 1H), 6.82-6.78 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 2.98-2.93 (m, 1H), 2.78-2.73 (m, 1H)，2.67-2.63 (m，1H)，1.22 (d，3H). LC-MS ESI ra/z:實 測值 347.1 [M+H]+。 實例261 3-(3,5-二氟-4-((2-曱基苯并[d]噚唑-7-基）甲氧基）苯基）-2-甲基丙 酸（290)
1H NMR (400 MHz, CDC13 ) <5 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.2 Hz，1H)，7.29 (d，J = 7.6 Hz，1H)，6.72 (d，J = 9.2 Hz，2H)，5.41 (s，2H)， 2.99-2.93 (m, 1H), 2.73-2.71 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.63-2.58 (m, 1H), 1.18 (d，J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z :實測值 361.7 [M+H]+。 參 實例262 2-(6-((5-氟基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并p夫鳴-7-基）甲氧基）苯并 呋喃-3-基）醋酸(291)
1H NMR (400 MHz, DMSO-^) δ ： 12.46 (br, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.04-7.00 (m, 2H), 6.93 (d, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 145421 •269- 201028389 3.04 (s，2H)，2.50 (s，3H)，1.45 (s，6H). LC-MS ESI m/z :實測值 369.0 [M-Η]·。 實例263 2-(7-((5-氟基-2,2-二曱基-2,3-二氫苯并吱喃-7-基）曱氧基)_2-酮 基-2H-咣烯-4-基）醋酸(292)
^ NMR (400 MHz, CDC13) δ ： 6.93 (d, 3H), 6.82 (m, 1H), 6.64 (m, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.06 (d, 2H), 3.15 (m, 1H), 3.08-3.01 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 1.51-1.44 (m, 6H). LC-MS ESI m/z :實測值 398.8 [M+H]+。 實例264 3-(4-((5-氟基-2,2-二曱基-2,3-二氫苯并吱喃-7-基）甲氧基）苯 基）-N-羥基-2-曱基丙醯胺（293)
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.03 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.91-2.84 (m, 1H), 2.79 (s, 1H), 2.67-2.58 (m, 1H), 2.41-2.29 (m, 1H)，1.47 (s，6H)，1.19 (d, J = 6.7 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z :實測值 372.4 (M-H)' ° 實例265 3-(4-((5-氟基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喊-7-基）甲氧基）苯 145421 -270- 201028389 基）-N-羥基丙醯胺（294) Ο
../OH H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.07 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.98-6.88 (m, 3H), 6.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.91 (t, J = 7.5 Hz, 2H)，2.80 (s, 1H), 2.41 (t, J = 10.4 Hz，2H)，1.47 (s，6H). LC-MS ESI m/z:實 測值 358.4 (M-H：T。
Ό
實例266 3-(4-((5-氯基-2,2-二曱基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）甲氧基）苯 基）-4-甲基戊酸(295)
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.25 (s, 1H), 7.06-7.03 (m, 3H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.95 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.89-2.70 (m, 2H), 2.59-2.54 (m, 1H), 1.88-1.74 (m, 1H)，0.91 (d，J = 6.6 Hz, 3H)，0.74 (d，J = 6.6 Hz, 3H)。
實例267 3-(4-((6-氣基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-4-基）甲氧基)-2,3-二 甲基苯基）丙酸(296)
NMR (400 MHz, CDC13) 5 6.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.70-6.66 (m, 2H), 4.87 (s, 2H), 2.99-2.88 (m, 4H), 2.60 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.23 (s，3H)，2.20 (s，3H)，1.47 (s, 6H)。 145421 -271 - 201028389 實例268 3-(2-乙氧基-4-((5-氟基-2,2-二曱基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）曱氧 基）苯基）丙酸(297)
!H NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 ： 12.00 (br, s), 7.01-6.94 (m, 3H), 6.53 (s, 1H), 6.45-6.43 (m, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.98-3.96 (m, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.68-2.66 (m, 2H), 2.37-2.35 (m, 2H), 1.40 (s, 6H), 1.28-1.26 (m, 3H). LC-MS ESI m/z :實測值 387.3 [M-Η]·。 生物學實例 生物學實例1 GPR120安定細胞系 人類GPR120安定細胞系係購自Multispan公司（26219 Eden Landing Road, Hayward, CA94545)。此 GPR120 細胞系係在共表現 Gqi5之HEK293細胞中產生。在此細胞系中，Flag抗原決定部 位標記（DYKDDDDK)係經融合至人類GPR120蛋白質之胺基 末端。 檢測 胞内Ca2+之濃度係按下文所述度量。將人類GPR120細胞 於每井70,000個細胞下，覆蓋在96井板（聚-D-離胺酸塗覆之 黑色/透明板，Greiner Bio-One)中，且在37°C與5% C02之條件 中培養過夜。Ca2 +檢測染料儲備溶液係藉由添加10毫升檢 測缓衝液（HBSS/20mM HEPES，pH 7.4)至FLIPR鈣4檢測整體套 145421 -272- 201028389 件（分子裝置公司）中而製成。10毫升Ca2 +檢測染料溶液係 經由進一步以10毫升檢測缓衝液稀釋0.5毫升Ca2 +檢測染料 儲備溶液而製成。移除細胞之培養基，且立即將100微升 Ca2 +檢測染料溶液分配至各井中，接著於37°C及5% C02下培 養50分鐘，以使Ca2+染料摻入細胞中。然後，將細胞板放 置在Flexstation (分子裝置公司）中，於37°C下歷經20分鐘。使 化合物溶於100% DMS0中，且以檢測缓衝液稀釋至所要之濃 度，及同時放置在Flexstation與細胞板中，歷經20分鐘，在 ® 讀取之前，於37°C下培養。螢光強度係立即在化合物添加（25 微升/井）於Flexstation上之後，於激發波長為485毫微米與發 射波長為525下（具有515毫微米自動截止值）度量。所形成 於螢光強度上之增加係相應於胞内Ca2 +含量上之增加。 化合物活性之測定 使化合物溶於100% DMS0中，至20 mM之濃度，以提供儲 備溶液。為測定抵抗人類GPR120之活性，將化合物與安定 ^ 地表現細胞之人類GPR120 (上文所述），在範圍從0.00001至 20 之八種所要濃度下，於96井板中一起添加，且度量螢 光強度，歷經90秒，伴隨著2-秒間隔。EC5〇值（GPR120激動 劑之濃度，其中發現激動劑最高活性之50%)係使用螢光強 度之變化（最大值-最小值）計算。 為測定關於經測試化合物之百分比活性，故將在特定濃 度下所獲得之螢光強度值與關於參考化合物GW9508 (4-[[(3-苯氧基苯基）甲基]胺基]苯丙酸；英國藥理學期刊2006 148, 619-628)或實例25之化合物所獲得之最大螢光強度值作比 145421 -273- 201028389 較。當GW9508係作為參考化合物使用時，GW9508在6.7 //Μ 下之最高活性係稱為100%活性。當實例25之化合物係作為 參考化合物使用時，實例25之化合物在2.5 //Μ下之最高活 性係稱為100%活性。典型上，GW9508活性係在大約6.7 μΜ 之濃度下達到最大值，而典型上，實例25之化合物係在大 約2.5 下達到最大活性。根據此方法經測試化合物之活 性係示於下表1中。表1顯示在5 下以％活性表示之活 性，相較於GW9508在6.7 _下之最高活性，或在2.5 /ζΜ下之 %活性，相較於實例25之參考化合物之最高活性。 〇 表1 實例 %活性 (GW9508 參考 化合物） 實例 %活性 (實例25 參考 化合物） 實例 %活性 (實例25 參考 化合物） 實例 %活性 (實例25 參考 化合物） 2 134.6745 41 116.46 115 151.78 184 97.04 3 123.7995 42 140.94 116 145.6 184 A 95.58 4 110.75072 44 157.14 120 104.49 184B 130.66 5 149.18855 45 79.58 122 3.58 188 104.04 6 147.28395 46 113.55 123 47.01 194 148.21 7 168.22715 47 111.18 124 131.64 197 151.44 8 135.3906 50 129.78 125 32.57 206 111.45 9 112.83125 53 143.19 126 47.02 208 147.47 10 106.7955 54 138.97 127 152.93 209 142.22 11 124.2119 56 108.51 130 103.85 214 143.21 12 116.1354 59 117.58 131Α 103.75 216 144.23 13 119.0442 63 95.03 131Β 105.8 218 114.48 14 84.491935 65 141.04 133 103.4 220 115.86 15 109.19585 67 141.82 134 151.44 228 119.11 16 110.8294 68 69.03 136 140.51 230 86.25 17 72.210235 69 78.46 140 146.18 231 101.01 18 130.0714 70 117.72 141 143.3 241 159.62 145421 274· 201028389 19 125.53955 71 133.8 143 90.56 243 155.23 20 138.03915 73 114.85 143 90.56 250 10.23 21 112.58335 77 109.62 145 143.69 251 61.14 22 126.02425 79 3.85 146 140.72 254 146.14 23 112.7429 80 86.25 147 138.65 257 124.62 24 100.346555 82 24 148 113.89 258 139.95 25 101.766095 86 5.23 151 117.38 259 118.5 26 163.71235 88 118.92 152 83.81 260 16.67 27 143.8489 89 82.28 153 106.81 261 108.78 28 109.58505 90 75.86 156 148.87 262 137.39 29 133.53445 91 121.29 159 164.79 263 5.98 30 176.57625 94 98.45 160 172.13 264 110.24 31 149.52665 96 124.82 162 154.48 266 42.73 32 143.07365 99 101.53 165 158.08 267 140.82 33 142.9517 103 98.96 171 98.97 34 117.88768 106 154.51 173 159.06 35 60.108775 108 143.85 175 152.44 36 122.91405 109 72.36 176 138.42 37 124.67965 111 51.55 178 106 38 83.43202 112 115.42 179 105.44 40 95.33438 114 123.58 182 98.43
已發現實例 1-29, 35-39, 70-79, 81, 84-85, 92-110, 112-116, 118-121， φ 124，127-129, 131-132，134-163，165-170, 172，174-182，184-249 及 252-266之化合物具有EC5〇低於或等於1 。已發現實例 30-33, 42, 44, 46-67, 80, 82, 86-91，111，123, 125-126, 130, 133, 171，173, 183及251之化合物具有EC5〇大於1 _且低於或等於10_。 已發現實例34, 40-41，43, 45, 68-69及250之化合物具有EC50大 於 10 /zM。 生物學實例2 在3T3-L1脂肪細胞中之葡萄糖吸收 145421 -275 - 201028389 將3T3-L1成纖維細胞覆蓋至生長培養基（經補充10% FBS、 1%青黴素-鏈黴素之DMEM)中’且生長至匯合，歷經7天， 伴隨著每2至3天之培養基更換。分化成為脂肪細胞係藉由 將細胞培養於經補充10% FBS、1%青黴素-鏈黴素、698 nM牛 胰島素、518 /ζΜ IBMX及248 nM地塞米松之DMEM中而被誘 發。葡萄糖吸收活性係藉由度量2-脫氧-D-[3H]葡萄糖之吸收 而測得。簡言之，將3T3-L1脂肪細胞以PBS洗滌兩次，以脂 肪細胞緩衝劑（FCB : 125mM NaCl，5mM KC1，1.8mM CaCl2，2.6mM MgS04，25mM Hepes，2mM 丙酮酸鹽及 2% BSA，0.2 //M 殺菌過濾）〇 一次，且與GPR120激動劑在FCB中一起培養，於37°C下歷經 30分鐘。胰島素係在所指示之濃度下，於FCB中製成，添 加至細胞中，且於37°C下培養20分鐘。葡萄糖吸收係藉由 添加2-脫氧-D-[3H]葡萄糖（0.083 /zCi/毫升與1.1 πιΜ 2-脫氧-D-葡 萄糖在FCB中），且於37°C下培養10分鐘而被引發。葡萄糖 吸收係經由移除井之内含物，且將細胞以冷PBS洗滌三次 而被終止。使細胞以閃爍液溶解，並計數被細胞所保留之 2-脫氧-D-[3 H]葡萄糖（MicroBeta TriLux 1450 - Perkin Elmer)。細胞 存活力係獨立以CellTitre-Glo發光細胞存活力檢測套件 (Promega)，依照製造者之說明書評估。葡萄糖吸收係藉由使 關於各化合物處理之葡萄糖吸收度量值正規化成其相應之 細胞存活力值而進行定量。葡萄糖吸收之倍數誘發係經由 使所有數值對著基礎數值之平均值（取為1-倍）正規化計算 而得。 生物學實例3 145421 •276· 201028389 胰島素分泌（胰島周圍融合）
為測定GPR120激動劑對得自胰島之胰島素分泌之作用， 係將得自史泊格多利（Sprague Dawley)大白鼠之胰島單離，且 於活體外，於低與高葡萄糖存在下’與GPR120激動劑一起 培養。200-250克史泊格多利大白鼠係得自查理士河（Charles River)實驗室，並保持在正規食物（Purina 5001)下。在此程序 之前，使大白鼠在200毫克/公斤下’以戊巴比妥之腹膜腔 内注射麻醉。將膽管在其進入十二指腸之處夾住，然後將 ® 導管放置在肝臟與胰臟間之膽管中。經過導管將胰臟灌注 經補充0.1%葡萄糖與0.02% BSA之0.75毫克/毫升膠原酶p (Roche)在HBSS緩衝劑（Biowhitaker)中之溶液。接著，將騰臟 自大白鼠切除，並放置在5毫升膠原酶P溶液中，於37°C水 浴中，歷經8分鐘。於8分鐘後，將經煮解之胰臟以手激烈 振盪30秒。將所形成之煮解物在HBSS緩衝劑中洗滌四次， 然後施加至不連續聚蔗糖梯度液中。為製造該梯度液，使 ^ 煮解物再懸浮於7.5毫升聚蔗糖DL400溶液（Sigma)中，密度 1.108，在15毫升管件中。接著，將三個2毫升降低密度（1.〇96, 1.069,1.037)之聚蔗糖溶液層添加至管件中，以產生密度梯度 液。使梯度液於1500 rpm下離心15分鐘，然後自上方兩層選 取胰島。將胰島在HBSS緩衝劑中洗蘇四次，接著於經補充 1%牛胎兒血清之RPMI 1640培養基（Gibco)中培養。隔天，將 25個大小符合之胰島放置在周圍融合室中，並在1毫升/分 鐘之速率下，使用Cellex Acu-Sys S周圍融合培養系統，曝露 至 Krebs Ringer 緩衝劑（KRB ; 119mM NaCl, 4.7mM KC1, 25mM 145421 -277- 201028389
NaHC03，2.5mM CaCl2，1.2 mM MgS04, 1.2mM ΚΗ2Ρ04)。將胰島於 0.1-100 μΜ之GPR120激動劑或媒劑(DMSO)存在下，曝露至含 有2mM下之葡萄糖之KRB，歷經30分鐘，接著以含有16mM 葡萄糖之缓衝劑，歷經30分鐘，然後回復至2mM葡萄糖， 歷經另外30分鐘。周圍融合物係在1分鐘間隔下，使用離份 收集器收集，並使用ELISA套件（Mercodia超敏感性大白鼠胰 島素ELISA套件，ALPCO)檢測胰島素。將回應葡萄糖之胰島 素分泌速率對時間作圖，並測定曲線之AUC，以定量在30 分鐘周圍融合期間對16mM葡萄糖之胰島素分泌回應。在經 處理與未經處理胰島間之AUC差異之統計意義，係藉由配 對Student氏t試驗測定。 生物學實例4 口腔葡萄糖容許度 將8-10週大之雄性C57BL/6J老鼠（Harlan)保持在得自Harlan (2018 Teklad Global)之正規食物膳食下。於實驗當天，使老鼠 斷食6小時，然後隨機分成數組(n=10-15)，以接受在範圍為 100毫克/公斤劑量下之經測試GPR120激動劑或媒劑（1% CMC, 2% TWEEN 80)。化合物係在10毫升/公斤下，經由灌食 法，以經口方式傳輸。血糖含量係於化合物投藥之前，在 時間-30分鐘下，藉由葡萄糖計（Ascensia Elite XL，Bayer)度量。 於30分鐘後（在時間0下）再一次度量血糖，然後使老鼠在10 毫升/公斤下，經口服用3克/公斤葡萄糖。血糖度量值係於 葡萄糖投藥後20, 40, 60, 90及120分鐘，藉由葡萄糖計（Ascensia Elite XL，Bayer)取得。 145421 -278- 201028389 曰將葡萄糖含量對時間作圖，且葡萄糖漂移曲線下方之增 里面積（AUC)係自b夺間〇 ’使用伽沖㈣prism 5 ;則定。界外 係使用T麵氏方_界外試驗排除，且相較於媒劑，在化 合物治療之AUC上之差異之統計意義，係藉由非參數 Kmskal-Wallis試驗與Dunn氏後試驗測定。 $下表4係顯示關於各組群中經測試十五隻動物之葡萄糖 休移之平均百分比抑制。此等化合物係在1〇〇毫克/公斤下 φ 測試，且血糖之含量係於經測試化合物存在與不存在下測 疋。報告葡萄糖降低之百分比。經測試化合物係以實例選 自經舉例之化合物。此等結果証實GpRl2〇激動劑可降低血 糖’以回應口服葡萄糖激發。 jfe. 2 化合物 在100毫克/公斤下之％降 低AUC葡萄糖漂移 西塔葛菌素(sitagliptin) (1毫克/公斤） 58.6 實例10 58.1 實例13 61.9 表3 化合物 在100毫克/公斤下之％降 低AUC葡萄楮渫移 西塔葛菌素(sitagliptin) 48.6 (1毫克/公斤） 實例35 (外消旋） 27.7 實例36 33.6 實例16 52.4 生物學實例5 腸促胰島素與腸内分泌激素度量 145421 -279- 201028389 於C57BL/6J老鼠中，GPR120激動劑對胰島素、似胰高血糖 素肽-1 (GLP-1)、葡萄糖依賴性向胰島素肽（GIP)、縮膽囊肽 (CCK)及肽YY (PYY)分泌之作用係按下述測定。 將8-10週大之雄性C57BL/6J老鼠（Harlan)保持在得自Harlan (2018 Teklad Global)之正規食物膳食下。於實驗當天，使老鼠 斷食6小時，然後隨機分成治療組（n=15)。將所有組群以 DPPIV抑制劑西塔葛菌素（sitagliptin)在1毫克/公斤下治療，以 防止活性GLP-1之降解。GPR120激動劑化合物係於範圍為 3-100毫克/公斤之濃度下，於1% CMC、2% TWEEN 80中，藉 由口腔灌食法或腹膜腔内注射（i.p.)，在-30分鐘下服用。西 塔葛菌素（sitagliptin)係在相同服用溶液中投予。於0分鐘下投 予3克/公斤下之口服葡萄糖。於葡萄糖投藥後3分鐘，使 動物以戊巴比妥（40毫克/毫升，在10%乙醇中）麻醉，並在4 分鐘下，將血液藉由心臟穿刺，收集在具有鉀EDTA之微濾 器管（BD)中。對於葡萄糖無關腸促胰島素研究，係使用相 同程序，但於口服葡萄糖投藥不存在下。GPR120激動劑化 合物之服用及血液收集均如上述。關於GLP-1檢測，收集管 件亦含有GLP-1檢測套件中所提供之DPP-IV抑制劑。 胰島素係根據製造者之說明書，使用Mercodia老鼠胰島素 ELISA套件（ALPCO)度量。生物活性GLP-1係根據製造者之說 明書，使用似胰高血糖素肽-1 (活性）ELISA檢測套件（Unco) 度量。總GIP (生物活性加上不活性）係根據製造者之說明 書，使用大白鼠/老鼠總GIPELISA檢測套件（Linco)度量。CCK (非硫酸化縮膽囊肽八肽，26-33)係根據製造者之說明書， 145421 -280- 201028389 使用人類、大白鼠、老鼠CCK ELISA檢測套件（Phoenix醫藥） 度量。PYY係根據製造者之說明書，使用犬科動物、老鼠、 豬、大白鼠PYY ELISA檢測套件（Peninsula實驗室）度量。 生物學實例6 胃排空作用 為評估GPR120激動劑對胃排空之作用，使8-10週大之雄 性C57BL/6J老鼠（Harlan)斷食16-18小時，然後在引發胃排空作 用研究前30分鐘，以經口方式或藉由腹膜腔内注射GPR120 ® 激動劑（1-100毫克/公斤）或媒劑（1%CMC，2% TWEEN 80)進行 處理。酚紅（在去離子水中之0.05% PR)係在水溶液或葡萄糖 溶液（0.05%在20%葡萄糖中）中投予。就在酚紅(PR)投藥（〇分 鐘）之後，藉由頸部脫位使對照組動物犧牲，且所回收之酚 紅平均量係經度量為100%酚紅保留。於酚紅投藥之後，使 來自各組群動物之其餘部份係在不同時間點下犧牲。胃係 在夾持於幽門與心臟末端兩者下之後經單離。使經夾持之 ^ 胃轉移至含有5毫升去離子水之50毫升圓錐形管件。移除夾 具，且將每一個胃以剪刀切成微細片塊，及藉由在3000 rpm 下離心分離10分鐘，萃取胃内含物，並過渡上層清液，以 移除微粒子。將1毫升IN NAOH添加至各2毫升經過濾之上 層清液中，以供顏色發展。酚濃度讀數係藉由在558毫微米 之波長下度量經萃取物質之吸光率，然後利用酚紅在水溶 液中之消光係數轉化成濃度而測得。 胃排空作用係藉由以下公式計算： %胃排空作用=((A-B)/A) X 100，其中A為就在攝食之後所 145421 -281 - 201028389 回收酚紅之平均量（吸光率）（100%保留之組群），而B為於攝 食之後，在特定時間下，留在胃中之酚紅量（吸光率）。 生物學實例7 在糖尿病之動物模式中糖尿病參數之改善 雌性ZDF大白鼠（查理士河（Charles River)實驗室）係在6週 大時獲得，並在被置於高脂肪膳食(RD 13004，研究膳食）下 之前，使其適應環境1週。將GPR120化合物於1% CMC、2% TWEEN 80中，在濃度範圍為0.3-300毫克/公斤下，藉由每日 灌食法投予大白鼠。體重與食物攝取係每日監控。在服藥© 14天之後，血液試樣係取自過夜斷食動物，以度量葡萄糖 與姨島素。葡萄糖係使用葡萄糖計（Ascensia Elite XL，Bayer)度 量，而胰島素係使用大白鼠胰島素ELISA套件（ALPCO)度量。 將胰島素與葡萄糖含量與經媒劑處理之動物比較，以測定 功效。 雄性高脂肪膳食餵食之老鼠（Jackson)，其已在4-週大時被 置於高脂肪膳食D12492 (研究膳食，60千卡％脂肪）下，係在
Q 10週大時獲得，並使其適應環境1週。將GPR120化合物於1% w CMC、2% TWEEN 80中，在濃度範圍為0.3-300毫克/公斤下， 藉由每日灌食法投予。體重與食物攝取係每日監控。在服 藥14天之後，血液試樣係取自過夜斷食動物，以度量葡萄 糖與胰島素。葡萄糖係使用葡萄糖計（Ascensia Elite XL, Bayer) 度量，胰島素係使用老鼠胰島素ELISA套件（ALPCO)度量。 將胰島素與葡萄糖含量與經媒劑處理之動物比較，以測定 功效。 145421 -282- 201028389 ob/ob老鼠（Jackson)係於6週大時獲得，並使其適應環境1-2 週。將GPR120化洽物於1%CMC、2%TWEEN80中，在濃度範 圍為0.3-300毫克/公斤下，藉由每日灌食法投予。體重與食 物攝取係每日監控。在服藥14天之後，血液試樣係取自過 夜斷食動物，以度量葡萄糖與胰島素。葡萄糖係使用葡萄 糖計（Ascensia Elite XL, Bayer)度量，胰島素係使用老鼠胰島素 ELISA套件（ALPCO)度量。將騰島素與葡萄糖含量與經媒劑 處理之動物比較，以測定功效。 生物學實例8 腹膜腔内葡萄糖容許度試驗 將8-10週大之雄性C57BL/6J老鼠（Harlan)保持在得自Harlan (2018 Teklad Global)之正規食物膳食下。於實驗前一天，使老 鼠斷食過夜，然後隨機分成數組(n=10-15)，以接受在範圍為 100毫克/公斤劑量下之經測試GPR120激動劑或媒劑（1% CMC，2% TWEEN 80)。化合物係在10毫升/公斤下，經由灌食 法，以經口方式傳輸。血糖含量係於化合物投藥之前，在 時間-30分鐘下，藉由葡萄糖計（Ascensia Elite XL，Bayer)度量。 於30分鐘後（在時間0下）再一次度量血糖，然後使老鼠在10 毫升/公斤下，以腹膜腔内方式服用2克/公斤葡萄糖。血糖 度量值係於葡萄糖投藥後20, 40, 60, 90及120分鐘，藉由葡萄 糖計（Ascensia Elite XL, Bayer)取得。 將葡萄糖含量對時間作圖，且葡萄糖漂移曲線下方之增 量面積（AUC)係自時間0，使用Graphpad Prism 5.01測定。界外 係使用Tukey氏方塊圖界外試驗排除，且相較於媒劑，在化 145421 -283 - 201028389 s物⑺療之AUC上之差異之統計意義，係藉由非參數 Kruskal-Wallis試驗與Dunn氏後試驗測定。. 下表2與3係顯示關於各組群中經測試十隻動物之葡萄 糖漂移之平均百分比抑制。該化合物係在3〇毫克/公斤下測 試，且血糖之含量係於經測試化合物存在與不存在下測定。 報告葡萄糖降低之百分比。經測試之化合物係以實例選自 經舉例之化合物。此等結果証實GpR12〇激動劑可降低血 糖’以回應IP葡萄糖激發。 表4 實例 在30毫克/公斤下之％降低ipgtT 實例10 30.7 實例142 36.2 實例141 30.55 實例65 22.2 實例16 19.4 實例132 6.5 實例134 實例208 30.2 ---- ___ 41.7 實例77 實例13 ________ 10.4 ___ 31 實例209 ____ 43.6 實例268 實例64 ----------_ 23 ____^____________ 24.9 實例131 (外消旋） 23.1 實例178 實例9 ----- 16.3 --一一一19.8 實例50 ------ 26.2 於本文中所引用之所有專利、專射請案、公報及發表 145421 201028389 均以其全文併人供參考。在本文_所引用任何參考資料鱼 本專利說明書之陳述内容間之任何衝突，係欲以利於後者 2方式解決。同樣地，在字詞或措辭之技藝上所明瞭定義 :如本專利說明書中所提供字詞或措辭之定義間之任何衡 穴，係欲以利於後者之方式解決。
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Claims (1)

  1. 201028389 七、申請專利範圍： 1. 一種式（A)化合物
    (R3)/ E2* 一 (R6)k 或其藥學上可接受之鹽，其中： 基團J係不存在或選自下列组成之組群 W1 v^-w3 \ 、-’，^-/及
    環g係選自下列組成之組群：芳基、雜芳基 00 其中Q係視情況被（R6)k取代； A1，A2，A4A4係獨立選自所組成之組群，其附Μ % 件是，Al，A2，A3及Α4中僅0，1或2個為Ν; 代伏护及”立選自下列組成之組群^⑼及 咖’其附帶條件是’”’⑽中動，… 自Ν與〇 ; 艰 W ’，’ W、W4係獨立選自下列組成之組 CR1、CRiR2、〇、e 〜 〇 s's(〇)及S⑼2,其附帶條件是，環J 不為1，3-二氧伍圜； 轧於及招係獨立選自所㈣之_; X與γ之一為鍵結、 ^ 2-、-CHD-或-CD2-，而又與γ之另一 145421 201028389 個係選自下列組成之組群：_CH2-、_CHD_、_CD2---c(o)、 -C(0)NRa ' -NRa-、-〇、_S_、_s(〇)u(〇)2_ ; L 為-(CR4R5)q-，其中視情況一個 _(cr4r5)_ 係被 _N_、_〇_、 -S-、-CR4=CR5 -或-苯基-置換； G係選自-C(〇)〇Z與-C(0)NZ2所組成之組群； 各Z係獨立選自下列組成之組群：η、烷基及經取代之烷 基； 各R1與R2係獨立選自下列組成之組群：Η、氘、鹵基、烷 基、經取代之烷基、環烷基、經取代之環烷基、烯基、0 經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、酮基、烷氧基、 經取代之烧氧基、CN、-NRaRb、-C(0)Ra、-C(0)0Ra、 七(0卿妒 ' 撕⑽妒、_SRa、5(〇妒及s(〇)2Ra，且視 障况R與R可環化，以形成c3-7雜環基、經取代之c3_7 雜環基、螺cs_7雜環基、經取代之螺C3 7雜環基、q 7 環烷基、經取代之Cs_7環烷基、螺& 7環烷基或螺取代 之C3-7環烷基； 各R3係獨立選自下列組成之組群：Η、_基、烧基、經取II 代之烷基、烷氧基、經取代之烷氧基、_c(〇)NRaRb、 K:(0)Rb、_NRaRb、芳基、經取代之芳基、雜芳基、 經取代之雜芳基、芳氧基、經取代之芳氧基及_CN; 各R與R5係獨立選自下列組成之組群：H、氣、氣基、燒 基、經取代之烷基、烷氧基及經取代之烷氧基，且視 情況R4與R5可環化，以形成C：3·7雜環基、經取代之q 7 雜環基、螺c：3_7雜環基、經取代之螺C3 7雜環基、q 7 145421 -2- 201028389 環烧基、經取代之C3 7環烷基、螺q 7環烷基或螺取代 之C3 - 7壞烧基； 各r6係獨立選自下列組成之組群：η、鹵基、烷基、經取 代之烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之 雜芳基、環烷基、經取代之環烷基、烯基、經取代之 稀基、炔基、經取代之炔基' CN、_0Ra、_NRaRb、_c(〇)Ra、 -C(0)0Ra、_C(〇)NRaRb、_NRac(〇)Rb、-SRa、-S(〇)Ra 及 -S(0)2Ra ； ❹ 各Ra與Rb係獨立選自下列組成之組群·· H、烷基、經取代 之烷基、環烷基、雜環基、經取代之雜環基、烯基、 炔基、务基 '經取代之芳基、雜芳基及經取代之雜芳 基； 下標k為〇, 1，2或3 ; 下標m為〇，1，2或3 ;且 下標q為0,1,2,3或4。 ©2.如請求項1之化合物，其具有式（B): R2
    或其藥學上可接受之鹽，其條件是，w^w3不皆為〇。 3.如請求項2之化合物，其中¥與|3係獨立選自cRiR2盥〇 所組成之組群。 八 145421 201028389 4.如請^項3之化合物，其具有式（c):
    5. 如請求項4之化合物，其中E、E2及E3係全為C。 6. 如請求項5之化合物，其中X係選自下列組成之組群： -CH2-、-CHD-及-CD2-，且 Y 為 〇。 7·如請求項6之化合物，其中在L中，下標q為2或3。 8. 如請求項7之化合物，其中下標q為2。 9. 如請求項8之化合物，其中g為_c(〇)〇Z。 1〇·如請求項9之化合物’其中z為η。 11. 如請求項1〇之化合物，其中下標111為1或2，且各r3係獨立 選自下列組成之組群：豳基 '烷基、經取代之烷基、烷氧 基及經取代之烷氧基。 12. 如請求項11之化合物，其中各r3係獨立選自下列組成之組 群：F、Cl、-CH3、-CF3 及-〇CH3。 13. 如請求項12之化合物，其中以與圮係獨立選自& 3烷基與 -cf3所組成之組群。 14. 如s青求項13之化合物，其中Ri與r2均為_ch。 15·如請求項14之化合物，其中下標k為〇,丨或2。 16.如請求項15之化合物，其中各R6係獨立選自下列組成之組 群：氟基、氣基、-CH3、-c2 H5及-CF3。 145421 201028389
    17.如請求項i之化合物，其中環Q為 18. 如請求項17之化合物，其中環j係不存在，且各r3係獨立 選自下列組成之組群：烷氧基、經取代之烷氧基及函基。 19. 如請求項1之化合物或其藥學上可接受之鹽，其係選自下 列組成之組群 2- (5-((5-氣基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃_7_基）曱氧基)_6_ 氟基-2,3-二氫-1H-茚-1-基）醋酸(29); 3- (4-((2,2-二甲基咣-8-基）甲氧基）_3,5_二氟苯基）_2_甲基丙 酸（31); 3-(4-((2,3-二氫苯并呋喃-7-基）甲氧基）_3,5_二氟苯基）2曱 基丙酸(32); 2- 甲基-3-(4-((2,2,5-三甲基-2,3-二氫苯并呋喃_7•基）甲氧基） 苯基）丙酸(33); 3- (3,5-二氟-4-((2,2,5-三曱基-2,3-二氫苯并呋喃基）甲氧 基）苯基)-2-甲基丙酸(34); ❹ 3-(4-((5-氣基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并吱喃_7_基）甲氧基)_3_ 甲基苯基）-2-甲基丙酸(35); 3-(4-((5-氟基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃_7_基）甲氧基)各 甲氣苯基)-2-甲基丙酸(36); 3-(3-氟基-4-((5-氟基-2,2-二甲基_2,3_二氫苯并呋喃_7基）甲 氧基）苯基）-2-甲基丙酸(37); 3-(4-((5-氣基-2,2_二甲基_2,3_二氫苯并呋喃_7_基）甲氧 基）-3-(二氣甲基）苯基)-2-曱基丙酸(38); 145421 201028389 3-(4-((5-氣基-2,2-一甲基_2,3_ —風苯并p夫喃_7_基）甲氧基）_3_ 氟苯基)-2-甲基丙酸(39); 3-(4-((5-氣基-2,2-二曱基-2,3-二氫苯并呋喃_7·基）甲氧基 甲基苯基)-2-曱基丙酸(40); 3-(3-氯基-4-((5-氣基-2,2-二曱基-2,3·二氫苯并呋喃刀基）甲 氧基）苯基)-2-曱基丙酸(41); 3-(3,5-二氣-1 2-((5-氣基_2,2-二曱基_2,3_二氫苯并呋喃孚基） 曱氧基）苯基)-2-甲基丙酸(42); 3-(3,5-二氯-4-((5-氣基-2,2-二甲基_2,3_二氫苯并呋喃-7基）❹ 曱氧基）苯基)-2-甲基丙酸(43); 3-(2-((3-氣基-2,2-二曱基-2,3-二氫苯并味味7基）甲氧基）冬 甲氧苯基)-2-甲基丙酸(44); 3_(4_((5_氟基_2,2_二甲基_2,3_二氫笨并呋喃_7基）甲氧基诔 基）-2-曱基丙酸(45); 3-(4-((2,2-二曱| -2,3-二氫苯并嗅味_4_基）甲氧基）苯基）2_ 甲基丙酸(46); ❹ 3-(3,5-二氟-41氟基-2’2-二甲基_2,3_二氫苯并^ _7基） 曱氧基）苯基）-2-曱基丙酸(47); 2- (3,5-二氟-4-((5-氟基-2,2-二甲基 _2 3 - — 1 丁丞々1—虱苯并呋喃_7_基） 甲氧基）苯基）環丙烷羧酸(48); 3_(3,3_二氟-2-((2·曱基-2,3-二氫笨其表此 乳本升呋喃-7-基）甲氧基）苯 基）-2-甲基丙酸(49); 145421 • 6 · 1 (4-((2,2-二甲基-2,3-二氫笨并咬喊 2 升夭南斗基）甲氧基）-3,5-二氟 3 苯基）-2-甲基丙酸(50); 201028389 2- (4-((2,2-二曱基-2,3-二氫笨并呋喃斗基）甲氧基Η)二氟 苯基）環丙烷羧酸(51); 3- (4-((2,2-二曱基-2,3-二氫笨并呋喃_7_基）甲氧基二氟 苯基)-2-甲基丙酸(52); 2- (4-((2,2-二曱基-2,3-二氫苯并呋喃_7_基）甲氧基二氟 苯基）環丙烷羧酸(53); 3- (4-((2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃_7_基）甲氧基）3,5二氟 苯基）丙酸(54); 3-(2-氣基-4-((5-氣基-2,2-二甲基_2,3_二氫苯并呋喃_7基）甲 氧基）苯基)-2-曱基丙酸(55); 2- (3,5-二氟-4-((4-氟基-2,2-二甲基_2,3-二氫苯并呋喃_7_基） 甲氧基）笨基）環丙烷羧酸(56); 3- (3,5-二氟-4-((4-氟基-2,2-二曱基-2,3-二氫苯并呋喃_7_基） 曱氧基）笨基)-2-曱基丙酸(57); 3-(3-氟基-4-((4-氟基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃_7_基）曱 氧基）苯基）-2-甲基丙酸(58); 3-(4-((4-氟基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃_7_基）甲氧基）笨 基)-2-甲基丙酸(59); 2- (4-((2,2-二曱基冰(三氟甲基）_2,3_二氫苯并呋喃基）甲 氧基)-3,5-二氟苯基）環丙烷羧酸(60); 3- (4-((2,2-二曱基·4·(三敦甲基）_2,3_二氫苯并吱喃_7基）甲 氧基）-3,5-二氟苯基)_2-甲基丙酸(61); 3-(4-((2,2-二甲基_4-(三氟曱基）-2,3-二氫苯并唉喃_7_基）曱 氧基)-3-氟苯基)-2-甲基丙酸(62); 145421 201028389 3-(4-((2,2-二甲基-4-(三氟甲基）-2,3-二氫苯并呋喃_7_基）甲 氧基）苯基）-2-曱基丙酸(63); 2-(4-((5-氯基-2,2-一曱基-2,3-二氫苯并咬喃_7_基）甲氧基）_ 3,5-二氟苯基）環丙烷羧酸(64); 2-(5-((5-氣基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并咳n南基）甲氧基）_ 2.3- ·— 風-1Η-印-1-基）醋酸（65); 2- (5-((5-氟基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并ρ夫喃_7基）甲氧基）_ 2.3- 二氫-1Η-茚-1-基）醋酸（66); 3- (4-((5-氣基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃_7_基）甲氧基0 —氣苯基)-2-曱基丙酸(67); 3-(4-((5-氣基-2,2-二曱基-2,3-二氫苯并呋喃_7_基）曱氧基)_2_ 甲氧苯基）-2-曱基丙酸(68); 3-(4-((2,3-二曱基-2,3-二氫苯并呋喃-7_基）甲氧基）3,5二氟 苯基)-2-曱基丙酸(69); 2 (2-(4-((5-亂基-2,2- 一甲基-2,3-二氫苯并吱喃_7_基）甲氧 基)-3,5-二氟苯基）環丙基）醋酸(7〇); 3-(4-((5,6-二氟-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃_7·基）甲氧© 基）-3,5-一氟笨基)-2-甲基丙酸(71); 3-(4-((5,6-二氟-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并吱喃-7-基）甲氧基） 苯基）-2-甲基丙酸(72); 3-(4-(((2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）氧基）甲基）各氟 苯基)-2-甲基丙酸(73); 3-(4-((6-氟基-4H-苯并_1，3]二氧陸圜烯-8-基）甲氧基）笨 基>2-曱基丙酸(74); 145421 201028389 3-(4-((5-氟基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并吱喃_7_基）甲氧基)_2_ 甲基苯基）丙酸(75); 3-(2-氣基-4-((5-氟基-2,2-二曱基_2,3-二氫苯并咬喃_7_基）甲 氧基）苯基）丙酸(76); 3-(2-氟基-4-((5-氟基-2,2-二甲基_2,3-二氫苯并呋喃_7_基）甲 氧基）苯基）丙酸(77); 3-(2,6-^ It -4-((5-^ & -2,2-- f ^ ^ ^ ^ ^ ^ ) 甲氧基）苯基）丙酸(78);
    ❹ 3-(4-((5-氟基-2,2-二甲基-2,3-二氫笨并呋喃_7_基）甲氧基 曱氧苯基）丙酸(79); 3-(4-((5-氣基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃_7基）甲氧基 曱基苯基）丙酸(80); 3-(2-氣基-4-((5-氣基-2’2-二甲基_2,3-二氫苯并呋喃_7基）甲 氧基）苯基)-丙酸(81); 3-(4-((5-氯基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并唉喃_7基）甲氧基从 氟苯基)-丙酸(82); 3-(4-((5-氣基-2,2-二甲基-2,3-二氫笼並 t + 11本并呋喃-7-基）甲氧 基）-2,6-二氟苯基）丙酸(83); 3-(4-((5-氣基m2,3-二氫苯并咬喃_7基）甲氧基)2_ 甲氧苯基）丙酸(84); 3-(2->臭基-4-((5-1基-2,2-二曱基-23--气 # ϋ 丄 ,；5 —虱本并呋喃-7-基）甲 氧基)-5-甲氧苯基）丙酸(85); 3-(2-漠基-4-((5-氯基-2,2-二▼基 _2 3 -爲 +，， τ丞虱笨并呋喃_7基）曱 氧基）-5-甲氧苯基）丙酸(86); 145421 201028389 2-((4-((5-氟基-2,2-二曱基-2,3-二氫苯并咬喃_7_基）甲氧基） 苯基)硫基)-醋酸(87); 2- ((4-((5-氣基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃_7_基）曱氧基） 苯基)硫基)-醋酸(88); (E)-3-(2-乙基-4-((5-1 基-2,2-二曱基-2,3-二氫苯并呋。南 _7_基） 曱氧基）苯基）丙烯酸(89); 3- (4-((5- IL基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并味喃_7_基）甲氧 基）-2-(三氟曱基）苯基）丙酸(90); 3-(4-((5-氣基-2,2-二曱基-2,3-二氫笨并味味_7_基）曱氧❹ 基)-2-(三氟曱基）苯基）丙酸(91); 3-(7-((5-氟基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并p夫味基）甲氧 基）-2,3-二氫-1H-茚-4-基）丙酸(92); 3-(7-((5-氣基-2,2-.一曱基-2,3- 一風苯并p失'>南_了_基）甲氧 基）-2,3-二風-1H-印-4-基）丙酸（93); (R) -3-(4-((5-氟基-2,2-二曱基-2,3-二氫苯并嗅喃_7基）甲氧 基）苯基)-2-曱基丙酸(94); (S) -3-(4-((5-氟基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并吱喃_7_基）甲氧Ο 基）苯基)-2-曱基丙酸(95); 3-(4-(((5-氣基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并吱π南_7_基）甲基）胺 基）苯基)-2-曱基丙酸(96); 3-(4-(5-氟基-2,2-一曱基_2,3-二鼠苯并吱u南_7_緩醢胺基）苯 基)-2-曱基丙酸(97); 3-(3,5-.一氟-4-((5-氟基-2,2-一甲基-2,3-二氫苯并P夫喃基） 曱氧基）苯基)-2-乙氧基丙酸(98); 145421 -10- 201028389 2- (4-(2-(5-氟基-2’2-二甲基-2,3-二氫苯并吱喃_7基）乙基）苯 氧基）醋酸(99); 3- (5-((5-氣基-2,2-二甲基_2,3_二氫笨并呋喃_7基）甲氧 基聯苯基]-2-基）丙酸(1〇〇); 3-(5-((5-氟基-2’2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃_7_基）甲氧 基)-[1,Γ-聯苯基]-2-基）丙酸(1〇1); 3-(4-((5-氯基-2,2-二曱基-2,3-二氫苯并呋喃_7_基）甲氧基)5_ 氟基-2-丙基苯基）丙酸（102); 3-(5-氟基-4-((5-氟基-2,2-二曱基-2,3-二氫苯并呋喃_7_基）曱 氧基)-2-丙基苯基）丙酸(103); 3-(4-((5-氣基-2,2-二甲基-3-酮基-2,3-二氫苯并呋喃_7_基）甲 氧基）-2-乙基-3-氟苯基）丙酸（104); 3-(4-((5-氯基-2,2-二甲基-3-酮基-2,3-二氫笨并p夫喃_7_基）甲 氧基)-2-丙基苯基）丙酸(105); 3-(4-((5-氯基-2,2-二甲基-3-酮基-2,3-二氫苯并咬喝_7_基）甲 氧基)-3-氟苯基)-2-曱基丙酸(106); 3-(3-乱基-4-((5-氟基-2,2-二曱基-3-酮基-2,3-二氫苯并p失喝 -7-基）曱氧基）苯基)-2-甲基丙酸（107); 3-(4-((5-氣基-2,2-二甲基-3-酮基-2,3-二氫苯并咬u南_7_基）甲 氧基）-3-(三氟甲基）苯基)-2-甲基丙酸(108); 3-(4-((5-氣基-3-羥基-2,2-二曱基-2,3-二氫苯并呋喃_7·基）甲 氧基）-3-氟苯基）-2-甲基丙酸（109); 3-(4-((5-漠'基-2,2-二曱基-2,3-二氫苯并咬°南-7-基）甲氧基）苯 基）-2-曱基丙酸（110); 145421 201028389 3-(4-((5-(4-氯苯基）-2,2-二曱基-2,3-二氫苯并咬ο南_7_基）曱氧 基）苯基）-2-曱基丙酸（111); 3-(4-((5-(4-氟苯基)-2,2-二曱基-2,3-二氫笨并呋喃_7_基）曱氧 基）苯基)-2-甲基丙酸(112); 3-(4-((5-(3-氯苯基）-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋味_7_基）甲氧 基）苯基)-2-甲基丙酸（113); 3-(4-((5-(2-氣苯基）-2,2-二甲基-2,3-二鼠苯并咬η南_7_基）甲氧 基）苯基)-2-甲基丙酸(114); 3-(4-((5-(3-甲氧苯基)-2,2-二曱基-2,3-二氫苯并呋味_7_基）甲© 氧基）苯基)-2-甲基丙酸(115); 3-(4-((2,2-二甲基-5-(3-(三氟甲基）苯基）-2,3-二氫苯并，夫0南 -7-基）曱氧基）苯基)-2-曱基丙酸(116); 3-(4-((5-氣基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并咬喃_7_基）曱氧 基)-3-((二曱胺基）甲基）苯基）-2-甲基丙酸(117); 3-(4-((5-(二乙胺基）-2,2-二曱基-2,3-二氫苯并吱喊_7-基）甲 氧基）苯基)-2-甲基丙酸（118); 3-(4-((2,2-二甲基-5-(1Η-四唑-1-基）-2,3-二氫苯并呋喃 _7_ 基）© 甲氧基）苯基）-2-甲基丙酸（119); 3-(4-((7-氟基-2,2-一曱基-2,3-一風苯并咬鳴-4-基）曱氧基）笨 基）-2-曱基丙酸（120); 3-(3,5-二氟-4-((7-氟基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并p夫喃_4•基） 曱氧基）苯基)-2-甲基丙酸(121); 2-(3,5-.一氣-4-((7-氣基-2,2-一甲基-2,3-二氮苯并咬喃_4_基） 曱氧基）苯基）環丙烷羧酸（122); 145421 -12- 201028389 2- (5-((7-氟基-2,2-二甲基_2,3-二氫苯并吱喃-4-基）甲氧 基)-2,3-二氫-1H-印-1-基）醋酸(123); 3- (3,5-二氟-4-((5-氟基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃冰基） 甲氧基）笨基）-2-曱基丙酸(124); 3-(4-((5-氟基-2,2-二曱基-2,3-二氫苯并呋喃-4-基）曱氧基）苯 基）-2-甲基丙酸（125); (R)-3-(3,5-一敦-4-((5-氟基-2,2-二曱基-2,3-二氫苯并 p夫喃 _4_ 基）曱氧基）苯基)-2-甲基丙酸（126); 3-(4-((5-氣基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并咬喃-7-基）甲氧基)_2_ 甲氧苯基)-2-甲基丙酸(127); 2- (3,5--一氣-4-((5-說基-2,2-二甲基-2,3-二氣苯并咬喃-4-基） 曱氧基）苯基）環丙烷羧酸（128); 3- (4-((5-氣基-2,2-二曱基-2,3-二氳苯并p矢喃-4-基）曱氧 基）-3,5-二氟苯基)-2-甲基丙酸(129); 3-(3,5-一氣-4-((6-氣基-2,2-二曱基-2,3-二氮苯并咬喃_4_基） φ 曱氧基）苯基）-2-甲基丙酸（130); 3-(4-((5-氣基-2,2-二甲基-2,3-二氣苯并咬喃-4-基）甲氧基）苯 基)-2-甲基丙酸（131); 2-(4-((5-氯基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并咬喃-7-基）甲氧基)各 甲基苯氧基）醋酸(132); 2-(4-((4-氣基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并p夫喃-7-基）甲氧基)_2_ 曱基苯氧基）醋酸(133); 2-(4-((5-氯基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并咬喝-7-基）甲氧基）苯 氧基）醋酸（134); 145421 -13- 201028389 3-(4-((5-氣基-2,2-二甲基-2,3-二氫笨并呋喃_7_基）甲氧 基)-3,5-二氟苯基）丁酸(135); 3-(3’5-二氟-4-((5-曱氧基-2,2-二曱基_2,3·二氫苯并呋喃_7_ 基）甲氧基）苯基)-2-甲基丙酸（136); 3-(4-((5-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃_7_基）甲氧基） 苯基）-2-甲基丙酸（137); 3-(4-((5-氣基-2,3,3-二曱基-2,3-二氫苯并吱喃_7_基）曱氧 基)-3,5-二氟苯基)-2-甲基丙酸（138); 3-(4-((5-乙氧基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃_7基）甲氧@ 基)-3,5-二氟苯基)-2-甲基丙酸（139); 3-(4-((5-(爷氧基）-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃尽基）甲氧 基)-3,5-二氟苯基)-2-曱基丙酸（140); 5-((5-氣基-2,2-二曱基-2,3-二氫笨并呋喃_7基）曱氧基）2,3· 二氫-1H-茚-2-羧酸（141); 5- ((5-氟基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃_7基）甲氧基 二氫-1H-茚-2-羧酸（142); ’ 6- ((5-氟基-2,2-二曱基-2,3-二氫苯并呋喃_7_基）曱氧基^萘© 甲酸(143); ' 3-(4-((5-氟基-2,2-二曱基-2,3-二氫苯并呋喃_7基）甲氧基)_2_ 異丙氧基苯基）丙酸(144); 3-(4-((5-氣基-2,2-二曱基_2,3_二氫笨并吱喃_7基）甲氧基 異丙氧基苯基）丙酸(145); 3-(4-((5-氣基-2,2-二甲基-2,3-二氫笨并呋喃_7基）甲氧基从 乙氧苯基）丙酸(146); 145421 -14- 201028389 3-(2-乙氧基-4-((5-甲氧基_2,2_二曱基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）甲氧基）苯基）丙酸（147); 3-(4-((5-氣基-2-甲基苯并呋喃_7_基）甲氧基）_2_乙基苯基）丙 酸(148); 3-(4-((5-氣基-2-甲基苯并呋喃_7·基）甲氧基）_3_氣苯基）_2甲 基丙酸C149); 3-(4-((5-氟基-2,2-二甲基_2,3-二氫苯并呋喃-7-基）甲氧基）萘 -1-基）丙酸（150); 3-(2-((二甲胺基）甲基）-4-((5-氟基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并 呋喃-7-基）甲氧基）苯基）丙酸(151); 3-(4-((5-乙醯胺基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并咬味-7-基）甲氧 基）苯基)-2-甲基丙酸(152); 3-(4-((2,2-二曱基-5-(三I曱氧基）-2,3-二氫苯并吱喃_7_基） 曱氧基）苯基)-2-曱基丙酸(153); 3-(4-((5-氟基-2,2-二曱基-2,3-二氫苯并p夫味-7-基）甲氧基)_2· 曱基苯并呋喃-7-基）丙酸（154); 3-(4-((5-氣基-2,2-二曱基-2,3-二氫笨并咬味-7-基）甲氧基)_3_ (三氟甲基）苯基）-2-曱基丙酸2-乙醯胺基乙酯（155); 3-(4-(((5-氯基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并吱'»南_7_基）曱基）胺 基）苯基）丙酸(156); 3-(4-(((5-1基-2,2-二曱基-2,3-二氫苯并咬锋-7-基）曱基）胺 基）苯基）丙酸(157); 3-(4-((5-氣基-2,2-二曱基-3-酮基-23-二氫苯并呋喃_7_基）曱 氧基）苯基）-2-甲基丙酸（158); 145421 -15- 201028389 3-(4-((5-氣基-3-經基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并吱喃_7基）甲 氧基）苯基）-2-曱基丙酸（159); 2- (4-((5-氟基-2,2_·一甲基-2,3-一風苯弁咳0南-7-基）曱氧臭）笨 基）環丙烷羧酸（160); 3- (4-((5-氟基-2,2-一甲基-2,3-一虱苯并p夫喃-7-基）曱氧基）笨 基）丙酸（161); 2- (4-((5-氟基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并吱喃_7_基）曱氧基）笨 基）醋酸（162); 3- (2-乙基-4-((5-1基-2,2-一曱基-2,3-二氫苯并p夫喝_7_基）甲® 氧基）苯基)丙酸(163); 3-(4-((5-氟基-2,2-二曱基-2,3-二氫苯并吱喃_7_基）曱氧基）_2_ 異丙基苯基）丙酸（164); 3-(4-((5-氟基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并咬喃_7_基）甲氧 基）-2-(三氟甲氧基）苯基）丙酸（165); 3-(4-((5-氣基-2,2-二曱基-2,3-二氫苯并呋喃_7_基）甲氧基）2_ 異丙基苯基）丙酸（166); 3-(4-((5-氣基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃_7_基）曱氧基）_2_ 〇 乙基苯基）丙酸（167); 3-(4-((5-氯基_2,2-二曱基-2,3-二氫苯并呋喃_7_基）甲氧基）2· (三氟曱氧基）苯基）丙酸（168); 3-(4-((2,2-二曱基-2,3-二氫苯并呋喃_4•基）甲氧基)_2乙基苯 基）丙酸（169); (R)-3-(4-((5-氣基-2,2-二甲基_2,3·二氫苯并呋喃7基）甲氧 基）-3-氟苯基）-2-曱基丙酸（170); -16- 145421 201028389 ⑸-3-(4-((5-氯基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并咬味-7-基）ψ氧^ 基）-3-氟苯基)-2-曱基丙酸（171); (R)-3-(4-((5-氯基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并咬喃-7-基）甲氧 基）-3-(三氟甲基）苯基）-2-甲基丙酸（172) (s)-3-(4-((5-氣基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）甲氧 基）-3-(三氟甲基）苯基)-2-甲基丙酸（173); 3-(4-((3,3-·一亂化-5-氣基-2,2-二甲基-2,3-二氯苯并吱淹_7 基）甲氧基）苯基)-2-甲基丙酸（174); 3-(4-((3,3-二氘化-5-氣基-2,2-二曱基-2,3-二氳苯并吱喃 基）甲氧基)-3-氟苯基）-2-曱基丙酸(175); 3-(4-((3,3-二氘化-5-氣基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并咬喃_7_ 基）甲氧基）-3-(三氟甲基）苯基）-2-曱基丙酸（176); 3-(4-((5-氣基-3,3-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）曱氧基）苯 基）-2-甲基丙酸（177); 3-(4-((5-氣基-3,3-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）甲氧基)冬 φ 氟苯基）-2-甲基丙酸（178); 3-(4-((2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃_4_基）甲氧基）-2,3-二甲 基笨基）丙酸(179); 3-(3,5-二敦-4-((2-曱基苯并[b]嘍吩_7_基）甲氧基）苯基）_2_曱 基丙酸（180); 2-(5_((2-甲基苯并[贼吩·7_基）曱氡基)_2,3_二氫_m_茚小基） 醋酸（181); 2-(6-((5-1基-2,2-二甲基_2,3·二氫苯并呋喃_7_基）甲氧 基）-1，2,3,4-四氫莕-1-基）醋酸（182); 145421 17 201028389 2- (6-((5-氣基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃_7_基）甲氧 基）-1，2,3,4-四氮姜-1-基）醋酸（183); 3_(3-氣基-4-((5-氣基-2,2-二甲基-2,3-二氮苯并p夫喃_7_基）甲 氧基）苯基）-2-曱基丙酸(184); 3- (4-((5-氣基-2,2-一曱基-2,3-二氫苯并咳鳴-7-基）甲氧基）苯 基）-3-甲基丁酸（185); 3-(4-((5-氟基-2,2-二曱基_2,3-二氫苯并呋喃-7-基）曱氧基）苯 基）-3-甲基丁酸（186); 3-曱基-3-(4-((2,2,5-三甲基_2,3_二氫苯并呋喃—7-基）曱氧基）® 苯基）丁酸（187); 3- (4-((5-氣基-3H-螺[苯并吱喝_2，1，·環戊烧]_7_基）曱氧基）苯 基）-2-甲基丙酸（188); 4- (4-((5-氟基-2,2-二曱基·2,3·二氫苯并呋喃_7_基）曱氧基）苯 基）丁酸（189); 4-(3,5-二氟-4-((5-氟基_2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃_7_基） 甲氧基）苯基）丁酸（190); 3-(4-((5-氣基-3Η-螺[笨并呋喃_2，Γ_環戊烷]_7_基）甲氧基）苯® 基）-2-曱基丙酸（191); 2- (5-((5-氟基-3H-螺[笨并呋喃_2，Γ_環戊烷]_7_基）曱氧 基）-2,3-二風-1Η-節-1-基）醋酸（192); 3- (4-((5-氟基-3Η-螺[笨并呋喃_2，Γ_環戊烷]_7基）曱氧基）苯 基）丙酸（193); 2-(4-((5-敗基-3Η-螺[笨并呋喃_2，Γ_環戊烷]_7基）曱氧基）苯 基）環丙烷羧酸（194); 145421 ，18 · 201028389 3- (4-((5-氣基-3H-螺[苯并呋喃_2，ι，_環戊烷]_7_基）甲氧基）苯 基）丙酸（19S); 4- (4-((2,2,5-三甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）甲氧基）苯基）丁 酸（196); 4-(4-((5-氣基-2,2-二曱基_2,3-二氫苯并呋喃-7-基）甲氧基）苯 基）丁酸（197); 4-(3,5-二氟-4-((2,2,5-三甲基_2,3-二氫苯并呋喃-7-基）甲氧 基）苯基）丁酸（198); 4-(4-((5-氣基-2’2-二甲基_2,3_二氫苯并呋喃_7_基）甲氧 基)-3,5-二 I 苯基）丁酸(199); 4-(4-((5-氟基-2,2-二曱基_2,3_二氫苯并呋喃_7_基）曱氧基）苯 基）-2-曱基丁酸(200); 4-(4-((5-氯基-2,2-二曱基_2,3-二氫苯并呋喃-7-基）甲氧基）苯 基）-2-甲基丁酸(201); 3-(4-((5-氟基-2,2-二甲基_2,3_二氫苯并呋喃_7_基）甲氧基 曱氧苯基）丙酸(202); 9 3-(4-((5-氯基-2,2-二甲基_2,3-二氫苯并呋喃-7-基）曱氧基)_3_ 甲氧苯基）丙酸(203); (s)-2-(5-((5-|l基-2,2-二甲基_2,3_二氫苯并呋喃_7_基）甲氧 基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基）醋酸(2〇4); (s)-2-(5-((5-氣基-2,2-二曱基_2,3_二氫苯并呋喃_7_基）甲氧 基）-2,3-二氫-1H-茚-1-基）醋酸(205); 3-(4-((5-氯基-2,2-二甲基_2,3-二氫苯并呋喃-7-基）甲氧基）苯 基）丙酸(206); 145421 •19- 201028389 (R)-2-(5-((5-氟基-2,2-二曱基-2,3-二氫苯并嗅喃_7基）甲氧 基）-2,3-二氫-1H-茚-1-基）醋酸（207); (R)-2-(5-((5-氣基-2,2-二曱基-2,3-二氫苯并味喃_7基）甲氧 基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基）醋酸(208); 2-(3-氟基-4-((5-氟基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并唤β南_7_基）甲 氧基）苯基）環丙烷羧酸(209); 2-(4-((5-氣基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃_7_基）曱氧基）_3_ 氟苯基）環丙烷羧酸(210); 4-(4-((5-氟基-2,2-二曱基_2,3-二氫苯并呋喃冬基）甲氧基）苯〇 基)·3-曱基丁酸(211); 4-(4-((5-氣基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并ρ失喃_7_基）甲氧基）苯 基）-3-甲基丁酸(212); 2-(3,5-二氟-4-((5-氟基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃_7_基） 曱氧基）爷基）環丙烷羧酸(213); 2- (4-((5-氯基-2,2-二甲基-2,3-二氫笨并咬喃_7_基）曱氧 基)-3,5-二氟辛基）環丙烧叛酸(214); 3- (4-((2,2-一甲基-5-苯基-2,3-二氫苯并呋喃_7_基）甲氧基）苯® 基）丙酸(215); 2- (5-((2,2-二甲基-5-苯基-2,3-二氫苯并呋喃_7_基）甲氧 基)-2,3-二氫-ΙΗ-辟-1-基）醋酸(216); (R)-2-(5-((6-氟基-2,2-二甲基_2,3_二氫苯并呋喃·4基）甲氧 基）-2,3-二氫-1Η-莽-1-基）醋酸(217); 3- (2-氟基-4-((5-貌基-3H-螺[苯并呋喃'Γ環戊烷]_7_基）甲 氧基）苯基）丙酸(218); 145421 •20· 201028389 3-(4-((5-氟基-3H-螺[苯并呋喃_2，Γ_環戊烷]_7_基）甲氧基）2_ 甲氧苯基）丙酸C219); 2-(4-((5-氟基-2,2-二曱基-2,3-二氫苯并呋喃_7_基）甲氧基）芊 基）環丙烷羧酸(220); 2- (4-((5-氣基-2’2-二曱基-2,3-二氫苯并呋喃_7_基）甲氧基）辛 基）環丙烷羧酸（221); 3- (4-((5-氣基-3H-螺[苯并咬喃_2，Γ_環戊烧]_7_基）甲氧基）2_ 氟苯基）丙酸(222); ® 3_(4_((5_氯基-肌螺[苯并吱喃-2，1，-環戊烧]-7-基）曱氧基 甲氧苯基）丙酸(223); 3-(2-氣基-4-((5-氟基-3Η-螺[苯并呋喃_2，1'_環戊烷]_7_基）甲 氧基）苯基）丙酸(224); 3-(2-氣基-4-((5-氯基-3H-螺[苯并呋喃_2，1，·環戊烷]_7·基）甲 氧基）苯基）丙酸(225); 3-(2,6-二氯-4-((5-氟基-2,2-二甲基·2,3-二氫苯并呋喃_7_基） φ .曱氧基）苯基）丙酸(226); 3-(2,6-二氯-4-((5-氣基-2,2-二曱基-2,3-二氫苯并吱喃-7-基） 曱氧基）苯基）丙酸(227); 2-(2-(4-((5-氟基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并吱喃_7_基）曱氧基） 苯基）環丙基）醋酸(228); 2-(2-(4-((5-氯基-2,2-二曱基-2,3-二氫苯并吱咕_7_基）曱氧基） 苯基）環丙基）醋酸(229); 2-(2-(4-((5-氟基-3Η-螺[苯并吱喃-2，1·-環戊炫ι ]-7-基）曱氧基） 苯基）環丙基）醋酸(230); 145421 •21- 201028389 2- (2-(4-((5-氣基-3H-螺[苯并吱喃_2，Γ-環戊烷]_7_基）甲氧基） 苯基）環丙基）醋酸(231); 3- (2-乙基-4-((5-氟基-3H-螺[苯并呋喃_21，_環戊烷]_7_基）曱 氧基）苯基）丙酸(232); 3-(4-((5-氣基-2,2-二曱基-2,3-二氫苯并呋喃_7_基）甲氧 基)-2,6-二曱基苯基）丙酸(233); 3-(4-((5-氣基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃_7_基）曱氧基 2,6-二甲基苯基）丙酸(234); 3-(4-((5-氟基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃_7_基）曱氧基® 2.5- 二甲基苯基）丙酸(235); 3-(4-((5-氣基-2,2-二曱基-2,3-二氫苯并呋喃_7_基）曱氧基）_ 2.5- 二甲基苯基）丙酸(236); 3-(4-((5-氟基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并味喃_7_基）甲氧基）_ 2.3- 二曱基苯基）丙酸(237); 3-(4-((5-氯基-：2,2-二曱基-2,3-二氫苯并吱喃_7_基）甲氧基）· 2.3- 二甲基苯基）丙酸(238); 2-(2-(2-氟基-4-((5-氟基-2,2-二甲基_2,3-二氫苯并呋喃_7_基）® 曱氧基）苯基)環丙基）醋酸(239); 2- (2-(4-((5-氣基-2,2-二曱基-2,3-二氫苯并呋喃_7_基）甲氧 基）-2-氟苯基)環丙基）醋酸(240); 3- (4-((5-氟基-2,2-二曱基-2,3-二氫苯并呋喃_7_基）曱氧基）_2_ 丙基苯基）丙酸(241); 3-(4-((5-氣基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃_7_基）甲氡基）2_ 丙基苯基）丙酸(242); 145421 -22- 201028389 3-(5-氟基-4-((5-氟基-2,2-二甲基_2,3-二氫苯并吱喃_7_基）甲 氧基)-2-甲基苯基）丙酸(243); 3-(4-((5-氯基-2,2-二甲基-2,3-二氫笨并呋喃_7_基）曱氧基）5_ 氟基-2-甲基苯基）丙酸(244); 3-(2-乙基-3-氟基-4-((5-氟基-2,2-二甲基_2,3_二氫苯并呋喃 -7-基）甲氧基）苯基）丙酸(245); 3-(4-((5-氣基-2,2-二甲基-2,3-二氫笨并呋喃_7_基）曱氧基）_2_ 乙基-3-氟苯基）丙酸(246); 3-(4-((5-氟基_2’2-二甲基-2,3-二氫笨并呋喃基）甲氧基）_ 5.6.7.8- 四氫莕-1-基）丙酸(247); 3-(4-((5-氣基-2,2-二甲基'3-二氫笨并呋喃_7_基）甲氧基）_ 5.6.7.8- 四氫莕-1-基）丙酸（248); 3-(2-乙基-5-氟基-4-((5-氟基-2,2_二甲基_2,3_二氫苯并呋喃 -7-基）曱氧基）苯基）丙酸(249); 3-(4-((5-氣基-2,2-二甲基-2,3-二氫笨并呋喃_7_基）曱氧基）2_ 乙基-5-氟苯基）丙酸(250); 3-(3-氟基-4-((5-氟基·2,2-二甲基_2,3_二氫苯并呋喃_7基）甲 氧基)-2-丙基苯基）丙酸(251); 3-(4-((5-氣基-2,2-二甲基-2,3-二氫笨并呋喃_7_基）甲氧基）3_ 氟基-2-丙基苯基）丙酸(252); 3-(3-氟基-4-((5-氟基-2,2-二甲基_2,3_二氳苯并呋喃_7_基）曱 氧基)-2-戊基苯基）丙酸(253); 3-(4-((5-氣基-2,2-二曱基-2,3-二氫笨并呋喃_7基）甲氧基 氟基-2-戊基苯基）丙酸(254); 145421 -23- 201028389 3-(2-乙基-3-氟基-4-((5-氟基-2,2-二曱基-2,3-二氫苯并吱喃 -7-基）甲氧基）苯基)-2-曱基丙酸(255); 3-(4-((5-氣基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）曱氧基)_2_ 乙基-3-氟苯基）-2-甲基丙酸(256); 3-(4-(二氘化（5-氟基-2,2-二曱基-2,3-二氫苯并呋喃_7_基）甲 氧基)-3-氟基-2-乙基苯基）丙酸(257); 3-(4-(二氘化（5-氟基-2,2-二曱基-2,3-二氫苯并呋喃_7_基）甲 氧基)-3-氟基-2-丙基苯基）丙酸(258); 3-(4-(二氘化（5-氟基-2,2-二曱基-2,3-二氫苯并呋喃_7_基）甲© 氧基)-3-氟苯基)-2-甲基丙酸(259); 3-(4-(二氘化（5-氟基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）甲 氧基)-3-(三氟甲基）苯基）-2-曱基丙酸(260); 3-(3-氟基-4-((5-氟基-2,2-二曱基-2,3-二氫苯并咬η南_7_基）甲 氧基)-2-異戊基苯基）丙酸(261); 3-(4-((5-氯基-2,2-二曱基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）曱氧基)_3_ 氟基-2-異戊基苯基）丙酸(262); 3-(4-(二氘化（5-氯基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）甲® 氧基)-3-氟基-2-乙基苯基）丙酸(263); 3-(4-(二氘化（5-氣基-2,2-二甲基-2,3-二氫笨并呋喃-7-基）甲 氧基)-3-氟基-2-丙基苯基）丙酸(264); 3-(4-(—爪•化（5-氣基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并咬〇南-7-基）甲 氧基)-3-氟苯基)-2-曱基丙酸(265); 3-(4-(一讯i化（5-氣基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并咬喃_7-基）甲 氧基）-3-(三氟甲基）苯基）-2-甲基丙酸(266); 145421 -24· 201028389 3-(2-丁基-3-氟基-4-((5-氟基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃 -7-基）甲氧基）苯基）丙酸(267); 3-(2-丁基-4-((5-氣基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）甲 氧基)-3-氟苯基）丙酸(268); 3-(4-((5-氟基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）甲氧 基）-3-(三氟甲基）苯基)-2-甲基丙酸(269); 3-(4-((5-氣基-2,2-二曱基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）甲氧基)-3-氟苯基）-2,2,3,3-四氘化丙酸（270); 3-(3-氟基-4-((5-1基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并咬喃-7-基）甲 氧基)-2-丙基苯基)-2,2,3,3-四氘化丙酸(271); 3-(2-乙基-3-氟基-4-((5-氟基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并吱喃 -7-基）曱氧基）苯基）-2,2,3,3-四氣化丙酸(272); 3-(3-氟基-4-((5-氟基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并吱喃-7-基）甲 氧基)-2-甲基苯基）丙酸(273); 3-(4-((5-氯基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）甲氧基)_3-氟基-2-甲基苯基）丙酸(274); 3-(3-乙基-4-((5-氟基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并吱喃-7-基）曱 氧基）苯基）丙酸(275); 3-(4-((5-氣基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）曱氧基)_3_ 乙基苯基）丙酸(276); 3-(3-乙基-4-((5-氟基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并吱喃-7-基）曱 氧基）苯基)-2-曱基丙酸(277); 3-(4-((5-氯基-2,2-二曱基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）甲氧基>3_ 乙基苯基)-2-曱基丙酸(278); 145421 -25- 201028389 3-(2-((5-氣基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并吱喃_7_基）曱氧基）笨 基）丙酸(279); 3-(3-((5-氣基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并吱味_7_基）曱氧基）苯 基)-2-曱基丙酸(280); 3-(4_((2,2-二曱基_2,3_二氫笨并呋喃_7_基）甲氧基）苯基）丙 酸(281); 3-(4-((2,2-二甲基-2,3-二氫苯并p夫味_7_基）甲氧基）苯基）_2_ 曱基丙酸(282); 3-(4-((5-氟基-2,2-二曱基-2,3-二氫苯并吱喃_7_基）曱氧基）_ © 2,3,5-三甲苯基）丙酸(283); 3-(4-((5-氣基-2,2-二曱基-2,3-二氫苯并吱味_7_基）甲氧 基）-2,3,5-三甲苯基）丙酸(284); 3-(4-((5-氟基-3H-螺[苯并p失喃_2，Γ-環戊]-7-基）甲氧基）_2,3- 二曱基苯基）丙酸(285); 2-(5-((5-氣基-2-異丙氧基苄基）氧基）_6_氟基_2 3_二氫_1Η茚 -1-基）醋酸(286); ◎ 2-(5-((5-氯基-2-異丙氧基苄基）氧基）_2,3·二氫_m茚小基） 醋酸(287); 2- (5-((2-異丙氧基峨啶·3_基）甲氧基）_2 3_二氫_m_茚小基） 醋酸(288); 3- (4-((1Η-<。坐-7-基）曱氧基）_3,5_二氟笨基）2_甲基丙酸 (289)； 3-(3,5-二氟-4-((2-甲基苯并[d]呤唑_7_基）甲氧基）苯基）_2_甲 基丙酸（290); 145421 -26- 201028389 2-(6-((5-氟基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃_7基）甲氧基）苯 并呋喃-3-基）醋酸(291) ; ^ 2- (7-((5-氟基-2,2-二甲基-2,3-二氫笨并呋喃_7_基）甲氧基 酮基-2H-咣浠-4-基）醋酸(292); 3- (4-((5-氟基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯舁 n土，w 風本升呋喃-7-基）甲氧基）苯 基）-N-羥基-2-曱基丙醯胺（293); 3-(4-((5-瓦基-2,2-二甲基-2,3-二氫笨养喊 π土 q w、 乳本升呋喃-7-基）甲氧基）苯 基)-N-羥基丙醯胺（294); 3-(4-((5-氣基-2,2_二曱基_2,3_二氫苯并唤喃_7基）甲氧基）苯 基)-4-曱基戍酸(295); H4.氣基_2,2·二甲基处二氫笨并味喃_4基）甲氧 基)-2,3-二甲基苯基）丙酸(296);及 3-(2-乙氧基-4-((5-氟基-2,2-二甲基_2,3_二氫苯并咬喃_7基） 甲氧基）苯基）丙酸(297)。 20. —種組合物，其包含如請求項1至19中任一項之化合物， 及藥學上可接受之載劑。 21. 種如明求項1至丨9中任一項之化合物於藥劑製造上之用 途，該藥劑係用於治療疾病或症狀，選自下列組成之組 群：第I型糖尿病、第II型糖尿病及代謝徵候簇。 22. 如請求項21之用途，其中該疾病為第II型糖尿病。 23. —種如請求項1至19中任一項之化合物於藥劑製造上之用 途’該藥劑係用於降低血糖。 24. —種如請求項i至19中任一項之化合物於藥劑製造上之用 途’該藥劑係在細胞中用於調制GPR12〇活性。 145421 -27· 201028389 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    145421
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