CN107176944B - 一种噻吩羧酸类化合物或其衍生物、其药物组合物、制备方法和用途 - Google Patents
一种噻吩羧酸类化合物或其衍生物、其药物组合物、制备方法和用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种噻吩羧酸类化合物或其衍生物、其异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其前药或药学上可接受的盐，所述噻吩羧酸类化合物或其衍生物的制备方法，包含所述噻吩羧酸类化合物或其衍生物的组合物和所述噻吩羧酸类化合物或其衍生物的用途。本发明还涉及所述化合物、其异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其前药、药学上可接受的盐及含有所述噻吩羧酸类化合物或其衍生物、其异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其前药、药学上可接受的盐的组合物作为GPR40激动剂在制备治疗代谢性病症例如糖尿病等疾病的药物中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种噻吩羧酸类化合物或其衍生物、其异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其前药或药学上可接受的盐，所述噻吩羧酸类化合物或其衍生物的制备方法，包含所述噻吩羧酸类化合物或其衍生物的组合物和所述噻吩羧酸类化合物或其衍生物的用途。本发明还涉及所述化合物、其异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其前药、药学上可接受的盐及含有所述噻吩羧酸类化合物或其衍生物、其异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其前药、药学上可接受的盐的组合物作为GPR40激动剂在制备治疗代谢性病症例如糖尿病等疾病的药物中的用途。
背景技术
二型糖尿病是一种严重危害人类健康的代谢性疾病。据统计，目前全球已有超过3亿的二型糖尿病患者。其主要特点表现为由于胰岛素抵抗导致的高血糖。血糖浓度过高将带来一系列并发症的风险如心血管系统疾病、糖尿病肾病、糖尿病足、失明等。目前治疗二型糖尿病的主要手段就是通过口服或注射降糖药物控制患者的血糖浓度。由于二型糖尿病患者需要长期服药控制血糖，所以这对抗二型糖尿病药物的安全性提出了更高的要求。虽然目前已批准上市了多种抗二型糖尿病药物，但是多数药物在降血糖的同时会伴有导致低血糖的副作用。此外，一些药物还会引起胃肠道不适、水肿、骨折风险增高等副作用。因此，开发安全性高且口服有效的新型抗二型糖尿病药物一直是药物化学家努力的方向。
GPR40，又称为FFA1，是GPCR家族中的一员，主要分布于胰岛β细胞和肠内分泌细胞I、K和L细胞。激动GPR40能够诱导葡萄糖依赖的胰岛素分泌，即GPR40激动剂仅在血糖浓度高时，才会促进胰岛素分泌。这样就大大地降低了产生低血糖的风险，为开发更安全的抗二型糖尿病药物提供了理论基础。因此GPR40也成为了当今备受关注的抗二型糖尿病的潜在靶点。
目前已有多家公司开发的GPR40激动剂进行过临床实验研究，例如Takeda公司的TAK-875(ACS Med Chem Lett 2010,1,290-294)曾进入三期临床；Tobacco(WO 2009/054479)、Amgen、Eli Lilly(WO 2011/046851)、恒瑞(Bioorg Med Chem Lett 2013,23,2920-2924)和Piramal(WO 2013/128378)等公司的化合物也进行了二期或一期临床实验。
另外，还有一系列化合物处于临床前研究(ACS Med Chem Lett 2013,4,551-555；ACS Med Chem Lett 2013,4,441-445；WO 2012/011125；ACS Med Chem Lett 2015,6,266-270；US 2013/0172248；WO 2014/078608；WO 2014/130608)。
尽管已有不少GPR40激动剂被相继报道，研发高活性的新结构GPR40激动剂仍然具有非常重要的科学研究和临床应用价值。本发明设计具有通式(I)所示结构的化合物，并发现具有此类结构的化合物表现出优异的GPR40激动活性和体内降血糖活性。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种通式(I)所示的噻吩羧酸类化合物或其衍生物、其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其前药或药学上可接受的盐：
其中，
R1选自羧酸基，或羧酸基C1-C6直链或支链烷基；优选地，R1选自羧酸基，或羧酸基C1-C3直链或支链烷基；更优选地，R1选自-COOH、
A和B各自独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、氰基、卤素原子、CH2＝CH-(CH2)n-O-、C2-C6炔基、
其中，R8独立地选自氢、C1-C6烷基或C3-C8环烷基，n为0至6的整数；
优选地，A和B各自独立地选自H、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基；氰基、卤素原子、CH2＝CH-(CH2)n-O-、C2-C4炔基、
其中，R8独立地选自氢、C1-C3烷基或C3-C6环烷基，n为1、2或3；
更优选地，A和B各自独立地选自H、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、CH2＝CH-CH2-O-、丙-2-炔基、氰基、
或者，R1、B和与它们连接的碳原子一起构成
或者，A、B和与它们连接的碳原子一起形成3至6元环烷环，优选地，A、B和与它们连接的碳原子一起形成环丙烷环；
-X-Y-为-O-CH2-、-NH-CH2-、-CH2-O-或-CH2-NH-；优选为-O-CH2-或-CH2-O-；
Z为N或CH；
R2为氢、卤素原子或C1-C6烷基；优选为氢、卤素原子或C1-C4烷基；更优选为H、F或Cl；
R3和R4各自独立地为氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基氧、卤素原子、氰基、三氟甲基或氨基酰基；优选地，R3和R4各自独立地为氢、C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基氧、卤素原子、氰基、三氟甲基或氨基酰基；更优选地，R3和R4各自独立地为H、甲基、F、Cl、甲氧基、三氟甲基、氰基或氨基酰基；
R5和R6各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基氧、卤素原子、氰基或三氟甲基；优选地，R5和R6各自独立地选自氢、C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基氧、卤素原子、氰基或三氟甲基；更优选地，R5和R6各自独立地选自氢、甲氧基、F或Cl；
R7不存在，或选自氢、三氟甲基、C1-C6烷基磺酰基C1-C6烷氧基、
其中，R9为H、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；优选地，R7不存在，或选自氢、三氟甲基、C1-C3烷基磺酰基C1-C3烷氧基、
其中，R9为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、或环丙基；更优选地，R7不存在，或选自氢、三氟甲基、CH3SO2(CH2)3O-、
优选地，所述通式(I)具有如下通式(II)至通式(IV)中的任意一种所示的结构：
其中，A、Z、R2至R7的定义如前述相同，-X-Y-为-O-CH2-或-CH2-O-，优选-X-Y-为-O-CH2-；m为1至3的整数，优选为1、2或3；R10为H或C1-C6的烷基；
表示单键或双键；
更优选地，所述通式(II)具有如下通式(V)所示的结构：
其中，A、Z、R2至R7的定义如前述相同，m为1至3的整数，优选为1、2或3；R10为H或C1-C6的烷基；
更优选地，所述通式(II)具有如下通式(VI)所示的结构：
其中，A、Z、R2至R7的定义如前述相同；
进一步更优选地，所述通式(II)具有如下通式(VII)所示的结构：
其中，A、R2至R7的定义如前述相同；
在说明书中，
表示基团与母核的连接位点。
最优地，本发明的典型化合物包括，但不限于：
本发明所述的通式(I)所示化合物、其异构体及药学上可接受的盐可通过常规有机合成方法制备，例如，可通过如下反应路线所示方法制备：
其中，Z为CH或N；R11为C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6炔基；R12为氢、C1-C3烷基或C3-C6环烷基；R13为C1-C3烷基、C3-C8环烷基、CH2＝CH-(CH2)n-O-，n为1、2或3；A、R2至R7与前述定义相同；
步骤a)：碘代噻吩与溴代苯甲醇发生偶联反应得到化合物I-1；
步骤b)：化合物I-1或I-6与
发生Suzuki偶联反应得到化合物I-2或通式(VI)所示的化合物；
步骤c)：化合物I-2经正丁基锂拔除噻吩α位的氢后，与N,N-二甲基甲酰胺反应，生成化合物I-3；
步骤d)：化合物I-1经二异丙基氨基锂拔除噻吩α位的氢后，与N,N-二甲基甲酰胺反应，生成化合物I-4；
步骤e)：化合物I-4与乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦发生Wittig反应得到化合物I-5；
步骤f)：化合物I-5在六水合氯化钴/硼氢化钠条件下被还原成化合物I-6；
步骤g)：化合物I-3与米氏酸发生缩合反应得到化合物I-7；
步骤h)：化合物I-7与格式试剂R11MgCl、R11MgBr或R11MgI加成化合物I-8；
步骤i)：化合物I-8脱羧得到化合物I-9或通式(VI)所示的化合物；
步骤j)：化合物I-9经甲酯化后得到化合物I-10；
步骤k)：当R11为乙炔基时，化合物I-10与叠氮化物TMS-N3或R12-N3发生click反应得到化合物I-11；
步骤m)：化合物I-3与(2-乙氧基-2-氧代乙基)锌(II)溴发生加成反应得到化合物I-12；
步骤n)：化合物I-12与R13-Cl、R13-Br或R13-I发生烷基化反应得到化合物I-13；
步骤l)：化合物I-11或I-13水解甲酯后得到通式(VI)所示的化合物；
优选地，各步骤的反应条件为：(a)碘化亚铜，3,4,7,8-四甲基-1,10-菲罗啉，碳酸铯，80℃；(b)四三苯基膦钯，碳酸钠，1,4-二氧六环/水＝3:1，100℃；(c)正丁基锂，N,N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃，-78℃；(d)二异丙基氨基锂，N,N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃，-78℃；(e)乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦，N,N-二甲基甲酰胺，60℃；(f)六水合氯化钴，硼氢化钠，甲醇/四氢呋喃；(g)米氏酸，4-二甲氨基吡啶，四氢呋喃；(h)R11MgCl、R11MgBr或R11MgI，四氢呋喃，-10℃或氰化钾，甲醇；(i)N,N-二甲基甲酰胺/水＝10:1，90℃或六水合三氯化铁，硝基甲烷，微波110℃；(j)甲醇，EDCI，HOBt，三乙胺，二氯甲烷；(k)叠氮基三甲基硅烷，五水合硫酸铜，(L)-抗坏血酸钠，叔丁醇/水＝1:1，微波80℃或叠氮化钠，碘甲烷，五水合硫酸铜，(L)-抗坏血酸钠，N,N-二甲基甲酰胺/水＝1:1，微波80℃；(l)一水合氢氧化锂，甲醇/四氢呋喃/水；(m)(2-乙氧基-2-氧代乙基)锌(II)溴，四氢呋喃；(n)R13-Cl、R13-Br或R13-I，氧化银，甲苯，80℃。
本发明的另一目的是提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的选自本发明所述噻吩羧酸类化合物或其衍生物、其异构体、外消旋体、对映异构体、非对应异构体、其前药及药学上可接受的盐中的一种或多种，以及一种或多种药学上可接受的辅料。优选地，所述辅料可以为药学上常用的着色剂、防腐剂、香料、香味剂、甜味剂等。
本发明的再一目的是本发明所述的噻吩羧酸类化合物或其衍生物、其异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其前药及药学上可接受的盐及包含其的组合物在制备作为GPR40激动剂的药物中的应用。
本发明的还一目的是本发明所述的噻吩羧酸类化合物或其衍生物、其异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其前药、药学上可接受的盐及包含其的组合物在制备治疗代谢性疾病，例如，二型糖尿病，的药物中的应用。
本发明的再一目的是提供本发明所述的噻吩羧酸类化合物或其衍生物、其异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其前药及药学上可接受的盐及包含其的组合物在作为GPR40激动剂中的应用，以及在治疗代谢性疾病，特别是二型糖尿病中的应用。
本发明的另一目的是提供一种治疗代谢性疾病，特别是二型糖尿病的方法，其中，所述方法包括向患者施用治疗有效量的本发明所述的噻吩羧酸类化合物或其衍生物、其异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其前药及药学上可接受的盐或包含其的组合物。
附图说明
图1为给小鼠灌胃给予溶剂、阳性药、不同剂量的S17-2之后小鼠血液中的葡萄糖含量随时间的变化的图；
图2为各组小鼠的口服葡萄糖耐量实验曲线的曲线下面积(AUC)。
具体实施方式
制备实施例：
下面结合制备实施例对本发明作进一步描述，但不限制本发明。
化合物的1HNMR数据测试使用Varian Mercury-300Hz或Varian Mercury-400Hz核磁共振。质谱EI-MS使用Finnigan MAT 95质谱仪，ESI-使用Finnigan LCQ Deca质谱仪测定。比旋光由P-1030(A012360639)自动旋光仪测定。所有反应溶剂均按常规方法进行纯化。柱层析用硅胶(200-300目)为青岛海洋化工分厂生产。采用紫外、碘、高锰酸钾等方法显色。减压蒸除有机溶剂在旋转蒸发仪中进行。文中所述主要原料购自百灵威科技有限公司、上海毕得医药科技有限公司、西格玛奥德里奇(上海)贸易有限公司等，溶剂主要购自国药集团化学试剂有限公司。
制备实施例1 2-(3-溴苄氧基)噻吩
碘化亚铜(38mg,0.2mmol)、3,4,7,8-四甲基-1,10-菲罗啉(94mg,0.4mmol)和碳酸铯(978mg,3mmol)氮气保护，加入2-碘噻吩(221μL,2mmol)和间溴苯甲醇(1mL,8.34mmol)，加热至80℃，反应24h，冷却至室温。滤过一层薄硅胶，乙酸乙酯冲洗，旋干，过柱，得无色油状物2-(3-溴苄氧基)噻吩，产率61％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.53(s,1H),7.46–7.38(m,1H),7.33–7.26(m,1H),7.21(dd,J＝8.1,7.4Hz,1H),6.66(dd,J＝5.8,3.7Hz,1H),6.56–6.50(m,1H),6.22(dt,J＝3.7,1.9Hz,1H),4.99(s,2H).
制备实施例2 5-(3-溴苄氧基)噻吩-2-甲醛
2-(3-溴苄氧基)噻吩(5.7g,21.2mmol)置于反应瓶中，氮气保护，加入210mL超干四氢呋喃，冷却至-78℃，逐滴加入二异丙基氨基锂(2M,11.7mL,23.2mmol)，-78℃下搅拌2h。N,N-二甲基甲酰胺(2.1mL,27.5mmol)溶于10mL超干四氢呋喃中，逐滴加入上述体系中，-78℃下反应2h，升至-20℃反应过夜，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，升至室温，乙酸乙酯萃取，有机相饱和氯化钠溶液洗涤三次，无水硫酸钠干燥，旋干，过柱得到5-(3-溴苄氧基)噻吩-2-甲醛，产率48％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.68(s,1H),7.59(s,1H),7.55–7.48(m,2H),7.35(d,J＝7.5Hz,1H),7.31–7.26(m,1H),6.41(d,J＝4.2Hz,1H),5.14(s,2H).
制备实施例3 3-(5-(3-溴苄氧基)噻吩-2-基)丙烯酸乙酯
5-(3-溴苄氧基)噻吩-2-甲醛(1.99g,6.69mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺15mL中，加入乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦(2.8g,8.03mmol)，60℃反应过夜。加入乙酸乙酯，饱和氯化钠溶液洗涤三次，无水硫酸钠干燥，旋干，过柱得到3-(5-(3-溴苄氧基)噻吩-2-基)丙烯酸乙酯，产率82％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.62(d,J＝15.5Hz,1H),7.57(s,1H),7.50(d,J＝7.4Hz,1H),7.34(d,J＝7.2Hz,1H),7.27(t,J＝7.7Hz,1H),6.92(d,J＝4.0Hz,1H),6.21(d,J＝3.9Hz,1H),5.95(d,J＝15.4Hz,1H),5.08(s,2H),4.22(q,J＝6.9Hz,2H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H).
制备实施例4 3-(5-(3-溴苄氧基)噻吩-2-基)丙酸乙酯
3-(5-(3-溴苄氧基)噻吩-2-基)丙烯酸乙酯(367mg,1mmol)溶于6mL四氢呋喃/甲醇＝2:1中，加入六水合氯化钴(24mg,0.1mmol)，再加入硼氢化钠(76mg,2mmol)，室温反应至无气泡放出，原料仍有剩余。再按此操作补加硼氢化钠两次，原料完全反应，加入乙酸乙酯，饱和氯化钠溶液洗涤三次，无水硫酸钠干燥，旋干，过柱得到3-(5-(3-溴苄氧基)噻吩-2-基)丙酸乙酯，产率73％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.56(s,1H),7.47(d,J＝8.0Hz,1H),7.36–7.21(m,2H),6.40(d,J＝3.6Hz,1H),6.05(d,J＝3.6Hz,1H),5.03(s,1H),4.99(s,2H),4.14(q,J＝7.1Hz,2H),2.99(t,J＝7.6Hz,2H),2.61(t,J＝7.5Hz,2H),1.25(t,J＝7.0Hz,3H).
制备实施例5 3-(5-((2',6'-二甲基联苯基-3-基)甲氧基)噻吩-2-基)丙酸(S1)
3-(5-(3-溴苄氧基)噻吩-2-基)丙酸乙酯(181mg,0.49mmol)、2,6-二甲基苯基硼酸(88mg,0.59mmol)、四三苯基膦钯(28mg,0.025mmol)和碳酸钠(104mg,0.98mmol)氮气保护，加入1,4-二氧六环4mL和水2mL，加热至100℃，反应过夜，冷却至室温。稀盐酸调pH至酸性，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤三次，无水硫酸钠干燥，旋干，制备HPLC分离纯化得到化合物S1，产率20％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48–7.35(m,2H),7.16(ddd,J＝21.2,10.9,4.6Hz,5H),6.42(d,J＝3.7Hz,1H),6.06(d,J＝3.7Hz,1H),5.07(s,2H),3.00(t,J＝7.5Hz,2H),2.67(t,J＝7.5Hz,2H),2.02(s,6H).
制备实施例6 3-(5-((2'-氟-5'-甲氧基联苯基-3-基)甲氧基)噻吩-2-基)丙酸(S2)
除了用2-氟-5-甲氧基苯基硼酸替换2,6-二甲基苯基硼酸外，化合物S2与化合物S1的制备方法相同，产率26％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.60–7.37(m,4H),7.12–7.03(m,1H),6.94(dd,J＝6.2,3.1Hz,1H),6.84(dt,J＝8.9,3.4Hz,1H),6.43(d,J＝3.6Hz,1H),6.08(d,J＝3.7Hz,1H),5.08(s,2H),3.83(s,3H),3.00(t,J＝7.5Hz,2H),2.68(t,J＝7.5Hz,2H).
制备实施例7 3-(5-(3-(2,6-二氯吡啶-4-基)苄氧基)噻吩-2-基)丙酸(S3)
除了用2,6-二氯吡啶-4-硼酸替换2,6-二甲基苯基硼酸外，化合物S3与化合物S1的制备方法相同，产率19％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.62(s,1H),7.59–7.50(m,3H),7.47(s,2H),6.43(d,J＝3.7Hz,1H),6.09(d,J＝3.7Hz,1H),5.10(s,2H),3.01(t,J＝7.4Hz,2H),2.68(t,J＝7.4Hz,2H).
制备实施例8 3-(5-((4'-(三氟甲基)联苯基-3-基)甲氧基)噻吩-2-基)丙酸(S4)
除了用4-三氟甲基苯基硼酸替换2,6-二甲基苯基硼酸外，化合物S4与化合物S1的制备方法相同，产率24％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.70(s,4H),7.63(s,1H),7.60–7.54(m,1H),7.52–7.40(m,2H),6.43(d,J＝3.7Hz,1H),6.09(d,J＝3.8Hz,1H),5.10(s,2H),3.01(t,J＝7.5Hz,2H),2.68(t,J＝7.5Hz,2H).
制备实施例9 3-(5-((2'-甲氧基联苯基-3-基)甲氧基)噻吩-2-基)丙酸(S5)
除了用2-甲氧基苯基硼酸替换2,6-二甲基苯基硼酸外，化合物S5与化合物S1的制备方法相同，产率26％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.57(s,1H),7.51(dt,J＝7.6,1.5Hz,1H),7.47–7.28(m,4H),7.05(d,J＝7.4Hz,1H),6.99(d,J＝8.6Hz,1H),6.43(d,J＝3.7Hz,1H),6.08(d,J＝3.8Hz,1H),5.08(s,2H),3.81(s,3H),3.01(t,J＝7.5Hz,2H),2.68(t,J＝7.5Hz,2H).
制备实施例10 3-(5-((2'-(三氟甲基)联苯基-3-基)甲氧基)噻吩-2-基)丙酸(S6)
除了用2-三氟甲基苯基硼酸替换2,6-二甲基苯基硼酸外，化合物S6化合物S1的制备方法相同，产率13％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.75(d,J＝8.2Hz,1H),7.60–7.27(m,7H),6.42(d,J＝3.7Hz,1H),6.06(d,J＝3.8Hz,1H),5.07(s,2H),3.01(t,J＝7.6Hz,2H),2.68(t,J＝7.5Hz,2H).
制备实施例11 3-(5-((2'-氰基联苯基-3-基)甲氧基)噻吩-2-基)丙酸(S7)
除了用2-氰基苯基硼酸替换2,6-二甲基苯基硼酸外，化合物S7与化合物S1的制备方法相同，产率9％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.77(d,J＝7.7Hz,1H),7.65(t,J＝7.7Hz,1H),7.60–7.40(m,6H),6.43(d,J＝3.6Hz,1H),6.09(d,J＝3.7Hz,1H),5.11(s,2H),3.00(t,J＝7.4Hz,2H),2.67(t,J＝7.6Hz,2H).
制备实施例12 3-(5-((2'-氨基酰基联苯基-3-基)甲氧基)噻吩-2-基)丙酸(S8)
制备化合物S7的同时得到化合物S8，产率15％。1H NMR(300MHz,DMSO)δ7.67(s,1H),7.53–7.27(m,9H),6.46(d,J＝3.4Hz,1H),6.19(d,J＝3.7Hz,1H),5.09(s,2H),2.85(t,J＝7.3Hz,2H),2.50(t,J＝7.3Hz,2H).
制备实施例13 3-(5-(3-(3-氯吡啶-4-基)苄氧基)噻吩-2-基)丙酸(S9)
除了用3-氯-4-吡啶硼酸一水合物替换2,6-二甲基苯基硼酸外，化合物S9与化合物S1的制备方法相同，产率11％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.69(s,1H),8.54(d,J＝4.9Hz,1H),7.55–7.41(m,4H),7.30(d,J＝5.0Hz,1H),6.43(d,J＝3.8Hz,1H),6.08(d,J＝3.4Hz,1H),5.10(s,2H),3.02(t,J＝7.5Hz,2H),2.68(t,J＝7.5Hz,2H).
反应试剂和条件：(a)碘化亚铜，3,4,7,8-四甲基-1,10-菲罗啉，碳酸铯，80℃；(b)2,6-二甲基苯基硼酸，四三苯基膦钯，碳酸钠，1,4-二氧六环/水，100℃；(c)正丁基锂，N,N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃，-78℃；(d)甲氧甲酰基亚甲基三苯基膦，N,N-二甲基甲酰胺，60℃；(e)六水合氯化钴，硼氢化钠，甲醇/四氢呋喃；(f)一水合氢氧化锂，甲醇/四氢呋喃/水。
化合物I-1通过Suzuki偶联反应，与2,6-二甲基苯基硼酸反应得到化合物1；化合物1通过正丁基锂拔除噻吩α位的氢后，与N,N-二甲基甲酰胺反应，生成化合物2；化合物2通过Wittig反应合成化合物3；化合物3在六水合氯化钴/硼氢化钠条件下还原碳-碳双键，然后水解得到化合物S10、S11。
制备实施例14 3-(3-溴苄氧基)噻吩
除了用3-碘噻吩替换2-碘噻吩外，化合物3-(3-溴苄氧基)噻吩与化合物2-(3-溴苄氧基)噻吩的制备方法相同，产率61％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.58(s,1H),7.45(d,J＝7.9Hz,1H),7.33(d,J＝7.7Hz,1H),7.24(s,1H),7.22–7.15(m,1H),6.80(dd,J＝5.3,1.5Hz,1H),6.29(dd,J＝3.0,1.5Hz,1H),4.97(s,2H).
制备实施例15 3-((2',6'-二甲基联苯基-3-基)甲氧基)噻吩
3-(3-溴苄氧基)噻吩(1.43g,5.33mmol)、2,6-二甲基苯基硼酸(998mg,6.40mmol)、四三苯基膦钯(308mg,0.267mmol)和碳酸钠(1.13mg,10.66mmol)置于瓶中，氮气保护，加入1,4-二氧六环30mL和10mL水，加热至100℃，反应过夜。冷却至室温后加入乙酸乙酯和水，分液，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥，旋干，过柱得到3-((2',6'-二甲基联苯基-3-基)甲氧基)噻吩，产率85％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.50–7.37(m,2H),7.24–7.07(m,6H),6.82(ddd,J＝5.2,1.5,0.5Hz,1H),6.32(dd,J＝3.0,1.5Hz,1H),5.08(s,2H),2.03(s,6H).
制备实施例16 4-((2',6'-二甲基联苯基-3-基)甲氧基)噻吩-2-甲醛
3-((2',6'-二甲基联苯基-3-基)甲氧基)噻吩(1.22g,4.15mmol)氮气保护，溶于40mL干燥的四氢呋喃中，冷却至-78℃，逐滴加入正丁基锂(2.5M的己烷溶液,1.8mL,4.56mmol)，加毕后此温度下反应3h。N,N-二甲基甲酰胺(351μL,4.56mmol)溶于3mL干燥的四氢呋喃中，逐滴加入上述体系中，加毕后此温度下反应过夜。逐滴加入50mL氯化铵溶液淬灭反应，加毕后升至室温。反应液乙酸乙酯萃取，有机相饱和氯化钠溶液洗涤三次，无水硫酸钠干燥，旋干，过柱得到4-((2',6'-二甲基联苯基-3-基)甲氧基)噻吩-2-甲醛，产率23％。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ9.82(s,1H),7.50–7.35(m,3H),7.22–7.07(m,5H),6.80(s,1H),5.12(s,2H),2.01(s,6H).
制备实施例17 3-(4-((2',6'-二甲基联苯基-3-基)甲氧基)噻吩-2-基)丙烯酸甲酯
4-((2',6'-二甲基联苯基-3-基)甲氧基)噻吩-2-甲醛(268 mg,0.83 mmol)溶于6mL四氢呋喃中，加入3 mL水和甲氧甲酰基亚甲基三苯基膦(417 mg,1.25 mmol)，室温反应过夜。乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤三次，无水硫酸钠干燥，旋干，过柱得到3-(4-((2',6'-二甲基联苯基-3-基)甲氧基)噻吩-2-基)丙烯酸甲酯，产率90％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.65(d,J＝15.7 Hz,1H),7.46(t,J＝7.5 Hz,1H),7.38(d,J＝7.7 Hz,1H),7.19–7.09(m,5H),6.97(d,J＝1.6 Hz,1H),6.38(d,J＝1.5 Hz,1H),6.21(d,J＝15.7Hz,1H),5.07(s,2H),3.79(s,3H),2.01(s,6H).
制备实施例18 3-(4-((2',6'-二甲基联苯基-3-基)甲氧基)噻吩-2-基)丙酸(S10)
3-(4-((2',6'-二甲基联苯基-3-基)甲氧基)噻吩-2-基)丙烯酸甲酯(283mg,0.75mmol)溶于6 mL四氢呋喃/甲醇＝2:1中，加入六水合氯化钴(18 mg,0.075 mmol)，溶液呈蓝色，分批加入硼氢化钠(57 mg,1.5 mmol)，室温反应过夜，部分原料未未反应完全，补加硼氢化钠(57 mg,1.5 mmol)，室温下继续反应6 h。加入水终止反应，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤三次，无水硫酸钠干燥，旋干，得化合物3-(4-((2',6'-二甲基联苯基-3-基)甲氧基)噻吩-2-基)丙酸。得到粗品溶于四氢呋喃/水/甲醇＝2:2:1中，加入一水合氢氧化锂，室温反应过夜，原料反应完全后，稀盐酸调pH值至酸性，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干，过柱得到3-(4-((2',6'-二甲基联苯基-3-基)甲氧基)噻吩-2-基)丙酸，两步反应总产率52％。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ7.48–7.34(m,2H),7.19–7.09(m,5H),6.59(s,1H),6.10(s,1H),5.02(s,2H),3.06(t,J＝7.4 Hz,2H),2.71(t,J＝7.6 Hz,2H),2.02(s,6H).
制备实施例19 2-(4-溴苄氧基)噻吩
除了用3-溴苯甲醇替换4-溴苯甲醇外，化合物2-(4-溴苄氧基)噻吩与化合物2-(3-溴苄氧基)噻吩的制备方法相同，产率65％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.50(d,J＝8.2Hz,2H),7.28(d,J＝8.2Hz,2H),6.74–6.64(m,1H),6.62–6.52(m,1H),6.28–6.20(m,1H),5.01(s,2H).
制备实施例20 2-((2',6'-二甲基联苯基-4-基)甲氧基)噻吩
化合物2-((2',6'-二甲基联苯基-4-基)甲氧基)噻吩与化合物3-((2',6'-二甲基联苯基-3-基)甲氧基)噻吩的制备方法相同，产率63％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.49(d,J＝7.8Hz,2H),7.22–7.08(m,5H),6.75(dd,J＝5.4,3.8Hz,1H),6.59(d,J＝5.5Hz,1H),6.33(d,J＝3.7Hz,1H),5.13(s,2H),2.04(s,6H).
制备实施例21 5-((2',6'-二甲基联苯基-4-基)甲氧基)噻吩-2-甲醛
化合物5-((2',6'-二甲基联苯基-4-基)甲氧基)噻吩-2-甲醛与化合物4-((2',6'-二甲基联苯基-3-基)甲氧基)噻吩-2-甲醛的制备方法相同，产率84％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.69(s,1H),7.54(d,J＝4.2Hz,1H),7.49(d,J＝7.8Hz,2H),7.24–7.07(m,5H),6.46(d,J＝4.3Hz,1H),5.23(s,2H),2.03(s,6H).
制备实施例22 3-(5-((2',6'-二甲基联苯基-4-基)甲氧基)噻吩-2-基)丙烯酸甲酯
化合物3-(5-((2',6'-二甲基联苯基-4-基)甲氧基)噻吩-2-基)丙烯酸甲酯与化合物3-(4-((2',6'-二甲基联苯基-3-基)甲氧基)噻吩-2-基)丙烯酸甲酯的制备方法相同，产率91％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66(dd,J＝15.5,0.5Hz,1H),7.48(d,J＝8.3Hz,2H),7.22–7.14(m,3H),7.11(d,J＝7.5Hz,2H),6.96(d,J＝4.0Hz,1H),6.27(d,J＝4.0Hz,1H),5.96(d,J＝15.5Hz,1H),5.17(s,2H),3.77(s,3H),2.03(s,6H).
制备实施例23 3-(5-((2',6'-二甲基联苯基-4-基)甲氧基)噻吩-2-基)丙酸(S11)
化合物S11与化合物S10的制备方法相同，两步反应总产率61％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.47(d,J＝7.8Hz,2H),7.21–7.05(m,5H),6.45(d,J＝3.2Hz,1H),6.12(d,J＝3.6Hz,1H),5.08(s,2H),3.03(t,J＝7.3Hz,2H),2.70(t,J＝7.5Hz,2H),2.03(s,6H).
制备实施例24 2-((2',6'-二甲基联苯基-3-基)甲氧基)噻吩
化合物2-((2',6'-二甲基联苯基-3-基)甲氧基)噻吩与化合物3-((2',6'-二甲基联苯基-3-基)甲氧基)噻吩的制备方法相同，产率84％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.49–7.35(m,2H),7.19–7.09(m,5H),6.69(dd,J＝5.8,3.8Hz,1H),6.55(dd,J＝5.8,1.4Hz,1H),6.26(dd,J＝3.7,1.4Hz,1H),5.11(s,2H),2.01(s,6H).
制备实施例25 5-((2',6'-二甲基联苯基-3-基)甲氧基)噻吩-2-甲醛
化合物5-((2',6'-二甲基联苯基-3-基)甲氧基)噻吩-2-甲醛与化合物4-((2',6'-二甲基联苯基-3-基)甲氧基)噻吩-2-甲醛的制备方法相同，产率86％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.65(s,1H),7.52–7.35(m,3H),7.20-7.09(m,5H),6.40(d,J＝4.3Hz,1H),5.21(s,2H),2.00(s,6H)。
制备实施例26 5-((5-((2',6'-二甲基联苯基-3-基)甲氧基)噻吩-2-基)亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮
5-((2',6'-二甲基联苯基-3-基)甲氧基)噻吩-2-甲醛(410mg,1.27mmol)溶于5mL四氢呋喃中，加入丙二酸环(亚)异丙酯(220mg,1.53mmol)和4-二甲氨基吡啶(16mg,0.127mmol)室温反应至原料完全反应。加入乙酸乙酯和水，分液，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤三次，无水硫酸钠干燥，旋干。粗品悬浮于丙酮中，超声，加入5倍体积的水，静止，析出大量黄色固体，过滤，少量水洗涤，干燥，得黄色固体5-((5-((2',6'-二甲基联苯基-3-基)甲氧基)噻吩-2-基)亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮，可直接用于下一步反应。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.46(s,1H),7.68(d,J＝4.4Hz,1H),7.49(t,J＝7.5Hz,1H),7.41(d,J＝7.3Hz,1H),7.24–7.07(m,5H),6.57(d,J＝4.5Hz,1H),5.35(s,2H),2.01(s,6H),1.75(s,6H).
制备实施例27 3-(5-((2',6'-二甲基联苯基-3-基)甲氧基)噻吩-2-基)己-4-炔酸(S12)
5-((5-((2',6'-二甲基联苯基-3-基)甲氧基)噻吩-2-基)亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮(150mg,0.33mmol)氮气保护，加入3mL干燥的四氢呋喃，冷却至-10℃，逐滴加入丙炔基溴化镁(0.5M的四氢呋喃溶液,1.8mL,0.84mmol)，搅拌15min后移至室温下反应过夜。冰浴冷却下逐滴加入1M稀盐酸淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤三次，无水硫酸钠干燥，旋干，过柱。得到油状物溶于2mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入0.2mL水，加热至90℃反应2h。冷却至室温，加入乙酸乙酯稀释反应液，饱和氯化钠溶液洗涤三次，无水硫酸钠干燥，旋干，过柱，得棕黄色油状物3-(5-((2',6'-二甲基联苯基-3-基)甲氧基)噻吩-2-基)己-4-炔酸，两步反应总产率56％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.48–7.33(m,2H),7.20–7.05(m,5H),6.55(d,J＝3.8Hz,1H),6.04(d,J＝3.8Hz,1H),5.06(s,2H),4.19(s,1H),2.86–2.70(m,2H),2.00(s,6H),1.81(s,3H).
制备实施例28 3-环丙基-3-(5-((2',6'-二甲基联苯基-3-基)甲氧基)噻吩-2-基)丙酸(S13)
除了用环丙基溴化镁替换丙炔基溴化镁外，外消旋体S13与外消旋体S12的制备方法相同，两步反应总产率52％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.47–7.32(m,2H),7.20–7.03(m,5H),6.43(d,J＝3.8Hz,1H),6.05(d,J＝3.8Hz,1H),5.06(s,2H),2.75(d,J＝7.2Hz,2H),2.49(dd,J＝16.6,7.6Hz,1H),2.00(s,6H),1.04–0.89(m,1H),0.58–0.51(m,2H),0.33–0.21(m,2H).
制备实施例29 3-(5-((2',6'-二甲基联苯基-3-基)甲氧基)噻吩-2-基)丁酸(S14)
除了用甲基溴化镁替换丙炔基溴化镁外，外消旋体S14与外消旋体S12的制备方法相同，两步反应总产率57％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.44(t,J＝7.5Hz,1H),7.38(d,J＝7.8Hz,1H),7.21–7.06(m,5H),6.42(d,J＝3.7Hz,1H),6.04(d,J＝3.8Hz,1H),5.07(s,2H),3.47–3.31(m,1H),2.68(dd,J＝15.8,6.7Hz,1H),2.52(dd,J＝15.7,7.7Hz,1H),2.01(s,6H),1.33(d,J＝6.8Hz,3H).
制备实施例30 3-(5-((2',6'-二甲基联苯基-3-基)甲氧基)噻吩-2-基)戊酸(S15)
除了用乙基氯化镁替换丙炔基溴化镁外，外消旋体S15与外消旋体S12的制备方法相同，两步反应总产率55％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.44(t,J＝7.5Hz,1H),7.37(d,J＝7.9Hz,1H),7.20–7.06(m,5H),6.41(d,J＝3.8Hz,1H),6.04(d,J＝3.8Hz,1H),5.07(s,2H),3.20–3.05(m,1H),2.60(d,J＝7.9Hz,2H),2.01(s,6H),1.77–1.48(m,2H),0.87(t,J＝7.3Hz,3H).
制备实施例31 3-(5-((2',6'-二甲基联苯基-3-基)甲氧基)噻吩-2-基)己酸(S16)
除了用丙基氯化镁替换丙炔基溴化镁外，外消旋体S16与外消旋体S12的制备方法相同，两步反应总产率55％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.43(t,J＝7.5Hz,1H),7.36(d,J＝7.6Hz,1H),7.21–7.04(m,5H),6.40(d,J＝3.7Hz,1H),6.02(d,J＝3.7Hz,1H),5.06(s,2H),3.28–3.12(m,1H),2.58(d,J＝7.3Hz,2H),2.00(s,6H),1.66–1.41(m,2H),1.36–1.14(m,2H),0.87(t,J＝7.3Hz,3H).
制备实施例32 3-((噻吩-2-基氧基)甲基)苯基硼酸
2-(3-溴苄氧基)噻吩(3g,11mmol)氮气保护，溶于50mL干燥的四氢呋喃中，冷却至-78℃，逐滴加入正丁基锂(2.5M的己烷溶液,5mL,12mmol)。加毕后-78℃下反应2h，硼酸三异丙酯(3.86mL,16.7mmol)溶于10mL干燥的四氢呋喃中，逐滴加入上述体系，搅拌1h后升至室温，反应过夜。冰浴冷却下，逐滴加入1M稀盐酸淬灭反应。乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，过柱，得白色固体，产率54％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.22(d,J＝8.7Hz,2H),7.68(d,J＝7.8Hz,1H),7.54(t,J＝7.4Hz,1H),6.72(dd,J＝5.8,3.8Hz,1H),6.57(dd,J＝5.8,1.4Hz,1H),6.32(dd,J＝3.7,1.4Hz,1H),5.19(s,2H).
制备实施例33叔丁基(2,6-二甲基-3'-((噻吩-2-基氧基)甲基)联苯基-4-基氧基)二甲基硅烷
3-((噻吩-2-基氧基)甲基)苯基硼酸(1.17g,5mmol)、(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(1.89g,6mmol)、四三苯基膦钯(289mg,0.25mmol)和碳酸钠(1.06g,10mmol)至于瓶中，氮气保护，加入1,4-二氧六环45mL和15mL水，加热至100℃，反应过夜。冷却至室温后稀盐酸调pH至酸性，加入乙酸乙酯和水，分液，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥，旋干，过柱得到叔丁基(2,6-二甲基-3'-((噻吩-2-基氧基)甲基)联苯基-4-基氧基)二甲基硅烷，产率21％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.47–7.33(m,2H),7.19(s,1H),7.12(d,J＝7.2Hz,1H),6.70(dd,J＝5.7,3.8Hz,1H),6.61–6.52(m,3H),6.27(dd,J＝3.7,1.4Hz,1H),5.11(s,2H),1.96(s,6H),1.01(s,9H),0.23(s,6H).
制备实施例34 5-((4'-(叔丁基二甲基硅氧基)-2',6'-二甲基联苯基-3-基)甲氧基)噻吩-2-甲醛
化合物5-((4'-(叔丁基二甲基硅氧基)-2',6'-二甲基联苯基-3-基)甲氧基)噻吩-2-甲醛与化合物4-((2',6'-二甲基联苯基-3-基)甲氧基)噻吩-2-甲醛的制备方法相同，产率77％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.65(s,1H),7.52–7.32(m,3H),7.18(s,1H),7.14(d,J＝7.2Hz,1H),6.57(s,2H),6.39(d,J＝4.3Hz,1H),5.20(s,2H),1.93(s,6H),0.99(s,9H),0.22(s,6H).
制备实施例35 5-((5-((4'-(叔丁基二甲基硅氧基)-2',6'-二甲基联苯基-3-基)甲氧基)噻吩-2-基)亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮
化合物5-((5-((4'-(叔丁基二甲基硅氧基)-2',6'-二甲基联苯基-3-基)甲氧基)噻吩-2-基)亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮与化合物5-((5-((2',6'-二甲基联苯基-3-基)甲氧基)噻吩-2-基)亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮的制备方法相同。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.46(s,1H),7.68(d,J＝4.5Hz,1H),7.46(t,J＝7.5Hz,1H),7.39(d,J＝7.4Hz,1H),7.21(s,1H),7.17(d,J＝7.0Hz,1H),6.59(s,2H),6.57(d,J＝4.5Hz,1H),5.34(s,2H),1.95(s,6H),1.75(s,6H),1.00(s,9H),0.23(s,6H).
制备实施例36 3-(5-((4'-(叔丁基二甲基硅氧基)-2',6'-二甲基联苯基-3-基)甲氧基)噻吩-2-基)己-4-炔酸甲酯
5-((5-((4'-(叔丁基二甲基硅氧基)-2',6'-二甲基联苯基-3-基)甲氧基)噻吩-2-基)亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮(1.16g,2mmol)氮气保护，加入20mL干燥的四氢呋喃，冷却至-10℃，逐滴加入丙炔基溴化镁(0.5M的四氢呋喃溶液,10mL,5mmol)，加毕后搅拌1h后升至室温，反应30min后原料完全反应。冰浴下逐滴加入0.5M稀盐酸50mL淬灭反应，升至室温，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干后直接用于下一步反应。得到的粗品溶于10mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入1mL水，升温至90℃反应2h，冷却至室温，稀盐酸调pH至酸性，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干。得到的粗品甲基3-(5-((4'-(叔丁基二甲基硅氧基)-2',6'-二甲基联苯基-3-基)甲氧基)噻吩-2-基)己-4-炔酸、EDCI(384mg,2.0mmol)、HOBt(313mg,2.32mmol)溶于15mL二氯甲烷中，加入三乙胺(428μL,3.09mmol)搅拌15min后，加入甲醇(94μL,2.32mmol)，室温反应过夜。加入乙酸乙酯，饱和氯化钠溶液洗涤三次，有机相无水硫酸钠干燥，旋干，过柱得到3-(5-((4'-(叔丁基二甲基硅氧基)-2',6'-二甲基联苯基-3-基)甲氧基)噻吩-2-基)己-4-炔酸甲酯，三步反应总产率44％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.45–7.31(m,2H),7.16(s,1H),7.13–7.07(m,1H),6.57(d,J＝5.8Hz,2H),6.55(dd,J＝3.8,0.9Hz,1H),6.05(d,J＝3.9Hz,1H),5.06(s,2H),4.25–4.16(m,1H),3.69(s,3H),2.83–2.63(m,2H),1.95(s,6H),1.82(d,J＝2.4Hz,3H),1.00(s,9H),0.23(s,6H).
制备实施例37 3-(5-((4'-羟基-2',6'-二甲基联苯基-3-基)甲氧基)噻吩-2-基)己-4-炔酸甲酯
3-(5-((4'-(叔丁基二甲基硅氧基)-2',6'-二甲基联苯基-3-基)甲氧基)噻吩-2-基)己-4-炔酸甲酯(703mg,1.28mmol)氮气保护，溶于10mL四氢呋喃，加入四丁基氟化铵(1M的四氢呋喃溶液,1.4mL,1.4mmol)，室温反应2h，稀盐酸调pH至酸性，加入乙酸乙酯，饱和氯化钠溶液洗涤三次，有机相无水硫酸钠干燥，旋干，过柱得到3-(5-((4'-羟基-2',6'-二甲基联苯基-3-基)甲氧基)噻吩-2-基)己-4-炔酸甲酯，产率98％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.46–7.32(m,2H),7.15(s,1H),7.14–7.06(m,1H),6.59(s,2H),6.55(d,J＝3.8Hz,1H),6.05(d,J＝3.8Hz,1H),5.06(s,2H),4.64(s,1H),4.27–4.17(m,1H),3.69(s,3H),2.86–2.63(m,2H),1.97(s,6H),1.82(d,J＝2.4Hz,3H).
制备实施例38 3-(5-((2',6'-二甲基-4'-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)联苯基-3-基)甲氧基)噻吩-2-基)己-4-炔酸外消旋体(S17)
甲基3-(5-((4'-羟基-2',6'-二甲基联苯基-3-基)甲氧基)噻吩-2-基)己-4-炔酸酯(81mg,0.19mmol)、3-(甲基磺酰基)丙基4-甲基苯磺酸酯(73mg,0.25mmol)和无水磷酸三钾(61mg,0.29mmol)溶于N,N-甲基甲酰胺2mL中，加热至90℃反应2.5h，冷却至室温，加入乙酸乙酯和饱和氯化钠溶液，分液，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥，旋干，过柱得粗品甲基3-(5-((2',6'-二甲基-4'-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)联苯基-3-基)甲氧基)噻吩-2-基)己-4-炔酸酯。上述粗品溶于1.2mL甲醇/四氢呋喃＝1:2中，加入0.8mL水，再加入一水合氢氧化锂(24mg,0.57mmol)，室温反应过夜，稀盐酸调pH至酸性，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干，过柱得到外消旋体S17，两步反应总产率51％。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.46–7.32(m,2H),7.15(s,1H),7.10(d,J＝7.3Hz,1H),6.65(s,2H),6.57(dd,J＝3.8,0.9Hz,1H),6.05(dt,J＝3.7,1.0Hz,1H),5.07(s,2H),4.20(t,J＝7.3Hz,1H),4.13(t,J＝5.7Hz,2H),3.34–3.20(m,2H),2.97(s,3H),2.89–2.68(m,2H),2.35(td,J＝11.3,5.8Hz,2H),1.99(s,6H),1.82(d,J＝2.3Hz,3H).手性拆分后得到化合物S17-1和S17-2。
制备实施例39 3-(5-((2',6'-二甲基-4'-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)联苯基-3-基)甲氧基)噻吩-2-基)己-4-炔酸(S18)
甲基3-(5-((4'-羟基-2',6'-二甲基联苯基-3-基)甲氧基)噻吩-2-基)己-4-炔酸酯(83mg,0.2mmol)、碳酸钾(55mg,0.4mmol)和碘化钾(36mg,0.22mmol)中加入N,N-二甲基甲酰胺2mL，再加入3-氯甲基-3-甲基氧杂环丁烷(33μL,0.3mmol)，升温至70℃反应45h，冷却至室温，加入乙酸乙酯和饱和氯化钠溶液，分液，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥，旋干，过柱得甲基3-(5-((2',6'-二甲基-4'-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)联苯基-3-基)甲氧基)噻吩-2-基)己-4-炔酸酯。上述产物溶于四氢呋喃/水/甲醇＝2:2:1中，加入一水合氢氧化锂，室温反应过夜，原料反应完全后，稀盐酸调pH值至1-2，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干，过柱，两步反应总产率57％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.46–7.33(m,2H),7.16(s,1H),7.11(d,J＝7.3Hz,1H),6.71(s,2H),6.57(d,J＝3.8Hz,1H),6.05(dd,J＝3.7,1.4Hz,1H),5.07(s,2H),4.65(d,J＝5.9Hz,2H),4.48(d,J＝5.9Hz,2H),4.20(t,J＝6.8Hz,1H),4.04(s,2H),2.89–2.66(m,2H),2.00(s,6H),1.82(d,J＝2.2Hz,3H),1.45(s,3H).
制备实施例40 3-(5-((2',6'-二甲基-4'-(1-甲基哌啶-4-基氧基)联苯基-3-基)甲氧基)噻吩-2-基)己-4-炔酸(S19)
甲基3-(5-((4'-羟基-2',6'-二甲基联苯基-3-基)甲氧基)噻吩-2-基)己-4-炔酸酯(90mg,0.21mmol)、1-甲基哌啶-4-醇(38μL,0.32mmol)和三苯基膦(90mg,0.34mmol)溶于2mL干燥的四氢呋喃中，冰浴冷却。偶氮二甲酸二乙酯(54μL,0.34mmol)溶于0.5mL干燥的四氢呋喃中，逐滴加入上述体系中，加毕后冰浴下继续反应15min，移去冰浴，室温反应过夜，原料未反应完全。补加1-甲基哌啶-4-醇(38μL,0.32mmol)、三苯基膦(90mg,0.34mmol)和偶氮二甲酸二乙酯(54μL,0.34mmol)室温下反应至原料完全消失。加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥，旋干，过柱得甲基3-(5-((2',6'-二甲基-4'-(1-甲基哌啶-4-基氧基)联苯基-3-基)甲氧基)噻吩-2-基)己-4-炔酸酯。上述产物溶于四氢呋喃/水/甲醇＝2:2:1中，加入一水合氢氧化锂，室温反应过夜，原料反应完全后，稀盐酸调pH值至6，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干，过柱，两步反应总产率35％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.44–7.28(m,2H),7.13(s,1H),7.07(d,J＝7.3Hz,1H),6.62(s,2H),6.58(d,J＝3.8Hz,1H),6.02(d,J＝3.8Hz,1H),5.04(s,2H),4.48(s,1H),4.24(dd,J＝8.6,6.4Hz,1H),2.93(s,4H),2.78–2.60(m,2H),2.54(s,3H),2.23–2.08(m,2H),2.07–1.98(m,2H),1.95(s,6H),1.80(d,J＝2.0Hz,3H).
制备实施例41 3-(5-((2',6'-二甲基联苯基-3-基)甲氧基)噻吩-2-基)-3-羟基丙酸乙酯
活化的锌粉(1.03g,15.8mmol)置于三颈瓶中，氮气保护，加入10mL超干四氢呋喃，升温至50℃，溴乙酸甲酯(1mL,10.6mmol)溶于10mL超干四氢呋喃中，逐滴加入上述体系中，继续搅拌20min，冷却至室温。5-((2',6'-二甲基联苯基-3-基)甲氧基)噻吩-2-甲醛(322mg,1mmol)氮气保护，溶于5mL超干四氢呋喃，冰浴冷却，逐滴加入3mL刚制备的锌试剂，0℃下继续反应2h，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相无水硫酸钠干燥，旋干，过柱得到，产率52％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.45(t,J＝7.5Hz,1H),7.38(d,J＝7.4Hz,1H),7.21–7.06(m,5H),6.58(d,J＝3.8Hz,1H),6.10(d,J＝3.8Hz,1H),5.25–5.14(m,1H),5.09(s,2H),3.73(s,3H),3.19(d,J＝3.9Hz,1H),2.84–2.78(m,2H),2.01(s,6H).
制备实施例42 3-(5-((2',6'-二甲基联苯基-3-基)甲氧基)噻吩-2-基)-3-甲氧基丙酸乙酯
3-(5-((2',6'-二甲基联苯基-3-基)甲氧基)噻吩-2-基)-3-羟基丙酸乙酯(109mg,0.265mmol)溶液2.5mL甲苯中，加入碘甲烷(83μL,1.33mmol)和氧化银(308mg,1.33mmol)，80℃下反应3h。冷却至室温，补加碘甲烷(83μL,1.33mmol)和氧化银(308mg,1.33mmol)，继续80℃下反应3h，滤过一层薄硅胶，乙酸乙酯冲洗，旋干，过柱，产率70％。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.49–7.35(m,2H),7.21–7.06(m,5H),6.62(d,J＝3.8Hz,1H),6.10(d,J＝3.8Hz,1H),5.10(s,2H),4.70(dd,J＝8.7,5.0Hz,1H),4.15(q,J＝7.1Hz,2H),3.24(s,3H),2.84(dd,J＝15.4,8.8Hz,1H),2.64(dd,J＝15.2,5.1Hz,1H),2.01(s,6H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H).
制备实施例43 3-(5-((2',6'-二甲基联苯基-3-基)甲氧基)噻吩-2-基)-3-甲氧基丙酸(S20)
3-(5-((2',6'-二甲基联苯基-3-基)甲氧基)噻吩-2-基)-3-甲氧基丙酸乙酯(79mg,0.186mmol)溶于2mL甲醇/四氢呋喃/水＝1:2:1中，加入一水合氢氧化锂(12mg,0.279mmol)，室温反应4h，稀盐酸调pH值至1-2，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干，制备TLC分离纯化得到3-(5-((2',6'-二甲基联苯基-3-基)甲氧基)噻吩-2-基)-3-甲氧基丙酸，产率47％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.49–7.36(m,2H),7.22–7.07(m,5H),6.64(d,J＝3.3Hz,1H),6.10(d,J＝3.8Hz,1H),5.11(s,2H),4.69(dd,J＝9.1,4.3Hz,1H),3.27(s,3H),2.89(dd,J＝15.8,9.0Hz,1H),2.72(dd,J＝15.7,4.6Hz,1H),2.01(s,6H).
制备实施例44 3-(5-((2',6'-二甲基联苯基-3-基)甲氧基)噻吩-2-基)-3-乙氧基丙酸乙酯
除了用碘乙烷替换碘甲烷外，外消旋体3-(5-((2',6'-二甲基联苯基-3-基)甲氧基)噻吩-2-基)-3-乙氧基丙酸乙酯与外消旋体3-(5-((2',6'-二甲基联苯基-3-基)甲氧基)噻吩-2-基)-3-甲氧基丙酸乙酯的制备方法相同，产率76％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.45(t,J＝7.4Hz,1H),7.38(d,J＝7.6Hz,1H),7.21–7.07(m,5H),6.59(d,J＝3.8Hz,1H),6.08(d,J＝3.3Hz,1H),5.09(s,2H),4.82(dd,J＝8.7,5.2Hz,1H),3.68(s,3H),3.55–3.29(m,2H),2.86(dd,J＝15.5,8.8Hz,1H),2.65(dd,J＝15.3,5.2Hz,1H),2.01(s,6H),1.14(t,J＝7.0Hz,3H).
制备实施例45 3-(5-((2',6'-二甲基联苯基-3-基)甲氧基)噻吩-2-基)-3-乙氧基丙酸的外消旋体(S21)
外消旋体S21与外消旋体S20的制备方法相同，产率43％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.45(t,J＝7.0Hz,1H),7.38(d,J＝7.3Hz,1H),7.22–7.08(m,5H),6.62(d,J＝3.5Hz,1H),6.09(d,J＝3.4Hz,1H),5.10(s,2H),4.81(dd,J＝8.7,4.4Hz,1H),3.57–3.33(m,2H),2.89(dd,J＝16.0,8.1Hz,1H),2.72(dd,J＝15.8,4.5Hz,1H),2.01(s,6H),1.16(t,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ175.3,165.0,141.6,141.5,136.2,136.1,130.9,129.3,128.9,128.7,127.5,127.3,126.3,123.4,115.1,105.0,75.6,74.1,64.3,43.3,21.0,15.1.手性拆分后得到化合物S21-1和S21-2。
制备实施例46 3-(烯丙氧基)-3-(5-((2',6'-二甲基联苯基-3-基)甲氧基)噻吩-2-基)丙酸(S22)
除了用烯丙基溴替换碘甲烷外，化合物3-(烯丙氧基)-3-(5-((2',6'-二甲基联苯基-3-基)甲氧基)噻吩-2-基)丙酸乙酯与化合物3-(5-((2',6'-二甲基联苯基-3-基)甲氧基)噻吩-2-基)-3-甲氧基丙酸乙酯的制备方法相同。再通过合成化合物S20的方法，将乙基3-(烯丙氧基)-3-(5-((2',6'-二甲基联苯基-3-基)甲氧基)噻吩-2-基)丙酸水解得到化合物S22，两步反应总产率8％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.45(t,J＝7.5Hz,1H),7.38(d,J＝8.1Hz,1H),7.23–7.05(m,5H),6.63(d,J＝3.8Hz,1H),6.10(d,J＝4.0Hz,1H),5.94–5.78(m,1H),5.29–5.14(m,2H),5.10(s,2H),4.88(dd,J＝8.8,4.9Hz,1H),4.02(dd,J＝12.7,5.2Hz,1H),3.85(dd,J＝12.5,6.3Hz,1H),2.92(dd,J＝15.8,8.7Hz,1H),2.73(dd,J＝15.8,4.8Hz,1H),2.01(s,6H).
制备实施例47 3-(5-((2',6'-二甲基联苯基-3-基)甲氧基)噻吩-2-基)戊-4-炔酸甲酯
除了用乙炔基氯化镁替换丙炔基溴化镁外，化合物甲基3-(5-((2',6'-二甲基联苯基-3-基)甲氧基)噻吩-2-基)戊-4-炔酸酯与化合物3-(5-((4'-(叔丁基二甲基硅氧基)-2',6'-二甲基联苯基-3-基)甲氧基)噻吩-2-基)己-4-炔酸甲酯的制备方法相同，三步反应总产率40％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.49–7.34(m,2H),7.19–7.09(m,5H),6.60(dd,J＝3.8,0.8Hz,1H),6.07(d,J＝3.8Hz,1H),5.08(s,2H),4.27(td,J＝7.1,2.0Hz,1H),3.70(s,3H),2.81(qd,J＝15.7,7.5Hz,2H),2.30(d,J＝3.1Hz,1H),2.01(s,6H).
制备实施例48 3-(5-((2',6'-二甲基联苯基-3-基)甲氧基)噻吩-2-基)-3-(1H-1,2,3-三氮唑-4-基)丙酸甲酯
3-(5-((2',6'-二甲基联苯基-3-基)甲氧基)噻吩-2-基)戊-4-炔酸甲酯(63mg,0.16mmol)、叠氮基三甲基硅烷(27μL,0.20mmol)、(L)-抗坏血酸钠(16mg,0.08mmol)和五水合硫酸铜(4mg,0.016mmol)溶于2mL水/叔丁醇＝1:1中，微波80℃反应24h。乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤三次，无水硫酸钠干燥，旋干，过柱得到3-(5-((2',6'-二甲基联苯基-3-基)甲氧基)噻吩-2-基)-3-(1H-1,2,3-三氮唑-4-基)丙酸甲酯，产率39％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.51(s,1H),7.44(t,J＝7.5Hz,1H),7.36(d,J＝7.1Hz,1H),7.21–7.06(m,5H),6.49(d,J＝3.9Hz,1H),6.06(d,J＝3.8Hz,1H),5.06(s,2H),4.79(t,J＝7.4Hz,1H),3.65(s,3H),3.17(dd,J＝16.0,8.4Hz,1H),2.99(dd,J＝16.0,7.3Hz,1H),2.00(s,6H).
制备实施例49 3-(5-((2',6'-二甲基联苯基-3-基)甲氧基)噻吩-2-基)-3-(1H-1,2,3-三氮唑-4-基)丙酸(S23)
化合物S23与S20的制备方法相同，产率72％。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.61(s,1H),7.44(t,J＝7.5Hz,1H),7.36(d,J＝7.6Hz,1H),7.16–7.00(m,5H),6.50(d,J＝3.8Hz,1H),6.09(d,J＝3.8Hz,1H),5.08(s,2H),4.74(t,J＝7.6Hz,1H),3.10(dd,J＝16.1,7.9Hz,1H),2.96(dd,J＝16.0,7.5Hz,1H),1.93(s,6H).
制备实施例50 3-(5-((2',6'-二甲基联苯基-3-基)甲氧基)噻吩-2-基)-3-(1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)丙酸甲酯
叠氮化钠(44mg,0.68mmol)、(L)-抗坏血酸钠(11.2mg,0.057mmol)和五水合硫酸铜(4.3mg,0.017mmol)溶于1.5mL水中。碘甲烷(11μL,0.17mmol)和3-(5-((2',6'-二甲基联苯基-3-基)甲氧基)噻吩-2-基)戊-4-炔酸甲酯(46mg,0.11mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺1.5mL中，加入上述体系中，微波80℃反应2h。乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤三次，无水硫酸钠干燥，旋干，过柱，产率59％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.44(t,J＝7.6Hz,1H),7.36(d,J＝7.9Hz,1H),7.28(s,1H),7.20–7.06(m,5H),6.51(d,J＝3.8Hz,1H),6.05(d,J＝3.8Hz,1H),5.06(s,2H),4.75(t,J＝7.6Hz,1H),4.03(s,3H),3.64(s,3H),3.29(dd,J＝16.2,7.5Hz,1H),2.97(dd,J＝16.2,7.5Hz,1H),2.00(s,6H).
制备实施例51(5-((2',6'-二甲基联苯基-3-基)甲氧基)噻吩-2-基)-3-(1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)丙酸(S24)
化合物S24与S20的制备方法相同，产率81％。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.72(s,1H),7.44(t,J＝7.3Hz,1H),7.37(d,J＝7.5Hz,1H),7.08(dd,J＝11.9,7.2Hz,5H),6.53–6.47(m,1H),6.11–6.06(m,1H),5.08(s,2H),4.69(t,J＝7.6Hz,1H),4.04(d,J＝0.8Hz,3H),3.10(dd,J＝15.7,8.1Hz,1H),2.95(dd,J＝16.0,7.6Hz,1H),1.94(s,6H).
制备实施例52 2-(2,2-二甲基-4,6-二氧代-1,3-二氧六环-5-基-2-(5-((2',6'-二甲基联苯基-3-基)甲氧基)噻吩-2-基)乙腈
5-((5-((2',6'-二甲基联苯基-3-基)甲氧基)噻吩-2-基)亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮(19mg,0.042mmol)溶于0.8mL甲醇中，加入氰化钾(3.3mg,0.051mmol)，室温反应2h，加入乙酸乙酯，饱和氯化钠溶液洗涤三次，有机相无水硫酸钠干燥，旋干得到2-(2,2-二甲基-4,6-二氧代-1,3-二氧六环-5-基-2-(5-((2',6'-二甲基联苯基-3-基)甲氧基)噻吩-2-基)乙腈，直接用于下一步反应，产率89％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.36–7.26(m,2H),7.08–6.92(m,5H),6.54(d,J＝3.2Hz,1H),5.94(d,J＝3.4Hz,1H),5.21(s,1H),5.01–4.93(m,1H),4.92(s,2H),1.88(s,6H),1.52(s,6H).
制备实施例53 3-氰基-3-(5-((2',6'-二甲基联苯基-3-基)甲氧基)噻吩-2-基)丙酸(S25)
2-(2,2-二甲基-4,6-二氧代-1,3-二氧六环-5-基-2-(5-((2',6'-二甲基联苯基-3-基)甲氧基)噻吩-2-基)乙腈(190mg,0.4mmol)溶于5mL硝基甲烷中，加入六水合氯化铁(0.54mg,0.002mmol)和水(7.2μL,0.4mmol)，微波110℃反应5min，稀盐酸调pH至酸性，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干，制备TLC分离纯化得到化合物S25，产率46％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.46(t,J＝7.5Hz,1H),7.37(d,J＝7.7Hz,1H),7.21–7.07(m,5H),6.72(d,J＝3.9Hz,1H),6.11(d,J＝3.9Hz,1H),5.10(s,2H),4.36(t,J＝7.3Hz,1H),3.07(dd,J＝17.2,7.8Hz,1H),2.94(dd,J＝17.2,6.8Hz,1H),2.01(s,6H).
制备实施例54甲基3-(5-甲酰基噻吩-2-基)丙酸
甲基3-(噻吩-2-基)丙酸(1.08g,7.14mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺30mL中，冰浴冷却，加入三氯氧磷(1.16mL,12.7mmol)，加热至100℃，反应4h，冷却至室温，反应液分次加入过量的饱和碳酸氢钠溶液中，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，再用饱和氯化钠溶液洗涤三次，无水硫酸钠干燥，旋干，过柱，得无色固体，产率43％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.80(s,1H),7.59(d,J＝3.7Hz,1H),6.94(d,J＝3.6Hz,1H),3.68(s,3H),3.20(t,J＝7.4Hz,2H),2.71(t,J＝7.4Hz,2H).
制备实施例55 3-(5-(羟甲基)噻吩-2-基)丙酸甲酯
3-(5-甲酰基噻吩-2-基)丙酸甲酯(542mg,2.74mmol)溶于6mL甲苯/甲醇＝1:1中，冰浴冷却，分批加入硼氢化钠(125mg,3.28mmol)，冰浴下继续搅拌1h，原料完全反应。加入饱和氯化铵淬灭反应，冰浴下搅拌30min后升至室温，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤三次，无水硫酸钠干燥，旋干，过柱，得无色油状物3-(5-(羟甲基)噻吩-2-基)丙酸甲酯，产率72％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.83(d,J＝3.4Hz,1H),6.70(d,J＝3.4Hz,1H),4.77(d,J＝5.7Hz,2H),3.71(s,3H),3.15(t,J＝7.6Hz,2H),2.70(t,J＝7.6Hz,2H),1.80(t,J＝6.0Hz,1H).
制备实施例56 3-(5-((2',6'-二甲基联苯基-3-基氧基)甲基)噻吩-2-基)丙酸甲酯
3-(5-(羟甲基)噻吩-2-基)丙酸甲酯(100mg,0.5mmol)溶于5mL二氯甲烷中，冰浴冷却，加入氯化亚砜(363μL,5mmol)，搅拌15min后升至室温，加热至50℃反应过夜。冷却至室温，旋去溶剂及残余的氯化亚砜，得淡黄色油状物直接溶于5mL丙酮中，依次加入碘化钠(75mg,0.5mmol)、2',6'-二甲基联苯基-3-醇(119mg,0.6mmol)和碳酸钾(138mg,1mmol)，加热至60℃，反应8h，冷却至室温，加入乙酸乙酯和水，分液，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤三次，无水硫酸钠干燥，旋干，过柱，得无色油状物3-(5-((2',6'-二甲基联苯基-3-基氧基)甲基)噻吩-2-基)丙酸甲酯，两步反应总产率63％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.33(dd,J＝10.6,5.5Hz,1H),7.17–7.06(m,3H),6.93(ddd,J＝8.3,2.6,1.0Hz,1H),6.89(d,J＝3.4Hz,1H),6.78–6.72(m,2H),6.69(d,J＝3.4Hz,1H),5.12(s,2H),3.68(s,3H),3.12(t,J＝7.6Hz,2H),2.66(t,J＝7.6Hz,2H),2.02(s,6H).
制备实施例57 3-(5-((2',6'-二甲基联苯基-3-基氧基)甲基)噻吩-2-基)丙酸(S26)
将上述制备实施例56得到的3-(5-((2',6'-二甲基联苯基-3-基氧基)甲基)噻吩-2-基)丙酸甲酯水解得到化合物S26，产率58％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.32(t,J＝7.4Hz,1H),7.17–7.07(m,3H),6.94(d,J＝8.4Hz,1H),6.89(d,J＝3.2Hz,1H),6.76–6.70(m,3H),5.12(s,2H),3.13(t,J＝7.4Hz,2H),2.72(t,J＝7.5Hz,2H),2.02(s,6H).
反应试剂和条件：(a)碘，[双(三氟乙酰氧基)碘]苯，四氯化碳，室温；(b)(2',6'-二甲基联苯基-3-基)甲醇，碘化亚铜，3,4,7,8-四甲基-1,10-菲罗啉，碳酸铯，甲苯，80℃；(c)1M氢氧化钠的四氢呋喃/水＝1:1溶液。
甲基4-(噻吩-2-基)丁酸酯通过碘/[双(三氟乙酰氧基)碘]苯在噻吩的α位上引入碘；得到的化合物4-(5-碘噻吩-2-基)丁酸甲酯与(2',6'-二甲基联苯基-3-基)甲醇在碘化亚铜/,4,7,8-四甲基-1,10-菲啰啉的催化下偶联，最后水解酯基得到化合物S27。
制备实施例58(2',6'-二甲基联苯基-3-基)甲醇
3-溴苯甲醇(1.2mL,10mmol)、2,6-二甲基苯基硼酸(1.8g,12mmol)、四三苯基膦钯(578mg,0.5mmol)和碳酸钠(2.12g,20mmol)至于两颈瓶中，氮气保护，加入1,4-二氧六环90mL和水30mL，加热至100℃，反应过夜。加入饱和氯化钠溶液和乙酸乙酯，分液，有机相再用饱和氯化钠溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱色谱纯化得到(2',6'-二甲基联苯基-3-基)甲醇，产率76％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.48–7.30(m,2H),7.21–7.04(m,5H),4.74(s,2H),2.03(s,6H).
制备实施例59 4-(5-碘噻吩-2-基)丁酸甲酯
甲基4-(噻吩-2-基)丁酸酯(221mg,1.2mmol)溶于1.5mL四氯化碳中，加入碘(152mg,0.6mmol)和[双(三氟乙酰氧基)碘]苯(280mg,0.65mmol)，室温反应3.5h。加入乙酸乙酯稀释反应液，分别用硫代硫酸钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤三次，有机相无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱色谱纯化得到4-(5-碘噻吩-2-基)丁酸甲酯，产率55％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.04(dd,J＝3.6,0.5Hz,1H),6.51–6.46(m,1H),3.67(s,3H),2.85(t,J＝7.5Hz,2H),2.36(t,J＝7.5Hz,2H),2.01–1.90(m,2H).
制备实施例60 4-(5-((2',6'-二甲基联苯基-3-基)甲氧基)噻吩-2-基)丁酸(S27)
4-(5-碘噻吩-2-基)丁酸甲酯(229mg,0.74mmol)、(2',6'-二甲基联苯基-3-基)甲醇(235mg,1.11mmol)、碳酸铯(362mg,1.11mmol)、碘化亚铜(14mg,0.074mmol)和3,4,7,8-四甲基-1,10-菲啰啉(35mg,0.148mmol)置于瓶中，氮气保护，加入0.35mL甲苯，加热至80℃，反应24h。加入乙酸乙酯和饱和氯化钠溶液，分液，有机相再用饱和氯化钠溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱色谱纯化。上述产物溶于2mL 1M氢氧化钠的四氢呋喃/水＝1:1溶液中，室温反应过夜。加入水稀释反应液，稀盐酸调pH至1-2，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱色谱纯化得到化合物S27，两步反应总产率4％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.49–7.42(m,1H),7.40(d,J＝7.7Hz,1H),7.21–7.07(m,5H),6.39(t,J＝4.6Hz,1H),6.06(d,J＝3.7Hz,1H),5.08(s,2H),2.73(t,J＝7.3Hz,2H),2.41(t,J＝7.3Hz,2H),2.03(s,6H),1.98–1.89(m,2H).
制备实施例61 2-((2',6'-二甲基联苯基-3-基)甲氧基)-5-(2-硝基烯基)噻吩
5-((2',6'-二甲基联苯基-3-基)甲氧基)噻吩-2-甲醛(322mg,1mmol)溶于2mL四氢呋喃中，加入2mL硝基甲烷和醋酸铵(85mg,1.1mmol)，升温至70℃反应24h后加入饱和氯化钠溶液，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥，旋干，过柱，产率44％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.01(d,J＝12.7Hz,1H),7.50–7.42(m,1H),7.38(d,J＝7.2Hz,1H),7.22–7.12(m,4H),7.10(d,J＝7.9Hz,2H),6.35–6.28(m,1H),5.20(s,2H),2.00(s,6H).
制备实施例62(S)-4-苄基-3-((R)-3-(5-((2',6'-二甲基联苯基-3-基)甲氧基)噻吩-2-基)-4-硝基丁酰基)恶唑烷-2-酮
(S)-3-乙酰基-4-苯甲基-2-唑烷酮(96mg,0.44mmol)溶于2.5mL干燥的二氯甲烷中，冷却至-78℃，逐滴加入四氯化钛(1.0M的二氯甲烷溶液,0.46mL,0.46mmol)，再加入N,N-二异丙基乙胺(87μL,0.53mmol)，-78℃下反应45min。(E)-2-((2',6'-二甲基联苯基-3-基)甲氧基)-5-(2-硝基烯基)噻吩(160mg,0.44mmol)溶于0.5mL干燥的二氯甲烷中，逐滴加入上述体系中，再逐滴加入四氯化钛(1.0M的二氯甲烷溶液,0.46mL,0.46mmol)，-78℃下反应2.5h，升温至-10℃，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，升至室温。乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，过柱得到化合物28，产率40％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.44(t,J＝7.2Hz,1H),7.39–7.27(m,4H),7.22–7.06(m,7H),6.57(d,J＝3.9Hz,1H),6.08(d,J＝3.9Hz,1H),5.07(s,2H),4.77–4.55(m,3H),4.31–4.14(m,3H),3.48(dd,J＝17.7,7.5Hz,1H),3.38–3.21(m,2H),2.75(dd,J＝13.3,9.7Hz,1H),2.01(s,6H).
制备实施例63(S)-4-苄基-3-((R)-3-(5-((2',6'-二甲基联苯基-3-基)甲氧基)噻吩-2-基)-3-(异恶唑-3-基)丙酰基)恶唑烷-2-酮
(S)-4-苄基-3-((R)-3-(5-((2',6'-二甲基联苯基-3-基)甲氧基)噻吩-2-基)-4-硝基丁酰基)恶唑烷-2-酮(104mg,0.18mmol)溶于乙烯基溴(1.0M的四氢呋喃溶液,1.8mL,1.8mmol)中，加入4-二甲氨基吡啶(2.2mg,0.018mmol)、三乙胺(30μL,0.21mmol)和二碳酸二叔丁酯(58mg,0.27mmol)，室温反应，原料反应不完则补加乙烯基溴和二碳酸二叔丁酯至大部分原料完全反应。加入乙酸乙酯，饱和氯化钠溶液洗涤三次，无水硫酸钠干燥，旋干，过柱，产率46％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.30(s,1H),7.44(t,J＝7.5Hz,1H),7.39–7.27(m,4H),7.20–7.09(m,7H),6.55(d,J＝3.8Hz,1H),6.26(s,1H),6.08(d,J＝3.8Hz,1H),5.07(s,2H),4.92(t,J＝7.3Hz,1H),4.65(ddd,J＝13.1,6.9,3.2Hz,1H),4.22–4.08(m,2H),3.94(dd,J＝17.5,8.0Hz,1H),3.60(dd,J＝17.5,6.6Hz,1H),3.21(dd,J＝13.4,2.9Hz,1H),2.75(dd,J＝13.3,9.4Hz,1H),2.00(s,6H).
制备实施例64(R)-3-(5-((2',6'-二甲基联苯基-3-基)甲氧基)噻吩-2-基)-3-(异恶唑-3-基)丙酸(S28)
(S)-4-苄基-3-((R)-3-(5-((2',6'-二甲基联苯基-3-基)甲氧基)噻吩-2-基)-4-硝基丁酰基)恶唑烷-2-酮(45mg,0.076mmol)溶于1mL四氢呋喃中，冷却至0℃，加入30％过氧化氢溶液(8μL,0.27mmol)。一水合氢氧化锂(6.4mg,0.15mmol)溶于0.3mL水，加入上述体系中，0℃下反应1h，原料完全反应，加入亚硫酸钠溶液淬灭反应。升至室温，稀盐酸调pH至酸性，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干，过柱得到化合物S28，产率25％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.29(s,1H),7.44(t,J＝7.5Hz,1H),7.35(d,J＝8.1Hz,1H),7.20–7.06(m,5H),6.52(d,J＝3.5Hz,1H),6.19(s,1H),6.06(d,J＝3.8Hz,1H),5.06(s,2H),4.72(t,J＝7.4Hz,1H),3.28(dd,J＝16.6,7.8Hz,1H),3.01(dd,J＝16.6,7.4Hz,1H),1.99(s,6H).
制备实施例65 5-((5-((2',6'-二甲基联苯基-3-基)甲氧基)噻吩-2-基)亚甲基)噻唑烷-2,4-二酮(S29)
5-((2',6'-二甲基联苯基-3-基)甲氧基)噻吩-2-甲醛(173mg,0.54mmol)和噻唑烷-2,4-二酮(69mg,0.59mmol)悬浮于1mL乙醇中，加入乙酸(3μL,0.054mmol)和哌啶(5μL,0.054mmol)，微波80℃反应40min。反应液用乙酸乙酯稀释，稀盐酸调pH至酸性，饱和氯化钠溶液洗涤三次，有机相无水硫酸钠干燥，旋干，制备TLC分离纯化得到化合物S29，产率51％。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.29(br,1H),7.83(s,1H),7.46(t,J＝7.5Hz,1H),7.38(d,J＝7.5Hz,1H),7.22–7.06(m,6H),6.37(s,1H),5.21(s,2H),2.00(s,6H).制备实施例66 5-((5-((2',6'-二甲基联苯基-3-基)甲氧基)噻吩-2-基)甲基)噻唑烷-2,4-二酮(S30)
5-((5-((2',6'-二甲基联苯基-3-基)甲氧基)噻吩-2-基)亚甲基)噻唑烷-2,4-二酮(70mg,0.166mmol)悬浮于2mL甲醇中，加入镁粉(80mg,3.32mmol)，室温反应2h，稀盐酸调pH至酸性，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，滤过一层薄硅胶，乙酸乙酯冲洗，旋干，制备TLC分离纯化得到化合物S30，产率36％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.99(br,1H),7.43(t,J＝7.5Hz,1H),7.36(d,J＝7.7Hz,1H),7.20–7.04(m,5H),6.50(d,J＝3.8Hz,1H),6.06(d,J＝3.8Hz,1H),5.07(s,2H),4.46(dd,J＝8.8,3.8Hz,1H),3.47(dd,J＝15.5,3.4Hz,1H),3.26(dd,J＝15.2,8.8Hz,1H),1.99(s,6H).
制备实施例67(E)-(3-(5-((2',6'-二甲基联苯基-3-基)甲氧基)噻吩-2-基)丙烯酸甲酯
化合物(3-(5-((2',6'-二甲基联苯基-3-基)甲氧基)噻吩-2-基)丙烯酸甲酯与化合物3-(4-((2',6'-二甲基联苯基-3-基)甲氧基)噻吩-2-基)丙烯酸甲酯的制备方法相同，产率82％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.63(d,J＝15.6Hz,1H),7.46(t,J＝7.7Hz,1H),7.39(d,J＝7.6Hz,1H),7.22–7.07(m,5H),6.92(d,J＝3.8Hz,1H),6.22(d,J＝4.1Hz,1H),5.93(d,J＝15.6Hz,1H),5.16(s,2H),3.76(s,3H),2.01(s,6H).
制备实施例68 2-(5-((2',6'-二甲基联苯基-3-基)甲氧基)噻吩-2-基)环丙烷羧酸甲酯
三甲基碘化亚砜(168mg,0.763mmol)溶于2mL二甲基亚砜中，加入氢化钠(60％,31mg,0.763mmol)，室温反应40min。((E)-甲基3-(5-((2',6'-二甲基联苯基-3-基)甲氧基)噻吩-2-基)丙烯酸酯(111mg,0.294mmol)溶于1mL二甲基亚砜中，逐滴加入上述反应体系中，继续室温反应4.5h，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相饱和氯化钠溶液洗涤三次，无水硫酸钠干燥，旋干，过柱得到化合物2-(5-((2',6'-二甲基联苯基-3-基)甲氧基)噻吩-2-基)环丙烷羧酸甲酯，产率25％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.44(t,J＝7.5Hz,1H),7.37(d,J＝7.8Hz,1H),7.22–7.06(m,5H),6.41(d,J＝3.8Hz,1H),6.04(d,J＝3.8Hz,1H),5.06(s,2H),3.71(s,3H),2.58–2.48(m,1H),2.01(s,6H),1.88–1.79(m,1H),1.54–1.48(m,1H),1.29–1.22(m,1H).
制备实施例69 2-(5-((2',6'-二甲基联苯基-3-基)甲氧基)噻吩-2-基)环丙烷羧酸(S31)
外消旋体S31与S20的制备方法相同，产率83％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.45(t,J＝7.5Hz,1H),7.38(d,J＝7.8Hz,1H),7.21–7.08(m,5H),6.43(d,J＝3.8Hz,1H),6.05(d,J＝3.8Hz,1H),5.07(s,2H),2.67–2.53(m,1H),2.02(s,6H),1.84(ddd,J＝9.1,5.1,4.3Hz,1H),1.59(dt,J＝9.6,4.9Hz,1H),1.33(ddd,J＝8.4,6.6,4.7Hz,1H).
制备实施例70(4R)-4-苄基-3-(3-(5-((2',6'-二甲基联苯基-3-基)甲氧基)噻吩-2-基)己-4-炔酰基)恶唑烷-2-酮
S12(181mg,0.447mmol)、(R)-4-苄基恶唑烷-2-酮(87mg,0.492mmol)和4-二甲氨基吡啶(5.5mg,0.0447mmol)溶于2mL二氯甲烷中，冰浴冷却。加入DCC二环己基碳二亚胺(120mg,0.581mmol)，升至室温，反应过夜。加入乙酸乙酯，饱和氯化钠溶液洗涤三次，有机相无水硫酸钠干燥，旋干，过柱得到(4R)-4-苄基-3-(3-(5-((2',6'-二甲基联苯基-3-基)甲氧基)噻吩-2-基)己-4-炔酰基)恶唑烷-2-酮，产率45％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.48–7.01(m,12H),6.62(t,J＝3.8Hz,1H),6.10–6.01(m,1H),5.07(s,2H),4.75–4.59(m,1H),4.37(s,1H),4.25–4.05(m,3H),3.55–3.18(m,3H),2.77(ddd,J＝19.3,13.2,9.6Hz,1H),2.01(s,6H),1.83(s,3H).
制备实施例71(4R)-4-苄基-3-((2R,3R)-3-(5-((2',6'-二甲基联苯基-3-基)甲氧基)噻吩-2-基)-2-甲基己-4-炔酰基)恶唑烷-2-酮
(4R)-4-苄基-3-(3-(5-((2',6'-二甲基联苯基-3-基)甲氧基)噻吩-2-基)己-4-炔酰基)恶唑烷-2-酮(113mg,0.2mmol)氮气保护，加入1.5mL超干四氢呋喃，冷却至-78℃。逐滴加入双(三甲基硅基)氨基钠(2M的四氢呋喃溶液,110μL,0.22mmol)，78℃下反应2.5h。碘甲烷(31μL,0.5mmol)溶于0.5mL超干四氢呋喃中，逐滴加入上述体系，加毕后逐渐升至-5℃，反应过夜。加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相饱和氯化钠溶液洗涤三次，无水硫酸钠干燥，旋干，过柱，产率5％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.47–7.04(m,12H),6.57(d,J＝3.8Hz,1H),6.03(d,J＝3.6Hz,1H),5.06(s,2H),4.53–4.46(m,1H),4.18–3.92(m,4H),3.24(dd,J＝13.3,3.1Hz,1H),2.74(dd,J＝13.2,9.9Hz,1H),2.01(s,6H),1.86(s,3H),1.38(d,J＝5.6Hz,3H).
制备实施例72(2R,3R)-3-(5-((2',6'-二甲基联苯基-3-基)甲氧基)噻吩-2-基)-2-甲基己-4-炔酸(S32)
按照化合物S28相同的方法脱去Evans辅基得到化合物S32。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.44(t,J＝7.3Hz,1H),7.37(d,J＝7.4Hz,1H),7.21–7.06(m,5H),6.57(d,J＝3.8Hz,1H),6.05(d,J＝3.9Hz,1H),5.07(s,2H),4.26–4.15(m,1H),2.79–2.70(m,1H),2.01(s,6H),1.85(d,J＝2.4Hz,3H),1.27(d,J＝7.0Hz,3H).
实验实施例1噻吩羧酸类化合物体外对GPR40的激动作用
体外GPR40激动活性评价
(1)在CHO-K1细胞株稳定转染hGPR40受体表达载体，建立基于检测钙信号的化
合物筛选模型。
(2)细胞铺板：细胞以3X104/孔的密度接种至96孔板，用含10％胎牛血清，F12培养基置于37℃、5％CO2的细胞培养箱过夜培养。
(3)染料孵育：弃去培养基，每孔加入100μL的HBSS(Hank's平衡盐溶液)清洗后，加入100μL含2.5mM Probenecid(羧苯磺丙胺)，3μM Fluo-4染料溶液37℃孵育90min，之后加入含2.5mM Probenecid、0.1％BSA的HBSS缓冲液孵育10min。
(4)用钙流法检测信号值：加入不同浓度的化合物，用Flexstation 3.0检测荧光信号值变化。各孔钙流信号值表示为化合物加入后细胞钙流信号的最大值与加入前最小值之差。
(5)将梯度浓度与对应的钙流信号值的结果用Graphpad Prism 5.0进行曲线拟合。
结果列入表1中。
结果：研究发现多个本发明化合物对GPR40具有不同程度的激动活性，部分化合物EC50小于100nM。显示本发明化合物是结构新颖的GPR40激动剂。详细数据见表1。NA表示在所选择的最大浓度下测试仍未观察到明显的激动活性。
表1：噻吩羧酸类化合物体外对GPR40的激动活性
实验实施例2化合物S17-2在ICR小鼠急性高血糖模型上的改善糖耐量作用(1)化合物先以占终浓度溶液总体积4％的二甲基亚砜溶解，再以PEG400：去离子水(3：7)混合溶剂稀释化合物至3mg/mL和1.5mg/mL浓度。阳性药TAK875以同样处理方法配制成1.5mg/mL浓度。三种化合物配制完成后均为白色均一的混悬液。
(2)8周龄ICR雄性小鼠。体重35±3g，购自上海斯莱克实验动物有限公司，按照SPF饲养条件标准操作规程饲养与中国科学院上海药物研究所。
(3)小鼠适应性培养两天后随机分为4组：1.对照组，灌胃给予溶剂(0.1mL/15g)；2.阳性药组，灌胃给予TAK-875(10mg/kg)；3.S17-2低剂量组，灌胃给予S17-2(10mg/kg)；4.S17-2高剂量组，组灌胃给予S17-2(20mg/kg)。每只小鼠给药体积为0.1mL/15g，每组10只小鼠。各组小鼠实验前禁食16小时，不禁水，给药前测定小鼠体重，空腹血糖。给药后30分钟，各组小鼠灌胃给予2.5g/kg体重的葡萄糖溶液，灌胃体积0.1mL/15g，在灌胃给予葡萄糖后0、30、60、90、120分钟，各组小鼠尾静脉采血，利用血糖仪测定血糖浓度。并根据血糖浓度变化，绘制OGTT(口服葡萄糖耐量实验)曲线，利用Excel软件计算各组小鼠OGTT曲线曲线下面积(AUC)，利用One-way-ANOVA单因素方差分析计算各组AUC组间统计学差异。
结果：给药各组化合物糖耐量曲线曲线下面积与对照组相比均有减少趋势，其中阳性药组糖耐量实验曲线下面积相比对照组的减少有统计学意义，化合物S17-2高低剂量组糖耐量实验曲线下面积相比对照组的减少均有统计学意义，提示化合物S17-2在10mg/kg与20mg/kg剂量下均有显著改善ICR小鼠急性糖耐量的作用。
Claims (20)
1.一种噻吩羧酸类化合物、其互变异构体、或其药学上可接受的盐，其中，
所述噻吩羧酸类化合物具有如下通式(II)至通式(IV)中任意一种所示的结构：
其中，A选自氰基或C2-C4炔基；
Z为N或CH；
R2为氢、卤素原子或C1-C6烷基；
R3和R4各自独立地为氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷氧基基、卤素原子、氰基、三氟甲基或氨基酰基；
R5和R6各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷氧基、卤素原子、氰基或三氟甲基；
R7不存在，或选自氢、三氟甲基、C1-C6烷基磺酰基C1-C6烷氧基、
其中，R9为H、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；-X-Y-为-O-CH2-或-CH2-O-；m为1至3的整数；R10为H或C1-C6的烷基；
表示单键。
2.根据权利要求1所述的噻吩羧酸类化合物、其互变异构体、或其药学上可接受的盐，其中，-X-Y-为-O-CH2-。
3.根据权利要求1所述的噻吩羧酸类化合物、其互变异构体、或其药学上可接受的盐，其中，m为1、2或3。
4.根据权利要求1所述的噻吩羧酸类化合物、其互变异构体、或其药学上可接受的盐，其中，A选自丙-2-炔基或氰基。
5.根据权利要求1所述的噻吩羧酸类化合物、其互变异构体、或其药学上可接受的盐，其中，R2为氢、卤素原子或C1-C4烷基。
6.根据权利要求1所述的噻吩羧酸类化合物、其互变异构体、或其药学上可接受的盐，其中，R2为H、F或Cl。
7.根据权利要求1所述的噻吩羧酸类化合物、其互变异构体、或其药学上可接受的盐，其中，R3和R4各自独立地为氢、C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷氧基、卤素原子、氰基、三氟甲基或氨基酰基。
8.根据权利要求1所述的噻吩羧酸类化合物、其互变异构体、或其药学上可接受的盐，其中，R3和R4各自独立地为H、甲基、F、Cl、甲氧基、三氟甲基、氰基或氨基酰基。
9.根据权利要求1所述的噻吩羧酸类化合物、其互变异构体、或其药学上可接受的盐，其中，R5和R6各自独立地选自氢、C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基氧、卤素原子、氰基或三氟甲基。
10.根据权利要求1所述的噻吩羧酸类化合物、其互变异构体、或其药学上可接受的盐，其中，R5和R6各自独立地选自氢、甲氧基、F或Cl。
11.根据权利要求1所述的噻吩羧酸类化合物、其互变异构体、或其药学上可接受的盐，其中，R7不存在，或选自氢、三氟甲基、C1-C3烷基磺酰基C1-C3烷氧基、
其中，R9为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、或环丙基。
12.根据权利要求1所述的噻吩羧酸类化合物、其互变异构体、或其药学上可接受的盐，其中，R7不存在，或选自氢、三氟甲基、甲磺酰基丙氧基、
13.根据权利要求1所述的噻吩羧酸类化合物、其互变异构体、或其药学上可接受的盐，其中，
所述通式(II)具有如下通式(V)所示的结构：
其中，A、Z、m，R2至R7，R10的定义与权利要求1中的定义相同。
14.根据权利要求1所述的噻吩羧酸类化合物、其互变异构体、或其药学上可接受的盐，其中，
所述通式(II)具有如下通式(VI)所示的结构：
其中，A、Z、R2至R7的定义与权利要求1中的定义相同。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的噻吩羧酸类化合物、其互变异构体、或其药学上可接受的盐，其中，所述噻吩羧酸类化合物或其衍生物为如下化合物：
16.一种药物组合物，其包含治疗有效量的选自根据权利要求1至15中任一项所述的噻吩羧酸类化合物、其互变异构体、及其药学上可接受的盐中的一种或多种，以及一种或多种药学上可接受的辅料。
17.根据权利要求1至15中任一项所述的羧酸类化合物、其互变异构体、或其药学上可接受的盐，或者根据权利要求16所述的药物组合物在制备作为GPR40激动剂的药物中的应用。
18.根据权利要求1至15中任一项所述的羧酸类化合物、其互变异构体、或其药学上可接受的盐，或者根据权利要求16所述的药物组合物在制备治疗代谢性疾病的药物中的应用。
19.根据权利要求18所述的应用，其中，所述代谢性疾病为糖尿病。
20.根据权利要求18所述的应用，其中，所述代谢性疾病为二型糖尿病。
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