KR20110096071A - Ｇｐｒ１２０ 수용체 효능제 및 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

GPR120 효능제를 제공한다. 이들 화합물은 열등한 혈당 조절과 연관된 Ⅱ형 당뇨병 및 질환을 포함하는 대사성 질환의 치료에 유용하다.

Description

ＧＰＲ１２０ 수용체 효능제 및 이의 용도 {GPR120 RECEPTOR AGONISTS AND USES THEREOF}
당뇨병은 두 가지 임상학적 증후군인 제1형 및 제2형 당뇨병으로 나뉠 수 있다. 제1형 당뇨병, 또는 인슐린-의존형 당뇨병은 인슐린을 생성하는 췌장의 랑게르한스섬(이하 "췌장 도세포(islet cell)" 또는 "도세포"라고 지칭함) 내 베타 세포의 대규모 손실을 특징으로 하는 만성 자가면역 질환이다. 이들 세포가 점진적으로 파괴됨에 따라, 분비된 인슐린의 양이 감소하며, 상기 분비량이 정상혈당(euglycemia)(정상적인 혈중 글루코스 수치)에 요구되는 수치 아래로 떨어지면, 이는 결국 고혈당증(hyperglycemia)(비정상적으로 높은 혈중 글루코스 수치)을 야기한다. 이러한 면역 반응에 대한 정확한 유발자(trigger)가 알려져 있지 않음에도 불구하고, 제1형 당뇨병을 갖는 환자들은 췌장 베타 세포(이하 "베타 세포")에 대하여 높은 항체 수치를 갖는다. 하지만, 이러한 높은 항체 수치를 갖는 모든 환자들이 제1형 당뇨병으로 발전하는 것은 아니다.
제2형 당뇨병, 또는 비-인슐린-의존형 당뇨병은 근육, 지방 및 간 세포가 인슐린에 대해 정상적으로 반응하지 못하는 경우 발생한다. 이러한 반응 실패(인슐린 저항성(insulin resistance)이라 불림)는 이들 세포 상의 인슐린 수용체 수의 감소, 또는 세포 내 신호전달 경로의 기능장애, 또는 이들 모두로 인한 것일 수 있다. 베타 세포는 처음에는 인슐린 생성을 증가시켜 이러한 인슐린 저항성을 보상한다. 시간이 흐르면서, 이들 세포들은 정상적인 글루코스 수치를 유지할만한 충분한 인슐린을 생성할 수 없게 되며, 이는 제2형 당뇨병으로의 진행을 나타낸다(Kahn SE, Am J Med (2000) 108 Suppl 6a, 2S-8S).
제2형 당뇨병을 특징으로 하는 금식후 고혈당증(fasting hyperglycemia)은 인슐린 저항성 및 베타 세포 기능장애의 결합성 병변의 결과로서 발생한다 . 상기 베타 세포 결함은 두 가지 요소를 갖는다: 제1요소인 기저 인슐린 방출의 상승(낮은, 비-자극성 글루코스 농도의 존재시 발생)은, 제2형 당뇨병에서 뿐만 아니라, 비만인, 인슐린-저항성 전-당뇨병 단계에서 관찰된다. 제2요소는 고혈당 테스트(challenge)에 대한 반응으로 이미 상승된 기저 생성보다 더 높은 수준으로 인슐린 방출을 증가시키지 못하는 것이다. 이 병변은 전당뇨병에는 존재하지 않으며 정상혈당의 인슐린-저항성 상태로부터 확실한(frank) 당뇨병으로의 이행을 규정하는 것으로 보인다. 현재 당뇨병을 위한 치료법은 없는 실정이다. 통상적인 당뇨병 치료법은 매우 제한적이며, 합병증을 최소화하거나 지연시키기 위해 혈중 글루코스 수치를 조절하는데 초점을 맞추고 있다. 현재 치료법은 인슐린 저항성(메트포민(metformin), 티아졸리딘디온(thiazolidinedione; "TZD")), 또는 베타 세포로부터의 인슐린 방출(설포닐우레아(sulphonylurea), 엑세나티드(exenatide)) 중 어느 하나를 표적으로 한다. 설포닐우레아, 및 베타 세포를 탈분극시키는 작용을 하는 기타 화합물들은 저혈당증의 부작용을 갖는데, 이들은 순환하는 글루코스 수치와는 상관없이 인슐린 분비를 야기하기 때문이다. 한 가지 승인받은 약물인 뷔에타(Byetta)(엑세나티드)는 높은 글루코스 존재 하에서만 인슐린 분비를 자극하지만, 경구적으로는 이용할 수 없으며 주사되어야 한다. 자누비아(Januvia)(시타글립틴(sitagliptin))는 인크레틴(incretin) 호르몬의 혈중 수치를 증가시키는 최근 승인받은 또 다른 약물로서, 인슐린 분비를 증가시키고, 글루카곤 분비를 감소시킬 수 있으며, 그 외의 규명되지 않은 효과를 갖는다. 하지만, 자누비아 및 다른 디펩티딜 펩티다아제 IV 억제제들은 또한 다른 호르몬 및 펩타이드의 조직 수치에 영향을 미칠 수 있으며, 이 광범위한 효과의 장기간 결과는 아직 완전히 연구되지 않았다. 글루코스 의존 방식으로 인슐린 분비를 자극하는 경구 약물에 대한 요구가 충족되지 않고 있다.
진행성 인슐린 저항성 및 인슐린을 분비하는 췌장 베타 세포의 손실은 제2형 당뇨병의 일차적 특징이다. 정상적으로는, 근육 및 지방의 인슐린 민감도 감소는 베타 세포로부터의 인슐린 분비 증가에 의해 보상된다. 하지만, 베타 세포 기능 및 베타 세포량의 손실은 인슐린 결핍 및 당뇨병을 초래한다(Kahn BB, Cell 92:593-596, 1998; Cavaghan MK, et al., J Clin Invest 106:329-333, 2000; Saltiel AR, Cell 104:517-529, 2001; Prentki M and Nolan CJ, J Clin Invest 116:1802-1812 (2006); and Kahn SE, J Clin Endocrinol Metab 86:4047-4058, 2001). 고혈당증은 또한 베타 세포 기능의 저하를 촉진한다(UKPDS Group, JAMA 281:2005-2012, 1999; Levy J, et al., Diabetes Med 15:290-296, 1998; and Zhou YP, et al., J Biol Chem 278:51316-23, 2003). 대립유전자 변이가 제2형 당뇨병의 위험 증가와 연관된, 몇 가지 유전자가 베타 세포에서 선택적으로 발현된다(Bell GI and Polonsky KS, Nature 414:788-791 (2001); Saxena R, et al., Science (2007) Apr 26; and Valgerdur Steinthorsdottir, et al., Nature Genetics (2007) Apr 26).
췌장 섬의 베타 세포로부터의 인슐린 분비는 혈중 글루코스의 수치 증가에 의해 유발된다. 글루코스는 일차적으로 베타 세포 및 간 선택적 운반체인 GLUT2에 의해 베타 세포 내로 흡수된다(Thorens B, Mol Membr Biol 2001 Oct-Dec;18(4):265-73). 일단 세포 내에서, 글루코스는 글루코키나아제에 의해 인산화되는데, 이는 글루코스 대사를 위한 비가역 반응속도 제한단계를 촉매화하기 때문에 베타 세포 내의 일차적인 글루코스 센서이다(Matschinsky FM, Curr Diab Rep 2005 Jun;5(3):171-6). 글루코키나아제에 의한 글루코스-6-포스페이트 생성 속도는 베타 세포 주위의 글루코스 농도에 좌우되며, 따라서, 이 효소는 혈중 글루코스의 수치와 세포에 의한 글루코스 산화의 전체 속도 사이의 직접적 관련을 고려한다. 글루코키나아제의 변이는 인간에서 글루코스 의존성 인슐린 분비의 이상(abnormality)을 야기하며, 이는 이러한 헥소키나아제 계열 구성원이 글루코스에 대한 섬 반응에 핵심 역할을 한다는 또 다른 증거를 제시한다(Gloyn AL, et al., J Biol Chem 2005 Apr 8;280(14):14105-13, Epub 2005 Jan 25). 글루코키나아제의 소분자 활성물질은 인슐린 분비를 향상시키며 당뇨병에서의 이 효소의 역할의 치료적 이용을 위한 경로를 제공할 수 있다(Guertin KR and Grimsby J, Curr Med Chem 2006;13(15):1839-43; 및 Matschinsky FM, et al., Diabetes 2006 Jan;55(1):1-12). 해당과정 및 미토콘드리아 산화적 인산화를 통한 글루코스 대사는 궁극적으로 ATP를 생성시키고, 베타 세포에서 생성된 ATP 양은 베타 세포가 노출된 글루코스의 농도에 직접적으로 관련된다.
베타 세포로부터의 글루코스 의존성 인슐린 분비는 수많은 신경전달물질 및 혈액 유래 호르몬 뿐만 아니라 국소적, 섬내(intra-islet) 인자에 좌우된다. 상기 섬의 미주신경 분포(vagal innervation)의 CNS 활성화는 아세틸콜린과, 혈관작용성 장관내 폴리펩타이드(VIP), 가스트린 방출 펩타이드(GRP) 및 뇌하수체 아데닐레이트 사이클라아제 활성화 펩타이드(PACAP)와 같은 펩타이드와 같은, 소분자의 방출을 야기할 수 있다. Gαq-결합 GPCR M3 무스카린 수용체를 통한 포스포리파아제의 아세틸콜린 활성화는 세포내 저장소로부터의 Ca2 +의 방출을 야기한다(Gilon P and Henquin JC, Endocr Rev 2001 Oct;22(5):565-604). 콜린성 효능제는 또한 인슐린 방출을 향상시키는 글루코스-개시 탈분극과 협력하여 작동할 수 있는 미묘한 Na+-의존성 원형질막 탈분극을 야기한다(Gilon P and Henquin JC, Endocr Rev 2001 Oct;22(5):565-604). VIP 및 PACAP 각각은 아데닐레이트 사이클라아제의 자극을 야기하고 세포내 cAMP의 증가를 야기하는 베타세포 상의 Gα-결합 GPCR(PAC1,VIPR1, 및 VIPR2)의 중복 세트에 결합한다(Filipsson K, et al., Diabetes 2001 Sep;50(9):1959-69; Yamada H, et al., Regul Pept 2004 Dec 15;123(1-3):147-53; 및 Qader SS, et al., Am J Physiol Endocrinol Metab 2007 May;292(5):E1447-55).
글루카곤-유사 펩타이드 1(GLP-1) 및 글루코스-의존성 인슐린분비 폴리펩타이드(GIP, 위 억제성 폴리펩타이드로도 알려짐)와 같은 인크레틴 호르몬 역시 베타 세포를 포함하는 도세포의 표면상의 특정 Galpha s-결합 GPCR 수용체에 결합하며, 세포내 cAMP를 증가시킨다(Drucker DJ, J Clin Invest 2007 Jan;117(1):24-32). 이들 호르몬에 대한 수용체가 다른 세포 및 조직에도 존재함에도 불구하고, 이들 펩타이드의 전체적인 효과는 유기체 내 글루코스 대사의 제어에 유용한 것으로 보인다(Hansotia T, et al., J Clin Invest 2007 Jan;117(1):143-52, Epub 2006 Dec 21). GIP 및 GLP-1은 각각 장관내 K 및 L 세포로부터 생성 및 분비되며, 이들 펩타이드 호르몬은 장 내강(gut lumen) 내 영양소의 직접적인 작용 및 음식 섭취로 인한 신경 자극에 의해 음식에 반응하여 방출된다. GIP 및 GLP-1은 프로테아제 디펩티딜-펩티다아제 IV(DPPIV)의 작용으로 인해 인간의 혈액 순환 내에서 짧은 반감기를 가지며, 이 프로테아제의 억제제들은 활성형의 인크레틴 펩타이드 수치를 상승시키는 능력으로 인해 혈중 글루코스를 낮출 수 있다. 하지만, DPPIV 억제제를 이용하여 수득될 수 있는 글루코스 저하는 다소 제한적인데, 이들 약물이 인크레틴 호르몬의 내인성 방출에 의존적이기 때문이다. GIP 또는 GLP-1 수용체에 결합하지만 혈청 프로테아제 절단에 저항성인 펩타이드(예컨대, 엑세나티드(Byetta)) 및 펩타이드-컨쥬케이트는 또한 실질적으로 혈중 글루코스를 낮출 수 있지만(Gonzalez C, et al., Expert Opin Investig Drugs 2006 Aug;15(8):887-95), 이들 인크레틴 유사물질은 주사로 투여되어야 하며 높은 비율로 구역질을 유발하는 경향이 있으므로 제2형 당뇨병 집단에 일반적으로 사용되기 위한 이상적인 치료법은 아니다. DPPIV 억제제 및 인크레틴 유사물질의 임상학적 성공은, 이상적이진 않지만, 혈중 인크레틴 활성을 증가시키는 화합물의 잠재적인 유용성을 시사한다. 일부 연구들은 제2형 당뇨병에서 GIP에 대한 베타 세포의 반응성이 소멸된다는 것을 보여주었다(Nauck MA, et al., J Clin Invest 91:301-307 (1993); and Elahi D, et al., Regul Pept 51:63-74 (1994)). 이 반응성의 회복(Meneilly GS, et al., Diabetes Care 1993 Jan;16(1):110-4)은 생체내 베타 세포 기능을 개선하는 유망한 방법일 수 있다.
인크레틴 활성 증가는 글루코스 의존성 인슐린 분비 및 아마도 혈중 글루코스를 낮추는 다른 기전에 긍정적인 효과를 가지므로, 장관내 K 및 L 세포로부터의 인크레틴 방출을 증가시키는 치료적 접근법을 개발하는 것 또한 관심대상이 되고 있다. GLP-1 분비는 제2형 당뇨병에서 약화되는 것으로 보이며(Vilsboll T, et al., Diabetes 50:609-613), 따라서 인크레틴 방출을 개선하는 것이 대사 조절이상(dysregulation)의 이 요소를 개선할 수 있다. 장 내강 내의 글루코스 및 지방과 같은 영양소는 혀끝(apical) 수용체와의 상호작용에 의해 인크레틴 분비를 촉발시킨다(Vilsboll T, et al., Diabetes 50:609-613). GLP-1 및 GIP 방출은 또한 신경 자극으로부터 유발될 수 있으며; 아세틸콜린 및 GRP는 아마도 인슐린 분비와 관련하여 이러한 신경전달물질이 베타 세포에 미치는 효과와 유사한 방식으로 인크레틴 방출을 향상시킬 수 있다(Brubaker P, Ann N Y Acad Sci 2006 Jul;1070:10-26; and Reimann F, et al., Diabetes 2006 Dec;55(Suppl 2):S78-S85). 소마토스타틴(Somatostatin), 렙틴(leptin) 및 유리 지방산 역시 인크레틴 분비를 조절하는 것으로 보인다(Brubaker P, Ann N Y Acad Sci 2006 Jul;1070:10-26; and Reimann F, et al., Diabetes 2006 Dec;55(Suppl 2):S78-S85). 하지만, 현재까지, 치료적 이득을 위하여 인크레틴 분비를 촉진하는 이들 경로에 선택적으로 영향을 미치는 방법은 존재하지 않는 것으로 보인다. 당뇨병의 치료에서 인크레틴 분비를 자극하는 경구 약물이 요구된다.
인크레틴은 또한 동물 모델에서 베타 세포 증식 속도를 증가시키고 동물 모델(Farilla L, et al., Endocrinology 2002 Nov;143(11):4397-408) 및 시험관내 인간 섬(islet) 내의 베타 세포의 세포사멸 속도를 감소시킬 수 있다(Farilla L, et al., Endocrinology 2003 Dec;144(12):5149-58). 이러한 변화의 최종 결과는 베타 세포 수 및 섬 질량의 감소이며, 이는 항-당뇨병 치료요법의 또 다른 목표인, 인슐린 분비능 증가를 제공할 것이다. GLP-1은 또한 세포사멸을 차단함으로써 스트렙토조토신과 같은 제제의 파괴적인 효과로부터 섬을 보호하는 것으로 나타났다(Li Y, et al., J Biol Chem 2003 Jan 3;278(1):471-8). 세포 주기를 통한 진행의 핵심 조절자인 사이클린 D1은 GLP-1에 의해 상향조절되며, cAMP 및 PKA 활성을 증가시키는 다른 제제들 역시 비슷한 효과를 갖는다(Friedrichsen BN, et al., J Endocrinol 2006 Mar;188(3):481-92; 및 Kim MJ, et al., J Endocrinol 2006 Mar;188(3):623-33). 사이클린 D1 유전자의 전사 증가는 CREB(cAMP-반응 요소 결합) 전사인자의 PKA 인산화에 대한 반응으로 발생한다(Hussain MA, et al., Mol Cell Biol 2006 Oct;26(20):7747-59). 당뇨병의 치료에서 인크레틴 분비를 자극하는 경구 약물이 요구된다.
G 단백질-결합 수용체(GPCR)는 호르몬, 성장 인자, 신경전달물질 및 생리학적 활성 물질과 같은 세포외 신호를 전달하고 증폭시킴으로써 중요한 생리학적 역할을 하는 세포-표면 수용체이다. GPCR은 세포내 Ca2 + 농도의 변화 뿐만 아니라 세포내 이노시톨 1,4,5-트리포스페이트(IP3) 농도 증가와 연관되어 있다. 이들 이차 전령(messenger)들은 신호 전달 사건에 초점을 맞춰 다른 경로를 자극하는 작용을 한다. 따라서, GPCR은 약제학적 산업에서 치료적으로 중요한 표적 부류이다.
GPR120은 불포화된 장쇄 유리 지방산(FFA)을 위한 GPCR로서, 폐, 장관, 지방세포 및 미각 세포 뿐만 아니라 STC-1 및 GLUTag와 같은 장관내분비 세포주에서 고도로 발현된다(Hirasawa et al., Nature Medicine 2005 Jan; 11: 90-94; and Iakoubov et al., Endocrinology 2007 Mar; 148(3): 1089-1098; and Katsuma et al., J. Biol . Chem . 2005 May; 280:19507-19515; Matsumura et al., Biomed . Res . 2007 Feb; 28(1) 49-55). FFA에 의한 GPR120의 자극은 세포내 저장소로부터의 Ca2 +의 방출을 증가시키는데, 이는 GPR120이 Gαq-결합 수용체임을 보여준다. GPR120은 GLP-1 및 콜레시스토키닌(cholecystokinin, CCK) 분비를 자극하는 불포화된 장쇄 유리 지방산의 효과를 매개하며, 혈장 인슐린, 세포외 신호-조절된 키나아제(ERK) 캐스캐이드의 활성화, 췌장 β 세포의 증식, 혈청 결핍-유도된 세포사멸의 억제 및 지방세포 형성(adipogenesis)을 증가시킨다(Katsuma et al., J. Biol . Chem. 2005 May; 280:19507-19515; and Rayasam et al., Expert Opin . Ther . Targets 2007 May; 11(5): 661-671; and Tanaka et al., Naunyn Schmiedeberg Arch Pharmacol 2008 Jun; 377(4-6):515-522; and Gotoh et al., Biochem . Biophys. Res . Commun. 2007 Mar; 354(2): 591-597).
유리 지방산은 최근에 동정된 고아(orphan) GPCR에 대한 리간드로서 입증되었다(Rayasam et al., Expert Opin Ther Targets 2007 May;11(5):661-671). GPR120은 다른 지방산 수용체와 리간드 특이성을 공유하므로, GPR120 기능에 대한 특이적 조절물질인 소분자 물질의 개발이 요구된다. 특히, 인슐린 분비, 위 배출(gastric emptying) 및 식욕 섭식 제어에서의 GLP-1 및 CCK의 중요한 역할을 고려할 때 GPR120은 당뇨병, 비만 및 대사 증후군의 치료를 위한 유망한 표적이다.
발명의 요약
신규 GPR120 화합물 효능제, 이들의 제조방법, 및 관련된 합성 중간체 및 조성물이 제공된다. 상기 신규 GPR120 효능제는 당뇨병, 및 대사 증후군, 이상지질혈증(dyslipidemia), 인슐린 저항성, 및 당뇨병의 합병증을 포함하는 기타 관련 질환의 치료에 유용하다.
하기에 보다 상세하게 기술된 바와 같이, 하나 이상의 이들 화합물 또는 조성물을 이용하여 제2형 당뇨병 및 기타 질환과 상태와 같은 질환을 치료하는 방법이 추가로 제공된다. 본 발명은 또한 본원에 기술된 하나 이상의 화합물을 이용하여 Ca2 +의 세포내 수치를 증가시키는 방법을 제공한다. 또한, 상기 화합물은 포유동물에서, 특히 인간에서, 인슐린 생성을 자극하고, 인슐린, 글루카곤-유사 펩타이드 1(GLP1), 및 글루코스 의존성 인슐린 분비 폴리펩타이드(GIP)의 분비를 자극하는데 사용될 수 있다. 또한, 본원에 기술된 화합물은 혈중 글루코스를 낮추는 치료를 필요로 하는 포유동물에 투여시 혈중 글루코스를 낮추는데 유용하다.
발명의 상세한 설명
본 명세서에 사용된 약어는 달리 정의되지 않으면 종래의 것이다: AcOH: 아세트산; nBuLi: n-부틸리튬; Cs2CO3: 세슘 카보네이트; CH2Cl2 또는 DCM: 디클로로메탄; CH3MgI: 메틸 마그네슘 아이오다이드; CuCl2: 구리 클로라이드; DAST: (디에틸아미노)황 트리플루오라이드; DEAD: 디에틸 아조디카복실레이트; DIBAL: 디이소부틸알루미늄 히드라이드; DIPEA: 디이소프로필에틸아민; DMF: 디메틸포름아미드; DMSO: 디메틸 설폭시드; Et3N: 트리에틸아민; EtOAc: 에틸 아세테이트; EtOH: 에탄올; g: 그램; h: 시간; H2: 수소; HBr: 수소 브로마이드; HCl: 수소 클로라이드; H2O: 물; H2O2: 과산화수소; HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피; KCN: 칼륨 시아나이드; LHMDS: 리튬 헥사메틸디실라자이드; LiAlH4: 리튬 알루미늄 히드라이드; LiOH: 리튬 히드록시드; M: 몰농도; MeCN: 아세토니트릴; MeI: 메틸 아이오다이드; MeOH: 메탄올; MgSO4: 황산마그네슘; MgCO3: 마그네슘 카보네이트; mg: 밀리그램; MsCl: 메실 클로라이드; mmol: 밀리몰; mL: 밀리리터; 나트륨 수소 설파이트; NaHSO3; mCPBA: 메타-클로로퍼옥시벤조산; N: 노르말 농도; N2: 질소; Na2CO3: 나트륨 카보네이트; NaHCO3: 중탄산나트륨; NaNO2: 아질산나트륨; NaOH: 수산화나트륨; Na2S2O3: 나트륨 바이설페이트; Na2SO4: 황산나트륨; NBS: N-브로모석신이미드; NH4Cl: 염화암모늄; NH4OAc: 암모늄 아세테이트; NMR: 핵자기 공명; Pd/C: 탄소상 팔라듐; PPh3: 트리페닐 포스핀; iPrOH: 이소프로필 알콜; SOCl2: 티오닐 클로라이드; THF: 테트라히드로푸란; TLC: 박층 크로마토그래피; 마이크로리터: μL.
달리 언급되지 않으면, 명세서 및 청구범위에 사용된 이하의 용어는 하기의 의미를 갖는다.
"알킬"은 내지 10 탄소 원자, 및 일부 구체예에서, 1 내지 6 탄소 원자를 갖는 1가 포화 지방족 히드로카르빌 그룹을 의미한다. "Cu-v 알킬"은 u 내지 v개의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹을 의미한다. 이 용어는, 예로써, 선형 및 분지형 히드로카르빌 그룹, 예컨대 메틸 (CH3-), 에틸 (CH3CH2-), n-프로필 (CH3CH2CH2-), 이소프로필 ((CH3)2CH-), n-부틸 (CH3CH2CH2CH2-), 이소부틸 ((CH3)2CHCH2-), sec-부틸 ((CH3)(CH3CH2)CH-), t-부틸 ((CH3)3C-), n-펜틸 (CH3CH2CH2CH2CH2-), 및 네오펜틸 ((CH3)3CCH2-)을 포함한다.
"치환된 알킬" 및 "치환된 Cu-v 알킬"은 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카보닐, 아미노티오카보닐, 아미노카보닐아미노, 아미노티오카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 아미노설포닐, 아미노설포닐옥시, 아미노설포닐아미노, 아미디노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴티오, 치환된 아릴티오, 아지도, 카복실, 카복실 에스테르, (카복실 에스테르)아미노, (카복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 치환된 시클로알킬티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 히드록시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 히드라지노, 치환된 히드라지노, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 치환된 헤테로아릴티오, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 치환된 헤테로시클릴티오, 니트로, 스피로시클로알킬, SO3H, 치환된 설포닐, 설포닐옥시, 티오아실, 티오시아네이트, 티올, 알킬티오, 및 치환된 알킬티오로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1 내지 5, 및 일부 구체예에서, 1 내지 3 또는 1 내지 2개의 치환기를 갖는 알킬 그룹을 의미하고, 여기서, 상기 치환기는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
"알케닐"은 2 내지 10개의 탄소 원자, 및 일부 구체예에서, 2 내지 6개의 탄소 원자 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 가지며 적어도 하나의 위치의 비닐 불포화 (>C=C<)를 갖는 선형 또는 분지형 히드로카르빌 그룹을 의미한다. "Cu-v 알케닐"은 u 내지 v개의 탄소 원자를 갖는 알케닐 그룹을 의미하고, 예를 들어, 에테닐, 프로페닐, 1,3-부타디에닐 등을 포함하는 것을 의미한다.
"치환된 알케닐" 및 "치환된 Cu-v 알케닐"은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 알킬, 치환된 알킬, 알키닐, 치환된 알키닐, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카보닐, 아미노티오카보닐, 아미노카보닐아미노, 아미노티오카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 아미노설포닐, 아미노설포닐옥시, 아미노설포닐아미노, 아미디노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴티오, 치환된 아릴티오, 카복실, 카복실 에스테르, (카복실 에스테르)아미노, (카복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 치환된 시클로알킬티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 히드록시, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 치환된 헤테로아릴티오, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 치환된 헤테로시클릴티오, 니트로, SO3H, 치환된 설포닐, 설포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오, 및 치환된 알킬티오로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기, 및 일부 구체예에서, 1 내지 2개의 치환기를 갖는 알케닐 그룹을 의미하고, 여기서, 상기 치환기는 본 명세서에서 정의된 바와 같고, 단, 임의의 히드록시 또는 티올 치환은 아세틸렌성 탄소 원자에 부착되지 않는다.
"알키닐"은 적어도 하나의 삼중결합을 갖는 선형 1가 탄화수소 라디칼 또는 분지형 1가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 용어 "알키닐"은 또한, 하나의 삼중결합 및 하나의 이중결합을 갖는 히드로카르빌 그룹을 포함하는 것을 의미한다 . "Cu-v 알키닐"은 u 내지 v개의 탄소 원자를 갖는 알키닐 그룹을 의미하고, 에티닐, 프로피닐 등을 포함하는 것을 의미한다.
"치환된 알키닐" 및 "치환된 Cu-v 알키닐"은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카보닐, 아미노티오카보닐, 아미노카보닐아미노, 아미노티오카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 아미노설포닐, 아미노설포닐옥시, 아미노설포닐아미노, 아미디노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴티오, 치환된 아릴티오, 카복실, 카복실 에스테르, (카복실 에스테르)아미노, (카복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 치환된 시클로알킬티오, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 시클로알케닐옥시, 치환된 시클로알케닐옥시, 시클로알케닐티오, 치환된 시클로알케닐티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 히드록시, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 치환된 헤테로아릴티오, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 치환된 헤테로시클릴티오, 니트로, SO3H, 치환된 설포닐, 설포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오, 및 치환된 알킬티오로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기, 및 일부 구체예에서, 1 내지 2 치환기를 갖는 알키닐 그룹을 의미하고 , 여기서, 상기 치환기는 본 명세서에 정의된 바와 같고, 단, 임의의 히드록시 또는 티올 치환은 아세틸렌성 탄소 원자에 부착되지 않는다.
"알콕시"는 그룹 -O-알킬을 의미하고, 여기서, 알킬은 본 명세서에 정의되어 있다. 알콕시는, 예로써, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, t-부톡시, sec-부톡시, 및 n-펜톡시를 포함한다. "Cu-v 알콕시"는 u 내지 v개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 그룹을 의미한다.
"치환된 알콕시" 및 "치환된 Cu-v 알콕시"는 그룹 -O-(치환된 알킬)을 의미하고, 여기서, 치환된 알킬은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
"아실"은 그룹 H-C(O)-, 알킬-C(O)-, 치환된 알킬-C(O)-, 알케닐-C(O)-, 치환된 알케닐-C(O)-, 알키닐-C(O)-, 치환된 알키닐-C(O)-, 시클로알킬-C(O)-, 치환된 시클로알킬-C(O)-, 아릴-C(O)-, 치환된 아릴-C(O)-, 치환된 히드라지노-C(O)-, 헤테로아릴-C(O)-, 치환된 헤테로아릴-C(O)-, 헤테로시클릭-C(O)-, 및 치환된 헤테로시클릭-C(O)-을 의미하고, 여기서, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 치환된 히드라지노, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본 명세서에 정의된 바와 같다. 아실은 "아세틸" 그룹 CH3C(O)-을 포함한다.
"아실아미노"는 그룹 -NR20C(O)H, -NR20C(O)알킬, -NR20C(O)치환된 알킬, -NR20C(O)시클로알킬, -NR20C(O) 치환된 시클로알킬, -NR20C(O)알케닐, -NR20C(O)치환된 알케닐, -NR20C(O)알키닐, -NR20C(O)치환된 알키닐, -NR20C(O)아릴, -NR20C(O) 치환된 아릴, -NR20C(O)헤테로아릴, -NR20C(O) 치환된 헤테로아릴, -NR20C(O)헤테로시클릭, 및 -NR20C(O) 치환된 헤테로시클릭을 의미하고, 여기서, R20은 수소 또는 알킬이고, 여기서, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
"아실옥시"는 그룹 H-C(O)O-, 알킬-C(O)O-, 치환된 알킬-C(O)O-, 알케닐-C(O)O-, 치환된 알케닐-C(O)O-, 알키닐-C(O)O-, 치환된 알키닐-C(O)O-, 아릴-C(O)O-, 치환된 아릴-C(O)O-, 시클로알킬-C(O)O-, 치환된 시클로알킬-C(O)O-, 헤테로아릴-C(O)O-, 치환된 헤테로아릴-C(O)O-, 헤테로시클릭-C(O)O-, 및 치환된 헤테로시클릭-C(O)O-을 의미하고, 여기서, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
"아미노"는 그룹 -NH2을 의미한다.
"치환된 아미노"는 그룹 -NR21R22을 의미하고, 여기서, R21 및 R22는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, -S(O)2-알킬, -S(O)2-치환된 알킬, -S(O)2-알케닐, -S(O)2-치환된 알케닐, -S(O)2-시클로알킬, -S(O2-치환된 Cylco알킬, -S(O)2-아릴, -S(O)2-치환된 아릴, -S(O)2-헤테로아릴, -S(O)2-치환된 헤테로아릴, -S(O)2-헤테로시클릴, 및 -S(O)2-치환된 헤테로시클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, R21 및 R22는 이들에 결합된 질소와 함께 임의로 연결되어 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로시클릴 그룹을 형성하고, 단, R21 및 R22 모두는 수소가 아니고, 여기서, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 본 명세서에 정의된 바와 같다. R21은 수소이고 R22는 알킬일 때, 치환된 아미노 그룹은 때때로 알킬아미노로 칭한다. R21 및 R22가 알킬일 때, 치환된 아미노 그룹은 때때로 디알킬아미노로 칭한다. 1치환된 아미노를 참조할 때, R21 또는 R22는 모두가 수소는 아니라는 것을 의미한다. 2치환된 아미노를 참조할 때, R21도 R22도 수소가 아니라는 것을 의미한다.
"히드록시아미노"는 그룹 -NHOH를 의미한다.
"알콕시아미노"는 그룹 -NHO-알킬을 의미하고, 여기서, 알킬은 본 명세서에 정의되어 있다.
"아미노카보닐"은 그룹 -C(O)NR23R24을 의미하고, 여기서, R23 및 R24는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 히드록시, 알콕시, 및 치환된 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는, 여기서, R23 및 R24는 이들에 결합된 질소와 함께 임의로 연결되어 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 그룹을 형성하고, 여기서, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 히드록시, 알콕시, 및 치환된 알콕시은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
"아미노티오카보닐"은 그룹 -C(S)NR23R24을 의미하고, 여기서, R23 및 R24는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭로로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, R23 및 R24는 이들에 결합된 질소와 함께 임의로 연결되어 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 그룹을 형성하고, 여기서, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
"아미노카보닐아미노"는 그룹 -NR20C(O)NR23R24을 의미하고, 여기서, R20은 수소 또는 알킬이고, R23 및 R24는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, R23 및 R24는 이들에 결합된 질소와 함께 임의로 연결되어 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 그룹을 형성하고, 여기서, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
"아미노티오카보닐아미노"는 그룹 -NR20C(S)NR23R24을 의미하고, 여기서, R20은 수소 또는 알킬이고, R23 및 R24는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, R23 및 R24는 이들에 결합된 질소와 함께 임의로 연결되어 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 그룹을 형성하고, 여기서, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
"아미노카보닐옥시"는 그룹 -O-C(O)NR23R24을 의미하고, 여기서, R23 및 R24는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, R23 및 R24는 이들에 결합된 질소와 함께 임의로 연결되어 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 그룹을 형성하고, 여기서, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
"아미노설포닐"은 그룹 -S(O)2NR23R24을 의미하고, 여기서, R23 및 R24는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, R23 및 R24는 이들에 결합된 질소와 함께 임의로 연결되어 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 그룹을 형성하고, 여기서, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
"아미노설포닐옥시"는 그룹 -O-S(O)2NR23R24을 의미하고, 여기서, R23 및 R24는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, R23 및 R24는 이들에 결합된 질소와 함께 임의로 연결되어 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 그룹을 형성하고, 여기서, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
"아미노설포닐아미노"는 그룹 -NR20-S(O)2NR23R24을 의미하고, 여기서, R20은 수소 또는 알킬이고, R23 및 R24는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, R23 및 R24는 이들에 결합된 질소와 함께 임의로 연결되어 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 그룹을 형성하고, 여기서, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
"아미디노"는 그룹 -C(=NR25)NR23R24을 의미하고, 여기서, R25, R23, 및 R24는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, R23 및 R24는 이들에 결합된 질소와 함께 임의로 연결되어 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 그룹을 형성하고, 여기서, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
"아릴"은 6 내지 14개의 탄소 원자를 가지며 고리 헤테로원자를 갖지 않고 단일 고리 (예, 페닐) 또는 다중 축합(융합된) 고리 (예, 나프틸 또는 안트릴)를 갖는 방향족 그룹을 의미한다. 고리 헤테로원자를 갖지 않는 방향족 및 비방향족 고리를 갖는 융합, 브릿지된(bridged), 및 스피로 고리계를 포함하는 다중 고리계에 대해, 용어 "아릴" 또는 "Ar"는, 부착점이 방향족 탄소 원자 (예, 5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일은, 이의 부착점이 방향족 페닐 고리의 2-위치인 바와 같이 아릴 그룹이다)에서 일 때 적용한다.
"치환된 아릴"은 아릴 그룹을 의미하고, 이는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카보닐, 아미노티오카보닐, 아미노카보닐아미노, 아미노티오카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 아미노설포닐, 아미노설포닐옥시, 아미노설포닐아미노, 아미디노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴티오, 치환된 아릴티오, 아지도, 카복실, 카복실 에스테르, (카복실 에스테르)아미노, (카복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 치환된 시클로알킬티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 히드록시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 히드라지노, 치환된 히드라지노, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 치환된 헤테로아릴티오, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 치환된 헤테로시클릴티오, 니트로, SO3H, 치환된 설포닐, 설포닐옥시, 티오아실, 티오시아네이트, 티올, 알킬티오, 및 치환된 알킬티오로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1 내지 8, 및 일부 구체예에서, 1 내지 5, 1 내지 3 또는 1 내지 2개의 치환기로 치환되고, 여기서, 상기 치환기는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
"아릴알킬" 또는 "아릴(C1-Cz)알킬"은 라디칼 -RuRv을 의미하고, 여기서, Ru는 알킬렌 그룹 (이는 8 이하의 주쇄 탄소 원자를 갖는다)이고, Rv는 본 명세서에 정의된 아릴 그룹이다. 따라서, "아릴알킬"은, 예를 들어, 벤질, 및 페닐에틸 등과 같은 그룹을 의미한다. 마찬가지로, "아릴알케닐" 라디칼 -RuRv을 의미하고, 여기서, Ru는 알케닐렌 그룹 (1 또는 2개의 이중결합을 갖는 알킬렌 그룹)이고, Rv는 본 명세서에 정의된 아릴 그룹, 예를 들어, 스티레닐, 3-페닐-2-프로페닐 등이다.
"아릴옥시"는 그룹 -O-아릴을 의미하고, 여기서, 아릴은 본 명세서에서 정의된 바와 같고, 예로써, 펜옥시 및 나프톡시를 포함한다.
"치환된 아릴옥시"는 그룹 -O-(치환된 아릴)을 의미하고, 여기서, 치환된 아릴은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
"아릴티오"는 그룹 -S-아릴을 의미하고, 여기서, 아릴은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
"치환된 아릴티오"는 그룹 -S-(치환된 아릴)을 의미하고, 여기서, 치환된 아릴은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
"아지도"는 그룹 -N3을 의미한다.
"히드라지노"는 그룹 -NHNH2을 의미한다.
"치환된 히드라지노"는 그룹 -NR26NR27R28을 의미하고, 여기서, R26, R27, 및 R28는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 카복실 에스테르, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, R27 및 R28는 이들에 결합된 질소와 함께 임의로 연결되어 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 그룹을 형성하고, 단, R27 및 R28 모두는 수소가 아니고, 여기서, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭 및 치환된 설포닐은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
"시아노" 또는 "카보니트릴"은 그룹 -CN을 의미한다.
"카보닐"은 2가 그룹 -C(O)-을 의미하고, 이는 -C(=O)-와 같다.
"카복실" 또는 "카브옥시"는 -COOH 또는 이의 염을 의미한다.
"카복실 에스테르" 또는 "카브옥시 에스테르"는 그룹 -C(O)O-알킬, -C(O)O-치환된 알킬, -C(O)O-알케닐, -C(O)O-치환된 알케닐, -C(O)O-알키닐, -C(O)O-치환된 알키닐, -C(O)O-아릴, -C(O)O-치환된 아릴, -C(O)O-시클로알킬, -C(O)O-치환된 시클로알킬, -C(O)O-헤테로아릴, -C(O)O-치환된 헤테로아릴, -C(O)O-헤테로시클릭, 및 -C(O)O-치환된 헤테로시클릭을 의미하고, 여기서, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
"(카복실 에스테르)아미노"는 그룹 -NR20-C(O)O-알킬, -NR20-C(O)O-치환된 알킬, -NR20-C(O)O-알케닐, -NR20-C(O)O-치환된 알케닐, -NR20-C(O)O-알키닐, -NR20-C(O)O-치환된 알키닐, -NR20-C(O)O-아릴, -NR20-C(O)O-치환된 아릴, -NR20-C(O)O-시클로알킬, -NR20-C(O)O-치환된 시클로알킬, -NR20-C(O)O-헤테로아릴, -NR20-C(O)O-치환된 헤테로아릴, -NR20-C(O)O-헤테로시클릭, 및 -NR20-C(O)O-치환된 헤테로시클릭을 의미하고, 여기서, R20은 알킬 또는 수소, 및 여기서, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
"(카복실 에스테르)옥시"는 그룹 -O-C(O)O-알킬, -O-C(O)O-치환된 알킬, -O-C(O)O-알케닐, -O-C(O)O-치환된 알케닐, -O-C(O)O-알키닐, -O-C(O)O-치환된 알키닐, -O-C(O)O-아릴, -O-C(O)O-치환된 아릴, -O-C(O)O-시클로알킬, -O-C(O)O-치환된 시클로알킬, -O-C(O)O-헤테로아릴, -O-C(O)O-치환된 헤테로아릴, -O-C(O)O-헤테로시클릭, 및 -O-C(O)O-치환된 헤테로시클릭을 의미하고, 여기서, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
"시클로알킬"은 3 내지 14개의 탄소 원자를 가지며 고리 헤테로원자를 갖지 않고 융합, 브릿지된(bridged), 및 스피로 고리계 포함 단일 고리 또는 다중 고리를 갖는 포화 또는 일부 치환된 환상 그룹을 의미한다. 고리 헤테로원자를 갖지 않는 방향족 및 비방향족 고리를 갖는 다중 고리계에 대해, 용어 "시클로알킬"은, 부착점이 비방향족 탄소 원자 (예, 5,6,7,8,-테트라히드로나프탈렌-5-일)일 때 적용된다. 용어 "시클로알킬"은 시클로알케닐 그룹을 포함한다. 시클로알킬 그룹의 예는, 예를 들어, 아다만틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로옥틸, 및 시클로헥세닐을 포함한다. "Cu-v 시클로알킬"은 고리 멤버로서 u 내지 v개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 그룹을 의미한다. "Cu-v 시클로알케닐"은 고리 멤버로서 u 내지 v개의 탄소 원자를 갖는 시클로알케닐 그룹을 의미한다.
"시클로알케닐"은 적어도 하나의 위치의 >C = C< 고리 불포화를 갖는 일부 치환된 시클로알킬 고리를 의미한다.
"치환된 시클로알킬"은 옥소, 티온, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카보닐, 아미노티오카보닐, 아미노카보닐아미노, 아미노티오카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 아미노설포닐, 아미노설포닐옥시, 아미노설포닐아미노, 아미디노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴티오, 치환된 아릴티오, 아지도, 카복실, 카복실 에스테르, (카복실 에스테르)아미노, (카복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 치환된 시클로알킬티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 히드록시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 히드라지노, 치환된 히드라지노, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 치환된 헤테로아릴티오, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 치환된 헤테로시클릴티오, 니트로, SO3H, 치환된 설포닐, 설포닐옥시, 티오아실, 티오시아네이트, 티올, 알킬티오, 및 치환된 알킬티오로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1 내지 8, 또는 1 내지 5, 또는, 일부 구체예에서, 1 내지 3개의 치환기를 갖는 본 명세서에 정의된 시클로알킬 그룹을 의미하고, 여기서, 상기 치환기는 본 명세서에 정의된 바와 같다. 용어 "치환된 시클로알킬"은 치환된 시클로알케닐 그룹을 포함한다.
"시클로알킬옥시"는 -O-시클로알킬을 의미하고, 여기서, 시클로알킬은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
"치환된 시클로알킬옥시"는 -O-(치환된 시클로알킬)을 의미하고, 여기서, 치환된 시클로알킬은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
"시클로알킬티오"는 -S-시클로알킬을 의미하고, 여기서, 치환된 시클로알킬은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
"치환된 시클로알킬티오"는 -S-(치환된 시클로알킬)을 의미하고, 여기서, 치환된 시클로알킬은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
"구아니디노"는 그룹 -NHC(=NH)NH2을 의미한다.
"치환된 구아니디노"는 -NR29C(=NR29)N(R29)2을 의미하고, 여기서, 각각의 R29은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 및 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 통상적인 구아니디노 질소 원자에 부착된 2개의 R29 그룹은 이들에 결합된 질소와 함께 임의로 연결되어 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 그룹을 형성하고, 단, 적어도 하나의 R29는 수소가 아니고, 여기서, 상기 치환기는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
"할로" 또는 "할로겐"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 의미한다.
"할로알킬"은 알킬 그룹 1 내지 5, 또는 일부 구체예에서, 1 내지 3개의 할로 그룹을 갖는 알킬 그룹의 치환, 예를 들어, -CH2Cl, -CH2F, -CH2Br, -CFClBr, -CH2CH2Cl, -CH2CH2F, -CF3, -CH2CF3, -CH2CCl3 등을 의미하고, 추가로 이들 알킬 그룹, 예컨대 퍼플루오로알킬을 포함하고, 여기서, 모둔 수소 원자는 블소 원자로 치환된다.
"할로알콕시"는 1 내지 5, 또는 일부 구체예에서, 1 내지 3개의 할로 그룹을 갖는 알콕시 그룹의 치환, 예를 들어, -OCH2Cl, -OCH2F, -OCH2CH2Br, -OCH2CH2Cl, -OCF3 등을 의미한다.
"히드록시" 또는 "히드록실"는 그룹 -OH을 의미한다.
"헤테로알킬"은 시아노, -ORw, -NRxRy, -SRz, -S(O)Rz, 및 -S(O)2Rz (여기서 n은 0, 1, 또는 2이다)로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기를 갖는 본 명세서의 알킬 라디칼을 의미하고, 헤테로알킬 라디칼의 부착점은 헤테로알킬 라디칼의 탄소원자를 통해서라는 것이 이해된다. Rw는 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬-알킬, 아릴, 아릴알킬, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 카복사미도, 또는 모노- 또는 디-알킬카바모일이다. Rx는 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬-알킬, 아릴 또는 아릴알킬이다. Ry는 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬-알킬, 아릴, 아릴알킬, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 카복사미도, 모노- 또는 디-알킬카바모일 또는 알킬설포닐이다. Rz는 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬-알킬, 아릴, 아릴알킬, 아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 또는 히드록시알킬이다. 대표적인 예는, 예를 들어, 2-히드록시에틸, 2,3-디히드록시프로필, 2-메톡시에틸, 벤질옥시메틸, 2-시아노에틸, 및 2-메틸설포닐-에틸을 포함한다. 각각의 상기에 대해, Rw, Rx, Ry, 및 Rz는, 아미노, 블소, 알킬아미노, 디-알킬아미노, OH 또는 알콕시에 의해 추가로 치환될 수 있다. 또한, 탄소 원자의 수 (예, C1-C10)를 나타내는 접두사는 시아노, -ORw, -NRxRy, -SRz, -S(O)Rz, 또는 -S(O)2Rz 일부를 제외한 헤테로알킬 그룹의 일부에서 탄소 원자의 총수를 의미한다.
"헤테로아릴"은 산소, 질소, 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1 내지 14개의 탄소 원자 및 1 내지 6개의 헤테로원자의 방향족 그룹을 의미하고, 단일 고리 (예, 이미다졸릴) 또는 다중 고리 (예, 벤즈이미다졸-2-일 및 벤즈이미다졸-6-일)을 포함하는 5- 내지 18-원 고리 또는 고리계를 포함한다. 방향족 및 비방향족 고리를 갖는 융합, 브릿지된(bridged), 및 스피로 고리계를 포함하는 다중 고리계에 대해, 용어 "헤테로아릴"은, 적어도 하나의 고리 헤테로원자가 있고, 부착점이 방향족 고리 (예, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일 및 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-3-일)의 원자이면 적용된다. 하나의 구체예에서, 헤테로아릴 그룹의 질소 및/또는 황 고리 원자(들)은 임의의 산화되어 N-산화물 (N→O), 설피닐, 또는 설포닐 잔기를 제공한다. 더 구체적으로, 용어 헤테로아릴은, 비제한적으로, 피리딜, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 테트라졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 벤조푸라닐, 테트라히드로벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤족사졸릴, 퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀리닐, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리노닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 또는 벤조티에닐을 포함한다.
"N-연결된"는, 부착점이 질소 함유 그룹의 질소인 질소 함유 그룹을 의미한다. 예를 들어, "N-연결된 테트라졸릴"은, 부착점이 테트라졸릴 그룹이 질소 원자인 그룹이다. 유사하게, N-연결된 트리아졸릴, N-연결된 이미다졸릴, N-연결된 피라졸릴 및 N-연결된 피롤릴은, 부착점이 트리아졸, 이미다졸, 피라졸, 및 피롤 그룹 각각의 질소원자인 그룹이다. 마찬가지로, "N-연결된 이미다졸릴"은, 부착점이 질소 원자인 이미다졸이다.
"치환된 헤테로아릴"은 치환된 아릴에 대해 정의된 치환기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1 내지 8, 또는 일부 구체예에서, 1 내지 5, 또는 1 내지 3, 또는 1 내지 2개의 치환기로 치환된 헤테로아릴 그룹이다.
"헤테로아릴옥시"는 -O-헤테로아릴을 의미하고, 여기서, 헤테로아릴은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
"치환된 헤테로아릴옥시"는 그룹 -O-(치환된 헤테로아릴)을 의미하고, 여기서, 헤테로아릴은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
"헤테로아릴티오"는 그룹 -S-헤테로아릴을 의미하고, 여기서, 헤테로아릴은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
"치환된 헤테로아릴티오"는 그룹 -S-(치환된 헤테로아릴)을 의미하고, 여기서, 헤테로아릴은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
"헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릭" 또는 "헤테로시클로" 또는 "헤테로시클로알킬" 또는 "헤테로시클릴"은 질소, 황, 또는 산소로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1 내지 14개의 탄소 원자 및 1 내지 6개의 헤테로원자를 갖는 포화 또는 일부 치환된 환상 그룹을 의미하고, 융합, 브릿지된(bridged), 및 스피로 고리계를 포함하는 단일 고리 및 다중 고리계를 포함한다. 방향족 및/또는 비방향족 고리를 갖는 다중 고리계에 대해, 용어 "헤테로시클릭", "헤테로사이클", "헤테로시클로", "헤테로시클로알킬" 또는 "헤테로시클릴"은, 적어도 하나의 고리 헤테로원자가 있고 부착점이 비방향족 고리 (예, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일, 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-6-일, 및 데카히드로퀴놀린-6-일)의 원자일 때 적용된다. 하나의 구체예에서, 헤테로시클릭 그룹의 질소 및/또는 황 원자(들)은 임의로 산화되어 N-산화물, 설피닐, 및 설포닐 잔기를 제공한다. 더욱 구체적으로, 헤테로시클릴은, 비제한적으로, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, N-메틸피페리딘-3-일, 피페라지닐, N-메틸피롤리딘-3-일, 3-피롤리디닐, 2-피롤리돈-1-일, 모폴리닐, 및 피롤리디닐을 포함한다. 탄소 원자의 수 (예, C3-C10)를 나타내는 접두사는 헤테로원자의 수를 제외한 헤테로시클릴 그룹의 일부에서 탄소 원자의 총수를 의미한다.
"치환된 헤테로사이클" 또는 "치환된 헤테로시클릭" 또는 "치환된 헤테로시클로" 또는 "치환된 헤테로시클로알킬" 또는 "치환된 헤테로시클릴"은 치환된 시클로알킬에 대해 정의된 치환기의 1 내지 5, 또는 일부 구체예에서, 1 내지 3개로 치환된 본 명세서의 헤테로시클릭 그룹을 의미한다.
"헤테로시클릴옥시"는 그룹 -O-헤테로시클릴을 의미하고, 여기서, 헤테로시클릴은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
"치환된 헤테로시클릴옥시"는 그룹 -O-(치환된 헤테로시클릴)을 의미하고, 여기서, 헤테로시클릴은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
"헤테로시클릴티오"는 그룹 -S-헤테로시실을 의미하고, 여기서, 헤테로시클릴은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
"치환된 헤테로시클릴티오"는 그룹 -S-(치환된 헤테로시실)을 의미하고, 여기서, 헤테로시클릴은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
헤테로사이클 및 헤테로아릴 그룹의 예는, 비제한적으로, 아제티딘, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 디히드로인돌, 인다졸, 퓨린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈아진, 나프틸피리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘, 카바졸, 카볼린, 펜안트리딘, 아크리딘, 펜안트롤린, 이소티아졸, 페나진, 이속사졸, 펜옥사진, 페노티아진, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌린, 프탈이미드, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜, 티아졸, 티아졸리딘, 티오펜, 벤조[b]티오펜, 모폴리닐, 티오모폴리닐 (티아모폴리닐로도 부름), 1,1-디옥소티오모폴리닐, 피페리디닐, 피롤리딘, 및 테트라히드로푸라닐을 포함한다.
"니트로"는 그룹 -NO2을 의미한다.
"옥소"는 원자 (=O)을 의미한다.
"산화물"는 하나 이상의 헤테로원자의 산화로부터 얻은 생성물을 의미한다. 그 예는N-산화물, 설폭시드, 및 설폰을 포함한다.
"스피로시클로알킬"은, 이하의 구조로 예시된 바와 같이, 2 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌 그룹에 의한, 보통의 탄소원자에서의 2개의 수소 원자의 치환으로부터 형성된 3- 내지 10-원 환상 치환기를 의미하고, 여기서, 물결선으로 표시된 결합에 부착된 하기의 메틸렌 그룹은 스피로시클로알킬 그룹으로 치환된다:
Figure pct00001
"설포닐"은 2가 그룹 -S(O)2-을 의미한다.
"치환된 설포닐"은 그룹 -S(O)2-알킬, -S(O)2-치환된 알킬,
-S(O)2-알케닐, -S(O)2-치환된 알케닐, -S(O)2-알키닐, -S(O)2-치환된 알키닐,
-S(O)2-시클로알킬, -S(O)2-치환된 시클로알킬, -S(O)2-아릴, -S(O)2-치환된 아릴,
-S(O)2-헤테로아릴, -S(O)2-치환된 헤테로아릴, -S(O)2-헤테로시클릭, -S(O)2-치환된 헤테로시클릭을 의미하고, 여기서, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본 명세서에 정의된 바와 같다. 치환된 설포닐은 그룹, 예컨대 메틸-S(O)2-, 페닐-S(O)2-, 및 4-메틸페닐-S(O)2-을 포함한다.
"설포닐옥시"는 그룹 -OS(O)2-알킬, -OS(O)2-치환된 알킬,
-OS(O)2-알케닐, -OS(O)2-치환된 알케닐, -OS(O)2-시클로알킬, -OS(O)2-치환된 Cylco알킬, -OS(O)2-아릴, -OS(O)2-치환된 아릴, -OS(O)2-헤테로아릴, -OS(O)2-치환된 헤테로아릴, -OS(O)2-헤테로시클릭, -OS(O)2-치환된 헤테로시클릭을 의미하고, 여기서, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
"티오아실"은 그룹 H-C(S)-, 알킬-C(S)-, 치환된 알킬-C(S)-, 알케닐-C(S)-, 치환된 알케닐-C(S)-, 알키닐-C(S)-, 치환된 알키닐-C(S)-, 시클로알킬-C(S)-, 치환된 시클로알킬-C(S)-, 아릴-C(S)-, 치환된 아릴-C(S)-, 헤테로아릴-C(S)-, 치환된 헤테로아릴-C(S)-, 헤테로시클릭-C(S)-, 및 치환된 헤테로시클릭-C(S)-을 의미하고, 여기서, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
"티올"는 그룹 -SH을 의미한다.
"알킬티오"는 그룹 -S-알킬을 의미하고, 여기서, 알킬은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
"치환된 알킬티오"는 그룹 -S-(치환된 알킬)을 의미하고, 여기서, 치환된 알킬은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
"티오카보닐"은 2가 그룹 -C(S)- 을 의미하고, 이는 -C(=S)-와 같다.
"티온"는 원자 (=S)을 의미한다.
"티오시아네이트"는 그룹 -SCN 을 의미한다.
본 명세서의 "화합물" 및 "화합물들"은 본 명세서에 개시된 일반식에 포함되는 화합물, 이들 일반식의 임의의 하위화합물, 및 일반식 및 하위일반식으로 특정되는 임의 형태의 화합물, 예컨대 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 달리 특정되지 않으면, 용어는 또한, 화합물 또는 화합물의 동위원소, 라세미체, 입체이성질체 및 호변체를 포함한다.
"동위원소"는 하나 이상의 원자들이 원자번호는 동일하나 자연에서 보통 발견되는 원자량과는 상이한 원자량을 갖는 원소로 치환된 약제학적으로 허용가능한 동위원소로 표지된 화합물을 지칭한다. 적합한 동위원소로는 2H 및 3H와 같은 수소의 동위원소를 포함한다. 중수소, 즉 2H와 같은 더 무거운 동위원소로의 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들어, 생체내 반감기 증가 또는 투여 요구량 감소로부터 비롯되는 특정 치료적 이득을 제공할 수 있으며, 이런 이유로 일부 경우에 바람직할 수 있다.
"라세미산염(racemate)"은 거울상이성질체의 혼합물을 지칭한다.
화합물의 "용매화물"은 화학량적 또는 비-화학량적 양의 용매에 구속된, 본원에 기술된 바와 같은, 화합물을 지칭한다. 화합물의 용매화물은 개시된 일반식 및 하위 일반식의 산화물, 에스테르, 전구약물, 또는 약제학적으로 허용가능한 염과 같은 모든 형태의 화합물의 용매화물을 포함한다. 바람직한 용매는 휘발성이자 무독성이며/이거나 인간 투여용으로 허용가능하다. 본 발명은 본원에 개시된 화합물의 용매화물을 제공한다.
"입체이성질체"는 하나 이상의 입체중심의 키랄성이 상이한 화합물을 지칭한다. 입체이성질체는 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함한다. 본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 갖거나 비대칭 치환과의 이중 결합을 갖는 경우 입체이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 따라서 개별적인 입체이성질체로 또는 혼합물로 생성될 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 상기 설명은 개별적인 입체이성질체 뿐만 아니라 혼합물을 포함하는 것으로 의도된다. 입체화학 결정 방법 및 입체이성질체의 분리 방법은 본 기술분야에 널리 알려져 있다(discussion in Chapter 4 of Advanced Organic Chemistry, 4th ed., J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992 참조).
"호변체(tautomer)"는 에놀-케토(enol-keto) 및 이민-엔아민(imine-enamine) 호변체와 같은, 수소 이온의 위치가 상이한 화합물의 대안적인 형태, 또는 피라졸, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 트리아졸, 및 테트라졸과 같은 고리 NH 부분 및 고리 =N 부분 모두에 부착된 고리 원자를 함유하는 헤테로아실 그룹의 호변체 형태를 지칭한다.
"전구약물"은 환자에게 투여시, 본 구체예의 화합물 또는 이의 활성 대사산물 또는 잔기를 직접적으로 또는 간접적으로 제공할 수 있는 본 구체예의 화합물의 임의의 유도체를 지칭한다. 본 발명의 화합물의 전구약물은, 화합물 내에 존재하는 관능 그룹을 생체내에서 절단되어 모화합물, 또는 활성 대사산물을 방출할 수 있는 방식으로 변형시킴으로써 제조된다. 예를 들어, 전구약물은 화합물 내의 하이드록시, 아미노, 또는 설프히드릴 그룹이 생체내에서 절단되어 각각 유리 하이드록실, 아미노, 또는 설프히드릴 그룹을 생성할 수 있는 임의의 그룹에 결합된 화합물을 포함한다. 특히 선호되는 유도체 및 전구약물은 본 발명의 구체예의 화합물이 환자에게 투여될 때 (예컨대, 경구 투여되는 화합물이 혈액 내로 보다 용이하게 흡수되도록 함으로써) 상기 화합물의 생체이용률을 증가시키거나, 모 화합물에 비하여 생물학적 구획(예컨대, 뇌 또는 림프계)으로 모 화합물의 전달을 향상시키는 것들이다. 전구약물은 본 발명의 화합물의 하이드록시 관능 그룹의 에스테르, 아미드, 및 카바메이트(예컨대, N,N-디메틸아미노카보닐) 형태를 포함한다. 에스테르 전구약물의 예로는 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 아크릴레이트, 및 에틸석시네이트 유도체를 포함한다. 전구약물의 일반적인 개요는 문헌[T Higuchi and V Stella, Pro - drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, 이들 모두 참조로써 본원에 통합되어 있음]에 제공되어 있다.
"약제학적으로 허용가능한 염"은 본 기술분야에 널리 알려진 다양한 유기 및 무기 반대 이온으로부터 유래된 약제학적으로 허용가능한 염을 지칭하며, 단지 예시로서, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 및 테트라알킬암모늄을 포함한다. 상기 분자가 염기성 관능성을 함유하는 경우, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 유기 또는 무기산; 아세트산, 프로피온산, 헥사노산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 석신산, 말산, 말레산, 푸말산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 시남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 옥살산, 4-톨루엔설폰산, 캄포설폰산, 메탄설폰산, 4-메틸비사이클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 삼차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아린산, 무콘산 등의 산부가염이 형성된다. 염은 또한 모 화합물 내에 존재하는 산성 수소 이온이 금속 이온, 예컨대, 알칼리 금속 이온, 알칼라인 토 이온, 또는 알루미늄 이온에 의해 치환되거나, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트리메틸아민, N-메틸글루카민 등과 배위 결합할 때 형성될 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 염은 환자에 투여하기에 적합하며 바람직한 약리학적 특성을 갖는다. 적합한 염은 문헌[P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection , and Use; 2002]에 기술된 것을 추가로 포함한다.
달리 나타내지 않는 한, 본원에 명확히 정의되지 않는 치환체의 명명은 관능성의 말단 부분을 명명한 후 부착점 쪽에 있는 인접한 관능성을 명명함으로써 이뤄진다. 예를 들어, 치환체 "아릴알킬옥시카보닐"은 그룹 (아릴)-(알킬)-O-C(O)-를 지칭한다.
상기 정의된 모든 치환된 그룹에서, 이들에 대한 추가의 치환체를 갖는 치환체를 정의함으로써 달성되는 중합체(예컨대, 자체가 치환된 아릴 그룹으로 치환된 치환체로서 치환된 아릴 그룹을 갖는 치환된 아릴, 이는 추가로 치환된 아릴 그룹으로 치환됨, 등)는 본원에 포함되지 않는 것으로 이해된다. 그런 경우, 상기 치환의 최대 개수는 3이다. 예를 들어, 두 가지 다른 치환된 아릴 그룹을 갖는 치환된 아릴 그룹의 연속 치환은 -치환된 아릴-(치환된 아릴)-치환된 아릴로 한정된다.
유사하게, 상기 정의는 허용될 수 없는 치환 패턴(예컨대, 5 플루오로 그룹으로 치환된 메틸)을 포함하지 않는 것으로 이해된다. 상기 허용될 수 없는 치환 패턴은 숙련된 당업자에게 널리 알려져 있다.
명세서 전반에 걸쳐 사용된 용어 "임의의" 또는 "임의로"는 뒤에 기술된 사건 또는 상황이 일어날 수 있지만 일어날 필요는 없다는 것과, 상기 설명은 상기 사건 또는 상황이 일어나는 경우 및 그렇지 않은 경우를 포함한다는 것을 의미한다. 예를 들어, "임의로 알킬 그룹으로 모노- 또는 디-치환된 헤테로사이클릴 그룹"는 것은 알킬이 존재할 수는 있지만 존재할 필요는 없다는 것을 의미하며, 상기 설명은 헤테로사이클릴 그룹이 알킬 그룹으로 모노- 또는 디치환된 상황 및 헤테로사이클릴 그룹이 알킬 그룹으로 치환되지 않은 상황을 포함한다.
다음으로, 본 발명의 조성물로 넘어가면, 용어 "약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제"는 일반적으로 안전하며, 허용가능한 독성을 갖는, 약제학적 조성물을 제조하는데 유용한 담체 또는 부형제를 의미한다. 허용가능한 담체 또는 부형제는 수의학적 용도 뿐만 아니라 인간의 약제학적 용도로 허용가능한 것을 포함한다. 명세서 및 청구항에 사용된 바와 같은 "약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제"는 하나 이상의 상기 담체 또는 부형제를 포함한다.
본 발명의 방법과 관련하여, 하기 용어가 언급된 의미로 사용된다:
용어 질환의 "치료하는" 또는 "치료"는 질환을 억제하는 것, 즉, 질환 또는 그 임상학적 증상의 발달을 정지시키거나 감소시키는 것, 또는 질환을 완화시키는 것, 즉 질환 또는 그 임상학적 증상의 퇴행을 야기하는 것을 포함한다.
본 발명의 바람직한 구체예는 질환을 완화시키는 것으로 이루어진 질환의 치료이다.
용어 "진단하는"은 특정 질환 또는 상태의 존재 또는 비존재를 결정하는 것을 지칭한다. 또한, 상기 용어는 특정 질환 또는 상태의 정도 또는 중증도를 결정하는 것 뿐만 아니라, 상기 질환 또는 상태를 관찰하여 특정 치료 요법에 대한 반응을 결정하는 것을 지칭한다.
용어 "1,3-디옥소란(dioxolane)"은 사이클릭 아세탈을 지칭한다:
Figure pct00002
용어 "치료적 유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 탐색되고 있는 조직, 체계, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 유발할 대상 화합물의 양을 의미한다. "치료적 유효량"은 질환을 치료하기 위해 포유동물에 투여되는 경우, 질환에 대한 상기 치료를 달성하기에 충분한 화합물의 양을 포함한다. "치료적 유효량"은 화합물, 질환 및 그 중증도 및 치료될 포유동물의 연령, 체중 등에 따라 달라질 것이다.
용어 "포유동물"은 인간, 애완동물(예컨대, 개 또는 고양이), 가축(소, 말, 또는 돼지), 및 실험동물(마우스, 랫트, 햄스터, 기니피그, 돼지, 토끼, 개, 또는 원숭이)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "인슐린 저항성"은 일반적으로 글루코스 대사의 이상으로 정의될 수 있다. 보다 구체적으로, 인슐린 저항성은 광범위한 농도에 걸쳐 생물학적 작용을 하는 인슐린의 활성이 소멸되어 기대 미만의 생물학적 효과를 생성하는 것으로 정의될 수 있다(예컨대, Reaven GM, J. Basic & Clin . Phys . & Pharm. (1998) 9:387-406 and Flie J, Ann . Rev . Med. (1983) 34:145-60 참조). 인슐린에 저항성인 사람은 글루코스를 적절히 대사시키는 능력이 소멸되어 적어도 인슐린 치료요법에 대해 좋지 않게 반응한다. 인슐린 저항성의 징후는 근육에서의 글루코스 섭취, 산화 및 저장의 불충분한 인슐린 활성화, 지방 조직 내 지방 분해의 불충분한 인슐린 억제 및 간에서의 글루코스 생성 및 분비의 불충분한 인슐린 억제를 포함한다. 인슐린 저항성은 다낭성 난소 증후군, 내당능 장애, 임신성 당뇨병, 대사 증후군, 고혈압, 비만, 아테롬성 동맥경화증 및 다양한 기타 장애를 야기하거나 이의 원인이 될 수 있다. 결국, 인슐린 저항성 개체는 당뇨병 상태에 도달한 시점으로 진행될 수 있다.
용어 "당뇨병"은 일반적으로 글루코스의 생성 및 이용에서의 대사 결함을 특징으로 하는 질환 또는 상태를 의미하며, 이는 적절한 체내 혈당 수치를 유지하지 못하게 한다. 이들 결함의 결과는 "고혈당증(hyperglycemia)"으로 지칭되는, 혈중 글루코스의 상승이다. 당뇨병의 두 가지 주요 형태는 제1형 당뇨병 및 제2형 당뇨병이다. 상기 기술된 바와 같이, 제1형 당뇨병은 일반적으로 글루코스 이용을 조절하는 호르몬인 인슐린의 절대적인 결핍의 결과이다. 제2형 당뇨병은 종종 인슐린 수치가 정상적이거나 심지어 상승되었음에도 불구하고 발생하며, 인슐린에 적절하게 반응하는 조직의 불능(inability)으로 인해 야기될 수 있다. 대부분의 제2형 당뇨병 환자들은 인슐린 분비가 인슐린에 반응하는 말초 조직의 저항성을 보상할 수 없다는 점에서, 인슐린 저항성이며 인슐린의 상대적 결핍을 갖는다. 또한, 많은 제2형 당뇨병 환자들은 비만이다. 다른 유형의 글루코스 항상성의 이상은 정상적인 글루코스 항상성과 당뇨병 사이의 중간 대사 단계인 내당능 장애(impaired glucose tolerance), 및 제1형 또는 제2형 당뇨병에 걸린 적이 없는 여성의 임신 중 당불내성(glucose intolerance)인 임신성 당뇨병을 포함한다.
용어 "대사 증후군"은 복부 비만, 인슐린 저항성, 당불내성, 당뇨병, 고혈압 및 이상지질혈증을 포함하는 대사 이상의 집단을 지칭한다. 이들 이상은 혈관 사건의 위험 증가와 연관되어 있는 것으로 알려져 있다.
용어 "복부 비만"은, 성인에서의 고혈중 콜레스테롤의 검출, 평가, 및 치료에 대한 미국 콜레스테롤 교육 프로그램 전문가 집단의 세 번째 보고(NCEP/ATP Panel Ⅲ)에 의해 권고되는 바와 같이, 남성에서 ≥ 102 cm 및 여성에서 ≥ 80 cm의 허리 둘레 한계(cutoff point)에 의해 정의된다.
제2형 당뇨병, 내당능 장애, 및 임신성 당뇨병의 진단을 위한 지침이 미국 당뇨병 학회에 의해 개략적으로 서술되었다(예컨대, The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus, Diabetes Care, (1999) Vol. 2 (Suppl 1):S5-19 참조).
용어 "분비촉진제(secretagogue)"는 분비를 자극하는 물질 또는 화합물을 의미한다. 예를 들어, 인슐린 분비촉진제는 인슐린의 분비를 자극하는 물질 또는 화합물이다.
용어 당뇨병의 "증상"은 본원에 사용된 바와 같이, 다뇨증(polyuria), 번갈증(polydipsia), 및 다식증(polyphagia)을 포함하나, 이에 제한되지는 않으며, 이들의 통상적인 용법을 포함한다. 예를 들어, "다뇨증"은 주어진 기간 동안에 많은 부피의 배뇨를 의미하며, "번갈증"은 만성, 과다 갈증을 의미하며, "다식증"은 과식을 의미한다. 당뇨병의 다른 증상은 예컨대, 특정 감염(특히 진균 및 스타필로코커스 감염)에 대한 민감성 증가, 구역질, 및 케톤산증(ketoacidosis)(혈중 케톤체의 생성 증가)를 포함한다.
용어 당뇨병의 "합병증"은 미세혈관 합병증 및 대혈관 합병증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 미세혈관 합병증은 일반적으로 소혈관 손상을 야기하는 합병증이다. 이들 합병증은, 예컨대, 망막증(retinopathy)(눈에서의 혈관 손상으로 인한 시력 장애 또는 손실); 신경병증(neuropathy)(신경계에 대한 혈관 손상으로 인한 신경 손상 및 족부 질환); 및 신증(nephropathy)(신장에서의 혈관 손상으로 인한 신장 질환)을 포함한다. 대혈관 합병증은 일반적으로 거대 혈관 손상에서 비롯되는 합병증이다. 이들 합병증은, 예컨대, 심혈관 질환 및 말초혈관 질환을 포함한다. 심혈관 질환은 심장 혈관의 질환을 지칭한다(예컨대, Kaplan RM, et al., "cardiovascular diseases" in Health and Human Behavior, pp. 206-242 (McGraw-Hill, New York 1993 참조). 심혈관 질환은 일반적으로, 예컨대, 고혈압, 관상동맥질환(coronary heart disease), 뇌졸중, 및 류마티스 심장 질환을 포함하는 여러 가지 형태 중 하나이다. 말초 혈관 질환은 심장 밖의 임의의 혈관의 질환을 지칭한다. 그것은 종종 다리 및 팔 근육으로 혈액을 전달하는 혈관을 수축시키는 것이다.
용어 "아테롬성 동맥경화증"은 관련 의약 분야에 근무하는 의사에 의해 인식되고 이해되는 혈관 질환 및 상태를 포함한다. 아테롬성 심혈관 질환, 관상 동맥 질환(허혈성 심장 질환으로도 알려짐), 뇌혈관 질환 및 말초 혈관 질환이 아테롬성 동맥경화증의 모든 임상학적 징후이며, 따라서 이들은 용어 "아테롬성 동맥경화증" 및 "아테롬성 질환"에 의해 포함된다.
용어 "항고지혈증"은 혈중 과다 지질 농도를 원하는 수준으로 낮추는 것을 지칭한다.
용어 "조절하다" 또는 "조절하는"은 기능 또는 상태의 치료, 예방, 억제, 향상, 또는 유도를 지칭한다. 예를 들어, 화합물은 인간에서 인슐린을 증가시킴으로써 제2형 당뇨병을 조절할 수 있으며, 이로써 고혈당증을 억제한다. 화합물은 또한 GPR120 효능제로서 작용함으로써 GPR120을 조절할 수도 있다.
본원에 사용된 용어 "트리글리세라이드"("TG")는 그 통상적인 용법을 포함한다. TG는 글리세롤 분자에 에스테르화된 세 개의 지방산으로 구성된다. TG는 에너지 생성을 위하여 근육 세포에 의해 사용되거나 지방 조직에 의해 흡수 및 저장되는 지방산을 저장하는 역할을 한다.
콜레스테롤 및 TG는 수불용성이기 때문에, 혈장 내에서 전달되기 위해서는 "지질단백질"로 알려진 특별한 분자 복합체에 동봉되어야 한다. 지질단백질은 과생산 및/또는 불충분한 제거로 인해 혈장 내에 축적될 수 있다. 크기, 조성, 밀도, 및 기능이 상이한 적어도 5가지의 별개의 지질단백질이 존재한다. 소장 세포에서, 식이성 지질은 높은 TG 및 저-콜레스테롤 함량을 갖는 "킬로미크론(chylomicron)"이라 불리는 거대한 지질단백질 복합체 내로 동봉된다. 간에서, TG 및 콜레스테롤 에스테르는, 동봉되어 초저밀도 지질단백질("VLDL")로 불리는 TG-풍부 지질단백질로서 혈장으로 방출되는데, VLDL의 일차 기능은 간에서 만들어지거나 지방 조직에 의해 방출되는 TG의 내인성 전달이다. 효소 작용을 통하여, VLDL은 감소되어 간에 의하여 흡수되거나, 중간 밀도 지질단백질("IDL")로 변형될 수 있다. IDL은 결국 간에 의해 흡수되거나, 또는 추가로 변형되어 저밀도 지질단백질("LDL")을 형성할 수 있다. LDL은 간에 의해 흡수되어 분해되거나, 간 밖의 조직에 의해 흡수된다. 고밀도 지질단백질("HDL")은 역 콜레스테롤 수송이라 불리는 과정에서 말초 조직으로부터 콜레스테롤을 제거하는 것을 돕는다.
용어 "이상지질혈증(dyslipidemia)"은 지질단백질 수치의 하락 및/또는 상승(예컨대, LDL 및/또는 VLDL 수치의 증가, 및 HDL 수치의 하락)을 포함하는, 혈장 내 지질단백질의 비정상적인 수치를 지칭한다.
용어 "고지질혈증"은 하기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다:
(1) 지방 분자를 분해하는 효소인 LP 리파아제의 결핍을 야기하는 희귀한 유전적 장애인 가족성 과유미지립혈증(Familial Hyperchylomicronemia). 상기 LP 리파아제 결핍은 혈액 중에 다량의 지방 또는 지질단백질의 축적을 야기할 수 있다;
(2) 근본적인 결함이 LDL 수용체 기능부전 및/또는 LDL 수용체의 부재를 초래하는 LDL 수용체 유전자의 일련의 변이인 경우 야기되는, 상대적으로 흔한 유전적 장애인 가족성 고콜레스테롤혈증(Familial Hypercholesterolemia). 이는 혈장내 LDL 및 총 콜레스테롤 수치의 증가를 야기하는 LDL 수용체에 의한 LDL의 비효율적인 클리어런스(clearance)를 초래한다;
(3) 다발성 지질단백질-유형 고지질혈증으로도 알려진 가족성 복합성 고지질혈증(Familial Combined Hyperlipidemia)은 환자 및 그들의 영향받은 일차 친척(first-degree relative)이 다양한 시점에 고콜레스테롤 및 고트리글리세라이드를 나타내는 유전 질환이다. HDL 콜레스테롤 수준은 종종 중간 정도로 감소된다;
(4) 가족성 결핍 아포지질단백질 B-100(Familial Defective Apolipoprotein B-100)은 상대적으로 흔한 상염색체 우성 유전적 이상이다. 상기 결함은 아르기닌을 글루타민으로 치환시키는 단일 뉴클레오티드 돌연변이에 의해 야기되며, 이는 LDL 수용체에 대한 LDL 입자의 친화도를 감소시킬 수 있다. 결과적으로, 이는 높은 혈장 LDL 및 총 콜레스테롤 수치를 야기할 수 있다;
(5) 제3형 고지단백혈증으로도 불리는, 가족성 이상베타지단백혈증(Familial Dysbetalipoproteinemia)은 비정상적인 아포지질단백질 E 기능과 함께 중간 정도 내지 중증의 혈청 TG 및 콜레스테롤 수치의 상승을 야기하는 흔하지 않은 유전적 장애이다. HDL 수준은 일반적으로 정상이다; 및
(6) 가족성 고트리글리세라이드혈증(Familial Hypertriglyceridemia)은 혈장 VLDL의 농도가 상승된, 흔한 유전적 질환이다. 이는 약한 정도 내지 중간 정도의 TG 수치의 상승을 야기할 수 있으며(그리고 보통 콜레스테롤 수치는 아님), 저혈장 HDL 수치와 종종 연관될 수 있다.
고지혈증에 대한 위험 인자는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: (1) 질환 위험 인자, 예컨대 I형 당뇨병, Ⅱ형 당뇨병, 쿠싱 증후군(Cushing's syndrome), 갑상선기능저하증 및 어떤 유형의 신부전의 히스토리; (2) 약물 위험 인자, 이는 피임약; 호르몬, 예컨대 에스트로겐, 및 코르티코스테로이드; 어떤 이뇨제; 및 다양한 베타-차단제를 포함한다; (3) 식이요법 위험 인자는 40% 초괴의 식이요법 지방 섭취/총 칼로리; 10% 초과의 포화 지방 섭취/총 칼로리; 300 mg/1일 초과의 콜레스테롤 섭취; 습관적 및 지나친 알코올 사용; 및 비만을 포함한다.
용어 "비만의" 및 "비만"는 세계보건기구에 따라, 남성에 대해서는 27.8 kg/m2 초과의 신체중량지수 ("BMI") 및 여성에 대해서는 27.3 kg/m2 초과의 신체중량지수를 의미한다(BMI는 중량 (kg)/신장(m2)과 같다). 비만은 당뇨병 및 고지혈증을 포함하는 다양한 의학적 상태와 연관된다. 비만은 또한, Ⅱ형 당뇨병의 진행에 대한 공지된 위험 인자이다 (참조, 예를 들어, Barrett-Conner E, Epidemol. Rev. (1989) 11:172-181; 및 Knowler, et al., Am. J. Clin. Nutr. (1991) 53:1543-1551).
용어 "췌장"는 포유동물을 포함하는 소화 및 내분비 계통에서 선(gland) 기관을 의미한다. 췌장은 소화 효소 및 호르몬 모두, 예컨대 인슐린, GLP-1 및 GIP, 및 다른 호르몬을 분비한다.
용어 "아일릿(islet)" 또는 "랑게르한스섬"는 아일릿에서 함께 분류되고 인슐린 및 다른 호르몬을 분비하는 췌장의 내분비 세포를 의미한다.
용어 "베타 세포"는 인슐린, 아밀린, 및 다른 호르몬을 분비하는 랑게르한스섬에서 발견되는 세포를 의미한다.
용어 "내분비 세포" 혈류에서 호르몬을 분비하는 세포를 의미한다. 내분비 세포는 췌장, 장(intestine), 및 다른 기관을 포함하는 신체의 발견된 다양한 선(gland) 및 기관 계통이다.
용어 "L 세포"는 GLP-1을 생산하는 소화관 내분비 세포를 의미한다.
용어 "K 세포"는 GIP 을 생산하는 소화관 내분비 세포를 의미한다.
용어 "인크레틴"는 음식 섭취에 반응하여 인슐린 분비를 증가시키는 호르몬의 그룹을 의미한다. 인크레틴은 GLP-1 및 GIP을 포함한다.
용어 "인슐린"는 글루코스 대사를 조절하는 폴리펩타이드 호르몬을 의미한다. 인슐린은 인슐린 민감 세포에서 인슐리 수용체에 결합하고, 글루코스 섭취를 중개한다. 인슐린은 I형 당뇨병을 치료하기 위해 사용되고, Ⅱ형 당뇨병을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
용어 "GLP-1" 또는 "글루카곤 같은 펩타이드"는 L 세포에 의해 주로 생산되는 펩타이드 호르몬이다. GLP-1는 인슐린 분비을 증가시키고, 글루카곤 분비를 감소시키고, 베타 세포 질량 및 인슐린 유전자 발현을 증가시키고, 산 분비 및 위내용물 배출을 억제하고, 포만감을 증가시켜 음식 섭취를 감소시킨다.
용어 "GIP" 또는 "위 억제 펩타이드" 또는 "글루코스 의존성 인슐린분비자극 폴리펩타이드"는 K 세포에 의해 주로 생산되는 펩타이드 호르몬을 의미한다. GIP는 인슐린 분비를 자극한다. GIP는 또한, 지질 대사에서 중요한 효능을 갖는다.
용어 "cAMP" 또는 "환형 AMP" 또는 "환형 아데노신 모노히드레이트"는 글루코스 및 지질 대사를 포함하는 많은 생물학 과정과 관련된 세포내 신호전달 분자를 의미한다.
용어 "효능제"는 수용체에 결합하는 화합물을 의미하고, 세포에서 반응을 유발한다. 길항제는 내생 리간드, 호르몬, 예를 들어의 효능을 모방하고, 내생 리간드에 의해 생산된 것과 유사한 생리적 반응을 생산한다.
용어 "부분효능제"는 수용체에 결합하는 화합물을 의미하고, 세포에서 부분 반응을 유발한다. 부분 효능제는 내생 리간드의 부분 생리적 반응만을 생산한다.
따라서, 하나의 구체예에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00003
상기 식에서,
A1, A2, A3, 및 A4는 N 및 C로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 단, A1, A2, A3, 및 A4중 단 0, 1, 또는 2 개는 N이고;
X 및 Y 중 하나는 결합 또는 -CH2-, -C2H4-이고, X 및 Y 중 다른 하나는 -CH2-, -C(O)-, -C(O)NRa, -NRa-, -O-, -S-, -S(O)-, 및 -S(O)2-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
E1, E2, 및 E3는 C 및 N로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
W1, W2, W3, 및 W4중 하나는 결합, NRa, CR1R2, O, S, S(O), 및 S(O)2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 잔여 W1, W2, W3, 및 W4 모두는 CR1R2이고;
L은 -(CR4R5)q-이고, 여기서, 임의로, 하나의 -(CR4R5)-는 -O- 또는 -S-로 치환되고;
하첨자 k는 0, 1, 2, 또는 3이고;
하첨자 m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
하첨자 q는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
G는
Figure pct00004
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
각각의 Z는 H, 알킬, 및 치환된 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R1 및 R2은 H, 할로, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 옥소, CN, -ORa, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -SRa, -S(O)Ra, 및 -S(O)2Ra로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 임의로, R1 및 R2는 고리화하여 3- 4-, 5-, 또는 6-원 헤테로시클릴 또는 시클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
각각의 R3은 H, 할로, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 아릴옥시, 및 -CN로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R4 및 R5은 H, 플루오로, 알킬, 치환된 알킬, 및 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 임의로, R4 및 R5는 고리화하여 3-, 4-, 5-, 또는 6-원 헤테로시클릴 또는 시클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
각각의 R6은 H, 할로, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, CN, -ORa, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -SRa, -S(O)Ra, 및 -S(O)2Ra로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Ra 및 Rb은 H, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 알케닐, 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 측면에서, W4은 O이고, W3은 결합이고, W1 및 W2 모두는 CR1R2이다. 추가 측면에서, W1은 O이고, W2는 결합이고, W3 및 W4 모두는 CR1R2이다.
하나의 구체예에서, 화학식 (Ⅱ) 또는 화학식 (Ⅲ)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 Ⅱ]
Figure pct00005
[화학식 Ⅲ]
Figure pct00006
상기 식에서,
A1, A2, 및 A4는 N 및 C로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 단, A1, A2, 및 A4 중 0, 1, 또는 2개는 N이고;
X 및 Y 중 하나는 결합 또는 -CH2-, -C2H4-이고, X 및 Y 중 다른 하나는 -CH2-, -C(O)-, -C(O)NRa, -NRa-, -O-, -S-, -S(O)-, 및 -S(O)2-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
E1, E2, 및 E3는 C 및 N로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
W1, W2, W3, 및 W4중 하나는 결합, NRa, CR1R2, O, S, S(O), 및 S(O)2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 잔여 W1, W2, W3, 및 W4 모두는 CR1R2이고;
L은 -(CR4R5)q-이고, 여기서, 임의로, 하나의 -(CR4R5)-는 -O- 또는 -S-로 치환되고;
하첨자 k는 0, 1, 2, 또는 3이고;
하첨자 m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
하첨자 q는 0, 1, 2, 또는 3이고;
G는
Figure pct00007
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
각각의 Z는 H, 알킬, 및 치환된 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R1 및 R2은 H, 할로, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 옥소, CN, -ORa, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -SRa, -S(O)Ra, 및 -S(O)2Ra로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 임의로, R1 및 R2는 고리화하여 3- 4-, 5-, 또는 6-원 헤테로시클릴 또는 시클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
각각의 R3은 H, 할로, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 아릴옥시, 및 -CN로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R4 및 R5은 H, 플루오로, 알킬, 치환된 알킬, 및 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 임의로, R4 및 R5는 고리화하여 3-, 4-, 5-, 또는 6-원 헤테로시클릴 또는 시클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
각각의 R6은 H, 할로, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, CN, -ORa, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -SRa, -S(O)Ra, 및 -S(O)2Ra로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Ra 및 Rb은 H, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 알케닐, 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구체예에서, W4은 O이고, W3는 결합이고, W1 및 W2 모두는 CR1R2이다. 일부 측면에서, G는 -C(O)OZ이다. 일부 그와 같은 측면에서, Z는 H이다.
일부 구체예에서, W1은 O이고, W2는 결합이고, W3 및 W4 모두는 CR1R2. 일부 측면에서, G는 -C(O)OZ이다. 일부 그와 같은 측면에서, Z는 H이다.
일부 구체예에서, 각각의 R1 및 R2은 H, 플루오로, -CH3, 및 -CF3로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구체예에서, R1 및 R2는 고리화하여 3- 내지 6-원 헤테로시클릴 또는 시클로알킬 고리를 형성한다.
일부 구체예에서, E1, E2, 및 E3 모두는 C이다.
일부 구체예에서, A1, A2, A3, 및 A4 모두는 C이다.
일부 구체예에서, A1, A2, 및 A4 모두는 C이다.
또 다른 측면에서, W4는 O이고; W3는 결합이고; W1 및 W2 모두는 CR1R2이고; E1, E2, 및 E3 모두는 C이고; A1, A2, A3, 및 A4 모두는 C이다.
일부 구체예에서, X 및 Y는 C 및 O로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 측면에서, X는 -CH2-이고, Y는 O이다.
일부 구체예에서, R3은 플루오로, 클로로, -CH3, 및 -CF3로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 측면에서, m은 1이다.
일부 구체예에서, R6은 플루오로, 클로로, -CH3, 및 -CF3로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 측면에서, k는 0, 1, 또는 2이다.
일부 구체예에서, 하첨자 q는 1 또는 2이다.
일부 구체예에서, R4 및 R5는 H 및 CH3로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구체예에서, R4 및 R5는 고리화하여 시클로프로필 고리를 형성한다.
하나의 구체예에서, 화학식 I의 화합물, (Ⅱ) 및 (Ⅲ)의 에스테르를 제공한다. 일부 구체예에서, 상기 에스테르는 화합물이고, 여기서, 카복실산 그룹은, 식에서의 Z 가 알킬 또는 치환된 알킬일 때와 같이 에스테르로 유도화된다.
화학식 I의 화합물의 일부 측면에서, W4는 O이고; W3는 결합이고; W1 및 W2 모두는 CR1R2이고; E1, E2, 및 E3 모두는 C이고; A1, A2, A3 및 A4 모두는 C이고; X는 -CH2-이고; Y는 -O-이고; 하첨자 q는 2이고; G는 -C(O)OZ이다.
화학식 (Ⅱ) 및 (Ⅲ)의 화합물의 일부 측면에서, W4는 O이고; W3는 결합이고; W1 및 W2 모두는 CR1R2이고; E1, E2, 및 E3 모두는 C이고; A1, A2, 및 A4 모두는 C이고; X는 -CH2-이고; Y는 -O-이고; 하첨자 q는 1이고; G는 -C(O)OZ이다.
하나의 구체예에서, 화학식 A의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 A]
Figure pct00008
상기 식에서,
그룹 J는 부재 또는
Figure pct00009
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
고리 Q는 아릴, 헤테로아릴,
Figure pct00010
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
여기서, Q는 (R6)k로 임의 치환되고;
A1, A2, A3 및 A4는 N 및 C로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 단, A1, A2, A3 및 A4 중 0, 1 또는 2개는 N이고;
T1, T2, T3 및 T4는 N, O, CR1 및 CR1R2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 단, T1, T2, T3 및 T4 중 0, 1 또는 2개는 N 및 O로부터 선택되고;
W1, W2, W3 및 W4는 N, NRa, CR1, CR1R2, O, S, S(O) 및 S(O)2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 단, 고리 J는 1,3-디옥솔란이 아니고;
E1, E2 및 E3는 C 및 N로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
X 및 Y 중 하나는 결합, -CH2-, -CHD-, 또는 -CD2-이고, X 및 Y 중 다른 하나는 -CH2-, -CHD-, -CD2-, -C(O), -C(O)NRa, -NRa-, -O-, -S-, -S(O)- 및 -S(O)2-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
L은 -(CR4R5)q-이고, 여기서, 임의로, 하나의 -(CR4R5)-는 -N-, -O-, -S-, -CR4=CR5-, 또는 -페닐-로 치환되고;
G는 -C(O)OZ 및 -C(O)NZ2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
각각의 Z는 H, 알킬 및 치환된 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R1 및 R2은 H, 듀테륨, 할로, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 옥소, 알콕시, 치환된 알콕시, CN, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -SRa, -S(O)Ra 및 -S(O)2Ra로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 임의로, R1 및 R2는 고리화하여 C3-7헤테로시클릴, 치환된 C3-7헤테로시클릴, 스피로 C3-7헤테로시클릴, 치환된 스피로 C3-7헤테로시클릴, C3-7시클로알킬, 치환된 C3-7시클로알킬, 스피로C3-7시클로알킬 또는 스피로 치환된 C3-7시클로알킬을 형성할 수 있고;
각각의 R3은 H, 할로, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaRb, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시 및 -CN로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R4 및 R5은 H, 듀테륨, 플루오로, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시 및 치환된 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 임의로, R4 및 R5는 고리화하여 C3-7헤테로시클릴, 치환된 C3-7헤테로시클릴, 스피로 C3-7헤테로시클릴, 치환된 스피로 C3-7헤테로시클릴, C3-7시클로알킬, 치환된 C3-7시클로알킬, 스피로C3-7시클로알킬 또는 스피로 치환된 C3-7시클로알킬을 형성할 수 있고;
각각의 R6은 H, 할로, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, CN, -ORa, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -SRa, -S(O)Ra 및 -S(O)2Ra로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Ra 및 Rb은 H, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 알케닐, 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
하첨자 k는 0, 1, 2 또는 3이고;
하첨자 m은 0, 1, 2 또는 3이고;
하첨자 q는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
또 다른 구체예에서, 화학식 B의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 B]
Figure pct00011
상기 식에서,, R1, R2, R3, R6, W1, W3, E1, E2, E3, X, Y, Q, L, G, m 및 k는 화학식 (A)에서 정의된 바와 같고, 단, W1 및 W3 모두가 O인 것은 아니다.
화학식 B의 화합물의 일부 구체예에서, W1 및 W3는 CR1R2 및 O로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구체예에서, 화학식 C의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 C]
Figure pct00012
상기 식에서, R1, R2, R3, R6, E1, E2, E3, X, Y, L, G, m 및 k는 정의된 바와 같다.
일부 구체예에서, 화학식 C의 화합물을 제공하고, 여기서, E1, E2 및 E3 모두는 C이다.
일부 측면에서, X는 -CH2-, -CHD- 및 -CD2-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, Y는 O이다.
추가 측면에서, L에서, 하첨자 q는 2 또는 3이다. 일부 측면에서, 하첨자 q는 2이다.
추가 측면에서, G는 -C(O)OZ이다. 일부 측면에서, Z는 알킬 또는 H이다.
추가 측면에서, 하첨자 m은 1 또는 2이고, 각각의 R3은 할로, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시 및 치환된 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고. 일부 측면에서, 각각의 R3은 F, Cl, -CH3, -CF3 및 -OCH3로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
추가 측면에서, R1 및 R2는 C1-3알킬 및 -CF3로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 측면에서, R1 및 R2 모두는 -CH3이다.
추가 측면에서, 하첨자 k는 0, 1 또는 2이다.
추가 측면에서, 각각의 R6은 플루오로, 클로로, -CH3, -C2H5 및 -CF3로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 A의 화합물의 하나의 구체예에서, Q는
Figure pct00013
이다.
일부 측면에서, 고리 J는 부재이고, 각각의 R3은 알콕시, 치환된 알콕시 및 할로로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 구체예에서, 실시예에 기재된 바와 같은 합성 중간체 또는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
다른 구체예에서, 하기의 화학적 예 파트에서 예시된 화합물 효능제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 중간체를 제공한다.
일부 구체예에서, 화학식 I 내지 Ⅲ 및 A 내지 C의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 이의 염은 10μM 이하의 인간 GPR120에 대해 EC50을 갖는다. 다른 측면에서, 상기 화합물은 1μM 초과 및 10 μM 이하의 EC50을 갖는다. 다른 측면에서, 상기 화합물 1 μM 이하의 EC50을 갖는다.
본 발명의 화합물의 제조
본 발명의 화합물은 유기 화학 합성의 당업자게에 친숙한 수많은 방식으로 제조될 수 있다. 본 발명에서 화합물의 합성 경로는 본 명세서에서 약술되거나 실시예에서 제공된 바와 같이 제한되지 않는다. 개별 화합물은 다양한 관능 그룹을 도무하기 위해 상태의 처리가 필요할 수 있고 보호 그룹의 적절한 사용을 필요로한다. 정제는, 필요에 따라, 적절한 유기 용매계로 용리된 실리카겔 칼럼 상에서 수행될 수 있다. 도한, 역상 HPLC 또는 재결정화가 이용될 수 있다.
조성물 및 치료 방법
본 발명에 따라서, I형 당뇨병, Ⅱ형 당뇨병 및 대사 증후군으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 질환 또는 상태의 치료 방법이 제공된다. 방법은 그와 같은 치료가 필요한 대상체에게 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 측면에서, GPR120를 발현시키는 세포에서 Ca2+의 세포내 수치를 상승시키는 방법을 제공한다. 방법은 GPR120를 발현시키는 세포를 본 발명의 화합물에 노출시키는 것을 포함한다. Ca2+ 수치는 본 명세서의 실시예 부분에 개시된 방법으로 측정된다.
하나의 구체예에서, GPR120를 발현시키는 세포는 췌장 세포, 아일릿 세포, 또는 베타 세포, 장 내분비 세포, L 세포 또는 K 세포이다.
본 발명의 다른 측면은 포유동물, 특히 인간에서 인슐린 생성을 자극하는 방법을 제공한다. 방법은 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다. 화합물의 대상체에의 투여에 응하여, 인슐린은 베타 세포에 의해 생성된다. 생물학적 실시예 3은, 당업자가 본 발명의 화합물의 투여에 응하여 실험실 동물에서 인슐린 분비를 측정할 수 있는 상세한 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 포유동물, 특히 인간 에서 인슐린 분비를 자극하는 방법을 제공한다. 방법은 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다. 화합물의 대상체에의 투여에 응하여, 인슐린은 베타 세포에 의해 혈류로 분비된다.
본 발명의 추가 측면은 포유동물, 특히 인간에서 글루코스 의존성 인슐린 분비를 촉진하는 방법을 제공한다. 방법은 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다. 대상체에게 투여 후, 인슐린은 글루코스 의존성 방식으로 베타 세포에 의해 혈류로 분비된다. 생물학적 실시예 4는 본 발명의 화합물의 효능을 낮게 하는 혈액 글루코스를 보여주는 방법을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 포유동물, 바람직하게는 인간에서 혈액 글루코스를 낮게 하는 방법을 제공한다. 방법은 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다. 화합물의 대상체에의 투여에 응하여, 혈액 글루코스 수치는 저하된다. 방법은 또한, 본 발명의 화합물의 투여 전과 후에 혈액 글루코스 수치를 측정하는 단계를 포함한다. 혈액 글루코스 수치는 혈액 또는 소변의 시료로부터 혈액 글루코스를 측정하는 수많은 상업적으로 이용가능한 글루코스 모니터링 장치에 의해 쉽게 측정된다. 혈액 글루코스는 또한, 혈액 또는 소변 시료를 필요로 하지 않는 상업적으로 이용가능한 혈당측정기로 측정될 수 있다. 생물학적 실시예 3 및 4는 혈액 글루코스 모니터링을 포함하는 당뇨병 파라미터에서 개선을 어떻게 측정하는 것을 교시하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 포유동물, 특히 인간에서 인크레틴 생성을 자극하는 방법을 제공한다. 방법은 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다. 화합물의 대상체에의 투여에 응하여, 글루카곤 같은 펩타이드 1 및 글루코스 의존성 인슐린분비자극 폴리펩타이드는 장 내분비 세포에 의해 생성된다. 생물학적 실시예 5는, 당업자가 본 발명의 화합물의 투여에 응하여 실험실 동물에서 인크레틴 생성물을 측정할 수 있는 상세한 방법을 제공한다.
병용 요법
상기에서 언급한 바와 같이, 본 발명의 화합물은, 일부 예에서, 원하는 효과를 산출하는 다른 치료제와 병용하여 사용될 것이다. 추가 제제의 선택은 원하는 표적 치료에 크게 의존할 것이다 (참조, 예를 들어, Turner N, et al., Prog. Drug Res. (1998) 51:33-94; Haffner S, Diabetes Care (1998) 21:160-178; 및 DeFronzo R, et al. (eds.), Diabetes Reviews (1997) Vol. 5 No. 4). 수많은 연구는 경구 제제와의 병용 치료의 이점을 조사하였다 (참조, 예를 들어, Mahler R, J. Clin. Endocrinol. Metab. (1999) 84:1165-71; United Kingdom Prospective Diabetes Study Group: UKPDS 28, Diabetes Care (1998) 21:87-92; Bardin CW (ed.), Current Therapy in Endocrinology and Metabolism, 6th Ed. (Mosby - Year Book, Inc., St. Louis, MO 1997); Chiasson J, et al., Ann. Intern. Med. (1994) 121:928-935; Coniff R, et al., Clin. Ther. (1997) 19:16-26; Coniff R, et al., Am. J. Med. (1995) 98:443-451; 및 Iwamoto Y, et al., Diabet. Med. (1996) 13:365-370; Kwiterovich P, Am. J. Cardiol (1998) 82(12A):3U-17U). 이들 연구는, 당뇨병 조절이 제2 제제의 치료 계획에의 추가에 의해 또한 개선될 수 있다는 것을 나타낸다. 병용 치료는 본 명세서에 기재된 화합물 및 하나 이상의 추가 활성제를 함유하는 단일 약제학적 복용 제형의 투여, 및 별개의 약제학적 복용 제형 내의 본 명세서에 기재된 화합물 및 각각의 활성제의 투여를 포함한다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 화합물 및 DPP4 억제제는 단일 경구 복용 조성물, 예컨대 정제 또는 캡슐로 인간 대상체에게 함께 투여될 수 있고, 또는 각각의 제제는 별개의 경구 복용 제형으로 투여될 수 있다. 별개의 복용 제형이 사용되는 경우에, 본 명세서에 기재된 화합물 및 하나 이상의 추가 활성제는 본질적으로 동일한 시간 (즉, 동시에), 또는 별개의 시차 (즉, 순차적으로) 투여될 수 있다. 병용 치료는 모든 이들 계획을 포함하는 것으로 이해된다.
병용 치료의 예는 당뇨병을 조절하고(당뇨병과 관련된 (증상 또는 합병증의 개시를 예방하는), 또는 (또는 당뇨병 및 이의 관련 증상, 합병증, 및 장애를 치료 또는 예방 또는 그의 진전 위험을 감소시키 때) 볼 수 있고, 여기서, 본 명세서에 기재된 화합물은 하기와 병용하여 효과적으로 사용될 수 있다: 예를 들어, 비구아니드 (예컨대, 메트포르민); 티아졸리딘디온 (예컨대, 시글리타존, 피오글리타존, 트로글리타존, 및 로시글리타존); 디펩티딜-펩티다아제-4 ("DPP4") 억제제 (예컨대, 빌다글립틴 및 시타글립틴); 글루카곤 같은 펩타이드-1 ("GLP-1") 수용체 효능제 (예컨대, 엑사나타이드) (또는 GLP-1 모방체); PPAR 감마 효능제 또는 부분 효능제; 이중 PPAR 알파, PPAR 감마 효능제 또는 부분 효능제; 이중 PPAR 델타, PPAR 감마 효능제 또는 부분 효능제; pan PPAR 효능제 또는 부분 효능제; 데히드로에피안드로스테론 (또한 DHEA 또는 이의 접합 설페이트 에스테르, DHEA-SO4라고도 함); 안티글루코코르티코이드; TNF알파 억제제; 알파-글리코시다아제 억제제 (예컨대, 아카르보오스, 밀글리톨, 및 보글리보오스); 설포닐우레아 (예컨대, 클로로프로프아미드, 톨부트아미드, 아세토헥사미드, 톨라자미드, 글리부라이드, 글리클라자이드, 글라나제, 글리메피리드, 및 글리피자이드); 프람린타이드 (인간 호르몬 아밀린의 합성 유사물); 다른 인슐린 세크레토고구스 (예컨대, 레파글리나이드, 글리퀴돈, 및 나테글리나이드); 인슐린 (또는 인슐린 모방체); 글루카곤 수용체 길항제; 위 억제 펩타이드 ("GIP"); 또는 GIP 모방체; 및 비만, 고지혈증, 아테롬성 동맥경화증 및/또는 대사 증후군을 치료하기 위해 이하에서 논의된 활성제.
병용 치료의 다른 예는 비만 또는 비만 관련 장애의 치료시 볼 수 있고, 여기서, 본 명세서에 기재된 화합물은 예를 들어, 페닐프로판올아민, 펜테라민; 디에틸프로피온; 마진돌; 펜플루아민; 덱스펜플루라민; 펜티라민, β-3 아드레날린수용체 효능제; 시부트라민; 위장 리파제 억제제 (예컨대, 오를리스타트); 및 렙틴과 병용하여 효과적으로 사용될 수 있다. 비만 또는 비만 관련 장애의 치료시 사용된 다른 제제, 여기서, 본 명세서에 기재된 화합물은, 예를 들어, 칸나비노이드-1 ("CB-1") 수용체 길항제 (예컨대, 리모나반트); PPAR 델타 효능제 또는 부분 효능제; 이중 PPAR 알파, PPAR 델타 효능제 또는 부분 효능제; 이중 PPAR 델타, PPAR 감마 효능제 또는 부분 효능제; pan PPAR 효능제 또는 부분 효능제; 뉴로펩타이드 Y; 엔테로스타틴; 콜레사이토키닌; 봄베신; 아밀린; 히스타민 H3 수용체; 도파민 D2 수용체; 멜라닌세포 자극 호르몬; 코르티코트로핀 방출 인자; 갈라닌; 및 감마 아미노 부티르산 (GABA)와 병용하여 효과적으로 사용될 수 있다.
병용 치료의 또 다른 예는 고지혈증의 조절시 (고지혈증 및 이와 관련된 합병증의 치료시)에 볼 수 있고, 여기서, 본 명세서에 기재된 화합물은 하기와 조합하여 효과적으로 사용될 수 있다: 예를 들어, 스타틴 (예컨대, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 및 심바스타틴), CETP 억제제 (예컨대, 토르세르타핍); 콜레스테롤 흡수 억제제 (예컨대, 에제티밉); PPAR 알파 효능제 또는 부분 효능제; PPAR 델타 효능제 또는 부분 효능제; 이중 PPAR 알파, PPAR 델타 효능제 또는 부분 효능제; 이중 PPAR 알파, PPAR 감마 효능제 또는 부분 효능제; 이중 PPAR 델타, PPAR 감마 효능제 또는 부분 효능제; pan PPAR 효능제 또는 부분 효능제; 페노피브르산 유도체 (예컨대, 젬피브로질, 클로피브레이트, 페노피브레이트, 및 베자피브레이트); 담즙산 결합 수지 (예컨대, 콜레스티폴 또는 콜레스티르아민); 니코틴산; 프로부콜; 베타카로텐; 비타민 E; 또는 비타민 C.
병용 치료의 추가 예는 아테롬성 동맥경화증의 조절시 볼 수 있고, 여기서, 본 명세서에 기재된 화합물은 하나 이상의 하기 활성제와 조합하여 투여된다: 안티하이퍼리피뎀 제제; 혈장 HDL 상승제; 안티하이퍼콜레스테롤레믹 제제, 예컨대 콜레스테롤 생합성 억제제, 예를 들어, 히드록시메틸글루타릴 (HMG) CoA 환원효소 억제제 (스타틴, 예컨대 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 및 아토르바스타틴로로 불림); HMG-CoA 합성효소 억제제; 스쿠알렌 에폭시다제 억제제; 또는 스쿠알렌 합성효소 억제제 (스쿠알렌 합성효소 억제제로도 부름); 아실-코엔자임 A 콜레스테롤 아실트랜스페라제 (ACAT) 억제제, 예컨대 멜린아미드; 프로부콜; 니코틴산 및 이의 염 및 니아신아미드; 콜레스테롤 흡수 억제제, 예컨대 베타-시토스테롤; 담즙산 결합제 음이온 교환 수지, 예컨대 콜레스티르아민, 콜레스티폴, 또는 가교결합된 덱스트란의 디알킬아미노알킬 유도체; LDL 수용체 유도자; 피브레이트, 예컨대 클로피브레이트, 베자피브레이트, 페노피브레이트, 및 젬피브리졸; 비타민 B6 (피리독신으로로 공지됨) 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 예컨대 HCl 염; 비타민 B12 (시아노코발라민으로도 공지됨); 비타민 B3 (니코틴산 및 니아신아미드로도 공지됨); 항산화 비타민, 예컨대 비타민 C 및 E 및 베타 카로텐; β-차단제; 안지오텐신 Ⅱ 길항제; 안지오텐신 전환효소 억제제; PPAR 알파 효능제 또는 부분 효능제; PPAR 델타 효능제 또는 부분 효능제; PPAR 감마 효능제 또는 부분 효능제; 이중 PPAR 알파, PPAR 델타 효능제 또는 부분 효능제; 이중 PPAR 알파, PPAR 감마 효능제 또는 부분 효능제; 이중 PPAR 델타, PPAR 감마 효능제 또는 부분 효능제; pan PPAR 효능제 또는 부분 효능제; 및 혈소판 응집 억제제, 예컨대 피브리노겐 수용체 길항제 (즉, 당단백질 Ⅱb/Ⅲa 피브리노겐 수용체 길항제) 및 아스피린. 상기에서 논의한 바와 같이, 본 명세서에 기재된 화합물은 하나 초과의 추가 활성제와의 조합, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 화합물과 HMG-CoA 환원효소 억제제 (예를 들어, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 및 심바스타틴) 및 아스피린과의 조합, 또는 본 명세서에 기재된 화합물과 HMG-CoA 환원효소 억제제 및 β-차단제와의 조합으로 투여될 수 있다.
추가로, 본 명세서에 제공된 치료적 유효량의 화합물, 및 안티하이퍼리피뎀 제제; 혈장 HDL 상승제; 안티하이퍼콜레스테롤레믹 제제, 예컨대 콜레스테롤 생합성 억제제, 예를 들어, HMG-CoA 환원효소 억제제; HMG-CoA 합성효소 억제제; 스쿠알렌 에폭시다제 억제제, 또는 스쿠알렌 합성효소 억제제 (스쿠알렌 합성효소 억제제로로 공지됨); 아실-코엔자임 A 콜레스테롤 아실트랜스페라제 억제제; 프로부콜; 니코틴산 및 이의 염; CETP 억제제, 예컨대 토르세르타핍; 콜레스테롤 흡수 억제제, 예컨대 에제티밉; PPAR 알파 효능제 또는 부분 효능제; PPAR 델타 효능제 또는 부분 효능제; 이중 PPAR 알파, PPAR 델타 효능제 또는 부분 효능제; 이중 PPAR 알파, PPAR 감마 효능제 또는 부분 효능제; 이중 PPAR 델타, PPAR 감마 효능제 또는 부분 효능제; pan PPAR 효능제 또는 부분 효능제;니아신아미드; 콜레스테롤 흡수 억제제; 담즙산 격리제 음이온 교환 수지; LDL 수용체 유도자; 클로피브레이트, 페노피브레이트, 및 젬피브로질; 비타민 B6 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 비타민 B12; 항산화 비타민; β-차단제; 안지오텐신 Ⅱ 길항제; 안지오텐신 전환효소 억제제; 혈소판 응집 억제제; 피브리노겐 수용체 길항제; 아스피린; 펜티라민, β-3 아드레날린성 수용체 효능제; 설포닐우레아, 비구아니드, 알파-글리코시다아제 억제제, 다른 인슐린 세크레토고구스, 및 인슐린로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 치료적 유효량의 하나 이상의 활성제는 상기에 기재된 치료에 유용한 약제학적 조성물의 제조에 함께 사용될 수 있다.
병용 치료의 추가 예는 대사 증후군의 조졸시 (또는 대사 증후군 및 이와 관련된 증상, 합병증 및 장애의 치료시) 볼 수 있고, 본 명세서에 기재된 화합물은, 예를 들어, 당뇨병, 비만, 고지혈증, 아테롬성 동맥경화증, 및/또는 이들 각각의 관련 증상, 합병증 및 장애의 조절 또는 치료에 대해 상기에 논의된 활성제와 조합하여 효과적으로 사용될 수 있다.
추가 구체예에서, 본 발명의 화합물은 할로펜산, 할로펜산의 에스테르, 또는 할로펜산의 또 다른 전구약물, 바람직하게는 (-)-(4-클로로페닐)-(3-트리플루오로메틸페톡시)-아세트산 2-아세틸아미노에틸 에스테르와 조합하여 투여될 수 있다.
특히, 본 발명은 본 명세서에 기재된 화합물 및 DPP4 억제제을 투여하여 포유동물, 특히 인간의 치료 방법을 제공한다.
본 발명에 유용한 DPP4 억제제는 하기이다: 시타글립틴 (Merck), 빌다글립틴 (Novartis), BMS-477118 (삭사글립틴) (Bristol-Myers Squibb), R1438 (아미노-메틸-피리딘) (Roche), NVP DPP728 (Novartis), PSN9301 (Prosidion), P32/98 (이소류신 티오졸리다이드) (Probiodrug), GSK823093C (Denagliptin) (Glaxo Smithkline), SYR-322 (Alogliptin) (Takeda), NN-7201 (NovoNordisk), ALS2-0426 (Alantos). (Green BD, Flatt PR, Bailey CJ, 디펩티딜 펩티다아제 IB (DPP4) 억제제: Ⅱ형 당뇨병의 치료를 위한 신생 약물 부류, Diabetes Vasc. Dis. Res. 2006, 3:159-165). 바람직한 DPP4 억제제는 시타글립틴, 빌다글립틴, 덴나글립틴, 삭사글립틴, 및 알로글립틴). 더욱 더 바람직한 CPP4 억제제는 시타글립틴 및 빌다글립틴이다.
본 명세서에 기재된 화합물 및 DPP4 억제제는 단일 복용 또는 별개의 복용으로 투여된다. 단일 복용은 1일 1회 또는 1일 다회로 투여된다. 본 명세서에 기재된 화합물 및 DPP4 억제제가 별개의 복용으로 투여될 때, 복용은 1일 1회 또는 1일 다회로 투여될 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물 및 DPP4 억제제는 동일한 시간에, 몇 분 내에, 또는 시간 간격으로 복용될 수 있다. 예로써, 본 명세서에 기재된 화합물 및 DPP4 억제제는 하루의 잔여 동안에 추가 복용없이 아침에 함께 복용될 수 있다. 대안으로, 아침에, 본 명세서에 기재된 화합물 및 DPP4 억제제가 복용되고, 그 다음에, 저녁에 또는 식후에 본 명세서에 기재된 화합물 및/또는 DPP4 억제제의 제2 복용이 뒤따른다.
당업자에 명백한 바와 같이, 본 명세서에 기재된 화합물 및/또는 DPP4 억제제의 복용을 1일 1회 또는 1일 1회 초과, 또는 식사 전 또는 후에 투여할 필요가 있을 수 있다. 또한, 임상의 또는 치료 내과의사는 개별 환자 반응과 관련하여 어떻게 치료를 개시, 중단, 조정 또는 종료하는 지를 알 것이라는 것에 주목한다.
하나의 구체예에서, 화합물이 본 명세서와 같이 제공되고, DPP4 억제제가 단일 복용으로 투여될 때, 화합물 및 DPP4 억제제는 단일 알약, 단일 정제, 또는 단일 캡슐으로 제형된다. 화합물 및 DPP4 억제제가 별개의 복용으로 투여될 때, 화합물은 알약, 정제 또는 캡슐로 제형되고, DPP4 억제제는 별개의 알약 또는 캡슐로 제형된다.
본 명세서에 기재된 화합물 및 DPP4 억제제가 별개의 복용으로 투여될 때, 화합물이 먼저 투여될 수 있고, DPP4 억제제는 나중에 투여될 수 있고, 그 다음, 화합물이 투여된다. 대안으로, DPP4 억제제가 먼저 투여될 수 있고, 그 다음에, 화합물이 투여될 수 있다 제1 투여 및 제2 투여 사이의 시간은 숙련된 개업의에 의해 변할 수 있다. 하나의 구체예에서, 제1 투여 (본 명세서에 기재된 화합물 또는 DPP4 억제제) 직후에 제2 투여 (본 명세서에 기재된 화합물 또는 DPP4 억제제)가 뒤따른다. 다른 구체예에서, 제2 투여는 제1 투여 후 2분, 5분, 10분, 15분, 30분, 또는 60분, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 11시간, 또는 12시간 내이다. 또 다른 구체예는 아침에 본 명세서에 기재된 화합물 및/또는 DPP4 억제제의 투여를 제공하고, 그 다음에, 저녁에 본 명세서에 기재된 화합물 및/또는 DPP4 억제제의 투여를 제공한다.
또한, 본 발명은 경구 또는 주사용 복용으로 본 명세서에 기재된 화합물 및/또는 DPP4 억제제의 단위 복용량으로 키트를 제공한다. 단위 복용량을 함유하는 용기에 추가하여 Ⅱ형 당뇨병, 비만, 고지혈증, 아테롬성 동맥경화증 및 대사 증후군, 및/또는 이들 각각의 관련 증상, 합병증 및 장애의 치료시, 약물의 용도 및 부수적인 이점을 기재하고 있는 정보 패키지 삽입물이 있을 것이다. 바람직한 화합물 및 단위 복용량은 본 명세서의 상기에 기재된 것이다..
본 발명의 또 다른 측면은 본 명세서에 기재된 화합물 및 DPP4 억제제를 투여하여 대상체의 글루코스의 혈중 수치를 낮게 하는 방법을 제공한다. 방법은 치료적 유효량의 화합물 및 DPP4 억제제를 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다. 방법은 또한, 본 명세서에 기재된 화합물 및 DPP4 억제제의 투여 전 및 후에 혈액 글루코스 수치를 측정하는 단계를 포함한다. 혈액 글루코스 수치는 혈액 또는 소변의 시료로부터 혈액 글로코스를 측정하는 수많은 상업적으로 이용가능한 글루코스 모니터링 장치에 의해, 또는 본 명세서에 교시된 바와 같이 쉽게 측정된다. 혈액 글루코스는 또한, 혈액 또는 소변 시료를 필요로 하지 않는 상업적으로 이용가능한 혈당측정기에 의해 측정될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 본 명세서에 기재된 화합물 및 DPP4 억제제를 투여하여 대상체의 인슐린의 혈중 수치를 낮게하는 방법을 제공한다. 방법은 치료적 유효량의 화합물 및 DPP4 억제제를 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다. 방법은 또한, 화합물 및 DPP4 억제제의 투여 전 및 후에 혈중 인슐린 수치를 측정하는 단계를 포함한다. 혈중 인슐린 수치는 혈액 또는 소변의 시료로부터 공지된 인슐린 모니터링 검정으로, 또는 본 명세서에 교시된 바와 같이 쉽게 측정된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 DPP4 억제제를 투여하여대상체의 인크레틴의 혈중 수치를 증가시키는 방법을 제공한다. 인크레틴은 GLP-1 및 GIP이다. 방법은 본 명세서에 제공된 치료적 유효량의 화합물 및 DPP4 억제제를 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다. 방법은 또한, 본 명세서에 기재된 화합물 및 DPP4 억제제의 투여 전 및 후에 혈중 인크레틴 수치를 측정하는 단계를 포함한다. 혈중 인크레틴 수치는 공지된 인크레틴 모니터링 검정, 또는 본 명세서에 교시된 바와 같이 쉽게 측정된다.
본 발명의 또 다른 측면은 본 명세서에 기재된 화합물 및 DPP4 억제제를 투여하여 대상체의 혈중 트리글리세라이드 수치를 낮게 하는 방법을 제공한다. 방법은 치료적 유효량의 화합물 및 DPP4 억제제를 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다. 방법은 또한, 화합물 및 DPP4 억제제의 투여 전 및 후에 혈액 트리글리세라이드 수치를 측정하는 단계를 포함한다. 혈액 트리글리세라이드 수치는 혈액 시료로부터 혈중 트리글리세라이드 수치를 측정하는 수많은 상업적으로 이용가능한 장치에 의해 쉽게 측정된다.
본 발명의 추가 측면은 본 발명의 화합물 및 DPP4 억제제를 투여하여 대상체의 위 배출을 낮게하는 방법을 제공한다. 방법은 본 명세서에 제공된 치료적 유효량의 화합물 및 DPP4 억제제를 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은 본 명세서에 기재된 화합물 및 DPP4 억제제를 투여하여 대상체의 아일릿(islet) 세포의 인슐린 생성을 증가시키는 방법을 제공한다. 방법은 본 명세서에 제공된 치료적 유효량의 화합물 및 DPP4 억제제를 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다. 방법은 또한, 화합물 및 DPP4 억제제의 투여 전 및 후에 췌장의 아일릿 세포 또는 베타 세포에서 인슐린 생성을 측정하는 단계를 포함한다. 아일릿 및 베타 세포의 인슐린 생성은 공지된 검정, 또는 본 명세서에 교시된 바와 같이 쉽게 측정된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 화합물 및 DPP4 억제제를 투여하여 대상체의 아일릿 기능을 보존하는 방법을 제공한다. 방법은 본 명세서에 제공된 치료적 유효량의 화합물 및 DPP4 억제제를 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다. 방법은 또한, 화합물 및 DPP4 억제제의 투여 전 및 후에 인슐린을 생성하기 위해 아일릿 또는 베타 세포 능력의 작용을 측정하는 단계를 포함한다. 아일릿 및 베타 세포의 인슐린 생성은 공지된 검정, 또는 본 명세서에 교시된 바와 같이 쉽게 측정된다.
본 발명의 방법에 사용되는 화합물 치료적 투여를 위해 다양한 제형 및 의약에 혼입될 수 있다. 더욱 특히, 본 명세서에 기재된 화합물은 적합한 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 조합하여 약제학적 조성물로 제형될 수 있고, 고형, 반고형, 액체 또는 기상 형태, 예컨대 정제, 캡슐, 알약, 분말, 과립, 당의정, 겔, 슬러리, 연고, 용액, 좌약, 주사제, 흡입제 및 에어로졸로 제제로 제형될 수 있다. 그러한 것으로서, 화합물의 투여는 경구, 구강, 직장, 비경구, 복강내, 피내, 경피, 및/또는 기관지내 투여를 포함하는 다양한 방식으로 달성될 수 있다. 더욱이, 화합물은 전신 방식보다는 국소 방식으로, 데포트(depot) 또는 지속방출성 제형으로 투여될 수 있다. 또한, 화합물은 리포좀으로 투여될 수 있다.
화합물은 일반적인 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 제형되고, 정제로 압착되고, 또는 편리한 경구 투여를 위한 엘릭시르 또는 용액로서 제형되고, 또는 근육내 또는 정맥내 경로에 의해 투여될 수 있다. 화합물은 경피로 투여될 수 있고, 지속방출성 투약 형태 등으로서 제형될 수 있다. 화합물은 단독으로 또는 각각 다른 것 병용하여 투여될 수 있고, 또는 다른 공지된 화합물과 병용하여 사용될 수 있다.
본 발명에 사용하기 위한 적당한 제형은 Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company (1985) Philadelphia, PA, 17th ed.)에서 발견되고, 이는 참고로 본 명세에 통합된다. 더욱이, 약물 전달의 방법의 간단한 검토에 대해, 참고, Langer, Science (1990) 249:1527-1533, 이는 참고로 본 명세에 통합된다. 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물은 당업자에게 공지된 방식, 즉, 종래 혼합, 용해, 과립화, 당의정화, 분말화, 에멀젼화, 캡슐화, 포획화 또는 동결건조 공정으로 제조될 수 있다. 하기 방법 및 부형제는 단지 예시적이고, 제한하는 것은 아니다.
주사에 대해, 화합물 및 임의로 DPP4 억제제는 수성 또는 비수성 용매, 예컨대 식물성 또는 다른 유사한 오일, 합성 지방산(aliphatic acid) 글리세라이드, 고급 지방산 또는 프로필렌 글리콜의 에스테르에서 용해시키고, 현탁시키고 또는 에멀젼화시켜서; 그리고, 필요하다면, 종래 첨가제, 예컨대 가용화제, 등장성 물질, 현탁화제, 유탁화제, 안정제 및 보존제와 함께 제제로 제형될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 수용액, 바람직하게는 생리학적으로 양립가능 완충용액, 예컨대 행크(Hank)액, 링거액, 또는 생리학적 염수 완충용액 내에 제형될 수 있다. 경점막 투여에 대해, 배리어(barrier)가 투과하는 데 적합한 침투제는 제형에 사용될 수 있다. 그와 같은 침투제는 일반적으로 본 기술분야에 공지되어 있다.
경구 투여에 대해, 화합물 및 임의로 DPP4 억제제는 본 기술분야에 공지된 약제학적으로 허용가능한 담체와 조합하여 쉽게 제형될 수 있다. 그와 같은 담체는, 치료될 환자에 의한 경구 섭취를 위해, 화합물이 정제, 알약, 당의정, 캡슐, 에멀젼, 친유성 및 친수성 서스펜션, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 서스펜션 등으로 제형될 수 있도록 한다. 경구 사용을 위한 약제학적 제제는 정제 또는 당의정 코아를 얻기 위한 필요하다면 적당한 보조제를 첨가한 후에, 화합물을 고형 부형제와 혼합하고, 임의로 수득한 혼합물을 분쇄하고, 과립의 혼합물을 가공하여, 얻을 수 있다. 적당한 부형제는, 특히, 충전제, 예컨대 당(sugar)이고, 이 당은 락토오스, 수크로오스, 만니톨, 또는 소르비톨; 셀룰로오스 제제, 예컨대 예를 들어, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸쓰 검(gum tragacanth), 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸-셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 및/또는 폴리비닐피롤리돈을 포함한다. 필요하다면, 붕해제가 첨가될 수 있고, 그 예는 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈, 우뭇가사리(agar), 또는 알긴산 또는 이의 염, 예컨대 알긴산나트륨이다.
당의정 코아는 적당한 코팅이 제공된다. 이를 위해, 농축 당 용액이 사용될 수 있고, 그 용액은 아라비아검, 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 카보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 이산화티타늄, 래커 용액, 및 적당한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 임의로 함유할 수 있다. 색소 또는 안료는 확인을 위해 또는 활성 화합물 복용량의 상이한 조합을 특성화하기 위해 정제 또는 당의정 코팅에 첨가될 수 있다.
경구로 사용될 수 있는 약제학적 제제는 젤라틴로 만들어진 푸쉬-피트(push-fit) 캡슐, 및 젤라틴 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 만들어진 연질의 밀봉 캡슐을 포함한다. 푸쉬-피트 캡슐은 충전제, 예컨대 락토오스, 결합제, 예컨대 전분, 및/또는 윤활제, 예컨대 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트, 및 임의로, 안정제와 혼합하여 활성 성분을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 적당한 액체, 예컨대 지방 오일, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜에서 용해되거나 현탁될 수 있다. 또한, 안정제가 첨가될 수 있다. 모든 경구 투여 제형은 그와 같은 투여에 적당한 복용량이어야 한다.
구강 투여에 대해, 조성물은 종래의 방법으로 제형된 정제 또는 마름모꼴 알약을 취할 수 있다.
흡입에 의한 투여에 대하여, 본 발명에 따른 화합물은 적당한 추진제, 예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적당한 가스의 사용을 갖는 가압 팩 또는 네뷸라이저(nebulizer), 또는 추진제 없는 건조 분말 흡입기로부터 에어로졸 스프레이 프리젠테이션의 형태로 편리하게 전달된다. 가압 에어로졸의 경우에, 복용 단위는 계측된 양을 전달하기 위해 밸브를 제공하여 측정될 수 있다. 흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위한 캡슐 및 카트리지, 예를 들어, 젤라틴은 제형될 수 있고, 이는 화합물 및 적당한 분말 베이스, 예컨대 락토오스 또는 전분의 분말 혼합물을 함유한다.
화합물은 주사, 예를 들어, 볼러스(bolus) 주사 또는 연속 주입에 의해 비경구 투여을 위해 제형될 수 있다. 주사용 제형은 첨가된 보존제와 함께, 단위 복용량 형태, 예를 들어, 앰풀 또는 다중복용 용기로 제공될 수 있다. 조성물은 오일성 또는 수성 비히클에서 서스펜션, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있고, 포뮬레이터(formulator) 제제, 예컨대 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다.
비경구 투여용 약제학적 제형은 수용성 형태로 활성 화합물의 수용액을 포함한다. 또한, 활성 화합물의 서스펜션은 적합한 오일성 주사 서스펜션으로서 제조될 수 있다. 적당한 친유성 용매 또는 비히클은 지방 오일, 예컨대 참께 오일, 또는 합성 지방산 에스테르, 예컨대 에틸 올레이트 또는 트리글리세라이드, 또는 리포좀을 포함한다. 수성 주사 서스펜션은 서스펜션의 점도를 증가시키는 물질, 예컨대 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스, 소르비톨, 또는 덱스트란을 함유할 수 있다. 임의로, 서스펜션은 또한, 고농도 용액을 제조할 수 있는 화합물의 용해도를 증가시키는 적당한 안정제 또는 제제를 함유할 수 있다. 대안으로, 활성 성분은 사용 전에, 적당한 비히클, 예를 들어, 멸균 발열인자 없는 물과 구성을 위해 분말 형태일 수 있다.
화합물은 또한, 예를 들어 종래 좌약 베이스, 예컨대 코코아 버터, 카보왁스, 폴리에틸렌 글리콜 또는 다른 글리세라이드를 함유하는 직장 조성물, 예컨대 좌약 또는 정체 관장으로 제형될 수 있고, 이들 모두는 체온에서는 용융되지만, 여전히 실온에서는 고형화되어 있다.
상기에 기재된 제형에 추가하여, 화합물은 또한, 데포트 제제로서 제형될 수 있다. 그와 같은 장시간 작용 제형은 피하주입(예를 들어, 피하로 또는 근육내로)으로 또는 근육내 주사로 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 화합물은 적당한 폴리머 또는 소수성 물질 (예를 들어, 허용가능한 오일 중 에멀젼으로서) 또는 이온 교환 수지와 함께, 또는 난용성 유도체, 예를 들어, 난용성 염으로서 제형될 수 있다.
대안으로, 소수성 약제학적 화합물용 다른 전달 시스템이 이용될 수 있다. 리포좀 및 에멀젼는 소수성 약물용 전달 비히클 또는 담체의 공지된 예이다. 본 바람직한 구체예에서, 장기 순환, 즉, 스텔스(stealth) 리포좀이 이용될 수 있다. 그와 같은 리포좀은 Woodle, et al., U.S. 특허 No. 5,013,556에 일반적으로 기재되어 있다. 본 발명의 화합물은 또한, 조절 방출 수단 및/또는 전달 장치, 예컨대 U.S. 특허 Nos. 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 및 4,008,719에 기재된 것에 의해 투여될 수 있다.
어떤 유기 용매, 예컨대 디메틸설폭시드 ("DMSO")가 또한 이용될 수 있다. 또한, 화합물은 치료제를 함유하는 고형 소수성 폴리머의 반투과성 매트릭스를 사용하여 전달될 수 있다. 다양한 유형의 서방성 물질은 확립되어 있었고, 당업자에 의해 공지되어 있다. 서방성 캡슐은 이의 화학적 본성에 따라, 몇 시간 내지 100일 이하 동안에 화합물을 방출할 수 있다.
약제학적 조성물은 또한, 적당한 고형 또는 겔상 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다. 그와 같은 담체 또는 부형제의 예는 비제한적으로 칼슘 카보네이트, 칼슘 포스페이트, 다양한 당(sugar), 전분, 셀룰로오스 유도체, 젤라틴, 및 폴리머, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
본 발명에 사용하기에 적당한 약제학적 조성물은, 활성 성분이 치료적 유효량으로 함유되는 조성물을 포함한다. 투여되는 조성물의 양은 , 물론, 치료될 대상체, 대상체의 체중, 고통의 중증도, 투여 방식 및 처방하는 내과의사의 판단에 의존할 것이다. 유효량의 결정은, 특히 본 명세서에 제공된 상세한 설명에 비추어, 당업자의 능력 내이다.
본 발명의 방법에 사용되는 임의 화합물에 대해, 치료적 유효 복용량은 세포 배양 검정, 동물 모델, 또는 인간 대상체의 미세복용량으로부터 초기에 예측될 수 있다.
더욱이, 본 명세서에 기재된 화합물의 독성 및 치료 효능은, 예를 들어, LD50 (모집단의 50%에서 치명적인 복용량) 및 ED50 (모집단의 50%에서 치료적 유효 복용량)를 측정하여 세포 배양물 또는 실험 동물에서 표준 약제학적 절차에 의해 측정될 수 있다. 독성 및 치료 효과 사이의 복용 비는 치료 지수이고, LD50 및 ED50 사이의 비로서 표현될 수 있다. 고 치료 지수를 나타내는 화합물이 바람직하다. 이들 세포 배양 검정 및 동물 연구로부터 얻은 데이타는 인간에서의 사용에 독성이 없는 복용 범위를 제형시 사용될 수 있다. 그와 같은 화합물의 복용량은 바람직하게는, 독성이 거의 없거나 없는 ED50을 포함하는 순환 농도의 범위 내에 있다. 복용량은 이용되는 복용 형태 및 투여 경로에 의존하여 상기 범위 내에서 변할 수 있다. 정확한 제형, 투여 경로 및 복용량은 환자의 상태를 고려하여 개별 내과의사에 의해 선택될 수 있다 (참조, 예를 들어, Fingl, et al., 1975 In: The Pharmacological Basis of Therapeutics, Ch. 1).
단일 복용 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 본 명세서에 기재된 화합물의 치료된 질환, 포유동물 종, 및 특정 투여 방식에 의존하여 변할 것이다. 그러나, 일반적인 지침으로서, 본 발명의 화합물의 적당한 단위 복용량은 예를 들어, 바람직하게는 0.1 mg 내지 약 1000 mg, 1 mg 내지 약 500 mg, 및 1 mg 내지 약 300 mg의 활성 화합물을 함유할 수 있다. 또 다른 예에서, 단위 복용량은 1 mg 내지 약 100 mg이다. 그와 같은 단위 복용량은 1일 1회 초과, 예를 들어, 2, 3, 4, 5 또는 6 회, 하지만 바람직하게는 1회 또는 2회/1일로 투여될 수 있고, 이로써, 성인 70 kg의 총 복용량은 투여 당 0.001 내지 약 15 mg/대상체 체중 1kg의 범위이다. 바람직한 복용량은 투여 당 0.01 내지 약 1.5 mg/대상체 체중 1kg의 범위이고, 그와 같은 치료는 얼마간의 주 또는 월, 및 일부 경우에는, 년 동안에 연장될 수 있다. 그러나, 임의의 측정 환자에 대한 특정 복용량은, 당업자에 의해 잘 이해되는 바와 같이 하기를 포함하는 다양한 인자에 의존할 것이라는 것이 이해될 것이다: 이용된 특정 화합물의 활성; 치료될 개체의 연령, 체중, 보통의 건강, 성별 및 식이요법; 투여 시간 및 경로; 배설 속도; 이전에 투여되었던 다른 약물; 및 치료를 경험한 특정 질환의 중증도.
전형적인 복용량은 1일 1회 또는, 1일 다회 취한 1 mg 내지 약 100 mg 정제 또는 1 mg 내지 약 300 mg, 또는 일 1회 취하고 활성 성분의 비례적 고함량을 함유하는 1회 방출 캡슐 또는 정제의 것일 수 있다. 지속 효과는 상이한 pH 값에서 용해하는 캡슐 물질, 삼투압에 의해 서서히 방출하는 캡슐, 또는 조절 방출의 임의의 다른 공지된 수단에 의해 얻을 수 있다.
당업자에게 명백한 바와 같이 일부 경우에 이들 범위 외의 복용량을 사용하는 것이 필요할 수 있다. 또한, 임상의 또는 치료 내과의사는 개별 환자 반응과 관련하여 어떻게 그리고 언제 치료를 개시, 중단, 조절 및 종료하는지를 알 것이는 것에 주목한다.
조성물, 방법 및 상기에 제공된 키트에 대해, 당업자는, 각각에 사용하기 위한 바람직한 화합물이 상기 바람직한 것으로서 주목된 화합물이라는 것을 이해할 것이다. 조성물, 방법 및 키트에 대한 추가 바람직한 화합물은 하기의 비제한적인 실시예에 제공된 화합물이다.
화학 실시예
일반적인 방법. 수분 및/또는 산소 민감성 물질과 관련된 모든 조작은 미리건조된 유리제품에서 건조 질소의 분위기 하에서 수행되었다. 달리 언급하지 않으면, 상기 물질은 상업적으로 이용가능한 공급원으로부터 얻고 추가 정제없이 사용되었다.
플래시 크로마토그래피는 RediSep Rf 실리카겔 카트리지(Teledyne Isco)를 사용하여 Isco Combiflash Companion 상에서 수행되었다. 박층 크로마토그래피는 E. Merck로부터 구매한 미리코팅된 플레이트 (실리카겔 60 PF254, 0.25 mm)를 사용하여 수행되었고, 지점(spot)은 장파장 자외선, 그 다음 적합한 착색 시약으로 가시화되었다.
핵자기공명 ("NMR") 스펙트럼은 Varian Inova-400 공명 분광기 상에 기록되었다. 1H NMR 화학 이동은 TMS 또는 잔여 용매 신호 (CHCl3 = δ 7.24, DMSO = δ 2.50)을 내부 표준으로서 사용하여 테트라메틸실란 ("TMS")로부터 ppm (δ) 다운필드로 주어진다. 1H NMR 정보는 하기 형식으로 표로 만든다: 다중도 (s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; m, 다중선), 헤르츠의 커플링 상수(들) (J), 양자의 수. 접두사 app는, 진정한 단일 다중도가 해상되지 않은 경우에 때때로 적용되고, br 은, 문제의 신호가 넓었다는 것을 나타낸다.
화합물은 ChemBioDraw Ultra Version 11.0을 사용하여 명명되었다.
LCMS 분석은 Phenomenex Luna 5 마이크론 C18 칼럼을 갖는 PE SCIEX API 2000 질량 분광기를 사용하여 수행되었다.
분취 HPLC은 Phenomenex 칼럼 (Gemini 10 μ, C18, 110A) 및 UV/VIS 156 검출기을 갖는 Gilson HPLC 215 액체 핸들러(handler) 상에서 수행되었다.
마이크로웨이브 반응은 Biotage Intiator EXP US에서 수행되었다.
개시 물질의 생성이 특별히 기재되지 않을 때, 화합물은 공지된 것이거나, 본 기술분야에 공지된 방법과 유사하게 또는 중간체의 제조 또는 실시예에 개시된 바와 같이 제조될 수 있다. 당업자는, 본 명세서에 기재된 합성 방법은 단지 본 발명의 화합물의 제조의 방법의 대표적인 것이고, 다른 공지된 방법이 유사하게 사용될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 본 발명은 본 발명의 화합물의 제조를 설명하는 하기 실시예에 의해 예시되지만 제한되지는 않는다.
중간체의 제조
중간체 1
5-클로로-7-(클로로메틸)-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란 (5)
Figure pct00014
단계 A: 디메틸포름아미드 (25 mL) 중 메틸 5-클로로-2-히드록시벤조에이트 (2.5 g, 13.4 mmol)의 용액에 칼륨 카보네이트 (2.22 g, 16.1 mmol) 및 3-클로로-2-메틸프로프-1-엔 (1.46 g, 16.1 mmol)을 첨가했다. 서스펜션을 70℃에서 18시간 동안가열하고, 실온으로 냉각시키고, 물 (50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2×25 mL)로 추출했다. 유기 층을 조합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 잔여물을 크로마토그래피 (헥산 중 0-20% EtOAc)로 정제하여 원하는 에스테르 (1)를 제공했다.
단계 B: 20 mL 마이크로웨이브 튜브에 화합물 (1) (2.00 g, 8.31 mmol) 및 N-메틸피롤리디논 (15 mL)을 첨가했다. 튜브를 밀봉하고, 마이크로웨이브에서 200℃에서 8시간 동안 가열했다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 물 (50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2×25 mL)로 추출했다. 유기 층을 조합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 잔여물을 크로마토그래피 (헥산 중 0-30% EtOAc)로 정제하여 원하는 에스테르 (2)를 제공했다.
단계 C: 화합물 (2) (2.00 g, 8.31 mmol)을 포름산 (10 mL) 및 물 (1 mL)에서 용해시키고, 18시간 동안 환류시켰다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 물 (50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2×25 mL)로 추출했다. 유기 층을 조합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 잔여물을 크로마토그래피 (헥산 중 0-30% EtOAc)로 정제하여 원하는 에스테르 (3)를 제공했다.
단계 D: 화합물 (3) (2.00 g, 8.31 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 (15 mL)에서 용해시키고, 0℃로 질소 하에서 냉각시켰다. 테트라히드로푸란 (1.0 M, 8.31 mL, 8.31 mmol) 중 리튬 알루미늄 히드라이드를 10분에 걸쳐 첨가했다. 첨가 완료 후, 용액을 실온으로 따뜻하게 하고, 추가 60분 동안 교반했다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (10 mL), 그 다음, 포화 황산나트륨 수용액 (10 mL)의 첨가로 켄칭했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과했다. 조합된 여과물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축했다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중 0-100% EtOAc)로 정제하여 원하는 알콜 (4)를 제공했다.
단계 E: 아세토니트릴 (20 mL) 중 화합물 (4) (1.00 g, 4.70mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (0.682 mL, 9.4 mmol)을 첨가했다. 용액을 4시간 동안 교반하고, 그 다음, 진공에서 농축했다. 잔여물을 에틸 아세테이트에서 용해시키고, 물 및 염수로 세정했다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 잔여물을 크로마토그래피 (헥산 중 0-30% EtOAc)로 정제하여 화합물 (5)를 제공했다.
중간체 2
에틸 3-(3,5-디플루오로-4-히드록시페닐)-2-메틸프로파노에이트 (9)
Figure pct00015
단계 A: 2,6-디플루오로페놀 (25 g, 192 mmol), 헥사메틸렌테트라민 (26 g, 192 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (190 mmol)의 용액을 밤새 환류했다. 반응을 냉각시키고, 물 (200 mL)로 희석하고, 디클로로메탄 (3×100 mL)로 추출했다. 유기층을 10% 수성 칼륨 카보네이트 (2×100 mL)로 세정했다. 수성층을 농축 염산으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 3,5-디플루오로-4-히드록시벤즈알데히드를 백색 고형물로서 얻었다. 정치시, 원하는 생성물은 디클로로메탄으로 추출된 최초 수성층으로부터 침전하기 시작했다. 층을 여과하여 생성물 (6)을 강렬한 백색 결정으로서 제공했다.
단계 B: 디메틸포름아미드 (100 mL) 중 3,5-디플루오로-4-히드록시벤즈알데히드 (6) (8.26 g, 52.2 mmol), 및 칼륨 카보네이트 (14.4 g, 104.4 mmol)의 혼합물에 벤질 클로라이드 (7.2 mL, 62.7 mmol)을 첨가하고, 밤새 50℃에서 교반했다. 반응을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3×75 mL)로 추출했다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 잔여물을 실리카겔상 플래시 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0-100% EtOAc)로 정제하여 4-(벤질옥시)-3,5-디플루오로벤즈알데히드 (7)를 얻었다.
단계 C: 테트라히드로푸란 (53 mL) 중 4-(벤질옥시)-3,5-디플루오로벤즈알데히드 (7) (1.32 g, 5.34 mmol) 및 (1-에톡시카보닐에틸리덴)트리페닐 포스포란 (2.32 g, 6.41 mmol)의 용액을 2시간 동안 환류했다. 반응을 진공에서 농축하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0-100% EtOAc) (E)-에틸 3-(4-(벤질옥시)-3,5-디플루오로페닐)-2-메틸아크릴레이트 (8)을 얻었다.
단계 D: 에탄올 (25 mL) 중 (E)-에틸 3-(4-(벤질옥시)-3,5-디플루오로페닐)-2-메틸아크릴레이트 (8) (1.4 g, 4.21 mmol)의 용액에 Pd/C (140 mg, 10% Degussa 타입)을 첨가했다. 수소 가스의 밸룬을 첨가하고, 반응물을 배출하고, 수소로 3회 역충전했다. 반응을 수소 밸룬 하에서 밤새 실온에서 교반하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 진공에서 농축하여 에틸 3-(3,5-디플루오로-4-히드록시페닐)-2-메틸프로파노에이트 (9)를 얻었다.
중간체 3
에틸 3-(3,5-디플루오로-4-히드록시페닐)프로파노에이트 (11)
Figure pct00016
단계 A: 350-mL 가압 유리에 4-브로모-2,6-디플루오로페놀 (23.82 g, 0.11 mol), 트리에틸아민 (55 mL, 0.39 mol), 에틸 아크릴레이트 (34.27 g, 0.34 mol), DMF (50 mL), 팔라듐 (Ⅱ) 아세테이트 (1.29 g, 5.75 mmol), 및, 그 다음, 트리-o-톨리포스핀 (2.34 g, 7.6 mmol)을 질소 하에서 첨가했다. 밀봉 유기 중의 혼합물을 110℃에서 밤새 (21 시간) 교반하고, 실온으로 냉각시키고, EtOAc (150 mL)를 첨가하고, 30분 동안 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc (3×100 mL)로 헹구었다. 여과물을 2N HCl로 pH ~2로 산성화했다. 유기층을 분리하고, 수성층을 EtOAc (2×50 mL)로 추출했다. 유기 층을 조합하고, 물 (2×100 mL), 염수 (100 mL)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 헵탄 (200 mL)을 첨가하고, 용액을 진공에서 농축했다. 수득한 침전물을 여과하고, 헵탄 (2×50 mL)으로 세정하고, 건조하여 원하는 생성물을 밝은 황색 고형물로서 얻었다. 모액을 진공에서 농축하여 추가 원하는 생성물 (10)을 담황색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.50 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.29 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 5.54 (br, 1H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 B: 에탄올 (20 mL) 중 (E)-에틸 3-(3,5-디플루오로-4-히드록시페닐)아크릴레이트 (10) (0.751 g, 3.29 mmol)의 용액에 Pd/C (81 mg, 10% Degussa 타입)을 첨가했다. 수소 가스의 밸룬을 첨가하고, 반응물을 배출하고, 수소로 3회 역충전했다. 반응을 수소 밸룬 하에서 밤새 실온에서 교반하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 진공에서 농축하여 에틸 3-(3,5-디플루오로-4-히드록시페닐)프로파노에이트 (11)을 얻었다.
중간체 4
에틸 2-(3,5-디플루오로-4-히드록시페닐)시클로프로판카복실레이트 (12)
Figure pct00017
단계 A: 350-mL 가압 튜브에서 4-브로모-2,6-디플루오로페놀 (23.82 g, 0.11 mol), 트리에틸아민 (55 mL, 0.39 mol), 에틸 아크릴레이트 (34.27 g, 0.34 mol), DMF (50 mL), 팔라듐 (Ⅱ) 아세테이트 (1.29 g, 5.75 mmol), 및 트리-o-톨리포스핀 (2.34 g, 7.6 mmol)을 질소 하에서 첨가했다. 혼합물을 유리 튜브에서 밀봉시키고, 110℃에서 밤새 (21 시간) 교반했다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (150 mL)을 첨가했다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc (3×100 mL)로 헹구었다. 여과물을 2N HCl로 pH ~2로 산성화했다. 유기층을 분리하고, 수성층을 EtOAc (2×50 mL)로 추출했다. 유기 층을 조합하고, 물 (2×100 mL), 염수 (100 mL)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 헵탄 (200 mL)을 첨가하고, 용액을 진공에서 농축했다. 수득한 침전물을 여과하고, 헵탄 (50 mL×2)으로 세정하고, 건조하여 원하는 생성물을 밝은 황색 고형물로서 얻었다. 모액을 진공에서 농축하여 추가 원하는 생성물 (10)을 담황색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.50 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.29 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 5.54 (br, 1H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 B: 에테르 (150 mL) 중 N-메틸-N'-니트로-N-니트로소구아니딘 (TCI-America 카탈로그 # M0527, 10 g 건조 중량 기준, 0.068 mol)의 혼합물에 0℃에서 물 (21 mL) 중 칼륨 히드록시드 (12.60 g)의 차가운 용액을 첨가했다. 2분 동안 교반한 후, 수득한 디아조메탄의 황색 에테르성 용액 일부를 에테르 (100 mL) 중 에틸 3-(3,5-디플루오로-4-히드록시페닐)아크릴레이트 (10) (2.28 g, 0.010 mol)의 용액에 0℃에서 첨가했다. 팔라듐 (Ⅱ) 아세테이트 (0.372 g, 1.66 mmol) 일부를 첨가하고, 그 다음, 디아조메탄 용액의 추가 일부를 첨가했다. 이 공정을 모든 디아조메탄 용액 및 팔라듐 (Ⅱ) 아세테이트가 첨가될 때까지 계속했다. 수득한 흑색 혼합물을 0-5℃에서 4시간 동안 교반하고, 아세트산 (6 방울)을 첨가하여 임의의 과량의 시약을 켄칭시켰다. 진공에서 용매를 제거한 후, 잔여물을 실리카겔상 크로마토그래피 (헥산 중 0-30% EtOAc)로 정제하여 원하는 생성물 (12)를 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.05 (br, 1H), 4.20 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.45 - 2.40 (m, 1H), 1.87 - 1.74 (m, 1H), 1.39 - 1.14 (m, 5H).
중간체 5
(2,2-디메틸크로만-8-일)메탄올 (16)
Figure pct00018
단계 A: 메틸 마그네슘 클로라이드 (테트라히드로푸란 중 3M, 60 mL, 180 mmol)의 용액에 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 쿠마린 (11.4 mL, 90 mmol)의 용액을 40분에 걸쳐 적가했다. 반응을 18시간 동안 교반했다. 용액을 빙냉수 (20 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2×25 mL)로 추출했다. 유기 추출물을 조합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 기대한 화합물 (13)을 백색 분말로서 얻었다.
단계 B: 알콜 (13) (7.6 g, 42.2 mmol)을 아세트산 (45 mL)에서 용해시키고, 20% 황산(17 mL)을 첨가했다. 용액을 100℃에서 45분 동안 가열했다. 용액을 실온으로 냉각한 후, 얼음 (20 g)을 첨가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2×25 mL)로 추출하고, 유기 추출물을 조합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 잔여물을 진공 증류 (85℃ 오일 배쓰, 5 mmHg)로 정제하여 (14)를 제공했다.
단계 C: n-부틸리튬 (26 mL, 헥산 중 2.5 M)의 용액에 무수 디에틸 에테르 (30 mL)를 첨가했다. 30 mL의 무수 디에틸 에테르 중 화합물 (14) (4.2 g, 26 mmol)의 용액을 적가했다. 첨가 완료 후, 반응을 90분 동안 환류했다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 무수 디에틸 에테르 중 드라이아이스의 슬러리를 함유하는 플라스크에 부었다. 물(50 mL)을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트 (2×50 mL)로 추출했다. 유기 추출물을 조합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 기대한 화합물 (15)를 얻었다.
단계 D: 화합물 (15) (0.230 g, 1.12 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 (5 mL)에서 용해시키고, 0℃로 질소 하에서 냉각시켰다. 테트라히드로푸란 (1.0 M, 1.2 mL, 1.2 mmol) 리튬 알루미늄 히드라이드를 10분에 걸쳐 첨가했다. 첨가 완료 후, 용액을 실온으로 따뜻하게 하고, 추가 60분 동안 교반했다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (10 mL), 그 다음, 포화 황산나트륨 수용액 (10 mL)의 첨가로 켄칭했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과했다. 조합된 여과물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축했다. 잔여물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0-100% EtOAc)로 정제하여 원하는 알콜 (16)을 제공했다.
중간체 6
에틸 2-(6-플루오로-5-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아세테이트 (22)
Figure pct00019
단계 A: 피리딘 (50 mL) 중 말론산 (21.5 g, 207 mmol)의 용액에 4-플루오로-3-메톡시벤즈알데히드 (16 g, 104 mmol) 및 피페리딘 (1.5 mL). 반응을 13시간 동안 환류했다. 물(25 mL), 그 다음, 농축 HCl (40 mL)을 첨가했다. 침전된 생성물 (17)을 여과로 수집하고, 물로 세정했다.
단계 B: 에탄올 (40 mL) 중 (17) (25 g, 127 mmol)의 용액에 Pd/C (2 g, 10% Degussa 타입)을 첨가했다. 수소 가스의 밸룬을 첨가하고, 반응물을 배출하고, 수소로 3회 역충전했다. 반응을 수소 밸룬 하에서 밤새 실온에서 교반하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 진공에서 농축하여 화합물 (18)을 제공했다.
단계 C: 20 mL 마이크로웨이브 튜브에 화합물 (18) (2.00 g, 10.1 mmol) 및 메틸설폰산 (15 mL)을 첨가했다. 튜브를 밀봉하고, 90℃에서 10분 동안 교반했다. 수득한 용액을 얼음 배쓰에 붓고, 수성 NaOH로 pH 7로 중화했다. 수득한 침전물을 여과로 수집하고, 물로 세정하여 화합물 (19)를 제공했다.
단계 D: 톨루엔/테트라히드로푸란 (50:1, 40 mL) 중 케톤 (19) (3.56 g, 19.8 mmol)의 용액에 아연말 (2.6 g, 39.6 mmol) 및 구리 (I) 클로라이드 (0.4 g, 3.96 mmol)을 첨가했다. 서스펜션을 90℃에서 30분 동안 가열했다. 실온으로 냉각한 후, 에틸브로모아세테이트 (3.4 mL. 31.6 mmol)을 첨가했다. 서스펜션을 100℃에서 4시간 동안 가열했다. 실온으로 냉각한 후, HCl (50 mL. 2N)의 수용액을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트 (2×50 mL)로 추출했다. 유기 추출물을 조합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 잔여물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0-50% EtOAc)로 정제하여 원하는 에스테르 (20)을 이성질체의 혼합물로서 제공했다.
단계 E: 에탄올 (10 mL) 중 (20) (0.79 g, 3.2 mmol)의 용액에 Pd/C (0.08 g, 10% Degussa 타입)을 첨가했다. 수소 가스의 밸룬을 첨가하고, 반응물을 배출하고, 수소로 3회 역충전했다. 반응을 수소 밸룬 하에서 밤새 실온에서 교반하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 진공에서 농축하여 화합물 (21)을 제공했다.
단계 F: 디클로로메탄 (40 mL) 중 에스테르 (21) (1.06 g, 4.2 mmol)의 용액에 0℃에서 보론 트리브로마이드 (3.96 mL, 41.9 mmol)를 첨가했다. 용액을 2시간 동안 교반하고, 에탄올 (5 mL), 그 다음, 중탄산나트륨 (5 mL)의 포화 용액으로 켄칭했다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 기대한 생성물 (22)을 얻었다.
중간체 7
에틸 2-(2-(3,5-디플루오로-4-히드록시페닐)시클로프로필)아세테이트 (506)
Figure pct00020
단계 A: 350-mL 가압 튜브에서 4-브로모-2,6-디플루오로페놀 (23.82 g, 0.11 mol), 트리에틸아민 (55 mL, 0.39 mol), 에틸 아크릴레이트 (34.27 g, 0.34 mol), DMF (50 mL), 팔라듐 (Ⅱ) 아세테이트 (1.29 g, 5.75 mmol), 및 트리-o-톨리포스핀 (2.34 g, 7.6 mmol)을 질소 하에서 첨가했다. 혼합물을 유리 튜브에서 밀봉시키고, 110℃에서 밤새 (21 시간) 교반했다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (150 mL)을 첨가했다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc (100 mL×3)로 헹구었다. 여과물을 2N HCl로 pH ~2로 산성화했다. 유기층을 분리하고, 수성층을 EtOAc (50 mL×2)로 추출했다. 유기 층을 조합하고, 물 ((100 mL×2), 염수 (100 mL)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 헵탄 (200 mL)을 첨가하고, 용액을 진공에서 농축했다. 수득한 침전물을 여과하고, 헵탄 (50 mL×2)으로 세정하고, 건조하여 원하는 생성물 (10) (17.09 g)을 밝은 황색 고형물로서 얻었다. 모액을 농축하여 추가 원하는 생성물 (4.29 g)을 담황색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.50 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.29 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 5.54 (br, 1H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 B: 에테르 (150 mL) 중 N-메틸-N'-니트로-N-니트로소구아니딘 (TCI-America 카탈로그 # M0527, 10 g 건조 중량 기준, 0.068 mol)의 혼합물에 0℃에서 물 (21 mL) 중 KOH (12.60 g)의 차가운 용액을 첨가했다. 2분 동안 교반한 후, 수득한 디아조메탄의 황색 에테르성 용액의 일부를 에테르 (100 mL) 중 에틸 3-(3,5-디플루오로-4-히드록시페닐)아크릴레이트 (10) (2.28 g, 0.010 mol)의 용액에 0℃에서 첨가했다. 팔라듐 (Ⅱ) 아세테이트 (0.372 g, 1.66 mmol)의 일부를 첨가하고, 그 다음, 디아조메탄 용액의 추가 일부를 첨가했다. 이 공정을 모든 디아조메탄 용액 및 팔라듐 (Ⅱ) 아세테이트가 첨가될 때까지 계속했다. 수득한 흑색 혼합물을 0-5℃에서 4시간 동안 교반하고, 아세트산 (6 방울)을 첨가하여 임의의 과량의 시약을 켄칭시켰다. 용매의 제거 후, 잔여물을 실리카겔상 크로마토그래피 (헥산 중 0-30% EtOAc)로 정제하여 2.04 g의 원하는 생성물을 백색 고형물 (12)로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.05 (br, 1H), 4.20 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.45 - 2.40 (m, 1H), 1.87 - 1.74 (m, 1H), 1.39 - 1.14 (m, 5H).
단계 C: DMF (15 mL) 중 에틸 2-(3,5-디플루오로-4-히드록시페닐) 시클로프로판카복실레이트 (12) (2.04 g, 8.4 mmol) 및 칼륨 카보네이트 (1.69 g, 12.2 mmol)의 혼합물에 벤질 브로마이드 (1.88g, 11 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에서 분할했다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축했다. 실리카겔상 플래시 크로마토그래피 (헥산 중 0-20% EtOAc)로 정제하여 2.76 g의 원하는 생성물 (500)를 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.50 - 7.43 (m, 2H), 7.38 - 7.32 (m, 3H), 6.62 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.19 - 4.11 (m, 2H), 2.43 - 2.38 (m, 1H), 1.89 - 1.76 (m, 1H), 1.65 - 1.58 (m, 1H), 1.29 - 1.15 (m, 4H).
단계 D: 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 에틸 2-(4-(벤질옥시)-3,5-디플루오로페닐)시클로 프로판카복실레이트 (500) (2.74 g, 8.24 mmol)의 용액에 0℃에서 LiAlH4 (에테르 중 1N, 12.5 mL)의 용액을 첨가했다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 8 mL의 EtOAc를 첨가하고, 용액을 10분 동안 교반했다. 물 (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 추가 10분 동안 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc로 헹구었다. 여과물을 EtOAc 및 물/염수 사이에서 분할하고, 물/염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 2.25 g의 원하는 생성물 (501)을 무색 액체로서 얻었다. 생성물은, 차후의 스웬(Swern) 산화에서 직접 사용되도록 충분히 순수하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.49 - 7.39 (m, 2H), 7.39 - 7.33 (m, 3H), 6.59 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 5.10 (s, 2H), 3.68 - 3.51 (m, 2H), 1.81 - 1.68 (m, 1H), 1.47 - 1.20 (m, 1H), 1.02 - 0.83 (m, 2H).
단계 E: DMSO (2.5 mL)을 무수 디클로로메탄 (15 mL) 중 옥살릴 코라이드 (2.12 g, 16.7 mmol)의 용액에 -78℃에서 첨가하고, 그 다음, 디클로로메탄 (5 mL) 중 (2-(4-(벤질옥시)-3,5-디플루오로페닐)-시클로프로필)메탄올 (501) (2.25 g, 7.75 mmol)의 용액을 첨가하고, 그 다음, Et3N (5.6 mL). 실리카겔상 플래시 크로마토그래피 (0-30%)로 정제하여 2.07 g의 원하는 생성물 (502)을 무색 액체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.37 (s, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.40 - 7.29 (m, 3H), 6.65 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 5.13 (s, 2H), 2.59 - 2.45 (m, 1H), 2.19 - 2.10 (m, 1H), 1.78 - 1.65 (m, 1H), 1.51 - 1.36 (m, 1H).
단계 F, G 및 H: 이들 반응을 US 특허 (US 2004/0092538, pp 40-41)에 기재된 프로토콜에 따라 수행했다.
단계 I: EtOAc/EtOH (5 mL/10 mL) 중 에틸 2-(2-(4-(벤질옥시)-3,5-디플루오로페닐)시클로프로필) 아세테이트 (505) (0.782 g, 2.25 mmol)의 용액에 159 mg의 10% Pd/C를 첨가하고, 혼합물을 수소 밸룬 하에서 밤새 교반했다. 셀라이트를 통해 여과하고 EtOH로 세정한 후, 여과물을 진공에서 농축하여 0.508 g의 원하는 생성물 (506)을 담황색 액체로서 얻었다. 생성물은 차후 커플링에서 직접 사용되도록 충분히 순수하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.96 (br, 1H), 4.23 - 4.05 (m, 2H), 2.50 - 2.26 (m, 2H), 1.70 - 1.66 (m, 1H), 1.33 - 1.19 (m, 4H), 0.97 - 0.79 (m, 2H).
중간체 8
에틸 2-(4-히드록시페닐티오)아세테이트 (507)
Figure pct00021
단계 A: 테트라히드로푸란 (2 mL) 중 4-머캅토페놀 (49.7 mg, 0.39 mmol)의 용액에 세슘 카보네이트 (128 mg, 0.39 mmol) 및 에틸 브로모아세에이트 (44 μL, 0.39 mmol)을 첨가하고, 반응을 50℃에서 밤새 교반했다. 반응을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3×10 mL)로 추출했다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 잔여물을 헥산 및 EtOAc에 의한 실리카겔상 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 2-(4-히드록시페닐티오)아세테이트 (507)를 얻었다.
중간체 9
7-(클로로메틸)-2-메틸벤조[b]티오펜 (511)
Figure pct00022
단계 A: 테트라히드로푸란 (16 mL) 중 7-브로모-2-메틸벤조[b]티오펜 (508) (0.908 g, 4.0 mmol)의 용액을 -78℃로 질소 하에서 냉각했다. n-부틸리튬 (2.40 mL, 6.0 mmol, 헥산 중 1.0M)을 적가했다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 그 다음 에틸 에테르 (30 mL) 중 드라이아이스의 혼합물에 부었다. 반응을 교반하여 5시간 동안 실온에 도달하도록 하고, 그 다음, 1N HCl, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 수득한 백색 고형물을 헥산으로 세정하여 2-메틸벤조[b]티오펜-7-카복실산 (509) (0.240 g, 31.2%)를 제공했다. LC-MS ESI m/z: 실측치 191.0 [M-H]-.
단계 B: 카복실산 (509) (0.240 g, 1.25 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 (12 mL)에서 용해시키고, 0℃로 질소 하에서 냉각시켰다. BH3-테트라히드로푸란 착물 (3.12 mL, 3.12 mmol, 테트라히드로푸란 중 1.0 M)을 서서히 첨가했다. 첨가 완료 후, 용액을 실온으로 따뜻하게 하고, 추가 1시간 동안 교반했다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 메탄올 (5 mL), 그 다음, 포화 황산나트륨 수용액 (5 mL)의 첨가로 켄칭했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 (2-메틸벤조[b]티오펜-7-일)메탄올 (510) (0.203 g, 91.2%)를 무색 오일로서 제공했다.
단계 C: 티오닐 클로라이드 (0.415 mL, 5.69 mmol)을 디클로로메탄 (6.0 mL) 중 알콜 (510) (0.203 g, 1.14 mmol)의 빙냉된 용액에 서서히 첨가했다. 반응 혼합물을 교반하고, 실온으로 1시간 동안 따뜻하게 했다. 수득한 용액을 포화 중탄산나트륨 (10 mL)으로 서서히 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 중간체 7-(클로로메틸)-2-메틸벤조[b]티오펜 (511) (0.150 g, 67.0%)를 황색 오일로서 얻었다.
중간체 10
에틸 2-(6-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세테이트 (514)
Figure pct00023
단계 A: 나트륨 히드라이드 (0.5 g, 12.5 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 (25 mL) 중 6-메톡시-1-테트랄론 (0.881 g, 5.0 mmol) 및 트리에틸 포스포노아세테이트 (2.5 mL, 12.5 mmol)의 혼합물에 서시히 0℃에서 첨가했다. 반응을 실온으로 따뜻하게 하고, 질소 하에서 48 시간 동안 환류했다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 물, 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 실리카겔상 플래시 크로마토그래피 (헥산 중 40% EtOAc)로 정제하여 에틸 2-(6-메톡시-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-일리덴)아세테이트 (512) (0.792 g, 64.3%)를 황색 오일로서 얻었다.
단계 B: 에탄올 (53 mL) 중 알켄 (512) (0.792 g, 3.22 mmol)의 용액에 Pd/C (100 mg, 10% Degussa 타입)을 첨가했다. 수소 가스의 밸룬을 첨가하고, 반응물을 배출하고, 수소로 3회 역충전했다. 반응을 수소 밸룬 하에서 밤새 실온에서 교반하고, 그 다음 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 진공에서 농축하여 에틸 2-(6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세테이트 (513) (0.708 g, 88.7%)를 무색 오일로서 제공했다.
단계 C: 디클로로메탄 (28 mL) 중 에틸 2-(6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세테이트 (513) (0.708 g, 2.85 mmol)의 용액에 0℃에서 보론 트리브로마이드 (0.809 mL, 8.56 mmol)을 첨가했다. 용액을 2시간 동안 교반하고, 에탄올 (5 mL), 그 다음, 중탄산나트륨 (5 mL)의 포화 용액으로 켄칭했다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 중간체 에틸 2-(6-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세테이트 (514) (0.600g, 90.0%)를 오일 잔여물로서 얻었다.
중간체 11
에틸 3-(3-클로로-4-히드록시페닐)-2-메틸프로파노에이트 (516A)
Figure pct00024
단계 A: 무수 테트라히드로푸란 (25 mL) 중 3-클로로-4-히드록시벤즈알데히드 (0.783 g, 5 mmol) 및 에틸 2-(트리페닐포스포라닐리덴)프로피오네이트 (2.72 g, 7.5 mmol)의 혼합물을 60℃에서 질소 하에서 4시간 동안 가열했다. 용매를 진공에서 제거하고, 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중 40% EtOAc)로 정제하여 에틸 3-(3-클로로-4-히드록시페닐)-2-메틸아크릴레이트 (515) (1.11 g, 95.2%)를 백색 고형물로서 제공했다.
단계 B: 에틸 아세테이트 (20 mL) 중 알켄 (515) (0.481 g, 2.0 mmol)의 용액에 Pd/C (48 mg, 10% Degussa 타입)을 첨가했다. 수소 가스의 밸룬을 첨가하고, 반응물을 배출하고, 수소로 3회 역충전했다. 반응을 밤새 수소 밸룬 하에서 실온에서, 그 다음 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 진공에서 농축하여 중간체 에틸 3-(3-클로로-4-히드록시페닐)-2-메틸프로파노에이트 (516A) (0.470 g, 96.9%)를 백색 고형물로서 제공했다. LC-MS ESI m/z: 실측치 243.2 [M+H]+.
중간체 12
5-클로로-7-(클로로메틸)-3H-스피로[벤조푸란-2,1'-시클로펜탄] (522)
Figure pct00025
단계 A: 아세톤 (105 mL) 중 에틸 2-브로모-4-클로로페놀 (10.9 g, 52.5 mmol)의 용액에 칼륨 카보네이트 (14.5 g, 105 mmol), 그 다음, 2-클로로시클로펜타논 (6.3 mL, 63 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 100℃에서 밤새 환류하고, 그 다음 셀라이트를 통해 여과하고, 진공에서 농축하고, 실리카겔상 플래시 크로마토그래피 (헥산 중 20% EtOAc)로 정제하여 2-(2-브로모-4-클로로펜옥시)시클로펜타논 (516B) (10.8 g, 71.0%)를 황색 오일로서 얻었다.
단계 B: 무수 테트라히드로푸란 (125 mL) 중 메틸 트리페닐포스포늄 브로마이드 (16.0 g, 44.8 mmol)의 혼합물에 0℃에서 질소 하에서 칼륨 tert-부톡시드 (5.0 g, 44.8 mmol)를 적가했다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 테트라히드로푸란 (40 mL) 중 2-(2-브로모-4-클로로펜옥시)시클로펜타논 (516B) (10.8 g, 37.3 mmol)을 서서히 첨가했다. 수득한 혼합물을 실온에서 질소 하에서 3시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 물, 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 실리카겔상 플래시 크로마토그래피 (헥산 중 5-10 % EtOAc)로 정제하여 2-브로모-4-클로로-1-(2-메틸렌시클로펜틸옥시) 벤젠 (517) (6.2 g, 58.2%)를 무색 오일로서 제공했다.
단계 C: 2-브로모-4-클로로-1-(2-메틸렌시클로펜틸옥시) 벤젠 (517) (6.2 g, 21.7 mmol)을 150℃에서 6시간 동안 가열했다. 잔여물을 실리카겔상 플래시 크로마토그래피 (헥산 중 5-10% EtOAc)로 정제하여 2-브로모-4-클로로-6-(시클로펜테닐메틸)페놀 (518) (5.7 g, 53.0%)를 황색 오일로서 얻었다.
단계 D: 톨루엔 (100 mL) 중 2-브로모-4-클로로-6-(시클로펜테닐메틸)페놀 (518) (5.7 g, 19.8 mmol) 및 Amberlyst® 15 이온교환 수지 (5.2 g)의 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열했다. 계속해서, Amberlyst 15 수지를 여과하고, 여과물을 진공에서 농축하여 7-브로모-5-클로로-3H-스피로[벤조푸란-2,1'-시클로펜탄] (519) (5.4 g, 94.9%)를 황색 오일로서 얻었다.
단계 E: (509)의 합성에 대해 기재된 유사한 방식을 사용하여 5-클로로-3H-스피로[벤조푸란-2,1'-시클로펜탄]-7-카복실산 (520) (1.0 g, 44.5%)를 회백색 고형물로서 합성했다.
단계 F: (510)의 합성에 대해 기재된 유사한 방식을 사용하여 (5-클로로-3H-스피로[벤조푸란-2,1'-시클로펜탄]-7-일)메탄올 (521) (0.640 g, 67.8%)를 무색 오일로서 합성했다.
단계 G: (511)의 합성에 대해 기재된 유사한 방식을 사용하여 중간체 5-클로로-7-(클로로메틸)-3H-스피로[벤조푸란-2,1'-시클로펜탄] (522) (0.630 g, 91.4%)를 황색 오일로서 합성했다.
중간체 13
7-(클로로메틸)-5-플루오로-3H-스피로[벤조푸란-2,1'-시클로펜탄] (529)
Figure pct00026
(522)의 합성을 위해 사용된 유사한 반응 경로를 사용하여 중간체 7-(클로로메틸)-5-플루오로-3H-스피로[벤조푸란-2,1'-시클로펜탄] (529)을 합성했다.
단계 A: 2-(2-브로모-4-플루오로펜옥시)시클로펜타논 (523) (13.3 g, 92.7%)을 황색 오일로서 제공했다.
단계 B: 2-브로모-4-플루오로-1-(2-메틸렌시클로펜틸옥시)벤젠 (524) (9.7 g, 73.4%)를 무색 오일로서 제공했다.
단계 C: 2-브로모-6-(시클로펜테닐메틸)-4-플루오로페놀 (525) (8.2 g, 62.2%)를 황색 오일로서 제공했다.
단계 D: 7-브로모-5-플루오로-3H-스피로[벤조푸란-2,1'-시클로펜탄] (526) (8.2 g, 100%)을 황색 오일로서 제공했다.
단계 E: 5-플루오로-3H-스피로[벤조푸란-2,1'-시클로펜탄]-7-카복실산 (527) (1.75 g, 86.6%)를 회백색 고형물로서 제공했다.
단계 F: (5-플루오로-3H-스피로[벤조푸란-2,1'-시클로펜탄]-7-일)메탄올 (528) (0.610 g, 37.0%)를 무색 오일로서 제공했다.
단계 G: 중간체 7-(클로로메틸)-5-플루오로-3H-스피로[벤조푸란-2,1'-시클로펜탄] (529) (0.610 g, 92.3%)를 황색 오일로서 제공했다.
중간체 14
(S)-에틸 2-(5-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아세테이트 (533)
Figure pct00027
단계 A: 키랄 염기 (S)-1-페닐에탄아민 (4.6 mL, 35.7 mmol)을 아세톤 (170 mL) 중 2-(5-메톡시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아세트산 (530) (7.0 g, 34.0 mmol)의 교반 혼합물에 서서히 첨가했다. 첨가 완료 후, 추가 portion of 아세톤 (10 mL)을 첨가하고, 교반을 1시간 동안 계속했다. 침전물을 여과로 수집하고, 아세톤으로 세정하고, 진공 하에서 건조시켰다. 고형물을 아세톤 (100 mL)에서 재현탁시키고, 모든 고형물이 용해될 때까지 따뜻하게 하여 환류했다. 수득한 반응 혼합물을 서서히 실온으로 밤새 냉각시키고, 이 동안에 침전물이 형성되었다. 서스펜션을 0℃로 냉각시키고, 백색 고형물을 수집하고, 여과에 의해 차가운 아세톤으로 세정했다. 고형물을 1N HCl에서 용해시키고, EtOAc로 추출했다. 유기상을 물, 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축하여 (S)-2-(5-메톡시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아세트산 (531) (1.65 g, 23.5%, 99.9% ee)을 오일 잔여물로서 제공했다.
단계 B: 에탄올 (5 mL) 중 (S)-2-(5-메톡시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아세트산 (531) (1.65 g, 8.0 mmol) 및 H2SO4 (0.111 mL, 4.0 mmol)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 환류했다. 용매를 진공에서 제거했다. 잔여물을 에틸 아세테이트에서 용해시키고, 물로 세정했다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 (S)-에틸 2-(5-메톡시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아세테이트 (532) (1.8 g, 96.0%)을 오일로서 제공했다.
단계 C: (514)의 합성에 대해 기재된 유사한 방식을 사용하여 (S)-에틸 2-(5-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아세테이트 (533) (1.6 g, 94.5%)를 오일 잔여물로서 합성했다.
중간체 15
(S)-에틸 2-(5-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아세테이트 (536)
Figure pct00028
(533)의 합성을 위해 사용된 유사한 반응 경로를 사용하여 중간체 (S)-에틸 2-(5-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아세테이트 (536)을 합성했다.
단계 A: (R)-2-(5-메톡시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아세트산 (534) (2.67 g, 38.1%, 92.0% ee 순도)을 오일 잔여물로서 제공했다.
단계 B: (R)-에틸 2-(5-메톡시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아세테이트 (535) (2.9 g, 96.9%)를 오일 잔여물로서 제공했다.
단계 C: 중간체 (R)-에틸 2-(5-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아세테이트 (536) (1.7 g, 61.1%)를 오일 잔여물로서 제공했다.
중간체 16
에틸 2-(3-플루오로-4-히드록시페닐)시클로프로판카복실레이트 (539)
Figure pct00029
단계 A: 무수 톨루엔 (165 mL) 중 3-플루오로-4-메톡시벤즈알데히드 (5.1g, 33.0 mmol) 및 (카브에톡시메틸렌)트리페닐포스포란 (17.2 g, 49.5 mmol)의 혼합물을 120℃에서 질소 하에서 4시간 동안 환류했다. 용매를 진공에서 제거하고, 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중 10-20% EtOAc)로 정제하여 (E)-에틸 3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)아크릴레이트 (537) (6.5 g, 87.6%)를 백색 고형물로서 제공했다.
단계 B: 에테르 (50 mL) 중 N-메틸-N'-니트로-N-니트로소구아니딘 (TCI-America 카탈로그 # M0527, 3.7g 건조 중량 기준, 25.0 mmol)의 혼합물에 0℃에서 25% 수성 KOH (20mL)의 차가운 용액을 첨가했다. 2분 동안 교반한 후, 수득한 디아조메탄의 황색 에테르성 용액의 일부를 에테르 (25 mL) 중 알켄 (537) (1.1g, 5.0 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가했다. 팔라듐 (Ⅱ) 아세테이트 (0.112 g, 0.50 mmol)의 일부를 첨가하고, 그 다음, 디아조메탄 용액의 추가 일부를 첨가했다. 이 공정을 모든 디아조메탄 용액 및 팔라듐 (Ⅱ) 아세테이트가 첨가될 때까지 계속했다. 수득한 혼합물을 0-5℃에서 4시간 동안 교반하고, 아세트산 (6 방울)을 첨가하여 임의의 과량의 시약을 켄칭시켰다. 수득한 혼합물을 진공에서 농축하여 에틸 2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)시클로프로판 카복실레이트 (538) (0.990 g, 83.0%)를 황색 오일로서 얻었다.
단계 C: (514)의 합성에 대해 기재된 유사한 방식을 사용하여 중간체 에틸 2-(3-플루오로-4-히드록시페닐)시클로프로판카복실레이트 (539) (0.850 g, 91.1%)를 무색 오일로서 제공했다.
중간체 17
에틸 4-(4-히드록시페닐)-3-메틸부타노에이트 (542)
Figure pct00030
단계 A: (537)의 합성에 대해 기재된 유사한 방식을 사용하여 에틸 4-(4-메톡시페닐)-3-메틸부트-2-에노에이트 (540) (4.5 g, 64.3%)를 무색 오일로서 합성했다.
단계 B: (513)의 합성에 대해 기재된 유사한 방식을 사용하여 에틸 4-(4-메톡시페닐)-3-메틸부타노에이트 (541) (2.0 g, 98.4%)를 무색 오일로서 합성했다.
단계 C: (514)의 합성에 대해 기재된 유사한 방식을 사용하여 중간체 에틸 4-(4-히드록시페닐)-3-메틸부타노에이트 (542) (0.80 g, 42.5%)를 무색 오일로서 합성했다.
중간체 18
7-(클로로메틸)-2,2-디메틸-5-페닐-2,3-디히드로벤조푸란 (547)
Figure pct00031
단계 A: (516B)의 합성에 대해 기재된 유사한 방식을 사용하여 4-(2-메틸알릴옥시)바이페닐 (543) (5.9 g, 89.5%)를 백색 고형물로서 합성했다.
단계 B: N-메틸-2-피롤리돈 중 4-(2-메틸알릴옥시)바이페닐 (543) (5.9 g, 26.4 mmol)의 혼합물을 210℃에서 8시간 동안 마이크로파로 가열했다. 잔여물을 에틸 아세테이트에서 용해시키고, 물로 세정했다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 잔여물을 실리카겔상 플래시 크로마토그래피 (헥산 중 5-10 % EtOAc)로 정제하여 2,2-디메틸-5-페닐-2,3-디히드로벤조푸란 (544) (3.6 g, 60.8%)를 백색 고형물로서 제공했다.
단계 C: 디클로로메탄 (15 mL) 중 2,2-디메틸-5-페닐-2,3-디히드로벤조푸란 (544) (2.24 g, 10.0 mmol)의 빙냉된 용액에 티타늄 테트라클로라이드 (2 mL, 18 mmol)를 서서히 첨가했다. 5분 동안 교반한 후, 디클로로(메톡시) 메탄 (1 mL, 11mmol)을 서서히 첨가했다. 수득한 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하고, 빙수로 서서히 켄칭했다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 잔여물을 실리카겔상 플래시 크로마토그래피 (헥산 중 5-10 % EtOAc)로 정제하여 2,2-디메틸-5-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-7-카브알데히드 (545)를 제공했다.
단계 D: T 메탄올 (20 mL) 중 2,2-디메틸-5-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-7-카브알데히드 (545) (1 g, 3.96mmol)의 빙냉된 용액에 나트륨 보로히드라이드 (179.9 mg, 4.76mmol)를 적가했다. 수득한 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하고, 물로 서서히 켄칭했다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 잔여물을 실리카겔상 플래시 크로마토그래피 (헥산 중 20 % EtOAc)로 정제하여 (2,2-디메틸-5-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메탄올 (546)를 제공했다.
단계 E: (511)의 합성에 대해 기재된 유사한 방식을 사용하여 중간체 7-(클로로메틸)-2,2-디메틸-5-페닐-2,3-디히드로벤조푸란 (547)을 합성했다.
중간체 19
6-클로로-4-(클로로메틸)-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란 (552)
Figure pct00032
단계 A: DMF (200 mL) 중 메틸 2-아미노-3-메톡시벤조에이트 (10 g, 55 mmol)의 혼합물에 N-클로로석신이미드 (8.08 g, 60.5 mmol) 실온에서 첨가하고, 수득한 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반했다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 (300 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2×100 mL)로 추출했다. 유기 층을 조합하고, 물 (2×100 mL), 염수 (100 mL)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 잔여물을 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 (548)을 제공했다.
단계 B: 물 (25 mL) 및 농축 황산 (2.7 mL) 중 메틸 2-아미노-5-클로로-3-메톡시벤조에이트 (548) (5.2 g, 24 mmol)의 혼합물에 물 (25 mL) 중 아질산나트륨 (1.7 g, 24 mmol)의 용액을 실온에서 첨가했다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 농축 수소 브로마이드 (10 mL) 및 물 (20 mL) 중 구리 브로마이드 (5.2 g, 36mmol)의 혼합물에 실온에서 첨가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, EtOAc (3×100 mL)로 헹구었다. 유기층을 분리하고, 수성층을 EtOAc (2×50 mL)로 추출했다. 유기 층을 조합하고, 물 (2×100 mL), 염수 (100 mL)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 잔여물을 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 (549)을 제공했다.
단계 C: 메틸 2-브로모-5-클로로-3-메톡시벤조에이트 (549) (1.1 g, 4 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(2-메틸프로프-1-엔-1-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (0.72 g, 4 mmol), Pd(PPh3)4 (138 mg, 0.12 mmol), 2N 수성 나트륨 카보네이트 (8 mL), 메탄올 (10 mL), 및 톨루엔 (6.0 mL)의 혼합물을 가압 튜브에서 120℃에서 밤새 가열했다. 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 층을 분리했다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 조합된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 조 화합물을 헥산 및 EtOAc에 의한 실리카겔상 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 (550)을 얻었다.
단계 D: 디클로로메탄 (20 mL) 중 메틸 5-클로로-3-메톡시-2-(2-메틸프로프-1-엔-1-일)벤조에이트 (550) (0.6 g, 2.3mmol)의 용액에 -78℃에서 보론 트리브로마이드 (0.67 mL, 6.9 mmol)을 첨가했다. 용액을 실온으로 따뜻하게 하고, 밤새 교반했다. 반응을 메탄올 (5 mL), 그 다음, 중탄산나트륨 (5 mL)의 포화 용액으로 켄칭했다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 조 화합물을 헥산 및 EtOAc에 의한 실리카겔상 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 (551)을 얻었다.
단계 E: 화합물 (552)을 (4) 및 (5)의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조했다.
중간체 20
에틸 2-(4-히드록시벤질)시클로프로판카복실레이트 (556)
Figure pct00033
단계 A: 디클로로메탄 (14.5 mL) 중 DMSO (5.2 mL, 72.6 mmol)을 디클로로메탄 (83 mL) 중 옥살릴 클로라이드 (3.1 mL, 36.3 mmol)의 용액에 -70℃에서 질소 하에서 첨가했다. 5분 동안 교반한 후, 디클로로메탄 (33 mL)에 용해된 2-(4-메톡시페닐) 에탄올 (5.0 g, 33.0 mmol)을 적가했다 (20 분). 교반을 추가 20분 동안 계속하고, 트리에틸 아민 (9.7mL, 69.3 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 교반하고, 서서히 실온으로 1시간 동안 따뜻하게 했다. 반응 혼합물을 물로 희석했다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 2-(4-메톡시페닐)아세트알데히드 (553) (2.2 g, 44.4%)를 오일 잔여물로서 제공했다.
단계 B: (537)의 합성에 대해 기재된 유사한 방식을 사용하여 (E)-에틸 4-(4-메톡시페닐)부트-2-에노에이트 (554) (1.1 g, 38.2%)를 무색 오일로서 합성했다.
단계 C: (538)의 합성에 대해 기재된 유사한 방식을 사용하여 에틸 2-(4-메톡시벤질)시클로프로판카복실레이트 (555) (1.2 g, 99.0%)를 무색 오일로서 합성했다.
단계 D: (514)의 합성에 대해 기재된 유사한 방식을 사용하여 중간체 에틸 2-(4-히드록시벤질)시클로프로판카복실레이트 (556) (0.945 g, 80.1%)를 무색 오일로서 (538).
중간체 21
에틸 2-(2-(4-히드록시페닐)시클로프로필)아세테이트 (562)
Figure pct00034
단계 A: 무수 DMSO (64 mL) 중 (2-카브옥시에틸)트리페닐포스포늄 브로마이드 (20.0 g, 54.0 mmol) 및 4-메톡시벤즈알데히드 (6.5 g, 53.5 mmol)의 혼합물을 무수 테트라히드로푸란 (32 mL) 중 미네랄 오일 (4.3 g, 107 mmol) 중 60% NaH의 서스펜션에 서서히 첨가했다 . 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 그 다음, 실온으로 4 시간에 걸쳐 따뜻하게 했다. 반응 혼합물을 1N HCl (150 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 물, 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 실리카겔상 플래시 크로마토그래피 (헥산 중 50 % EtOAc)로 정제하여 (E)-4-(4-메톡시페닐)부트-3-에노산 (557) (5.7 g, 55.0%)를 황색 고형물로서 제공했다.
단계 B: DMF (150 mL) 중 카복실산 (557) (5.7 g, 29.5 mmol)의 혼합물에 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (9.5 g, 29.5 mol)을 첨가했다. 5분 동안 교반한 후, N,O-디메틸히드록실아민. HCl (2.9 g, 29.5 mmol)을 첨가하고, 그 다음, Et3N (8.2 mL, 58.9 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 물, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축했다. 잔여물을 실리카겔상 플래시 크로마토그래피 (헥산 중 40 % EtOAc)로 정제하여 (E)-N-메톡시-4-(4-메톡시페닐)-N-메틸부트-3-엔아미드 (558) (2.1 g, 29.6%)를 황색 고형물로서 제공했다.
단계 C: 헥산 (1M, 17.4 mL, 17.4 mmol) 중 디에틸 아연의 용액을 디클로로메탄 (25 mL) 중 아이오도메탄 (2.5 mL, 34.9 mmol), 디메톡시 에탄 (1.82 mL)의 혼합물에 -15℃에서 서서히 첨가했다. 20분 동안 교반한 후, 디클로로메탄 (10 mL) 중 (E)-N-메톡시-4-(4-메톡시페닐)-N-메틸부트-3-엔아미드 (558) (2.0 g, 8.7 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 첨가했다. 수득한 혼합물을 실온으로 24 시간에 걸쳐 따뜻하게 했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기상을 물, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축했다. 잔여물을 실리카겔상 플래시 크로마토그래피 (헥산 중 30% EtOAc)로 정제하여 N-메톡시-2-(2-(4-메톡시페닐)시클로프로필)-N-메틸아세트아미드 (559) (1.8 g, 85.2%)를 황색 오일로서 제공했다.
단계 D: N-메톡시-2-(2-(4-메톡시페닐)시클로프로필)-N-메틸아세트아미드 (559) (1.8 g, 7.4 mmol), 2.5N NaOH (15mL) 및 EtOH (15 mL)의 혼합물을 60℃에서 24시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 HCl로 산성화하고, EtOAc로 추출했다. 유기상을 물, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 2-(2-(4-메톡시페닐)시클로프로필) 아세트산 (560) (1.5 g, 96.1%)를 황색 고형물로서 제공했다.
단계 E: (532)의 합성에 대해 기재된 유사한 방식을 사용하여 에틸 2-(2-(4-메톡시페닐)시클로프로필)아세테이트 (561) (1.2 g, 71.3%)를 무색 오일로서 합성했다.
단계 F: (514)의 합성에 대해 기재된 유사한 방식을 사용하여 중간체 에틸 2-(2-(4-히드록시페닐)시클로프로필)아세테이트 (562) (0.488 g, 43.6%)를 무색 오일로서 합성했다.
중간체 22
에틸 3-(4-히드록시-2,6-디메틸페닐)프로파노에이트 (564)
Figure pct00035
단계 A: (537)의 합성에 대해 기재된 유사한 방식을 사용하여 (E)-에틸 3-(4-히드록시-2,6-디메틸페닐)아크릴레이트 (563) (3.4 g, 100%)를 백색 고형물로서 합성했다.
단계 B: (513)의 합성에 대해 기재된 유사한 방식을 사용하여 중간체 에틸 3-(4-히드록시-2,6-디메틸페닐)프로파노에이트 (564) (1.0 g, 97.8%)를 무색 오일로서 합성했다.
중간체 23
에틸 3-(4-히드록시-2,5-디메틸페닐)프로파노에이트 (567)
Figure pct00036
단계 A: (537)의 합성에 대해 기재된 유사한 방식을 사용하여 (E)-에틸 3-(4-메톡시-2,5-디메틸페닐)아크릴레이트 (565) (3.2 g, 91.0%)를 백색 고형물로서 합성했다.
단계 B: (513)의 합성에 대해 기재된 유사한 방식을 사용하여 에틸 3-(4-메톡시-2,5-디메틸페닐)프로파노에이트 (566) (1.1 g, 72.7%)를 무색 오일로서 합성했다.
단계 C: (514)의 합성에 대해 기재된 유사한 방식을 사용하여 중간체 에틸 3-(4-히드록시-2,5-디메틸페닐)프로파노에이트 (567) (0.970 g, 89.1%)를 무색 오일로서 합성했다.
중간체 24
에틸 3-(4-히드록시-2,6-디메틸페닐)프로파노에이트 (570)
Figure pct00037
단계 A: (537)의 합성을 위해 사용된 유사한 반응 경로를 사용하여 (E)-에틸 3-(4-메톡시-2,3-디메틸페닐)아크릴레이트 (568) (3.2 g, 90.7%)를 백색 고형물로서 합성했다.
단계 B: (513)의 합성을 위해 사용된 유사한 반응 경로를 사용하여 에틸 3-(4-메톡시-2,3-디메틸페닐)프로파노에이트 (569) (1.3 g, 86.0%)를 백색 고형물로서 합성했다.
단계 C: (514)의 합성을 위해 사용된 유사한 반응 경로를 사용하여 중간체 에틸 3-(4-히드록시-2,3-디메틸페닐)프로파노에이트 (570) (1.2 g, 89.3%)를 백색 고형물로서 합성했다.
중간체 25
에틸 2-(2-(2-플루오로-4-히드록시페닐)시클로프로필)아세테이트 (576)
Figure pct00038
(562)의 합성을 위해 사용된 유사한 반응 경로를 사용하여 중간체 에틸 2-(2-(2-플루오로-4-히드록시페닐)시클로프로필)아세테이트 (576)을 합성했다.
단계 A: (E)-4-(2-플루오로-4-메톡시페닐)부트-3-에노산 (571) (5.0 g, 47.4%)를 황색 오일로서 제공했다.
단계 B: (E)-4-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-N-메톡시-N-메틸부트-3-엔아미드 (572) (3.4 g, 56.7%)를 황색 오일로서 제공했다.
단계 C: 2-(2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)시클로프로필)-N-메톡시-N-메틸 아세트아미드 (573) (3.5 g, 96.7%)를 황색 오일로서 제공했다.
단계 D: 2-(2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)시클로프로필)아세트산 (574) (2.7 g, 92.4%)를 황색 오일로서 제공했다.
단계 E: 에틸 2-(2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)시클로프로필)아세테이트 (575) (1.9 g, 62.8%)을 황색 오일로서 제공했다.
단계 F: 중간체 에틸 2-(2-(2-플루오로-4-히드록시페닐)시클로프로필) 아세테이트 (576) (1.4 g, 78.6%)을 무색 오일로서 제공했다.
중간체 26
에틸 3-(5-플루오로-4-히드록시-2-메틸페닐)프로파노에이트 (579)
Figure pct00039
단계 A: (545)의 합성에 대해 기재된 유사한 방식을 사용하여 5-플루오로-4-히드록시-2-메틸벤즈알데히드 (577) (0.240 g, 6.5%)를 백색 고형물로서 합성했다.
단계 B: (537)의 합성에 대해 기재된 유사한 방식을 사용하여 (E)-에틸 3-(5-플루오로-4-히드록시-2-메틸페닐)아크릴레이트 (578) (0.330 g, 94.5%)를 백색 고형물로서 합성했다.
단계 C: (513)의 합성에 대해 기재된 유사한 방식을 사용하여 에틸 3-(5-플루오로-4-히드록시-2-메틸페닐)프로파노에이트 (579) (0.325 g, 97.6%)를 무색 오일로서 합성했다.
중간체 27
에틸 3-(5-플루오로-4-히드록시-2-메틸페닐)프로파노에이트 (585)
Figure pct00040
단계 A: (517)의 합성에 대해 기재된 유사한 방식을 사용하여 2-플루오로-1-메톡시-3-비닐벤젠 (580) (3.5 g, 88.5%)를 무색 오일로서 합성했다.
단계 B: (513)의 합성에 대해 기재된 유사한 방식을 사용하여 1-에틸-2-플루오로-3-메톡시벤젠 (581) (3.2 g, 89.7%)를 무색 오일로서 합성했다.
단계 C: (545)의 합성에 대해 기재된 유사한 방식을 사용하여 2-에틸-3-플루오로-4-메톡시벤즈알데히드 (582) (2.7 g, 73.2%)를 무색 오일로서 합성했다.
단계 D: (537)의 합성에 대해 기재된 유사한 방식을 사용하여 (E)-에틸 3-(2-에틸-3-플루오로-4-메톡시페닐)아크릴레이트 (583) (1.3 g, 89.4%)를 백색 고형물로서 합성했다.
단계 E: (513)의 합성에 대해 기재된 유사한 방식을 사용하여 에틸 3-(2-에틸-3-플루오로-4-메톡시페닐)프로파노에이트 (584) (1.3 g, 98.5%)를 무색 오일로서 합성했다.
단계 F: (514)의 합성에 대해 기재된 유사한 방식을 사용하여 중간체 에틸 3-(5-플루오로-4-히드록시-2-메틸페닐)프로파노에이트 (585) (1.2 g, 98.2%)를 무색 오일로서 합성했다.
중간체 28
에틸 3-(5-플루오로-4-히드록시-2-메틸페닐)프로파노에이트 (588)
Figure pct00041
(567)의 합성을 위해 사용된 유사한 반응 경로를 사용하여 중간체 에틸 3-(5-플루오로-4-히드록시-2-메틸페닐)프로파노에이트 (588)을 합성했다.
단계 A: (E)-에틸 3-(4-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아크릴레이트 (586) (0.540 g, 78.3%)를 백색 고형물로서 제공했다.
단계 B: 에틸 3-(4-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)프로파노에이트 (587) (0.510 g, 93.7%)을을 오일 잔여물로서 제공했다.
단계 C: 중간체 에틸 3-(4-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)프로파노에이트 (588) (0.243 g, 50.3%)를 오일 잔여물로서 제공했다.
중간체 29
에틸 3-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시페닐)프로파노에이트 (594)
Figure pct00042
(585)의 합성을 위해 사용된 유사한 반응 경로를 사용하여 중간체 에틸 3-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시페닐)프로파노에이트 (594)을 합성했다.
단계 A: 1-플루오로-2-메톡시-4-비닐벤젠 (589) (1.5g, 30.3%)를 무색 오일로서 제공했다.
단계 B: 4-에틸-1-플루오로-2-메톡시벤젠 (590) (1.1 g, 71.7%)를 무색 오일로서 제공했다.
단계 C: 2-에틸-5-플루오로-4-메톡시벤즈알데히드 (591) (0.980 g, 76.1%)를 무색 오일로서 제공했다.
단계 D: (E)-에틸 3-(2-에틸-5-플루오로-4-메톡시페닐)아크릴레이트 (592) (1.3 g, 96.5%)를 무색 오일로서 제공했다.
단계 E: 에틸 3-(2-에틸-5-플루오로-4-메톡시페닐)프로파노에이트 (593) (1.3 g, 96.2%)를 무색 오일로서 제공했다.
단계 F: 중간체 에틸 3-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시페닐) 프로파노에이트 (594) (0.617 g, 51.4%)를 무색 오일로서 제공했다.
중간체 30
에틸 3-(3-플루오로-4-히드록시-2-프로필페닐)프로파노에이트 (600)
Figure pct00043
(585)의 합성을 위해 사용된 유사한 반응 경로를 사용하여 중간체 에틸 3-(3-플루오로-4-히드록시-2-프로필페닐)프로파노에이트 (600)을 합성했다.
단계 A: (E)-2-플루오로-1-메톡시-3-(프로프-1-에닐)벤젠 (595) (1.4g, 32.5%)를 무색 오일로서 제공했다.
단계 B: 2-플루오로-1-메톡시-3-프로필벤젠 (596) (1.2 g, 83.0%)를 무색 오일로서 제공했다.
단계 C: 3-플루오로-4-메톡시-2-프로필벤즈알데히드 (597) (1.0 g, 73.4%)를 무색 오일로서 제공했다.
단계 D: (E)-에틸 3-(3-플루오로-4-메톡시-2-프로필페닐)아크릴레이트 (598) (1.2 g, 86.8%)를 무색 오일로서 제공했다.
단계 E: 에틸 3-(3-플루오로-4-메톡시-2-프로필페닐)프로파노에이트 (599) (1.2 g, 95.9%)를 무색 오일로서 제공했다.
단계 F: 중간체 에틸 3-(3-플루오로-4-히드록시-2-프로필페닐) 프로파노에이트 (600) (1.1 g, 98.2%)를 무색 오일로서 제공했다.
중간체 31
에틸 3-(3-플루오로-4-히드록시-2-펜틸페닐)프로파노에이트 (606)
Figure pct00044
(585)의 합성을 위해 사용된 유사한 반응 경로를 사용하여 중간체 에틸 3-(3-플루오로-4-히드록시-2-펜틸페닐)프로파노에이트 (606)을 합성했다.
단계 A: (E)-2-플루오로-1-메톡시-3-(펜트-1-에닐)벤젠 (601) (3.5 g, 69.3%)를 무색 오일로서 제공했다.
단계 B: 2-플루오로-1-메톡시-3-펜틸벤젠 (602) (3.1 g, 88.2%)를 무색 오일로서 제공했다.
단계 C: 3-플루오로-4-메톡시-2-펜틸벤즈알데히드 (603) (2.4 g, 67.9%)를 무색 오일로서 제공했다.
단계 D: (E)-에틸 3-(3-플루오로-4-메톡시-2-펜틸페닐)아크릴레이트 (604) (2.9 g, 89.7%)를 백색 고형물로서 제공했다.
단계 E: 에틸 3-(3-플루오로-4-메톡시-2-펜틸페닐)프로파노에이트 (605) (2.7 g, 94.4%)를 무색 오일로서 제공했다.
단계 F: 중간체 에틸 3-(3-플루오로-4-히드록시-2-펜틸페닐) 프로파노에이트 (606) (2.5 g, 98.7%)를 무색 오일로서 제공했다.
중간체 32
에틸 3-(2-에틸-3-플루오로-4-히드록시페닐)-2-메틸프로파노에이트 (609)
Figure pct00045
단계 A: (515)의 합성에 대해 기재된 유사한 방식을 사용하여 (E)-에틸 3-(2-에틸-3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-메틸아크릴레이트 (607) (1.3 g, 89.4%)를 백색 고형물로서 합성했다.
단계 B: (513)의 합성에 대해 기재된 유사한 방식을 사용하여 에틸 3-(2-에틸-3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-메틸프로파노에이트 (608) (1.3 g, 98.5%)를 무색 오일로서 합성했다.
단계 C: (514)의 합성에 대해 기재된 유사한 방식을 사용하여 중간체 에틸 3-(2-에틸-3-플루오로-4-히드록시페닐)-2-메틸프로파노에이트 (609) (1.2 g, 98.2%)를 무색 오일로서 합성했다.
중간체 33
에틸 3-(3-플루오로-4-히드록시-2-이소펜틸페닐)프로파노에이트 (615)
Figure pct00046
(585)의 합성을 위해 사용된 유사한 반응 경로를 사용하여 중간체 에틸 3-(3-플루오로-4-히드록시-2-이소펜틸페닐)프로파노에이트 (615)를 합성했다.
단계 A: (E)-2-플루오로-1-메톡시-3-(3-메틸부트-1-에닐)벤젠 (610) (3.5 g, 88.5%)를 무색 오일로서 제공했다.
단계 B: 2-플루오로-1-이소펜틸-3-메톡시벤젠 (611) (3.2 g, 89.7%)를 무색 오일로서 제공했다.
단계 C: 3-플루오로-2-이소펜틸-4-메톡시벤즈알데히드 (612) (2.8 g, 73.2%)를 무색 오일로서 제공했다.
단계 D: (E)-에틸 3-(3-플루오로-2-이소펜틸-4-메톡시페닐)아크릴레이트 (613) (1.3 g, 89.4%)를 백색 고형물로서 제공했다.
단계 E: 에틸 3-(3-플루오로-2-이소펜틸-4-메톡시페닐)프로파노에이트 (614) (1.3 g, 98.5%)를 무색 오일로서 제공했다.
단계 F: 중간체 에틸 3-(3-플루오로-4-히드록시-2-이소펜틸페닐) 프로파노에이트 (615) (1.2 g, 98.2%)를 무색 오일로서 제공했다.
중간체 34
에틸 3-(2-부틸-3-플루오로-4-히드록시페닐)프로파노에이트 (621)
Figure pct00047
(585)의 합성을 위해 사용된 유사한 반응 경로를 사용하여 중간체 에틸 3-(2-부틸-3-플루오로-4-히드록시페닐)프로파노에이트 (621)을 합성했다.
단계 A: (E)-1-(부트-1-에닐)-2-플루오로-3-메톡시벤젠 (616) (4.5 g, 96.1%)를 무색 오일로서 제공했다.
단계 B: 1-부틸-2-플루오로-3-메톡시벤젠 (617) (4.2 g, 92.7%)를 무색 오일로서 제공했다.
단계 C: 2-부틸-3-플루오로-4-메톡시벤즈알데히드 (618) (3.4 g, 69.2%)를 무색 오일로서 제공했다.
단계 D: (E)-에틸 3-(2-부틸-3-플루오로-4-메톡시페닐)아크릴레이트 (619) (1.0 g, 76.6%)를 백색 고형물로서 제공했다.
단계 E: 에틸 3-(2-부틸-3-플루오로-4-메톡시페닐)프로파노에이트 (620) (1.0 g, 97.4%)를 무색 오일로서 제공했다.
단계 F: 중간체 에틸 3-(2-부틸-3-플루오로-4-히드록시페닐)프로파노에이트 (621) (0.937 g, 97.7%)를 무색 오일로서 제공했다.
중간체 35
에틸 3-(3-플루오로-4-히드록시페닐))-2,2,3,3-테트라듀테리오프로파노에이트 (625)
Figure pct00048
단계 A: 메탄올 (65 mL) 중 3-플루오로-4-메톡시벤즈알데히드 (0.589 g, 3.0 mmol), 칼륨 카보네이트 (1.8 g, 13.0 mmol)의 혼합물에 실온에서 서서히 디메틸 1-디아조-2-옥소프로필포스포네이트 (1.4 g, 7.2 mmol)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 포화 중탄산나트륨으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 켄칭했다. 유기상을 물, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 실리카겔상 플래시 크로마토그래피 (헥산 중 10 % EtOAc)로 정제하여 4-에티닐-2-플루오로-1-메톡시벤젠 (622) (0.750 g, 76.9%)를 무색 오일로서 제공했다.
단계 B: 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 디이소프로필아민 (0.262 mL, 1.87 mmol)의 혼합물에 -78℃에서 질소 하에서 n-부틸리튬 (1.17 mL, 1.87 mmol, 헥산 중 1.6M)의 용액을 서서히 첨가했다. 30분 동안 교반한 후, 테트라히드로푸란 (1 mL) 중 4-에티닐-2-플루오로-1-메톡시벤젠 (622) (0.180 g, 0.94 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 서서히 첨가했다. 혼합물을 1시간에 걸쳐 0℃에 도달하도록 하고, 에틸 클로로포르메이트 (0.134 mL, 1.4 mmol)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 실온으로 12 시간 동안 교반하고, 포화 염화암모늄로 켄칭하고, 에틸 에테르로 추출했다. 유기상을 물, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 실리카겔상 플래시 크로마토그래피 (헥산 중 5-10 % EtOAc)로 정제하여 에틸 3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)프로피올레이트 (623) (0.070 g, 6.3%)를 무색 오일로서 제공했다.
단계 C: (513)의 합성에 대해 기재된 유사한 방식을 사용하여 (사용된 D2 밸룬 제외), 중수소화된 에틸 3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)프로파노에이트 (624) (0.050g, 68.9%)를 무색 오일로서 합성했다.
단계 D: (514)의 합성에 대해 기재된 유사한 방식을 사용하여 중간체 중수소화된 에틸 3-(3-플루오로-4-히드록시페닐)프로파노에이트 (625) (0.043 g, 92.1%)를 무색 오일로서 합성했다.
중간체 36
에틸 3-(3-플루오로-4-히드록시-2-프로필페닐))-2,2,3,3-테트라듀테리오프로파노에이트 (629)
Figure pct00049
단계 A: 테트라히드로푸란 (15 mL) 중 디이소프로필아민 (0.841 mL, 6.0 mmol)의 용액에 -78℃에서 질소 하에서 n-부틸리튬 (3.75 mL, 6.0 mmol, 헥산 중 1.6M)의 용액을 서서히 첨가했다. 30분 동안 교반한 후, TMS-디아조메탄 (3.0 mL, 6.0 mmol, 헥산 중 2M)의 용액을 반응 혼합물에 서서히 첨가했다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 그 다음, 테트라히드로푸란 (3 mL) 중 3-플루오로-4-메톡시-2-프로필벤즈알데히드 (597) (0.589 g, 3.0 mmol)의 용액을 첨가했다. 수득한 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 포화 염화암모늄로 켄칭하고, 에틸 에테르로 추출했다. 유기상을 물, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 실리카겔상 플래시 크로마토그래피 (헥산 중 10 % EtOAc)로 정제하여 1-에티닐-3-플루오로-4-메톡시-2-프로필벤젠 (626) (0.180 g, 31.2%)를 무색 오일로서 제공했다.
단계 B: (623)의 합성에 대해 기재된 유사한 방식을 사용하여 에틸 3-(3-플루오로-4-메톡시-2-프로필페닐)프로피올레이트 (627) (0.140 g, 56.6%)를 무색 오일로서 합성했다.
단계 C: (513)의 합성에 대해 기재된 유사한 방식을 사용하여 (사용된 D2 밸룬 제외), 중수소화된 에틸 3-(3-플루오로-4-메톡시-2-프로필페닐)프로파노에이트 (628) (0.085g, 58.9%)를 무색 오일로서 합성했다.
단계 D: (514)의 합성에 대해 기재된 유사한 방식을 사용하여 중간체 중수소화된 에틸 3-(3-플루오로-4-히드록시-2-프로필페닐)프로파노에이트 (629) (0.078 g, 96.6%)를 무색 오일로서 합성했다.
중간체 37
에틸 3-(2-에틸-3-플루오로-4-히드록시페닐))-2,2,3,3-테트라듀테리오프로파노에이트 (633)
Figure pct00050
(625)의 합성을 위해 사용된 유사한 반응 경로를 사용하여 중간체 (633)를 합성했다.
단계 A: (622)의 합성에 대해 기재된 유사한 방식을 사용하여 2-에틸-1-에티닐-3-플루오로-4-메톡시벤젠 (630) (0.390 g, 72.9%)를 무색 오일로서 합성했다.
단계 B: 에틸 3-(2-에틸-3-플루오로-4-메톡시페닐)프로피올레이트 (631) (0.100 g, 18.3%)를 무색 오일로서 제공했다.
단계 C: 중수소화된 에틸 3-(2-에틸-3-플루오로-4-메톡시페닐)프로파노에이트 (632) (0.080 g, 77.5%)를 무색 오일로서 제공했다.
단계 D: 중간체 중수소화된 에틸 3-(2-에틸-3-플루오로-4-히드록시페닐) 프로파노에이트 (633) (0.062 g, 82.0%)를 무색 오일로서 제공했다.
중간체 38
에틸 3-(3-플루오로-4-히드록시-2-메틸페닐)프로파노에이트 (637)
Figure pct00051
단계 A: (545)의 합성에 대해 기재된 유사한 방식을 사용하여 3-플루오로-4-메톡시-2-메틸벤즈알데히드 (634) (0.910 g, 73.1%)를 백색 분말로서 합성했다.
단계 B: (537)의 합성에 대해 기재된 유사한 방식을 사용하여 (E)-에틸 3-(3-플루오로-4-메톡시-2-메틸페닐)아크릴레이트 (635) (1.2 g, 90.8%)를 백색 분말로서 합성했다.
단계 C: (513)의 합성에 대해 기재된 유사한 방식을 사용하여 에틸 3-(3-플루오로-4-메톡시-2-메틸페닐)프로파노에이트 (636) (1.2 g, 97.5%)를 무색 오일로서 합성했다.
단계 D: (514)의 합성에 대해 기재된 유사한 방식을 사용하여 중간체 에틸 3-(3-플루오로-4-히드록시-2-메틸페닐)프로파노에이트 (637) (1.0 g, 95.1%)를 무색 오일로서 합성했다.
중간체 39
에틸 3-(3-에틸-4-히드록시페닐)프로파노에이트 (641)
Figure pct00052
단계 A: (545)의 합성을 위해 사용된 유사한 반응 경로를 사용하여 3-에틸-4-메톡시벤즈알데히드 (638) (0.690 g, 89.4%)를 황색 오일로서 합성했다.
단계 B: (537)의 합성을 위해 사용된 유사한 반응 경로를 사용하여 (E)-에틸 3-(3-에틸-4-메톡시페닐)아크릴레이트 (639) (0.440 g, 100%)를 무색 오일로서 합성했다.
단계 C: (513)의 합성을 위해 사용된 유사한 반응 경로를 사용하여 에틸 3-(3-에틸-4-메톡시페닐)프로파노에이트 (640) (0.360 g, 91.1%)를 무색 오일로서 합성했다.
단계 D: (514)의 합성을 위해 사용된 유사한 반응 경로를 사용하여 중간체 에틸 3-(3-에틸-4-히드록시페닐)프로파노에이트 (641) (0.316 g, 93.6%)를 무색 오일로서 합성했다.
중간체 40
에틸 3-(3-에틸-4-히드록시페닐)-2-메틸프로파노에이트 (644)
Figure pct00053
단계 A: (515)의 합성을 위해 사용된 유사한 반응 경로를 사용하여 (E)-에틸 3-(3-에틸-4-메톡시페닐)-2-메틸아크릴레이트 (642) (0.460 g, 99.0%)를 백색 분말로서 합성했다.
단계 B: (513)의 합성을 위해 사용된 유사한 반응 경로를 사용하여 에틸 3-(3-에틸-4-메톡시페닐)-2-메틸프로파노에이트 (643) (0.400 g, 86.3%)를 무색 오일로서 합성했다.
단계 C: (514)의 합성을 위해 사용된 유사한 반응 경로를 사용하여 중간체 에틸 3-(3-에틸-4-히드록시페닐)-2-메틸 프로파노에이트 (644) (0.343 g, 90.7%)를 무색 오일로서 합성했다.
중간체 41
에틸 3-(4-아미노페닐)-2-메틸프로파노에이트 (646)
Figure pct00054
단계 A: 테트라히드로푸란 (130 mL) 중 4-니트로벤즈알데히드 (2 g, 13.2 mmol) 및 (1-에톡시 카보닐에틸리덴)트리페닐 포스포란 (4.80 g, 13.2 mmol)의 용액을 24시간 동안 환류했다. 반응을 진공에서 농축하고, 헥산 및 EtOAc에 의한 실리카겔상 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (E)-에틸 2-메틸-3-(4-니트로페닐)아크릴레이트 (645)을 얻었다.
단계 B: 에탄올 (100 mL) 중 (E)-에틸 2-메틸-3-(4-니트로페닐)아크릴레이트 (645) (2.49 g, 10.6 mmol)의 용액에 Pd/C (250 mg, 10% Degussa 타입)을 첨가했다. 수소 가스의 밸룬을 첨가하고, 반응물을 배출하고, 수소로 3회 역충전했다. 반응을 밤새 실온에서 교반하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 진공에서 농축하여 에틸 3-(4-아미노페닐)-2-메틸프로파노에이트 (646)를 얻었다.
중간체 42
4-(2-(5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)에틸)페놀 (650)
Figure pct00055
단계 A: 7-(클로로메틸)-5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란 (647) (1 g, 4.66 mmol), 트리페닐 포스핀 (1.22 g, 4.66 mmol) 및 톨루엔 (46 mL)을 48 시간 동안 가열 환류했다. 반응을 여과하고, 고형물을 디에틸 에테르로 세정하여 ((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메틸) 트리페닐 포스포늄 클로라이드 (648)을 제공했다.
단계 B: 무수 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 ((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메틸) 트리페닐 포스포늄 클로라이드 (648) (500 mg, 1.09 mmol)의 용액에 실온에서 n-부틸리튬 (0.67 mL, 1.31 mmol, 헥산 중 2 M). 10분 동안 교반한 후, 4-(벤질옥시)벤즈알데히드 (231 mg, 1.09 mmol)을 첨가하고, 추가 3 시간 동안 교반했다. 반응을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 조 화합물을 헥산 및 EtOAc (20%)에 의한 실리카겔상 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 7-(4-(벤질옥시)스티릴)-5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란 as 시스/트랜스 혼합물 (649)을 얻었다.
단계 C: 에탄올 (6 mL) 중 7-(4-(벤질옥시)스티릴)-5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란 (649) (207.7 mg, 0.583 mmol)의 용액에 Pd/C (20 mg, 10% Degussa 타입)을 첨가했다. 수소 가스의 밸룬을 첨가하고, 반응물을 배출하고, 수소로 3회 역충전했다. 반응을 밤새 실온에서 교반하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 진공에서 농축하여 4-(2-(5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)에틸)페놀 (650)를 얻었다.
중간체 43
에틸 3-(5-히드록시-[1,1'-바이페닐]-2-일)프로파노에이트 (653)
Figure pct00056
단계 A: A2-브로모-4-히드록시벤즈알데히드 (350 mg, 1.74 mmol), 페닐 붕산 (233.5 mg, 1.92 mmol), Pd(PPh3)4 (60 mg, 0.052 mmol), 포화 중탄산나트륨 (6.0 mL), 메탄올 (15 mL), 및 톨루엔 (6.0 mL)의 혼합물을 가압 튜브에서 120℃에서 밤새 가열했다. 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 층을 분리했다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 조합된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 조 화합물을 헥산 및 EtOAc (30%)에 의한 실리카겔상 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 5-히드록시-[1,1'-바이페닐]-2-카브알데히드 (651)을 얻었다.
단계 B: 톨루엔 (15 mL) 중 5-히드록시-[1,1'-바이페닐]-2-카브알데히드 (651) (292 mg, 1.47 mmol) 및 (카브옥시메틸렌)-트리페닐포스포란 (564.5 mg, 1.62 mmol)의 용액을 24시간 동안 환류했다. 반응을 진공에서 농축하고, 헥산 및 EtOAc (30%)에 의한 실리카겔상 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (E)-에틸 3-(5-히드록시-[1,1'-바이페닐]-2-일)아크릴레이트 (652)을 얻었다.
단계 C: 에탄올 (6 mL) 중 (E)-에틸 3-(5-히드록시-[1,1'-바이페닐]-2-일)아크릴레이트 (652) (420 mg, 1.57 mmol)의 용액에 Pd/C (42 mg, 10% Degussa 타입)을 첨가했다. 수소 가스의 밸룬을 첨가하고, 반응물을 배출하고, 수소로 3회 역충전했다. 반응을 밤새 실온에서 교반하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 진공에서 농축하여 에틸 3-(5-히드록시-[1,1'-바이페닐]-2-일)프로파노에이트 (653)를 얻었다.
중간체 44
5-클로로-7-(클로로메틸)-2,2-디메틸벤조푸란-3(2H)-온 (657)
Figure pct00057
단계 A: 5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-카복실산 (654) (2.39 g, 10.5 mmol), 칼륨 퍼설페이트 (8.55 g, 31.6 mmol), 제2구리 설페이트 펜타히드레이트 (2.62 g, 10.5 mmol) 및 아세토니트릴/물 (1:1) (90 mL)의 용액을 1시간 동안 가열 환류했다. 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 층을 분리했다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 조합된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 5-클로로-2,2-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로벤조푸란-7-카복실산 (655)을 황색 고형물로서 얻었다.
단계 B: T테트라히드로푸란 (56 mL) 중 5-클로로-2,2-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로벤조푸란-7-카복실산 (655) (2.67 g, 11.1 mmol)의 용액에 BH3 가운점테트라히드로푸란 (11.1 mL, 11.1 mmol)을 적가하고, 밤새 교반했다. 반응을 물 및 메탄올로 켄칭하고, 그 다음, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 포화 중탄산나트륨으로 세정하고, 그 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 조 화합물을 헥산 및 EtOAc (50%)에 의한 실리카겔상 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 5-클로로-7-(히드록시메틸)-2,2-디메틸벤조푸란-3(2H)-온 (656) (278 mg)을 얻었다. 포화 중탄산나트륨 층을 산성화하여 개시 산 (655) (1.68 g)을 회수했다.
단계 C: 맑은 티오닐 클로라이드 (5 mL) 중 5-클로로-7-(히드록시메틸)-2,2-디메틸벤조푸란-3(2H)-온 (656) (278 mg, 1.23 mmol)의 용액을 실온에서 48 시간 동안 교반했다. 반응을 농축하여 5-클로로-7-(클로로메틸)-2,2-디메틸벤조푸란-3(2H)-온 (657)을 갈색/회색 고형물로서 얻었다.
중간체 45
7-(브로모메틸)-5-플루오로-2,2-디메틸벤조푸란-3(2H)-온 (660)
Figure pct00058
단계 A: 4-플루오로-2-메틸페놀 (10g, 79.28 mmol), 에틸 2-브로모이소부티레이트 (23.2 mL, 158.6 mmol), 칼륨 카보네이트 (21.9 g, 158.6 mmol), 및 DMSO (80 mL)의 용액을 실온에서 72시간 동안 교반했다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 층을 분리했다. 수성상을 에틸 아세테이트 (3×50 mL)로 추출하고, 조합된 유기 층을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 조 화합물을 헥산 및 EtOAc (20%)에 의한 실리카겔상 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 2-(4-플루오로-2-메틸펜옥시)-2-메틸프로파노에이트를 얻었다. 테트라히드로푸란 (40 mL) 및 메탄올 (10 mL) 중 에틸 2-(4-플루오로-2-메틸펜옥시)-2-메틸프로파노에이트 (13.3 g, 55.44 mmol)의 용액에 물 (14 mL) 중 NaOH (6.66 g, 166.32 mmol)을 첨가하고, 밤새 교반했다. 휘발성물질을 진공에서 제거하고, 농축 염산으로 산성화했다. 우유빛 백색 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 2-(4-플루오로-2-메틸펜옥시)-2-메틸프로파노산 (658)을 황색 고형물로서 얻었다.
단계 B: T테트라히드로푸란 (50 mL) 중 2-(4-플루오로-2-메틸펜옥시)-2-메틸프로파노산 (658) (5g, 23.6 mmol)의 용액에 0℃에서 cat. DMF 및 옥사일 클로라이드 (2.5 mL, 28.3 mmol)을 첨가했다. 반응을 실온으로 따뜻하게 하고, 1시간 동안 교반하고, 진공에서 농축했다. 오일을 디클로로메탄 (50 mL)에서 용해시키고, -78℃로 냉각시키고, AlCl3 (7.6 g, 56.6 mmol)을 첨가했다. 반응을 실온으로 밤새 따뜻하게 했다. 빙수를 첨가하고, 디클로로메탄을 진공에서 제거했다. 수성상을 에틸 아세테이트 (3×50 mL)로 추출하고, 포화 중탄산나트륨으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 조 화합물을 헥산 및 EtOAc (20%)에 의한 실리카겔상 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 5-플루오로-2,2,7-트리메틸벤조푸란-3(2H)-온 (659)을 제공했다.
단계 C: 용액은 5-플루오로-2,2,7-트리메틸벤조푸란-3(2H)-온 (659) (100 mg, 0.515 mmol), N-브로모석신이미드 (100.8 mg, 0.567 mmol), 벤조일 클로라이드 (1.2 mg, 0.005 mmol) 및 탄소 테트라클로라이드 (2 mL)을 제공하고, 밤새 가열 환류했다. 포화 중탄산나트륨을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 조 화합물을 헥산 및 EtOAc (5%)에 의한 실리카겔상 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 7-(브로모메틸)-5-플루오로-2,2-디메틸벤조푸란-3(2H)-온 (660)을 얻었다.
중간체 46
에틸 3-(5-플루오로-4-히드록시-2-프로필페닐)프로파노에이트 (666)
Figure pct00059
단계 A - F : 화합물 (666)을 (585)의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조했다.
중간체 47
5-브로모-7-(클로로메틸)-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란 (670)
Figure pct00060
단계 A: 적하 깔때기를 사용하여, 아세트산 (6 mL) 중 브롬 (0.8 mL, 15.6 mmol)을 아세트산 중 2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-카복실산 (1 g, 5.20 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가했다. 반응을 실온으로 따뜻하게 하고, 밤새 교반했다. 나트륨 설파이트의 2M 용액을, 적색 모두가 사라질 때까지 첨가했다. 휘발성물질을 진공에서 제거하고, 디클로로메탄을 첨가하고, 층을 분리했다. 유기상을 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 5-브로모-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-카복실산 (667)을 얻었다.
단계 B: 티오닐 클로라이드 (0.6 mL, 8.12 mmol)을 메탄올 (41 mL) 중 5-브로모-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-카복실산 (667) (1.1 g, 4.06 mmol)의 용액에 서서히 첨가했다. 3시간 동안 환류한 후, 용매를 진공에서 제거하여 메틸 5-브로모-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-카복실레이트 (668)를 얻었다.
단계 C: 테트라히드로푸란 (16 mL) 중 메틸 5-브로모-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-카복실레이트 (668) (466 mg, 1.63 mmol)의 용액에 0℃에서 LAH (1 mL, 1.96 mmol)을 첨가했다. 반응을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 0.2 mL의 물, 0.2 mL의 15% NaOH 및 0.6 mL의 물로 켄칭했다. 반응을 실온으로 따뜻하게 하고, 디에틸 에테르로 희석했다. 황산마그네슘을 첨가하고, 용액을 여과하고, 디에틸 에테르로 세정하고, 용매 진공에서 제거하여 (5-브로모-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메탄올 (669)을 제공했다.
단계 D: 디클로로메탄 (15 mL) 중 (5-브로모-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메탄올 (669) (390 mg, 1.51 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (0.56 mL, 7.58 mmol)을 첨가했다. 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 그 다음, 농축하여 5-브로모-7-(클로로메틸)-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란 (670)을 얻었다.
중간체 48
에틸 3-(3-((디메틸아미노)메틸)-4-히드록시페닐)-2-메틸프로파노에이트 (673)
Figure pct00061
단계 A: 화합물 (671)을 (515)의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조했다.
단계 B: 화합물 (672)을 (513)의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조했다.
단계 C: 톨루엔 (7 mL) 중 에틸 3-(4-히드록시페닐)-2-메틸프로파노에이트 (672) (150 mg, 0.72 mmol), 칼륨 카보네이트 (149.3 mg, 1.08 mmol)의 용액에 N,N-디메틸메틸리덴암모늄 아이오다이드 (173.2 mg, 0.94 mmol)을 첨가하고, 72시간 동안 교반했다. 물을 첨가하고, 반응을 에틸 아세테이트로 추출하고, 조합된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 조 화합물을 헥산 및 EtOAc (50%)에 의한 실리카겔상 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 3-(3-((디메틸아미노)메틸)-4-히드록시페닐)-2-메틸프로파노에이트 (673)을 얻었다.
중간체 49
(2,2-디메틸-5-(1H-테트라졸-1-일)-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메탄올 (678)
Figure pct00062
단계 A: 트리플루오로아세트산 (7 mL) 중 에틸 2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-카복실레이트 (1g, 4.54 mmol)의 용액에 0℃에서 질산 (1.36 mL)을 서서히 첨가했다. 반응을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 그 다음, 실온에서 30분 동안 교반했다. 반응을 얼음에 첨가하고, 수득한 고형물을 여과로 수집하고, 물로 세정하여 에틸 2,2-디메틸-5-니트로-2,3-디히드로벤조푸란-7-카복실레이트 (674)을 황색 고형물 (1.02 g, 83%)로서 제공했다.
단계 B: 에탄올 (40 mL) 중 에틸 2,2-디메틸-5-니트로-2,3-디히드로벤조푸란-7-카복실레이트 (674) (1.02 g, 3.84 mmol)의 용액에 Pd/C (100 mg, 10% Degussa 타입)을 첨가했다. 수소 가스의 밸룬을 첨가하고, 반응물을 배출하고, 수소로 3회 역충전했다. 반응을 밤새 실온에서 교반하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 진공에서 농축하여 에틸 5-아미노-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-카복실레이트 (675) (899 mg, 99%)을 얻었다.
단계 C: 에틸 5-아미노-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-카복실레이트 (675) (300 mg, 1.28 mmol), 트리에틸 오르토포르메이트 (0.42 mL, 2.55 mmol), 나트륨 azide (124.8 mg, 1.92 mmol), 및 아세트산 (12 mL)의 용액을 100℃에서 2시간 동안 가열했다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가했다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 조합된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 조 화합물을 헥산 및 EtOAc (50%)에 의한 실리카겔상 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 2,2-디메틸-5-(1H-테트라졸-1-일)-2,3-디히드로벤조푸란-7-카복실레이트 (676) (184 mg, 50%)을 얻었다.
단계 D: 에틸 2,2-디메틸-5-(1H-테트라졸-1-일)-2,3-디히드로벤조푸란-7-카복실레이트 (676) (182 mg, 0.631 mmol), 리튬 히드록시드 (106 mg, 2.53 mmol), 메탄올 (1 mL), 테트라히드로푸란 (1 mL), 및 물 (4 mL)의 용액을 50℃에서 1시간 동안 가열했다. 휘발성물질을 진공에서 제거하고, 2N HCl을 첨가했다. 백색 고형물을 여과로 수집하고 물로 세정하여 2,2-디메틸-5-(1H-테트라졸-1-일)-2,3-디히드로벤조푸란-7-카복실산 (677) (136 mg, 83%)을 제공했다.
단계 E: 2,2-디메틸-5-(1H-테트라졸-1-일)-2,3-디히드로벤조푸란-7-카복실산 (677) (135 mg, 0.519 mmol), N-메틸모폴린 (57 μL, 0.519 mmol), 및 테트라히드로푸란 (10 mL)의 용액을 0℃에서 이소부틸클로로포르메이트 (68 μL, 0.519 mmol)을 첨가하고, 2시간 동안 교반했다. 물 (3 mL) 중 나트륨 보로히드라이드 (58.9 mg, 1.56 mmol)을 첨가하고, 1시간 동안 교반하고, 실온에서 추가 1시간 동안 교반했다. 반응을 진공에서 농축하고, 물을 첨가했다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 조합된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 조 화합물을 헥산 및 EtOAc (60%)에 의한 실리카겔상 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (2,2-디메틸-5-(1H-테트라졸-1-일)-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메탄올 (678) (77.8 mg, 61%)을 얻었다.
중간체 50
에틸 3-(3,5-디플루오로-4-히드록시페닐)-2-에톡시프로파노에이트 (681)
Figure pct00063
단계 A: 클로로포름 (30 mL) 중 2-클로로-2-에톡시아세트산 에틸 에스테르 (10 g, 60 mmol)의 용액에 트리페닐포스핀 (15.7 g, 60 mmol)을 첨가하고, 밤새 실온에서 교반했다. 용매를 진공에서 제거하고, 디에틸 에테르를 첨가했다. 용매를 다시 제거하고, 고진공 상에서 건조하여 (1,2-디에톡시-2-옥소에틸)트리페닐포스포늄 클로라이드 (21g, 82% 수율) (679)를 발포성 고형물로서 얻었다.
단계 B: 테트라히드로푸란 (56 mL) 중 (1,2-디에톡시-2-옥소에틸)트리페닐포스포늄 클로라이드 (679) (1.61g, 3.76 mmol)의 용액에 DBU (0.67 ml, 4.51 mmol)을 첨가하고, 반응을 10분 동안 실온에서 교반했다. 4-(벤질옥시)-3,5-디플루오로벤즈알데히드 (1.40 g, 5.64 mmol)을 한번에 첨가하고, 반응을 실온에서 18시간 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거하고, 디에틸 에테르를 첨가하고, 고형물을 여과했다. 여과물을 진공에서 농축하고, 잔여 오일을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0-30% EtOAc)로 정제하여 (Z)-에틸 3-(4-(벤질옥시)-3,5-디플루오로페닐)-2-에톡시아크릴레이트 (680)을 제공했다.
단계 C: 에탄올 (25 mL) 중 (Z)-에틸 3-(4-(벤질옥시)-3,5-디플루오로페닐)-2-에톡시아크릴레이트 (680) (1.3 g, 3.59 mmol)의 용액에 Pd/C (140 mg, 10% Degussa 타입)을 첨가했다. 수소 가스의 밸룬을 첨가하고, 반응물을 배출하고, 수소로 3회 역충전했다. 반응을 밤새 실온에서 교반하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 진공에서 농축하여 에틸 3-(3,5-디플루오로-4-히드록시페닐)-2-에톡시프로파노에이트 (0.81 g) (681)을 얻었다.
중간체 51
에틸 2-(4-히드록시-3-메틸펜옥시)아세테이트 (682)
Figure pct00064
아세토니트릴 (50 mL) 중 2-메틸벤젠-1,4-디올 (5 g, 40.2 mmol), 에틸 2-브로모아세테이트 (1.1 eq.), 및 칼륨 카보네이트 (2 eq.)의 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 가열했다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 아세토니트릴을 진공에서 제거했다. 물을 첨가하고, 조 잔여물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중 0-100% EtOAc)로 정제하여 에틸 2-(4-히드록시-3-메틸펜옥시)아세테이트 (682)을 핑크색 고형물로서 얻었다.
중간체 52
에틸 2-(4-히드록시-2-메틸펜옥시)아세테이트 (685)
Figure pct00065
단계 A: 아세토니트릴 (200 mL) 중 1-(4-히드록시-3-메틸페닐)에타논 (5 g, 33.3 mmol), 에틸 2-브로모아세테이트 (1.1 eq.), 및 세슘 카보네이트 (2 eq.)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 아세토니트릴을 진공에서 제거하고, 조 오일을 에틸 아세테이트 (50mL)에서 용해시키고, 1M HCl (2×50 mL), 물 (2×50 mL), 및 염수 (50 mL)로 세정했다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 에틸 2-(4-아세틸-2-메틸펜옥시)아세테이트 (683)을 얻었다.
단계 B: 디클로로메탄 (160 mL) 중 에틸 2-(4-아세틸-2-메틸펜옥시)아세테이트 (683) (8.78 g, 37 mmol), mCPBA (2.eq.), 및 p-TsOH 1수화물 (0.15 eq.)의 용액을 40℃에서 밤새 가열했다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 1M KI (2×200 mL), 5%NaHSO3 (2×150 mL), 및 물 (200 mL)로 세정했다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중 0-100% EtOAc)로 정제하여 에틸 2-(4-아세톡시-2-메틸펜옥시)아세테이트 (684) (72%)을 제공했다.
단계 C: 건조 메탄올 (150 mL) 중 에틸 2-(4-아세톡시-2-메틸펜옥시)아세테이트 (684) (6.79 g, 27 mmol)의 용액에 나트륨 메톡시드 (1.1 eq.)을 첨가하고, 반응을 실온에서 질소 하에서 3시간 동안 교반했다. 반응을 1M HCl로 켄칭하고, 휘발성물질을 진공에서 제거했다. 오일을 에틸 아세테이트 (100mL)에서 용해시키고, 물 (2×100 mL), 및 염수 (100 mL)로 세정했다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 에틸 2-(4-히드록시-2-메틸펜옥시)아세테이트 (685)을 백색 고형물 (77%)로서 얻었다.
중간체 53
에틸 2-(4-히드록시펜옥시)아세테이트 (688)
Figure pct00066
단계 A - C: 화합물 (688)을 (685)의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조했다.
중간체 54
5-클로로-7-(클로로메틸)-2,3,3-트리메틸-2,3-디히드로벤조푸란 (693)
Figure pct00067
단계 A - E: 화합물 (693)을 (5)의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조했다.
중간체 55
메틸 3-(4-히드록시페닐)-4-메틸펜타노에이트 (695)
Figure pct00068
단계 A - B: 화합물 (695)을 (11)의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조했다.
중간체 56
메틸 5-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-2-카복실레이트 (697)
Figure pct00069
단계 A: 아세트산 (0.64 M) 및 과염소산 (14.9 M) 중 메틸 5-메톡시-1-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-2-카복실레이트 (5.5 g, 25 mmol)의 혼합물을 가압 용기에서 현탁시키고, 수소 분위기 하에서 (30 psi) 4시간 동안 교반했다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 클로로포름으로 세정했다. 유기상을, pH가 중성일 때까지 물 (5X)로 세정하고, 그 다음, 염수로 세정했다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중 0-100% EtOAc)로 정제하여 메틸 5-메톡시-2,3-디히드로-1h-인덴-2-카복실레이트 (696) (46%)을 제공했다.
단계 B: -78℃로 냉각된 무수 디클로로메탄 (40 mL) 중 메틸 5-메톡시-2,3-디히드로-1h-인덴-2-카복실레이트 (696) (2.35 g, 11.4 mmol)의 용액에 보론 트리브로마이드 (1.5 eq.)을 첨가했다. 반응을 -78℃에서 30분 동안, 0℃ 2시간 동안, 및 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메탄올로 서서히 켄칭했다. 15분 동안 교반한 후, 포화 중탄산나트륨 용액을 서서히 혼합물에 첨가하고, 0℃에서 30분 동안 교반했다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 층을 분리했다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 조합된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 메틸 5-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-2-카복실레이트 (697)을 얻었다.
중간체 57
에틸 3-(4-히드록시-2-이소프로폭시페닐)프로파노에이트 (700)
Figure pct00070
단계 A: 아세톤 (40 mL) 중 4-(벤질옥시)-2-히드록시벤즈알데히드 (1 g, 4.38 mol), 2-아이오도프로판 (1.2 eq.) 및 칼륨 카보네이트 (2.5 eq.)의 혼합물을 밤새 환류했다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 플러그를 통해 여과하고, 농축 건조했다. 조 물질을 에틸 아세테이트 및 헥산에 의한 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 4-(벤질옥시)-2-이소프로폭시벤즈알데히드 (698)을 제공했다.
단계 B: 톨루엔 중 4-(벤질옥시)-2-이소프로폭시벤즈알데히드 (698) (480 mg, 1.776 mmol) 및 (카브에톡시메틸렌)트리페닐포스포란 (1.1 eq.)의 용액을 100℃에서 밤새 가열했다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 진공에서 농축했다. 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중 0-50% EtOAc)로 정제하여 (E)-에틸 3-(4-(벤질옥시)-2-이소프로폭시페닐)아크릴레이트 (699)을 얻었다.
단계 C: 에탄올 (12 mL) 중 (E)-에틸 3-(4-(벤질옥시)-2-이소프로폭시페닐)아크릴레이트 (699) (530 mg, 1.56 mmol)에 Pd/C (0.5 eq, 10% Degussa 타입)을 첨가했다. 수소 가스의 밸룬을 첨가하고, 반응물을 배출하고, 수소로 3회 역충전했다. 반응을 밤새 실온에서 교반하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 진공에서 농축하여 에틸 3-(4-히드록시-2 이소프로폭시페닐) 프로파노에이트 (700)을 얻었다.
중간체 58
5-클로로-7-(클로로메틸)-2-메틸벤조푸란 (705)
Figure pct00071
단계 A - E: 화합물 (705)을 (5)의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조했다.
중간체 59
에틸 3-(4-히드록시나프탈렌-1-일)프로파노에이트 (708)
Figure pct00072
단계 A - C : 화합물 (708)을 (542)의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조했다.
중간체 60
에틸 3-(2-((디메틸아미노)메틸)4-히드록시페닐)프로파노에이트 (711)
Figure pct00073
단계 A: DMF (100 mL) 중 4-브로모-3-((디메틸아미노)메틸)페놀 (4 g, 17.4 mmol), 벤질브로마이드 (2 eq.), 및 칼륨 카보네이트 (3 eq.)의 혼합물을 80℃에서 밤새 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기 층을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중 0-50% EtOAc)로 정제하여 1-(5-(벤질옥시)-2-브로모페닐)-N,N-디메틸메탄아민 (709) (98 %)을 얻었다.
단계 B: 화합물 (710)을 (10)의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조했다.
단계 C: 화합물 (711)을 (11)의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조했다.
중간체 61
에틸 3-(4-히드록시-2-메틸벤조푸란-7-일)프로파노에이트 (716)
Figure pct00074
단계 A - C : 화합물 (714)을 (3)의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조했다.
단계 D: 화합물 (715)을 (537)의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조했다.
단계 E: 화합물 (716)을 (513)의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조했다.
중간체 62
5-클로로-7-(클로로메틸)-3,3-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란 (725)
Figure pct00075
단계 A: 4-클로로페놀 (12.6 g, 0.1 mol) 및 3-클로로-2-메틸-프로펜 (10.8 g, 0.12 mol)의 용액에 농축 황산 (5 g, 0.05 mol)을 첨가하고, 0℃에서 1시간 동안 교반했다. 혼합물을 냉수로 희석하고, 에테르로 추출했다. 에테르성 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔상 플래시 크로마토그래피로 정제하여 4-클로로-2-(1-클로로-2-메틸프로판-2-일)페놀 (721)을 얻었다.
단계 B: 무수 테트라히드로푸란 중 NaH (1.44 g, 36 mmol)의 서스펜션에 4-클로로-2-(1-클로로-2-메틸프로판-2-일)페놀 (721) (6.6 g, 30.0 mmol)을 0℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반했다. 반응을 메탄올로 켄칭하고, 물로 희석하고, 에테르로 추출했다. 에테르성 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔상 플래시 크로마토그래피로 정제하여 5-클로로-3,3-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란 (722)을 얻었다.
단계 C: 화합물 (723)을 (545)의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조했다.
단계 D: 화합물 (724)을 (546)의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조했다.
단계 E: 화합물 (725)을 (511)의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조했다.
중간체 63
3,3-디듀테리오-5-클로로-7-(클로로메틸)-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란 (730)
Figure pct00076
단계 A: 화합물 (726)을 (655)의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조했다.
단계 B: 건조 에테르 (10 mL) 중 리튬 알루미늄 듀테라이드 (0.21 g, 5.0 mmol)을 15분 동안 질소 하에서 교반하고, 건조 에테르 (10 mL) 중 알루미늄 클로라이드 (0.7 g, 5.5 mmol)을 서서히 첨가했다. 첨가 5분 후, 건조 에테르 (20 mL) 중 5-클로로-2,2-디메틸벤조푸란-3(2H)-온 (726) (1 g, 5 mmol) 및 알루미늄 클로라이드 (0.7 g, 5.5 mmol)의 혼합물을 금속 히드라이드의 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 격렬히 45분 동안 질소 하에서 교반하고, 반응을 D2O (5 mL), 그 다음, 6 N 황산 (6 mL)로 켄칭했다. 반응 혼합물을 물 (25 mL)로 추가 희석하고, 수성층을 4부분의 에테르 (4×30 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 물, 10% 중탄산나트륨 용액, 및 물로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔여물을 실리카겔상 플래시 크로마토그래피로 정제하여 3,3-디듀테리오-5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란 (727)을 얻었다.
단계 C: 화합물 (728)을 (545)의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조했다.
단계 D: 화합물 (729)을 (546)의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조했다.
단계 E: 화합물 (730)을 (511)의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조했다.
중간체 64
7-(클로로메틸)-5,6-디플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란 (737)
Figure pct00077
단계 A: ADMF (10 mL) 중 3,4-디플루오로페놀 (2 g, 15.37 mmol), 3-클로로-2-메틸프로펜 (1.66 mL, 16.91 mmol), 및 칼륨 카보네이트 (3.2 g, 23.06 mmol)의 혼합물을 85℃에서 6시간 동안 교반했다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 증발 건조시켰다. 잔여물을 헥산-EtOAc (2:1)로 용리하는 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1,2-디플루오로-4-(2-메틸알릴옥시)벤젠 (731) (1.78 g, 63%)을 제공했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.05 (q, J = 9.5 Hz,1H), 6.76-6.71 (m, 1H), 6.63-6.60 (m, 1H), 5.07 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 1.82 (s, 3H).
단계 B: 시클로헥산 (6.7 mL) 및 무수 테트라히드로푸란 (15 mL) 중 sec-부틸리튬의 1.4 M 용액에 -75℃에서 1,2-디플루오로-4-(2-메틸알릴옥시)벤젠 (731) (1.6 g, 8.68 mmol)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 -75℃에서 2.5시간 동안 교반하고, 그 다음, 드라이아이스 함유 둥근바닥플라스크로 이동시켰다. 수득한 혼합물을 5분 동안 교반하고, 물 (10 mL)에 적가했다. 혼합물을 농축 염산으로 pH 1로 산성화하고, EtOAc (80 mL×3)로 추출했다. 유기상을 염수 (60 mL×2), 물 (60 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하여 오일 2,3-디플루오로-6-(2-메틸알릴옥시)벤조산 (732) (1.9 g)을 얻었고, 생성물을 추가 정제없이 다음 단계에서 직접 사용했다.
단계 C: 무수 DMF 중 2,3-디플루오로-6-(2-메틸알릴옥시)벤조산 (732) (1.45 g, 6.35 mmol), 3-클로로-2-메틸프로펜 (0.77 mL, 7.62 mmol), 및 칼륨 카보네이트 (1.76 g, 12.7 mmol)의 혼합물을 65℃에서 질소 하에서 밤새 교반했다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 증발 건조시켰다. 잔여물을 헥산-EtOAc (4:1)로 용리하는 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 2-메틸알릴 2,3-디플루오로-6-(2-메틸알릴옥시)벤조에이트 (733) (1.55 g, 87%)를 제공했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.14 (q, J = 9.5 Hz,1H), 6.63-6.60 (m, 1H), 5.09 (s, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 1.81 (s, 3H), 1.79 (s, 3H).
단계 D: NMP (3.5 mL) 중 2-메틸알릴 2,3-디플루오로-6-(2-메틸알릴옥시)벤조에이트 (733) (1.53 g, 5.42 mmol)의 용액을 마이크로웨이브에서 200℃에서 6시간 동안 가열했다. 용매를 진공에서 제거하여 2-메틸알릴 2,3-디플루오로-6-히드록시-5-(2-메틸알릴)벤조에이트 (734) (1.53 g)를 제공하고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 직접 사용했다.
단계 E: 96% 포름산 (15 mL) 중 2-메틸알릴 2,3-디플루오로-6-히드록시-5-(2-메틸알릴)벤조에이트 (734)의 용액을 22시간 동안 환류했다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔여물을 헥산-EtOAc (3:1)로 용리하는 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 5,6-디플루오로-2,2-디메틸-3H-벤조푸란-7-카복실산 (735) (0.76 g, 61%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 7.43 (t, J = 9.2 Hz,1H), 2.98 (s, 2H), 1.41 (s, 6H).
단계 F: 5,6-디플루오로-2,2-디메틸-3H-벤조푸란-7-카복실산 (735) (0.75 g, 3.29 mmol)에 1.0 M의 보란 테트라히드로푸란 착물 용액 (12 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응을 0℃로 냉각시키고, 5 N HCl로 pH 1로 산성화하고, 그 다음, 5 N NaOH로 pH 8로 중성화했다. 혼합물을 EtOAc (80 mL×3)로 추출하고, 조합된 유기상을 물 (50 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매 진공에서 제거했다. 생성물을 분취 HPLC로 정제하여 (5,6-디플루오로-2,2-디메틸-3H-벤조푸란-7-일)메탄올 (736) (0.4 g, 57%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 7.18 (t, J = 9.0 Hz,1H), 4.38 (s, 2H), 2.97 (s, 2H), 1.40 (s, 6H).
단계 G: 무수 디클로로메탄 (5 mL) 중 (5,6-디플루오로-2,2-디메틸-3H-벤조푸란-7-일)메탄올 (736) (0.18 g, 0.84 mmol)의 용액에 SOCl2을 0℃에서 적가했다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔여물을 EtOAc (100 mL)에서 용해시켰다. 용액을 물 (30 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켜서 고형 7-(클로로메틸)-5,6-디플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란 (737) (0.194 g, 99%)을 얻었다.
중간체 65
에틸 3-(7-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)프로파노에이트 (740)
Figure pct00078
단계 A: 화합물 (738)을 (545)의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조했다.
단계 B: 화합물 (739)을 (537)의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조했다.
단계 C: 화합물 (740)을 (513)의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조했다.
중간체 66
에틸 3-(2-브로모-4-히드록시-5-메톡시페닐)프로파노에이트 (742)
Figure pct00079
단계 A: 화합물 (741)을 (537)의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조했다.
단계 B: 화합물 (742)을 (513)의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조했다.
중간체 67
2-(5-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아세트산 (23)
Figure pct00080
상기 중간체를 WO 2004/011445에 개시된 방법으로 합성했다.
중간체 68
2-(5-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아세트산 (24)
Figure pct00081
상기 중간체를 EP 234872에 개시된 방법으로 합성했다.
중간체 69
메틸 2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-4-카복실레이트 (25)
Figure pct00082
상기 중간체를 WO 2007/030061에 개시된 방법으로 합성했다.
중간체 70 및 71
이하의 중간체를 시판되는 것으로부터 구매하고, 사용하여 본 발명의 하나 이상의 대표적인 화합물을 합성했다.
Figure pct00083
중간체 72
(2-메틸벤조[d]옥사졸-7-일)메탄올 (744)
Figure pct00084
단계 A: 3-아미노-2-히드록시벤조산 (1 g, 6.53 mmol), 트리에틸오르토아세테이트 (4 mL), 및 P-톨루엔설폰산 (40 mg)의 용액을 100℃에서 18시간 동안 가열했다. 반응을 진공에서 농축하고, 조 생성물을 헥산 및 EtOAc (30%)에 의한 실리카겔상 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 2-메틸벤조[d]옥사졸-7-카복실레이트 (743) (1.27 g, 95%)을 얻었다.
단계 B: 테트라히드로푸란 (61 mL) 중 에틸 2-메틸벤조[d]옥사졸-7-카복실레이트 (743) (1.27 g, 6.19 mmol)의 용액에 0℃에서 리튬 알루미늄 히드라이드 (7.43 mL, 7.43 mmol, 테트라히드로푸란 중 1M)을 첨가했다. 반응을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 0.6 mL의 물, 0.6 mL의 15% NaOH 및 1.8 mL의 물로 켄칭했다. 반응을 실온으로 따뜻하게 하고, 디에틸 에테르로 희석했다. 황산마그네슘을 첨가하고, 용액을 여과하고, 디에틸 에테르로 세정하고, 용매를 진공에서 제거하여 (2-메틸벤조[d]옥사졸-7-일)메탄올 (744) (0.687 g, 68%)을 제공했다.
중간체 73
메틸 2-(6-메톡시벤조푸란-3-일)아세테이트 (745)
Figure pct00085
단계 A: 무수 디클로로메탄 (20 mL) 중 2-(6-메톡시벤조푸란-3-일)아세트산 (0.6 g, 2.9 mmol)의 용액에 -78℃에서 보론 트리브로마이드 (1.5 eq.)을 첨가했다 반응을 -78℃에서 30분 동안, 0℃에서 2시간 동안, 및 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메탄올로 서서히 켄칭했다. 15분 동안 교반한 후, 포화 중탄산나트륨 용액을 서서히 혼합물에 첨가하고, 0℃에서 30분 동안 교반했다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 층을 분리했다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 조합된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 메틸 2-(6-메톡시벤조푸란-3-일)아세테이트 (745) (67%)을 얻었다.
중간체 74
(R)-4-벤질-3-((R)-3-(4-히드록시페닐)-2-메틸프로파노일)옥사졸리딘-2-온 (748)
Figure pct00086
단계 A: 디에틸 에테르 (250 mL) 중 (4-(벤질옥시)페닐)메탄올 (21.4 g, 100 mmol)의 용액에 0℃에서 인 트리브로마이드 (10.8 g, 40 mmol)을 첨가하고, 0℃에서 30분 동안 교반하고, 실온에서 3시간 동안 교반했다. 반응을 물로 켄칭하고, 층을 분리했다. 유기층을 물 (2×400 mL), 포화 중탄산나트륨 (2×400 mL), 및 염수로 세정했다. 에테르 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 1-(벤질옥시)-4-(브로모메틸)벤젠 (746)을 얻었다.
단계 B: 테트라히드로푸란 (200 mL) 중 (R)-4-벤질-3-프로피오닐옥사졸리딘-2-온 (17.0 g, 72.8 mmol)의 용액에 -78℃에서 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (80 mL, 79.4 mmol)을 첨가하고, 1시간 동안 교반했다. 테트라히드로푸란 (50 mL) 중 1-(벤질옥시)-4-(브로모메틸) 벤젠 (746) (20.0 g, 72.2 mmol)의 용액을 옥사졸리디논 용액에 -78℃에서 서서히 첨가하고, 실온으로 밤새 따뜻하게 했다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔여물을 에틸 아세테이트로 용해시켰다. 유기층을 물, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 조 화합물을 헥산 및 EtOAc (20%)에 의한 실리카겔상 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-4-벤질-3-((R)-3-(4-(벤질옥시)페닐)-2-메틸프로파노일)옥사졸리딘-2-온 (747)을 얻었다.
단계 C: 화합물 (748)을 (513)의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조했다.
중간체 75
(S)-4-벤질-3-((S)-3-(4-히드록시페닐)-2-메틸프로파노일)옥사졸리딘-2-온 (751)
단계 A: 중간체 (749)의 합성은 이전의 중간체 75에 기재되어 있었다.
단계 B: 화합물 (750)을 (747)의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조했다.
단계 C: 화합물 (751)을 (513)의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조했다.
중간체 76 및 중간체 77
(R)-4-벤질-3-((S)-3-(3,5-디플루오로-4-히드록시페닐)-2-메틸프로파노일)옥사졸리딘-2-온 (754) 및 (R)-4-벤질-3-((R)-3-(3,5-디플루오로-4-히드록시페닐)-2-메틸프로파노일)옥사졸리딘-2-온 (755)
Figure pct00088
단계 A: DMF (8 mL) 중 에틸 3-(3,5-디플루오로-4-히드록시페닐)-2-메틸프로파노에이트 (9) (930 mg, 3.81 mmol) 및 칼륨 카보네이트 (1.05 g, 7.62 mmol)의 혼합물에 벤질 클로라이드 (0.53 mL, 4.57 mmol)을 첨가하고, 밤새 50℃에서 교반했다. 반응을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3×25 mL)로 추출했다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 잔여물을 헥산 및 EtOAc에 의한 실리카겔상 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 3-(4-(벤질옥시)-3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로파노에이트 (752)을 얻었다.
단계 B: 테트라히드로푸란 (10 mL), 물 (10 mL), 및 메탄올 (20 mL) 중 3-(4-(벤질옥시)-3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로파노에이트 (752) (1.09 g, 3.26 mmol)의 혼합물에 리튬 히드록시드 (547 mg, 13.04 mmol)을 첨가하고, 용액을 밤새 80℃에서 교반했다. 반응을 농축하고, 1N 염산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 3-(4-(벤질옥시)-3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로파노산 (753)을 얻었다.
단계 C: 테트라히드로푸란 (2.5 mL) 중 3-(4-(벤질옥시)-3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로파노산 (753) (0.99 g, 3.23 mmol)의 용액에 0℃에서 트리에틸아민 (0.50 mL, 3.57 mmol) 및 피발로일 클로라이드 (0.44 mL, 3.57 mmol)을 첨가하고, 반응을 30분 동안 교반했다. 별개의 플라스크에서, (R)-4-벤질옥사졸리딘-2-온 (0.48 g, 2.69 mmol)을 테트라히드로푸란 (4 mL)에서 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. n-부틸리튬 (1.77 mL, 2.69 mmol, 헥산 중 1.52 M)을 첨가하고, 반응을 30분 동안 교반했다. 3-(4-(벤질옥시)-3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로파노산의 용액을 (R)-4-벤질옥사졸리딘-2-온 용액에 첨가하고, -78℃에서 3시간 동안 교반하고, 실온에서 30분 동안 교반했다. 반응을 포화 염화암모늄로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 잔여물을 헥산 및 EtOAc에 의한 실리카겔상 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 2개의 일부입체이성질체 (R)-4-벤질-3-((S)-3-(4-(벤질옥시)-3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로파노일)옥사졸리딘-2-온 및 (R)-4-벤질-3-((R)-3-(4-(벤질옥시)-3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로파노일)옥사졸리딘-2-온을 얻었다. 벤질 그룹을, 화합물 (9)의 합성에 대해 이전에 기재된 바와 같이 Pd/C로 수소 분위기 하에서 제거하여 (R)-4-벤질-3-((S)-3-(3,5-디플루오로-4-히드록시페닐)-2-메틸프로파노일)옥사졸리딘-2-온 (754) 및 (R)-4-벤질-3-((R)-3-(3,5-디플루오로-4-히드록시페닐)-2-메틸프로파노일)옥사졸리딘-2-온 (755)을 제공했다.
중간체 78 및 중간체 79
(R)-4-벤질-3-((S)-3-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-2-메틸프로파노일)옥사졸리딘-2-온 (759) 및 (R)-4-벤질-3-((R)-3-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-2-메틸프로파노일)옥사졸리딘-2-온 (760)
Figure pct00089
단계 A: 화합물 (757)을 (752)의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조했다.
단계 B: 화합물 (758)을 (753)의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조했다.
단계 C: 화합물 (759) 및 (760)을 (754) 및 (755)의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조했다.
중간체 80 및 중간체 81
(R)-4-벤질-3-((S)-3-(4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메틸프로파노일)옥사졸리딘-2-온 (764) 및 (R)-4-벤질-3-((R)-3-(4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메틸프로파노일)옥사졸리딘-2-온 (765)
Figure pct00090
단계 A: 화합물 (762)을 (752)의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조했다.
단계 B: 화합물 (763)을 (753)의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조했다.
단계 C: 화합물 (764) 및 (765)을 (754) 및 (755)의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조했다.
중간체 82
(7-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메탄올 (779)
Figure pct00091
단계 A: 화합물 (776)을 (1)의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조했다.
단계 B: 화합물 (777)을 (2)의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조했다.
단계 C: 화합물 (778)을 (3)의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조했다.
단계 D: 화합물 (779)을 (4)의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조했다.
중간체 83
(6-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메탄올 (783)
Figure pct00092
단계 A: 화합물 (780)을 (1)의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조했다.
단계 B: 화합물 (781)을 (2)의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조했다. 2개의 위치이성질체를 시그마결합 재배열 동안에 얻고, 플래시 칼럼 크로마토그래피로 분리했다.
단계 C: 화합물 (782)을 (3)의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조했다. 고리화 후에 얻은 산을, 20 당량의 티오닐 클로라이드를 메탄올 중 산의 용액에 첨가하여 에스테르화했다.
단계 D: 화합물 (783)을 (4)의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조했다.
중간체 84
(5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메탄올 (787)
Figure pct00093
단계 A: 화합물 (784)을 (1)의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조했다.
단계 B: 화합물 (785)을 (2)의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조했다. 2개의 위치이성질체를 시그마결합 재배열 동안에 얻고, 플래시 칼럼 크로마토그래피로 분리했다.
단계 C: 화합물 (786)을 (3)의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조했다. 고리화 후에 얻은 산을, 20 당량의 티오닐 클로라이드를 메탄올 중 산의 용액에 첨가하여 에스테르화했다.
단계 D: 화합물 (787)을 (4)의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조했다.
중간체 85
(5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메탄올 (791)
Figure pct00094
단계 A: 화합물 (788)을 (1)의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조했다.
단계 B: 화합물 (789)을 (2)의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조했다. 2개의 위치이성질체를 시그마결합 재배열 동안에 얻고, 플래시 칼럼 크로마토그래피로 분리했다.
단계 C: 화합물 (790)을 의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조했다. (3). 고리화 후에 얻은 산을, 20 당량의 티오닐 클로라이드를 메탄올 중 산의 용액에 첨가하여 에스테르화했다.
단계 D: 화합물 (791)을 (4)의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조했다.
중간체 86
디듀테리오(5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메탄올 (792)
Figure pct00095
단계 A: 화합물 (792)을 (510)의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조했다.
중간체 87
에틸 2,3-디듀테리오-3-(4-히드록시페닐)프로파노에이트 (794)
Figure pct00096
단계 A: 화합물 (793)을 (537)의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
단계 B: 화합물 (794)을 (513)의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조한다 (D2 밸룬의 사용 제외).
중간체 88
듀테리오(5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메탄올 (796)
Figure pct00097
단계 A: 톨루엔 중 (3)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, 디이소부틸알루미늄 히드라이드를 건조 질소 하에서 첨가했다. 용액을 -78℃에서 유지한 후, 포화 나트륨 바이설파이트를 첨가했다. 용액을 실온으로 따뜻하게 하고, 층을 분리했다. 톨루엔 층을, 수성층과 조합된 바이설파이트의 일부로 추출하고, 2 M 수산화나트륨로 pH 8-9로 염기성화하고 (냉각과 동시) 및 에테르로 추출했다. 에테르를 물로 세정하고, 건조시키고, 증발시켜 (795)을 얻었다.
단계 B: 화합물 (796)을 (4)의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
중간체 89
(3-듀테리오-5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메탄올 (800)
Figure pct00098
단계 A: 화합물 (797)을 (4)의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
단계 B: 3-듀테리오-5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-3-올 (797), 트리에틸실란 및 디클로로메탄의 용액에 0℃에서 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트를 첨가하고, 실온에서 교반했다. 반응물 포화 중탄산나트륨으로 켄칭하고, 에틸로 추출했다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 3-듀테리오-5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란 (798)을 얻었다.
단계 C: 화합물 (799)을 (545)의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
단계 D: 화합물 (800)을 (546)의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
중간체 90
7-(클로로메틸)-5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란
Figure pct00099
단계 A: 화합물 (801)을 (1)의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조했다.
단계 B: 화합물 (802A) 및 (802B)을 (2)의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조했다. 2개의 화합물을 혼합물로서 다음 단계에서 사용했다.
단계 C: 화합물 (803)을 (3)의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조했다.
단계 D: 화합물 (804)을 (510)의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조했다.
단계 E: 화합물 (647)을 (5)의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조했다.
GPR120 효능제의 제조
실시예 1
2-(5-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-6-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아세트산 (29)
Figure pct00100
단계 A: 아세토니트릴 (3 mL) 중 중간체 (5) (0.100 g, 0.43 mmol)의 용액에 중간체 22 (0.103 g, 0.43 mmol) 및 세슘 카보네이트 (0.169 g, 0.52 mmol)을 첨가했다. 수득한 서스펜션을 75℃에서 5시간 동안 교반했다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과했다. 여과물을 진공에서 농축하고, 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중 0-20 % EtOAc)로 정제하여 중간체 (28)를 얻었다.
단계 B: 테트라히드로푸란 (1 mL) 및 메탄올 (1 mL) 중 중간체 (28) (0.100 g, 0.231 mmol)의 용액에 리튬 히드록시드 (1.0 M, 1.0 mL)의 용액을 첨가했다. 반응을 실온에서 4시간 동안 교반했다. 혼합물을 1M HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (5 mL)로 희석했다. 유기층을 염수 (5 mL)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과했다. 여과물을 진공에서 농축하고, 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중 0-100 % EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (29)을 분리했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.05 (s, 1H), 6.94-6.90 (m, 3H), 5.03 (s, 2H), 3.54-3.51 (m, 1H), 3.00 (s, 2H), 2.86-2.72 (m, 3H), 2.50-2.40 (m, 2H), 1.80-1.75 (m, 1H), 1.48 (s, 6H).
실시예 2
3-(4-((2,2-디메틸크로만-8-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로파노산 (31)
Figure pct00101
단계 A: 테트라히드로푸란 (3 mL) 중 중간체 (16) (0.140 g, 0.73 mmol)의 용액에 중간체 9 (0.178 g, 0.73 mmol), 폴리머 지지된 트리페닐포스핀 (3 mmol/g, 0.36 g, 1.1 mmol) 및 디이소프로필아조디카복실레이트 (0.214 mL, 1.1 mmol)을 첨가했다. 수득한 서스펜션을 18시간 동안 교반했다. 반응을 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과했다. 여과물을 진공에서 농축하고, 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중 0-20 % EtOAc)로 정제하여 중간체 (30)을 얻었다.
단계 B: 테트라히드로푸란 (1 mL) 및 메탄올 (1 mL) 중 중간체 (30) (0.100 g, 0.256 mmol)의 용액에 리튬 히드록시드 (1.0 M, 1.0 mL)의 용액을 첨가했다. 반응을 실온에서 4시간 동안 교반했다. 혼합물을 1M HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (5 mL)로 희석했다. 유기층을 염수 (5 mL)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과했다. 여과물을 진공에서 농축하고, 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중 0-100 % EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (31)을 분리했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.28 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.82 (t, 1H), 6.71 (d, 2H), 5.15 (s, 2H), 3.00-2.95 (m, 1H), 2.77 (t, 2H), 2.73-2.70 (m, 1H), 2.62-2.57 (m, 1H), 1.77 (t, 2H), 1.19 (d, 3H), 0.89 (s, 6H).
당업자에게 명확한 적당한 개시물질을 사용하여 상기 실시예에 기재된 절차에 따라 제조된 본 발명의 대표적인 화합물은 하기에 나타나 있다.
실시예 3
3-(4-((2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로파노산 (32)
Figure pct00102
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.21-7.16 (m, 2H), 6.83 (t, 1H), 6.70 (d, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.57 (t, 2H), 3.21 (t, 2H), 2.99-2.94 (m, 1H), 2.74-2.69 (m, 1H), 2.62-2.56 (m, 1H), 1.19 (d, 3H).
실시예 4
2-메틸-3-(4-((2,2,5-트리메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)프로파노산 (33)
Figure pct00103
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.09-7.05 (m, 3H), 6.95-6.90 (m, 3H), 4.98 (s, 2H), 3.03-2.99 (m, 1H), 2.98 (2H, s), 2.78-2.51 (m, 1H), 2.63-2.58 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.47 (s, 6H), 1.16 (d, 3H).
실시예 5
3-(3,5-디플루오로-4-((2,2,5-트리메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로파노산 (34)
Figure pct00104
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.03 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.69 (d, 2H), 5.10 (s, 2H), 2.99-2.96 (m, 1H), 2.94 (s, 2H), 2.74-2.69 (m, 1H), 2.61-2.56 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.40 (s, 6H), 1.18 (d, 3H).
실시예 6
3-(4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-3-메틸페닐)-2-메틸프로파노산 (35)
Figure pct00105
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.00 - 6.78 (m, 5H), 4.98 (s, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.96 - 3.00 (m, 1H), 2.76 - 2.70 (m, 1H), 2.61 - 2.55 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.48 (s, 6H), 1.18 (d, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z: 실측치 371.2 [M-H]-
실시예 7
3-(4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-3-메톡시페닐)-2-메틸프로파노산 (36)
Figure pct00106
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.02 - 6.99 (dd, J = 10.0 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.78 - 6.75 (dd, J = 5.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.66 - 6.64 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.02 - 2.97 (m, 3H), 2.76 - 2.70 (m, 1H), 2.62 - 2.57 (m, 1H), 1.48 (s, 6H), 1.16 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 8
3-(3-플루오로-4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로파노산 (37)
Figure pct00107
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.90-6.70 (m, 3H), 6.79 - 6.83 (m, 2H), 5.04 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.95 - 2.99 (m, 1H), 2.68 - 2.74 (m, 1H), 2.57 - 2.62 (m, 1H), 1.47 (s, 6H), 1.17 (d, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z: 실측치 375.1 [M-H]-
실시예 9
3-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-3-(트리플루오로메틸) 페닐)-2-메틸프로파노산 (38)
Figure pct00108
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.39 (s, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 7.01 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.00 (s, 2H), 3.04 - 2.99 (m, 1H), 2.77 - 2.72 (m, 1H), 2.69 - 2.64 (m, 1H), 1.48 (s, 6H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z: 실측치 441.1 [M-H]-
실시예 10
3-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-3-플루오로페닐)-2-메틸프로파노산 (39)
Figure pct00109
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.25 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.97 - 6.91 (m, 2H), 6.84 - 6.82 (m, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.99 - 2.95 (m, 1H), 2.75 - 2.70 (m, 1H), 2.63 - 2.58 (m, 1H), 1.48 (s, 6H), 1.18 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z: 실측치 390.1 [M-H]-
실시예 11
3-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-3-메틸페닐)-2-메틸프로파노산 (40)
Figure pct00110
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.25 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.97 - 6.93 (m, 2H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.99 - 2.96 (m, 1H), 2.76 - 2.70 (m, 1H), 2.63 - 2.58 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.48 (s, 6H), 1.18 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 12
3-(3-클로로-4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로파노산 (41)
Figure pct00111
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.30 (s, 1H), 7.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.98 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.98 - 2.94 (m, 1H), 2.74 - 2.70 (m, 1H), 2.63 - 2.58 (m, 1H), 1.48 (s, 6H), 1.18 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z: 실측치 407.0 [M-H]-
실시예 13
3-(3,5-디클로로-4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로파노산 (42)
Figure pct00112
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.24 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.96 (s, 2H), 3.00 (s, 2H), 3.03 - 2.98 (m, 1H), 2.76 - 2.73 (m, 1H), 2.65 - 2.60 (m, 1H), 1.48 (s, 6H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z: 실측치 373.2 [M-H]-
실시예 14
3-(3,5-디클로로-4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로파노산 (43)
Figure pct00113
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.38 (s, 1H), 7.13 (s, 2H), 7.07 (s, 1H), 4.98 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 3.02 - 2.96 (m, 1H), 2.77 - 2.73 (m, 1H), 2.63 - 2.60 (m, 1H), 1.44 (s, 6H), 1.21 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z: 실측치 441.0, 443.3, 445.3 [M-H]-
실시예 15
3-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-3-메톡시페닐)-2-메틸프로파노산 (44)
Figure pct00114
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.27 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.99 (s, 2H), 3.01 - 2.97 (m, 1H), 2.76 - 2.71 (m, 1H), 2.63 - 2.58 (m, 1H), 1.48 (s, 6H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z: 실측치 403.0 [M-H]-
실시예 16
3-(4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로파노산 (45)
Figure pct00115
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.09 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.00 (s, 2H), 3.03 - 2.98 (m, 1H), 2.76 - 2.71 (m, 1H), 2.65 - 2.59 (m, 1H), 1.48 (s, 6H), 1.17 (d, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z: 실측치 357.1 [M-H]-
실시예 17
3-(4-((2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로파노산 (46)
Figure pct00116
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.15 - 7.10 (m, 3H), 6.90 - 6.88 (m, 3H), 6.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.04 (s, 2H), 3.03 - 2.98 (m, 1H), 2.75 - 2.72 (m, 1H), 2.67 - 2.62 (m, 1H), 1.48 (s, 6H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 18
3-(3,5-디플루오로-4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로파노산 (47)
Figure pct00117
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.97 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 6.8 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.08 (s, 2H), 2.96 (s, 2H), 2.99 - 2.94 (m, 1H), 2.74 - 2.66 (m, 1H), 2.59 (dd, J = 13.6, 6.8 Hz, 1H), 1.41 (s, 6H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 19
2-(3,5-디플루오로-4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시) 페닐)시클로프로판카복실산 (48)
Figure pct00118
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.96 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 6.8 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.08 (s, 2H), 2.96 (s, 2H), 2.54-2.46 (m, 1H), 1.84-1.8 (m, 1H), 1.68-1.62 (m, 1H), 1.41 (s, 6H), 1.38-1.30 (m, 1H).
실시예 20
3-(3,5-디플루오로-4-((2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로파노산 (49)
Figure pct00119
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.81 ( t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.15 (d , J = 11.4 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.95-4.88 (m, 1H), 3.30 (dd, J = 15.2, 7.6 Hz, 1H ), 2.86 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.79 ( dd, J = 15.2, 7.6 Hz, 1H), 2.64 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.41 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 21
3-(4-((2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로파노산 (50)
Figure pct00120
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.08 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76-6.68 (m, 3H), 5.04 (s, 2H), 3.11 (s, 2H), 2.96 (dd, J = 13.6, 7.4 Hz, 1H), 2.74-2.66 (m, 1H), 2.59 (dd, J = 13.6, 7.4 Hz, 1H), 1.48 (s, 6H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 22
2-(4-((2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐) 시클로프로판카복실산 (51)
Figure pct00121
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.08 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 5.04 (s, 2H), 3.11 (s, 2H), 2.52-2.46 (m, 1H), 1.88-1.8 (m, 1H), 1.68-1.62 (m, 1H), 1.48 (s, 6H), 1.34-1.3 (m, 1H). .
실시예 23
3-(4-((2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로파노산 (52)
Figure pct00122
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.21 (d, J = 7.6 HZ, 1H), 7.06 (dd, J = 7.2, 1.2 HZ, 1H), 6.79 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.70 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 2.98 (s, 2H,). 2.97 - 2.93 (m, 1H), 2.72 - 2.68 (m, 1H), 2.60 - 2.55 (m, 1H), 1.42 (s, 6H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 24
2-(4-((2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐) 시클로프로판카복실산 (53)
Figure pct00123
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.21 (d, J = 7.6 HZ, 1H), 7.08 (dd, J = 7.2, 1.2 HZ, 1H), 6.79 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.61 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 2.98 (s, 2H), 2.49 - 2.45 (m, 1H), 1.84 - 1.80 (m, 1H), 1.66 - 1.61 (m, 1H), 1.41 (s, 6H), 1.33 - 1.28 (m, 1H).
실시예 25
3-(4-((2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)프로파노산 (54)
Figure pct00124
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 12.14 (s, 1H), 7.14-7.09 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.93 (br s, 1H), 6.76 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 2.95 (s, 2H), 2.73 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.49 (m, 2H), 1.31 (s, 6H).
실시예 26
3-(2-클로로-4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로파노산 (55)
Figure pct00125
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 12.18 (s, 1H), 7.22-7.17 (m, 3H), 7.07 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.03 (s, 2H), 2.96-2.89 (m, 1H), 2.66-2.60 (m, 2H), 1.43 (s, 6H), 1.03 (d, J = 6.3 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z: 실측치 407.1 [M-H]-
실시예 27
2-(3,5-디플루오로-4-((4-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시) 페닐)시클로프로판카복실산 (56)
Figure pct00126
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 12.34 (s, 1H), 7.16 - 7.12 (m, 1H), 6.95-6.91 (m, 2H), 6.63-6.59 (m, 1H), 4.96 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.37-2.32 (m, 1H), 1.81 - 1.77 (m, 1H), 1.41 - 1.28 (m, 8H). LC-MS ESI m/z: 실측치 390.9 [M-H]-
실시예 28
3-(3,5-디플루오로-4-((4-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로파노산 (57)
Figure pct00127
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 12.18 (s, 1H), δ: 7.16 - 7.12 (m, 1H), 6.93-6.90 (m, 2H), 6.63-6.58 (m, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.80 (dd, J = 12.9, 6.6, 1H), 2.63 - 2.51 (m, 2H), 1.34 (s, 6H), 1.00 (d, J = 6.7 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z: 실측치 392.8 [M-H]-
실시예 29
3-(3-플루오로-4-((4-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로파노산 (58)
Figure pct00128
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 12.12 (s, 1H), 7.24 - 7.21 (m, 1H), 7.14-7.10 (m, 1H), 7.03-7.01(m, 1H), 6.91-6.89(m, 1H), 6.66 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.06 (s, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.59- 2.53 (m, 2H), 1.42 (s, 6H), 1.00 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z: 실측치 375.0 [M-H]-
실시예 30
3-(4-((4-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로파노산 (59)
Figure pct00129
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 12.07 (s, 1H), 7.23 - 7.20 (m, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.65 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.06 (s, 2H), 2.81-2.78 (m, 1H), 2.56-2.51 (m, 2H), 1.45 (s, 6H), 1.00 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z: 실측치 357.2 [M-H]-
실시예 31
2-(4-((2,2-디메틸-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)시클로프로판카복실산 (60)
Figure pct00130
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 12.27 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.97-6.95 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 3.12 (s, 2H), 2.38-2.32 (m, 1H), 1.81-1.79 (m, 1H), 1.42 - 1.30 (m, 8H). LC-MS ESI m/z: 실측치 441.3 [M-H]-
실시예 32
3-(4-((2,2-디메틸-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로파노산 (61)
Figure pct00131
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 12.19 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.96-6.94 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 3.13 (s, 2H), 2.81 (dd, J = 12.8, 6.6 Hz, 1H), 2.68 - 2.48 (m, 2H), 1.37 (s, 6H), 1.00 (d, J = 6.7 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z: 실측치 443.2 [M-H]-
실시예 33
3-(4-((2,2-디메틸-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-3-플루오로페닐)-2-메틸프로파노산 (62)
Figure pct00132
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 12.13 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.16 - 7.03 (m, 3H), 6.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.18 (s, 2H), 2.81-2.79 (m, 1H), 2.62 - 2.51 (m, 2H), 1.46 (s, 6H), 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z: 실측치 425.0 [M-H]-
실시예 34
3-(4-((2,2-디메틸-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로파노산 (63)
Figure pct00133
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 12.07 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.12-7.07 (m, 3H), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.99 (s, 2H), 3.18 (s, 2H), 2.81-2.78 (m, 1H), 2.58-2.51 (m, 2H), 1.46 (s, 6H), 1.00 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z: 실측치 407.1 [M-H]-
실시예 35A 및 35B
2-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-3,5-디플루오로 페닐)시클로프로판카복실산 (64)
Figure pct00134
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.21 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.65 - 6.60 (m, 2H), 5.03 (s, 2H), 2.51 - 2.47 (m, 1H), 1.84 - 1.81 (m, 1H), 1.67 - 1.62 (m, 1H), 1.38 (s, 6H), 1.33 - 1.30 (m, 1H).
분취 Regis Pack, 5/100, 250×21.1 mm, 유속 30 mL/min, 용매 시스템 2.5: 97.5: 0.1의 이소-프로판올: 헥산: 아세트산을 사용하는 (64)의 키랄 분리로 (64A) (RT = 15 -25분) 및 (64B) (RT = 26 - 35분)을 제공했다. (64A): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.21 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.62 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 5.05 (s, 2H), 2.96 (s, 2H), 2.48 (s, 1H), 1.83 (s, 1H), 1.64 (s, 1H), 1.40 (s, 6H), 1.31 (s, 1H). LC-MS ESI m/z: 실측치 407.0 (M-H)-.
분취 Regis Pack, 5/100, 250×21.1 mm, 유속 30 mL/min, 용매 시스템 2.5: 97.5: 0.1의 이소-프로판올: 헥산: 아세트산을 사용하는 (64)의 키랄 분리로 (64A) (RT = 15 -25분) 및 (64B) (RT = 26 - 35분)을 제공했다. (64B): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.21 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.62 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.05 (s, 2H), 2.95 (s, 2H), 2.54 - 2.40 (m, 1H), 1.86 - 1.80 (m, 1H), 1.66 - 1.60 (m, 1H), 1.40 (s, 6H), 1.35 - 1.27 (m, 1H). LC-MS ESI m/z: 실측치 407.0 (M-H)-.
실시예 36
2-(5-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아세트산 (65)
Figure pct00135
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.24 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.61-3.45 (m, 1H), 3.00 (s, 2H), 2.95-2.77 (m, 3H), 2.50-2.38 (m, 2H), 1.82-1.75 (m, 1H), 1.48 (s, 6H).
실시예 37
2-(5-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아세트산 (66)
Figure pct00136
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.08 (m, 1H), 7.02 - 6.93 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.80 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 3.61 - 3.45 (m, 1H), 2.99 (s, 2H), 2.92 - 2.74 (m, 3H), 2.50 - 2.35 (m, 2H), 1.77 (m, 1H), 1.48 (s, 6H).
실시예 38
3-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로파노산 (67)
Figure pct00137
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.22 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.03 - 2.91 (m, 3H), 2.72 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 1.42 (s, 6H), 1.19 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 39
3-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-2-메톡시페닐)-2-메틸프로파노산 (68)
Figure pct00138
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.05-6.99 (m, 3H), 6.52-6.48 (m, 2H), 4.96 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.00 (s, 2H), 2.98-2.94 (m, 1H), 2.84-2.80 (m, 1H), 2.66-2.61 (m, 1H), 1.48 (s, 6H), 1.15 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 40
3-(4-((2,3-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로파노산 (69)
Figure pct00139
LC-MS ESI m/z: 실측치 375.1 [M-H]-
실시예 41
2-(2-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)시클로프로필)아세트산 (70)
Figure pct00140
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.23 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.61 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.04 (s, 2H), 2.95 (s, 2H), 2.50 - 2.38 (m, 2H), 1.74 - 1.65 (m, 1H), 1.40 (s, 6H), 1.30 - 1.25 (m, 1H), 0.98 - 0.88 (m, 2H).
실시예 42
3-(4-((5,6-디플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로파노산 (71)
Figure pct00141
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 7.27 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 5.04 (s, 2H), 2.91 (s, 2H), 2.82 - 2.77 (m, 1H), 2.61 - 2.51 (m, 2H), 1.25 (s, 6H), 0.98 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z: 실측치 411.1 [M-H]-.
실시예 43
3-(4-((5,6-디플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로파노산 (72)
Figure pct00142
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 7.31 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.93 (s, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.79 (m, 1H), 2.54 (m, 2H), 1.31 (s, 6H), 0.99 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z: 실측치 375.1 [M-H]-.
실시예 44
3-(4-(((2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)옥시)메틸)-3-플루오로페닐)-2-메틸프로파노산 (73)
Figure pct00143
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 12.20 (s, 1H), 7.41 - 7.37 (m, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 2H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.71 - 6.67 (m, 1H), 5.03 (s, 2H), 2.96 (s, 2H), 2.89 - 2.85 (m, 1H), 2.64 - 2.60 (m, 2H), 1.37 (s, 6H), 1.02 (d, J = 6.0 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z: 실측치 357.1 [M-H]-.
실시예 45
3-(4-((6-플루오로-4H-벤조[d][1,3]디옥신-8-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로파노산 (74)
Figure pct00144
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 12.08 (s, 1H), 7.12 - 7.07 (m, 3H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.28 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 2.80-2.79 (m, 1H), 2.57 - 2.54 (m, 2H), 0.99 (d, J = 6.0 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z: 실측치 345.1 [M-H]-.
실시예 46
3-(4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-2-메틸페닐)프로파노산 (75)
Figure pct00145
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 12.09 (s, 1H), 7.01 - 6.99 (m, 2H), 6.95 - 6.92 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.71 - 6.69 (m, 1H), 4.86 (s, 2H), 3.01 (s, 2H), 2.70 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.40 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.41 (s, 6H). LC-MS ESI m/z: 실측치 357.5 [M-H]-.
실시예 47
3-(2-클로로-4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)프로파노산 (76)
Figure pct00146
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 12.20 (s, 1H), 7.23 - 7.20 (m, 1H), 7.05 - 7.01 (m, 2H), 6.97 - 6.95 (m, 1H), 6.90 - 6.88 (m, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.01 (s, 2H), 2.84 - 2.79 (m, 2H), 2.48 - 2.43 (m, 2H), 1.41 (s, 6H). LC-MS ESI m/z: 실측치 377.1 [M-H]-.
실시예 48
3-(2-플루오로-4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)프로파노산 (77)
Figure pct00147
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 12.15 (s, 1H), 7.16 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.01 (s, 2H), 2.72 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.40 (s, 6H). LC-MS ESI m/z: 실측치 361.4 [M-H]-.
실시예 49
3-(2,6-디플루오로-4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)프로파노산 (78)
Figure pct00148
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 12.20 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.01 (s, 2H), 2.73 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.39 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.40 (s, 6H). LC-MS ESI m/z: 실측치 379.1 [M-H]-.
실시예 50
3-(4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-2-메톡시페닐)프로파노산 (79)
Figure pct00149
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 12.02 (s, 1H), 7.02 - 6.95 (m, 3H), 6.56 (s, 1H), 6.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.01 (s, 2H), 2.66 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.37 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.40 (s, 6H). LC-MS ESI m/z: 실측치 373.4 [M-H]-.
실시예 51
3-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-2-메틸페닐)프로파노산 (80)
Figure pct00150
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 12.10 (s, 1H), 7.17 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 3.01 (s, 2H), 2.70 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.40 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.41 (s, 6H). LC-MS ESI m/z: 실측치 373.2 [M-H]-.
실시예 52
3-(2-클로로-4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)-프로파노산 (81)
Figure pct00151
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 12.18 (s, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 3H), 7.05 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.01 (s, 2H), 2.81 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.45 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.41 (s, 6H). LC-MS ESI m/z: 실측치 393.3 [M-H]-.
실시예 53
3-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-2-플루오로페닐)-프로파노산 (82)
Figure pct00152
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 12.14 (s, 1H), 7.20 - 7.14 (m, 3H), 6.82 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.02 (s, 2H), 2.73 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.41 (s, 6H). LC-MS ESI m/z: 실측치 377.2 [M-H]-.
실시예 54
3-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-2,6-디플루오로페닐)프로파노산 (83)
Figure pct00153
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 12.19 (br, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 2H), 6.75 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.92 (s, 2H), 3.02 (s, 2H), 2.74 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.40 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.41 (s, 6H). LC-MS ESI m/z: 실측치 395.1 [M-H]-.
실시예 55
3-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-2-메톡시페닐)프로파노산 (84)
Figure pct00154
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 12.03 (br, 1H), 7.21 - 7.17 (m, 2H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.02 (s, 2H), 2.66 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.38 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.41 (s, 6H). LC-MS ESI m/z: 실측치 389.4 [M-H]-.
실시예 56
3-(2-브로모-4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-5-메톡시페닐)프로파노산 (85)
Figure pct00155
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 12.20 (br, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.03 - 6.92 (m, 3H), 4.90 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.01 (s, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.47 (m, 2H), 1.40 (s, 6H). LC-MS ESI m/z: 실측치 452.1 [M-H]-.
실시예 57
3-(2-브로모-4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-5-메톡시페닐)프로파노산 (86)
Figure pct00156
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 12.21 (br, 1H), 7.20 - 7.14 (m, 3H), 6.96 (s, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.01 (s, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.47 (m, 2H), 1.41 (s, 6H). LC-MS ESI m/z: 실측치 467.0 [M-H]-.
실시예 58
2-((4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)티오)-아세트산 (87)
Figure pct00157
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 12.58 (br, 1H), 7.30 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.02 - 6.94 (m, 4H), 4.90 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.00 (s, 2H), 1.40 (s, 6H). LC-MS ESI m/z: 실측치 361.2 [M-H]-.
실시예 59
2-((4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)티오)-아세트산 (88)
Figure pct00158
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 12.60 (br, 1H), 7.30 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.23 - 7.18 (m, 2H), 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.90 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.01 (s, 2H), 1.41 (s, 6H). LC-MS ESI m/z: 실측치 377.0 [M-H]-.
실시예 60
(E)-3-(2-에틸-4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)아크릴산 (89)
Figure pct00159
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 12.27 (br, 1H), 7.77 - 7.73 (m, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 1H), 7.04 - 7.00 (m, 1H), 6.99 - 6.96 (m, 1H), 6.87 - 6.84 (m, 2H), 6.29 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.01 (s, 2H), 2.69 - 2.67 (m, 2H), 1.41 (s, 6H), 1.10 - 1.08 (m, 3H). LC-MS ESI m/z: 실측치 369.2 [M-H]-.
실시예 61
3-(4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-2-(트리플루오로메틸)페닐)프로파노산 (90)
Figure pct00160
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 12.22 (br, 1H), 7.39 - 7.37 (m, 1H), 7.23 - 7.20 (m, 2H), 7.03 - 6.97 (m, 2H), 4.98 (s, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.89 - 2.86 (m, 2H), 2.49 - 2.44 (m, 2H), 1.40 (s, 6H). LC-MS ESI m/z: 실측치 411.5 [M-H]-.
실시예 62
3-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-2-(트리플루오로메틸)페닐)프로파노산 (91)
Figure pct00161
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 12.22 (br, 1H), 7.40 - 7.38 (m, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 4H), 4.98 (s, 2H), 3.01 (s, 2H), 2.89 - 2.86 (m, 2H), 2.49 - 2.45 (m, 2H), 1.40 (s, 6H). LC-MS ESI m/z: 실측치 427.4 [M-H]-.
실시예 63
3-(7-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)프로파노산 (92)
Figure pct00162
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.99 - 6.96 (m, 1H), 6.94 - 6.90 (m, 1H), 6.79 - 6.77 (m, 1H), 6.72 - 6.68 (m, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.98 - 2.85 (m, 6H), 2.62 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.12 - 2.06 (m, 2H), 1.48 (s, 6H). LC-MS ESI m/z: 실측치 383.1 [M-H]-.
실시예 64
3-(7-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)프로파노산 (93)
Figure pct00163
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.26 - 7.24 (m, 1H), 7.05 - 7.02 (m, 1H), 6.92 (d, J = 8.2Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.97 - 2.83 (m, 6H), 2.62 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.10 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.48 (s, 6H). LC-MS ESI m/z: 실측치 399.3 [M-H]-.
실시예 65
(R)-3-(4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로파노산 (94)
Figure pct00164
물 (2 mL) 중 리튬 히드록시드 (65 mg, 1.55 mmol)의 용액에 30% 과산화수소 (0.4 mL, 3.88 mmol)을 첨가하고, 30분 동안 교반했다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 4:1 테트라히드로푸란/물 (5 mL) 중 (S)-5-벤질-1-((R)-3-(4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로파노일)피롤리딘-2-온 (805) (500 mg, 0.97 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가했다. 반응을 1시간 동안 0℃에서 교반하고, 물 (3 mL) 중 나트륨 설파이트 (489 mg, 3.88 mmol)로 켄칭했다. 용매를 진공에서 실온에서 제거했다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 6N HCl로 산성화했다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 조 화합물을 헥산 및 EtOAc (20%)에 의한 실리카겔상 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-3-(4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로파노산 (94)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.05 - 2.95 (m, 3H), 2.75 - 2.58 (m, 2H), 1.48 (s, 6H), 1.16 (d, J = 4.0 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z: 실측치 357.0 [M-H]-.
실시예 66
(S)-3-(4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로파노산 (95)
Figure pct00165
화합물 (95)을 (94)의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.05 - 2.95 (m, 3H), 2.75 - 2.58 (m, 2H), 1.48 (s, 6H), 1.16 (d, J = 4.0 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z: 실측치 357.0 [M-H]-.
실시예 67
3-(4-(((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메틸)아미노)페닐)-2-메틸프로파노산 (96)
Figure pct00166
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 6.93 - 6.77 (m, 4H), 6.49 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.05 (s, 2H), 2.98 (s, 2H), 2.70 - 2.66 (m, 1H), 2.47 - 2.39 (m, 2H), 1.40 (s, 6H), 0.95 (d, J = 8.0 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z: 실측치 356.3 [M-H]-.
실시예 68
3-(4-(5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-카복사미도)페닐)-2-메틸프로파노산 (97)
Figure pct00167
5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-카복실산 (803) (화합물을 의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조했다. (735) (101.3 mg, 0.482 mmol)을 디클로로메탄 (4 mL) 및 에틸 3-(4-아미노페닐)-2-메틸프로파노에이트 (646) (100 mg, 0.482 mmol)에서 용해시키고, 트리에틸 아민 (0.4 mL, 2.89 mmol), 및 1-프로판포스폰산 환상 무수물 (0.34 mL, 0.58 mmol, 에틸 아세테이트 중 50%)을 첨가하고, 밤새 실온에서 교반했다. 반응을 진공에서 정제하고, 헥산 및 EtOAc에 의한 실리카겔상 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 3-(4-(5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-카복사미도)페닐)-2-메틸프로파노에이트를 얻었다. 에스테르를 테트라히드로푸란 (1.0 mL), 메탄올 (1.0 mL) 및 물 (3 mL)에서 용해시켰다. 리튬 히드록시드를 첨가하고, 반응을 실온에서 4시간 동안 교반했다. 혼합물을 1M HCl로 산성화시키고, EtOAc (3 mL)로 희석했다. 유기층을 염수 (3 mL)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과했다. 여과물을 진공에서 농축하여 3-(4-(5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-카복사미도)페닐)-2-메틸프로파노산 (97)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.53 (br, 1H), 7.66 (dd, J = 9.9, 2.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.02 (dd, J = 9.9, 2.6 Hz, 1H), 3.13 - 3.00 (m, 3H), 2.72 (m, 2H), 1.60 (s, 6H), 1.19 (d, J = 8.0 Hz, 3H).
실시예 69
3-(3,5-디플루오로-4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)-2-에톡시프로파노산 (98)
Figure pct00168
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.94 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.77 (m, 3H), 5.09 (s, 2H), 4.03 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.09 - 2.82 (m, 4H), 1.42 (s, 6H), 1.19 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z: 실측치 423.4 [M-H]-.
실시예 70
2-(4-(2-(5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)에틸)펜옥시)아세트산 (99)
Figure pct00169
4-(2-(5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)에틸)페놀 (650) (164.1 mg, 0.573 mmol), 에틸 브로모아세테이트 (95.7 mg, 0.573 mmol), 세슘 카보네이트 (265 mg, 0.688 mmol) 및 아세토니트릴 (5 mL)의 용액을 50℃에서 18시간 동안 가열했다. 반응을 진공에서 농축하고, 그 다음, 헥산 및 EtOAc (30%)에 의한 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 에스테르를 테트라히드로푸란 (1.0 mL), 메탄올 (1.0 mL) 및 물 (3 mL)에서 용해시켰다. 리튬 히드록시드를 첨가하고, 반응을 실온에서 24시간 동안 교반했다. 혼합물을 1M HCl로 산성화시키고, EtOAc (3 mL)로 희석했다. 유기층을 염수 (3 mL)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과했다. 여과물을 진공에서 농축하여 2-(4-(2-(5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)에틸)펜옥시)아세트산 (99)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.11 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 2.96 (s, 2H), 2.88 - 2.73 (m, 4H), 1.43 (s, 6H). LC-MS ESI m/z: 실측치 343.4 [M-H]-.
실시예 71
3-(5-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-[1,1'-바이페닐]-2-일)프로파노산 (100)
Figure pct00170
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 7.48 - 7.12 (m, 8H), 6.92 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.26 (m, 2H), 1.33 (s, 6H). LC-MS ESI m/z: 실측치 435.4 [M-H]-.
실시예 72
3-(5-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-[1,1'-바이페닐]-2-일)프로파노산 (101)
Figure pct00171
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 12.00 (br, 1H), 7.48 - 7.13 (m, 6H), 6.95 - 6.90 (m, 3H), 6.73 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 2.98 (s, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.26 (m, 2H), 1.33 (s, 6H). LC-MS ESI m/z: 실측치 419.3 [M-H]-.
실시예 73
3-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-5-플루오로-2-프로필페닐)프로파노산 (102)
Figure pct00172
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 12.15 (br, 1H), 7.18 (m, 2H), 6.96 (m, 2H), 4.96 (s, 2H), 3.01 (s, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.42 (m, 4H), 1.47 (m, 2H), 1.40 (s, 6H), 0.87 (t, J = 8.0 Hz , 3H). LC-MS ESI m/z: 실측치 419.4 [M-H]-.
실시예 74
3-(5-플루오로-4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-2-프로필페닐)프로파노산 (103)
Figure pct00173
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 12.14 (br, 1H), 6.99 (m, 2H), 6.96 (m, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.45 (m, 4H), 1.46 (m, 2H), 1.39 (s, 6H), 0.87 (d, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z: 실측치 403.4 [M-H]-.
실시예 75
3-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-2-에틸-3-플루오로페닐)프로파노산 (104)
Figure pct00174
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 12.16 (br, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 2.76 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 1.38 (s, 6H), 1.06 (m, 3H). LC-MS ESI m/z: 실측치 419.3 [M-H]-.
실시예 76
3-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-2-프로필페닐)프로파노산 (105)
Figure pct00175
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 12.11 (br, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.80 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.41 (m, 4H), 1.50 (m, 2H), 1.40 (s, 6H), 0.89 (t, J = 8.0 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z: 실측치 415.1 [M-H]-.
실시예 77
3-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-3-플루오로페닐)-2-메틸프로파노산 (106)
Figure pct00176
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 12.12 (br, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.20 - 7.16 (m, 1H), 7.04 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 2.78 (m, 1H), 2.56 (m, 2H), 1.39 (s, 6H), 1.00 (d, J = 4.0 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z: 실측치 405.3 [M-H]-.
실시예 78
3-(3-플루오로-4-((5-플루오로-2,2-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로파노산 (107)
Figure pct00177
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 12.14 (br, 1H), 7.73 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 2.79 - 2.75 (m, 1H), 2.56 - 2.51 (m, 2H), 1.39 (s, 6H), 1.00 (d, J = 6.3 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z: 실측치 389.1 [M-H]-.
실시예 79
3-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메틸프로파노산 (108)
Figure pct00178
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.77 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.09 - 2.97 (m, 1H), 2.76 - 2.68 (m, 2H), 1.48 (s, 6H), 1.20 (d, J = 6.7 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z: 실측치 455.0 [M-H]-.
실시예 80
3-(4-((5-클로로-3-히드록시-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-3-플루오로페닐)-2-메틸프로파노산 (109)
Figure pct00179
테트라히드로푸란/메탄올 (2:1, 2 mL) 중 3-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-3-플루오로페닐)-2-메틸프로파노산 (106) (80 mg, 0.197 mmol)의 용액에 나트륨 보로히드라이드 (15 mg, 0.393 mmol)을 첨가했다. 반응을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, 물을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과했다. 여과물을 진공에서 농축하여 3-(4-((5-클로로-3-히드록시-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-3-플루오로페닐)-2-메틸프로파노산 (109)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.40 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.92 (m, 2H), 6.82 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.75 (s, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.18 (d, J = 6.9 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z: 실측치 407.3 [M-H]-.
실시예 81
3-(4-((5-브로모-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로파노산 (110)
Figure pct00180
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.31 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.89 (s, 2H), 2.95 - 2.91 (m, 3H), 2.73 - 2.47 (m, 2H), 1.41 (s, 6H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z: 실측치 418.0 [M-H]-.
실시예 82
3-(4-((5-(4-클로로페닐)-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로파노산 (111)
Figure pct00181
에틸 3-(4-((5-브로모-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로파노에이트 (110) (80 mg, 0.179 mmol), 4-클로로페닐 붕산 (30.8 mg, 0.197 mmol), Pd(PPh3)4 (7 mg, 00.006 mmol), 포화 중탄산나트륨 (0.64 mL), 메탄올 (1.5 mL), 및 톨루엔 (0.64 mL)의 용액을 마이크로파 반응기에서 40분 동안 110℃에서 가열했다. 용액에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 2개의 층을 분리했다. 조 화합물을 헥산 및 EtOAc (30%)에 의한 실리카겔상 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 3-(4-((5-(4-클로로페닐)-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로파노에이트를 얻었다. 에스테르를 테트라히드로푸란 (1.0 mL), 메탄올 (1.0 mL) 및 물 (3 mL)에서 용해시켰다. 리튬 히드록시드를 첨가하고, 반응을 실온에서 24시간 동안 교반했다. 혼합물을 1M HCl로 산성화시키고, EtOAc (3 mL)로 희석했다. 유기층을 염수 (3 mL)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과했다. 여과물을 진공에서 농축하여 3-(4-((5-(4-클로로페닐)-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로파노산 (111)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.43 - 7.39 (m, 3H), 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.05 (s, 2H), 3.07 (s, 2H), 3.00 (dd, J = 13.4, 6.4 Hz, 1H), 2.73 - 2.67 (m, 1H), 2.62 - 2.58 (m, 1H), 1.51 (s, 6H), 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z: 실측치 449.1 [M-H]-.
실시예 83
3-(4-((5-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로파노산 (112)
Figure pct00182
화합물 (112)을 의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조했다. (111). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.44 - 7.38 (m, 4H), 7.16 - 7.02 (m, 4H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.05 (s, 2H), 3.07 (s, 2H), 3.03 (dd, J = 13.4, 6.4 Hz, 1H), 2.80 - 2.68 (m, 1H), 2.67 - 2.56 (m, 1H), 1.51 (s, 6H), 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z: 실측치 433.2 [M-H]-.
실시예 84
3-(4-((5-(3-클로로페닐)-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로파노산 (113)
Figure pct00183
화합물 (113)을 (111)의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.49 - 7.46 (m, 2H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34 - 7.17 (m, 3H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.05 (s, 2H), 3.07 (s, 2H), 3.02 - 2.97 (m, 1H), 2.75 - 2.71 (m, 1H), 2.64 - 2.59 (m, 1H), 1.52 (s, 6H), 1.17 (d, J = 6.9 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z: 실측치 449.0 [M-H]-.
실시예 85
3-(4-((5-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로파노산 (114)
Figure pct00184
화합물 (114)을 (111)의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.47 - 7.38 (m, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 3H), 7.24 - 7.19 (m, 2H), 7.08 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 5.05 (s, 2H), 3.08 (s, 2H), 3.04 - 2.93 (m, 1H), 2.74 - 2.71 (m, 1H), 2.65 - 2.60 (m, 1H), 1.52 (s, 6H), 1.15 (d, J = 8.0 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z: 실측치 449.2 [M-H]-.
실시예 86
3-(4-((5-(3-메톡시페닐)-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로파노산 (115)
Figure pct00185
화합물 (115)을 (111)의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.46 (s, 1H), 7.30 - 7.28 (m, 2H), 7.15 - 7.08 (m, 3H), 7.02 (s, 1H), 6.94 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.07 (s, 2H), 3.01 - 2.96 (m, 1H), 2.79 - 2.53 (m, 2H), 1.51 (s, 6H), 1.17 (d, J = 6.7 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z: 실측치 445.2 [M-H]-.
실시예 87
3-(4-((2,2-디메틸-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로파노산 (116)
Figure pct00186
화합물 (116)을 (111)의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.74 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 - 7.49 (m, 3H), 7.32 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.06 (s, 2H), 3.09 (s, 2H), 3.03 - 2.98 (m, 1H), 2.76 - 2.59 (m, 2H), 1.52 (s, 6H), 1.17 (d, J = 6.9 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z: 실측치 483.1 [M-H]-.
실시예 88
3-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-3-((디메틸아미노)메틸)페닐)-2-메틸프로파노산 (117)
Figure pct00187
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 9.24 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.24 - 7.23 (m, 3H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.20 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 3.03 (s, 2H), 2.89 - 2.76 (m, 1H), 2.70 (s, 6H), 2.57 -- 2.48 (m, 2H), 1.42 (s, 6H), 1.02 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z: 실측치 431.7 [M-H]-.
실시예 89
3-(4-((5-(디에틸아미노)-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로파노산 (118)
Figure pct00188
톨루엔 (2 mL) 중 에틸 3-(4-((5-브로모-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로파노에이트 (110) (78 mg, 0.17 mmol), 디에틸아민 (0.08 mL, 0.78 mmol), [1,1'-바이페닐]-2-일디-tert-부틸포스핀 (16 mg, 0.052 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐 (47.6 mg, 0.052 mmol), 및 나트륨 t-부톡시드 (25 mg, 0.26 mmol)의 혼합물을 가압 튜브에서 80℃에서 밤새 가열했다. 물을 첨가하고, 반응을 에틸 아세테이트로 추출하고, 조합된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 조 화합물을 헥산 및 EtOAc (50%)에 의한 실리카겔상 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 3-(4-((5-(디에틸아미노)-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로파노에이트. 에스테르를 테트라히드로푸란 (1.0 mL), 메탄올 (1.0 mL) 및 물 (3 mL)에서 용해시켰다. 리튬 히드록시드를 첨가하고, 반응을 실온에서 24시간 동안 교반했다. 혼합물을 1M HCl로 산성화시키고, EtOAc (3 mL)로 희석했다. 유기층을 염수 (3 mL)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과했다. 여과물을 진공에서 농축하여 3-(4-((5-(디에틸아미노)-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로파노산 (118)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.38 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.04 (s, 2H), 3.84 - 3.47 (m, 2H), 3.34 - 3.09 (m, 2H), 3.06 (s, 2H), 3.01 - 2.89 (m, 1H), 2.78 - 2.57 (m, 2H), 1.51 (s, 6H), 1.18 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.07 (t, J = 6.9 Hz, 6H). LC-MS ESI m/z: 실측치 410.4 [M-H]-.
실시예 90
3-(4-((2,2-디메틸-5-(1H-테트라졸-1-일)-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로파노산 (119)
Figure pct00189
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.86 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.11 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.06 (s, 2H), 3.12 (s, 2H), 3.02 - 2.98 (m, 1H), 2.77 - 2.62 (m, 2H), 1.55 (s, 6H), 1.18 (d, J = 6.9 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z: 실측치 408.9 [M+H]+.
실시예 91
3-(4-((7-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로파노산 (120)
Figure pct00190
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.10 (d, 2H), 6.92 (m, 1H), 6.87 (d, 2H), 6.79 (m, 1H), 4.89 (s, 2H), 3.07 (s, 2H), 3.00 (m, 1H), 2.76-2.61 (m, 3H), 1.51 (s, 6H), 1.17 (d, 3H).
실시예 92
3-(3,5-디플루오로-4-((7-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로파노산 (121)
Figure pct00191
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.86 (t, 1H), 6.76-6.70 (m, 3H), 4.99 (s, 2H), 3.16 (s, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 1.52 (s, 6H), 1.18 (d, 3H).
실시예 93
2-(3,5-디플루오로-4-((7-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메톡시)페닐) 시클로프로판카복실산 (122)
Figure pct00192
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.86 (t, 1H), 6.75-6.72 (m, 1H), 6.62 (d, 2H), 4.99 (s, 2H), 3.15 (s, 2H), 2.49 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.52 (s, 6H), 1.31 (m, 1H).
실시예 94
2-(5-((7-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메톡시)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아세트산 (123)
Figure pct00193
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.11 (d, 1H), 6.92 (t, 1H), 6.83-6.76 (m, 3H), 4.89 (s, 2H), 3.54 (m, 1H), 3.08 (s, 2H), 2.92-2.77 (m, 3H), 2.51-2.41 (m, 2H), 1.83-1.74 (m, 1H), 1.52 (s, 6H).
실시예 95
3-(3,5-디플루오로-4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로파노산 (124)
Figure pct00194
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.80-6.70 (m, 3H), 6.63-6.60 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.12 (s, 2H), 2.96 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 1.46 (s, 6H), 1.19 (d, 3H).
실시예 96
3-(4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로파노산 (125)
Figure pct00195
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.10 (d, 2H), 6.89 (d, 2H), 6.82 (t, 1H), 6.62 (dd, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.07 (s, 2H), 3.04-2.98 (m, 1H), 2.76-2.71 (m, 1H), 2.66-2.60 (m, 1H), 1.45 (s, 6H), 1.18 (d, 3H).
실시예 97
(R)-3-(3,5-디플루오로-4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메톡시) 페닐)-2-메틸프로파노산 (126)
Figure pct00196
화합물 (126)을 의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조했다. (94).1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.80-6.70 (m, 3H), 6.63-6.60 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.12 (s, 2H), 2.99-2.94 (m, 1H), 2.75-2.70 (m, 1H), 2.63-2.57 (m, 1H), 1.46 (s, 6H), 1.18 (d, 3H).
실시예 98
3-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-2-메톡시페닐)-2-메틸프로파노산 (127)
Figure pct00197
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.05-6.99 (m, 3H), 6.52-6.48 (m, 2H), 4.96 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.00 (s, 2H), 2.98-2.94 (m, 1H), 2.84-2.80 (m, 1H), 2.66-2.61 (m, 1H), 1.46 (s, 6H), 1.15 (d, 3H).
실시예 99
2-(3,5-디플루오로-4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메톡시)페닐)시클로프로판카복실산 (128)
Figure pct00198
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.81-6.76 (m, 1H), 6.66-6.61 (m, 3H), 5.10 (s, 2H), 3.11 (s, 2H), 2.52-2.47 (m, 1H), 1.87-1.82 (m, 1H), 1.68-1.63 (m, 1H), 1.46 (s, 6H), 1.35-1.30 (m, 1H).
실시예 100
3-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로파노산 (129)
Figure pct00199
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.11 (d, 1H), 6.74 (d, 2H), 6.64 (d, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.14 (s, 2H), 3.00-2.95 (m, 1H), 2.75-2.70 (m, 1H), 2.63-2.58 (m, 1H), 1.46 (s, 6H), 1.19 (d, 3H).
실시예 101
3-(3,5-디플루오로-4-((6-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로파노산 (130)
Figure pct00200
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.73 (d, 2H), 6.59 (d, 1H), 6.42 (d, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.03 (s, 2H), 2.98-2.93 (m, 1H), 2.73-2.70 (m, 1H), 2.63-2.58 (m, 1H), 1.47 (s, 6H), 1.19 (d, 3H).
실시예 102
3-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로파노산 (131)
Figure pct00201
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.15-7.10 (m, 3H), 6.89 (d, 2H), 6.64 (d, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.09 (s, 2H), 3.03-2.98 (m, 1H), 2.74-2.71 (m, 1H), 2.66-2.61 (m, 1H), 1.44 (s, 6H), 1.17 (d, 3H).
실시예 103
2-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-3-메틸펜옥시)아세트산 (132)
Figure pct00202
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 10.07 (br, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.76-6.66 (m, 3H), 4.94 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.49 (s, 6H). LC-MS ESI m/z: 실측치 375.0 [M - H]-.
실시예 104
2-(4-((4-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-2-메틸펜옥시)아세트산 (133)
Figure pct00203
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.24 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.76-6.73 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.49 (s, 6H). LC-MS ESI m/z: 실측치 375.0 [M - H]-.
실시예 105
2-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)펜옥시)아세트산 (134)
Figure pct00204
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.20 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.90 (d, 2H), 6.84 (d, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 2.97 (s, 2H), 1.45(s, 6H). LC-MS ESI m/z: 실측치 363.1 [M - H]-.
실시예 106
3-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)부타노산 (135)
Figure pct00205
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.20 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.75-6.69 (m, 2H), 5.03 (s, 2H), 2.93 (s, 2H), 2.56-2.44 (m, 3H), 1.37 (s, 6H), 1.23 (d, 3H). LC-MS ESI m/z: 실측치 409.2 [M - H]-.
실시예 107
3-(3,5-디플루오로-4-((5-메톡시-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로파노산 (136)
Figure pct00206
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 6.81 (s, 1H), 6.71-6.69 (m, 3H), 5.11 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.98-2.94 (m, 3H), 2.70 (m, 1H), 2.60-2.55 (m, 1H), 1.40 (s, 6H), 1.17 (d, 3H). LC-MS ESI m/z: 실측치 405.1 [M - H]-.
실시예 108
3-(4-((5-메톡시-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로파노산 (137)
Figure pct00207
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.08 (d, 2H), 6.93 (d, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.02-2.99 (m, 3H), 2.71 (m, 1H), 2.63-2.59 (m, 1H), 1.47 (s, 6H), 1.16 (d, 3H). LC-MS ESI m/z: 실측치 369.3 [M - H]-.
실시예 109
3-(4-((5-클로로-2,3,3-트리메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로파노산 (138)
Figure pct00208
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.23 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.70 (d, 2H), 5.08-5.04 (m, 2H), 4.35 (m, 1H), 2.99-2.94 (m, 1H), 2.71-2.56 (m, 2H), 1.30 (d, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.19 (d, 3H), 1.05 (s, 3H). LC-MS ESI m/z: 실측치 423.4 [M - H]-.
실시예 110
3-(4-((5-에톡시-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로파노산 (139)
Figure pct00209
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 6.78 (s, 1H), 6.68 (m, 3H), 5.09 (s, 2H), 3.97-3.92 (m, 2H), 2.96-2.91 (m, 3H), 2.70 (m, 1H), 2.60-2.57 (m, 1H), 1.39-1.34 (m, 9H), 1.17 (d, 3H). LC-MS ESI m/z: 실측치 419.3 [M - H]-.
실시예 111
3-(4-((5-(벤질옥시)-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로파노산 (140)
Figure pct00210
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.43-7.31 (m, 5H), 6.92 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.69 (d, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 2.97-2.93 (m, 3H), 2.76 - 2.66 (m, 2H), 2.60-2.56 (m, 1H), 1.39 (s, 6H), 1.17 (d, 3H). LC-MS ESI m/z: 실측치 481.2[M - H]-.
실시예 112
5-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-카복실산 (141)
Figure pct00211
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.25 (s, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.80 (d, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.40-3.36 (m, 1H), 3.28-3.15 (m, 4H), 2.99 (s, 2H), 1.47 (s, 6H). LC-MS ESI m/z: 실측치 371.0 [M - H]-.
실시예 113
5-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-카복실산 (142)
Figure pct00212
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.08 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.81-6.77 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 3.98-3.34 (m, 1H), 3.28-3.14 (m, 4H), 2.99 (s, 2H), 1.48 (s, 6H). LC-MS ESI m/z: 실측치 355.2 [M - H]-.
실시예 114
6-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-2-나프토산 (143)
Figure pct00213
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ: 12.88 (br, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.91-7.83 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.04 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 3.03 (s, 2H), 1.43 (s, 6H). LC-MS ESI m/z: 실측치 365.0 [M - H]-.
실시예 115
3-(4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-2-이소프로폭시페닐)프로파노산 (144)
Figure pct00214
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.02 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.50-6.46 (m, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.51 (m, 1H), 2.99 (s, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.62 (m, 2H), 1.47 (s, 6H), 1.32 (d, 6H). LC-MS ESI m/z: 실측치 401.8 [M - H]-.
실시예 116
3-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-2-이소프로폭시페닐)프로파노산 (145)
Figure pct00215
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.24 (d, 1H), 7.02 (s, 2H), 6.48 (m, 2H), 4.94 (s, 2H), 4.51 (m, 1H), 2.99 (s, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.62 (m, 2H), 1.47 (s, 6H), 1.32 (d, 6H). LC-MS ESI m/z: 실측치 417.0 [M - H]-.
실시예 117
3-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-2-에톡시페닐)프로파노산 (146)
Figure pct00216
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.24 (s, 1H), 7.02 (s, 2H), 6.48 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 3.99 (m, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.87 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 1.47 (s, 6H), 1.40 (t, 3H). LC-MS ESI m/z: 실측치 403.3 [M - H]-.
실시예 118
3-(2-에톡시-4-((5-메톡시-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)프로파노산 (147)
Figure pct00217
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.01 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.50 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.00 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.98 (s, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 1.45 (s, 6H), 1.38 (m, 3H). LC-MS ESI m/z: 실측치 399.2 [M - H]-.
실시예 119
3-(4-((5-클로로-2-메틸벤조푸란-7-일)메톡시)-2-에틸페닐)프로파노산 (148)
Figure pct00218
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.38 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 2.93 (m, 2H), 2.67-2.60 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 1.23 (m, 3H). LC-MS ESI m/z: 실측치 370.9 [M - H]-.
실시예 120
3-(4-((5-클로로-2-메틸벤조푸란-7-일)메톡시)-3-플루오로페닐)-2-메틸프로파노산 (149)
Figure pct00219
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.38 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.99-6.93 (m, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.02-2.96 (m, 1H), 2.73-2.71 (m, 1H), 2.65-2.59 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.18 (m, 3H). LC-MS ESI m/z: 실측치 375.2 [M - H]-.
실시예 121
3-(4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)나프탈렌-1-일)프로파노산 (150)
Figure pct00220
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ: 8.41 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.58-7.49 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.86-6.81 (m, 2H), 5.17 (s, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.02 (s, 2H), 2.79 (m, 2H), 1.48 (s, 6H). LC-MS ESI m/z: 실측치 393.4 [M - H]-.
실시예 122
3-(2-((디메틸아미노)메틸)-4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)프로파노산 (151)
Figure pct00221
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ: 7.21 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.93 (s, 2H), 6.80 (d, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.89 (m, 2H), 2.83 (s, 6H), 2.78 (m, 2H), 1.47 (s, 6H). LC-MS ESI m/z: 실측치 400.4 [M - H]-.
실시예 123
3-(4-((5-아세트아미도-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로파노산 (152)
Figure pct00222
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ: 7.44 (s, 1H), 7.31 (br, 1H), 7.06 (d, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.87 (d, dH), 4.97 (s, 2H), 3.02-2.92 (m, 3H), 2.74-2.61 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.47 (s, 6H), 1.17 (d, 3H). LC-MS ESI m/z: 실측치 396.5 [M - H]-.
실시예 124
3-(4-((2,2-디메틸-5-(트리플루오로메톡시)-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로파노산 (153)
Figure pct00223
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ: 7.14-7.08 (m, 3H), 6.95-6.91 (m, 3H), 4.98 (s, 2H), 3.05 - 2.95 (m, 3H), 2.74-2.69 (m, 1H), 2.64-2.59 (m, 1H), 1.49 (s, 6H), 1.16 (d, 3H). LC-MS ESI m/z: 실측치 423.4 [M - H]-.
실시예 125
3-(4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-2-메틸벤조푸란-7-일)프로파노산 (154)
Figure pct00224
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ: 7.07-6.99 (m, 3H), 6.82 (d, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.03-3.00 (m, 4H), 2.66-2.63 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.45 (s, 6H). LC-MS ESI m/z: 실측치 397.3 [M - H]-.
실시예 126
2-아세트아미도에틸 3-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메틸프로파노에이트 (155)
Figure pct00225
DMF (1.5 mL) 중 3-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메틸프로파노산 (38) (50 mg, 0.113 mmol), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (54.3 mg, 0.169 mmol), 및 디이소프로필에틸아민 (39.3 μL, 0.225 mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하고, 그 다음 N-아세틸에탄올아민 (23 mg, 0.226 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 진공에서 용매의 증발 후, 잔여물을 분취 HPLC로 정제하여 2-아세트아미도에틸 3-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메틸프로파노에이트 (155) (45 mg, 70%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.39 (s, 1H), 7.04 (m, 2H), 7.05 - 7.00 (m, 2H), 5.47 (br, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.10 (m, 2H), 3.44 - 3.37 (m, 2H), 3.05 (s, 2H), 2.96-2.91 (m, 1H), 2.76 - 2.66 (m, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.49 (s, 6H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z: 실측치 528.0 [M-H]-.
실시예 127
3-(4-(((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메틸)아미노)페닐) 프로파노산 (156)
Figure pct00226
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.27 (bs, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.01 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.60 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.21 (s, 2H), 2.98 (s, 2H), 2.84 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.48 (s, 6H).
실시예 128
3-(4-(((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메틸)아미노)페닐) 프로파노산 (157)
Figure pct00227
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.00 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.22 (s, 2H), 2.98 (s, 2H), 2.83 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.47 (s, 6H).
실시예 129
3-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로파노산 (158)
Figure pct00228
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.76 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.10 (s, 2H), 3.01 (dd, J = 13.4, 6.5 Hz, 1H), 2.76 - 2.60 (m, 2H), 1.48 (s, 6H), 1.18 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
실시예 130
3-(4-((5-클로로-3-히드록시-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로파노산 (159)
Figure pct00229
화합물 (159)을 의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조했다. 109. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.38 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.74 (s, 1H), 2.97 (dd, J = 13.4, 6.6 Hz, 1H), 2.75 - 2.58 (m, 2H), 1.48 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 131A 및 131B
2-(4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐) 시클로프로판카복실산 (160)
Figure pct00230
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.02 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.93 (m, 3H), 6.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.61 - 2.45 (m, 1H), 1.88 - 1.76 (m, 1H), 1.64 - 1.56 (m, 1H), 1.48 (s, 6H), 1.38 - 1.30 (m, 1H).
분취 Regis Pack, 5/100, 250×21.1 mm, 유속 30 mL/min, 용매 시스템 2.5: 97.5: 0.1의 이소-프로판올: 헥산: 아세트산을 사용하는 (160)의 키랄 분리로 (160A) (RT = 12 - 15분) 및 (160B) (RT = 20 - 23분)을 제공했다. (160A): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.02 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.92 (dd, J = 18.5, 9.6 Hz, 3H), 6.78 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.62 - 2.44 (m, 1H), 1.86 - 1.77 (m, 1H), 1.65 - 1.56 (m, 1H), 1.47 (s, 6H), 1.39 - 1.29 (m, 1H). LC-MS ESI m/z: 실측치 355.2 (M-H)-.
분취 Regis Pack, 5/100, 250×21.1 mm, 유속 30 mL/min, 용매 시스템 2.5: 97.5:0.1의 이소-프로판올: 헥산: 아세트산을 사용하는 (160)의 키랄 분리로 (160A) (RT = 12 - 15분) 및 (160B) (RT = 20 - 23분)을 제공했다. (160B): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.98 - 6.85 (m, 3H), 6.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.61 - 2.49 (m, 1H), 1.85 - 1.76 (m, 1H), 1.64 - 1.58 (m, 1H), 1.47 (s, 6H), 1.38 - 1.30 (s, 1H). LC-MS ESI m/z: 실측치 355.3 (M-H)-.
실시예 132
3-(4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)프로파노산 (161)
Figure pct00231
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.89 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.48 (s, 6H).
실시예 133
2-(4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)아세트산 (162)
Figure pct00232
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.17 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.94 (m, 3H), 6.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 1.47 (s, 6H).
실시예 134
3-(2-에틸-4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시) 페닐)프로파노산 (163)
Figure pct00233
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.80 (m, 3H), 4.97 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.90 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.67 - 2.59 (m, 4H), 1.47 (s, 6H), 1.21 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 135
3-(4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-2-이소프로필페닐) 프로파노산 (164)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.83 - 6.70 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 3.14 - 3.04 (m, 1H), 2.99 (s, 2H), 2.93 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.47 (s, 6H), 1.22 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
실시예 136
3-(4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-2-(트리플루오로메톡시) 페닐)프로파노산 (165)
Figure pct00235
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.87 -6.77 (m, 3H), 4.97 (s, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.91 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.47 (s, 6H).
실시예 137
3-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-2-이소프로필페닐) 프로파노산 (166)
Figure pct00236
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.25 (s, 1H), 7.1 - 7.0 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.15 - 3.05 (m, 1H), 2.99 (s, 2H), 2.94 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.47 (s, 6H), 1.22 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
실시예 138
3-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-2-에틸페닐) 프로파노산 (167)
Figure pct00237
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.25 (s, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.91 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.66 - 2.56 (m, 4H), 1.47 (s, 6H), 1.22 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 139
3-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-2-(트리플루오로메톡시) 페닐)프로파노산 (168)
Figure pct00238
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.20 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.90 - 6.82 (m, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.92 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 2.63 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 1.47 (s, 6H).
실시예 140
3-(4-((2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메톡시)-2-에틸페닐)프로파노산 (169)
Figure pct00239
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.17 - 7.16 (m, 2H), 6.90 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.79 - 6.70 (m, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.06 (s, 2H), 2.93 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.7 - 2.58 (m, 4H), 1.49 (s, 6H), 1.23 (t, J = 6.1 Hz, 3H).
실시예 141
(R)-3-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-3-플루오로페닐)-2-메틸프로파노산 (170)
Figure pct00240
화합물 (170)을 의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조했다. (94). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.24 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.98 - 6.87 (m, 2H), 6.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.02 - 2.92 (m, 3H), 2.75 - 2.65 (m, 1H), 2.58 (dd, J = 12.8, 8.0 Hz, 1H), 1.46 (s, 6H), 1.16 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
실시예 142
(S)-3-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-3-플루오로페닐)-2-메틸프로파노산 (171)
Figure pct00241
화합물 (171)을 (94)의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.24 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.98 - 6.88 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.02 - 2.92 (m, 3H), 2.75 - 2.65 (m, 1H), 2.64 - 2.54 (m, 1H), 1.46 (s, 6H), 1.16 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
실시예 143
(R)-3-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메틸프로파노산 (172)
Figure pct00242
화합물 (172)을 (94)의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.38 (s, 1H), 7.27 - 7.23 (m, 2H), 7.11 - 6.89 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 3.11 - 2.90 (m, 3H), 2.76 - 2.60 (m, 2H), 1.48 (s, 6H), 1.18 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 144
(S)-3-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메틸프로파노산 (173)
Figure pct00243
화합물 (173)을 (94)의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.38 (s, 1H), 7.27 - 7.23 (m, 2H), 7.10 - 6.93 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 3.08 - 2.90 (m, 3H), 2.75 - 2.60 (m, 2H), 1.48 (s, 6H), 1.17 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 145
3-(4-((3,3-디듀테리오-5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로파노산 (174)
Figure pct00244
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 9 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.13 - 2.93 (m, 1H), 2.81 - 2.55 (m, 2H), 1.47 (s, 6H), 1.17 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
실시예 146
3-(4-((3,3-디듀테리오-5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-3-플루오로페닐)-2-메틸프로파노산 (175)
Figure pct00245
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.26 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.98 - 6.88 (m, 2H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 2.98 (dd, J = 13.6, 6.6 Hz, 1H), 2.76 - 2.65 (m, 1H), 2.60 (dd, J = 13.5, 7.7 Hz, 1H), 1.47 (s, 6H), 1.17 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
실시예 147
3-(4-((3,3-디듀테리오-5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메틸프로파노산 (176)
Figure pct00246
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.40 (s, 1H), 7.3 - 7.24 (m, 2H), 7.10 - 6.97 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 3.03 (dd, J = 13.4, 6.3 Hz, 1H), 2.8 - 2.62 (m, 2H), 1.49 (s, 6H), 1.20 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 148
3-(4-((5-클로로-3,3-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로파노산 (177)
Figure pct00247
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.26 (s, 1H), 7.10 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.01 (dd, J = 13.4, 6.3 Hz, 1H), 2.76 - 2.57 (m, 2H), 1.34 (s, 6H), 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 149
3-(4-((5-클로로-3,3-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-3-플루오로페닐)-2-메틸프로파노산 (178)
Figure pct00248
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.26 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.97 - 6.90 (m, 2H), 6.84 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 2.98 (dd, J = 13.4, 6.6 Hz, 1H), 2.76 - 2.65 (m, 1H), 2.61 (dd, J = 13.5, 7.8 Hz, 1H), 1.33 (s, 6H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 150
3-(4-((2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메톡시)-2,3-디메틸페닐)프로파노산 (179)
Figure pct00249
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.13 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.75 - 6.70 (m, 2H), 4.93 (s, 2H), 3.03 (s, 2H), 2.94 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.48 (s, 6H).
실시예 151
3-(3,5-디플루오로-4-((2-메틸벤조[b]티오펜-7-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로파노산 (180)
Figure pct00250
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.74 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.33 (s, 2H), 3.01 - 2.93 (m, 1H), 2.75 - 2.69 (m, 1H), 2.64 - 2.56 (m, 4H), 1.19 (d, J = 6.9 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z: 실측치 375.0 [M-H]-.
실시예 152
2-(5-((2-메틸벤조[b]티오펜-7-일)메톡시)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아세트산 (181)
Figure pct00251
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.67 - 7.58 (m, 1H), 7.32 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.62 - 3.47 (m, 1H), 2.96 - 2.77 (m, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.51 - 2.38 (m, 2H), 1.84 - 1.72 (m, 1H).
실시예 153
2-(6-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트산 (182)
Figure pct00252
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.70 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.37 - 3.23 (m, 1H), 3.00 (s, 2H), 2.79 - 2.67 (m, 3H), 2.59 - 2.50 (m, 1H), 1.98 - 1.64 (m, 4H), 1.48 (s, 6H). LC-MS ESI m/z: 실측치 385.1 (M+H)+.
실시예 154
2-(6-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트산 (183)
Figure pct00253
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.24 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.79 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.40 - 3.23 (m, 1H), 3.00 (s, 2H), 2.81 - 2.69 (m, 3H), 2.61 - 2.50 (m , 1H), 2.01 - 1.64 (m, 4H), 1.48 (s, 6H). LC-MS ESI m/z: 실측치 401.0 (M+H)+.
실시예 155
3-(3-클로로-4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로파노산 (184)
Figure pct00254
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.21 (s, 1H), 7.08 - 6.90 (m, 3H), 6.80 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.04 - 2.91 (m, 3H), 2.76 - 2.66 (m, 1H), 2.63 - 2.54 (m, 1H), 1.48 (s, 6H), 1.17 (d, J = 6.9 Hz, 3H). LC-MS: 393.0 (M+H+). LC-MS ESI m/z: 실측치 393.0 (M+H)+.
실시예 156
3-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)-3-메틸부타노산 (185)
Figure pct00255
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.32 - 7.20 (m, 3H), 7.04 (s, 1H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.96 (s, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.63 (s, 2H), 1.47 (s, 6H), 1.44 (s, 6H).
실시예 157
3-(4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)-3-메틸부타노산 (186)
Figure pct00256
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.27 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.62 (s, 2H), 1.48 (s, 6H), 1.44 (s, 6H).
실시예 158
3-메틸-3-(4-((2,2,5-트리메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)부타노산 (187)
Figure pct00257
1H NMR (400 MHz, CDCl3)) δ: 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.90 (s, 1H), 4.98 (s, 2H), 2.98 (s, 2H), 2.63 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.46 (s, 6H), 1.44 (s, 6H). LC-MS ESI m/z: 실측치 369.0 (M+H)+.
실시예 159
3-(4-((5-클로로-3H-스피로[벤조푸란-2,1'-시클로펜탄]-7-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로파노산 (188)
Figure pct00258
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.22 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.94 (s, 2H), 3.15 (s, 2H), 3.10 - 2.90 (m, 1H), 2.77 - 2.66 (m, 1H), 2.65 - 2.53 (m, 1H), 2.11 - 2.04 (m, 2H), 1.94 - 1.82 (m, 2H), 1.80 - 1.62 (m, 4H), 1.16 (d, J = 6.9 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z: 실측치 399.3 (M-H)-.
실시예 160
4-(4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)부타노산 (189)
Figure pct00259
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.08 (d, J = 8.1, 2H), 6.97 (d, 1H), 6.90 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.79 (d, 1H), 4.97 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.60 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.36 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.98 - 1.83 (m, 2H), 1.48 (s, 6H). LC-MS ESI m/z: 실측치 357.3 (M-H)-.
실시예 161
4-(3,5-디플루오로-4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)부타노산 (190)
Figure pct00260
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.98 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.69 (d, 2H), 5.07 (s, 2H), 2.96 (s, 2H), 2.58 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.36 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.98 - 1.82 (m, 2H), 1.41 (s, 6H). LC-MS ESI m/z: 실측치 393.1 (M-H)-.
실시예 162
3-(4-((5-플루오로-3H-스피로[벤조푸란-2,1'-시클로펜탄]-7-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로파노산 (191)
Figure pct00261
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.08 (d, J = 8.3, 2H), 6.98 - 6.87 (m, 3H), 6.79 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.15 (s, 2H), 3.10 - 2.90 (m, 1H), 2.78 - 2.66 (m, 1H), 2.66 - 2.53 (m, 1H), 2.13 - 2.01 (m, 2H), 1.95 - 1.84 (m, 2H), 1.80 - 1.65 (m, 4H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z: 실측치 383.2 (M-H)-.
실시예 163
2-(5-((5-플루오로-3H-스피로[벤조푸란-2,1'-시클로펜탄]-7-일)메톡시)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아세트산 (192)
Figure pct00262
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 12.16 (s, 1H), 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.31 - 3.23 (m, 1H), 3.17 (s, 2H), 2.84 - 2.57 (m, 3H), 2.30 - 2.15 (m, 2H), 1.94 (s, 2H), 1.83 - 1.51 (m, 7H). LC-MS ESI m/z: 실측치 395.3 (M-H)-.
실시예 164
3-(4-((5-플루오로-3H-스피로[벤조푸란-2,1'-시클로펜탄]-7-일)메톡시)페닐)프로파노산 (193)
Figure pct00263
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.98 - 6.86 (m, 3H), 6.79 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.15 (s, 2H), 2.89 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.14 - 2.01(m, 2H), 1.96 - 1.80 (m, 2H), 1.81 - 1.63 (m, 4H). LC-MS ESI m/z: 실측치 369.1 (M-H)-.
실시예 165
2-(4-((5-플루오로-3H-스피로[벤조푸란-2,1'-시클로펜탄]-7-일)메톡시)페닐)시클로프로판카복실산 (194)
Figure pct00264
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.02 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.96 - 6.87 (m, 3H), 6.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.15 (s, 2H), 2.62 - 2.48 (m, 1H), 2.12 - 2.02 (m, 2H), 1.93 - 1.56 (m, 8H), 1.39 - 1.29 (m, 1H). LC-MS ESI m/z: 실측치 318.0 (M-H)-.
실시예 166
3-(4-((5-클로로-3H-스피로[벤조푸란-2,1'-시클로펜탄]-7-일)메톡시)페닐)프로파노산 (195)
Figure pct00265
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.22 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.94 (s, 2H), 3.15 (s, 2H), 2.89 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.15 - 2.00 (m, 2H), 1.96 - 1.84 (m, 2H), 1.81 - 1.65 (m, 4H). LC-MS ESI m/z: 실측치 385.1 (M-H)-.
실시예 167
4-(4-((2,2,5-트리메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)부타노산 (196)
Figure pct00266
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.10 - 7.00 (m, 3H), 6.96 - 6.87 (m, 3H), 4.97 (s, 2H), 2.97 (s, 2H), 2.60 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.35 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.98 - 1.85 (m, 2H), 1.46 (s, 6H). LC-MS ESI m/z: 실측치 353.1 (M-H)-.
실시예 168
4-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)부타노산 (197)
Figure pct00267
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.24 (s, 1H), 7.10 - 7.01 (m, 3H), 6.91 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.95 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.60 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.36 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.95 - 1.85 (m, 2H), 1.47 (s, 6H). LC-MS ESI m/z: 실측치 373.4 (M-H)-.
실시예 169
4-(3,5-디플루오로-4-((2,2,5-트리메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)부타노산 (198)
Figure pct00268
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.03 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.67 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.08 (s, 2H), 2.93 (s, 2H), 2.57 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.36 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.98 - 1.81 (m, 2H), 1.39 (s, 6H). LC-MS ESI m/z: 실측치 389.2 (M-H)-.
실시예 170
4-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)부타노산 (199)
Figure pct00269
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.22 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.69 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.05 (s, 2H), 2.96 (s, 2H), 2.58 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.36 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.95 - 1.83 (m, 2H), 1.41 (s, 6H). LC-MS ESI m/z: 실측치 409.1 (M-H)-.
실시예 171
4-(4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)-2-메틸부타노산 (200)
Figure pct00270
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.97 (d, 1H), 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.78 (d, 1H), 4.97 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.59 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.55 - 2.44 (m, 1H), 2.08 - 1.94 (m, 1H), 1.76 - 1.61 (m, 1H), 1.47 (s, 6H), 1.22 (d, J = 7.0 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z: 실측치 371.1 (M-H)-.
실시예 172
4-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)-2-메틸부타노산 (201)
Figure pct00271
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.24 (s, 1H), 7.09 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.90 (d, J = 7.7, Hz 2H), 4.95 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.60 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.55 - 2.43 (m, 1H), 2.08 - 1.93 (m, 1H), 1.79 - 1.63 (m, 1H), 1.47 (s, 6H), 1.22 (d, J = 6.9 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z: 실측치 387.5 (M-H)-.
실시예 173
3-(4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-3-메톡시페닐)프로파노산 (202)
Figure pct00272
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.99 (d, 1H), 6.83 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.80 - 6.75 (m, 2H), 6.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.98 (s, 2H), 2.88 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.47 (s, 6H). LC-MS ESI m/z: 실측치 373.0 (M-H)-.
실시예 174
3-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-3-메톡시페닐)프로파노산 (203)
Figure pct00273
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.26 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.98 (s, 2H), 2.88 (t, J = 7.6, Hz 2H), 2.65 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.47 (s, 6H). LC-MS ESI m/z: 실측치 389.2 (M-H)-.
실시예 175
(S)-2-(5-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아세트산 (204)
Figure pct00274
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.83 - 6.77 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 3.63 - 3.41 (m, 1H), 2.99 (s, 2H), 2.97 - 2.72 (m, 3H), 2.51 - 2.34 (m, 2H), 1.83 - 1.71 (m, 1H), 1.48 (s, 6H). LC-MS ESI m/z: 실측치 369.2 (M-H)-.
실시예 176
(S)-2-(5-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아세트산 (205)
Figure pct00275
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.24 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.63 - 3.41(m, 1H), 3.00 (s, 2H), 2.95 - 2.73 (m, 3H), 2.54 - 2.33 (m, 2H), 1.85 - 1.68 (m, 1H), 1.48 (s, 6H). LC-MS ESI m/z: 실측치 385.1 (M-H)-.
실시예 177
3-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)프로파노산 (206)
Figure pct00276
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.24 (s, 1H), 7.11 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.91 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 4.96 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.89 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.47 (s, 6H). LC-MS ESI m/z: 실측치 359.1 (M-H)-.
실시예 178
(R)-2-(5-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아세트산 (207)
Figure pct00277
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 7.80 - 7.75 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 3.63 - 3.41 (m, 1H), 3.00 (s, 2H), 2.95 - 2.73 (m, 3H), 2.53 - 2.34 (m, 2H), 1.85 - 1.70 (m, 1H), 1.48 (s, 6H). LC-MS ESI m/z: 실측치 369.1 (M-H)-.
실시예 179
(R)-2-(5-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아세트산 (208)
Figure pct00278
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.25 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.81 (d, J = 8.2, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.60 - 3.42 (m, 1H), 3.00 (s, 2H), 2.95 - 2.74 (m, 3H), 2.54 - 2.32 (m, 2H), 1.86 -1.71 (m, 1H), 1.48 (s, 6H). LC-MS ESI m/z: 실측치 384.9 (M-H)-.
실시예 180
2-(3-플루오로-4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)시클로프로판카복실산 (209)
Figure pct00279
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.00 - 6.88 (m, 2H), 6.85 - 6.71 (m, 3H), 5.04 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.59 - 2.43 (m, 1H), 1.86 - 1.74 (m, 1H), 1.69 - 1.54 (m, 1H), 1.47 (s, 6H), 1.38 - 1.27 (s, 1H). LC-MS ESI m/z: 실측치 373.1 (M-H)-.
실시예 181
2-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-3-플루오로페닐)시클로프로판카복실산 (210)
Figure pct00280
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.23 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.94 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.80 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 5.03 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.57 - 2.42 (m, 1H), 1.86 - 1.72 (m, 1H), 1.68 - 1.54 (m, 1H), 1.47 (s, 6H), 1.36 - 1.27 (m, 1H). LC-MS ESI m/z: 실측치 389.2 (M-H)-.
실시예 182
4-(4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)-3-메틸부타노산 (211)
Figure pct00281
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.05 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.61 - 2.51 (m, 1H), 2.50 - 2.30 (m, 2H), 2.27 - 2.09 (m, 2H), 1.47 (s, 6H), 0.96 (d, J = 6.2 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z: 실측치 371.2 (M-H)-.
실시예 183
4-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)-3-메틸부타노산 (212)
Figure pct00282
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.25 (s, 1H), 7.06 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 6.90 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.96 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.63 - 2.30 (m, 3H), 2.29 - 2.08 (m, 2H), 1.48 (s, 6H), 0.96 (d, J = 6.2 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z: 실측치 387.3 (M-H)-.
실시예 184A 및 184B
2-(3,5-디플루오로-4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)벤질)시클로프로판카복실산 (213)
Figure pct00283
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.97 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.05 (s, 2H), 2.95 (s, 2H), 2.43 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.75 - 1.63 (m, 1H), 1.39 (s, 6H), 1.35 - 1.25 (m, 1H), 1.01 - 0.82 (m, 2H). LC-MS ESI m/z: 실측치 405.5 (M-H)-.
분취 Pirkle Covalent (R,R) Whelk-O®2, 10/100, 250×21.1 mm, 유속 30 mL/min, 용매 시스템 2: 98: 0.1의 이소-프로판올: 헥산: 아세트산을 사용하는 (213)의 키랄 분리로 (213A) ( RT = 12.0분) 및 (213B) (RT = 14.0분) (213A)을 얻었다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.97 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.05 (s, 2H), 2.95 (s, 2H), 2.43 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.75 - 1.63 (m, 1H), 1.39 (s, 6H), 1.35 - 1.25 (m, 1H), 0.98 - 0.83 (m, 2H).
분취 Pirkle Covalent (R,R) Whelk-O®2, 10/100, 250×21.1 mm, 유속 30 mL/min, 용매 시스템 2: 98: 0.1의 이소-프로판올: 헥산: 아세트산을 사용하는 (213)의 키랄 분리로 (213A) ( RT = 12.0분) 및 (213B) (RT = 14.0분)을 얻었다. (213B): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.97 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.05 (s, 2H), 2.95 (s, 2H), 2.51 - 2.30 (m, 2H), 1.75 - 1.64 (m, 1H), 1.39 (s, 6H), 1.35 - 1.26 (m, 1H), 0.91 (ddd, J = 11.9, 6.7, 2.0 Hz, 2H).
실시예 185
2-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-3,5-디플루오로벤질)시클로프로판카복실산 (214)
Figure pct00284
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.23 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.60 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.03 (s, 2H), 2.95 (s, 2H), 2.43 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.74 - 1.66 (m, 1H), 1.40 (s, 6H), 1.36 - 1.26 (s, 1H), 1.00 - 0.84 (m, 2H). LC-MS ESI m/z: 실측치 421.3 (M-H)-.
실시예 186
3-(4-((2,2-디메틸-5-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)프로파노산 (215)
Figure pct00285
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.55 - 7.46 (m, 3H), 7.38 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.33 - 7.26 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.06 (s, 2H), 3.08 (s, 2H), 2.89 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.51 (s, 6H). LC-MS ESI m/z: 실측치 401.2 (M-H)-.
실시예 187
2-(5-((2,2-디메틸-5-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아세트산 (216)
Figure pct00286
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.54 - 7.47 (m, 3H), 7.39 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.33 - 7.26 (m, 2H), 7.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.62 - 3.44 (m, 1H), 3.08 (s, 2H), 2.96 - 2.76 (m, 3H), 2.51 - 2.35 (m, 2H), 1.85 - 1.70 (m, 1H), 1.52 (s, 6H). LC-MS ESI m/z: 실측치 427.2 (M-H)-.
실시예 188
(R)-2-(5-((6-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메톡시)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아세트산 (217)
Figure pct00287
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.11 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.76 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.65 - 3.44 (m, 1H), 2.97 (s, 2H), 2.93 - 2.74 (m, 3H), 2.54 - 2.36 (m, 2H), 1.87 - 1.71 (m, 1H), 1.48 (d, J = 5.9 Hz, 6H). LC-MS ESI m/z: 실측치 369.0 (M-H)-.
실시예 189
3-(2-플루오로-4-((5-플루오로-3H-스피로[벤조푸란-2,1'-시클로펜탄]-7-일)메톡시)페닐)프로파노산 (218)
Figure pct00288
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.08 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.15 (s, 2H), 2.89 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.16 - 2.01 (m, 2H), 1.95 - 1.85 (m, 2H), 1.78 - 1.65 (m, 4H). (M-H+). LC-MS ESI m/z: 실측치 387.2 (M-H)-.
실시예 190
3-(4-((5-플루오로-3H-스피로[벤조푸란-2,1'-시클로펜탄]-7-일)메톡시)-2-메톡시페닐)프로파노산 (219)
Figure pct00289
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.96 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.15 (s, 2H), 2.86 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.17 - 2.00 (m, 2H), 1.97 - 1.84 (m, 2H), 1.80 - 1.62 (m, 4H). LC-MS ESI m/z: 실측치 399.3 (M-H)-.
실시예 191
2-(4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)벤질) 시클로프로판카복실산 (220)
Figure pct00290
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.10 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.75 - 2.46 (m, 2H), 1.80 - 1.61 (m, 1H), 1.47 (s, 6H), 1.34 - 1.18 (m, 2H), 0.98 - 0.80 (m, 1H). LC-MS ESI m/z: 실측치 369.1 (M-H)-.
실시예 192
2-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)벤질) 시클로프로판카복실산 (221)
Figure pct00291
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.25 (s, 1H), 7.10 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.92 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.96 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.75 - 2.46 (m, 2H), 1.78 - 1.65 (m, 1H), 1.47 (s, 6H), 1.34 - 1.20 (m, 2H), 0.94 - 0.82 (m, 1H). LC-MS ESI m/z: 실측치 385.0 (M-H)-.
실시예 193
3-(4-((5-클로로-3H-스피로[벤조푸란-2,1'-시클로펜탄]-7-일)메톡시)-2-플루오로페닐)프로파노산 (222)
Figure pct00292
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.19 (s, 1H), 7.13 - 7.02 (m, 2H), 6.69 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 4.93 (s, 2H), 3.15 (s, 2H), 2.90 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.14 - 2.02 (m, 2H), 1.98 - 1.64 (m, 6H). LC-MS ESI m/z: 실측치 403.4 (M-H)-.
실시예 194
3-(4-((5-클로로-3H-스피로[벤조푸란-2,1'-시클로펜탄]-7-일)메톡시)-2-메톡시페닐)프로파노산 (223)
Figure pct00293
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.23 (s, 1H), 7.03 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 6.50 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 4.94 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.15 (s, 2H), 2.87 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.13 - 2.00 (m, 2H), 1.98 - 1.60 (m, 6H). LC-MS ESI m/z: 실측치 415.0 (M-H)-.
실시예 195
3-(2-클로로-4-((5-플루오로-3H-스피로[벤조푸란-2,1'-시클로펜탄]-7-일)메톡시)페닐)프로파노산 (224)
Figure pct00294
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.92 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.81 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.15 (s, 2H), 2.98 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.19 - 2.04 (m, 2H), 1.99 - 1.85 (m, 2H), 1.80 - 1.66 (m, 4H). LC-MS ESI m/z: 실측치 402.9 (M-H)-.
실시예 196
3-(2-클로로-4-((5-클로로-3H-스피로[벤조푸란-2,1'-시클로펜탄]-7-일)메톡시)페닐)프로파노산 (225)
Figure pct00295
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.19 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.15 (s, 2H), 2.98 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.21 - 1.95 (m, 2H), 1.95 - 1.82 (m, 2H), 1.82 - 1.62 (m, 4H). LC-MS ESI m/z: 실측치 419.2 (M-H)-.
실시예 197
3-(2,6-디클로로-4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)프로파노산 (226)
Figure pct00296
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.95 (s, 2H), 6.90 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.26 - 3.12 (m, 2H), 3.01 (s, 2H), 2.65 - 2.51 (m, 2H), 1.50 (s, 6H). LC-MS ESI m/z: 실측치 411.2 (M-H)-.
실시예 198
3-(2,6-디클로로-4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)프로파노산 (227)
Figure pct00297
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.18 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.95 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 3.26 - 3.09 (m, 2H), 3.01 (s, 2H), 2.66 - 2.50 (m, 2H), 1.50 (s, 6H). LC-MS ESI m/z: 실측치 430.8 (M-H)-.
실시예 199
2-(2-(4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)시클로프로필)아세트산 (228)
Figure pct00298
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.98 (dd, J = 21.4, 8.8 Hz, 3H), 6.88 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.43 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.77 - 1.69 (m, 1H), 1.47 (s, 6H), 1.36 - 1.22 (m, 1H), 0.99 - 0.90 (m, 1H), 0.85 - 0.77 (m, 1H). LC-MS ESI m/z: 실측치 368.9 (M-H)-.
실시예 200
2-(2-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)시클로프로필)아세트산 (229)
Figure pct00299
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.23 (s, 1H), 7.01 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 6.88 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.94 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.43 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 1.81 - 1.68 (m, 1H), 1.47 (s, 6H), 1.38 - 1.26 (m, 1H), 1.01 - 0.89 (m, 1H), 0.87 - 0.76 (m, 1H). LC-MS ESI m/z: 실측치 384.8 (M-H)-.
실시예 201
2-(2-(4-((5-플루오로-3H-스피로[벤조푸란-2,1'-시클로펜탄]-7-일)메톡시)페닐)시클로프로필)아세트산 (230)
Figure pct00300
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.01 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.14 (s, 2H), 2.43 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.16 - 2.02 (m, 2H), 1.97 - 1.83 (m, 2H), 1.80 - 1.62 (s, 5H), 1.37 - 1.22 (m, 1H), 0.99 - 0.89 (m, 1H), 0.86 - 0.75 (m, 1H). LC-MS ESI m/z: 실측치 395.2 (M-H)-.
실시예 202
2-(2-(4-((5-클로로-3H-스피로[벤조푸란-2,1'-시클로펜탄]-7-일)메톡시)페닐)시클로프로필)아세트산 (231)
Figure pct00301
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.82 (s, 1H), 6.62 (d, J = 9.4 Hz, 3H), 6.49 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 4.54 (s, 2H), 2.75 (s, 2H), 2.17 - 1.95 (m, 2H), 1.79 - 1.62 (m, 2H), 1.57 - 1.42 (m, 2H), 1.40 - 1.24 (m, 5H), 0.99 - 0.87 (m, 1H), 0.61 - 0.50 (m, 1H), 0.49 - 0.36 (m, 1H). LC-MS ESI m/z: 실측치 411.1 (M-H)-.
실시예 203
3-(2-에틸-4-((5-플루오로-3H-스피로[벤조푸란-2,1'-시클로펜탄]-7-일)메톡시)페닐)프로파노산 (232)
Figure pct00302
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.84 - 6.73 (m, 3H), 4.96 (s, 2H), 3.15 (s, 2H), 2.91 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.71 - 2.50 (m, 4H), 2.15 - 2.00 (m, 2H), 1.98 - 1.82 (m, 2H), 1.81 - 1.61 (m, 4H), 1.21 (t, J = 7.3 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z: 실측치 397.0 (M-H)-.
실시예 204
3-(4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-2,6-디메틸페닐)프로파노산 (233)
Figure pct00303
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.97 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.67 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.92 (s, 2H), 2.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.30 (s, 6H), 1.48 (s, 6H). LC-MS ESI m/z: 실측치 371.3 (M-H)-.
실시예 205
3-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-2,6-디메틸페닐)프로파노산 (234)
Figure pct00304
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.03 (s, 1H), 6.67 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.92 (s, 2H), 2.47 (s, 2H), 2.30 (s, 6H), 1.48 (s, 6H). LC-MS ESI m/z: 실측치 387.3 (M-H)-.
실시예 206
3-(4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-2,5-디메틸페닐)프로파노산 (235)
Figure pct00305
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.90 - 2.81 (m, 2H), 2.63 - 2.53 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.48 (s, 6H). LC-MS ESI m/z: 실측치 371.0 (M-H)-.
실시예 207
3-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-2,5-디메틸페닐)프로파노산 (236)
Figure pct00306
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.26 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.86 (s, 2H), 2.60 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.48 (s, 6H). LC-MS ESI m/z: 실측치 387.3 (M-H)-.
실시예 208
3-(4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-2,3-디메틸페닐)프로파노산 (237)
Figure pct00307
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.99 - 6.95 (m, 2H), 6.75 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 4.97 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.93 (s, 2H), 2.59 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.23 (s, 6H), 1.47 (s, 6H). LC-MS ESI m/z: 실측치 371.3 (M-H)-.
실시예 209
3-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-2,3-디메틸페닐)프로파노산 (238)
Figure pct00308
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.25 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.94 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 2.59 (s, 2H), 2.23 (s, 6H), 1.47 (s, 6H). LC-MS ESI m/z: 실측치 387.3 (M-H)-.
실시예 210
2-(2-(2-플루오로-4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)시클로프로필)아세트산 (239)
Figure pct00309
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.97 - 6.74 (m, 3H), 6.66 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.61 - 2.32 (m, 2H), 1.90 - 1.76 (m, 1H), 1.48 (s, 6H), 1.40 - 1.28 (m, 1H), 1.01 - 0.90 (m, 1H), 0.90 - 0.79 (m, 1H). LC-MS ESI m/z: 실측치 387.0 (M-H)-.
실시예 211
2-(2-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-2-플루오로페닐)시클로프로필)아세트산 (240)
Figure pct00310
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.20 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.91 - 6.79 (m, 1H), 6.67 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.61 - 2.30 (m, 2H), 1.90 - 1.73 (m, 1H), 1.48 (s, 6H), 1.41 - 1.28 (m, 1H), 1.01 - 0.90 (m, 1H), 0.90 - 0.77 (m, 1H). LC-MS ESI m/z: 실측치 403.1 (M-H)-.
실시예 212
3-(4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-2-프로필페닐)프로파노산 (241)
Figure pct00311
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.79 (s, 3H), 4.96 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.95 - 2.83 (m, 2H), 2.66 - 2.50 (m, 4H), 1.67 - 1.53 (m, 2H), 1.47 (s, 6H), 1.02 - 0.89 (m, 3H). LC-MS ESI m/z: 실측치 385.0 (M-H)-.
실시예 213
3-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-2-프로필페닐)프로파노산 (242)
Figure pct00312
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.25 (s, 1H), 7.16 - 6.96 (m, 2H), 6.90 - 6.68 (m, 2H), 4.94 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.94 - 2.84 (m, 2H), 2.68 - 2.43 (m, 4H), 1.75 - 1.55 (m, 2H), 1.47 (s, 6H), 1.04 - 0.91 (m, 3H). LC-MS ESI m/z: 실측치 401.2 (M-H)-.
실시예 214
3-(5-플루오로-4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-2-메틸페닐)프로파노산 (243)
Figure pct00313
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.99 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.90 - 6.73 (m, 3H), 5.03 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.84 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.48 (s, 6H). LC-MS ESI m/z: 실측치 375.0 (M-H)-.
실시예 215
3-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-5-플루오로-2-메틸페닐)프로파노산 (244)
Figure pct00314
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.26 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.87 - 6.84 (m, 2H), 5.01 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.84 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.48 (s, 6H). LC-MS ESI m/z: 실측치 391.3 (M-H)-.
실시예 216
3-(2-에틸-3-플루오로-4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)프로파노산 (245)
Figure pct00315
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.00 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.86 - 6.71 (m, 3H), 5.03 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.90 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.73 - 2.56 (m, 4H), 1.47 (s, 6H), 1.18 (t, J = 6.6 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z: 실측치 389.4 (M-H)-.
실시예 217
3-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-2-에틸-3-플루오로페닐)프로파노산 (246)
Figure pct00316
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.26 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.81 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.90 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.76 - 2.53 (m, 4H), 1.47 (d, J = 1.3 Hz, 6H), 1.18 (t, J = 6.9 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z: 실측치 405.3 (M-H)-.
실시예 218
3-(4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)프로파노산 (247)
Figure pct00317
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 12.11 (s, 1H), 7.09 - 6.65 (m, 4H), 4.87 (s, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.81 - 2.26 (m, 9H), 2.17 (s, 1H), 1.66 (s, 2H), 1.39 (s, 6H). LC-MS ESI m/z: 실측치 397.3 (M-H)-.
실시예 219
3-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)프로파노산 (248)
Figure pct00318
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 12.08 (s, 1H), 7.17 (s, 2H), 7.05 - 6.64 (m, 2H), 4.88 (s, 2H), 3.01 (s, 2H), 2.81 - 2.30 (m, 9H), 2.22 - 2.08 (m, 1H), 1.65 (s, 2H), 1.40 (s, 6H). LC-MS ESI m/z: 실측치 413.2 (M-H)-.
실시예 220
3-(2-에틸-5-플루오로-4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)프로파노산 (249)
Figure pct00319
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.00 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.93 - 6.71 (m, 3H), 5.04 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.87 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.68 - 2.45 (m, 4H), 1.47 (s, 6H), 1.16 (dd, J = 8.4, 6.6 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z: 실측치 389.4 (M-H)-.
실시예 221
3-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-2-에틸-5-플루오로페닐)프로파노산 (250)
Figure pct00320
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.25 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.85 (dd, J = 18.8 Hz, 10.4, 2H), 5.03 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.87 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.67 - 2.45 (m, 4H), 1.47 (s, 6H), 1.17 (t, J = 7.5 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z: 실측치 405.4 (M-H)-.
실시예 222
3-(3-플루오로-4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-2-프로필페닐)프로파노산 (251)
Figure pct00321
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.99 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.87 - 6.73 (m, 3H), 5.03 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.89 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.67 - 2.53 (m, 4H), 1.57 (dd, J = 15.1, 8.1 Hz, 2H), 1.47 (d, J = 1.6 Hz, 6H), 0.98 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z: 실측치 403.0 (M-H)-.
실시예 223
3-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-3-플루오로-2-프로필페닐)프로파노산 (252)
Figure pct00322
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.25 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.81 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 2.98 (s, 2H), 2.89 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.82 - 2.36 (m, 4H), 1.57 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.47 (s, 6H), 0.98 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z: 실측치 419.4 (M-H)-.
실시예 224
3-(3-플루오로-4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-2-펜틸페닐)프로파노산 (253)
Figure pct00323
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.99 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.85 - 6.70 (m, 3H), 5.02 (s, 2H), 2.98 (s, 2H), 2.90 - 2.85 (m, 2H), 2.68 - 2.53 (m, 4H), 1.64 - 1.42 (m, 8H), 1.35 (s, 4H), 0.89 (s, 3H). LC-MS ESI m/z: 실측치 431.1 (M-H)-.
실시예 225
3-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-3-플루오로-2-펜틸페닐)프로파노산 (254)
Figure pct00324
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.26 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.83 - 6.80 (m, 2H), 5.01 (s, 2H), 2.98 (s, 2H), 2.89 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.67 - 2.51 (m, 4H), 1.65 - 1.42 (m, 8H), 1.36 (s, 4H), 0.89 (s, 3H). LC-MS ESI m/z: 실측치 447.1 (M-H)-.
실시예 226
3-(2-에틸-3-플루오로-4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로파노산 (255)
Figure pct00325
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.88 - 6.71 (m, 3H), 5.03 (s, 2H), 3.10 - 2.95 (m, 3H), 2.78 - 2.52 (m, 4H), 1.47 (s, 6H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 6H). LC-MS ESI m/z: 실측치 403.4 (M-H)-.
실시예 227
3-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-2-에틸-3-플루오로페닐)-2-메틸프로파노산 (256)
Figure pct00326
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.26 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.83 - 6.78 (m, 2H), 5.01 (s, 2H), 3.12 - 2.88 (m, 3H), 2.82 - 2.48 (m, 4H), 1.47 (s, 6H), 1.17 (t, J = 7.3 Hz, 6H). LC-MS ESI m/z: 실측치 419.4 (M-H)-.
실시예 228
3-(4-(디듀테리오(5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-3-플루오로-2-에틸페닐)프로파노산 (257)
Figure pct00327
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.00 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.88 - 6.73 (m, 3H), 2.99 (s, 2H), 2.90 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.75 - 2.55 (m, 4H), 1.47 (s, 6H), 1.18 (t, J = 7.5 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z: 실측치 391.3 (M-H)-.
실시예 229
3-(4-(디듀테리오(5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-3-플루오로-2-프로필페닐)프로파노산 (258)
Figure pct00328
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.99 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.87 - 6.73 (m, 3H), 2.99 (s, 2H), 2.89 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.70 - 2.52 (m, 4H), 1.57 (dd, J = 15.1, 7.4 Hz, 2H), 1.47 (s, 6H), 0.99 (t, J = 7.3 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z: 실측치 405.4 (M-H)-.
실시예 230
3-(4-(디듀테리오(5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-3-플루오로페닐)-2-메틸프로파노산 (259)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.04 - 6.88 (m, 3H), 6.80 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.05 - 2.91 (m, 3H), 2.70 (dd, J = 14.0, 7.0 Hz, 1H), 2.61 - 2.57 (m, 1H), 1.47 (s, 6H), 1.16 (d, J = 6.9 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z: 실측치 377.2 (M-H)-.
실시예 231
3-(4-(디듀테리오(5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메틸프로파노산 (260)
Figure pct00330
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.38 (s, 1H), 7.25 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.06 - 6.95 (m, 2H), 6.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.10 - 2.93 (m, 3H), 2.68 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 1.48 (s, 6H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z: 실측치 427.1 (M-H)-.
실시예 232
3-(3-플루오로-4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-2-이소펜틸페닐)프로파노산 (261)
Figure pct00331
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.00 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.87 - 6.72 (m, 3H), 5.03 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.89 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.65 - 2.58 (m, 4H), 1.74 - 1.57 (m, 1H), 1.47 (s, 6H), 1.44 - 1.34 (m, 2H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LC-MS ESI m/z: 실측치 431.3 (M-H)-.
실시예 233
3-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-3-플루오로-2-이소펜틸페닐)프로파노산 (262)
Figure pct00332
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.26 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.81 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.89 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.64 - 2.59 (m, 4H), 1.68 - 1.62 (m, 1H), 1.47 (s, 6H), 1.44 - 1.33 (m, 2H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LC-MS ESI m/z: 실측치 447.1 (M-H)-.
실시예 234
3-(4-(디듀테리오(5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-3-플루오로-2-에틸페닐)프로파노산 (263)
Figure pct00333
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.26 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.81 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.90 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.75 - 2.54 (m, 4H), 1.47 (s, 6H), 1.18 (t, J = 7.5 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z: 실측치 407.2 (M-H)-.
실시예 235
3-(4-(디듀테리오(5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-3-플루오로-2-프로필페닐)프로파노산 (264)
Figure pct00334
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.26 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.86 - 6.77 (m, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.90 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.69 - 2.53 (m, 4H), 1.57 (dd, J = 15.4, 7.8 Hz, 2H), 1.47 (s, 6H), 0.99 (t, J = 7.3 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z: 실측치 421.4 (M-H)-.
실시예 236
3-(4-(디듀테리오(5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-3-플루오로페닐)-2-메틸프로파노산 (265)
Figure pct00335
1H NMR (400 MHz, CDCl3)) δ: 7.24 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.97 - 6.87 (m, 2H), 6.82 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.04 - 2.92 (m, 3H), 2.79 - 2.50 (m, 2H), 1.47 (s, 6H), 1.17 (d, J = 6.9 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z: 실측치 393.2 (M-H)-.
실시예 237
3-(4-(디듀테리오(5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메틸프로파노산 (266)
Figure pct00336
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.38 (s, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 2H), 7.07 - 6.97 (m, 2H), 3.06 - 2.93 (m, 3H), 2.68 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 1.48 (s, 6H), 1.18 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z: 실측치 443.1 (M-H)-.
실시예 238
3-(2-부틸-3-플루오로-4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)프로파노산 (267)
Figure pct00337
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.00 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.89 - 6.74 (m, 3H), 5.03 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.96 - 2.84 (m, 2H), 2.71 - 2.54 (m, 4H), 1.61 - 1.33 (m, 10H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z: 실측치 417.3 (M-H)-.
실시예 239
3-(2-부틸-4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-3-플루오로페닐)프로파노산 (268)
Figure pct00338
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.26 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.86 - 6.77 (m, 2H), 5.01 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.90 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.72 - 2.54 (m, 4H), 1.61 - 1.31 (m, 10H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z: 실측치 433.3 (M-H)-.
실시예 240
3-(4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메틸프로파노산 (269)
Figure pct00339
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.38 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.01 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.04 - 2.91 (m, 3H), 2.80 - 2.55 (m, 2H), 1.48 (s, 6H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z: 실측치 425.0 (M-H)-.
실시예 241
3-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-3-플루오로페닐)-2,2,3,3-테트라듀테리오프로파노산 (270)
Figure pct00340
1H NMR (400 MHz, cdcl3) δ: 7.24 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.99 - 6.78 (m, 3H), 5.03 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 1.47 (s, 6H). LC-MS: 399.3 (M-H+). LC-MS ESI m/z: 실측치 381.2 (M-H)-.
실시예 242
3-(3-플루오로-4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-2-프로필페닐)-2,2,3,3-테트라듀테리오프로파노산 (271)
Figure pct00341
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.99 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.87 - 6.71 (m, 3H), 5.03 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.62 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.59 - 1.53 (m, 2H), 1.47 (s, 6H), 0.99 (t, J = 7.3 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z: 실측치 407.4 (M-H)-.
실시예 243
3-(2-에틸-3-플루오로-4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)-2,2,3,3-테트라듀테리오프로파노산 (272)
Figure pct00342
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.00 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 6.87 - 6.73 (m, 3H), 5.03 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.75 - 2.61 (m, 2H), 1.47 (s, 6H), 1.18 (t, J = 7.5 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z: 실측치 393.3 (M-H)-.
실시예 244
3-(3-플루오로-4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-2-메틸페닐)프로파노산 (273)
Figure pct00343
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.98 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.85 - 6.71 (m, 3H), 5.04 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.88 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.47 (s, 6H). LC-MS ESI m/z: 실측치 375.3 (M-H)-.
실시예 245
3-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-3-플루오로-2-메틸페닐)프로파노산 (274)
Figure pct00344
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.25 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.80 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.88 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.47 (s, 6H). LC-MS ESI m/z: 실측치 391.4 (M-H)-.
실시예 246
3-(3-에틸-4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)프로파노산 (275)
Figure pct00345
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.00 - 6.90 (m, 3H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 2.98 (s, 2H), 2.87 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.72 - 2.55 (m, 4H), 1.46 (s, 6H), 1.20 (t, J = 7.5 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z: 실측치 371.2 (M-H)-.
실시예 247
3-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-3-에틸페닐)프로파노산 (276)
Figure pct00346
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.17 (s, 1H), 6.97 - 6.89 (m, 3H), 6.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 2.93 (s, 2H), 2.82 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.67 - 2.51 (m, 4H), 1.41 (s, 6H), 1.14 (t, J = 7.5 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z: 실측치 387.2 (M-H)-.
실시예 248
3-(3-에틸-4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로파노산 (277)
Figure pct00347
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.98 - 6.93 (m, 3H), 6.82 - 6.79 (m, 2H), 4.96 (s, 2H), 3.05 - 2.89 (m, 3H), 2.79 - 2.49 (m, 4H), 1.46 (s, 6H), 1.25 - 1.08 (m, 6H). LC-MS ESI m/z: 실측치 385.3 (M-H)-.
실시예 249
3-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-3-에틸페닐)-2-메틸프로파노산 (278)
Figure pct00348
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.17 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.92 - 6.84 (m, 2H), 6.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 3.00 - 2.84 (m, 3H), 2.74 - 2.43 (m, 4H), 1.40 (s, 6H), 1.17 - 0.99 (m, 6H). LC-MS ESI m/z: 실측치 401.2 (M-H)-.
실시예 250
3-(2-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)프로파노산 (279)
Figure pct00349
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.22 (s, 1H), 7.18 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.05 - 2.93 (m, 4H), 2.70 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.48 (s, 6H).
실시예 251
3-(3-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로파노산 (280)
Figure pct00350
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.25 - 7.22 (m, 1H), 7.19 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.88 - 6.75 (m, 3H), 4.97 (s, 2H), 3.05 (dd, J = 13.5, 6.1 Hz, 1H), 3.00 (s, 2H), 2.81 - 2.77 (m, 1H), 2.66 - 2.63 (m, 1H), 1.48 (s, 6H), 1.18 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
실시예 252
3-(4-((2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)프로파노산 (281)
Figure pct00351
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.28 - 7.20 (m, 1H), 7.09 (t, J = 8.4 Hz, 3H), 6.93 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.82 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.02 (s, 2H), 2.89 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.48 (s, 6H).
실시예 253
3-(4-((2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로파노산 (282)
Figure pct00352
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.25 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.83 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.06 - 2.94 (m, 3H), 2.75 - 2.69 (m, 1H), 2.63 - 2.58 (m, 1H), 1.48 (s, 6H), 1.16 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
실시예 254
3-(4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-2,3,5-트리메틸페닐) 프로파노산 (283)
Figure pct00353
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.06 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.89 - 6.75 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.97 - 2.87 (m, 2H), 2.60 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.45 (s, 6H). LC-MS ESI m/z: 실측치 385.0 (M-H)-.
실시예 255
3-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-2,3,5-트리메틸페닐)프로파노산 (284)
Figure pct00354
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.32 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.98 - 2.84 (m, 2H), 2.66 - 2.53 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.45 (s, 6H). LC-MS ESI m/z: 실측치 401.3 (M-H)-.
실시예 256
3-(4-((5-플루오로-3H-스피로[벤조푸란-2,1'-시클로펜탄]-7-일)메톡시)-2,3-디메틸페닐)프로파노산 (285)
Figure pct00355
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.05 - 6.90 (m, 2H), 6.79 - 6.75 (m, 2H), 4.96 (s, 2H), 3.15 (s, 2H), 2.98 - 2.87 (m, 2H), 2.64 - 2.53 (m, 2H), 2.23 (s, 6H), 2.12 - 2.04 (m, 2H), 1.96 - 1.84 (m, 2H), 1.81 - 1.63 (m, 4H). LC-MS ESI m/z: 실측치 397.4 (M-H)-.
실시예 257
2-(5-((5-클로로-2-이소프로폭시벤질)옥시)-6-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아세트산 (286)
Figure pct00356
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.48 (s, 1H), 7.22-7.19 (m, 1H), 6.97-6.94 (m, 1H), 6.88-6.86 (m, 1H), 6.83-6.81 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.59-4.53 (m, 1H), 3.58-3.51 (m, 1H), 2.92-2.74 (m, 3H), 2.52-2.39 (m, 2H), 1.84-1.75 (m, 1H), 1.34 (d, 6H).
실시예 258
2-(5-((5-클로로-2-이소프로폭시벤질)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아세트산 (287)
Figure pct00357
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.45 (s, 1H), 7.20-7.18 (m, 1H), 7.11-7.09 (m, 1H), 6.87-6.79 (m, 3H), 5.02 (s, 2H), 4.59-4.53 (m, 1H), 3.56-3.53 (m, 1H), 2.93-2.79 (m, 3H), 2.51-2.41 (m, 2H), 1.81-1.74 (m, 1H), 1.34 (d, 6H).
실시예 259
2-(5-((2-이소프로폭시피리딘-3-일)메톡시)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아세트산 (288)
Figure pct00358
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.18 (br, 1H), 8.10 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.97 - 6.94 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.32 - 5.29 (m, 1H), 4.96 (s, 2H), 2.82 - 2.79 (m, 1H), 2.76 - 2.62 (m, 3H), 2.30 - 2.24 (m, 2H), 1.66 - 1.61 (m, 1H), 1.28 (d, J = 7.1 Hz, 6H). LC-MS ESI m/z: 실측치 340.2 (M-H)-.
실시예 260
3-(4-((1H-인다졸-7-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로파노산 (289)
Figure pct00359
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.14 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.15 (m, 1H), 6.82-6.78 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 2.98-2.93 (m, 1H), 2.78-2.73 (m, 1H), 2.67-2.63 (m, 1H), 1.22(d, 3H). LC-MS ESI m/z: 실측치 347.1 [M + H]+.
실시예 261
3-(3,5-디플루오로-4-((2-메틸벤조[d]옥사졸-7-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로파노산 (290)
Figure pct00360
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.62 (d, J = 7.6 Hz,1H), 7.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 5.41 (s, 2H), 2.99 - 2.93 (m, 1H), 2.73 - 2.71 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.63 - 2.58 (m, 1H), 1.18 (d, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z: 실측치 361.7 [M+H]+.
실시예 262
2-(6-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)벤조푸란-3-일)아세트산 (291)
Figure pct00361
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ: 12.46 (br, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.04-7.00 (m, 2H), 6.93 (d, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.04 (s, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.45 (s, 6H). LC-MS ESI m/z: 실측치 369.0 [M - H]-.
실시예 263
2-(7-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-2-옥소-2H-크로멘-4-일)아세트산 (292)
Figure pct00362
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 6.93 (d, 3H), 6.82 (m, 1H), 6.64 (m, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.06 (d, 2H), 3.15 (m, 1H), 3.08-3.01 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 1.51-1.44 (m, 6H). LC-MS ESI m/z: 실측치 398.8 [M + H]+.
실시예 264
3-(4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)-N-히드록시-2-메틸프로판아미드 (293)
Figure pct00363
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.03 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.91 - 2.84 (m, 1H), 2.79 (s, 1H), 2.67 - 2.58 (m, 1H), 2.41 - 2.29 (m, 1H), 1.47 (s, 6H), 1.19 (d, J = 6.7 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z: 실측치 372.4 (M-H)-.
실시예 265
3-(4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)-N-히드록시프로판아미드 (294)
Figure pct00364
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.07 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.98 - 6.88 (m, 3H), 6.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.91 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.80 (s, 1H), 2.41 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 1.47 (s, 6H). LC-MS ESI m/z: 실측치 358.4 (M-H)-.
실시예 266
3-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)-4-메틸펜타노산 (295)
Figure pct00365
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.25 (s, 1H), 7.06 - 7.03 (m, 3H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.95 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.89 - 2.70 (m, 2H), 2.59 - 2.54 (m, 1H), 1.88 - 1.74 (m, 1H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.74 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 267
3-(4-((6-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메톡시)-2,3-디메틸페닐)프로파노산 (296)
Figure pct00366
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.70 - 6.66 (m, 2H), 4.87 (s, 2H), 2.99 - 2.88 (m, 4H), 2.60 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.47 (s, 6H).
실시예 268
3-(2-에톡시-4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)프로파노산 (297)
Figure pct00367
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ: 12.00 (br, s), 7.01 - 6.94 (m, 3H), 6.53 (s, 1H), 6.45 -6.43 (m, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.98 - 3.96 (m, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.68 - 2.66 (m, 2H), 2.37 - 2.35 (m, 2H), 1.40 (s, 6H), 1.28 - 1.26 (m, 3H). LC-MS ESI m/z: 실측치 387.3 [M - H]-.
생물학적 실시예
생물학적 실시예 1
GPR120 안정한 세포주
인간 GPR120 안정한 세포주를 Multispan Inc (26219 Eden Landing Road, Hayward, CA94545)로부터 구매했다. 이 GPR120 세포주를, Gqi5를 동시발현시키는 HEK293 세포에서 산출했다. 이 세포주에서, Flag 에피토프 태그 (DYKDDDDK)를 인간 GPR120 단백질의 아미노 말단에 융합시켰다.
검정
세포내 Ca2+의 농도를 하기에 기재된 바와 같이 측정했다. 인간 GPR120 세포를, 70,000 세포/웰에서 96 웰 플레이트 (폴리-D-리신 코팅된 흑색/맑은 플레이트, Greiner Bio-One)에서 플레이팅하고, 37℃ 및 5% CO2의 조건에서 밤새 배양했다. Ca2+ 검정 염료 모액을 10 mL의 검정 완충용액 (HBSS/20mM HEPES, pH 7.4)을 FLIPR 칼슘 4 검정 벌크 키트 (분자 장치)에 추가하여 제조했다. 10 mL의 Ca2+ 검정 염료 용액을 0.5 mL의 Ca2+ 검정 염료 모액을 10 mL의 검정 완충용액으로 추가 희석하여 제조했다. 세포의 배지를 제거하고, 그 직후에, 100 μL의 Ca2+ 검정 염료 용액을 각각의 웰에 분산시킨 다음, 37℃ 및 5% CO2에서 50분 배양하여 Ca2+ 염료를 세포에 혼입시켰다. 그 다음, 세포 플레이트를 Flexstation (분자 장치) 20분 동안 37℃에서 위치시켰다. 화합물을 100% DMSO에서 용해시키고, 검정 완충용액으로 원하는 농도로 희석하고, 세포 플레이트와 함께 20분 배양 동안 37℃에서 Flexstation에서 동시에 위치시킨 후, 판독했다. 형광 강도를 측정하고, 그 직후에, 515 nm 오토 컷오프(auto cutoff)와 함께 여기 파장 485 nm 및 방출 파장 525 nm에서 Flexstation 상에서 화합물 첨가 (25 μL/well)를 수행했다. 형광 강도의 수득한 증가는 세포내 Ca2+ 수치의 증가에 상응한다.
화합물의 활성의 측정
화합물을 100% DMSO에서 용해시키고 20 mM의 농도로 만들어서 모액을 제공했다. 인간 GPR120에 대한 활성을 측정하기 위해, 화합물을, 96 웰 플레이트에서 0.00001 내지 20 μM 범위의 8개의 원하는 농도에서 인간 GPR120 안정한 발현 세포 (상기에서 기재)와 함게 첨가하고, 형광 강도를 90초 동안 2초 간격으로 측정했다. EC50 값 (효능제의 최대 활성의 50%가 관찰되는 GPR120 효능제의 농도)을, 형광 강도의 변화(최대-최소)를 사용하여 계산했다.
시험된 화합물에 대한 % 활성을 측정하기 위해, 특정 농도에서 얻은 형광 강도 값을, 참조 화합물 GW9508 (4-[[(3-페톡시페닐)메틸]아미노]벤젠 프로판산; British Journal of Pharmacology 2006 148, 619-628) 또는 실시예 25의 화합물에 대해 얻은 최대 형광 강도와 비교했다. GW9508을 참조 화합물로서 사용할 때, 6.7 μM에서의 GW9508의 최대 활성을 100% 활성으로서 지정했다. 실시예 25의 화합물을 참조 화합물로서 사용할 때, 2.5 μM에서의 실시예 25의 화합물의 최대 활성을 100% 활성으로서 지정했다. 전형적으로, GW9508 활성은 대략 6.7 μM의 농도에서 최대에 도달하고, 전형적으로 실시예 25의 화합물은 대략 2.5 μM에서 최대 활성에 도달했다. 본 방법에 따라 시험된 화합물의 활성은 하기 표 1에 나타나 있다. 표 1는 6.7 μM에서 GW9508의 최대 활성과 비교된 5 μM에서의 % 활성 또는 참조 실시예 25의 화합물의 최대 활성과 비교된 2.5 μM에서 % 활성으로서 표현된 활성을 보여준다.
Figure pct00368
실시예 1-29, 35-39, 70-79, 81, 84-85, 92-110, 112-116, 118-121, 124, 127-129, 131-132, 134-163, 165-170, 172, 174-182, 184-249 및 252-266의 화합물은 1 μM 이하의 EC50를 갖는 것으로 발견되었다. 실시예 30-33, 42, 44, 46-67, 80, 82, 86-91, 111, 123, 125-126, 130, 133, 171, 173, 183, 및 251의 화합물은 1 μM 초과 및 10 μM 이하의 EC50를 갖는 것으로 발견되었다. 실시예 34, 40-41, 43, 45, 68-69, 및 250의 화합물은 10 μM 초과의 EC50를 갖는 것으로 발견되었다.
생물학적 실시예 2
3T3-L1 지방세포에서의 글루코스 섭취
3T3-L1 섬유아세포는 성장 배지 (10% FBS, 1% 페니실린-스트렙토마이신이 보충된 DMEM)에 플레이팅되고, 7일 동안 성장 융합되고, 배지 변화는 매 2 내지 3일이다. 지방세포로의 분화는 10% FBS, 1% 페니실린-스트렙토마이신, 698 nM 소(Bovine) 인슐린, 518 μM IBMX 및 248 nM 덱사메타손이 보충된 DMEM에서 세포를 배양하여 유도된다. 글루코스 섭취 활성은 2-데옥시-D-[3H] 글루코스으 섭취를 측정하여 결정된다. 요약하면, 3T3-L1 지방세포는 PBS로 2회, 지방 세포 완충용액 (FCB: 125mM NaCl, 5mM KCl, 1.8mM CaCl2, 2.6mM MgSO4, 25mM Hepes, 2mM 피루베이트 및 2% BSA, 0.2 μm 멸균 여과)로 1회 세정되고, FCB 37℃에서 30분 동안 GPR120 효능제와 함께 배양된다. 인슐린은 FCB에 지시된 농도에서 제조되고, 세포에 첨가되고, 20분 동안 37℃에서 배양된다. 글루코스 섭취는 2-데옥시-D-[3H] 글루코스 (FCB 중 0.083 μCi/mL 및 1.1 mM 2-데옥시-D-글루코스)의 첨가에 의해 개시되고, 10분 동안 37℃에서 배양된다. 글루코스 섭취는 웰의 내용물을 제거하고, 세포를 차가운 PBS로 3회 세정하여 종료된다. 세포는 섬광 용액으로 용해되고, 세포가 보유한 2-데옥시-D-[3H] 글루코스는 카운트된다 (MicroBeta TriLux 1450 - Perkin Elmer). 세포 생존가능성은 제조자의 설명에 따라 CessTitre-Glo 발광 세포 생존가능성 검정 키트 (Promega)로 독립적으로 평가된다. 글루코스 섭취는 각각의 화합물 처리에 대한 글루코스 섭취 측정을 상응하는 세포 생존가능성 값으로 정상화하여 정량화된다. 글루코스 섭취의 배(fold) 유도는 기본값 (1-배로 간주)의 평균 값에 대한 모든 값을 정상화하여 계산된다.
생물학적 실시예 3
인슐린 분비 (아일릿 주변관류)
아일릿으로부터의 인슐린 분비에 대한 GPR120 효능제의 효과를 측정하기 위해, Sprague Dawley 랫트로부터의 아일릿은 분리되고, 낮거나 높은 글루코스의 존재에서 실험실 내에서 GPR120 효능제와 함께 배양한다. 200-250g Sprague Dawley 랫트는 Charles River 실험실로부터 얻고, 규직적인 식사에 대해 유지한다 (Purina 5001). 절차 전에, 랫트를 200 mg/kg의 펜토바르비탈의 복강내 주사로 마취한다. 담관은 클램프되고, 십이지장에 들어가고, 그 다음, 카테터를 간과 췌장 사이의 담관에 넣는다. 췌장에는 0.1% 글루코스 및 0.02% BSA가 보충된 HBSS 완충용액 (Biowhitaker) 중 0.75mg/mL 콜라게나제 P (Roche)의 용액으로 카테터를 통해 주입된다. 그 다음, 췌장을 랫트로부터 절개되고, 37℃ 워터배쓰에서 8분 동안 5mL의 콜라게나제 P 용액에 넣는다. 8분 후, 침지된 췌장을 손으로 30초 동안 격렬히 흔든다. 수득한 침지물을 HBSS 완충용액에서 4회 세정하고, 그 다음, 불연속 피콜(ficoll) 구배에 적용한다. 구배를 만들기 위해, 침지물을 15mL 튜브에서, 7.5mL의 피콜 DL400 용액 (Sigma) 밀도 1.108로 재현탁시킨다. 그 다음, 감소 밀도 (1.096, 1.069, 1.037)의 3개의 2mL 층의 피콜 용액을 튜브에 첨가하여 밀도 구배를 만들었다. 구배를 1500 rpm에서 15분 원심분리하고, 그 후 아일릿을 2개의 층 상부로부터 채집한다. 아일릿을 HBSS 완충용액에서 4회 세정하고, 그 다음 1% 우태혈청이 보충된 RPMI 1640 배지 (Gibco)에서 배양한다. 다음 날, 25 크기 일치된 아일릿을 주변관류 챔버에 넣고, Cellex Acu-Sys S 주변관류 배양 시스템을 사용하여 Krebs Ringer 완충용액 (KRB;119mM NaCl, 4.7mM KCl, 25mM NaHCO3, 2.5mM CaCl2, 1.2 mM MgSO4, 1.2mM KH2PO4)에 1mL/분의 속도로 노출시킨다. 아일릿(islet)을 30분 동안 2mM로 글루코스를 함유하는 KRB에 노출시키고, 16mM 글루코스를 30분 동안 함유하는 완충용액에 노출시키고, 그 다음 0.1-100uM의 GPR120 효능제 또는 비히클 (DMSO)의 존재에서 2mM 글루코스로 추가 30분 동안 되돌린다. 관류물을, 분획 콜렉터를 사용하여 1분 간격으로 수집하고, ELISA 키트 (Mercodia Ultrasensitive Rat 인슐린 ELISA Kit, ALPCO)을 사용하여 인슐린에 대해 검정한다. 글루코스에 대한 반응에서의 인슐인 분리율을 시간에 대해 플롯팅하고, 곡선의 AUC를 30분 주변관류 동안에 인슐린 분비 반응을 16mM 글루코스로 정량화하기 위해 측정한다. 처리 및 비처리 아일릿 사이의 AUC의 차이의 통계적 유의성을, 쌍을 이룬 스튜던츠 t 테스트(Students t test)로 측정한다.
생물학적 실시예 4
경구 글루코스 내성
8-10 주령 수컷 C57BL/6J 마우스 (Harlan)를 Harlan (2018 Teklad Global)으로부터 규칙적인 식이요법에 유지했다. 실험 당일에, 실험 마우스를 6시간 동안 굶기고, 그 다음 그룹 (n=10-15)을 무작위 추출하여 100mg/kg 범위의 복용량의 시험된 GPR120 효능제 또는 비히클 (1% CMC, 2% TWEEN 80)를 받는다. 화합물을 10mL/kg로 위관영양을 통애 경구로 전달한다. 혈액 글루코스 수치를 혈당측정기 (Ascensia Elite XL, Bayer)로 30분 내에 측정하고, 그 후, 화합물을 투여한다. 혈액 글루코스를 30분 (시간 0에서) 후에 다시 측정하고, 그 다음, 마우스를, 10mL/kg로 3g/kg 글루코스로 경구 복용시켰다. 혈액 글루코스를, 혈당측정기 (Ascensia Elite XL, Bayer)로 글루코스 투여 후 20, 40, 60, 90 및 120분에 측정한다.
글루코스 수치를 시간에 대해 플롯팅하고, 글루코스 일탈의 곡선(AUC) 하의 증분 면적을 Graphpad Prism 5.01을 사용하여 시간 0으로부터 측정했다. 가외치를 터키(Tukey) 박스 플롯 가외치 테스트를 사용하여 배제하고, 비이클과 비교된 화합물 처리의 AUC에서의 통계적 유의성을 던(Dunn) 포스트 테스트와 함께 비파라미터성 Kruskal-Wallis 테스트로 측정했다.
하기의 표 2 및 3은 각각의 그룹에서 시험된 15마리의 동물에 대한 글루코스 일탈의 평균 억제율 %을 보여준다. 화합물을 100 mg/kg에서 시험하고, 혈액 글루코스의 수치를 시험된 화합물의 존재 및 부재에서 측정했다. 글루코스 환원의 % 가 보고된다. 시험된 화합물을 예시된 화합물로부터 예로서 선택했다. 이들 결과는, GPR120 효능제가 경구 도전에 대한 반응에서 혈액 글루코스를 낮게 할 수 있다는 것을 설명한다.
Figure pct00369
Figure pct00370
생물학적 실시예 5
인크레틴 및 장내분비 호르몬 측정
C57BL/6J 마우스 중 인슐린, 글루카곤 같은 펩타이드-1 (GLP-1), 글루코스 의존성 인슐린분비자극 펩타이드 (GIP), 콜레시스토키닌 (CCK) 및 펩타이드 YY (PYY)의 분비에 대한 GPR120 효능제의 효과는 하기와 같이 측정된다.
8-10 주령 수컷 C57BL/6J 마우스 (Harlan)를 Harlan (2018 Teklad Global)으로부터 규칙적인 식이요법에 유지했다. 실험 당일에, 실험 마우스를 6시간 동안 굶기고, 그 다음 그룹 (n=15)을 무작위 추출한다. 모든 그룹을, 1 mg/kg에서 DPPIV 억제제 시타글립틴로 처리하여 활성 GLP-1의 분해를 방지한다. GPR120 효능제 화합물을, 경구 위관영양 또는 복강내 주사(i.p.)로 30분 내에 1% CMC, 2% TWEEN 80 중 3-100mg/kg 범위의 농도로 복용시킨다. 시타글립틴을 동일한 복용 용액으로 투여한다. 3g/kg의 경구 글루코스를 0분에 투여한다. 글루코스 투여 3분 후, 동물을 펜토바르비탈 (10% 에탄올 중 40mg/mL)로 마취시키고, 4분에, 혈액을 칼륨 EDTADHK 와 함께 Microtainer 튜브 (BD) 내에 심장 천자로 수집한다. 글루코스 독립성 인크레틴 연구에 대해, 동일한 절차를 사용하지만, 경구 글루코스 투여는 없다. GPR120 효능제 화합물의 복용 및 혈액 수집은 상기에 기재된 바와 같다. GLP-1 검정에 대해, 수집 튜브는 또한, GLP-1 검정 키트에 제공된 DPP-IV 억제제를 함유한다.
인슐린을, 제조자의 설명에 따라 Mercodia 마우스 인슐린 ELISA Kit (ALPCO)을 사용하여 측정한다. 생물활성 GLP-1을, 제조자의 설명에 따라 글루카곤 같은 펩타이드-1 (활성) ELISA 검정 키트 (Linco)를 사용하여 측정한다. 총 GIP (생물활성 + 불활성)을, 제조자의 설명에 따라 랫트/마우스 총 GIP ELISA 검정 키트 (Linco)을 사용하여 측정한다. CCK (Nonsulfated Cholecystokinin Octapeptide, 26-33)을, 제조자의 설명에 따라 인간, 랫트, 마우스 CCK ELISA 검정 키트 (Phoenix Pharmaceuticals)을 사용하여 측정한다. PYY를, 제조자의 설명에 따라 갯과(canine), 마우스, 돼지과(porcine), 랫트 PYY ELISA 검정 키트 (Peninsula Laboratories)을 사용하여 측정한다.
생물학적 실시예 6
위 배출
위 배출에 대한 GPR120 효능제의 효과를 평가하기 위해, 8-10 주령 수컷 C57BL/6J 마우스 (Harlan)를 16-18시간 동안 단식시키고, 그 다음 GPR120 효능제 (1-100 mg/kg) 또는 비히클 (1% CMC, 2% TWEEN 80)와 함께 경구 또는 복강내 주사로 위 배출 연구의 초기 30분 전에 처리한다. 페놀 레드 (탈이온수 중 0.05% PR)를 수성 또는 글루코스 용액 (20% 글루코스 중 0.05%)에서 투여한다. 페놀 레드 (PR) 투여 (0 분) 직후에, 대조군 그룹 동물을 경추 탈구로 희생시키고, 회수된 페놀 레드의 평균량을, 100% 페놀 레드 체류로서 측정한다. 각각의 그룹으로부터의 잔여 동물을 다양한 시점에서 희생시키고, 그 다음, 페놀 레드를 투여한다. 위를, 유문 및 심장 종지 모두에서 클램핑 후 분리한다. 클램핑된 위를, 5 mL 탈이온수를 함유하는 50 mL 코니칼 튜브로 이동시킨다. 클램프를 제거하고, 각각의 위를 가위로 미세 조각으로 절단하고, 위 내용물을 10분 동안 3000 rpm으로 원심분리하여 제거하고, 상청물을 여과하여 미립자를 제거한다. 1mL의 1N NAOH를, 발색을 위해 각각의 2 mL의 여과된 상청물에 첨가한다. 페놀 리드의 농도를, 558 nm의 파장에서 추출된 물질의 흡광도를 측정하여 결정하고, 그 다음, 수용액 중 페놀 레드의 흡광계수를 사용하여 농도로 전환한다.
위 배출은 하기 식으로 계산된다:
% 위 배출 = ((A-B)/A )×100, 여기서 A는 소화(100% 유지된 그룹) 직후에 회수된 페놀 레드의 평균량 (흡광도)이고, B는 소화 후 주어진 시간에서 위체 남아 있는 페놀 레드의 양(흡광도)이다.
생물학적 실시예 7
당뇨병의 동물 모델에서 당뇨병 파라미터의 개선
암컷 ZDF 랫트 (Charles River Laboratories)를 6주령으로 얻고, 1주 동안 적응시킨 후, 고지방 식이요법 (RD 13004, Research Diets)에 두었다. GPR120 화합물을 1% CMC, 2% TWEEN 80 중 0.3-300 mg/kg 범위의 농도로 매일의 위관영양으로 래트에 투여한다. 체중 및 음식 섭취를 매일 모니터한다. 복용 14일 후, 혈액 시료를 밤새 단식한 동물로부터 취하고 글루코스 및 인슐린을 측정한다. 글루코스를, 혈당측정기 (Ascensia Elite XL, Bayer)를 사용하여 측정하고, 인슐린을, 랫트 인슐린 ELISA kit (ALPCO)을 사용하여 측정한다. 인슐린 및 글루코스 수치를 비히클 처리된 동물의 수치와 비교하여 효능을 측정한다.
4주령의, 고지방 식이요법 D12492 (Research 식이요법, 60 kcal% 지방) 상에 두었던 수컷 고지방 식이요법 공급 마우스 (Jackson)를 10주령에서 얻고, 1주 동안 적응시켰다. GPR120 화합물을 1% CMC, 2% TWEEN 80 중 0.3-300 mg/kg 범위의 농도로 매일의 위관영양으로 투여한다. 체중 및 음식 섭취를 매일 모니터한다. 복용 14일 후, 혈액 시료를 밤새 단식한 동물로부터 취하고 글루코스 및 인슐린을 측정한다. 글루코스를, 혈당측정기 (Ascensia Elite XL, Bayer)를 사용하여 측정하고, 인슐린을, 랫트 인슐린 ELISA kit (ALPCO)을 사용하여 측정한다. 인슐린 및 글루코스 수치를 비히클 처리된 동물의 수치와 비교하여 효능을 측정한다.
ob/ob 마우스　(Jackson)를 6주령에서 얻고, 1-2주 동안 적응시켰다. GPR120 화합물을 1% CMC, 2% TWEEN 80 중 0.3-300 mg/kg 범위의 농도로 매일의 위관영양으로 투여한다. 체중 및 음식 섭취를 매일 모니터한다. 복용 14일 후, 혈액 시료를 밤새 단식한 동물로부터 취하고 글루코스 및 인슐린을 측정한다. 글루코스를, 혈당측정기 (Ascensia Elite XL, Bayer)를 사용하여 측정하고, 인슐린을, 랫트 인슐린 ELISA kit (ALPCO)을 사용하여 측정한다. 인슐린 및 글루코스 수치를 비히클 처리된 동물의 수치와 비교하여 효능을 측정한다.
생물학적 실시예 8
복강내 글루코스 내성 시험
8-10 주령 수컷 C57BL/6J 마우스 (Harlan)를 Harlan (2018 Teklad Global)으로부터 규칙적인 식이요법에 유지했다. 실험 전날에, 실험 마우스를 밤새 굶기고, 그 다음 그룹 (n=10-15)을 무작위 추출하여 100mg/kg 범위의 복용량의 시험된 GPR120 효능제 또는 비히클 (1% CMC, 2% TWEEN 80)를 받는다. 화합물을 10mL/kg로 위관영양을 통애 경구로 전달한다. 혈액 글루코스 수치를 혈당측정기 (Ascensia Elite XL, Bayer)로 30분 내에 측정하고, 그 후, 화합물을 투여한다. 혈액 글루코스를 30분 (시간 0에서) 후에 다시 측정하고, 그 다음, 마우스를, 10mL/kg로 2g/kg 글루코스로 경구 복용시켰다. 혈액 글루코스를, 혈당측정기 (Ascensia Elite XL, Bayer)로 글루코스 투여 후 20, 40, 60, 90 및 120분에 측정한다.
글루코스 수치를 시간에 대해 플롯팅하고, 글루코스 일탈의 곡선(AUC) 하의 증분 면적을 Graphpad Prism 5.01을 사용하여 시간 0으로부터 측정했다. 가외치를 터키(Tukey) 박스 플롯 가외치 테스트를 사용하여 배제하고, 비이클과 비교된 화합물 처리의 AUC에서의 통계적 유의성을 던(Dunn) 포스트 테스트와 함께 비파라미터성 Kruskal-Wallis 테스트로 측정했다.
하기 표 4는 각각의 그룹에서 시험된 10마리의 동물에 대한 글루코스 일탈의 평균 억제율 %을 보여준다. 화합물을 30 mg/kg에서 시험하고, 혈액 글루코스의 수치를 시험된 화합물의 존재 및 부재에서 측정했다. 글루코스 환원의 % 가 보고된다. 시험된 화합물을 예시된 화합물로부터 예로서 선택했다. 이들 결과는, GPR120 효능제가 경구 도전에 대한 반응에서 혈액 글루코스를 낮게 할 수 있다는 것을 설명한다.
Figure pct00371
본 명세서에서 참조된 모든 특허, 특허 출원, 공보 및 프리젠테이션은 그 전체가 참고로 본 명세서에 통합된다. 본 명세서에서 인용된 임의 참조문헌 사이의 임의 충돌 및 이 명세서의 교시는 후자를 위하여 해결될 수 있다. 유사하게, 단어 도는 문과의 기술 인식된 정의 및 본 명세서에 제공된 단어 또는 문구 사이의 정의 사이의 임의 충돌은 후자를 위하여 해결될 수 있다.

Claims (24)

  1. 화학식 A의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 A]
    Figure pct00372

    상기 식에서,
    그룹 J는 부재 또는
    Figure pct00373
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    고리 Q는 아릴, 헤테로아릴,
    Figure pct00374
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    여기서, Q는 (R6)k로 임의 치환되고;
    A1, A2, A3 및 A4는 N 및 C로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 단, A1, A2, A3 및 A4 중 0, 1 또는 2개는 N이고;
    T1, T2, T3 및 T4는 N, O, CR1 및 CR1R2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 단, T1, T2, T3 및 T4 중 0, 1 또는 2개는 N 및 O로부터 선택되고;
    W1, W2, W3 및 W4는 N, NRa, CR1, CR1R2, O, S, S(O) 및 S(O)2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 단, 고리 J는 1,3-디옥솔란이 아니고;
    E1, E2 및 E3는 C 및 N로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    X 및 Y 중 하나는 결합, -CH2-, -CHD-, 또는 -CD2-이고, X 및 Y 중 다른 하나는 -CH2-, -CHD-, -CD2-, -C(O), -C(O)NRa, -NRa-, -O-, -S-, -S(O)- 및 -S(O)2-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    L은 -(CR4R5)q-이고, 여기서, 임의로, 하나의 -(CR4R5)-는 -N-, -O-, -S-, -CR4=CR5-, 또는 -페닐-로 치환되고;
    G는 -C(O)OZ 및 -C(O)NZ2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    각각의 Z는 H, 알킬 및 치환된 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R1 및 R2은 H, 듀테륨, 할로, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 옥소, 알콕시, 치환된 알콕시, CN, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -SRa, -S(O)Ra 및 -S(O)2Ra로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 임의로, R1 및 R2는 고리화하여 C3-7헤테로시클릴, 치환된 C3-7헤테로시클릴, 스피로 C3-7헤테로시클릴, 치환된 스피로 C3-7헤테로시클릴, C3-7시클로알킬, 치환된 C3-7시클로알킬, 스피로C3-7시클로알킬 또는 스피로 치환된 C3-7시클로알킬을 형성할 수 있고;
    각각의 R3은 H, 할로, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaRb, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시 및 -CN로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R4 및 R5은 H, 듀테륨, 플루오로, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시 및 치환된 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 임의로, R4 및 R5는 고리화하여 C3-7헤테로시클릴, 치환된 C3-7헤테로시클릴, 스피로 C3-7헤테로시클릴, 치환된 스피로 C3-7헤테로시클릴, C3-7시클로알킬, 치환된 C3-7시클로알킬, 스피로C3-7시클로알킬 또는 스피로 치환된 C3-7시클로알킬을 형성할 수 있고;
    각각의 R6은 H, 할로, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, CN, -ORa, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -SRa, -S(O)Ra 및 -S(O)2Ra로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Ra 및 Rb은 H, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 알케닐, 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    하첨자 k는 0, 1, 2 또는 3이고;
    하첨자 m은 0, 1, 2 또는 3이고;
    하첨자 q는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 B로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 B]
    Figure pct00375

    단, W1 및 W3 모두가 O인 것은 아니다.
  3. 제2항에 있어서, W1 및 W3는 CR1R2 및 O로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  4. 제3항에 있어서, 화학식 C로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 C]
    Figure pct00376
    .
  5. 제4항에 있어서, E1, E2 및 E3 모두는 C인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  6. 제5항에 있어서, X는 -CH2-, -CHD- 및 -CD2-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, Y는 O인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  7. 제6항에 있어서, L에서, 하첨자 q는 2 또는 3인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  8. 제7항에 있어서, 하첨자 q는 2인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  9. 제8항에 있어서, G는 -C(O)OZ인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  10. 제9항에 있어서, Z는 H인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  11. 제10항에 있어서, 하첨자 m은 1 또는 2이고, 각각의 R3은 할로, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시 및 치환된 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  12. 제11항에 있어서, 각각의 R3은 F, Cl, -CH3, -CF3 및 -OCH3로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  13. 제12항에 있어서, R1 및 R2는 C1-3알킬 및 -CF3로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  14. 제13항에 있어서, R1 및 R2 모두는 -CH3인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  15. 제14항에 있어서, 하첨자 k는 0, 1 또는 2인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  16. 제15항에 있어서, 각각의 R6은 플루오로, 클로로, -CH3, -C2H5 및 -CF3로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  17. 제1항에 있어서, 고리 Q는
    Figure pct00377
    인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  18. 제17항에 있어서, 고리 J는 부재이고, 각각의 R3은 알콕시, 치환된 알콕시 및 할로로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  19. 제1항에 있어서, 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    2-(5-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-6-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아세트산 (29);
    3-(4-((2,2-디메틸크로만-8-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로파노산 (31);
    3-(4-((2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로파노산 (32);
    2-메틸-3-(4-((2,2,5-트리메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)프로파노산 (33);
    3-(3,5-디플루오로-4-((2,2,5-트리메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로파노산 (34);
    3-(4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-3-메틸페닐)-2-메틸프로파노산 (35);
    3-(4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-3-메톡시페닐)-2-메틸프로파노산 (36);
    3-(3-플루오로-4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로파노산 (37);
    3-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-3-(트리플루오로메틸) 페닐)-2-메틸프로파노산 (38);
    3-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-3-플루오로페닐)-2-메틸프로파노산 (39);
    3-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-3-메틸페닐)-2-메틸프로파노산 (40);
    3-(3-클로로-4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로파노산 (41);
    3-(3,5-디클로로-4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로파노산 (42);
    3-(3,5-디클로로-4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로파노산 (43);
    3-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-3-메톡시페닐)-2-메틸프로파노산 (44);
    3-(4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로파노산 (45);
    3-(4-((2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로파노산 (46);
    3-(3,5-디플루오로-4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로파노산 (47);
    2-(3,5-디플루오로-4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시) 페닐)시클로프로판카복실산 (48);
    3-(3,5-디플루오로-4-((2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로파노산 (49);
    3-(4-((2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로파노산 (50);
    2-(4-((2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐) 시클로프로판카복실산 (51);
    3-(4-((2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로파노산 (52);
    2-(4-((2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐) 시클로프로판카복실산 (53);
    3-(4-((2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)프로파노산 (54);
    3-(2-클로로-4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로파노산 (55);
    2-(3,5-디플루오로-4-((4-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시) 페닐)시클로프로판카복실산 (56);
    3-(3,5-디플루오로-4-((4-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로파노산 (57);
    3-(3-플루오로-4-((4-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로파노산 (58);
    3-(4-((4-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로파노산 (59);
    2-(4-((2,2-디메틸-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)시클로프로판카복실산 (60);
    3-(4-((2,2-디메틸-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로파노산 (61);
    3-(4-((2,2-디메틸-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-3-플루오로페닐)-2-메틸프로파노산 (62);
    3-(4-((2,2-디메틸-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로파노산 (63);
    2-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-3,5-디플루오로 페닐)시클로프로판카복실산 (64);
    2-(5-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아세트산 (65);
    2-(5-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아세트산 (66);
    3-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로파노산 (67);
    3-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-2-메톡시페닐)-2-메틸프로파노산 (68);
    3-(4-((2,3-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로파노산 (69);
    2-(2-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)시클로프로필)아세트산 (70);
    3-(4-((5,6-디플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로파노산 (71);
    3-(4-((5,6-디플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로파노산 (72);
    3-(4-(((2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)옥시)메틸)-3-플루오로페닐)-2-메틸프로파노산 (73);
    3-(4-((6-플루오로-4H-벤조[d][1,3]디옥신-8-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로파노산 (74);
    3-(4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-2-메틸페닐)프로파노산 (75);
    3-(2-클로로-4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)프로파노산 (76);
    3-(2-플루오로-4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)프로파노산 (77);
    3-(2,6-디플루오로-4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)프로파노산 (78);
    3-(4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-2-메톡시페닐)프로파노산 (79);
    3-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-2-메틸페닐)프로파노산 (80);
    3-(2-클로로-4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)-프로파노산 (81);
    3-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-2-플루오로페닐)-프로파노산 (82);
    3-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-2,6-디플루오로페닐)프로파노산 (83);
    3-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-2-메톡시페닐)프로파노산 (84);
    3-(2-브로모-4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-5-메톡시페닐)프로파노산 (85);
    3-(2-브로모-4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-5-메톡시페닐)프로파노산 (86);
    2-((4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)티오)-아세트산 (87);
    2-((4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)티오)-아세트산 (88);
    (E)-3-(2-에틸-4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)아크릴산 (89);
    3-(4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-2-(트리플루오로메틸)페닐)프로파노산 (90);
    3-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-2-(트리플루오로메틸)페닐)프로파노산 (91);
    3-(7-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)프로파노산 (92);
    3-(7-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)프로파노산 (93);
    (R)-3-(4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로파노산 (94);
    (S)-3-(4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로파노산 (95);
    3-(4-(((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메틸)아미노)페닐)-2-메틸프로파노산 (96);
    3-(4-(5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-카복사미도)페닐)-2-메틸프로파노산 (97);
    3-(3,5-디플루오로-4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)-2-에톡시프로파노산 (98);
    2-(4-(2-(5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)에틸)펜옥시)아세트산 (99);
    3-(5-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-[1,1'-바이페닐]-2-일)프로파노산 (100);
    3-(5-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-[1,1'-바이페닐]-2-일)프로파노산 (101);
    3-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-5-플루오로-2-프로필페닐)프로파노산 (102);
    3-(5-플루오로-4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-2-프로필페닐)프로파노산 (103);
    3-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-2-에틸-3-플루오로페닐)프로파노산 (104);
    3-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-2-프로필페닐)프로파노산 (105);
    3-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-3-플루오로페닐)-2-메틸프로파노산 (106);
    3-(3-플루오로-4-((5-플루오로-2,2-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로파노산 (107);
    3-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메틸프로파노산 (108);
    3-(4-((5-클로로-3-히드록시-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-3-플루오로페닐)-2-메틸프로파노산 (109);
    3-(4-((5-브로모-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로파노산 (110);
    3-(4-((5-(4-클로로페닐)-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로파노산 (111);
    3-(4-((5-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로파노산 (112);
    3-(4-((5-(3-클로로페닐)-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로파노산 (113);
    3-(4-((5-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로파노산 (114);
    3-(4-((5-(3-메톡시페닐)-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로파노산 (115);
    3-(4-((2,2-디메틸-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로파노산 (116);
    3-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-3-((디메틸아미노)메틸)페닐)-2-메틸프로파노산 (117);
    3-(4-((5-(디에틸아미노)-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로파노산 (118);
    3-(4-((2,2-디메틸-5-(1H-테트라졸-1-일)-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로파노산 (119);
    3-(4-((7-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로파노산 (120);
    3-(3,5-디플루오로-4-((7-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로파노산 (121);
    2-(3,5-디플루오로-4-((7-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메톡시)페닐) 시클로프로판카복실산 (122);
    2-(5-((7-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메톡시)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아세트산 (123);
    3-(3,5-디플루오로-4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로파노산 (124);
    3-(4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로파노산 (125);
    (R)-3-(3,5-디플루오로-4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메톡시) 페닐)-2-메틸프로파노산 (126);
    3-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-2-메톡시페닐)-2-메틸프로파노산 (127);
    2-(3,5-디플루오로-4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메톡시)페닐)시클로프로판카복실산 (128);
    3-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로파노산 (129);
    3-(3,5-디플루오로-4-((6-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로파노산 (130);
    3-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로파노산 (131);
    2-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-3-메틸펜옥시)아세트산 (132);
    2-(4-((4-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-2-메틸펜옥시)아세트산 (133);
    2-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)펜옥시)아세트산 (134);
    3-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)부타노산 (135);
    3-(3,5-디플루오로-4-((5-메톡시-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로파노산 (136);
    3-(4-((5-메톡시-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로파노산 (137);
    3-(4-((5-클로로-2,3,3-트리메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로파노산 (138);
    3-(4-((5-에톡시-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로파노산 (139);
    3-(4-((5-(벤질옥시)-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로파노산 (140);
    5-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-카복실산 (141);
    5-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-카복실산 (142);
    6-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-2-나프토산 (143);
    3-(4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-2-이소프로폭시페닐)프로파노산 (144);
    3-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-2-이소프로폭시페닐)프로파노산 (145);
    3-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-2-에톡시페닐)프로파노산 (146);
    3-(2-에톡시-4-((5-메톡시-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)프로파노산 (147);
    3-(4-((5-클로로-2-메틸벤조푸란-7-일)메톡시)-2-에틸페닐)프로파노산 (148);
    3-(4-((5-클로로-2-메틸벤조푸란-7-일)메톡시)-3-플루오로페닐)-2-메틸프로파노산 (149);
    3-(4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)나프탈렌-1-일)프로파노산 (150);
    3-(2-((디메틸아미노)메틸)-4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)프로파노산 (151);
    3-(4-((5-아세트아미도-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로파노산 (152);
    3-(4-((2,2-디메틸-5-(트리플루오로메톡시)-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로파노산 (153);
    3-(4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-2-메틸벤조푸란-7-일)프로파노산 (154);
    2-아세트아미도에틸 3-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메틸프로파노에이트 (155);
    3-(4-(((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메틸)아미노)페닐) 프로파노산 (156);
    3-(4-(((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메틸)아미노)페닐) 프로파노산 (157);
    3-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로파노산 (158);
    3-(4-((5-클로로-3-히드록시-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로파노산 (159);
    2-(4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐) 시클로프로판카복실산 (160);
    3-(4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)프로파노산 (161);
    2-(4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)아세트산 (162);
    3-(2-에틸-4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시) 페닐)프로파노산 (163);
    3-(4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-2-이소프로필페닐) 프로파노산 (164);
    3-(4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-2-(트리플루오로메톡시) 페닐)프로파노산 (165);
    3-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-2-이소프로필페닐) 프로파노산 (166);
    3-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-2-에틸페닐) 프로파노산 (167);
    3-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-2-(트리플루오로메톡시) 페닐)프로파노산 (168);
    3-(4-((2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메톡시)-2-에틸페닐)프로파노산 (169);
    (R)-3-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-3-플루오로페닐)-2-메틸프로파노산 (170);
    (S)-3-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-3-플루오로페닐)-2-메틸프로파노산 (171);
    (R)-3-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메틸프로파노산 (172)
    (S)-3-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메틸프로파노산 (173);
    3-(4-((3,3-디듀테리오-5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로파노산 (174);
    3-(4-((3,3-디듀테리오-5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-3-플루오로페닐)-2-메틸프로파노산 (175);
    3-(4-((3,3-디듀테리오-5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메틸프로파노산 (176);
    3-(4-((5-클로로-3,3-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로파노산 (177);
    3-(4-((5-클로로-3,3-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-3-플루오로페닐)-2-메틸프로파노산 (178);
    3-(4-((2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메톡시)-2,3-디메틸페닐)프로파노산 (179);
    3-(3,5-디플루오로-4-((2-메틸벤조[b]티오펜-7-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로파노산 (180);
    2-(5-((2-메틸벤조[b]티오펜-7-일)메톡시)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아세트산 (181);
    2-(6-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트산 (182);
    2-(6-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트산 (183);
    3-(3-클로로-4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로파노산 (184);
    3-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)-3-메틸부타노산 (185);
    3-(4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)-3-메틸부타노산 (186);
    3-메틸-3-(4-((2,2,5-트리메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)부타노산 (187);
    3-(4-((5-클로로-3H-스피로[벤조푸란-2,1'-시클로펜탄]-7-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로파노산 (188);
    4-(4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)부타노산 (189);
    4-(3,5-디플루오로-4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)부타노산 (190);
    3-(4-((5-플루오로-3H-스피로[벤조푸란-2,1'-시클로펜탄]-7-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로파노산 (191);
    2-(5-((5-플루오로-3H-스피로[벤조푸란-2,1'-시클로펜탄]-7-일)메톡시)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아세트산 (192);
    3-(4-((5-플루오로-3H-스피로[벤조푸란-2,1'-시클로펜탄]-7-일)메톡시)페닐)프로파노산 (193);
    2-(4-((5-플루오로-3H-스피로[벤조푸란-2,1'-시클로펜탄]-7-일)메톡시)페닐)시클로프로판카복실산 (194);
    3-(4-((5-클로로-3H-스피로[벤조푸란-2,1'-시클로펜탄]-7-일)메톡시)페닐)프로파노산 (195);
    4-(4-((2,2,5-트리메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)부타노산 (196);
    4-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)부타노산 (197);
    4-(3,5-디플루오로-4-((2,2,5-트리메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)부타노산 (198);
    4-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)부타노산 (199);
    4-(4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)-2-메틸부타노산 (200);
    4-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)-2-메틸부타노산 (201);
    3-(4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-3-메톡시페닐)프로파노산 (202);
    3-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-3-메톡시페닐)프로파노산 (203);
    (S)-2-(5-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아세트산 (204);
    (S)-2-(5-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아세트산 (205);
    3-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)프로파노산 (206);
    (R)-2-(5-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아세트산 (207);
    (R)-2-(5-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아세트산 (208);
    2-(3-플루오로-4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)시클로프로판카복실산 (209);
    2-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-3-플루오로페닐)시클로프로판카복실산 (210);
    4-(4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)-3-메틸부타노산 (211);
    4-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)-3-메틸부타노산 (212);
    2-(3,5-디플루오로-4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)벤질)시클로프로판카복실산 (213);
    2-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-3,5-디플루오로벤질)시클로프로판카복실산 (214);
    3-(4-((2,2-디메틸-5-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)프로파노산 (215);
    2-(5-((2,2-디메틸-5-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아세트산 (216);
    (R)-2-(5-((6-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메톡시)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아세트산 (217);
    3-(2-플루오로-4-((5-플루오로-3H-스피로[벤조푸란-2,1'-시클로펜탄]-7-일)메톡시)페닐)프로파노산 (218);
    3-(4-((5-플루오로-3H-스피로[벤조푸란-2,1'-시클로펜탄]-7-일)메톡시)-2-메톡시페닐)프로파노산 (219);
    2-(4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)벤질) 시클로프로판카복실산 (220);
    2-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)벤질) 시클로프로판카복실산 (221);
    3-(4-((5-클로로-3H-스피로[벤조푸란-2,1'-시클로펜탄]-7-일)메톡시)-2-플루오로페닐)프로파노산 (222);
    3-(4-((5-클로로-3H-스피로[벤조푸란-2,1'-시클로펜탄]-7-일)메톡시)-2-메톡시페닐)프로파노산 (223);
    3-(2-클로로-4-((5-플루오로-3H-스피로[벤조푸란-2,1'-시클로펜탄]-7-일)메톡시)페닐)프로파노산 (224);
    3-(2-클로로-4-((5-클로로-3H-스피로[벤조푸란-2,1'-시클로펜탄]-7-일)메톡시)페닐)프로파노산 (225);
    3-(2,6-디클로로-4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)프로파노산 (226);
    3-(2,6-디클로로-4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)프로파노산 (227);
    2-(2-(4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)시클로프로필)아세트산 (228);
    2-(2-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)시클로프로필)아세트산 (229);
    2-(2-(4-((5-플루오로-3H-스피로[벤조푸란-2,1'-시클로펜탄]-7-일)메톡시)페닐)시클로프로필)아세트산 (230);
    2-(2-(4-((5-클로로-3H-스피로[벤조푸란-2,1'-시클로펜탄]-7-일)메톡시)페닐)시클로프로필)아세트산 (231);
    3-(2-에틸-4-((5-플루오로-3H-스피로[벤조푸란-2,1'-시클로펜탄]-7-일)메톡시)페닐)프로파노산 (232);
    3-(4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-2,6-디메틸페닐)프로파노산 (233);
    3-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-2,6-디메틸페닐)프로파노산 (234);
    3-(4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-2,5-디메틸페닐)프로파노산 (235);
    3-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-2,5-디메틸페닐)프로파노산 (236);
    3-(4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-2,3-디메틸페닐)프로파노산 (237);
    3-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-2,3-디메틸페닐)프로파노산 (238);
    2-(2-(2-플루오로-4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)시클로프로필)아세트산 (239);
    2-(2-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-2-플루오로페닐)시클로프로필)아세트산 (240);
    3-(4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-2-프로필페닐)프로파노산 (241);
    3-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-2-프로필페닐)프로파노산 (242);
    3-(5-플루오로-4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-2-메틸페닐)프로파노산 (243);
    3-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-5-플루오로-2-메틸페닐)프로파노산 (244);
    3-(2-에틸-3-플루오로-4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)프로파노산 (245);
    3-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-2-에틸-3-플루오로페닐)프로파노산 (246);
    3-(4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)프로파노산 (247);
    3-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)프로파노산 (248);
    3-(2-에틸-5-플루오로-4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)프로파노산 (249);
    3-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-2-에틸-5-플루오로페닐)프로파노산 (250);
    3-(3-플루오로-4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-2-프로필페닐)프로파노산 (251);
    3-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-3-플루오로-2-프로필페닐)프로파노산 (252);
    3-(3-플루오로-4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-2-펜틸페닐)프로파노산 (253);
    3-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-3-플루오로-2-펜틸페닐)프로파노산 (254);
    3-(2-에틸-3-플루오로-4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로파노산 (255);
    3-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-2-에틸-3-플루오로페닐)-2-메틸프로파노산 (256);
    3-(4-(디듀테리오(5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-3-플루오로-2-에틸페닐)프로파노산 (257);
    3-(4-(디듀테리오(5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-3-플루오로-2-프로필페닐)프로파노산 (258);
    3-(4-(디듀테리오(5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-3-플루오로페닐)-2-메틸프로파노산 (259);
    3-(4-(디듀테리오(5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메틸프로파노산 (260);
    3-(3-플루오로-4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-2-이소펜틸페닐)프로파노산 (261);
    3-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-3-플루오로-2-이소펜틸페닐)프로파노산 (262);
    3-(4-(디듀테리오(5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-3-플루오로-2-에틸페닐)프로파노산 (263);
    3-(4-(디듀테리오(5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-3-플루오로-2-프로필페닐)프로파노산 (264);
    3-(4-(디듀테리오(5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-3-플루오로페닐)-2-메틸프로파노산 (265);
    3-(4-(디듀테리오(5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메틸프로파노산 (266);
    3-(2-부틸-3-플루오로-4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)프로파노산 (267);
    3-(2-부틸-4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-3-플루오로페닐)프로파노산 (268);
    3-(4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메틸프로파노산 (269);
    3-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-3-플루오로페닐)-2,2,3,3-테트라듀테리오프로파노산 (270);
    3-(3-플루오로-4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-2-프로필페닐)-2,2,3,3-테트라듀테리오프로파노산 (271);
    3-(2-에틸-3-플루오로-4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)-2,2,3,3-테트라듀테리오프로파노산 (272);
    3-(3-플루오로-4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-2-메틸페닐)프로파노산 (273);
    3-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-3-플루오로-2-메틸페닐)프로파노산 (274);
    3-(3-에틸-4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)프로파노산 (275);
    3-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-3-에틸페닐)프로파노산 (276);
    3-(3-에틸-4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로파노산 (277);
    3-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-3-에틸페닐)-2-메틸프로파노산 (278);
    3-(2-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)프로파노산 (279);
    3-(3-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로파노산 (280);
    3-(4-((2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)프로파노산 (281);
    3-(4-((2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로파노산 (282);
    3-(4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-2,3,5-트리메틸페닐) 프로파노산 (283);
    3-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-2,3,5-트리메틸페닐)프로파노산 (284);
    3-(4-((5-플루오로-3H-스피로[벤조푸란-2,1'-시클로펜탄]-7-일)메톡시)-2,3-디메틸페닐)프로파노산 (285);
    2-(5-((5-클로로-2-이소프로폭시벤질)옥시)-6-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아세트산 (286);
    2-(5-((5-클로로-2-이소프로폭시벤질)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아세트산 (287);
    2-(5-((2-이소프로폭시피리딘-3-일)메톡시)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아세트산 (288);
    3-(4-((1H-인다졸-7-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로파노산 (289);
    3-(3,5-디플루오로-4-((2-메틸벤조[d]옥사졸-7-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로파노산 (290);
    2-(6-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)벤조푸란-3-일)아세트산 (291);
    2-(7-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)-2-옥소-2H-크로멘-4-일)아세트산 (292);
    3-(4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)-N-히드록시-2-메틸프로판아미드 (293);
    3-(4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)-N-히드록시프로판아미드 (294);
    3-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)-4-메틸펜타노산 (295);
    3-(4-((6-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메톡시)-2,3-디메틸페닐)프로파노산 (296); 및
    3-(2-에톡시-4-((5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)프로파노산 (297).
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 하나의 항의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물.
  21. I형 당뇨병, Ⅱ형 당뇨병 및 대사 증후군으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 제1항 내지 제19항 중 어느 하나의 항의 화합물의 용도.
  22. 제21항에 있어서, 상기 질환은 Ⅱ형 당뇨병인 용도.
  23. 혈당의 저하를 위한 의약의 제조에서의, 제1항 내지 제19항 중 어느 하나의 항의 화합물의 용도.
  24. 세포에서 GPR120 활성을 조절하기 위한 의약의 제조에서의, 제1항 내지 제19항 중 어느 하나의 항의 화합물의 용도.
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