CN108383771A - 手性3,3-二取代异吲哚啉-1-酮衍生物及其合成方法和应用 - Google Patents

手性3,3-二取代异吲哚啉-1-酮衍生物及其合成方法和应用 Download PDF

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CN108383771A CN201810015759.5A CN201810015759A CN108383771A CN 108383771 A CN108383771 A CN 108383771A CN 201810015759 A CN201810015759 A CN 201810015759A CN 108383771 A CN108383771 A CN 108383771A
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Abstract

本发明公开了一种手性3,3‑二取代异吲哚啉‑1‑酮衍生物及其合成方法，以重氮化合物、3‑羟基异吲哚啉‑1‑酮、苄醇为原料，以金属路易斯酸、手性磷酸为催化剂，在有机溶剂中，以

Description

手性3,3-二取代异吲哚啉-1-酮衍生物及其合成方法和应用
技术领域
本发明属于合成医药、化工领域，主要涉及一种手性3,3-二取代异吲哚啉-1-酮衍生物及其合成方法和应用。
背景技术
具有手性的3,3-二取代异吲哚啉-1-酮衍生物具有良好的生物活性，是一类构建天然产物和药物的重要骨架结构，是重要的有机合成及药物合成中间体。具有手性的3,3-二取代异吲哚啉-1-酮也可用于合成众多抗肿瘤药物，心血管疾病和风湿性关节炎药物等。由于底物活性低、催化剂缺乏，选择性较难控制、使用有毒的一氧化碳气体等，因此，现有合成方法存在着成本高，产率低，操作繁琐的缺点。
发明内容
本发明克服了现有技术合成方法中所存在的缺点，提出了一步合成具有两个手性中心手性3,3-二取代异吲哚啉-1-酮衍生物的合成方法，具有原料简单易得、操作方法简单方便等优点。利用本发明合成方法能够高收率得到手性3,3-二取代异吲哚啉-1-酮衍生物。本发明合成得到的手性3,3-二取代异吲哚啉-1-酮衍生物具有高效原子经济性，高选择性，收率高等优点。
本发明提出了手性3,3-二取代异吲哚啉-1-酮衍生物，其结构式如以下式(1)所示：
其中，Ar1、Ar2和Ar3分别为苯基、C1-C10烷基取代的苯基、C1-C10烷氧基取代的苯基、卤素取代的苯基、蒽基、噻吩基、呋喃基、吡咯烷基苯基、吗啉基苯基等中的一种或几种；R1为C1-C10烷基、苄基、卤素取代的苯基等中的一种或几种；R2为C1-C10烷基、卤素等中的一种或几种。
优选地，Ar1、Ar2和Ar3分别为苯基、甲基取代的苯基、甲氧基取代的苯基、乙氧基取代的苯基，卤素取代的苯基、4-(1-吡咯烷基)苯基、4-(4-吗啉)苯基、9-蒽基、2-噻吩基、2-呋喃基、对吡咯烷基苯基、对吗啉基苯基等中的一种或几种；R1为甲基、乙基、苄基、2，5-二氯苯基等中的一种或几种；R2为甲基、乙基、氯等中的一种或几种。
进一步优选地，Ar1为苯基，对甲基苯基，对甲氧基苯基，邻甲氧基苯基，对氯苯基，邻氯苯基，间氯苯基，对溴苯基，对氟苯基，邻溴苯基，间甲氧基苯基，间溴苯基等；Ar2为苯基，对甲基苯基，邻甲氧基苯基，对甲氧基苯基，对溴苯基，9-蒽基，2-噻吩基等；Ar3为对甲氧基苯基，对乙氧基苯基，2,4-二甲氧基苯基，对吡咯烷基苯基，对吗啉基苯基；R1为甲基、苄基等；R2为5-甲基、5-乙基、5-氯、6-甲基、6-乙基、6-氯等。
本发明还提出了一种如式(1)所示的手性3,3-二取代异吲哚啉-1-酮衍生物的合成方法，以重氮化合物、3-羟基异吲哚啉-1-酮、苄醇为原料，以金属路易斯酸、手性磷酸为催化剂，以有机溶剂为溶剂，以分子筛为吸水剂，经过一步反应，得到所述手性3,3-二取代异吲哚啉-1-酮衍生物；
具体地，本发明合成方法包括以下步骤：
(一)先将3-羟基异吲哚啉-1-酮、金属路易斯酸、苄醇、手性磷酸、分子筛溶于所述有机溶剂中，配制成混合溶液；
(二)在-20～0℃下，加入重氮化合物的有机溶剂溶液，反应得到式(1)所示的手性3,3-二取代异吲哚啉-1-酮衍生物。
所述合成反应如反应式(I)所示：
反应式(I)中，Ar1、Ar2和Ar3分别为苯基、C1-C10烷基取代的苯基、C1-C10烷氧基取代的苯基、卤素取代的苯基、蒽基、噻吩基、呋喃基、吡咯烷基苯基、吗啉基苯基等中的一种或几种；R1为C1-C10烷基、苄基、卤素取代的苯基等中的一种或几种；R2为C1-C10烷基、卤素等中的一种或几种。
优选地，Ar1、Ar2和Ar3分别为苯基、甲基取代的苯基、甲氧基取代的苯基、乙氧基取代的苯基、卤素取代的苯基、4-(1-吡咯烷基)苯基、4-(4-吗啉)苯基、9-蒽基、2-噻吩基、2-呋喃基、对吡咯烷基苯基、对吗啉基苯基等中的一种或几种；R1为甲基、乙基、苄基、2，5-二氯苯基等中的一种或几种；R2为甲基、乙基、氯等中的一种或几种。
进一步优选地，Ar1为苯基，对甲基苯基，对甲氧基苯基，邻甲氧基苯基，对氯苯基，邻氯苯基，间氯苯基，对溴苯基，对氟苯基，邻溴苯基，间甲氧基苯基，间溴苯基等；Ar2为苯基，对甲基苯基，邻甲氧基苯基，对甲氧基苯基，对溴苯基，9-蒽基，2-噻吩基等；Ar3为对甲氧基苯基，对乙氧基苯基，2,4-二甲氧基苯基，对吡咯烷基苯基，对吗啉基苯基等；R1为甲基、苄基等；R2为5-甲基、5-乙基、5-氯、6-甲基、6-乙基、6-氯等。
本发明方法中，所述手性磷酸的结构如下式(2)所示；优选地，为化合物(2e)。
本发明方法中，所述金属路易斯酸为醋酸铑、氯化烯丙基钯、双[(α,α,α′,α′-四甲基-1,3-苯二丙酸)铑]等中的一种或几种；优选地，为醋酸铑。
本发明方法中，所述反应的时间为0.5-3小时；优选地，为2小时。
本发明方法中，所述原料及催化剂的摩尔比为重氮化合物：3-羟基异吲哚啉-1-酮：苄醇：金属路易斯酸：手性磷酸＝(1-2)：1：(1-2)：(0.01-0.05)：(0.1-0.2)；优选地，为重氮化合物、3-羟基异吲哚啉-1-酮、苄醇、金属路易斯酸、手性磷酸＝1.5：1：1.5：0.05：0.1。
本发明方法中，进一步地，将反应得到的所述手性3,3-二取代异吲哚啉-1-酮衍生物进行分离纯化，其中，所述分离纯化是用体积比为乙酸乙酯：石油醚＝1：10～1：2的溶液进行柱层析；优选地，为1：5-1：3。
本发明方法中，所述分子筛投料量以3-羟基异吲哚啉-1-酮为基准，为100mg/mmol-300mg/mmol；优选地，以3-羟基异吲哚啉-1-酮为基准，为100mg/mmol。
本发明方法中，所述有机溶剂包括二氯甲烷，四氢呋喃，甲苯，氯仿，1，2-二氯乙烷等中的一种或几种；优选地，为二氯甲烷。
本发明所提出的具有手性的3,3-二取代异吲哚啉-1-酮衍生物的化学合成方法，以重氮化合物、3-羟基异吲哚啉-1-酮和苄醇为原料，以手性小分子催化剂(手性磷酸)和金属路易斯酸催化剂为催化剂，有机溶剂为溶剂，经过一步三组分反应得到产物。本发明合成方法所涉及的化学机理如下所示：3-羟基异吲哚啉-1-酮在手性磷酸作用下形成亚胺阳离子；铑催化下重氮分解形成金属卡宾，金属卡宾与苄醇形成的氧鎓叶立德为亚胺阳离子所捕捉，一步形成具有手性的3,3-二取代异吲哚啉-1-酮衍生物。
本发明还提出了依本发明合成方法制备得到的式(1)手性3,3-二取代异吲哚啉-1-酮衍生物。
本发明还提出了式(1)手性3,3-二取代异吲哚啉-1-酮衍生物在制备具有结直肠癌细胞活性的药物中的应用。
本发明的有益效果包括：本发明能够通过一步三组分反应构建具有手性的3,3-二取代异吲哚啉-1-酮衍生物，具有高原子经济性，高化学选择性，高步骤经济性，选择性可调控等优点，并且操作简单安全。近年来随着绿色化学概念的日益发展，多组分反应受到越来越多的关注。将多组分反应应用于药物合成领域具有广阔的应用前景。本发明通过简单易得的原料，一步高效构建了据有手性的3,3-二取代异吲哚啉-1-酮衍生物。本发明通过条件控制，可以实现非对映选择性、对映选择性的有效调控，获得高e.e.值的手性的3,3-二取代异吲哚啉-1-酮衍生物。
附图说明
图1所示为实施例1本发明手性3,3-二取代异吲哚啉-1-酮衍生物的核磁共振1HNMR(图1A和1A’)、13C NMR图谱(图1B和1B’)。
图2所示为实施例2本发明手性3,3-二取代异吲哚啉-1-酮衍生物的核磁共振1HNMR(图2A和2A’)、13C NMR图谱(图2B和2B’)。
图3所示为实施例3本发明手性3,3-二取代异吲哚啉-1-酮衍生物的核磁共振1HNMR(图3A和3A’)、13C NMR图谱(图3B和3B’)。
图4所示为实施例4本发明手性3,3-二取代异吲哚啉-1-酮衍生物的核磁共振1HNMR(图4A和4A’)、13C NMR图谱(图4B和4B’)。
图5所示为实施例5本发明手性3,3-二取代异吲哚啉-1-酮衍生物的核磁共振1HNMR(图5A和5A’)、13C NMR图谱(图5B和5B’)。
图6所示为实施例6本发明手性3,3-二取代异吲哚啉-1-酮衍生物的核磁共振1HNMR(图6A和6A’)、13C NMR图谱(图6B和6B’)。
图7所示为实施例7本发明手性3,3-二取代异吲哚啉-1-酮衍生物的核磁共振1HNMR(图7A和7A’)、13C NMR图谱(图7B和7B’)。
图8所示为实施例8本发明手性3,3-二取代异吲哚啉-1-酮衍生物的核磁共振1HNMR(图8A和8A’)、13C NMR图谱(图8B和8B’)。
图9所示为实施例9本发明手性3,3-二取代异吲哚啉-1-酮衍生物的核磁共振1HNMR(图9A和9A’)、13C NMR图谱(图9B和9B’)。
图10所示为实施例10本发明手性3,3-二取代异吲哚啉-1-酮衍生物的核磁共振1HNMR(图10A和10A’)、13C NMR图谱(图10B和10B’)。
图11所示为实施例11本发明手性3,3-二取代异吲哚啉-1-酮衍生物的核磁共振1HNMR(图11A和11A’)、13C NMR图谱(图11B和11B’)、19FNMR图谱(图11C和11C’)。
图12所示为实施例12本发明手性3,3-二取代异吲哚啉-1-酮衍生物的核磁共振1HNMR(图12A和12A’)、13C NMR图谱(图12B和12B’)。
图13所示为实施例13本发明手性3,3-二取代异吲哚啉-1-酮衍生物的核磁共振1HNMR(图13A和13A’)、13C NMR图谱(图13B和13B’)。
图14所示为实施例14本发明手性3,3-二取代异吲哚啉-1-酮衍生物的核磁共振1HNMR(图14A和14A’)、13C NMR图谱(图14B和14B’)。
图15所示为实施例15本发明手性3,3-二取代异吲哚啉-1-酮衍生物的核磁共振1HNMR(图15A和15A’)、13C NMR图谱(图15B和15B’)。
图16所示为实施例16本发明手性3,3-二取代异吲哚啉-1-酮衍生物的核磁共振1HNMR(图16A和16A’)、13C NMR图谱(图16B和16B’)。
图17所示为实施例1本发明手性3,3-二取代异吲哚啉-1-酮衍生物的HPLC谱图。
图18所示为实施例2本发明手性3,3-二取代异吲哚啉-1-酮衍生物的HPLC谱图。
图19所示为实施例3本发明手性3,3-二取代异吲哚啉-1-酮衍生物的HPLC谱图。
图20所示为实施例4本发明手性3,3-二取代异吲哚啉-1-酮衍生物的HPLC谱图。
图21所示为实施例5本发明手性3,3-二取代异吲哚啉-1-酮衍生物的HPLC谱图。
图22所示为实施例6本发明手性3,3-二取代异吲哚啉-1-酮衍生物的HPLC谱图。
图23所示为实施例7本发明手性3,3-二取代异吲哚啉-1-酮衍生物的HPLC谱图。
图24所示为实施例8本发明手性3,3-二取代异吲哚啉-1-酮衍生物的HPLC谱图。
图25所示为实施例9本发明手性3,3-二取代异吲哚啉-1-酮衍生物的HPLC谱图。
图26所示为实施例10本发明手性3,3-二取代异吲哚啉-1-酮衍生物的HPLC谱图。
图27所示为实施例11本发明手性3,3-二取代异吲哚啉-1-酮衍生物的HPLC谱图。
图28所示为实施例12本发明手性3,3-二取代异吲哚啉-1-酮衍生物的HPLC谱图。
图29所示为实施例13本发明手性3,3-二取代异吲哚啉-1-酮衍生物的HPLC谱图。
图30所示为实施例14本发明手性3,3-二取代异吲哚啉-1-酮衍生物的HPLC谱图。
图31所示为实施例15本发明手性3,3-二取代异吲哚啉-1-酮衍生物的HPLC谱图。
图32所示为实施例16本发明手性3,3-二取代异吲哚啉-1-酮衍生物的HPLC谱图。
具体实施方式
结合以下具体实施例和附图，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。
实施例1：
3-对甲氧基苯基-3-羟基异吲哚啉-1-酮(0.4mmol)，醋酸铑(0.01mmol)，手性磷酸和分子筛(0.2g)溶于二氯甲烷(1.5mL)，然后，将溶解在二氯甲烷(1.0ml)中的苯基重氮乙酸甲酯(0.6mmol)和邻甲氧基苄醇(0.6mmol)在2小时内滴加到反应体系中，反应体系在-20～0℃下，滴加完毕后，搅拌30分钟，减压除去溶剂，得到粗产物，其结构如式(4a)所示。将粗产物进行柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:10～1:3)得到纯产品。产率为65％，syn:anti＝53:47,ee％＝93％(syn)/90％(anti)。核磁共振1H NMR、13C NMR图谱如图1所示，HPLC图谱如图17所示。
syn-4a：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(d,J＝7.8Hz,1H),7.64(d,J＝7.4Hz,1H),7.52–7.30(m,8H),7.25–7.19(m,1H),7.16(M,2H),7.01(M,1H),6.90(d,J＝8.2Hz,1H),6.86(s,1H),6.76–6.67(m,2H),4.74(d,J＝11.9Hz,1H),4.46(d,J＝11.9Hz,1H),3.81(s,3H),3.75(s,3H),3.43(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.25,169.48,159.05,156.94,147.26,133.48,131.99,131.27,130.02,129.97,128.83,128.72,128.68,128.65,128.47,127.65,126.87,126.58,123.28,120.48,112.64,110.14,90.03,71.75,64.35,55.22,55.20,51.98.
HRMS-ESI:calcd.for C32H30NO6[M+H]+524.2068,found 524.2103.
HPLC:(Chira lIA,λ＝254nm,hexane/2-propanol＝5/1,Flow rate＝1.0mL/min),tmajor＝19.69min,tminor＝17.59min.
anti-4a:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(d,J＝8.6Hz,2H),7.79(d,J＝7.5Hz,1H),7.55–7.47(m,1H),7.47–7.31(m,4H),7.24–7.19(m,1H),7.15(s,1H),7.13–6.98(m,3H),6.94(d,J＝8.2Hz,1H),6.92–6.58(m,4H),5.01(d,J＝11.3Hz,1H),4.38(d,J＝11.3Hz,1H),3.85(s,3H),3.77(s,3H),3.62(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ172.29,169.50,159.03,157.39,147.53,133.13,132.50,131.79,131.29,129.81,129.00,128.39,127.94,127.70,127.58,127.01,126.68,122.88,120.36,113.50,110.21,92.23,71.26,65.32,55.19,55.18,52.20.
HRMS-ESI:calcd.for C32H30NO6[M+H]+524.2068,found 524.2094.
HPLC:(Chiral IA,λ＝254nm,hexane/2-propanol＝5/1,Flow rate＝1.0mL/min),tmajor＝9.90min,tminor＝12.64min.
实施例2：
3-对甲氧基苯基-3-羟基异吲哚啉-1-酮(0.4mmol)，醋酸铑(0.01mmol)，手性磷酸和分子筛(0.2g)溶于二氯甲烷(1.5mL)，然后，将溶解在二氯甲烷(1.0ml)中的对氯苯基重氮乙酸甲酯(0.6mmol)和邻甲氧基苄醇(0.6mmol)在2小时内滴加到反应体系中，反应体系在-20～0℃下，滴加完毕后，搅拌30分钟，减压除去溶剂，得到粗产物，其结构如式(4b)所示。将粗产物进行柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:10～1:3)得到纯产品。产率为70％，syn:anti＝54:46,ee％＝89％(syn)/93％(anti)。核磁共振1H NMR、13C NMR图谱如图2所示，HPLC图谱如图18所示。
syn-4b:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(d,J＝7.8Hz,1H),7.65(d,J＝7.4Hz,1H),7.55–7.48(m,1H),7.47–7.36(m,4H),7.36–7.27(m,3H),7.18–7.08(m,2H),7.08–6.97(m,2H),6.90(d,J＝8.2Hz,1H),6.74(d,J＝8.7Hz,2H),4.67(d,J＝11.8Hz,1H),4.39(d,J＝11.8Hz,1H),3.81(s,3H),3.76(s,3H),3.42(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.99,169.44,159.15,156.87,146.88,134.74,132.13,131.91,131.33,130.22,129.92,129.56,128.88,128.83,128.65,127.75,126.85,126.21,123.43,120.52,112.75,110.16,89.64,71.77,64.39,55.24,55.19,52.10.
HRMS-ESI:calcd.for C32H29ClNO6[M+H]+558.1678,found 558.1709.
HPLC:(Chiral AD-H,λ＝254nm,hexane/2-propanol＝5/1,Flow rate＝1.0mL/min),tmajor＝20.33min,tminor＝27.95min.
anti-4b:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(d,J＝8.7Hz,2H),7.79(d,J＝7.3Hz,1H),7.59–7.48(m,1H),7.48–7.30(m,4H),7.18(s,1H),7.11–6.97(m,3H),6.94(d,J＝8.2Hz,1H),6.92–6.57(m,4H),4.96(d,J＝11.2Hz,1H),4.33(d,J＝11.2Hz,1H),3.84(s,3H),3.76(s,3H),3.61(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.99,169.31,159.14,157.34,147.16,134.99,132.04,131.82,131.73,131.41,129.82,129.19,128.58,127.99,127.79,126.95,126.31,123.09,120.42,113.51,110.25,91.68,71.12,65.38,55.19,52.38.
HRMS-ESI:calcd.for C32H29ClNO6[M+H]+558.1678,found 558.1704.
HPLC:(Chiral AD-H,λ＝254nm,hexane/2-propanol＝5/1,Flow rate＝1.0mL/min),tmajor＝10.69min,tminor＝17.45min.
实施例3：
3-对甲氧基苯基-3-羟基异吲哚啉-1-酮(0.4mmol)，醋酸铑(0.01mmol)，手性磷酸和分子筛(0.2g)溶于二氯甲烷(1.5mL)，然后，将溶解在二氯甲烷(1.0ml)中的对溴苯基重氮乙酸甲酯(0.6mmol)和邻甲氧基苄醇(0.6mmol)在2小时内滴加到反应体系中，反应体系在-20～0℃下，滴加完毕后，搅拌30分钟，减压除去溶剂，得到粗产物，其结构如式(4c)所示。将粗产物进行柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:10～1:3)得到纯产品。产率为78％，syn:anti＝45:55,ee％＝78％(syn)/91％(anti)。核磁共振1HNMR、13C NMR图谱如图3所示，HPLC图谱如图19所示。
syn-4c:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(d,J＝7.8Hz,1H),7.66(d,J＝7.4Hz,1H),7.56–7.46(m,1H),7.46–7.37(m,4H),7.36–7.22(m,5H),7.07–6.98(m,1H),6.96(s,1H),6.90(d,J＝8.2Hz,1H),6.74(d,J＝8.7Hz,2H),4.67(d,J＝11.8Hz,1H),4.39(d,J＝11.8Hz,1H),3.79(d,J＝13.2Hz,3H),3.76(s,3H),3.42(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.94,169.40,159.16,156.88,146.84,132.67,131.87,131.34,130.72,130.50,129.90,129.53,128.90,128.84,128.67,126.84,126.17,123.44,123.15,120.52,112.76,110.17,89.69,71.66,64.41,55.24,55.19,52.12.
HRMS-ESI:calcd.for C32H29BrNO6[M+H]+602.1173,found 602.1223.
HPLC:(Chiral AD-H,λ＝254nm,hexane/2-propanol＝5/1,Flowrate＝1.0mL/min),tmajor＝20.27min,tminor＝29.42min.
anti-4c:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(d,J＝8.8Hz,2H),7.79(d,J＝7.4Hz,1H),7.54(d,J＝6.9Hz,1H),7.45–7.31(m,4H),7.24–7.11(m,3H),7.07–6.98(m,1H),6.94(d,J＝8.2Hz,1H),6.90–6.56(m,4H),4.96(d,J＝11.2Hz,1H),4.33(d,J＝11.2Hz,1H),3.84(s,3H),3.76(s,3H),3.61(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.94,169.30,159.14,157.33,147.14,132.36,132.03,131.71,131.42,130.75,129.82,129.47,129.19,128.59,127.98,126.94,126.29,123.39,123.12,120.42,113.51,110.24,91.74,71.05,65.39,55.19,52.38.
HRMS-ESI:calcd.for C32H29BrNO6[M+H]+602.1173,found 602.1226.
HPLC:(Chiral AD-H,λ＝254nm,hexane/2-propanol＝5/1,Flowrate＝1.0mL/min),tmajor＝11.47min,tminor＝17.52min.
实施例4：
本实施例实验方法基本与实施例1相同，本实施例中所采用的重氮为对甲基苯基重氮乙酸甲酯，所得到的产物如结构式(4d)所示。产率为75％，syn:anti＝46:54,ee＝90％(syn)/91％(anti)。核磁共振1H NMR、13C NMR图谱如图4所示，HPLC图谱如图20所示。
syn-4d:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(d,J＝7.8Hz,1H),7.65(d,J＝7.5Hz,1H),7.52–7.46(m,1H),7.43–7.29(m,5H),7.22–7.14(m,2H),7.05–6.92(m,3H),6.89(d,J＝8.2Hz,1H),6.77(s,1H),6.75–6.66(m,2H),4.72(d,J＝11.9Hz,1H),4.44(d,J＝11.9Hz,1H),3.80(s,3H),3.76(s,3H),3.42(s,3H),2.27(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.34,169.51,159.01,156.92,147.39,138.53,131.98,131.26,130.37,130.06,128.81,128.62,128.61,128.44,128.37,126.78,126.70,123.26,120.44,112.58,110.08,89.88,71.67,64.18,55.22,55.18,51.94,21.03.
HRMS-ESI:calcd.for C33H32NO6[M+H]+538.2224,found 538.2246.
HPLC:(Chiral IA,λ＝254nm,hexane/2-propanol＝5/1,Flowrate＝1.0mL/min),tmajor＝14.54min,tminor＝19.81min.
anti-4d：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(d,J＝8.9Hz,2H),7.78(d,J＝7.4Hz,1H),7.52(d,J＝6.7Hz,1H),7.46–7.42(m,1H),7.41–7.30(m,3H),7.15(s,1H),7.05–6.98(m,1H),6.97–6.92(m,1H),6.91–6.82(m,2H),6.83–6.57(m,4H),4.98(d,J＝11.2Hz,1H),4.36(d,J＝11.3Hz,1H),3.85(s,3H),3.76(s,3H),3.61(s,3H),2.24(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ172.44,169.59,158.99,157.42,147.69,138.72,132.63,131.82,131.25,130.13,129.85,128.95,128.35,128.31,127.95,127.58,127.02,126.78,122.89,120.34,113.46,110.19,92.12,71.26,65.15,55.19,55.17,52.13,21.07.
HRMS-ESI:calcd.for C33H32NO6[M+H]+538.2224,found 538.2259.
HPLC:(Chiral IA,λ＝254nm,hexane/2-propanol＝5/1,Flowrate＝1.0mL/min),tmajor＝9.25min,tminor＝11.41min.
实施例5：
本实施例实验方法基本与实施例1相同，本实施例中所采用的重氮为对甲氧基苯基重氮乙酸甲酯，所得到的产物如结构式(4e)所示。产率为82％，syn:anti＝47:53,ee＝85％(syn)/91％(anti)。核磁共振1H NMR、13C NMR图谱如图5所示，HPLC图谱如图21所示。
syn-4e:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(d,J＝7.7Hz,1H),7.65(d,J＝7.3Hz,1H),7.53–7.29(m,7H),7.23(s,1H),7.04–6.97(m,1H),6.92–6.86(m,1H),6.83–6.59(m,5H),4.71(d,J＝12.0Hz,1H),4.42(d,J＝12.0Hz,1H),3.80(s,3H),3.76(s,6H),3.40(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.36,169.50,159.64,159.04,156.89,147.33,131.27,130.10,130.06,128.75,128.61,128.47,126.80,126.70,125.37,123.29,120.44,114.00,112.92,112.60,110.08,89.69,71.78,64.08,55.22,55.19,51.93.
HRMS-ESI:calcd.for C33H32NO7[M+H]+554.2173,found 554.2219.
HPLC:(Chiral IA,λ＝254nm,hexane/2-propanol＝5/1,Flowrate＝1.0mL/min),tmajor＝22.58min,tminor＝35.51min.
anti-4e:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(d,J＝9.0Hz,2H),7.79(d,J＝8.0Hz,1H),7.56–7.50(m,1H),7.46–7.41(m,1H),7.41–7.31(m,3H),7.17(s,1H),7.04–6.98(m,1H),6.94(d,J＝8.2Hz,1H),6.91–6.66(m,4H),6.63–6.52(m,2H),4.97(d,J＝11.3Hz,1H),4.36(d,J＝11.3Hz,1H),3.85(s,3H),3.76(s,3H),3.72(s,3H),3.61(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ172.46,169.57,159.71,159.01,157.39,147.64,132.51,131.87,131.85,131.24,129.78,129.05,128.93,128.35,128.02,126.99,126.79,125.14,122.93,120.34,113.45,112.86,110.19,91.95,71.38,65.08,55.19,55.17,55.07,52.14.
HRMS-ESI:calcd.for C33H32NO7[M+H]+554.2173,found 554.2212.
HPLC:(Chiral IA,λ＝254nm,hexane/2-propanol＝5/1,Flow rate＝1.0mL/min),tmajor＝12.49min,tminor＝17.48min.
实施例6：
本实施例实验方法基本与实施例1相同，本实施例中所采用的重氮为间溴苯基重氮乙酸甲酯，所得到的产物如结构式4f所示。产率为72％，syn:anti＝57:43,ee＝85％(syn)/91％(anti)。核磁共振1H NMR、13C NMR图谱如图6所示，HPLC图谱如图22所示。
syn-4f:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(d,J＝7.8Hz,1H),7.66(d,J＝7.4Hz,1H),7.59–7.29(m,9H),7.13–6.96(m,3H),6.92(d,J＝8.2Hz,1H),6.73(d,J＝8.6Hz,2H),4.63(d,J＝11.2Hz,1H),4.43(d,J＝11.2Hz,1H),3.83(s,3H),3.75(s,3H),3.42(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.69,169.46,159.20,157.16,146.94,135.92,132.18,131.84,131.64,131.35,129.89,129.43,129.38,129.13,129.07,128.63,127.28,126.87,125.96,123.37,121.84,120.52,112.72,110.25,89.50,71.71,64.48,55.28,55.26,52.14.
HRMS-ESI:calcd.for C32H29BrNO6[M+H]+602.1173,found 602.1226.
HPLC:(Chiral AD-H,λ＝254nm,hexane/2-propanol＝5/1,Flowrate＝1.0mL/min),tmajor＝17.00min,tminor＝20.99min.
anti-4f:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(d,J＝8.7Hz,2H),7.80–7.69(m,1H),7.60–7.51(m,1H),7.46–7.30(m,5H),7.13(s,1H),7.08–6.88(m,4H),6.89–6.63(m,3H),4.98(d,J＝10.8Hz,1H),4.36(d,J＝10.7Hz,1H),3.84(d,J＝24.3Hz,3H),3.76(s,3H),3.63(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.78,169.33,159.16,157.55,146.95,135.40,132.02,131.92,131.74,131.38,131.09,130.28,129.38,129.05,128.67,127.92,126.91,126.40,126.10,123.00,121.82,120.44,113.54,110.29,91.60,71.15,65.44,55.24,55.18,52.40.
HRMS-ESI:calcd.for C32H29BrNO6[M+H]+602.1173,found 602.1219.
HPLC:(Chiral AD-H,λ＝254nm,hexane/2-propanol＝5/1,Flowrate＝1.0mL/min),tmajor＝11.33min,tminor＝14.61min.
实施例7：
本实施例实验方法基本与实施例3相同，本实施例中所采用的异吲哚啉-1-酮为3-对甲氧基苯基-3-羟基-5,6-二甲基异吲哚啉-1-酮，所得到的产物如结构式(4g)所示。产率为82％，syn:anti＝50:50,ee＝90％(syn)/92％(anti)。核磁共振1H NMR、13C NMR图谱如图7所示，HPLC图谱如图23所示。
syn-4g:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(s,1H),7.50–7.43(m,1H),7.43–7.35(m,3H),7.35–7.27(m,3H),7.25–7.19(m,1H),7.20–7.11(m,2H),7.06–6.98(m,1H),6.89(d,J＝8.2Hz,1H),6.81–6.63(m,3H),4.70(d,J＝12.1Hz,1H),4.47(d,J＝12.1Hz,1H),3.80(s,3H),3.75(s,3H),3.45(s,3H),2.34(s,3H),2.26(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.27,169.93,158.95,156.83,145.21,140.57,137.25,133.68,130.34,129.97,129.81,128.75,128.59,127.65,127.56,126.75,123.83,120.44,112.55,110.08,90.04,77.37,77.05,76.73,71.42,64.21,55.21,52.01,20.86,19.84.
HRMS-ESI:calcd.for C34H34NO6[M+H]+552.2381,found 552.2416.
HPLC:(Chiral IA,λ＝254nm,hexane/2-propanol＝5/1,Flow rate＝1.0mL/min),tmajor＝9.52min,tminor＝23.52min.
anti-4g:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(d,J＝8.7Hz,2H),7.51(s,1H),7.46–7.40(m,1H),7.39–7.31(m,1H),7.25–7.18(m,1H),7.17–7.05(m,2H),7.04–6.98(m,2H),6.94(d,J＝8.2Hz,1H),6.91–6.62(m,4H),5.17(d,J＝11.5Hz,1H),4.29(d,J＝11.5Hz,1H),3.85(s,3H),3.76(s,3H),3.62(s,3H),2.24(s,3H),2.18(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ172.47,169.96,158.90,157.35,145.44,140.72,137.25,133.46,133.14,129.65,129.58,128.91,128.89,127.88,127.74,127.65,127.61,126.91,123.42,120.34,113.52,110.25,92.41,71.01,65.04,55.28,55.17,52.13,20.59,19.88.
HRMS-ESI:calcd.for C34H34NO6[M+H]+552.2381,found 552.2420.
HPLC:(Chiral IA,λ＝254nm,hexane/2-propanol＝5/1,Flowrate＝1.0mL/min),tmajor＝7.94min,tminor＝11.19min.
实施例8：
本实施例实验方法基本与实施例1相同，本实施例中所采用的异吲哚啉-1-酮为3-对苄氧基苯基-3-羟基异吲哚啉-1-酮，所得到的产物如结构式(4h)所示。产率为72％，syn:anti＝58:42,ee＝89％(syn)/91％(anti)。核磁共振1H NMR、13C NMR图谱如图8所示，HPLC图谱如图24所示。
syn-4h:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(d,J＝7.8Hz,1H),7.64(d,J＝7.4Hz,1H),7.52–7.28(m,13H),7.24–7.19(m,1H),7.18–7.10(m,2H),7.04–6.96(m,1H),6.96–6.85(m,2H),6.79(d,J＝8.9Hz,2H),5.01(s,2H),4.73(d,J＝11.9Hz,1H),4.45(d,J＝11.9Hz,1H),3.79(s,3H),3.41(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.25,169.52,158.24,156.94,147.22,136.81,133.47,132.01,131.28,130.27,130.01,128.85,128.72,128.68,128.66,128.60,128.49,128.02,127.65,127.47,126.90,126.58,123.29,120.49,113.61,110.14,90.03,71.80,69.94,64.36,55.19,51.98.
HRMS-ESI:calcd.for C38H34NO6[M+H]+600.2381,found 600.2391.
HPLC:(Chiral IA,λ＝254nm,hexane/2-propanol＝5/1,Flow rate＝1.0mL/min),tmajor＝23.73min,tminor＝47.09min.
anti-4h:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(d,J＝8.9Hz,2H),7.80(d,J＝7.5Hz,1H),7.53–7.49(m,1H),7.45–7.29(m,9H),7.24–7.18(m,1H),7.16(s,1H),7.13–6.71(m,8H),5.08–4.94(m,3H),4.37(d,J＝11.3Hz,1H),3.82(s,3H),3.61(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.29,169.47,158.28,157.41,147.48,136.88,133.13,132.78,131.83,131.28,129.82,129.01,128.98,128.58,128.40,128.01,127.71,127.58,127.50,127.04,126.68,122.89,120.37,114.41,110.23,92.23,71.27,69.92,65.33,55.20,52.19.
HRMS-ESI:calcd.for C38H34NO6[M+H]+600.2381,found 600.2401.
HPLC:(Chiral IA,λ＝254nm,hexane/2-propanol＝5/1,Flow rate＝1.0mL/min),tmajor＝11.73min,tminor＝16.87min.
实施例9：
本实施例实验方法基本与实施例1相同，本实施例中所采用的异吲哚啉-1-酮为3-(3,4-二甲氧基苯基)-3-羟基异吲哚啉-1-酮，所得到的产物如结构式(4i)所示。产率为59％，syn:anti＝54:46,ee＝76％(syn)/79％(anti)。核磁共振1H NMR、13C NMR图谱如图9所示，HPLC图谱如图25所示。
syn-4i:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(d,J＝7.8Hz,1H),7.65(d,J＝7.5Hz,1H),7.56–7.48(m,1H),7.48–7.42(m,1H),7.42–7.35(m,3H),7.36–7.28(m,1H),7.25–7.13(m,4H),7.09–6.95(m,2H),6.94–6.89(m,1H),6.89–6.82(m,1H),6.63(d,J＝8.6Hz,1H),4.70(d,J＝11.2Hz,1H),4.49(d,J＝11.2Hz,1H),3.82(s,3H),3.81(s,3H),3.53(s,3H),3.45(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.15,169.55,157.20,148.50,147.70,147.32,133.49,132.02,131.26,130.53,129.45,129.02,128.64,128.49,127.68,126.79,126.46,123.31,120.76,120.50,112.67,110.32,109.50,90.03,71.92,64.18,55.75,55.42,55.26,51.99.
HRMS-ESI:calcd.for C33H32NO7[M+H]+554.2173,found 554.2218.
HPLC:(Chiral IA,λ＝254nm,hexane/2-propanol＝5/1,Flow rate＝1.0mL/min),tmajor＝38.12min,tminor＝56.57min.
anti-4i:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(d,J＝7.6Hz,1H),7.74(s,1H),7.61–6.76(m,14H),6.71(d,J＝8.5Hz,1H),4.80(d,J＝10.4Hz,1H),4.47(d,J＝10.4Hz,1H),3.88(s,3H),3.81(s,3H),3.64(s,3H),3.55(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ172.22,169.59,157.72,148.38,148.33,147.50,133.02,132.98,131.76,131.24,130.61,129.38,129.04,128.46,127.66,127.06,126.53,122.93,120.35,118.26,110.48,110.31,92.19,71.39,65.52,55.69,55.45,55.21,52.22.
HRMS-ESI:calcd.for C33H32NO7[M+H]+554.2173,found 554.2219.
HPLC:(Chiral IA,λ＝254nm,hexane/2-propanol＝5/1,Flow rate＝1.0mL/min),tmajor＝9.97min,tminor＝15.03min.
实施例10：
本实施例实验方法基本与实施例1相同，本实施例中所采用的异吲哚啉-1-酮为3-对二甲胺基苯基-3-羟基异吲哚啉-1-酮，所得到的产物如结构式(4j)所示。产率为86％，syn:anti＝73:27,ee＝93％(syn)/90％(anti)。核磁共振1H NMR、13C NMR图谱如图10所示，HPLC图谱如图26所示。
syn-4j:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(d,J＝7.8Hz,1H),7.63(d,J＝7.4Hz,1H),7.52–7.44(m,2H),7.40–7.27(m,6H),7.24–7.09(m,3H),7.07–6.97(m,1H),6.88(d,J＝8.2Hz,1H),6.83(s,1H),6.54(d,J＝8.8Hz,2H),4.73(d,J＝12.2Hz,1H),4.45(d,J＝12.2Hz,1H),3.79(s,3H),3.43(s,3H),2.90(s,6H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.36,169.53,156.76,149.84,147.49,133.67,132.00,131.09,129.56,128.78,128.58,128.56,128.46,128.28,127.55,126.86,126.83,125.03,123.18,120.46,111.10,110.02,90.12,71.80,64.14,55.18,51.95,40.36.
HRMS-ESI:calcd.for C33H33N2O5[M+H]+537.2384,found 537.2413.
HPLC:(Chiral IA,λ＝254nm,hexane/2-propanol＝5/1,Flow rate＝1.0mL/min),tmajor＝15.59min,tminor＝18.02min.
anti-4j:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94–7.69(m,3H),7.50(s,2H),7.41–7.28(m,3H),7.24–7.13(m,2H),7.13–6.98(m,3H),6.98–6.71(m,3H),6.61(d,J＝7.8Hz,2H),4.99(d,J＝11.2Hz,1H),4.39(d,J＝11.2Hz,1H),3.83(s,3H),3.63(s,3H),2.90(s,6H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ172.29,169.58,157.29,149.86,147.91,133.37,131.80,131.23,129.71,128.85,128.83,128.17,127.74,127.61,127.51,127.04,126.90,122.78,120.35,111.96,110.17,92.36,71.28,65.18,55.18,52.18,40.37.
HRMS-ESI:calcd.for C33H33N2O5[M+H]+537.2384,found 537.2424.
HPLC:(Chiral IA,λ＝254nm,hexane/2-propanol＝5/1,Flow rate＝1.0mL/min),tmajor＝9.29min,tminor＝11.02min.
实施例11：
本实施例实验方法基本与实施例1相同，本实施例中所采用的异吲哚啉-1-酮为3-对吗啉基苯基-3-羟基异吲哚啉-1-酮，所采用的重氮为对氟苯基重氮乙酸甲酯，所得到的产物如结构式(4k)所示。产率为90％，syn:anti＝66:34,ee＝95％(syn)/92％(anti)。核磁共振1H NMR、13C NMR图谱如图11所示，HPLC图谱如图27所示。
syn-4k:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(d,J＝7.8Hz,1H),7.64(d,J＝7.5Hz,1H),7.54–7.47(m,1H),7.46–7.42(m,1H),7.41–7.29(m,6H),7.08–6.93(m,2H),6.91–6.87(m,1H),6.87–6.80(m,2H),6.72(d,J＝9.0Hz,2H),4.68(d,J＝12.0Hz,1H),4.41(d,J＝12.0Hz,1H),3.87–3.81(m,4H),3.80(s,3H),3.42(s,3H),3.16–3.03(m,4H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.15(s),169.44(s),162.72(d,J＝248.7Hz),156.83(s),150.57(s),147.07(s),131.95(s),131.22(s),130.77(d,J＝8.0Hz),129.57(s),129.44(d,J＝3.2Hz),128.74(s),128.71(s),128.52(s),128.47(s),126.84(s),126.42(s),123.34(s),120.51(s),114.45(d,J＝21.2Hz),114.01(s),110.17(s),89.71(s),71.84(s),66.76(s),64.22(s),55.21(s),52.02(s),48.77(s).
19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-113.00.
HRMS-ESI:calcd.for C35H34FN2O6[M+H]+597.2395,found 597.2435.
HPLC:(Chiral IA,λ＝254nm,hexane/2-propanol＝5/1,Flow rate＝1.0mL/min),tmajor＝39.65min,tminor＝50.82min.
anti-4k:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89–7.75(m,3H),7.52(d,J＝7.0Hz,1H),7.45(d,J＝7.3Hz,1H),7.40–7.32(m,3H),7.20(s,1H),7.02(t,J＝7.4Hz,1H),6.98–6.68(m,7H),4.96(d,J＝11.3Hz,1H),4.36(d,J＝11.3Hz,1H),3.89–3.75(m,7H),3.62(s,3H),3.18–3.05(m,4H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ172.11(s),169.45(s),162.77(d,J＝248.9Hz),157.32(s),150.52(s),147.34(s),131.78(s),131.32(s),130.91(s),129.78(s),129.68(s),129.07(s),128.46(s),127.65(s),126.97(s),126.51(s),122.99(s),120.41(s),114.81(s),114.50(d,J＝21.4Hz),110.26(s),91.72(s),71.25(s),66.82(s),65.24(s),55.19(s),52.30(s),48.77(s).
19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-112.46.
HRMS-ESI:calcd.for C35H34FN2O6[M+H]+597.2395,found 597.2435.
HPLC:(Chiral IA,λ＝254nm,hexane/2-propanol＝5/1,Flow rate＝1.0mL/min),tmajor＝13.91min,tminor＝21.15min.
实施例12：
本实施例实验方法基本与实施例1相同，本实施例中所采用的异吲哚啉-1-酮为3-对吗啉基苯基-3-羟基异吲哚啉-1-酮，所采用的重氮为对甲氧基苯基重氮乙酸甲酯，所得到的产物如结构式(4l)所示。产率为93％，syn:anti＝62:38,ee＝94％(syn)/92％(anti)。核磁共振1H NMR、13C NMR图谱如图12所示，HPLC图谱如图28所示。
syn-4l:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(d,J＝7.8Hz,1H),7.65(d,J＝7.5Hz,1H),7.53–7.43(m,2H),7.41–7.34(m,3H),7.33–7.24(m,3H),7.06–6.96(m,1H),6.91–6.85(m,1H),6.80(s,1H),6.75–6.62(m,4H),4.70(d,J＝12.2Hz,1H),4.42(d,J＝12.1Hz,1H),3.88–3.81(m,4H),3.79(s,3H),3.75(s,3H),3.40(s,3H),3.21–3.00(m,4H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.37,169.52,159.63,156.81,150.47,147.40,131.98,131.19,130.16,129.73,128.82,128.60,128.49,128.40,126.83,126.77,125.49,123.26,120.44,113.95,112.91,110.06,89.75,71.80,66.79,64.00,55.19,51.90,48.83.
HRMS-ESI:calcd.for C36H37N2O7[M+H]+609.2595,found 609.2646.
HPLC:(Chiral IA,λ＝254nm,hexane/2-propanol＝5/1,Flowrate＝1.0mL/min),tmajor＝41.51min,tminor＝69.05min.
anti-4l:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94–7.77(m,3H),7.52(d,J＝6.9Hz,1H),7.49–7.43(m,1H),7.41–7.32(m,3H),7.17(s,1H),7.05–6.97(m,1H),6.93(d,J＝8.2Hz,1H),6.88–6.65(m,4H),6.63–6.51(m,2H),4.96(d,J＝11.4Hz,1H),4.37(d,J＝11.4Hz,1H),3.89–3.77(m,7H),3.72(s,3H),3.61(s,3H),3.20–3.02(m,4H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ172.44,169.58,159.70,157.35,150.42,147.73,131.87,131.39,131.19,129.76,129.06,128.86,128.28,127.68,127.01,126.89,125.22,122.90,120.34,114.81,112.85,110.20,91.97,71.37,66.85,65.02,55.20,55.05,52.12,48.83.
HRMS-ESI:calcd.for C36H37N2O7[M+H]+609.2595,found 609.2651.
HPLC:(Chiral IA,λ＝254nm,hexane/2-propanol＝5/1,Flowrate＝1.0mL/min),tmajor＝19.29min,tminor＝27.21min.
实施例13：
本实施例实验方法基本与实施例1相同，本实施例中所采用的异吲哚啉-1-酮为3-对吗啉基苯基-3-羟基-5,6-二甲基异吲哚啉-1-酮，所得到的产物如结构式(4m)所示。产率为94％，syn:anti＝67:33,ee＝96％(syn)/92％(anti)。核磁共振1H NMR、13C NMR图谱如图13所示，HPLC图谱如图29所示。
syn-4m:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(s,1H),7.51–7.44(m,1H),7.44–7.27(m,6H),7.24–7.20(m,1H),7.20–7.10(m,2H),7.08–6.96(m,1H),6.93–6.83(m,1H),6.81–6.57(m,3H),4.70(d,J＝12.2Hz,1H),4.47(d,J＝12.2Hz,1H),3.91–3.80(m,4H),3.79(s,3H),3.44(s,3H),3.20–2.96(m,4H),2.33(s,3H),2.25(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.28,169.92,156.78,150.41,145.27,140.45,137.15,133.78,129.86,129.63,129.26,128.83,128.64,128.55,128.48,127.62,127.52,126.88,123.80,120.43,113.98,110.07,90.11,71.43,66.80,64.14,55.22,51.96,48.89,20.82,19.80.
HRMS-ESI:calcd.for C37H39N2O6[M+H]+607.2803,found 607.2824.
HPLC:(Chiral IA,λ＝254nm,hexane/2-propanol＝5/1,Flow rate＝1.0mL/min),tmajor＝19.24min,tminor＝37.20min.
anti-4m:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(d,J＝8.8Hz,2H),7.53(s,1H),7.49–7.42(m,1H),7.37–7.30(m,1H),7.25–6.97(m,6H),6.96–6.64(m,5H),5.15(d,J＝11.5Hz,1H),4.30(d,J＝11.5Hz,1H),3.91–3.76(m,7H),3.62(s,3H),3.22–3.05(m,4H),2.23(s,3H),2.18(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ172.44,169.95,157.32,150.33,145.53,140.62,137.15,133.54,132.07,129.64,128.86,128.81,127.90,127.67,127.57,127.40,127.02,123.39,120.34,114.94,110.27,92.44,70.99,66.87,64.96,55.29,52.09,48.89,20.57,19.84.
HRMS-ESI:calcd.for C37H39N2O6[M+H]+607.2803,found 607.2846.
HPLC:(Chiral IA,λ＝254nm,hexane/2-propanol＝5/1,Flow rate＝1.0mL/min),tmajor＝11.46min,tminor＝16.30min.
实施例14：
本实施例实验方法基本与实施例1相同，本实施例中所采用的异吲哚啉-1-酮为3-对吗啉基苯基-3-羟基-5,6-二氯异吲哚啉-1-酮，所得到的产物如结构式(4n)所示。产率为90％，syn:anti＝43:57,ee＝92％(syn)/90％(anti)。核磁共振1H NMR、13C NMR图谱如图14所示，HPLC图谱如图30所示。
syn-4n:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(s,1H),7.68(s,1H),7.45–7.10(m,10H),7.09–6.88(m,3H),6.77–6.61(m,2H),4.72(d,J＝11.3Hz,1H),4.49(d,J＝11.5Hz,1H),3.87(s,3H),3.85–3.75(m,4H),3.54(s,3H),3.21–2.97(m,4H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.19,167.33,157.24,150.63,146.76,135.59,133.21,133.09,131.98,129.23,129.19,129.06,128.97,128.90,128.52,128.08,127.77,126.18,124.85,120.55,114.10,110.36,90.00,71.60,66.73,64.73,55.36,52.19,48.66.
HRMS-ESI:calcd.for C35H33Cl2N2O6[M+H]+647.1710,found 647.1762.
HPLC:(Chiral IC,λ＝254nm,hexane/2-propanol＝5/1,Flow rate＝1.0mL/min),tmajor＝36.71min,tminor＝25.77min.
anti-4n:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(s,1H),7.79(d,J＝8.6Hz,2H),7.54(s,1H),7.40–7.33(m,1H),7.31–7.25(m,2H),7.20–7.08(m,3H),7.04–6.97(m,2H),6.95–6.67(m,4H),5.09(d,J＝10.9Hz,1H),4.39(d,J＝10.9Hz,1H),3.93(s,3H),3.87–3.79(m,4H),3.65(s,3H),3.23–3.05(m,4H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ172.01,167.30,157.69,150.67,146.95,135.75,133.14,133.01,131.49,130.43,130.22,129.45,129.26,129.21,127.89,127.61,127.29,126.18,124.47,120.52,115.00,110.58,92.10,70.93,66.81,65.82,55.41,52.30,48.67.
HRMS-ESI:calcd.for C35H33Cl2N2O6[M+H]+647.1710,found 647.1742.
HPLC:(Chiral IC,λ＝254nm,hexane/2-propanol＝5/1,Flow rate＝1.0mL/min),tmajor＝39.94min,tminor＝45.77min.
实施例15：
本实施例实验方法基本与实施例1相同，本实施例中所采用的异吲哚啉-1-酮为3-对甲氧基苯基-3-羟基-5,6-二氯异吲哚啉-1-酮，所得到的产物如结构式(4o)所示。产率为86％，syn:anti＝48:52,ee＝80％(syn)/91％(anti)。核磁共振1H NMR、13C NMR图谱如图15所示，HPLC图谱如图31所示。
syn-4o:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(s,1H),7.68(s,1H),7.37–7.15(m,10H),7.05–6.97(m,1H),6.96–6.87(m,1H),6.70(d,J＝8.9Hz,2H),4.72(d,J＝11.4Hz,1H),4.49(d,J＝11.4Hz,1H),3.88(s,3H),3.74(s,3H),3.53(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.17,167.39,159.22,157.31,146.78,135.64,133.16,133.14,132.03,129.60,129.42,129.32,129.15,129.02,128.91,128.50,127.79,126.10,124.88,120.57,112.92,110.39,89.98,71.67,64.81,55.36,55.22,52.19.
HRMS-ESI:calcd.for C32H28Cl2NO6[M+H]+592.1288,found 592.1342.
HPLC:(Chiral IA,λ＝254nm,hexane/2-propanol＝5/1,Flow rate＝0.8mL/min),tmajor＝11.16min,tminor＝13.89min.
anti-4o:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92–7.79(m,3H),7.55(s,1H),7.43–7.31(m,1H),7.28–7.23(m,2H),7.20–7.09(m,3H),7.04–6.97(m,2H),6.96–6.62(m,4H),5.11(d,J＝10.9Hz,1H),4.38(d,J＝10.9Hz,1H),3.94(s,3H),3.77(s,3H),3.64(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ172.03,167.24,159.30,157.71,146.85,135.79,133.21,132.94,131.74,131.49,130.22,129.51,129.31,129.21,127.93,127.64,127.60,126.09,124.50,120.52,113.83,110.58,92.09,70.92,65.91,55.39,55.21,52.31.
HRMS-ESI:calcd.for C32H28Cl2NO6[M+H]+592.1288,found 592.1338.
HPLC:(Chiral IA,λ＝254nm,hexane/2-propanol＝5/1,Flow rate＝0.8mL/min),tmajor＝8.50min,tminor＝12.57min.
实施例16：
本实施例实验方法基本与实施例1相同，本实施例中所采用的异吲哚啉-1-酮为3-对乙氧基苯基-3-羟基异吲哚啉-1-酮，所得到的产物如结构式(4p)所示。产率为78％，syn:anti＝50:50,ee＝87％(syn)/90％(anti)。核磁共振1H NMR、13C NMR图谱如图16所示，HPLC图谱如图32所示。
syn-4p:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(d,J＝7.8Hz,1H),7.64(d,J＝7.4Hz,1H),7.56–7.47(m,1H),7.46–7.41(m,1H),7.42–7.27(m,6H),7.24–7.11(m,3H),7.06–6.97(m,1H),6.95–6.75(m,2H),6.71(d,J＝8.1Hz,2H),4.74(d,J＝11.9Hz,1H),4.45(d,J＝11.9Hz,1H),3.98(q,J＝7.0Hz,2H),3.80(s,3H),3.43(s,3H),1.38(t,J＝7.0Hz,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.25,169.47,158.42,156.90,147.26,133.49,132.00,131.26,129.96,129.78,128.79,128.67,128.46,127.65,126.90,126.60,123.27,120.47,113.16,110.11,90.02,71.74,64.32,63.38,55.20,51.99,14.79.
HRMS-ESI:calcd.for C33H32NO6[M+H]+538.2224,found 538.2256.
HPLC:(Chiral IA,λ＝254nm,hexane/2-propanol＝5/1,Flowrate＝1.0mL/min),tmajor＝13.00min,tminor＝14.26min.
anti-4p:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(d,J＝7.8Hz,1H),7.64(d,J＝7.4Hz,1H),7.56–7.47(m,1H),7.46–7.41(m,1H),7.42–7.27(m,6H),7.24–7.11(m,3H),7.06–6.97(m,1H),6.95–6.75(m,2H),6.71(d,J＝8.1Hz,2H),4.74(d,J＝11.9Hz,1H),4.45(d,J＝11.9Hz,1H),3.98(q,J＝7.0Hz,2H),3.80(s,3H),3.43(s,3H),1.38(t,J＝7.0Hz,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ172.28,169.49,158.43,157.38,147.54,133.15,132.28,131.80,131.27,129.78,128.97,128.37,127.93,127.70,127.58,127.03,126.70,122.87,120.35,114.00,110.20,99.99,92.23,71.26,65.31,63.33,55.19,52.19,14.83.
HRMS-ESI:calcd.for C33H32NO6[M+H]+538.2224,found 538.2259.
HPLC:(Chiral IA,λ＝254nm,hexane/2-propanol＝5/1,Flow rate＝1.0mL/min),tmajor＝8.50min,tminor＝10.83min.
实施例17本发明化合物的抗肿瘤活性
将人结肠癌HCT116细胞系，接种于含有10％血清，1％青-链霉素溶液的培养基中，置于37℃，5％CO2培养箱中，每2-3天传代一次，试验取对数生长期细胞。
运用CCK8法检测化合物对细胞增殖的抑制活性，即取对数生长期的细胞，配置好的新鲜培养基调节细胞悬液至3×10^4个/mL接种在96孔板中，每孔100ul，5％CO237℃培养箱内培养24小时后，分别加入浓度为100uM的相应化合物孵育72h，弃去培养液每孔加100uL与10uL CCK8混合液继续孵育2小时后，在多功能酶标仪(Molecular DevicesM5)检测450nm，620nm吸光度。
将相应的化合物分别溶解在DMSO中并在培养基中进一步稀释。DMSO最终浓度不超过0.25％(v/v)。控制组中含HCT116细胞和DMSO，但无化合物，空白组只含DMSO且无细胞。在一次实验内，每个实验条件的结果均为3个重复孔的平均值。所有的A450值减去A620值，可以减去由细胞数差异等带来的误差，然后对照值和样品值都减去空白值。细胞活力(％)＝[A(加药)-A(空白)]/[A(0加药)-A(空白)]×100，抑制率＝1-细胞活力(％)。本发明制备的化合物部分具有较好的结直肠癌细胞增殖抑制作用。
表1实验结果
从表1中具有代表性的化合物的活性检测结果来看，对人结肠癌HCT116细胞系而言，抑制活性最好的化合物(Syn-4d)其100uM抑制率％在68％左右，表现出较好的抑制癌细胞增殖的活性。由此可见本发明化合物及其衍生物具有较好的应用前景。
本发明的保护内容不局限于以上实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。

Claims (13)

1.一种手性3,3-二取代异吲哚啉-1-酮衍生物，其特征在于，其结构如式(1)所示：
其中，Ar1、Ar2和Ar3分别为苯基、C1-C10烷基取代的苯基、C1-C10烷氧基取代的苯基、卤素取代的苯基、蒽基、噻吩基、呋喃基、吡咯烷基苯基、吗啉基苯基中的一种或几种；
R1为C1-C10烷基、苄基、卤素取代的苯基中的一种或几种；
R2为C1-C10烷基、卤素中的一种或几种。
2.如权利要求1所述的3,3-二取代异吲哚啉-1-酮衍生物，其特征在于，式(1)中，所述Ar1、Ar2和Ar3分别为苯基、甲基取代的苯基、甲氧基取代的苯基、乙氧基取代的苯基、卤素取代的苯基、4-(1-吡咯烷基)苯基、4-(4-吗啉)苯基、9-蒽基、2-噻吩基、2-呋喃基、对吡咯烷基苯基、对吗啉基苯基中的一种或几种；R1为甲基、乙基、苄基、2，5-二氯苯基中的一种或几种；R2为甲基、乙基、氯中的一种或几种。
3.一种手性3,3-二取代异吲哚啉-1-酮衍生物的合成方法，其特征在于，以重氮化合物、3-羟基异吲哚啉-1-酮、苄醇为原料，以金属路易斯酸、手性磷酸为催化剂，以有机溶剂为溶剂，以分子筛为吸水剂，经过一步反应，得到如式(1)所示的手性3,3-二取代异吲哚啉-1-酮衍生物；
所述合成反应如反应式(I)所示：
其中，Ar1、Ar2和Ar3分别为苯基、C1-C10烷基取代的苯基、C1-C10烷氧基取代的苯基、卤素取代的苯基、蒽基、噻吩基、呋喃基、吡咯烷基苯基、吗啉基苯基中的一种或几种；R1为C1-C10烷基、苄基、卤素取代的苯基中的一种或几种；R2为C1-C10烷基、卤素中的一种或几种。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，式(I)中，Ar1、Ar2和Ar3分别为苯基、甲基取代的苯基、甲氧基取代的苯基、乙氧基取代的苯基、卤素取代的苯基、4-(1-吡咯烷基)苯基、4-(4-吗啉)苯基、9-蒽基、2-噻吩基、2-呋喃基、对吡咯烷基苯基、对吗啉基苯基中的一种或几种；R1为甲基、乙基、苄基、2，5-二氯苯基中的一种或几种；R2为甲基、乙基、氯中的一种或几种。
5.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述手性磷酸的结构如下式(2)所示：
6.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述金属路易斯酸为醋酸铑、氯化烯丙基钯、双[(α,α,α′,α′-四甲基-1,3-苯二丙酸)铑]中的一种或几种。
7.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述原料及催化剂的摩尔比为重氮化合物：3-羟基异吲哚啉-1-酮：苄醇：金属路易斯酸：手性磷酸＝(1-2)：1：(1-2)：(0.01-0.05)：(0.1-0.2)。
8.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述原料及催化剂的摩尔比为重氮化合物：3-羟基异吲哚啉-1-酮：苄醇：金属路易斯酸：手性磷酸＝1.5：1：1.5：0.05：0.1。
9.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述分子筛投料量以3-羟基异吲哚啉-1-酮为基准，为100mg/mmol-300mg/mmol。
10.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂包括二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、1，2-二氯乙烷、氯仿中的一种或几种。
11.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述方法具体包括以下步骤：(一)先将所述3-羟基异吲哚啉-1-酮、金属路易斯酸、苄醇、手性磷酸、分子筛溶于所述有机溶剂中，配制成混合溶液；(二)在-20～0℃下，加入所述重氮化合物的有机溶剂溶液，反应得到式(1)所示的手性3,3-二取代异吲哚啉-1-酮衍生物。
12.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述方法还包括将反应得到的所述手性3,3-二取代异吲哚啉-1-酮衍生物进行分离纯化的步骤，其中，所述分离纯化是用体积比为乙酸乙酯：石油醚＝1：10～1：3溶液进行柱层析。
13.如权利要求1或2所述式(1)手性3,3-二取代异吲哚啉-1-酮衍生物在制备抑制结直肠细胞活性的药物中的应用。
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