CN102584715A - 手性螺环磷酸催化合成光学活性二氢嘧啶硫代酮衍生物的方法 - Google Patents

手性螺环磷酸催化合成光学活性二氢嘧啶硫代酮衍生物的方法 Download PDF

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林旭锋
黄丹
徐方曦
王彦广
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Abstract

本发明公开了一种手性螺环磷酸催化合成二氢嘧啶硫代酮衍生物的方法。它是以醛、硫脲和乙酰乙酸酯为原料，以手性螺环磷酸为催化剂，在有机溶剂中，氮气保护下，在20－90oC反应24～72小时，经柱层析纯化分离过程获得二氢嘧啶硫代酮衍生物。本发明反应条件温和，工艺简单，操作便捷；所得二氢嘧啶硫代酮衍生物有潜在的良好的生物活性，并可以作为药物合成的中间体使用。

Description

手性螺环磷酸催化合成光学活性二氢嘧啶硫代酮衍生物的方法
技术领域
本发明涉及一种手性螺环磷酸催化合成光学活性二氢嘧啶硫代酮衍生物的方法，属于含氮杂环的手性合成领域。
背景技术
光学活性二氢嘧啶硫代酮衍生物是一种具有重要生物活性的杂环，可以作为医药产品的重要中间体，也存在于一些高活性天然产物中，参见(Eur.J.Med.Chem.，2000，35，1043；Chem.Eur.J.2007，13，8920)。其中的典型的例子是药物Monastrol、Enastron、Dimethylenastron、L-771688、SNAP-7941以及SQ 32926的合成，这些药物的关键中间体就是此类光学活性二氢嘧啶硫代酮衍生物。部分药物结构如图所示：
Figure BDA0000122517180000011
通过不对称Biginelli方法合成光学活性二氢嘧啶硫代酮衍生物是最经典的方法之一，最近一些文献报道了各种手性催化剂能催化醛、硫脲和乙酰乙酸酯制备光学活性二氢嘧啶硫代酮衍生物，参见(ARKIVOC，2003，xi，16；J.Am.Chem.Soc.，2005，127，16386；J.Am.Chem.Soc.，2006，128，14802；Chem.Eur.J.，2008，14，3177；Eur.J.Org.Chem.，2009，904；J.Am.Chem.Soc.，2009，131，15301；Adv.Synth.Catal.，2009，351，3057；J.Org.Chem.，2011，76，396；Org.Biomol.Chem.，2011，9，3050)。这些方法都涉及不对称催化，不对称合成中催化剂的效果严重依赖底物。由于目前的方法底物使用范围狭窄，对映选择性还不够高，因此进一步开发光学活性二氢嘧啶硫代酮衍生物的高效的高对映选择性的制备方法，对新药筛选等有重要意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种反应温和、操作简便、对映选择性高的手性螺环磷酸催化合成光学活性二氢嘧啶硫代酮衍生物的方法。
手性螺环磷酸催化合成光学活性二氢嘧啶硫代酮衍生物的方法，其特征是以醛、硫脲和乙酰乙酸酯为原料，以手性螺环磷酸为催化剂，在有机溶剂中，氮气保护下，在20-90℃反应24～72小时，经柱层析纯化分离过程获得二氢嘧啶硫代酮衍生物，所述的醛、硫脲和乙酰乙酸酯的摩尔比为1∶1～2∶1～3；
反应式为：
Figure BDA0000122517180000021
式中：R1选自C3～C10的烃基、苄基、芳基或取代的芳基、杂芳基，所述取代的芳基上的取代基是H、卤素、C1～C4的烃基或C1～C4的烃氧基中的1个或2个；R2选自C1～C7的烃基或苄基。
本发明中，所述的手性螺环磷酸催化剂和醛的摩尔比为1～10∶100，所述的手性螺环磷酸催化剂具有结构式(1)的光学活性的化合物：
式(1)
Figure BDA0000122517180000022
所述的有机溶剂是苯、甲苯或二甲苯。
本发明与已有的合成方法相比，具有以下优点：
1)反应条件温和；
2)反应通用性强；
3)对映选择性高。
具体实施方法
以下实施例将有助于理解本发明，但不限于本发明的内容：
实施例1
在氮气保护下，把1毫摩尔对硝基苯甲醛、1.2毫摩尔硫脲、0.05毫摩尔(S)-O，O’-{7，7’-[6，6’-二-(1-萘基)-1，1’-螺双二氢茚]}磷酸催化剂和3毫摩尔乙酰乙酸乙酯依次混合在5毫升二甲苯溶剂中，在50℃反应70小时后结束反应进行后处理，通过硅胶粉柱层析得到光学活性(S)6-甲基-4-(4-硝基苯基)-2-硫代酮-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酸乙酯，产率92％。产物光学纯度用HPLC测定是94％ee。[Daicel Chiralpak AS-H，n-hexane/i-propanol＝70/30，1.0mL/min，λ＝254nm，t(minor)＝17.84min，t(major)＝22.50min].[α]D 20＝+223.6°(c＝0.6，EtOAc)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.12(t，J＝6.8Hz，3H)，2.33(s，3H)，4.03(q，J＝6.8Hz，2H)，5.33(d，J＝3.6Hz，1H)，7.51(d，J＝9.2Hz，2H)，8.25(d，J＝8.8Hz，2H)，9.76(s，1H)，10.49(s，1H)；13CNMR(100MHz，DMSO-d6)δ14.4，17.7，54.1，60.2，100.2，124.4，128.3，146.4，147.4，150.8，165.3，175.0；MS(ESI)m/z320.1([M-H]).
产物结构是：
Figure BDA0000122517180000031
实施例2～16
如实施例1投料过程，其中改变醛或乙酰乙酸酯的种类，可以得到表1的实验结果.
Figure BDA0000122517180000032
此处催化剂结构式是：
Figure BDA0000122517180000033
表1：不对称反应实验结果
Figure BDA0000122517180000041
所得产物5i、5p可以作为药物(S)-Monastrol和(S)-L-771688的关键中间体：
S)-ethyl-4-(3-methoxyphenyl)-6-methyl-2-thioxo-1，2，3，4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate(5i)：
Figure BDA0000122517180000042
This product was obtained in 90％yield after chromatography and 94％ee as determined by HPLC [DaicelChiralpak AS-H，n-hexane/i-propanol＝70/30，1.0mL/min，λ＝254nm，t(minor)＝13.97min，t(major)＝19.77min].[α]D 20＝+71.7°(c＝0.38，MeOH)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.17(t，J＝6.8Hz，3H)，2.35(s，3H)，3.77(s，3H)，4.06-4.14(m，2H)，5.36(d，J＝3.2Hz，1H)，6.79-6.82(m，2H)，6.87(d，J＝7.6Hz，1H)，7.22(t，J＝7.6Hz，1H)，7.87(s，1H)，8.46(s，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ14.1，18.1，55.2，55.9，60.3，102.7，112.7，113.4，118.9，129.9，143.0，143.8，159.9，165.2，174.3；MS(ESI)m/z307.0([M+H]+).
(S)-methyl-4-(3，4-difluorophenyl)-6-methyl-2-thioxo-1，2，3，4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate(5p)：
Figure BDA0000122517180000043
This product was obtained in 90％ yield after chromatography and 93％ee as determined by HPLC[DaicelChiralpak AD-H，n-hexane/i-propanol＝90/10，1.0mL/min，λ＝254nm，t(minor)＝21.90mm，t(major)＝28.21min].[α]D 20＝+60.9°(c＝0.6，EtOAc)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.32(s，3H)，3.58(s，3H)，5.21(d，J＝3.2Hz，1H)，7.07-7.10(m，1H)，7.20-7.25(m，1H)，7.40-7.47(m，1H)，9.73(d，J＝1.6Hz，1H)，10.47(s，1H)；13C NMR (100MHz，DMSO-d6)δ17.7，51.6，53.5，100.3，115.9，118.2，123.5，141.4，146.5，149.6，166.0，174.9；MS(ESI)m/z299.1([M+H]+)。

Claims (3)

1.一种手性螺环磷酸催化合成光学活性二氢嘧啶硫代酮衍生物的方法，其特征是以醛、硫脲和乙酰乙酸酯为原料，以手性螺环磷酸为催化剂，在有机溶剂中，氮气保护下，在20-90℃反应24～72小时，经柱层析纯化分离过程获得二氢嘧啶硫代酮衍生物，所述的醛、硫脲和乙酰乙酸酯的摩尔比为1∶1～2∶1～3；
反应式为：
Figure FDA0000122517170000011
式中：R1选自C3～C10的烃基、苄基、芳基或取代的芳基、杂芳基，所述取代的芳基上的取代基是H、卤素、硝基、C1～C4的烃基或C1～C4的烃氧基中的1个或2个；R2选自C1～C7的烃基或苄基。
2.根据权利要求1所述的手性螺环磷酸催化合成光学活性二氢嘧啶硫代酮衍生物的方法，其特征在于所述的手性螺环磷酸催化剂和醛的摩尔比为1～10∶100，所述的手性螺环磷酸催化剂具有结构式(1)的光学活性的化合物：
Figure FDA0000122517170000012
式(1)。
3.根据权利要求1所述的手性螺环磷酸催化合成光学活性二氢嘧啶硫代酮衍生物的方法，其特征在于所述的有机溶剂是苯、甲苯或二甲苯。
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