CN109851598B - 三氟甲基取代反式烯醇酯的制备方法 - Google Patents
三氟甲基取代反式烯醇酯的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了三氟甲基取代反式烯醇酯的制备方法，该方法采用各种取代的苯甲酸和三氟甲基苯乙炔作为反应底物。其反应收率可达到中等到优秀，具有优异的化学选择性和区域选择性，反应原子经济性高，反应条件温和，底物的适用范围广(其中R＝‑H或‑CH3、‑C(CH3)3、‑Ph、‑OPh、‑OCH3、‑SCH3、‑F、‑Cl、‑Br、‑CF3等基团，Ar＝各种取代的苯环)；其操作简便、成本较低、副反应少、产品纯度高、便于分离提纯和可适用于较大规模的制备，所以其所得的产物具有非常好的生物医药领域的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及有机化学领域，尤其涉及三氟甲基取代反式烯醇酯化合物的制备方法。
背景技术
烯醇酯作为一类重要的有机小分子砌块，被广泛应用于众多有机合成反应当中。如在羟 醛缩合反应(A.Yanagisawa,Y.Matsumoto,K.Asakawa,H.Yamamoto,J.Am.Chem.Soc.,1999, 121,892–893.)、曼尼希反应(N.Isambert,M.Cruz,M.J.Arevalo,E.Gomez,R.Lavilla,Org. Lett.,2007,9,4199–4202.)、不对称氢化反应((a)W.J.Tang,X.M.Zhang,Chem.Rev.,2003,103, 3029–3070.(b)G.Erre,S.Enthaler,K.Junge,S.Gladiali,M.Beller,Coord.Chem.Rev.,2008,252, 471–491.)、环化反应(H.Urabe,D.Suzuki,M.Sasaki,F.Sato,J.Am.Chem.Soc.,2003,125, 4036–4037.)、交叉偶联反应(B.M.Rosen,K.W.Quasdorf,D.A.Wilson,N.Zhang,A.M. Resmerita,N.K.Garg,V.Percec,Chem.Rev.,2011,111,1346–1416.)、多肽缩合反应(H. 
G.A.Strohmeier,M.Leypold,T.Nuijens,P.J.L.M.Quaedflieg,R.Breinbauer,Adv. Synth.Catal.,2013,355,1799–1807)，甚至工业聚合反应(H.Arakawa,M.Aresta,J.N.Armor, M.A.Barteau,E.J.Beckman,A.T.Bell,J.E.Bercaw,C.Creutz,E.Dinjus,D.A.Dixon,K. Domen,D.L.DuBois,J.Eckert,E.Fujita,D.H.Gibson,W.A.Goddard,D.W.Goodman,J.Keller,G.J.Kubas,H.H.Kung,J.E.Lyons,L.E.Manzer,T.J.Marks,K.Morokuma,K.M.Nicholas,R.Periana,L.Que,J.Rostrup-Nielson,W.M.H.Sachtler,L.D.Schmidt,A.Sen,G.A.Somorjai,P.C. Stair,B.R.Stults,W.Tumas,Chem.Rev.,2001,101,953–996.)中均具有广泛用途。同时烯醇酯 还是一些天然产物的核心结构，而这些化合物大多具有重要的生理和药物活性，如抗肿瘤活 性、抗病毒活性以及杀菌消炎活性等((a)M.Gavagnin,E.Mollo,F.Castelluccio,D.Montanaro, J.Ortea,G.Cimino,Nat.Prod.Lett.,1997,10,151–156.(b)N.Sitachitta,W.H.Gerwick,J.Nat. Prod.,1998,61,681–684.(c)D.Iliopoulou,C.Vagias,C.Harvala,V.Roussis,Nat.Prod.Lett., 2000,14,373–378.(d)J.Q.Dai,A.Sorribas,W.Y.Yoshida,P.G.Williams,Phytochemistry,2010, 71,2168–2173.(e)G.C.Wang,T.Li,F.Y.Deng,Y.L.Li,W.C.Ye,Bioorg.Med.Chem.Lett., 2013,23,1379–1382.(f)D.B.Rasher,E.P.Stout,S.Engel,T.L.Shearer,J.Kubanek,M.E.Hay,Proc.Natl.Acad.Sci.,2015,112,12110–12115.)。
因此，烯醇酯类化合物的快速高效合成及其后期多样化修饰一直是有机化学家和药物化 学家的一个研究重点。过渡金属催化羧酸对炔烃化合物的加成，无疑成为烯醇酯类化合物合 成的最直接有效方法。由于其路线具有最高的原子经济性和结构可调的高化学选择性，高区 域选择性和高立体选择性，近年来为国内外有机化学界所广泛关注，并且成为一个新兴的研 究热点((a)F.Alonso,I.P.Beletskaya,M.Yus,Chem.Rev.,2004,104,3079–3159；(b)F.Luo,C. Pan,J.Cheng,Synlett,2012,23,357–366；(c)N.T.Patil,R.D.Kavthe,V.S.Shinde,Tetrahedron, 2012,68,8079–8146；(d)J.Francos,V.Cadierno,Catalysts,2017,7,328；(e)P.J.González-Liste, J.Francos,S.E.García-Garrido,V.Cadierno,Arkivoc,2018,17–39.)。代表性过渡金属如，金((a) B.C.Chary,S.Kim,J.Org.Chem.,2010,75,7928–7931；(b)Y.Wang,Z.Wang,Y.Li,G.Wu,Z. Cao,L.Zhang,Nat.Commun.,2014,5,3470；(c)S.Dupuy,D.Gasperini,S.P.Nolan,ACS Catal., 2015,5,6918–6921；(d)P.J.González-Liste,F.León,I.Arribas,M.Rubio,S.E.García-Garrido,V.Cadierno,A.Pizzano,ACS Catal.,2016,6,3056–3060；(e)P.J.González-Liste,J.Francos,S.E. García-Garrido,V.Cadierno,J.Org.Chem.,2017,82,1507–1516；(f)P.J.González-Liste,S.E. García-Garrido,V.Cadierno,Org.Biomol.Chem.,2017,15,1670–1679.)、银((a)J.Yin,Y.Bai,M. Mao,G.Zhu,J.Org.Chem.,2014,79,9179–9185；(b)L.Zeng,Z.Lai,S.Cui,J.Org.Chem.,2018, 83,14834–14841.)、钯((a)N.Tsukada,A.Takahashi,Y.Inoue,Tetrahedron Lett.,2011,52, 248–250；(b)D.L.Smith,W.R.F.Goundry,H.W.Lam,Chem.Commun.,2012,48,1505–1507； (c)J.Wu,X.Deng,H.Hirao,N.Yoshikai,J.Am.Chem.Soc.,2016,138,9105–9108.)、铑((a)A. Lumbroso,N.R.Vautravers,B.Breit,Org.Lett.,2010,12,5498–5501；(b)S.Wei,J.Pedroni,A. Meiβner,A.Lumbroso,H.-J.Drexler,D.Heller,B.Breit,Chem.Eur.J.,2013,19,12067–12076.)、 铱(H.Nakagawa,Y.Okimoto,S.Sakaguchi,Y.Ishii,Tetrahedron Lett.,2003,44,103–106)、钌 ((a)T.Mitsudo,Y.Hori,Y.Yamakawa,Y.Watanabe,J.Org.Chem.,1987,52,2230–2239；(b)H. Doucet,B.Martin-Vaca,C.Bruneau,P.H.Dixneuf,J.Org.Chem.,1995,60,7247–7255；(c)L.J. Goossen,J.Paetzold,D.Koley,Chem.Commun.,2003,706–707；(d)M.Nishiumi,H.Miura,K. Wada,S.Hosokawa,M.Inoue,Adv.Synth.Catal.,2010,352,3045–3052；(e)S.Karabulut,B.
J.Organomet.Chem.,2010,695,2161–2166；(f)V.Cadierno,J.Francos,J. Gimeno,Organometallics,2011,30,852–862；(g)M.Nishiumi,H.Miura,K.Wada,S.Hosokawa, M.Inoue,ACS Catal.,2012,2,1753–1759；(h)K.-C.Cheung,W.-L.Wong,M.-H.So,Z.-Y.Zhou, S.-C.Yan,K,-Y,Wong,Chem.Commun.,2013,49,710–712；(i)J.Jeschke,M.Korb,T.Rüffer,C. 
H.Lang,Adv.Synth.Catal.,2015,357,4069–4081；(j)J.Jeschke,T.B.Engelhardt,H. Lang,Eur.J.Org.Chem.,2016,1548–1554；(k)J.Jeschke,C.
H.Lang,J.Org.Chem., 2016,81,476–484.)均可有效催化羧酸对炔烃进行加成，制备烯醇酯类化合物。其中钌由于 活性最高，对反应底物官能团兼容性最好，因此被研究的最为普遍。目前该研究集中在端炔 和对称的内炔底物，而非对称的内炔的加成反应可以产生四种可能的异构体，对反应进行选择性控制一直是一个挑战。
三氟甲基在有机化学中是一个非常特殊的基团，其具有许多优异的物理化学性能，而且 普遍存在于许多新药物和新材料当中。由于氟元素在所有元素中电负性最大，而其原子半径 仅比最小的氢原子略大，具有特殊的代谢稳定性，亲脂性和疏水性，所以三氟甲基官能团往 往给这些新药和新材料带来特别的性能((a)M.Shimizu,T.Hiyama,Angew.Chem.Int.Ed., 2005,44,214–231；(b)M.Schlosser,Angew.Chem.Int.Ed.,2006,45,5432–5446；(c)K.Sato,A. Tarui,M.Omote,A.Ando,I.Kumadaki,Synthesis,2010,11,1865–1882；(d)W.Zhu,J.Wang,S. Wang,Z.Gu,J.L.
K.Izawa,H.Liu,V.A.Soloshonok,J.Fluorine Chem.,2014,167, 37–54；(e)M.Bassetto,S.Ferla,F.Pertusati,Future Med.Chem.,2015,7,527–546；(f)O.Reiser, Chem,2016,1,342–350；(g)F.Meyer,Chem.Commun.,2016,52,3077–3094.)。因此，开发简洁 高效的方法，将三氟甲基基团引入烯醇酯类化合物，合成三氟甲基取代反式烯醇酯化合物具 有十分重要的科学研究意义和实际应用价值。然而，通过大量文献调研我们发现文献报道的 合成此类化合物的方法却十分有限，只有四篇相关文献报道，并且反应都存在着一些局限性， 难以大规模生产和应用。目前已知合成三氟甲基取代反式烯醇酯的方法主要有两种：第一种 是使用当量的三氟甲基化试剂-Togni试剂在铜催化下对炔烃进行加成，制备三氟甲基取代反 式烯醇酯((a)P.G.Janson,I.Ghoneim,N.O.IIchenko,K.J.Szabó,Org.Lett.,2012,14, 2882–2885；(b)H.Egami,R.Shimizu,M.Sodeoka,Tetrahedron Lett.,2012,53,5503–5506；(c)P.G.Janson,N.O.IIchenko,A.Diez-Varga,K.J.Szabó,Tetrahedron,2015,71,922–931.)。这种方 法最大的不足是使用了昂贵的Togni试剂，难以实现大规模工业化生产。其次由于产物酯基 部分来源于Togni试剂，所以限制为只能是邻碘苯甲酸酯，所以该方法极大限制了产物的结 构多样性。第二种方法是使用十二羰基三钌在膦配体协助下催化羧酸对苯基三氟甲基炔进行 加成，制备三氟甲基取代反式烯醇酯(M.Kawatsura,J.Namioka,K.Kajita,M.Yamamoto,H. Tsuji,T.Itoh,Org.Lett.,2011,13,3285–3287.)。这种方法最大的不足是催化剂价格较高，膦配 体具有一定毒性，而且对空气敏感，容易被氧化，所以对实验操作有较高要求，也不适合大 规模工业化生产，限制了此方法的实际应用。基于以上两种已知方法的不足，迫切需要开发 新的生产工艺路线。
发明内容
针对上述问题，本发明的目的在于提供一种新的三氟甲基取代反式烯醇酯的制备方法。
本发明采用以下技术方案。
在二氯(对甲基异丙基苯基)钌(II)二聚体([Ru(p-cymene)Cl2]2)催化下，采用苯甲酸或其衍 生物作为反应底物，使其与三氟甲基苯乙炔或其衍生物，通过一个直接区域选择性加成反应， 制得三氟甲基取代反式烯醇酯化合物，具体方法如下。
三氟甲基取代反式烯醇酯的制备方法，其特征在于，在有机溶剂中，在添加剂、氧化剂 和催化剂参与的条件下，使苯甲酸或其衍生物(化合物1)与三氟甲基苯乙炔或其衍生物(化 合物2)反应，得到所述的三氟甲基取代反式烯醇酯(化合物3)；其反应式如下：
式中，化合物1为苯甲酸或其衍生物，化合物2为三氟甲基苯乙炔或其衍生物，化合物 3为三氟甲基取代反式烯醇酯；其中，R为氢、烷基、苯基、烷氧基、苯氧基、烷硫基、卤 素或三氟甲基等基团，Ar为苯基或取代苯基。
优选地，R为-H、-CH3、-C(CH3)3、-Ph、-OPh、-OCH3、-SCH3、-F、-Cl、-Br、或-CF3等基团，Ar为苯基。
上述方法中，苯甲酸或其衍生物(化合物1)也可以替换为呋喃甲酸或其衍生物，呋喃 甲酸或其衍生物优选为呋喃-2-甲酸。
上述方法中，苯甲酸或其衍生物(化合物1)与三氟甲基苯乙炔或其衍生物(化合物2) 的摩尔比例可以为1:1.5。
上述方法中，有机溶剂可以为1,2-二氯乙烷。
上述方法中，催化剂可以为二氯(对甲基异丙基苯基)钌(II)二聚体([Ru(p-cymene)Cl2]2)。
上述方法中，氧化剂可以为醋酸铜。
上述方法中，添加剂可以为六氟锑酸银。
上述方法中，反应温度可以为100℃，反应时间可以为21小时。
根据上述方法制备得到的三氟甲基取代反式烯醇酯可以应用于生物医药领域。
本发明的技术效果是：本发明利用过渡金属催化的直接区域选择性加成反应，从苯甲酸 和三氟甲基苯乙炔出发，在比较温和的条件下高效率、高选择性地合成三氟甲基取代反式烯 醇酯化合物。本发明方法的反应收率可达到中等到优秀，反应的化学选择性高，条件温和， 底物适用范围广，操作简便，成本较低，副反应少，产品纯度高，便于分离提纯和可适用于 较大规模的制备。该方法使用廉价易得二氯(对甲基异丙基苯基)钌(II)二聚体为催化剂，避免 使用膦配体和昂贵的三氟甲基化试剂。反应具有百分之百的原子经济性和区域选择性，反应 条件温和，底物官能团兼容性好，反应不需要除水除氧，因此有巨大的优势，适合工业化放 大生产。本方法所得产物具有潜在的生物和药物活性，因此可应用于生物医药领域，具有非 常好的应用前景。
具体实施方式
下面将通过实施例详细说明本发明所具有的有益效果，旨在帮助阅读者更好地理解本发 明的实质，但不能对本发明的实施和保护范围构成任何限定。
本发明方法的具体操作为：向反应试管中分别依次加入苯甲酸或其衍生物、催化剂、添 加剂、氧化剂、溶剂，最后加入三氟甲基苯乙炔或其衍生物，用橡胶塞密封反应试管；把试 管置于100℃油浴中搅拌加热21小时左右，反应过程中用TLC检测至完全反应；后处理时 先将溶剂旋干，直接上硅胶柱层析分离得纯净的三氟甲基取代反式烯醇酯(产物3)。
实施例1
向反应试管中分别依次加入苯甲酸(0.2mmol，反应物1)、催化剂二氯(对甲基异丙基苯 基)钌(II)二聚体(3.5mol％)、添加剂六氟锑酸银(30mol％)、氧化剂醋酸铜(20mol％)、溶 剂1,2-二氯乙烷(3mL)，最后加入三氟甲基苯乙炔(1.5equiv，反应物2)，用橡胶塞密封反 应试管。把试管置于100℃油浴中搅拌加热21小时左右，反应过程中用TLC检测至完全反 应。后处理时先将溶剂旋干，直接上硅胶柱层析分离得纯净的产物(E)-3,3,3-三氟-1-(4- 氟苯基)丙-1-烯基苯甲酸酯化合物3a。产率:66％；无色油状；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.07(dd,J＝7.2,1.6Hz,2H),7.63(t,J＝7.4Hz,1H),7.55(dd,J＝8.4,5.2Hz,2H),7.48(t,J＝ 7.8Hz,2H),7.08(t,J＝8.6Hz,2H),5.92(q,J＝8.0Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 163.9,163.8(d,JC-F＝249.7Hz),156.2(q,JC-F＝6.5Hz),134.1,130.6(qd,JC-F＝8.7,1.8Hz), 130.2,128.7,128.6(d,JC-F＝3.5Hz),128.5,122.5(q,JC-F＝267.5Hz),115.5(d,JC-F＝22.0Hz), 110.0(q,JC-F＝35.8Hz)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-55.73,-109.24；HRMS(pos.ESI):m/z [M+H]+for C16H11F4O2calcd:311.0690,found:311.0699。
仅改变相应的反应物1或反应物2，用同样的方法得到实施例2～24。
实施例2
(E)-3,3,3-三氟-1-(4-氟苯基)丙-1-烯基-4-甲基苯甲酸酯化合物3b，产率:78％；无色 油状；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(d,J＝8.0Hz,2H),7.55(dd,J＝8.8,5.5Hz,2H),7.27 (d,J＝8.0Hz,2H),7.07(t,J＝8.8Hz,2H),5.91(q,J＝8.0Hz,1H),2.42(s,3H)；13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ164.0,163.8(d,JC-F＝249.5Hz),156.3(q,JC-F＝6.3Hz),145.2,130.6(qd,JC-F＝ 8.6,1.8Hz),130.2,129.5,128.8(d,JC-F＝3.4Hz),125.8,122.6(q,JC-F＝267.4Hz),115.5(d,JC-F＝21.9Hz),109.9(q,JC-F＝35.7Hz),21.7；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-55.66,-109.36；HRMS (pos.ESI):m/z[M+H]+for C17H13F4O2calcd:325.0846,found:325.0848。
实施例3
(E)-3,3,3-三氟-1-(4-氟苯基)丙-1-烯基-4-叔丁基苯甲酸酯化合物3c，产率:82％；无 色油状；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(d,J＝8.8Hz,2H),7.55(dd,J＝8.8,5.5Hz,2H), 7.49(d,J＝8.4Hz,2H),7.06(t,J＝8.6Hz,2H),5.90(q,J＝8.0Hz,1H),1.34(s,9H)；13C NMR (100MHz,CDCl3)δ163.9,163.8(d,JC-F＝249.6Hz),158.2,156.3(q,JC-F＝6.3Hz),130.6(qd, JC-F＝8.6,1.7Hz)130.1,128.8(d,JC-F＝3.4Hz),125.8,125.7,122.6(q,JC-F＝267.4Hz),115.5(d, JC-F＝22.0Hz),109.8(q,JC-F＝35.8Hz),35.3,31.0；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-55.65, -109.35；HRMS(pos.ESI):m/z[M+H]+for C20H19F4O2calcd:367.1316,found:367.1325。
实施例4
(E)-3,3,3-三氟-1-(4-氟苯基)丙-1-烯基-4-苯基苯甲酸酯化合物3d，产率:32％；白色 固体；熔点78-79℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(d,J＝8.4Hz,2H),7.69(d,J＝8.4Hz, 2H),7.63–7.61(m,2H),7.58(dd,J＝8.8,5.2Hz,2H),7.48(t,J＝7.2Hz,2H),7.43-7.41(m,1H), 7.10(t,J＝8.6Hz,2H),5.94(q,J＝8.0Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.8(d,JC-F＝ 249.7Hz),163.7,156.2(q,JC-F＝6.2Hz),147.0,139.6,130.7,130.6(qd,JC-F＝8.7,1.7Hz),129.0, 128.7(q,JC-F＝3.4Hz),128.5,127.4,127.3,127.2,122.6(q,JC-F＝267.3Hz),115.5(d,JC-F＝21.9 Hz),110.0(q,JC-F＝35.7Hz)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-55.69,-109.23；HRMS(pos.ESI): m/z[M+H]+for C22H15F4O2calcd:387.1003,found:387.1009。
实施例5
(E)-3,3,3-三氟-1-(4-氟苯基)丙-1-烯基-4-苯氧基苯甲酸酯化合物3e，产率:60％；无 色油状；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(dt,J＝8.8,2.4Hz,2H),7.54(dd,J＝8.6,5.2Hz,2H), 7.40(t,J＝8.0Hz,2H),7.21(t,J＝7.4Hz,1H),7.09–7.05(m,4H),7.00(d,J＝8.8Hz,2H),5.91 (q,J＝8.0Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.8(d,JC-F＝249.6Hz),163.4,163.0,156.2 (q,JC-F＝6.3Hz),155.2,132.4,130.6(qd,JC-F＝8.7,1.8Hz),130.2,128.7(d,JC-F＝3.5Hz),124.9, 122.6(q,JC-F＝267.4Hz),122.5,120.3,117.4,115.5(d,JC-F＝21.9Hz),109.9(q,JC-F＝35.8Hz)； 19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-55.64,-109.26；HRMS(pos.ESI):m/z[M+H]+for C22H15F4O3 calcd:403.0952,found:403.0959。
实施例6
(E)-3,3,3-三氟-1-(4-氟苯基)丙-1-烯基-4-甲氧基苯甲酸酯化合物3f，产率:77％；白 色固体；熔点83-85℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(d,J＝8.8Hz,2H),7.54(dd,J＝8.8, 5.2Hz,2H),7.07(t,J＝7.6Hz,2H),6.94(d,J＝8.8Hz,2H),5.90(q,J＝8.0Hz,1H),3.86(s,3H)； 13C NMR(100MHz,CDCl3)δ164.4,163.8(d,JC-F＝249.4Hz),163.6,156.3(q,JC-F＝6.3Hz), 132.4,130.6(qd,JC-F＝7.2,1.8Hz),128.8(d,JC-F＝3.4Hz),122.6(q,JC-F＝267.3Hz),120.8, 115.4(d,JC-F＝21.9Hz),114.1,109.8(q,JC-F＝35.7Hz),55.5；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ -55.62,-109.44；HRMS(pos.ESI):m/z[M+H]+for C17H13F4O3calcd:341.0795,found:341.0809。
实施例7
(E)-3,3,3-三氟-1-(4-氟苯基)丙-1-烯基-4-甲硫基苯甲酸酯化合物3g，产率:53％；无 色油状；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(d,J＝8.4Hz,2H),7.54(dd,J＝8.8,5.2Hz,2H), 7.27(d,J＝8.4Hz,2H),7.08(t,J＝8.4Hz,2H),5.91(q,J＝8.0Hz,1H),2.52(s,3H)；13C NMR (100MHz,CDCl3)δ163.8(d,JC-F＝249.6Hz),163.7,156.2(q,JC-F＝6.3Hz),147.6,130.6(qd, JC-F＝8.7,1.8Hz),130.4,128.7(d,JC-F＝3.5Hz),125.1,124.4,122.6(q,JC-F＝267.4Hz),115.5 (d,JC-F＝21.9Hz),109.9(q,JC-F＝35.8Hz),14.7；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-55.67,-109.27； HRMS(pos.ESI):m/z[M+H]+calcd for C17H13F4O2S:357.0567,found357.0573。
实施例8
(E)-3,3,3-三氟-1-(4-氟苯基)丙-1-烯基-4-氟苯甲酸酯化合物3h，产率:82％；无色油 状；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11–8.06(m,2H),7.54(dd,J＝8.8,5.2Hz,2H),7.15(t,J＝ 8.4Hz,2H),7.08(t,J＝8.4Hz,2H),5.92(q,J＝8.0Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 166.5(d,JC-F＝254.8Hz),163.8(d,JC-F＝249.9Hz),162.9,156.1(q,JC-F＝6.2Hz),132.9(d,JC-F＝9.5Hz),130.6(qd,JC-F＝8.7,1.8Hz),128.5(d,JC-F＝3.5Hz),124.8(d,JC-F＝3.0Hz),122.5(q, JC-F＝267.5Hz),116.0(d,JC-F＝22.1Hz),115.6(d,JC-F＝21.9Hz),110.2(q,JC-F＝35.9Hz)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-55.80,-103.10,-109.10；HRMS(pos.ESI):m/z[M+H]+for C16H10F5O2calcd:329.0595,found:329.0607。
实施例9
(E)-3,3,3-三氟-1-(4-氟苯基)丙-1-烯基-4-氯苯甲酸酯化合物3i，产率:47％；无色油 状；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(d,J＝8.4Hz,2H),7.53(dd,J＝8.8,5.2Hz,2H),7.45(d, J＝8.4Hz,2H),7.09(t,J＝8.6Hz,2H),5.92(q,J＝8.0Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 163.9(d,JC-F＝250.0Hz),163.1,156.0(q,JC-F＝6.3Hz),140.8,131.5,130.6(qd,JC-F＝8.8,1.8 Hz),129.2,128.4(d,JC-F＝3.5Hz),127.0,122.4(q,JC-F＝267.5Hz),115.6(d,JC-F＝22.0Hz), 110.2(q,JC-F＝35.9Hz)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-55.82,-109.01；HRMS(pos.ESI):m/z [M+H]+for C16H10F4O2Cl calcd:345.0300,found:345.0309。
实施例10
(E)-3,3,3-三氟-1-(4-氟苯基)丙-1-烯基-4-溴苯甲酸酯化合物3j，产率:53％；无色油 状；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(d,J＝8.8Hz,2H),7.63(d,J＝8.8Hz,2H),7.53(dd,J＝ 8.4,5.2Hz,2H),7.09(t,J＝8.4Hz,2H),5.92(q,J＝8.0Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 163.9(d,JC-F＝250.0Hz),163.2,156.0(q,JC-F＝6.4Hz),132.2,131.6,130.6(qd,JC-F＝8.6,1.8 Hz),129.6,128.4(d,JC-F＝3.5Hz),127.4,122.4(q,JC-F＝267.5Hz),115.6(d,JC-F＝21.9Hz), 110.2(q,JC-F＝36.0Hz)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-55.83,-108.99；HRMS(pos.ESI):m/z [M+H]+for C16H10F4O2Br calcd:388.9795,found:388.9801。
实施例11
(E)-3,3,3-三氟-1-(4-氟苯基)丙-1-烯基-4-三氟甲基苯甲酸酯化合物3k，产率:47％；无 色油状；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(d,J＝8.0Hz,2H),7.75(d,J＝8.0Hz,2H),7.55(dd, J＝8.8,5.2Hz,2H),7.10(t,J＝8.8Hz,2H),5.95(q,J＝7.6Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3) δ163.9(d,JC-F＝250.2Hz),162.7,155.9(q,JC-F＝6.3Hz),135.6(q,JC-F＝32.8Hz),131.8,130.7 (qd,JC-F＝8.8,1.8Hz),130.6,128.2(d,JC-F＝3.6Hz),125.8(q,JC-F＝3.7Hz),123.4(q,JC-F＝ 271.2Hz),122.3(q,JC-F＝267.6Hz),115.6(d,JC-F＝22.0Hz),110.4(q,JC-F＝36.0Hz)；19F NMR (376MHz,CDCl3)δ-55.92,-63.36,-108.80；HRMS(pos.ESI):m/z[M+H]+for C17H10F7O2 calcd:379.0564,found:379.0572。
实施例12
(E)-3,3,3-三氟-1-(4-氟苯基)丙-1-烯基-2-甲基苯甲酸酯化合物3l，产率:60％；无色 油状；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(dd,J＝8.0,0.8Hz,1H),7.56(dd,J＝8.8,5.2Hz,2H), 7.47(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.31-7.27(m,2H),7.09(t,J＝8.8Hz,2H),5.89(q,J＝8.0Hz,1H), 2.57(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ164.2,163.8(d,JC-F＝249.5Hz),156.3(q,JC-F＝6.3 Hz),141.8,133.3,132.1,131.2,130.6(qd,JC-F＝8.7,1.8Hz),128.8(d,JC-F＝3.4Hz),127.3,126.1, 122.6(q,JC-F＝267.5Hz),115.5(d,JC-F＝21.9Hz),110.0(q,JC-F＝35.7Hz),21.8；19F NMR(376 MHz,CDCl3)δ-55.66,-109.37；HRMS(pos.ESI):m/z[M+H]+for C17H13F4O2calcd:325.0846, found:325.0853。
实施例13
(E)-3,3,3-三氟-1-(4-氟苯基)丙-1-烯基-3-甲基苯甲酸酯化合物3m，产率:70％；无色 油状；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87–7.86(m,2H),7.57–7.53(m,2H),7.43(d,J＝7.6Hz, 1H),7.36(t,J＝8.0Hz,1H),7.08(t,J＝8.8Hz,2H),5.91(q,J＝8.0Hz,1H),2.41(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ164.1,163.8(d,JC-F＝249.6Hz),156.3(q,JC-F＝6.3Hz),138.7,134.9, 130.7,130.6(qd,JC-F＝8.5,1.8Hz),128.7(d,JC-F＝3.8Hz),128.6,128.5,127.3,122.6(q,JC-F＝ 267.4Hz),115.5(d,JC-F＝21.9Hz),109.9(q,JC-F＝35.7Hz),21.2；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-55.70,-109.31；HRMS(pos.ESI):m/z[M+H]+for C17H13F4O2calcd:325.0846,found:325.0848。
实施例14
(E)-3,3,3-三氟-1-(4-氟苯基)丙-1-烯基-3-甲氧基苯甲酸酯化合物3n，产率:52％；无 色油状；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(d,J＝7.6Hz,1H),7.57–7.53(m,3H),7.38(t,J＝ 8.0Hz,1H),7.17(ddd,J＝8.0,2.4,0.8Hz,1H),7.08(t,J＝8.8Hz,2H),5.92(q,J＝8.0Hz,1H), 3.85(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.9(d,JC-F＝249.7Hz),163.8,159.8,156.2(q,JC-F＝7.3Hz),130.6(qd,JC-F＝8.7,1.9Hz),129.8,129.7,128.6(d,JC-F＝3.4Hz),122.6(q,JC-F＝ 267.4Hz),122.5,120.6,115.5(d,JC-F＝21.9Hz),114.6,110.0(q,JC-F＝35.8Hz),55.5；19F NMR (376MHz,CDCl3)δ-55.74,-109.22；HRMS(pos.ESI):m/z[M+H]+forC17H13F4O3calcd: 341.0796,found:341.0809。
实施例15
(E)-3,3,3-三氟-1-(4-氟苯基)丙-1-烯基-3,5-二甲基苯甲酸酯化合物3o，产率:77％；无 色油状；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(s,2H),7.55(dd,J＝8.8,5.6Hz,2H),7.25(s,1H), 7.07(t,J＝8.8Hz,2H),5.89(q,J＝8.0Hz,1H),2.36(s,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 164.2,163.8(d,JC-F＝249.6Hz),156.3(q,JC-F＝6.3Hz),138.5,135.8,130.6(qd,JC-F＝8.7,1.8 Hz),128.7(d,JC-F＝3.5Hz),128.4,127.9,122.6(q,JC-F＝267.4Hz),115.5(d,JC-F＝21.9Hz), 110.0(q,JC-F＝35.8Hz),21.1；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-55.68,-109.38；HRMS(pos.ESI): m/z[M+H]+for C18H15F4O2calcd:339.1003,found:339.1013。
实施例16
(E)-3,3,3-三氟-1-(4-氟苯基)丙-1-烯基-3,4-二甲基苯甲酸酯化合物3p，产率:78％；无 色油状；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(s,1H),7.79(d,J＝8.0Hz,1H),7.54(dd,J＝8.4,5.6 Hz,2H),7.22(d,J＝8.0Hz,1H),7.06(t,J＝8.8Hz,2H),5.90(q,J＝8.0Hz,1H),2.32(s,3H), 2.30(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ164.1,163.8(d,JC-F＝249.4Hz),156.3(q,JC-F＝6.4 Hz),143.9,137.2,131.2,130.6(qd,JC-F＝8.6,1.8Hz),130.0,128.8(d,JC-F＝3.5Hz),127.8,126.1, 122.6(q,JC-F＝267.3Hz),115.4(d,JC-F＝21.9Hz),109.8(q,JC-F＝35.7Hz),20.1,19.6；19F NMR (376MHz,CDCl3)δ-55.65,-109.44；HRMS(pos.ESI):m/z[M+H]+for C18H15F4O2calcd: 339.1003,found:339.1010。
实施例17
(E)-3,3,3-三氟-1-(4-氟苯基)丙-1-烯基-3,4-二甲氧基苯甲酸酯化合物3q，产率:59％； 白色固体；熔点81-83℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.55(dd, J＝8.8,5.6Hz,2H),7.51(d,J＝2.0Hz,1H),7.08(t,J＝8.8Hz,2H),6.91(d,J＝8.4Hz,1H), 5.91(q,J＝8.0Hz,1H),3.95(s,3H),3.92(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.8(d,JC-F＝ 249.6Hz),163.7,156.3(q,JC-F＝6.4Hz),154.2,149.0,130.6(qd,JC-F＝8.6,1.8Hz),128.8(d, JC-F＝3.4Hz),124.6,122.6(q,JC-F＝267.4Hz),120.8,115.5(d,JC-F＝21.9Hz),112.4,110.5, 109.8(q,JC-F＝35.8Hz),56.1,56.0；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-55.67,-109.37；HRMS(pos. ESI):m/z[M+H]+for C18H15F4O4calcd:371.0901,found:371.0910。
实施例18
(E)-3,3,3-三氟-1-(4-氟苯基)丙-1-烯基-2-萘甲酸酯化合物3r，产率:66％；无色油状； 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.65(s,1H),8.03(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.96(d,J＝8.4Hz,1H), 7.89(dd,J＝8.4,6.0Hz,2H),7.64–7.54(m,4H),7.08(t,J＝8.8Hz,2H),5.98(q,J＝8.0Hz, 1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ164.1,163.9(d,JC-F＝249.7Hz),156.3(q,JC-F＝6.4Hz), 136.0,132.4,132.2,130.7(qd,JC-F＝8.6,1.8Hz),129.5,129.0,128.7(d,JC-F＝3.4Hz),128.6, 127.9,127.1,125.7,125.1,122.6(q,JC-F＝267.4Hz),115.6(d,JC-F＝21.9Hz),110.1(q,JC-F＝ 35.8Hz)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-55.64,-109.17；HRMS(pos.ESI):m/z[M+H]+for C20H13F4O2calcd:361.0846,found:361.0850。
实施例19
(E)-3,3,3-三氟-1-(4-氟苯基)丙-1-烯基呋喃-2-羧酸酯化合物3s，产率:95％；无色油 状；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64–7.63(m,1H),7.54(dd,J＝8.8,5.2Hz,2H),7.31(d,J＝ 3.6Hz,1H),7.08(t,J＝8.8Hz,2H),6.56(dd,J＝3.6,1.6Hz,1H),5.94(q,J＝8.0Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.9(d,JC-F＝249.8Hz),155.5(q,JC-F＝6.3Hz),155.4,147.7,143.1, 130.7(qd,JC-F＝8.7,1.8Hz),128.3(d,JC-F＝3.5Hz),122.4(q,JC-F＝267.5Hz),120.3,115.5(d, JC-F＝21.9Hz),112.4,110.2(q,JC-F＝35.9Hz)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-55.83,-109.09； HRMS(pos.ESI):m/z[M+H]+for C14H9F4O3calcd:301.0482,found:301.0489。
实施例20
(E)-1-(4-氯苯基)-3,3,3-三氟丙-1-烯基苯甲酸酯化合物3t，产率:55％；无色油状；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(dd,J＝8.0,1.2Hz,2H),7.63(t,J＝7.6Hz,1H),7.51-7.46(m, 4H),7.38–7.36(m,2H),5.94(q,J＝8.0Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.9,156.1(q, JC-F＝6.3Hz),136.7,134.2,130.9,130.2,129.8(q,JC-F＝1.8Hz),128.8,128.7,128.5,122.5(q, JC-F＝267.6Hz),110.3(q,JC-F＝35.9Hz)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-55.68；HRMS(pos. ESI):m/z[M+H]+for C16H11F3O2Cl calcd:327.0394,found:327.0397。
实施例21
(E)-1-(4-溴苯基)-3,3,3-三氟丙-1-烯基苯甲酸酯化合物3u，产率:66％；无色油状；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(d,J＝7.6Hz,2H),7.63(t,J＝7.6Hz,1H),7.54(d,J＝8.4Hz, 2H),7.48(t,J＝8.0Hz,2H),7.43(d,J＝8.4Hz,2H),5.95(q,J＝8.0Hz,1H)；13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ163.9,156.1(q,JC-F＝6.3Hz),134.2,131.6,131.4,130.2,130.0(q,JC-F＝1.8Hz), 128.8,128.4,125.0,122.4(q,JC-F＝267.6Hz),110.3(q,JC-F＝35.9Hz)；19F NMR(376MHz, CDCl3)δ-55.67；HRMS(pos.ESI):m/z[M+H]+for C16H11F3O2Br calcd:370.9889,found: 370.9896。
实施例22
(E)-3,3,3-三氟-1-(4-碘苯基)丙-1-烯基苯甲酸酯化合物3t，产率:60％；无色油状；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(dd,J＝7.2,0.8Hz,2H),7.75(d,J＝8.4Hz,2H),7.63(t,J＝7.6 Hz,1H),7.48(t,J＝7.6Hz,2H),7.28(d,J＝8.4Hz,2H),5.94(q,J＝8.0Hz,1H)；13CNMR(100 MHz,CDCl3)δ163.9,156.2(q,JC-F＝6.3Hz),137.6,134.2,132.0,130.2,130.0(q,JC-F＝1.7Hz), 128.8,128.4,122.4(q,JC-F＝267.6Hz),110.3(q,JC-F＝35.9Hz),97.1；19FNMR(376MHz, CDCl3)δ-55.65；HRMS(pos.ESI):m/z[M+H]+for C16H11F3O2I calcd:418.9750,found: 418.9755。
实施例23
(E)-3,3,3-三氟-1-苯基丙-1-烯基苯甲酸酯化合物3w，产率:65％；无色油状；1HNMR (400MHz,CDCl3)δ8.07(d,J＝7.2Hz,2H),7.62(t,J＝7.2Hz,1H),7.57–7.55(m,2H),7.47(t, J＝8.0Hz,2H),7.43–7.37(m,3H),5.93(q,J＝8.0Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 163.9,157.2(q,JC-F＝6.4Hz),134.0,132.5,130.4,130.2,128.7,128.4(q,JC-F＝1.7Hz),128.3, 122.6(q,JC-F＝267.4Hz),109.8(q,JC-F＝35.8Hz)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-55.60；HRMS (pos.ESI):m/z[M+H]+for C16H12F3O2calcd:293.0784,found:293.0789。
实施例24
(E)-3,3,3-三氟-1-(4-甲酸酯苯基)丙-1-烯基苯甲酸酯化合物3x，产率:50％；无色油 状；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08–7.06(m,4H),7.65–7.62(m,3H),7.48(t,J＝8.0Hz,2H),6.01(q,J＝8.0Hz,1H),3.92(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.2,163.8,156.1(q,JC-F＝6.3Hz),136.7,134.2,131.8,130.2,129.5,128.8,128.5(q,JC-F＝1.8Hz),128.4,122.4(q, JC-F＝267.6Hz),110.8(q,JC-F＝35.9Hz),52.3；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-55.69；HRMS (pos.ESI):m/z[M+H]+for C18H14F3O4calcd:351.0839,found:351.0845。
以上所述的实施例仅仅是对本发明的优选实施方式进行描述，并非对本发明的范围进行 限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案作出的 各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。
Claims (6)
1.三氟甲基取代反式烯醇酯的制备方法，其特征在于，在有机溶剂中，在添加剂、氧化剂和催化剂参与的条件下，使苯甲酸或其衍生物（化合物1）与三氟甲基苯乙炔或其衍生物（化合物2）反应，得到所述的三氟甲基取代反式烯醇酯；其反应式如下：
式中，化合物1为苯甲酸或其衍生物，化合物2为三氟甲基苯乙炔或其衍生物，化合物3为三氟甲基取代反式烯醇酯；其中，R为-H、-CH3、-C(CH3)3、-Ph、-OPh、-OCH3、-SCH3、-F、-Cl、-Br、或-CF3，Ar为苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-碘苯基、或4-甲酸酯苯基；
所述催化剂为二氯(对甲基异丙基苯基)钌(II)二聚体([Ru(p-cymene)Cl2]2)，所述添加剂为六氟锑酸银。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，苯甲酸或其衍生物（化合物1）替换为呋喃-2-甲酸。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，苯甲酸或其衍生物（化合物1）与三氟甲基苯乙炔或其衍生物（化合物2）的摩尔比例为1: 1.5。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，有机溶剂为1,2-二氯乙烷。
5.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，氧化剂为醋酸铜。
6.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，反应温度为100℃，反应时间为21小时。
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| Phosphine-Free Ru-Catalyzed Regio- and Stereoselective Addition of Benzoic Acids to Trifluoromethylated Alkynes toward Facile Access to Trifluoromethyl Group-Substituted (E)‑Enol Esters;Guangyuan Liu等;《ACS Omega》;20200220;第5卷(第8期);第4158-4166 * |
| Ruthenium-Catalyzed Regio- and Stereoselective Addition of Carboxylic Acids to Aryl and Trifluoromethyl Group Substituted Unsymmetrical Internal Alkynes;Motoi Kawatsura等;《Organic Letters》;20110523;第13卷(第12期);摘要及第3287页表2，第 3285页左栏第1段 * |
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