CN102513154B - 一种吡咯烷衍生的酰亚胺类催化剂及其制备方法与应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种由吡咯烷衍生的酰亚胺类有机小分子催化剂及其制备方法与应用。由吡咯烷衍生的酰亚胺类有机小分子催化剂，其结构式为： 式中，R1为H、F、Cl、Br、I、C1～C4的脂肪基团，R2为H、F、Cl、Br、I、C1～C4的脂肪基团。制备时，在温度为20～120℃的惰性溶剂中，将结构式II所示的化合物与结构式III所示的化合物依次用缩合剂和质子酸处理反应得到结构式I所示的化合物，反应方程式为

Description

一种吡咯烷衍生的酰亚胺类催化剂及其制备方法与应用

技术领域

本发明涉及酰亚胺类不对称反应催化剂，具体涉及一种由吡咯烷衍生的酰亚胺类有机小分子催化剂及其制备方法，以及该催化剂的应用。

背景技术

分子手性在科学技术中具有重要作用和意义。许多药物、香料、食品添加剂和农用化学品的生物活性常常与它们的绝对分子构型有关。迈克尔加成反应是在酸或者碱的催化作用下由一个能提供碳负离子的化合物与一个能提供亲电共轭体系的化合物（( 如α ，β-不饱和醛、酮、酯、腈化合物等)）发生的共轭加成反应, 是在有机合成中最为常用的一类形成C-C 键的反应。当α ，β-不饱和底物的烯端连有两个不同基团时, 这种分子便具有潜在的手性中心, 因此, 对于设计和选择合适的手性催化剂来诱导迈克尔加成反应以产生具有光学活性产物的研究, 具有极高的应用和理论价值。

为了满足在药物和精细化学品工业中日益增长的需求，急需开发研制单一对映异构体产品。目前，化学家已经探索出许多获得对映异构体纯净的化合物的方法，所述方法涉及从天然手性物质的旋光拆分和结构变换到采用合成手性催化剂和酶的不对称催化作用。在这些方法中，不对称催化可能是最有效的，因为可以使用少量的手性催化剂生产大量的手性目标分子。

手性催化剂又可分为有机金属配合物催化和有机小分子催化。有机金属催化剂是效果显著而且很有发展前途的催化剂，一般由手性配体及与其配位的金属原子组成，手性配体可以是手性麟、手性胺、手性硫化物等。在过去的二十几年里，有机金属催化几乎主宰了整个手性合成领域，然而其最大的问题就是毒性大、重金属污染严重、价格高，因而限制这一方法的应用。有机小分子催化，它脱离了昂贵金属，并且通常是充满活力、廉价、易得且无毒的，且由于它们对水和氧是相对稳定的，所以有些反应条件，例如，惰性气体保护、低温、绝对的无水溶剂等在有机催化反应中大部分都是可以不需要的。 

总之，开发易于合成、催化效率高、环境友好的有机小分子催化剂，以弥补有机金属催化剂的不足，是当前的研究开发的重点。

发明内容

本发明是为了解决有机金属催化剂存在的毒性大、重金属污染严重、价格高的问题，而提供了一种吡咯烷衍生的酰亚胺类催化剂及其制备方法。

本发明的另一个目的是提供该催化剂在不对称迈克尔加成反应中的应用。

一种由吡咯烷衍生的酰亚胺类有机小分子催化剂，其结构式I为：

                                                             

式中，R1为H、F、Cl、Br、I、C1～C4的脂肪基团，R2为H、F、Cl、Br、I、C1～C4的脂肪基团。

所述结构式I表示的化合物选自：

N-(((S)-吡咯烷-2-基)亚甲基)均苯四甲酰亚胺、

N-(((S)-吡咯烷-2-基)亚甲基) -3,6-二氟均苯四甲酰亚胺（I-2）、

N-(((S)-吡咯烷-2-基)亚甲基) -3,6-二氯均苯四甲酰亚胺（I-3）、

N-(((S)-吡咯烷-2-基)亚甲基) -3,6-二溴均苯四甲酰亚胺（I-4）、

N-(((S)-吡咯烷-2-基)亚甲基) -3,6-二碘均苯四甲酰亚胺（I-5）、

N-(((S)-吡咯烷-2-基)亚甲基) -3,6-二甲基均苯四甲酰亚胺（I-6）。

上述由吡咯烷衍生的酰亚胺类有机小分子催化剂的制备方法，包括以下步骤：

在温度为20～120 ℃的惰性溶剂中，将结构式II所示的化合物与结构式III所示的化合物依次用缩合剂和质子酸处理反应得到结构式I所示的化合物，其中所述惰性溶剂是甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、二甲苯、三甲苯中的单一溶剂或者它们以任意比例的混合溶剂；所述质子酸是盐酸、乙酸、三氟乙酸中的一种质子酸或它们以任意比例的混合质子酸； 所述的缩合剂为1,3-二环己基碳二亚胺；所述的结构式II所示的化合物、结构式III所示的化合物和1,3-二环己基碳二亚胺的摩尔质量比为1:2：2，化学反应式为： 

 

式中，R1为H、F、Cl、Br、I、C1～C4的脂肪基团，R2为H、F、Cl、Br、I、C1～C4的脂肪基团。

本发明所述的催化剂可用于不对称迈克尔加成反应。

所述不对称迈克尔加成反应的催化过程中，反应底物与催化剂的摩尔比为10～1000：1，反应在1～10 atm，-20～100℃的温度进行，溶剂为质子性的醇类溶剂，或者二氯甲烷、氯仿、甲苯、四氢呋喃、环己酮非质子溶剂。所述不对称迈克尔加成反应的催化优选在添加剂的情况下进行，所述添加剂为能够提供活泼质子的任意有机或无机质子酸，如乙酸、盐酸、苯甲酸、对硝基苯甲酸，所述添加剂与催化剂的摩尔比为0.1～100：1。所述不对称迈克尔加成反应的催化反应可以是酮与硝基烯烃衍生物的反应、酮与查尔酮衍生物的反应。

 与现有技术相比，本发明所述的催化剂具有以下有益效果：

（1）本发明提供的催化剂性质稳定，合成工艺简单，生产成本低廉；

（2）本发明的催化剂对酮与硝基烯烃衍生物的不对称迈克尔加成反应、酮与查尔酮衍生物的不对称迈克尔加成反应具有很高的催化活性和光学选择性，其反应产物均可呈现98%以上的对映选择性。

具体实施方式

实施例1  N-(((S)-吡咯烷-2-基)亚甲基)均苯四甲酰亚胺（I-1）

在100 mL 圆底烧瓶中加入218 mg （1.0 mmol）均苯四甲酸酐、400 mg （2.0 mmol）(S)- 叔丁基-2-（氨甲基）吡咯烷-1-甲酸酯、412 mg （2.0 mmol）1,3-二环己基碳二亚胺、无水甲苯10 mL，加热110℃  反应12小时。减压脱去溶剂，经柱层析分离（乙酸乙酯/石油醚）得白色固体。将白色固体溶于10 mL乙酸乙酯，加入2 mL浓盐酸，室温搅拌6小时后，用饱和碳酸钠中和致pH为8，然后用二氯甲烷萃取（20 mL×3），无水硫酸钠干燥有机相，经过滤、浓缩得淡黄色固体100 mg。收率30%。¹H-NMR（400 MHz，CDCl₃） δ: 8.25 (d, J=15.2 Hz, 2 H), 4.40 (br s, 1 H), 4.23 (br s, 1 H), 3.86-3.33 (m, 8 H), 2.04-1.76 (m, 10 H)。

     实施例2  N-(((S)-吡咯烷-2-基)亚甲基)-3,6-二氟均苯四甲酰亚胺（I-2）

在100 mL 圆底烧瓶中加入253 mg （1.0 mmol）3,6-二氟均苯四甲酸酐、400 mg （2.0 mmol）(S)- 叔丁基-2-（氨甲基）吡咯烷-1-甲酸酯、412 mg （2.0 mmol）1,3-二环己基碳二亚胺、四氢呋喃10 mL，加热60℃,  反应6小时。减压脱去溶剂，经柱层析分离（乙酸乙酯/石油醚）得白色固体。将白色固体溶于10 mL乙酸乙酯，加入2 mL乙酸，室温搅拌2 小时后，用饱和碳酸钠中和致pH为8，然后用二氯甲烷萃取（20 mL×3），无水硫酸钠干燥有机相，经过滤、浓缩得淡黄色固体121 mg。收率29%。¹H-NMR（400 MHz，CDCl₃） δ: 4.45 (br s, 1 H), 4.25 (br s, 1 H), 3.89-3.43 (m, 8 H), 2.07-1.88 (m, 10 H)。

实施例3   N-(((S)-吡咯烷-2-基)亚甲基) -3,6-二氯均苯四甲酰亚胺（I-3）

在100 mL 圆底烧瓶中加入286 mg （1.0 mmol）3,6-二氯均苯四甲酸酐、400 mg （2.0 mmol）(S)- 叔丁基-2-（氨甲基）吡咯烷-1-甲酸酯、412 mg （2.0 mmol）1,3-二环己基碳二亚胺、二氯甲烷10 mL，加热40 ℃,  反应2小时。减压脱去溶剂，经柱层析分离（乙酸乙酯/石油醚）得白色固体。将白色固体溶于10 mL乙酸乙酯，加入2 mL三氟乙酸，室温搅拌12 小时后，用饱和碳酸钠中和致pH为8，然后用二氯甲烷萃取（20 mL×3），无水硫酸钠干燥有机相，经过滤、浓缩得淡黄色固体155 mg。收率33%。¹H-NMR（400 MHz，CDCl₃） δ: 4.43 (br s, 1 H), 4.23 (br s, 1 H), 3.87-3.42 (m, 8 H), 2.06-1.87 (m, 10 H)。

实施例4  N-(((S)-吡咯烷-2-基)亚甲基) -3,6-二溴均苯四甲酰亚胺（I-4）

在100 mL 圆底烧瓶中加入373 mg （1.0 mmol）3,6-二溴均苯四甲酸酐、400 mg （2.0 mmol）(S)- 叔丁基-2-（氨甲基）吡咯烷-1-甲酸酯、412 mg （2.0 mmol）1,3-二环己基碳二亚胺、二甲苯10 mL，加热80 ℃,  反应10小时。减压脱去溶剂，经柱层析分离（乙酸乙酯/石油醚）得白色固体。将白色固体溶于10 mL乙酸乙酯，加入2 mL浓盐酸，室温搅拌8小时后，用饱和碳酸钠中和致pH为8，然后用二氯甲烷萃取（20 mL×3），无水硫酸钠干燥有机相，经过滤、浓缩得淡黄色固体175 mg。收率32%。¹H-NMR（400 MHz，CDCl₃） δ: 4.42 (br s, 1 H), 4.21 (br s, 1 H), 3.86-3.41 (m, 8 H), 2.05-1.85 (m, 10 H)。

实施例5  N-(((S)-吡咯烷-2-基)亚甲基) -3,6-二碘均苯四甲酰亚胺（I-5）

在100 mL 圆底烧瓶中加入470 mg （1.0 mmol）3,6-二碘均苯四甲酸酐、400 mg （2.0 mmol）(S)- 叔丁基-2-（氨甲基）吡咯烷-1-甲酸酯、412 mg （2.0 mmol）1,3-二环己基碳二亚胺、三甲苯10 mL，加热60 ℃  反应8小时。减压脱去溶剂，经柱层析分离（乙酸乙酯/石油醚）得白色固体。将白色固体溶于10 mL乙酸乙酯，加入2 mL浓盐酸和乙酸，室温搅拌6 小时后，用饱和碳酸钠中和致pH为8，然后用二氯甲烷萃取（20 mL×3），无水硫酸钠干燥有机相，经过滤、浓缩得淡黄色固体201 mg。收率32%。¹H-NMR（400 MHz，CDCl₃） δ: 4.40 (br s, 1 H), 4.21 (br s, 1 H), 3.85-3.40 (m, 8 H), 2.05-1.85 (m, 10 H)。

实施例6   N-(((S)-吡咯烷-2-基)亚甲基) -3,6-二甲基均苯四甲酰亚胺

在100 mL 圆底烧瓶中加入246 mg （1.0 mmol）3,6-二甲基均苯四甲酸酐、400 mg （2.0 mmol）(S)- 叔丁基-2-（氨甲基）吡咯烷-1-甲酸酯、412 mg （2.0 mmol）1,3-二环己基碳二亚胺、无水甲苯和四氢呋喃10 mL，加热70 ℃,  反应7小时。减压脱去溶剂，经柱层析分离（乙酸乙酯/石油醚）得白色固体。将白色固体溶于10 mL乙酸乙酯，加入2 mL浓盐酸，室温搅拌7 小时后，用饱和碳酸钠中和致pH为8，然后用二氯甲烷萃取（20 mL×3），无水硫酸钠干燥有机相，经过滤、浓缩得淡黄色固体152 mg。收率37%。¹H-NMR（400 MHz，CDCl₃） δ: 4.40 (br s, 1 H), 4.21 (br s, 1 H), 3.85-3.40 (m, 8 H), 2.35 (s, 6H), 2.05-1.85 (m, 10 H)。

实施例7 催化环己酮与苯基硝基烯烃的不对称迈克尔加成反应

将98 mg 环己酮（1.0 mmol）、19.1 mg 1 N-(((S)-吡咯-2-基)亚甲基)均苯四甲酰亚胺（I-1）（0.05 mmol）、2 mL 二氯甲烷室温搅拌半小时，加入6.1 mg苯甲酸（0.05 mmol）搅拌15分钟，加入75 mg 苯基硝基烯烃（0.5 mmol），室温搅拌24小时。经柱层析分离（乙酸乙酯/石油醚）得到115 mg加成产物，收率93%，对映体过量为 99% ee以上，顺反比为99：1 dr 以上。

Claims (4)

1.一种由吡咯烷衍生的酰亚胺类有机小分子催化剂，其特征是其结构式I为：

              

式中，R1为H、F、Cl、Br、I、C1～C4的脂肪基团，R2为H、F、Cl、Br、I、C1～C4的脂肪基团。

2.根据权利要求1所述的由吡咯烷衍生的酰亚胺类有机小分子催化剂，其特征是所述结构式I表示的化合物选自：

N-(((S)-吡咯烷-2-基)亚甲基)均苯四甲酰亚胺、

N-(((S)-吡咯烷-2-基)亚甲基) -3,6-二氟均苯四甲酰亚胺（I-2）、

N-(((S)-吡咯烷-2-基)亚甲基) -3,6-二氯均苯四甲酰亚胺（I-3）、

N-(((S)-吡咯烷-2-基)亚甲基) -3,6-二溴均苯四甲酰亚胺（I-4）、

N-(((S)-吡咯烷-2-基)亚甲基) -3,6-二碘均苯四甲酰亚胺（I-5）、

N-(((S)-吡咯烷-2-基)亚甲基) -3,6-二甲基均苯四甲酰亚胺（I-6）。

3.权利要求1或2所述的由吡咯烷衍生的酰亚胺类有机小分子催化剂的制备方法，其特征是包括以下步骤：在温度为20～120 ℃的惰性溶剂中，将结构式II所示的化合物与结构式III所示的化合物依次用缩合剂和质子酸处理反应得到结构式I所示的化合物，其中所述惰性溶剂是甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、二甲苯、三甲苯中的单一溶剂或者它们以任意比例的混合溶剂；所述质子酸是盐酸、乙酸、三氟乙酸中的一种质子酸或它们以任意比例的混合质子酸； 所述的缩合剂为1,3-二环己基碳二亚胺；所述的结构式II所示的化合物、结构式III所示的化合物和1,3-二环己基碳二亚胺的摩尔质量比为1:2:2，化学反应式为： 

 

式中，R1为H、F、Cl、Br、I、C1～C4的脂肪基团，R2为H、F、Cl、Br、I、C1～C4的脂肪基团。

4.权利要求1所述的由吡咯烷衍生的酰亚胺类催化剂在不对称迈克尔加成反应中的应用。