CN104804004A - 一种手性六氢吡咯并吲哚类化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种手性六氢吡咯并吲哚类化合物的制备方法，先将催化量的一价铜盐和手性双膦配体在氩气氛下有机溶剂中室温下搅拌反应20分钟，再依次加入C(3)/C(2)-取代的吲哚和取代的N-磺酰基吖丙啶在一定的温度下反应得到。反应进程通过薄板层析(TLC)跟踪，以乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂得到粗产品，以含0.5v％三乙胺的石油醚：乙酸乙酯体积比为10-40:1的混合溶剂为展开剂，通过柱层析分离得到产物，产物的对映体过量百分率通过高效液相色谱在手性色谱柱上测定，一价铜盐、手性双膦配体、C(3)-取代的吲哚和取代的N-磺酰基吖丙啶的摩尔比为5:3:100:220。与现有技术相比，本方法能以催化的不对称[3+2]环化的方式制备手性六氢吡咯并吲哚类化合物，具有反应原料简单易得，反应条件温和，产物结构类型丰富，产率和立体选择性高的特点。
Description
技术领域
本发明涉及手性六氢吡咯并吲哚类化合物的制备方法，具体涉及一类手性的六氢吡咯[2,3-b]并吲哚类化合物及其制备方法。
背景技术
手性六氢吡咯[2,3-b]并吲哚衍生物(hexahydropyrrolo[2,3-b]indole ring system)具有很多重要的生物活性和药用价值。例如临床上被用于治疗青光眼的乙酰或丁酰胆碱酯酶抑制剂(-)-physostigmine(毒扁豆碱)，及其人工合成的类似物(-)-phenserine和(+)-phenserine都还曾一度或正在被用于Alzheimer’s disease(老年痴呆症)的临床治疗试验(A.M.Lilja,Y.Luo,Q.-s.Yu,J.Y.Zhou,A.M.Marini,A.Marutle,A.Nordberg,N.H.Greig,PLoS One,2013,8,e54887)。因而，对于此类结构的高效、高选择性的构建方法的研究一直是不对称催化领域的一个研究热点。
从结构上说，手性六氢吡咯[2,3-b]并吲哚环体系的基本结构特征便是含有一个手性季碳中心C-3a的三环体系。围绕这个结构特征，已报道的主要的合成策略之一是分步构建手性季碳中心C-3a和三环体系。例如，Hoechst-Roussel公司的化学家发展了一条毒扁豆碱的规模化生产路线，即使用2-氯乙腈与5-甲氧基-1，3-二甲基氧代吲哚在手性相转移催化条件下反应可以78％ee值生成手性的3-腈甲基中间体，其光学纯度需在后续步骤中通过化学拆分的方法获得进一步的提高。此中间体可在还原胺化的条件下进一步环化来从而形成产物中的三环体系(T.B.K.Lee,G.S.K.Wong,J.Org.Chem.1991,56,872)。基于此策略的另外一个代表性例子是Overman等人在2003年发展的通过分子内的不对称Heck反应来构建此手性季碳中心，之后也是在还原胺化的条件下来完成产物中的三环体系的形成。由于此方法中不对称Heck反应的前体化合物的制备步骤较多且成本较高，此研究组之后又发展了基于手性酒石酸衍生物的手性底物控制路线(J.J.Kodanko,L.E.Overman,Angew.Chem.Int.Ed.2003,42,2528；A.Huang,J.J.Kodanko,L.E.Overman,J.Am.Chem.Soc.2004,126,14043.)。
手性六氢吡咯[2,3-b]并吲哚环体系的另外一个主要的合成策略是在一步反应中同时构建手性季碳中心C-3a和三环体系。例子之一是MacMillan等人在2012年发展的铜催化的不对称芳基化成环反应体系，该体系的主要局限在于底物只能是特定结构的较为简单的色胺类化合物和二芳基高价碘试剂(S.Zhu,D.W.C.MacMillan,J.Am.Chem.Soc.2012,134,10851.)。Reisman在2010年发展了一个由SnCl4(1.2个当量)和手性联萘酚(0.2个当量)组成的路易斯酸催化体系催化C(3)-取代的吲哚和2-酰胺基取代的丙烯酸酯类化合物的[3+2]环化反应来构建此类结构，并在其后将之应用到了相关天然产物的合成中(L.M.Repka,J.Ni,S.E.Reisman,J.Am.Chem.Soc.2010,132,14418；J.Ni,H.Wang,S.E.Reisman,Tetrahedron 2013,69,5622；H.Wang,S.E.Reisman,Angew.Chem.Int.Ed.2014,53,6206)。Wang在2015年报道了基于金属镁的手性催化体系催化的吖丙啶与C(3)-取代的吲哚的[3+2]环化反应构建六氢吡咯[2,3-b]并吲哚环，但其体系局限于使用内消旋的吖丙啶和N-氢吲哚(L.Wang,D.Yang,F.Han,D.Li,D.Zhao,R.Wang,Org.Lett.2015,17,176.)。Nagasawa在2000年报道了一例N-甲基-3-甲基吲哚和N-Cbz保护的未取代的吖丙啶发生非对映选择性得[3+2]环化反应构建六氢吡咯[2,3-b]并吲哚环，但此体系需要使用当量的Sc(OTf)3和TMSCl，且仅为孤例反应(M.Nakagawa,M.Kawahara,Org.Lett.2000,2,953)。目前尚未有通过催化的不对称的Lewis酸催化的[3+2]环化反应来构建手性的六氢吡咯[2,3-b]并吲哚环结构的报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种手性六氢吡咯并吲哚类化合物的制备方法，所述的手性的六氢吡咯[2,3-b]并吲哚类化合物的制备方法，具体的说是利用催化量的一价铜盐和手性双膦配体组成的催化体系来催化C(3)/C(2)-取代的吲哚和与取代的N-磺酰基吖丙啶发生[3+2]反应来合成手性的六氢吡咯[2,3-b]并吲哚类化合物。具体按照下列反应式的方法。
具体技术方案如下：
一种手性六氢吡咯并吲哚类化合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)将催化量的一价铜盐和手性双膦配体在有机溶剂中搅拌反应；
(2)再依次加入C(3)/C(2)-取代的吲哚和取代的N-磺酰基吖丙啶在一定的温度下反应得到；
(3)萃取，干燥，减压除去溶剂得到粗产品；
(4)以混合溶剂为展开剂，通过柱层析分离得到产物。
进一步地，产物的对映体过量百分率通过高效液相色谱在手性色谱柱上测定。
进一步地，一价铜盐、手性双膦配体、C(3)-取代的吲哚和取代的N-磺酰基吖丙啶的摩尔比为5:3:100:220。
进一步地，步骤(1)中，将催化量的一价铜盐和手性双膦配体在氩气氛下有机溶剂中室温下搅拌反应20分钟。
进一步地，步骤(2)中，所述的一定的温度为15℃或室温。
进一步地，步骤(3)中，反应进程通过薄板层析(TLC)跟踪，以乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂得到粗产品。
进一步地，步骤(4)中，以含0.5v％三乙胺的石油醚：乙酸乙酯体积比为10-40:1的混合溶剂为展开剂，通过柱层析分离得到产物。
进一步地，步骤(1)中，所述的有机溶剂为甲苯、三氟甲苯、二氯甲烷、对二甲苯、间二甲苯、邻二甲苯，1,2-二氯乙烷。优选条件为间二甲苯。
进一步地，利用催化量的一价铜盐和手性双膦配体组成的催化体系来催化C(3)/C(2)-取代的吲哚和与取代的N-磺酰基吖丙啶发生[3+2]反应来合成手性的六氢吡咯[2,3-b]并吲哚类化合物：
进一步地，所述的一价铜盐为四乙腈基四氟化硼铜或四乙腈基六氟化磷铜；和/或，所述的手性双膦配体的商品名为(S)-(-)-SEGPHOS、(S)-DTBM-SEGPHOS、(S)-DM-SEGPHOS、(S)-XylBINAP、(S)-BINAP和(R)-XylBINAP；和/或，所述六氢吡咯[2,3-b]并吲哚类化合物的结构如下：
R1为C1～C2烷基、苄基或烯丙基；R2为氢或甲基；R3为C1～C2烷基、苄基、或苯基；R4～R7为氢、卤素、C1～C2烷基或甲氧基；R8为苯基或取代芳香基；R9为氢或酯基，所述的取代芳香基为2-、3-、4-位取代芳香基，所述的C1～C2烷基为甲基、乙基、2-硅氧基取代的乙基，所述的R1、R2、R3和R7可以相同或不同，R2、R4～R7和R9可以相同或不同。
本发明利用C(3)-取代的吲哚和取代的N-磺酰基吖丙啶的催化的不对称[3+2]反应来制备手性的六氢吡咯[2,3-b]并吲哚类化合物，具有反应条件温和，反应步骤少，原子经济型高，产率和立体选择性高的优点。与现有技术相比，本方法能以Lewis酸催化的不对称[3+2]环化的方式制备手性六氢吡咯并吲哚类化合物，具有反应原料简单易得，反应条件温和，产物结构类型丰富，产率和立体选择性高的特点。
具体实施方式
下面对本发明进行详细描述，其为本发明多种实施方式中的一种优选实施例。
手性的六氢吡咯[2,3-b]并吲哚类化合物的制备方法，进一步地：先将催化量的一价铜盐和手性双膦配体在氩气氛下有机溶剂中室温下搅拌反应20分钟，再依次加入C(3)/C(2)-取代的吲哚和取代的N-磺酰基吖丙啶在一定的温度下反应得到。反应进程通过薄板层析(TLC)跟踪，以乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂得到粗产品，以含0.5v％三乙胺的石油醚：乙酸乙酯体积比为10-40:1的混合溶剂为展开剂，通过柱层析分离得到产物，产物的对映体过量百分率通过高效液相色谱在手性色谱柱上测定，一价铜盐、手性双膦配体、C(3)-取代的吲哚和取代的N-磺酰基吖丙啶的摩尔比为5:3:100:220。所述的一价铜盐为四乙腈基四氟化硼铜或四乙腈基六氟化磷铜。优选条件为四乙腈基四氟化硼铜；所述的手性双膦配体的商品名为(S)-(-)-SEGPHOS、(S)-DTBM-SEGPHOS、(S)-DM-SEGPHOS、(S)-XylBINAP、(S)-BINAP和(R)-XylBINAP。优选条件为(R)-XylBINAP。所述的一定的温度为15℃或室温。所述的有机溶剂为甲苯、三氟甲苯、二氯甲烷、对二甲苯、间二甲苯、邻二甲苯，1,2-二氯乙烷。优选条件为间二甲苯。所述六氢吡咯[2,3-b]并吲哚类化合物的结构如下：
R1为C1～C2烷基、苄基或烯丙基；R2为氢或甲基；R3为C1～C2烷基、苄基、或苯基；R4～R7为氢、卤素、C1～C2烷基或甲氧基；R8为苯基或取代芳香基；R9为氢或酯基。所述的取代芳香基为2-、3-、4-位取代芳香基；所述的C1～C2烷基为甲基、乙基、2-硅氧基取代的乙基。所述的R1、R2、R3和R7可以相同或不同，R2、R4～R7和R9可以相同或不同。
实施例1
氩气氛下，向一干燥Schlenk管中依次加入四乙腈基四氟化硼铜(0.0025mmol)，(R)-XylBINAP(0.0015mmol)和干燥的间二甲苯(0.25mL)，室温下搅拌20分钟后依次加入1,3-二甲基吲哚(0.05mmol溶于0.25mL干燥间二甲苯)和2-苯基-N-对甲苯磺酰基吖丙啶(0.11mmol)，完毕后在15℃搅拌反应12个小时(TLC监测)。反应后加入饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)终止反应，以乙酸乙酯萃取(5mL×3)，无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂得到粗产品，通过1H NMR分析其非对映异构体比例dr>20:1,以石油醚：乙酸乙酯＝20:1的混合溶剂(含0.5v％三乙胺)为展开剂，通过柱层析分离得到产物(20.3mg，产率：97％，e.r.＝97.5:2.5)。
其结构式为：
实施例2
氩气氛下，向一干燥Schlenk管中依次加入四乙腈基四氟化硼铜(0.0025mmol)，(R)-XylBINAP(0.0015mmol)和干燥的间二甲苯(0.25mL)，室温下搅拌20分钟后依次加入1,3-二甲基吲哚(0.05mmol溶于0.25mL干燥间二甲苯)和2-(4-氟苯基)-N-对甲苯磺酰基吖丙啶(0.11mmol)，完毕后在15℃搅拌反应18个小时(TLC监测)。反应后加入饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)终止反应，以乙酸乙酯萃取(5mL×3)，无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂得到粗产品，通过1H NMR分析其非对映异构体比例dr>20:1,以石油醚：乙酸乙酯＝20:1的混合溶剂(含0.5v％三乙胺)为展开剂，通过柱层析分离得到产物(21.4mg，产率：98％，e.r.＝97:3)。
其结构式为：
实施例3
氩气氛下，向一干燥Schlenk管中依次加入四乙腈基四氟化硼铜(0.0025mmol)，(R)-XylBINAP(0.0015mmol)和干燥的间二甲苯(0.25mL)，室温下搅拌20分钟后依次加入1,3-二甲基吲哚(0.05mmol溶于0.25mL干燥间二甲苯)和2-(4-氯苯基)-N-对甲苯磺酰基吖丙啶(0.11mmol)，完毕后在15℃搅拌反应32个小时(TLC监测)。反应后加入饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)终止反应，以乙酸乙酯萃取(5mL×3)，无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂得到粗产品，通过1H NMR分析其非对映异构体比例dr>20:1,以石油醚：乙酸乙酯＝20:1的混合溶剂(含0.5v％三乙胺)为展开剂，通过柱层析分离得到产物(22.2mg，产率：98％，e.r.＝98.5:1.5)。
其结构式为：
实施例4
氩气氛下，向一干燥Schlenk管中依次加入四乙腈基四氟化硼铜(0.0025mmol)，(R)-XylBINAP(0.0015mmol)和干燥的间二甲苯(0.25mL)，室温下搅拌20分钟后依次加入1,3-二甲基吲哚(0.05mmol溶于0.25mL干燥间二甲苯)和2-(3-氯苯基)-N-对甲苯磺酰基吖丙啶(0.11mmol)，完毕后在15℃搅拌反应18个小时(TLC监测)。反应后加入饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)终止反应，以乙酸乙酯萃取(5mL×3)，无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂得到粗产品，通过1H NMR分析其非对映异构体比例dr>20:1,以石油醚：乙酸乙酯＝20:1的混合溶剂(含0.5v％三乙胺)为展开剂，通过柱层析分离得到产物(21.5mg，产率：95％，e.r.＝98.5:1.5)。
其结构式为：
实施例5
氩气氛下，向一干燥Schlenk管中依次加入四乙腈基四氟化硼铜(0.0025mmol)，(R)-XylBINAP(0.0015mmol)和干燥的间二甲苯(0.25mL)，室温下搅拌20分钟后依次加入1,3-二甲基吲哚(0.05mmol溶于0.25mL干燥间二甲苯)和2-(2-氯苯基)-N-对甲苯磺酰基吖丙啶(0.11mmol)，完毕后在15℃搅拌反应18个小时(TLC监测)。反应后加入饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)终止反应，以乙酸乙酯萃取(5mL×3)，无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂得到粗产品，通过1H NMR分析其非对映异构体比例dr>20:1,以石油醚：乙酸乙酯＝20:1的混合溶剂(含0.5v％三乙胺)为展开剂，通过柱层析分离得到产物(21.9mg，产率：97％，e.r.＝98.5:1.5)。
其结构式为：
实施例6
氩气氛下，向一干燥Schlenk管中依次加入四乙腈基四氟化硼铜(0.0025mmol)，(R)-XylBINAP(0.0015mmol)和干燥的间二甲苯(0.25mL)，室温下搅拌20分钟后依次加入1,3-二甲基吲哚(0.05mmol溶于0.25mL干燥间二甲苯)和2-(4-溴苯基)-N-对甲苯磺酰基吖丙啶(0.11mmol)，完毕后在15℃搅拌反应36个小时(TLC监测)。反应后加入饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)终止反应，以乙酸乙酯萃取(5mL×3)，无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂得到粗产品，通过1H NMR分析其非对映异构体比例dr>20:1,以石油醚：乙酸乙酯＝20:1的混合溶剂(含0.5v％三乙胺)为展开剂，通过柱层析分离得到产物(24.0mg，产率：96％，e.r.＝98:2)。
其结构式为：
实施例7
氩气氛下，向一干燥Schlenk管中依次加入四乙腈基四氟化硼铜(0.0025mmol)，(R)-XylBINAP(0.0015mmol)和干燥的间二甲苯(0.25mL)，室温下搅拌20分钟后依次加入1,3-二甲基吲哚(0.05mmol溶于0.25mL干燥间二甲苯)和2-(4-硝基苯基)-N-对甲苯磺酰基吖丙啶(0.11mmol)，完毕后在15℃搅拌反应72个小时(TLC监测)。反应后加入饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)终止反应，以乙酸乙酯萃取(5mL×3)，无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂得到粗产品，通过1H NMR分析其非对映异构体比例dr>20:1,以石油醚：乙酸乙酯＝10:1的混合溶剂(含0.5v％三乙胺)为展开剂，通过柱层析分离得到产物(11.6mg，产率：50％，e.r.＝98.5:1.5)。
其结构式为：
实施例8
氩气氛下，向一干燥Schlenk管中依次加入四乙腈基四氟化硼铜(0.0025mmol)，(R)-XylBINAP(0.0015mmol)和干燥的间二甲苯(0.25mL)，室温下搅拌20分钟后依次加入1,3-二甲基吲哚(0.05mmol溶于0.25mL干燥间二甲苯)和2-(4-甲基苯基)-N-对甲苯磺酰基吖丙啶(0.11mmol)，完毕后在15℃搅拌反应10个小时(TLC监测)。反应后加入饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)终止反应，以乙酸乙酯萃取(5mL×3)，无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂得到粗产品，通过1H NMR分析其非对映异构体比例dr>20:1,以石油醚：乙酸乙酯＝20:1的混合溶剂(含0.5v％三乙胺)为展开剂，通过柱层析分离得到产物(21.2mg，产率：98％，e.r.＝98:2)。
其结构式为：
实施例9
氩气氛下，向一干燥Schlenk管中依次加入四乙腈基四氟化硼铜(0.0025mmol)，(R)-XylBINAP(0.0015mmol)和干燥的间二甲苯(0.25mL)，室温下搅拌20分钟后依次加入1,3-二甲基吲哚(0.05mmol溶于0.25mL干燥间二甲苯)和2-(4-叔丁基苯基)-N-对甲苯磺酰基吖丙啶(0.11mmol)，完毕后在15℃搅拌反应12个小时(TLC监测)。反应后加入饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)终止反应，以乙酸乙酯萃取(5mL×3)，无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂得到粗产品，通过1H NMR分析其非对映异构体比例dr>20:1,以石油醚：乙酸乙酯＝20:1的混合溶剂(含0.5v％三乙胺)为展开剂，通过柱层析分离得到产物(23.3mg，产率：98％，e.r.＝98.5:1.5)。
其结构式为：
实施例10
氩气氛下，向一干燥Schlenk管中依次加入四乙腈基四氟化硼铜(0.0025mmol)，(R)-XylBINAP(0.0015mmol)和干燥的间二甲苯(0.25mL)，室温下搅拌20分钟后依次加入1,3-二甲基吲哚(0.05mmol溶于0.25mL干燥间二甲苯)和2-(4-甲氧基苯基)-N-对甲苯磺酰基吖丙啶(0.11mmol)，完毕后在15℃搅拌反应1个小时(TLC监测)。反应后加入饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)终止反应，以乙酸乙酯萃取(5mL×3)，无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂得到粗产品，通过1H NMR分析其非对映异构体比例dr>20:1,以石油醚：乙酸乙酯＝20:1的混合溶剂(含0.5v％三乙胺)为展开剂，通过柱层析分离得到产物(22.0mg，产率：98％，e.r.＝98:2)。
其结构式为：
实施例11
氩气氛下，向一干燥Schlenk管中依次加入四乙腈基四氟化硼铜(0.0025mmol)，(R)-XylBINAP(0.0015mmol)和干燥的间二甲苯(0.25mL)，室温下搅拌20分钟后依次加入1,3-二甲基吲哚(0.05mmol溶于0.25mL干燥间二甲苯)和2-(2-萘基)-N-对甲苯磺酰基吖丙啶(0.11mmol)，完毕后在15℃搅拌反应24个小时(TLC监测)。反应后加入饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)终止反应，以乙酸乙酯萃取(5mL×3)，无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂得到粗产品，通过1H NMR分析其非对映异构体比例dr>20:1,以石油醚：乙酸乙酯＝20:1的混合溶剂(含0.5v％三乙胺)为展开剂，通过柱层析分离得到产物(22.3mg，产率：95％，e.r.＝97:4)。
其结构式为：
实施例12
氩气氛下，向一干燥Schlenk管中依次加入四乙腈基四氟化硼铜(0.0025mmol)，(R)-XylBINAP(0.0015mmol)和干燥的间二甲苯(0.25mL)，室温下搅拌20分钟后依次加入1,3-二甲基吲哚(0.05mmol，溶于0.25mL干燥间二甲苯)和反式-1-甲酯基-2-苯基-N-对甲苯磺酰基吖丙啶(0.11mmol)，完毕后在23℃搅拌反应96个小时(TLC监测)。反应后加入饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)终止反应，以乙酸乙酯萃取(5mL×3)，无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂得到粗产品，通过1H NMR分析其非对映异构体比例dr>20:1,以石油醚：乙酸乙酯＝20:1的混合溶剂(含0.5v％三乙胺)为展开剂，通过柱层析分离得到产物(17.9mg，产率：75％，e.r.＝95:5)。
其结构式为：
实施例13
氩气氛下，向一干燥Schlenk管中依次加入四乙腈基四氟化硼铜(0.0025mmol)，(R)-XylBINAP(0.0015mmol)和干燥的间二甲苯(0.25mL)，室温下搅拌20分钟后依次加入1,3-二甲基-5-氟-吲哚(0.05mmol溶于0.25mL干燥间二甲苯)和2-苯基-N-对甲苯磺酰基吖丙啶(0.11mmol)，完毕后在15℃搅拌反应24个小时(TLC监测)。反应后加入饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)终止反应，以乙酸乙酯萃取(5mL×3)，无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂得到粗产品，通过1H NMR分析其非对映异构体比例dr>20:1,以石油醚：乙酸乙酯＝20:1的混合溶剂(含0.5v％三乙胺)为展开剂，通过柱层析分离得到产物(19.7mg，产率：90％，e.r.＝96:4)。
其结构式为：
实施例14
氩气氛下，向一干燥Schlenk管中依次加入四乙腈基四氟化硼铜(0.0025mmol)，(R)-XylBINAP(0.0015mmol)和干燥的间二甲苯(0.25mL)，室温下搅拌20分钟后依次加入1,3-二甲基-5-氯吲哚(0.05mmol溶于0.25mL干燥间二甲苯)和2-苯基-N-对甲苯磺酰基吖丙啶(0.11mmol)，完毕后在15℃搅拌反应36个小时(TLC监测)。反应后加入饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)终止反应，以乙酸乙酯萃取(5mL×3)，无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂得到粗产品，通过1H NMR分析其非对映异构体比例dr>20:1,以石油醚：乙酸乙酯＝20:1的混合溶剂(含0.5v％三乙胺)为展开剂，通过柱层析分离得到产物(19.3mg，产率：85％，e.r.＝95.5:4.5)。
其结构式为：
实施例15
氩气氛下，向一干燥Schlenk管中依次加入四乙腈基四氟化硼铜(0.0025mmol)，(R)-XylBINAP(0.0015mmol)和干燥的间二甲苯(0.25mL)，室温下搅拌20分钟后依次加入1,3-二甲基-6-氯吲哚(0.05mmol溶于0.25mL干燥间二甲苯)和2-苯基-N-对甲苯磺酰基吖丙啶(0.11mmol)，完毕后在15℃搅拌反应48个小时(TLC监测)。反应后加入饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)终止反应，以乙酸乙酯萃取(5mL×3)，无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂得到粗产品，通过1H NMR分析其非对映异构体比例dr>20:1,以石油醚：乙酸乙酯＝20:1的混合溶剂(含0.5v％三乙胺)为展开剂，通过柱层析分离得到产物(20.6mg，产率：91％，e.r.＝97:3)。
实施例16
氩气氛下，向一干燥Schlenk管中依次加入四乙腈基四氟化硼铜(0.0025mmol)，(R)-XylBINAP(0.0015mmol)和干燥的间二甲苯(0.25mL)，室温下搅拌20分钟后依次加入1,3-二甲基-5-溴吲哚(0.05mmol溶于0.25mL干燥间二甲苯)和2-苯基-N-对甲苯磺酰基吖丙啶(0.11mmol)，完毕后在15℃搅拌反应48个小时(TLC监测)。反应后加入饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)终止反应，以乙酸乙酯萃取(5mL×3)，无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂得到粗产品，通过1H NMR分析其非对映异构体比例dr>20:1,以石油醚：乙酸乙酯＝20:1的混合溶剂(含0.5v％三乙胺)为展开剂，通过柱层析分离得到产物(23.7mg，产率：94％，e.r.＝97.5:2.5)。
其结构式为：
实施例17
氩气氛下，向一干燥Schlenk管中依次加入四乙腈基四氟化硼铜(0.0025mmol)，(R)-XylBINAP(0.0015mmol)和干燥的间二甲苯(0.25mL)，室温下搅拌20分钟后依次加入3-甲基-1-烯丙基-5-溴吲哚(0.05mmol溶于0.25mL干燥间二甲苯)和2-苯基-N-对甲苯磺酰基吖丙啶(0.11mmol)，完毕后在15℃搅拌反应48个小时(TLC监测)。反应后加入饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)终止反应，以乙酸乙酯萃取(5mL×3)，无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂得到粗产品，通过1H NMR分析其非对映异构体比例dr>20:1,以石油醚：乙酸乙酯＝20:1的混合溶剂(含0.5v％三乙胺)为展开剂，通过柱层析分离得到产物(23.5mg，产率：90％，e.r.＝95.5:4.5)。
其结构式为：
实施例18
氩气氛下，向一干燥Schlenk管中依次加入四乙腈基四氟化硼铜(0.0025mmol)，(R)-XylBINAP(0.0015mmol)和干燥的间二甲苯(0.25mL)，室温下搅拌20分钟后依次加入3-甲基-1-苄基-5-溴吲哚(0.05mmol溶于0.25mL干燥间二甲苯)和2-苯基-N-对甲苯磺酰基吖丙啶(0.11mmol)，完毕后在15℃搅拌反应48个小时(TLC监测)。反应后加入饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)终止反应，以乙酸乙酯萃取(5mL×3)，无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂得到粗产品，通过1H NMR分析其非对映异构体比例dr>20:1,以石油醚：乙酸乙酯＝20:1的混合溶剂(含0.5v％三乙胺)为展开剂，通过柱层析分离得到产物(26.1mg，产率：91％，e.r.＝95.5:4.5)。
其结构式为：
实施例19
氩气氛下，向一干燥Schlenk管中依次加入四乙腈基四氟化硼铜(0.0025mmol)，(R)-XylBINAP(0.0015mmol)和干燥的间二甲苯(0.25mL)，室温下搅拌20分钟后依次加入3-甲基-1-苄基吲哚(0.05mmol溶于0.25mL干燥间二甲苯)和2-苯基-N-对甲苯磺酰基吖丙啶(0.11mmol)，完毕后在15℃搅拌反应48个小时(TLC监测)。反应后加入饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)终止反应，以乙酸乙酯萃取(5mL×3)，无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂得到粗产品，通过1H NMR分析其非对映异构体比例dr>20:1,以石油醚：乙酸乙酯＝20:1的混合溶剂(含0.5v％三乙胺)为展开剂，通过柱层析分离得到产物(23.8mg，产率：96％，e.r.＝97:3)。
其结构式为：
实施例20
氩气氛下，向一干燥Schlenk管中依次加入四乙腈基四氟化硼铜(0.0025mmol)，(R)-XylBINAP(0.0015mmol)和干燥的间二甲苯(0.25mL)，室温下搅拌20分钟后依次加入1，3，7-三甲基吲哚(0.05mmol溶于0.25mL干燥间二甲苯)和2-苯基-N-对甲苯磺酰基吖丙啶(0.11mmol)，完毕后在15℃搅拌反应18个小时(TLC监测)。反应后加入饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)终止反应，以乙酸乙酯萃取(5mL×3)，无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂得到粗产品，通过1H NMR分析其非对映异构体比例dr>20:1,以石油醚：乙酸乙酯＝20:1的混合溶剂(含0.5v％三乙胺)为展开剂，通过柱层析分离得到产物(20.4mg，产率：94％，e.r.＝97:3)。
其结构式为：
实施例21
氩气氛下，向一干燥Schlenk管中依次加入四乙腈基四氟化硼铜(0.0025mmol)，(R)-XylBINAP(0.0015mmol)和干燥的间二甲苯(0.25mL)，室温下搅拌20分钟后依次加入1，3-二甲基-5-甲氧基吲哚(0.05mmol溶于0.25mL干燥间二甲苯)和2-苯基-N-对甲苯磺酰基吖丙啶(0.11mmol)，完毕后在15℃搅拌反应24个小时(TLC监测)。反应后加入饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)终止反应，以乙酸乙酯萃取(5mL×3)，无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂得到粗产品，通过1H NMR分析其非对映异构体比例dr>20:1,以石油醚：乙酸乙酯＝20:1的混合溶剂(含0.5v％三乙胺)为展开剂，通过柱层析分离得到产物(21.6mg，产率：96％，e.r.＝97.5:2.5)。
其结构式为：
实施例22
氩气氛下，向一干燥Schlenk管中依次加入四乙腈基四氟化硼铜(0.0025mmol)，(R)-XylBINAP(0.0015mmol)和干燥的间二甲苯(0.25mL)，室温下搅拌20分钟后依次加入1-甲基-3-乙基吲哚(0.05mmol溶于0.25mL干燥间二甲苯)和2-苯基-N-对甲苯磺酰基吖丙啶(0.11mmol)，完毕后在15℃搅拌反应16个小时(TLC监测)。反应后加入饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)终止反应，以乙酸乙酯萃取(5mL×3)，无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂得到粗产品，通过1H NMR分析其非对映异构体比例dr>20:1,以石油醚：乙酸乙酯＝20:1的混合溶剂(含0.5v％三乙胺)为展开剂，通过柱层析分离得到产物(21.2mg，产率：98％，e.r.＝96.5:3.5)。
其结构式为：
实施例23
氩气氛下，向一干燥Schlenk管中依次加入四乙腈基四氟化硼铜(0.0025mmol)，(R)-XylBINAP(0.0015mmol)和干燥的间二甲苯(0.25mL)，室温下搅拌20分钟后依次加入1-甲基-3-苄基吲哚(0.05mmol溶于0.25mL干燥间二甲苯)和2-苯基-N-对甲苯磺酰基吖丙啶(0.11mmol)，完毕后在15℃搅拌反应48个小时(TLC监测)。反应后加入饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)终止反应，以乙酸乙酯萃取(5mL×3)，无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂得到粗产品，通过1H NMR分析其非对映异构体比例dr>20:1,以石油醚：乙酸乙酯＝20:1的混合溶剂(含0.5v％三乙胺)为展开剂，通过柱层析分离得到产物(24.0mg，产率：97％，e.r.＝95:5)。
其结构式为：
实施例24
氩气氛下，向一干燥Schlenk管中依次加入四乙腈基四氟化硼铜(0.0025mmol)，(R)-XylBINAP(0.0015mmol)和干燥的间二甲苯(0.25mL)，室温下搅拌20分钟后依次加入1-甲基-3-(2-叔丁基二甲基硅氧基乙基)吲哚(0.05mmol溶于0.25mL干燥间二甲苯)和2-苯基-N-对甲苯磺酰基吖丙啶(0.11mmol)，完毕后在15℃搅拌反应36个小时(TLC监测)。反应后加入饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)终止反应，以乙酸乙酯萃取(5mL×3)，无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂得到粗产品，通过1H NMR分析其非对映异构体比例dr>20:1,以石油醚：乙酸乙酯＝20:1的混合溶剂(含0.5v％三乙胺)为展开剂，通过柱层析分离得到产物(26.2mg，产率：93％，e.r.＝96.5:3.5)。
其结构式为：
实施例25
氩气氛下，向一干燥Schlenk管中依次加入四乙腈基四氟化硼铜(0.0025mmol)，(R)-XylBINAP(0.0015mmol)和干燥的间二甲苯(0.25mL)，室温下搅拌20分钟后依次加入1-甲基-3-苯基吲哚(0.05mmol溶于0.25mL干燥间二甲苯)和2-苯基-N-对甲苯磺酰基吖丙啶(0.11mmol)，完毕后在15℃搅拌反应48个小时(TLC监测)。反应后加入饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)终止反应，以乙酸乙酯萃取(5mL×3)，无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂得到粗产品，通过1H NMR分析其非对映异构体比例dr>20:1,以石油醚：乙酸乙酯＝20:1的混合溶剂(含0.5v％三乙胺)为展开剂，通过柱层析分离得到产物(20.0mg，产率：83％，e.r.＝95:5)。
其结构式为：
实施例26
氩气氛下，向一干燥Schlenk管中依次加入四乙腈基四氟化硼铜(0.0025mmol)，(R)-XylBINAP(0.0015mmol)和干燥的间二甲苯(0.25mL)，室温下搅拌20分钟后依次加入1，2，3-三甲基吲哚(0.05mmol溶于0.25mL干燥间二甲苯)和2-苯基-N-对甲苯磺酰基吖丙啶(0.11mmol)，完毕后在15℃搅拌反应18个小时(TLC监测)。反应后加入饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)终止反应，以乙酸乙酯萃取(5mL×3)，无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂得到粗产品，通过1H NMR分析其非对映异构体比例dr>20:1,以石油醚：乙酸乙酯＝20:1的混合溶剂(含0.5v％三乙胺)为展开剂，通过柱层析分离得到产物(20.8mg，产率：96％，e.r.＝99.5:0.5)。
其结构式为：
上面对本发明进行了示例性描述，显然本发明具体实现并不受上述方式的限制，只要采用了本发明的方法构思和技术方案进行的各种改进，或未经改进直接应用于其它场合的，均在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种手性六氢吡咯并吲哚类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将催化量的一价铜盐和手性双膦配体在有机溶剂中搅拌反应；
(2)再依次加入C(3)/C(2)-取代的吲哚和取代的N-磺酰基吖丙啶在一定的温度下反应得到；
(3)萃取，干燥，减压除去溶剂得到粗产品；
(4)以混合溶剂为展开剂，通过柱层析分离得到产物。
2.如权利要求1所述的手性六氢吡咯并吲哚类化合物的制备方法，其特征在于，产物的对映体过量百分率通过高效液相色谱在手性色谱柱上测定。
3.如权利要求1或2所述的手性六氢吡咯并吲哚类化合物的制备方法，其特征在于，一价铜盐、手性双膦配体、C(3)-取代的吲哚和取代的N-磺酰基吖丙啶的摩尔比为5:3:100:220。
4.如权利要求1-3中任一项所述的手性六氢吡咯并吲哚类化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，将催化量的一价铜盐和手性双膦配体在氩气氛下有机溶剂中室温下搅拌反应20分钟。
5.如权利要求1-4中任一项所述的手性六氢吡咯并吲哚类化合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的一定的温度为15℃或室温。
6.如权利要求1-5中任一项所述的手性六氢吡咯并吲哚类化合物的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，反应进程通过薄板层析(TLC)跟踪，以乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂得到粗产品。
7.如权利要求1-6中任一项所述的手性六氢吡咯并吲哚类化合物的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，以含0.5v％三乙胺的石油醚：乙酸乙酯体积比为10-40:1的混合溶剂为展开剂，通过柱层析分离得到产物。
8.如权利要求1-7中任一项所述的手性六氢吡咯并吲哚类化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的有机溶剂为甲苯、三氟甲苯、二氯甲烷、对二甲苯、间二甲苯、邻二甲苯，1,2-二氯乙烷。优选条件为间二甲苯。
9.如权利要求1-8中任一项所述的手性六氢吡咯并吲哚类化合物的制备方法，其特征在于，利用催化量的一价铜盐和手性双膦配体组成的催化体系来催化C(3)/C(2)-取代的吲哚和与取代的N-磺酰基吖丙啶发生[3+2]反应来合成手性的六氢吡咯[2,3-b]并吲哚类化合物：
10.如权利要求1-9中任一项所述的手性六氢吡咯并吲哚类化合物的制备方法，其特征在于，所述的一价铜盐为四乙腈基四氟化硼铜或四乙腈基六氟化磷铜；和/或，所述的手性双膦配体的商品名为(S)-(-)-SEGPHOS、(S)-DTBM-SEGPHOS、(S)-DM-SEGPHOS、(S)-XylBINAP、(S)-BINAP和(R)-XylBINAP；和/或，所述六氢吡咯[2,3-b]并吲哚类化合物的结构如下：
R1为C1～C2烷基、苄基或烯丙基；R2为氢或甲基；R3为C1～C2烷基、苄基、或苯基；R4～R7为氢、卤素、C1～C2烷基或甲氧基；R8为苯基或取代芳香基；R9为氢或酯基，所述的取代芳香基为2-、3-、4-位取代芳香基，所述的C1～C2烷基为甲基、乙基、2-硅氧基取代的乙基，所述的R1、R2、R3和R7可以相同或不同，R2、R4～R7和R9可以相同或不同。
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