CN103153297A - 类萜类似物及其用于治疗神经病症的用途 - Google Patents

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Abstract

本申请提供了式(I)的萜类似物或其可药用异构体、盐或酯，及其用于治疗神经病症(例如一般性疼痛和神经性疼痛)的方法和用途。这些萜类似物还可用于治疗其他中枢和周围神经系统中的电紊乱。还提供了合成所述式(I)的萜类似物的方法。

Description

类萜类似物及其用于治疗神经病症的用途
相关申请的交叉引用
本申请要求2010年9月14日提交的美国临时专利申请No.61/382,635的权益和优先权，其整体并入本文中，如同在本文中明确地阐述一样。
技术领域
本申请涉及神经障碍(neurological disorder)的领域。更具体地说，本申请涉及类萜(terpenoid)类似物(analogue)及其用于治疗疼痛的用途。
背景技术
对于慢性疼痛，无论是伤害感受性的(nociceptive)或是神经性的(neuropathic)，都进行了深入的研究，对此投入了大量资源以开发镇痛药。众所周知，神经性疼痛是难以治疗的。目前神经性疼痛的治疗包括使用抗惊厥剂、抗抑郁剂、以及阿片样物质(opioid)。在镇痛所需的剂量下，它们通常无效或导致不可接受的副作用。袭击通常中年和老年人群之慢性进行性病症的神经性疼痛率预计持续攀升，远高于当前估计的目前超过1200万患者(仅北美洲)。与周围神经病相关的慢性疼痛已知在人中引起极大的痛苦，包括运动机能丧失(loss of mobility)，劳动能力丧失(lostproductivity)，难以维持社会和家庭关系，以及抑郁。因此，尚未满足对于开发用于神经性疼痛之新治疗的医疗需求。
神经性疼痛是由周围、中枢神经系统的损伤或病理变化引起的，通常会产生被描述为“灼痛(burning)”、“电击(electric)”、“刺痛(tingling)”、“刺痛(shooting)”性质的疼痛。神经性疼痛的其他特征包括痛觉过敏(hyperpathia)、感觉过敏(hyperesthesia)、感觉迟钝(dysesthesia)和感觉异常(paresthesia)。
在感觉神经元中的电压门控钠离子通道在一些由周围神经损伤引起的慢性疼痛神经病中发挥至关重要的作用，例如由外伤、神经压迫(nervecompression)、糖尿病性神经病、病毒感染或化学治疗剂引起的那些。已发现表现出使用依赖性地阻断这些通道的化合物(包括抗惊厥剂、抗心律失常剂、局部麻醉剂、抗癫痫药、用于睡眠障碍的药物、抗偏头痛药和抗抑郁剂)有效地治疗中枢和周围神经系统的神经性疼痛和电紊乱(electrical disorder)，这反过来提供了这些通道在此类疼痛状态中之重要性的临床支持。
当前用于治疗神经性疼痛的常规药理学策略包括钠通道阻断剂、三环类抗抑郁剂、血清素重摄取抑制剂、抗惊厥剂、GABA B受体抑制剂、NMDA受体拮抗剂和表面制剂(topical agent)。瞬时型感受器电位香草素型(Transient Receptor Potential Vanilloid，TRP)拮抗剂通过在产生疼痛的末梢区域(periphery)使伤害感受器沉默来防止疼痛。作用于TRP受体家族的化合物还可用于治疗在中枢和周围神经系统中的其他电紊乱。
这些药理学治疗的疗效通常受以下所限制：在镇痛所需剂量下的副作用、以及在一些情况下镇痛起效之前长时间的延迟、显著比例的对治疗不响应、以及成瘾的可能性。因此，需要新型制剂来治疗神经性疼痛。
就神经功能的抑制而言，多种天然来源的化合物表现出通过多种方法抑制神经元放电的能力，包括对神经细胞受体和相关的离子通道的作用。例如，类黄酮类、萜类(terpenes)、类萜类(terpenoids)、人参皂苷类和多种其他的饮食和环境化合物已表明影响神经传递速率。
Stotz等人描述了柠檬醛和柠檬醛的分离的醛和醇的顺式(cis)或反式(trans)异构体(橙花醛，橙花醇，香叶醛，香叶醇)作为TRP离子通道之有效拮抗剂的作用(Stotz等，Citral Sensing by Transient ReceptorPotential Channels in Dorsal Root Ganglion Neurons.PLoS ONE(2008)，3(5)：e2082)。
对于用于治疗神经细胞传递之疾病(尤其是神经性疼痛)的替代治疗仍有需求。
提供该背景信息的目的是介绍申请人认为与本发明可能相关的已知信息。并一定旨在承认也不应当解释为任何前述的信息构成针对本发明的现有技术。
发明概述
本发明的目的是提供用于治疗神经病症(neurological condition)(特别是例如一般性疼痛和神经性疼痛)的类萜类似物及其用途。用于疼痛的化合物通常还可用于治疗中枢和周围神经系统中的其他电紊乱。
根据一个方面，提供了治疗神经病症的方法，其包括向人或动物施用治疗有效量的式1的萜类似物或其可药用异构体、盐或酯：
Figure BDA00003051247300031
式1
其中：
Y是取代或未取代的C1至C20亚烷基、C＝O、SO、SO2或者不存在；
X是H、OR1、N-(R2)2、取代或未取代的C1至C20烷基或者取代或未取代的杂环基(例如，杂芳基)，其中当Y不存在时，X不是H；
R1是H、取代或未取代的C1至C20烷基或者取代或未取代的CH2-芳基；
各个R2独立地为H、取代或未取代的C1至C20烷基、芳基、OR1、CN或者C(＝O)-R3；
R3是取代或未取代的C1至C20烷基或者取代或未取代的芳基；
并且
W是H、取代或未取代的C1至C20烷基或者取代或未取代的芳基。
根据另一方面，提供了式1的萜类似物或其可药用异构体、盐或酯用于治疗人或动物之神经病症的用途：
Figure BDA00003051247300032
式1
其中：
Y是取代或未取代的C1至C20亚烷基、C＝O、SO、SO2或者不存在；
X是H、OR1、N-(R2)2、取代或未取代的C1至C20烷基或者取代或未取代的杂环基(例如，杂芳基)，其中当Y不存在时，X不是H；
R1是H、取代或未取代的C1至C20烷基或者取代或未取代的CH2-芳基；
各个R2独立地为H、取代或未取代的C1至C20烷基、芳基、OR1、CN或者C(＝O)-R3；
R3是取代或未取代的C1至C20烷基或者取代或未取代的芳基；并且
W是H、取代或未取代的C1至C20烷基或者取代或未取代的芳基。
在某些实施方案中，所述萜类似物如式1a所示：
式1a
其中：
R4是OH、烷氧基、芳氧基、-NH2、-SO2芳基、SO2烷基、SO烷基、-SO2NH芳基、-NHSO2芳基、-NH烷基、-N(烷基)2或-NHCO-芳基；并且
W、R5和R6各自独立地为H、取代或未取代的C1至C20烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的烷基芳基。
在某些实施方案中，萜类似物是异构体，其可以是例如所述萜类似物的(Z)-或(E)-异构体。
TRP(瞬时感受器电位香草酸型)拮抗剂通过在产生疼痛的末梢区域使伤害感受器沉默来防止疼痛。出人意料的是，本发明人发现本文中描述的类萜类似物可用于通过恢复神经兴奋与抑制之间的平衡来治疗神经传递紊乱，例如神经性疼痛。这可通过影响神经元通道(例如钠离子通道和TRP)来实现。
本发明还提供了用于治疗神经病症的药物组合物，所述组合物包含式1的萜类似物或其可药用异构体、盐或酯：
Figure BDA00003051247300051
式1
其中：
Y是取代或未取代的C1至C20亚烷基、C＝O、SO、SO2或者不存在；
X是H、OR1、N-(R2)2、取代或未取代的C1至C20烷基或者取代或未取代的杂环基(例如，杂芳基)，其中当Y不存在时，X不是H；
R1是H、取代或未取代的C1至C20烷基或者取代或未取代的CH2-芳基；
各个R2独立地为H、取代或未取代的C1至C20烷基、芳基、OR1、CN或C(＝O)-R3；
R3是取代或未取代的C1至C20烷基或者取代或未取代的芳基；并且
W是H、取代或未取代的C1至C20烷基或者取代或未取代的芳基。
在一个实施方案中，用于治疗神经病症的药物组合物包含式1a的萜类似物或其可药用异构体、盐或酯：
Figure BDA00003051247300052
式1a
其中：
R4是OH、烷氧基、芳氧基、-NH2、-SO2芳基、SO2烷基、SO烷基、-SO2NH芳基、-NHSO2芳基、-NH烷基、-N(烷基)2或-NHCO-芳基；并且
W、R5和R6各自独立地为H、取代或未取代的C1至C20烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的烷基芳基。
在某些实施方案中，萜类似物是异构体，其可以是例如所述萜类似物的(Z)-或(E)-异构体。
根据另一方面，提供了药物组合物，其包含向对象施用后影响神经兴奋与抑制之间平衡的有效量的式1或1a的萜类似物。已发现影响钠门控离子通道和/或TRP通道二者的活性可用于通过恢复神经兴奋与抑制之间的平衡来治疗神经传递的紊乱，例如神经性疼痛。
本文中描述的治疗性萜类似物可通过这样的途径向对象施用，所述途径通过影响钠离子通道和TRP通道二者的活性来有效地恢复神经兴奋与抑制之间的平衡。施用的合适途径包括静脉内、表面、经口、鼻内、阴道内和直肠内。所述萜类似物可与可药用载剂一起施用。
附图简述
图1显示钠通道膜片钳测定。
图2举例说明在HEK-TRPV细胞存在下多种浓度NQ 2983的Ca2+成像。
图3显示斑马鱼胚胎测定的剂量响应曲线。
发明详述
除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有本发明所属领域普通技术人员通常所理解的相同含义。
还应指出，如果结构的立体化学或结构的一部分例如未以粗线或虚线表示出来，则所述结构或结构的一部分被解释为包括其所有的立体异构体。在结构或其一部分中的弯曲或“波浪(squiggled)”键线(bond line)被解释为包括所有顺式(cis)和反式(trans)立体异构体。此外，图中所示具有不饱和价态(unsatisfied valence)的任何原子被认为是与足够的氢原子相连接以满足价态。此外，如果价态允许，则以一条实线平行于一条虚线来描述的化学键包括单键和双键二者(例如，芳族)。
更具体地，应理解为本文中给出的任何式旨在表示具有由该结构式所描述之结构的化合物以及某些变体或形式。具体地说，本文中给出的任何式的化合物可具有不对称中心，且因此以不同的对映体形式存在。通式化合物的所有光学异构体和立体异构体及其混合物被认为在所述式的范围内。因此，本文中给出的任何式旨在表示外消旋体、一种或更多种对映体形式、一种或更多种非对映体形式、一种或更多种阻转异构体形式(atropisomeric form)、及其混合物。此外，某些结构可作为几何异构体(即，顺式(cis)和反式(trans)异构体)、作为互变异构体或作为阻转异构体存在。此外，本文中给出的任何式旨在表示此类化合物的水合物、溶剂合物和多晶型物(polymorph)、及其混合物。
本文中使用的“神经性疼痛”指由多种类型的神经损伤引起的疼痛。可以被本发明方法治疗的神经性疼痛病症的一些实例包括但不限于：糖尿病性周围神经病、带状疱疹、带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、复杂性区域疼痛综合症、反射性交感营养不良、偏头痛、幻肢综合征、由慢性疾病(多发性硬化、HIV等)引起的神经性疼痛、由创伤引起的神经性疼痛(灼痛)、由撞击(impingement)引起的神经性疼痛(即坐骨神经痛、腕管综合症(carpal tunnel)等)、由药物暴露或毒性化学品暴露引起的神经性疼痛、由感染引起的或感染后的神经性疼痛、由器官功能受损引起的神经性疼痛、由血管疾病引起的神经性疼痛、由代谢性疾病引起的神经性疼痛、由癌症或癌症治疗引起的神经性疼痛、由自身免疫疾病引起的神经性疼痛、由纤维肌痛(fibromylagia)引起的神经性疼痛和未知原因的神经性疼痛(特发性)。
本文中使用的“萜化合物”指萜、类萜或其可药用异构体、盐、酯或溶剂合物。例如，异构体可包括所述萜化合物的(Z)-或(E)-异构体。
本文中使用的“类萜”指化学修饰的萜。类萜的实例包括但不限于：类萜醛、类萜酸、类萜酯和类萜氧化物。
本文中使用的“萜类似物”是这样的化合物，其为萜化合物或类萜的类似物，因为它与萜化合物或类萜在结构上和功能上相似。
本文中使用的“烷基”意指单价的直链、支链或环状烃基团，例如CfH2f+1，其中f是整数，其可包括一个或更多个杂原子。例如，烷基是C1-C20单价的直链、支链或环状烃基团。术语“烷基”包括环烷基、杂烷基和杂环基部分。“烯基”意指直链、支链或环状的烃部分，且包含至少一个碳碳双键，其中可包含一个或更多个杂原子。“炔基”意指直链、支链或环状的烃部分，且包含至少一个碳碳三键，其中可包含一个或更多个杂原子。
“芳基”意指包含取代或未取代之芳环的部分、包括杂芳基部分和具有多于一个共轭芳环的部分；任选地，其还可包含一个或更多个非芳香性环。“C5至C8芳基”意指这样的部分，其在一个或更多个共轭芳环中包含具有5至8个碳原子的取代或未取代的芳环。芳基部分的实例包括苯基。
“亚烷基”意指取代或未取代的二价烷基基团，例如-CfH2f-，其中f是整数。“亚烯基”意指二价烯基基团，例如-CHCH-。亚烷基可包括一个或更多个杂原子。例如，亚烷基是C1-C20二价直链、支链或环状烃。
“杂环基”意指包含具有2至8个碳原子且在一个或更多个环中至少有一个杂原子的取代或未取代之环状基团的部分。本文中使用的“杂原子”指非碳且非氢原子，例如，O、S和N。非芳香性杂环部分的实例包括咪唑烷基、吡唑烷基、
Figure BDA00003051247300081
唑烷基和二
Figure BDA00003051247300082
烷基。术语“杂环基”包括“杂芳基”部分。“杂芳基”意指这样的部分，其在一个或更多个共轭芳环中包含具有3至8个碳原子和至少有一个杂原子的取代或未取代的芳环。杂芳基部分的实例包括吡啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、
Figure BDA00003051247300083
二唑基。
“取代”意指具有一个或更多个取代基部分，其存在不影响期望的功能或反应性。取代基的实例包括烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、烯基氨基、酰胺、硫醚、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、碳酸酯/盐、烷氧基羰基、氨基羰基、烷硫基羰基、卤素(例如，氟、氯或溴)、酰氨基、亚氨基、巯基(sulfhydryl)、烷硫基、硫代羧酸酯/盐、二硫代羧酸酯/盐、硫酸酯/盐、硫酸根、磺酸酯/盐、氨磺酰基、磺酰胺、硝基、腈、叠氮基、杂环基、醚、酯、硫酯或其组合。所述取代基本身可被取代。例如，氨基取代基本身可被上述定义的另一些取代基(例如，烷基、烯基、炔基和环烷基)单取代或独立地二取代。
本文中使用的所述术语“组合物”可以指单独包含萜类似物的药物制剂。所述药物组合物可使用标准、公知的技术来制备。本文中描述的药物组合物并不一定需要包含任何可药用稀释剂或赋形剂。但是，这样的稀释剂或赋形剂可根据所述组合物的期望特征按要求并入所述组合物中。
本申请的所述组合物用分离或纯化的萜类似物(例如，一个或更多个式1的化合物或其相应的可药用盐、酯或溶剂合物作为活性组分来制备。术语“溶剂合物”旨在包括“水合物”。本发明的组合物不是源于作为植物材料馏出物的天然油；但是，用于制备此类合成组合物的萜类似物可包含已从植物材料分离的一种或更多种化合物。
示例的萜类似物包括3，7-二甲基辛-2，6-二烯-1-醇的单类萜类似物。这些示于表1中。
表1
Figure BDA00003051247300101
Figure BDA00003051247300111
Figure BDA00003051247300121
可以以多种剂型制备和施用本申请的组合物，所述剂型例如但不限于以下形式的组合物：混悬剂、丸剂、凝胶剂、油剂、乳膏剂、贴剂、喷雾剂或气雾剂。所述组合物可配制为适合用于经口施用、表面施用、鼻内、经皮、阴道内和直肠内施用。用于制造该组合物的工艺简略地描述如下，但是，这些工艺中采用的技术对于本领域技术人员来说是标准且公知的。对于本领域技术人员来说显而易见的是，以下剂型可包含式1或1a的化合物、其相应的可药用盐、酯或溶剂合物、或其任何组合作为活性组分。
对于从式1或1a的萜类似物来制备药物组合物，可药用载体可以是固体或液体。固体形式制剂包括散剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂(cachet)、栓剂和可分散颗粒剂。固体载体可以是一种或更多种物质，其还可充当稀释剂、矫味剂、黏合剂、防腐剂、片剂崩解剂或封装材料。
在粉剂中，载体是细颗粒固体(finely divided solid)，其与细颗粒活性组分存在于混合物中。
在片剂中，活性组分以适合的比例与具有必要黏合性质的载体混合，并压制成期望的形状和大小。合适的载体为碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、葡聚糖、淀粉、明胶、西黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可豆脂等。相似地，包括扁囊剂和锭剂(lozenge)。片剂、散剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和锭剂可用作适合经口施用的固体剂型。
对于制备栓剂，先将低熔点蜡(例如，脂肪酸甘油酯或可可豆脂的混合物)熔化，并通过搅拌将活性组分均匀地分散在其中。然后将熔化的均匀混合物倒入合适大小的模具中，使其冷却并因此固化。
液体形式制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂，例如，水或水丙二醇溶液剂。用于肠胃外注射的液体制剂可配制成聚乙二醇水溶液的溶液剂。
适合用于经口使用的水溶液剂可通过将活性组分溶解在水中，并添加期望的适合的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂来制备。
适合用于经口使用的水混悬剂可通过将细粒状活性组分分散在具有黏性材料(例如，天然或合成的树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其他公知的助悬剂)的水中来制备。
还包括固体形式制剂，其旨在于使用前不久转化为用于经口施用的液体形式制剂。此类液体形式包括溶液剂、混悬剂和乳剂。除了活性组分，这些制剂可包含着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然的甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
本申请组合物的特别优选的施用方式是经表面途径通过皮肤表面施用。这样的组合物以洗剂、溶液剂、乳膏剂、软膏剂或散剂的形式表面施用。例如，所述组合物可配制成由聚乙二醇的水性乳剂或液体石蜡组成的乳膏剂，或以1至10％的浓度并入由白蜡或白软石腊基质与可能需求的稳定剂和防腐剂一起组成的软膏剂中。所述表面组合物可包含其他成分，例如黏合剂、赋形剂、抗氧化剂和染料。
优选地，药物制剂以单位剂型存在。在该形式中，制剂被再分为含适量活性组分的单位剂量。所述单位剂型可以是包装的制剂，所述包装包含离散量的制剂，例如在管、小瓶、安剖中的小包乳膏剂、洗剂、软膏剂、片剂、胶囊剂或散剂。此外，所述单位剂型本身可以是胶囊剂、片剂、扁囊剂或锭剂，或其可以是包装形式中合适数量的任何那些。
单位剂量制剂中活性组分的量可根据活性组分的特定应用和效力而改变或调整。但是，剂量可根据患者的要求、被治疗病症的严重程度和所采用的化合物而改变。对于具体状况，确定适当的剂量是在本领域技术范围之内的。通常，治疗以低于化合物的最佳剂量的较小剂量开始。其后，剂量小幅度提高直至在所达到的情况下达到最佳效果。如果期望的话，为了方便，可将当天的总日剂量分份施用。
为获得对本文所述本发明更好的理解，阐述了以下实施例。应理解的是，这些实施例仅用于举例说明的目的。因此，它们不应以任何方式限制本发明的范围。
实施例
本发明萜类似物的活性(包括其影响神经传递的能力)可使用本领域已知的不同测定来评价。例如，可能特别有用的测定包括钠通道膜片钳、斑马鱼麻醉测定和/或TRPV1测定。
a)钠通道——作为通过生物活性物质而使离子通道活性和/或功能改变的结果，神经元兴奋性的变化可使用从啮齿动物的脑或脊髓取出的典型切片来检测。
b)斑马鱼麻醉测定——斑马鱼(Danio rerio)模型生物越来越多地用于评估药物毒性和安全性。现在许多研究确认哺乳动物和斑马鱼的毒性特征惊人地相似。使用定制的斑马鱼测定，我们发现该测定是可用作镇痛活性之筛选工具的脊椎动物模型。
c)TRPV1测定——TRPV1(瞬时感受器电位香草酸型，1型)是离子通道的瞬时感受器电位(TRP)家族的成员。这些通道介导多种感觉相互作用(包括伤害感受)、炎症，且其调节可用于多种相关病理状况，疼痛是一个实例。因此，对于镇痛领域中的药物开发，对TRPV1的调节有诱人的前景。由于TRP通道对钙离子有选择性，Ca2+的摄取提供了用于开发功能测定以评估配体效力的基础。
实施例1
根据方案1合成以下实例：
Figure BDA00003051247300141
方案1
NQ 2976(E)-1-甲氧基-3，7-二甲基辛-2，6-二烯
Figure BDA00003051247300142
向25mL NMP中氢化钠(1.56g，0.038mol，矿物油中的60％分散体)的混悬液中于0℃添加香叶醇(5g，0.032mol)的NMP(25mL)溶液。添加完成后，移除冷却浴，搅拌溶液1小时，然后再冷却至0℃。然后向反应物中滴加硫酸二甲酯(4.65mL，0.048mol)。将反应物搅拌16小时，然后用水(100mL)淬灭，用己烷(3×30mL)萃取，盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，然后真空浓缩以产生作为无色油状物的(E)-1-甲氧基-3，7-二甲基辛-2，6-二烯(5.2g，0.031mol)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)1.65(m，6H)，1.63(s，3H)，2.15(m，4H)，3.4(s，3H)，3.95(m，2H)，5.1(m，1H)，5.4(m，1H)
NQ 2977
Figure BDA00003051247300151
向25mL NMP中氢化钠(1.56g，0.038mol，矿物油中的60％分散体)的混悬液中于0℃添加香叶醇(5g，0.032mol)的NMP(25mL)溶液。添加完成后，移除冷却浴，溶液搅拌1小时，然后再冷却至0℃。然后向溶液中滴加苄基溴(5.2mL，0.038mol)。将反应物搅拌16小时，然后用水(100mL)淬灭，用己烷(3×30mL)萃取，用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，然后真空浓缩以产生作为无色油状物的(E)-((3，7-二甲基辛-2，6-二烯基氧基)甲基)苯(8.29g，0.030mol)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)1.69(m，9H)，2.15(m，4H)，4.05(m，2H)，4.73(s，2H)，7.1-7.3(m，5H)
NQ 2978
Figure BDA00003051247300152
购自Fluka(Aldrich公司的一个部门)作为顺式/反式异构体的混合物(Fluka产品编号：48813，香叶酸，技术等级，异构体混合物，～85％GC)
实施例2
根据方案2而合成以下实例：
方案2
NQ 2980
Figure BDA00003051247300162
向(E)-3，7-二甲基辛-2，6-二烯酸(0.50g，3.0mmol)、甲胺溶液(3.0mL，6.0mmol，2M)和三乙胺(2.50mL，17.8mmol)的THF(15mL)溶液中添加DPPA(0.70mL，3.3mmol)并搅拌16小时。混合物用水(10mL)淬灭并用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。有机相干燥(硫酸钠)，真空浓缩，然后进行快速柱层析(己烷中的50％乙酰乙酸酯)以提供(E)-N，3，7-三甲基辛-2，6-二烯酰胺(0.40g，74％)。
NQ 2980的波谱数据如下：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)1.63(s，3H)，1.71(s，3H)，2.10(m，7H)，2.87(s，3H)，5.11(t，J＝6.7Hz，1H)，5.56(s，1H)，5.57(m，1H)
1C NMR(125MHz，CDCl3)：δ(ppm)18.2，18.7，26.1，26.6，41.2，118.3，123.7，132.8，154.3，168.3
NQ 1013
Figure BDA00003051247300163
室温下，向0.50g(3.0mmol)香叶酸和4.2ml(30.0mmol)三乙胺的20mL无水THF溶液中添加1.2g(14.9mmol)盐酸二甲胺。10分钟后添加0.64ml(3.0mmol)DPPA。将反应物搅拌过夜，并用10mL水淬灭，随后用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。萃取液以无水硫酸钠干燥，然后蒸发。通过快速柱层析(己烷中的50％乙酰乙酸酯)获得(E)-N，N，3，7-四甲基辛-2，6-二烯酰胺(0.40g，70％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)1.64(s，3H)，1.71(s，3H)，1.91(s，3H)，2.14(m，4H)，3.00(s，3H)，3.03(s，3H)，5.12(m，1H)，5.80(d，J＝0.9Hz，1H)
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ(ppm)18.2，18.9，26.2，26.4，35.1，38.1，40.1，118.4，124.0，132.6，148.9，169.3
NQ 1016
室温下，向0.50g(3.0mmol)香叶酸和4.2ml(30.0mmol)三乙胺的20mL无水THF溶液中添加1.0g(15.6mmol)盐酸甲胺。10分钟后添加0.64ml(3.0mmol)DPPA。将反应物搅拌过夜，并用10mL水淬灭，随后用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。萃取液以无水硫酸钠干燥，然后蒸发。通过快速柱层析(己烷中的50％乙酰乙酸酯)获得(E)-N，3，7-三甲基辛-2，6-二烯酰胺(0.40g，75％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)1.67(s，3H)，1.72(s，3H)，2.15(m，7H)，2.87(s，3H)，5.10(m，1H)，5.56(s，br，1H)，5.57(s，1H)
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ(ppm)18.2，18.7，26.1，26.4，26.6，41.2，118.3，123.7，132.8，154.3，168.3
NQ 1017
向0.50g(3.3mmol)NQ 1009和2.1ml(14.9mmol)三乙胺的20mL无水THF溶液中添加1.13g HATU。10分钟后，室温下添加2.0ml(14.9mmol)7N甲醇中的氨。将反应物搅拌过夜，并用10mL水淬灭，随后用乙酸乙酯(2×20ml)萃取并用水(2×10ml)洗涤。萃取液以无水硫酸钠干燥，然后蒸发。通过快速柱层析(己烷中的60％乙酰乙酸酯)获得(E)-3，7-二甲基辛-2，6-二烯酰胺(0.32g，60％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)1.65(s，3H)，1.72(s，3H)，2.15(m，7H)，5.11(m，1H)，5.45(s，br，2H)，5.64(s，1H)
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ(ppm)18.2，18.7，26.1，26.5，41.3，117.3，123.5，132.9，156.6，169.5
实施例4
Figure BDA00003051247300181
该化合物作为单一异构体购自Aldrich；产品编号：412643 Aldrich香叶胺，单一异构体，90％。
实施例5
根据方案3合成以下实例：
Figure BDA00003051247300182
方案3
NQ 1015
在氩气氛下，向30mL无水二氯甲烷中0.5g(3.2mmol)香叶胺和0.48g(16.0mmol)多聚甲醛的混悬液中添加1mL醋酸。搅拌混悬液2小时后，添加2.7g(12.8mmol)三乙酰氧基硼氢化钠。将反应物搅拌过夜，然后用20mL水淬灭。混合物用乙酸乙酯(2×20ml)萃取并用无水硫酸钠干燥。通过快速柱层析(乙酰乙酸酯中的1％三乙胺)获得(E)-N，N，3，7-四甲基辛-2，6-二烯-1-胺(0.12g，21％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)1.63(s，3H)，1.71(s，3H)，1.75(s，3H)，2.62(s，6H)，2.18(m，4H)，3.52(d，J＝8.0Hz，2H)，5.07(m，1H)，5.37(dt，J＝8.0，1.1Hz，1H)
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ(ppm)17.1，18.2，26.2，26.5，40.4，48.9，49.0，60.2，113.9，123.9，132.8，147.6.
实施例6
根据方案4合成以下实例：
Figure BDA00003051247300191
方案4
NQ 2982
Figure BDA00003051247300192
向苯甲酸(0.32g，2.6mmol)、(E)-3，7-二甲基辛-2，6-二烯-1-胺(0.24ml，1.3mmol)和三乙胺(1.1mL，7.8mmol)的THF(15mL)溶液中添加DPPA(0.37mL，1.7mmol)，将反应物搅拌16小时。混合物用水(10mL)淬灭并用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。将有机相干燥(硫酸钠)，真空浓缩，然后进行快速柱层析(己烷中的20％乙酰乙酸酯)以提供(E)-N-(3，7-二甲基辛-2，6-二烯基)苯甲酰胺(0.30g，89％)。
NQ 2982的波谱数据如下：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)1.64(s，3H)，1.66(s，3H)，1.76(s，3H)，2.10(t，J＝7.0Hz，2H)，2.13(m，2H)，4.10(dd，J＝5.9，6.3Hz，2H)，5.12(t，J＝5.7Hz，1H)，5.34(dt，J＝1.1，7.0Hz，1H)，6.03(s，br，1H)，7.45-7.54(m，3H)，7.79(d，J＝7.1Hz，2H)
1C NMR(125MHz，CDCl3)：δ(ppm)16.8，18.2，26.2，26.9，38.5，40.0，120.2，124.3，127.3，129.0，131.8，132.3，135.2，140.9，167.8
NQ 2987
Figure BDA00003051247300201
向(E)-3，7-二甲基辛-2，6-二烯-1-胺(0.50g，3.3mmol)和三乙胺(1.3ml，9.8mmol)的THF(20mL)溶液中添加2-羟基苯甲酸(0.45mL，3.3mmol)，随后添加DPPA(0.46mL)。将反应物搅拌过夜并用10mL水淬灭，随后用乙酸乙酯(2×15ml)萃取并用水(2×15ml)洗涤。萃取液以无水硫酸钠干燥，然后蒸发。通过快速柱层析(己烷中的20％乙酰乙酸酯)获得(E)-N-(3，7-二甲基辛-2，6-二烯基)-2-羟基苯甲酰胺(0.30g，33％)。
NQ 2987的波谱数据如下：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)1.65(s，3H)，1.72(s，3H)，1.77(s，3H)，2.07-2.17(m，4H)，4.08(dd，J＝5.9，6.3Hz，2H)，5.12(m，1H)，5.34(m，1H)，6.20(s，1H)，6.87(dt，J＝1.0，7.0Hz，1H)，7.01(dd，J＝1.0，8.3Hz，1H)，7.37(dd，J＝1.5，8.1Hz，1H)，7.40(dt，J＝1.0，8.3Hz，1H)，12.42(s，1H)
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ(ppm)16.9，18.2，26.2，26.8，38.1，40.0，114.8，119.0，119.1，119.5，124.2，125.7，134.6，141.7，162.0，170.2
实施例7
根据方案5合成以下实例：
Figure BDA00003051247300211
方案5
NQ 2985
Figure BDA00003051247300212
在0℃，向(E)-3，7-二甲基辛-2，6-二烯-1-胺(0.2g，1.3mmol)和三乙胺(0.55mL，4.0mmol)的THF(15mL)溶液中添加乙酰氯(0.14mL，2.0mmol)。将反应物搅拌2小时并用水(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(2×10ml)萃取并用水(2×10ml)洗涤。将有机相干燥(硫酸钠)，真空浓缩，然后进行快速柱层析(己烷中的65％乙酰乙酸酯)以提供(E)-N-(3，7-二甲基辛-2，6-二烯基)乙酰胺(0.20g，80％)。
NQ 2985的波谱数据如下：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)1.63(s，3H)，1.69(d，6H)，2.00(s，3H)，2.04(t，J＝7.7Hz，2H)，2.13(m，2H)，3.88(t，J＝6.1Hz，2H)，5.10(t，J＝6.8Hz，1H)，5.22(t，J＝7.1Hz，1H)，5.44(s，br，1H)
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ(ppm)16.7，18.1，23.7，26.1，26.9，38.1，39.9，120.3，124.3，132.2，140.5，170.3
实施例8
根据方案6合成以下实例：
Figure BDA00003051247300221
方案6
NQ 2983
Figure BDA00003051247300222
向(E)-3，7-二甲基辛-2，6-二烯-1-醇(3.0g，19.5mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中添加[双(乙酰氧基)碘]苯(6.3g，19.5mmol)和TEMPO(0.3g，1.9mmol)。将反应物搅拌2小时，然后用饱和硫代硫酸钠(10mL)淬灭，并用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。将有机相干燥(硫酸钠)，过滤，然后在真空下浓缩。粗制产物进行快速柱层析(己烷中10％乙酰乙酸酯)以提供(E)-3，7-二甲基辛-2，6-二烯醛(2.8g，93％)。
NQ 2983的波谱数据如下：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)1.72(s，3H)，1.73(s，3H)，2.21-2.30(m，7H)，5.10(t，J＝6.8Hz，1H)，5.92(d，J＝8.0Hz，1H)，10.0(d，J＝8.0Hz，1H)
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ(ppm)14.0，17.4，17.5，20.9，25.4，25.5，40.2，122.4，127.2，132.8，163.7，191.2
NQ 2984
Figure BDA00003051247300223
室温下，向(E)-3，7-二甲基辛-2，6-二烯醛(0.50g，3.3mmol)和2-甲基-2-丁烯(3.5mL，32.8mmol)的DMSO(20mL)溶液中滴加亚氯酸钠(3.0，32.8mmol)和磷酸二氢钠(2.8g，23.0mmol)的水(30ml)溶液并搅拌16小时。将反应物用乙酸乙酯(2×40ml)萃取并用水(2×30ml)洗涤。有机相以无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。通过快速柱层析(己烷中的20％乙酰乙酸酯)获得(E)-3，7-二甲基辛-2，6-二烯酸(0.40g，72％)。
NQ 2984的波谱数据如下：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)1.65(s，3H)，1.72(s，3H)，2.22(m，7H)，5.10(m，1H)，5.73(d，J＝0.8Hz，1H)
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ(ppm)18.2，19.6，26.1，26.5，41.7，115.6，123.3，133.2，163.5，172.5
NQ 2986
Figure BDA00003051247300231
室温下，向(E)-3，7-二甲基辛-2，6-二烯-1-醇(400mg，2.4mmol)、苯胺(1.1ml，11.9mL)和三乙胺(2.0mL，14.3mmol)的DMF(20mL)溶液中添加HATU(0.9g，2.4mmol)。将反应物搅拌过夜并用水(10mL)淬灭，随后用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。将有机相用HCl(1M，3×20ml)洗涤，并以无水硫酸钠干燥，然后蒸发。通过快速柱层析(己烷中的17％乙酰乙酸酯)获得(E)-3，7-二甲基-N-苯基辛-2，6-二烯酰胺(0.36g，62％)。
NQ 2986的波谱数据如下：
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)1.65(s，3H)，1.72(s，3H)，2.25(m，7H)，5.13(t，J＝5.3Hz，1H)，5.73(s，1H)，7.12(t，J＝7.3Hz，1H)，7.17(s，br，1H)，7.36(m，2H)，7.58(d，J＝7.3Hz，2H)
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ(ppm)18.2，19.0，26.2，26.6，41.5，118.6，120.1，123.5，124.3，124.4，129.4，132.9，138.7，157.3
NQ 3052
室温下，向0.5g(3.0mmol)NQ 2984的20mL DMF溶液中添加1.3g(3.0mmol)HATU、1.25ml(8.9mmol)三乙胺，5分钟后添加0.44g(4.5mmol)N，O-二甲基羟胺盐酸盐。将反应物搅拌过夜，然后用水淬灭。将混合物用乙酸乙酯(2×20ml)萃取，并用盐水洗涤三次。以无水硫酸钠干燥后，除去所有溶剂。通过快速柱层析(己烷中的20％乙酸乙酯)获得(E)-N-甲氧基-N，3，7-三甲基辛-2，6-二烯酰胺NQ3052(0.4g，64％)。
1H NMR(700MHz，CDCl3)δ(ppm)1.28(s，3H)，1.64(s，3H)，2.14(s，3H)，2.20(m，4H)，3.21(s，3H)，3.69(s，3H)，5.11(s，1H)，6.13(s，br，1H)
NQ 3055
Figure BDA00003051247300242
室温下，向0.5g(3.0mmol)NQ2984的20mL DMF溶液中添加1.3g(3.0mmol)HATU、1.25ml(8.9mmol)三乙胺，5分钟后添加0.37g(4.5mmol)N-甲基羟胺盐酸盐。将反应物搅拌过夜，然后用水淬灭。将混合物用乙酸乙酯(2×20ml)萃取，并用盐水洗涤三次。以无水硫酸钠干燥后，除去所有溶剂。通过快速柱层析(己烷中的80％乙酸乙酯)获得(E)-N-羟基-N，3，7-三甲基辛-2，6-二烯酰胺(NQ 3055)(0.4g，68％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)1.66(s，3H)，1.73(s，3H)，2.07(s，3H)，2.22(m，4H)，3.34(s，3H)，5.12(s，1H)，5.77(s，br，1H)，8.77(s，br，1H)
实施例9
根据方案7合成以下实例：
Figure BDA00003051247300251
方案7
NQ 3000
Figure BDA00003051247300252
向3.0g(19.5mmol)橙花醇的15mL二氯甲烷溶液中添加6.3g(19.5mmol)BAIB和0.3g(1.9mmol)TEMPO。将反应物搅拌2小时，然后用20mL饱和硫代硫酸钠淬灭。混合物用乙酸乙酯(3×40ml)萃取并用无水硫酸钠干燥。通过快速柱层析(己烷中的10％乙酸乙酯)获得(Z)-3，7-二甲基辛-2，6-二烯醛(NQ 3000)(2.5g，84％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)1.66(s，3H)，1.74(s，3H)，2.02(s，3H)，2.30(q，J＝7.4Hz，2H)，2.65(t，J＝7.4Hz，2H)，5.16(t，J＝7.3Hz，1H)，5.94(d，J＝8.1Hz，1H)，9.95(d，J＝8.1Hz，1H)
13CNMR(125MHz，CDCl3)：δ(ppm)17.3，24.7，25.2，26.6，32.2，121.8，128.2，133.2，163.4，190.4
NQ 3001
Figure BDA00003051247300253
向1.5g(9.8mmol)(Z)-3，7-二甲基辛-2，6-二烯醛的20mL DMSO溶液中添加10.4ml(99mmol)2-甲基-2-丁烯，并缓慢添加20mL水中的8.9g(99mmol)亚氯酸钠和8.3g(69mmol)亚氯酸钠。将反应物搅拌2小时，然后用20mL饱和硫代硫酸钠淬灭。将混合物用乙酸乙酯(2×20ml)萃取并用无水硫酸钠干燥。通过快速柱层析(己烷中的20％乙酰乙酸酯)获得(Z)-3，7-二甲基辛-2，6-二烯酸NQ 3001(0.50g，30％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)1.65(s，3H)，1.72(s，3H)，1.96(s，3H)，2.21(m，2H)，2.68(t，J＝8.2Hz，2H)，5.17(m，1H)，5.72(d，J＝0.9Hz，1H)
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ(ppm)17.7，25.8，25.9，27.0，33.9，115.9，123.7，132.6，163.7，171.8
实施例10
根据方案8合成以下实例：
Figure BDA00003051247300261
方案8
NQ 2991
Figure BDA00003051247300262
向0.5(3.3mmol)香叶胺和0.7ml(4.9mmol)三乙胺的20mL DMSO溶液中缓慢添加在冰水中冷却的0.72g(6.9mmol)2-硝基苯-1-磺酰氯。将反应物搅拌1小时，然后用50mL水淬灭。将混合物用乙酸乙酯(2×20ml)萃取，并用无水硫酸钠干燥。通过快速柱层析(己烷中的50％乙酸乙酯)获得化合物A(1.1g，100％)。
将化合物A(1.1g，3.3mmol)添加至在冰水中冷却的20mL无水THF中的0.1g(3.9mmol)氢化钠的混悬液中，半小时后随后添加0.24ml(3.9mmol)碘甲烷。将反应物搅拌过夜，然后用水淬灭。将反应混合物用乙酸乙酯(2×20ml)萃取，并用无水硫酸钠干燥。通过快速柱层析(己烷中的30％乙酸乙酯)获得化合物B(1.0g，90％)。
在氩气氛并，向在冰水中冷却的0.72g(6.8mmol)苯硫酚的30mL乙腈溶液中添加0.39g(6.9mmol)氢氧化钾的10mL水溶液。将混合物搅拌10分钟，然后添加1.1g(3.1mmol)化合物B。将反应在50℃搅拌2小时，然后用100mL水淬灭。将混合物用乙酸乙酯(2×20ml)萃取，并用无水硫酸钠干燥。通过快速柱层析(先150mL丙酮，然后200mL甲醇)获得化合物2991(0.30g，58％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)1.27(s，3H)，1.61(s，3H)，1.66(s，3H)，2.10(m，4H)，2.59(s，3H)，3.58(d，J＝7.1Hz，2H)，5.07(m，1H)，5.39(t，J＝8.5Hz，1H)，7.33(s，1H)
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ(ppm)17.0，18.1，26.1，26.6，31.8，40.1，46.4，114.8，123.8，132.6，146.2
实施例11
根据方案9合成以下实例：
方案9
NQ 3045
Figure BDA00003051247300281
室温下，将香叶醇(3.086g，20mmol)、BAIB(6.44g，20mmol)和TEMPO(313mg，2mmol)在CH2Cl2(50mL)中搅拌3小时。将溶液用饱和Na2S2O3水溶液、饱和NaHCO3和盐水洗涤。有机层用Na2SO4干燥并浓缩。残余物用快速柱层析纯化以提供作为无色油状物的B(2.8g，92％)。
室温下，将羟胺盐酸盐(584mg，8.4mmol)和化合物B(1.216g，8mmol)在吡啶/水(4mL，1∶1)中搅拌1小时。然后将CH2Cl2(8mL)中的硫酸铜(256mg，1.6mmol)和三乙胺(1.7g，16.8mmol)添加至混合物中。搅拌10分钟后，添加CH2Cl2(16mL)中的DCC，将混合物搅拌4小时。将反应物用1N HCl淬灭，将混合物用CH2Cl2萃取。将有机层用饱和NaHCO3和盐水洗涤。将溶液用Na2SO4干燥并浓缩。残余物通过快速柱层析纯化以提供作为无色油状物的C(1.1g，92％)。
1H NMR(700MHz，CDCl3)δ(ppm)1.60(s，3H)，1.68(s，3H)，2.04(s，3H)，2.14(m，2H)，2.20(t，2H)，5.01(t，1H)，5.10(s，1H)；13C NMR(175MHz，CDCl3)：17.75，21.08，25.60，25.68，38.59，95.23，117.35，122.16，133.26，165.08.
在氩气氛下，将NMP(15mL)中的化合物C(675mg，4.53mmol)、叠氮化钠(1.176g，18.1mmol)和溴化锌(4.07g，18.1mmol)在170℃下加热过夜。冷却至周围温度后，将混合物用EtOAc和1N HCl稀释，并将混合物用盐水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。残余物通过快速柱层析纯化以提供NQ 3045(Z/E混合物)(300mg，产率34％)。
NQ 3045Z异构体
1H NMR(700MHz，CDCl3)δ(ppm)1.59(s，3H)，1.64(s，3H)，2.02(s，3H)，2.22(m，2H)，2.69(t，2H)，5.13(t，1H)，6.39(s，1H)；13C NMR(175MHz，CDCl3)：17.73，19.77，24.94，26.02，34.25，106.70，123.32，133.24，153.16，154.19.
NQ 3045E异构体
1H NMR(700MHz，CDCl3)δ(ppm)1.59(s，3H)，1.66(s，3H)，2.22(m，2H)，2.26(s，3H)，2.30(t，2H)，5.09(t，1H)，6.41(s，1H)；13C NMR(175MHz，CDCl3)：17.73，19.77，25.69，26.17，40.81，105.98，122.83，132.74，153.49，154.11.
实施例12
根据方案10合成以下实例：
Figure BDA00003051247300291
方案10
NQ 3047
Figure BDA00003051247300292
在氩气氛下，将己烷中的2.0M n-BuLi(3.6mL，7.2mmol)添加到冷却至-78℃的甲磺酰甲烷(564mg，6mmol)的THF(30mL)溶液中。所得溶液在0℃搅拌30分钟，然后降回至-78℃。添加氯磷酸二乙酯(0.72mL，5mmol)，允许温度缓慢升至室温并搅拌3小时。然后，添加NaH(252mg，10mmol)。在室温搅拌1小时后，将6-甲基庚-5-烯-2-酮(0.74mL，5mmol)添加至溶液中，将混合物搅拌过夜。然后，添加NH4Cl(30mL)的饱和水溶液，分离有机层，并将水层用CH2Cl2(3×15ml)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机层，将溶剂蒸发。将残余物通过快速柱层析纯化以提供作为无色油状物的NQ 3047(343g，34％)。
1H NMR(700MHz，CDCl3)δ(ppm)1.62(s，3H)，1.70(s，3H)，2.18-2.21(m，7H)，2.95(s，3H)，5.05-5.06(m，1H)，6.12(s，1H)；13C NMR(175MHz，CDCl3)：17.17，17.89，25.61，25.69，40.25，43.80，122.08，125.21，133.34，158.28.
NQ 3050和NQ 3051
Figure BDA00003051247300301
在氩气氛下，将己烷中的2.0M n-BuLi(4.8mL，9.6mmol)添加到冷却至-78℃的N，N-二甲基甲烷磺酰胺(984mg，8mmol)的THF(40mL)溶液中。将所得溶液在0℃搅拌30分钟，然后降回至-78℃。添加二苯基次膦酰氯(1.5mL，8mmol)，使温度缓慢升至室温并搅拌3小时。然后，添加NH4Cl(30mL)的饱和水溶液，分离有机层，并将水层用CH2Cl2(3×15ml)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机层，将溶剂蒸发。残余物通过快速柱层析纯化以获得作为白色固体的B(1.2g，46.4％)。
1H NMR(700MHz，CDCl3)δ(ppm)2.92(s，6H)，4.09(d，2H)，7.52-7.55(m，4H)，7.59-7.61(m，2H)，7.83-7.86(m，4H)；13C NMR(175MHz，CDCl3)：37.46，50.66，51.00，128.77，128.84，130.88，131.06，131.12，131.48，132.52，132.54.
以所概述的相同方法，只是用N，N-二甲基甲烷磺酰胺作为原料，提供NQ 3047、OMB 3050和NQ 3051。
NQ 3051的1H NMR数据
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)1.62(s，3H)，1.69(s，3H)，2.12(s，3H)，2.13-2.23(m，4H)，2.76(s，6H)，5.04-5.05(m，1H)，5.86(d，J＝1.1，1H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：17.88，18.03，25.82，25.89，37.58，40.69，118.16，122.56，133.15，156.79.
NQ 3050的1H NMR数据
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)1.68(s，3H)，1.73(s，3H)，2.00(d，.J＝1.8，3H)，2.21-2.26(m，2H)，2.63-2.66(m，2H)，283(s，6H)，5.19(t，J＝8.2，1H)，5.91(s，1H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：17.71，24.82，25.73，26.87，32.60，37.58，118.36，123.04，132.77，157.12.
实施例13
根据方案11合成以下实例：
Figure BDA00003051247300311
方案11
NQ 3053和NQ 3054
Figure BDA00003051247300312
在氩气氛下，在-20℃下将香叶基溴(0.76mL，4mmol)添加到甲硫醇钠(280mg，4mmol)的二氯甲烷溶液(15mL)中。所得混合物在-20℃搅拌3小时，并缓慢升至室温。然后，添加盐水，分离有机层，并将水层用CH2Cl2萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机层，并将溶剂蒸发。将残余物通过快速柱层析纯化以提供作为无色油状物的化合物A(626mg，85％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.77(s，3H)，1.83(s，3H)，1.86(s，3H)，2.21(s，3H)，2.23-2.28(m，4H)，3.30-3.32(m，2H)，5.27(s，1H)，5.43(m，1H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：14.46，16.21，17.88，25.89，26.67，31.25，39.81，120.41，124.14，131.84，139.02.
在-10℃下，将过氧化氢(30％于H2O中，1.36mL，13.37mmol)添加至化合物4(1.64g，8.91mmol)的甲醇(20mL)溶液中。将所得混合物在-10℃搅拌2小时，并缓慢升至室温。然后，将混合物在真空下浓缩，残余物通过快速柱层析纯化。NQ 3054是主要产物，NQ 3053是次要产物。NQ 3053
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.65(s，3H)，1.73(s，3H)，1.79(s，3H)，2.20(d，J＝2.9，4H)，2.86(s，3H)，3.78(d，J＝7.9，1H)，5.10(s，1H)，5.40(t，J＝7.9，1H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：16.71，17.77，25.78，26.09，38.87，39.68，54.72，110.93，123.34，132.34，146.19.
NQ 3054
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)1.59(s，3H)，1.66(s，3H)，1.72(s，3H)，2.10(s，4H)，2.51(s，3H)，)，3.39-3.44(m，1H)，3.54-3.58(m，1H)，5.03(s，1H)，5.23(t，J＝7.8，1H)；13CNMR(125MHz，CDCl3)：16.86，17.72，25.73，26.20，37.08，39.70，53.41，110.98，123.51，132.02，145.27.
实施例14
根据方案12而合成以下实例：
Figure BDA00003051247300321
方案12
NQ 3057和NQ 3062
Figure BDA00003051247300322
在0℃，将偏高碘酸钠(1.91g，8.9mmol)的水(25mL)溶液滴加至(甲硫甲基)磷酸二乙酯(1.69g，8.5mmol)的丙酮(6mL)溶液中。将混合物搅拌4小时，并在真空下浓缩。将残余物用CH2Cl2萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机层，将溶剂蒸发。将残余物通过快速柱层析纯化以提供其作为无色油状物的亚砜。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)1.41(t，J＝7.0，6H)，2.90(s，3H)，3.30-3.43(m，2H)，4.20-4.27(m，4H；13C NMR(125MHz，CDCl3)：16.37，16.42，41.26，41.29，50.89，51.97，62.98，63.00，63.03，63.05.
在氩气氛下，将己烷中2.0M n-BuLi(5mL，10mmol)添加到冷却至-78℃的磷酰亚砜(phosphoryl sulphoxide)(1.78g，8.32mmol)的THF(25mL)溶液中。所得溶液在-78℃搅拌20分钟，然后向溶液中添加6-甲基庚-5-烯-2-酮(1.23mL，8.32mmol)添加至溶液中。将混合物室温下搅拌过夜。反应物用NH4Cl的饱和水溶液淬灭，分离有机层，并将水层用EtOAc萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机层，并将溶剂蒸发。将残余物通过快速柱层析纯化以提供NQ 3057和NQ 3062。
NQ 3057
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.63(s，3H)，1.72(s，3H)，1.94(s，3H)，2.12-2.18(m，1H)，2.21-2.27(m，1H)，2.32-2.38(m，1H)，2.55-2.63(m，1H)，2.61(s，3H)，5.06-5.09(m，1H)，6.11(d，J＝1.0，1H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：17.74，23.25，25.76，26.44，33.99，40.35，122.58，131.99，133.31，151.96.
NQ 3062
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.65(s，3H)，1.73(s，3H)，1.04(s，3H)，2.21-2.22(m，4H)，2.64(s，3H)，5.10(s，br，1H)，6.11(d，J＝1.0，1H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：17.79，18.71，25.64，25.71，39.06，40.26，122.61，130.94，132.91，152.08.
实施例15
Figure BDA00003051247300331
方案13
在氩气氛下，将己烷中的2.0M n-BuLi(16.5mL，33mmol)添加到冷却至-78℃的甲磺酸乙酯(3.72mg，30mmol)的THF(60mL)溶液中。将所得溶液在-78℃搅拌30分钟，然后添加氯磷酸二乙酯(3.61mL，25mmol)。使温度缓慢升至室温并搅拌1小时。然后，添加NaH(1.2g，50mmol)。室温搅拌1小时后，向溶液添加6-甲基庚-5-烯-2-酮(3.7mL，25mmol)，将混合物搅拌过夜。将反应物用NH4Cl的饱和水溶液淬灭，分离有机层，并将水层用CH2Cl2萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机层，并将溶剂蒸发。将残余物通过快速柱层析纯化以提供作为无色油状物A(2.7g，46.6％)，(Z/E混合物)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)1.56(m，3H)，1.79(s，3H)，1.87(s，3H)，2.32(s，3H)，2.33-2.40(m，4H)，4，36(m，2H)，5.22-5.31(m，1H)，6.23(s，1H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：15.08，17.93，18.53，25.71，25.85，40.24，66.14，120.39，122.22，133.56，159.23.
将磺酸乙烯酯A(2.13g，9.18mmol)溶于25mL无水丙酮中，然后添加Bu4NI(3.38g，9.18mmol)。将所得混合物回流搅拌3天。真空下旋转蒸发除去丙酮以提供粗制乙烯基磺酸四丁基铵盐B，其无需进一步纯化而使用。将粗制乙烯基磺酸四丁基铵盐B(1g，2.26mmol)溶于10mL CH2Cl2中并冷却至0℃。添加PPh3(1.57mg，6mmol)和SOCl2(0.44mL，6mol)。将所得反应混合物在0℃搅拌1小时，然后升至室温并继续搅拌2小时。将混合物通过旋转蒸发浓缩并通过快速柱层析纯化以提供(Z/E混合物，1∶3)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)1.66(s，3H)，1.75(s，3H)，2.25-2.35(m，7H)，5.07(t，1H)，6.61(s，1H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：17.82，18.84，25.48，25.73，40.04，121.42，129.50，134.07，162.18.
根据方案13合成以下实例：
NQ 3060
Figure BDA00003051247300341
氩气氛下，在0℃将甲胺(8M于EtOH中，1mL，1mmol)添加到(E)-2，6-二甲基庚-1，5-二烯-1-磺酰氯(240mg，1.08mmol)和三乙胺(0.15mL，1.08mmol)的CH2Cl2溶液中。将所得混合物在0℃搅拌10分钟，然后添加盐水。分离有机层，并将水层用CH2Cl2萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机层，将溶剂蒸发。将残余物通过快速柱层析纯化以提供作为无色油状物的化合物NQ 3060(220mg，94％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.65(s，3H)，1.73(s，3H)，2.16(d，J＝1.1，3H)，2.22-2.24(m，4H)，2.76(d，J＝5.2，3H)，4.46(d，br，J＝5.0，1H)，5.08-5.10(m，1H)，6.01(s，1H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：17.29，17.30，25.21，25.23，28.44，39.81，121.47，121.78，132.67，155.61.
NQ 3061
Figure BDA00003051247300351
使用(Z)-2，6-二甲基庚-1，5-二烯-1-磺酰氯，使用与上述相同方法合成NQ 3061。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.61(s，3H)，1.67(s，3H)，1.92(d，J＝1.1，3H)，2.16-2.20(m，2H)，2.55-2.58(m，2H)，2.72(d，J＝5.4，3H)，4.37(s，br，1H)，5.12(t，J＝7.2，1H)，5.98(s，1H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：17.74，24.53，25.78，26.59，29.12，32.44，122.52，123.00，132.94，156.41.
NQ 3063
Figure BDA00003051247300352
室温下，将氢氧化铵溶液(30％于水中，2mL)添加到(E)-2，6-二甲基庚-1，5-二烯-1-磺酰氯(280mg，1.26mmol)的THF溶液中。将所得混合物搅拌1小时，然后添加盐水。分离有机层，并将水层用CH2Cl2萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机层，将溶剂蒸发。残余物通过快速柱层析纯化以提供作为无色油状物的化合物NQ 3063(200mg，78％)
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.66(s，3H)，1.68(s，3H)，2.17(s，3H)，2.21-2.22(m，4H)，4.85(Br，2H)，5.10(br，1H)，6.28(s，1H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：17.81，18.00，25.67，25.76，40.05，122.25，125.81，133.27，154.71.
NQ 3064
Figure BDA00003051247300361
室温下，将(E)-2，6-二甲基庚-1，5-二烯-1-磺酰氯(230mg，1.03mmol)添加到2，2，2-三氟乙胺盐酸盐(500mg，3.69mmol)和三乙胺(1mL，7.18mmol)的甲醇溶液中。将所得混合物搅拌2小时，然后添加盐水。分离有机层，并将水层用CH2Cl2萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机层，将溶剂蒸发。将残余物通过快速柱层析纯化以提供作为白色固体的化合物NQ 3064(200mg，51％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.66(s，3H)，1.74(s，3H)，2.16(s，3H)，2.21-2.25(m，4H)，3.71-3.78(m，2H)，5.05-5.10(m，2H)，6.13(s，1H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：17.76，17.95，25.61，25.69，40.24，43.90，44.18，44.46，44.74，122.12，122.61，123.44，124.82，127.04，133.35，156.63.
Figure BDA00003051247300362
使用与NQ 3064相同的方法但使用(Z)-2，6-二甲基庚-1，5-二烯-1-磺酰氯提供NQ 3069。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.68(s，3H)，1.74(s，3H)，1.98(d，J＝0.5，3H)，2.23-2.26(m，2H)，2.61-2.64(m，2H)，3.74-3.77(m，2H)，4.96(br，1H)，5.18(br，1H)，6.12(s，1H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：17.69，24.47，25.71，26.42，29.75，32.51，43.94，44.22，44.50，44.78，122.61，122.78，123.86，124.83，133.19，156.69.
NQ 3070
Figure BDA00003051247300363
室温下，将(E)-2，6-二甲基庚-1，5-二烯-1-磺酰氯(295mg，1.32mmol)添加到苄胺(0.3ml，2.86mmol)和三乙胺(0.3ml，2.16mmol)的CH2Cl2溶液中。将所得混合物搅拌1小时，然后添加盐水。分离有机层，并将水层用CH2Cl2萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机层，并将溶剂蒸发。将残余物通过快速柱层析纯化以提供作为无色油状物的化合物NQ 3070(350mg，90％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.66(s，3H)，1.74(s，3H)，2.12(d，J＝1.1，3H)，2.13-2.15(m，4H)，4.24(d，2H)，4.96(t，J＝6.3，1H)，5.08(br，1H)，6.01(s，1H)，7.32-7.40(m，5H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：17.83，17.92，25.67，25.77，40.20，46.92，122.40，123.56，127.92，127.97，128.75，133.11，136.88，155.42.
NQ 3071
Figure BDA00003051247300371
室温下，将(E)-2，6-二甲基庚-1，5-二烯-1-磺酰氯(340mg，1.53mmol)添加到苯胺(0.91ml，15.3mmol)的CH2Cl2溶液中。将所得混合物搅拌4小时，然后添加HCl稀释。分离有机层，并将水层用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用浓盐水洗涤并干燥(Na2SO4)，将溶剂蒸发。将残余物通过快速柱层析纯化以提供作为无色油状物的化合物NQ 3071(410mg，96％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.59(s，3H)，1.67(s，3H)，2.05(s，3H)，2.09-2.13(m，2H)，2.14-2.17(m，2H)，4.95-4.8-98(m，1H)，6.14(s，1H)，7.16(s，1H)，7.19(t，J＝7.4，1H)，7.24(d，J＝7.9，2H)，7.36(t，J1＝7.6，J2＝8.0，2H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：17.73，17.98，25.65，25.66，40.25，121.03，122.12，122.79，124.99，129.37，133.16，136.95，157.27.
实施例16
根据方案14合成以下实例：
Figure BDA00003051247300381
方案14
NQ 3065
Figure BDA00003051247300382
在氩气氛下，向0.5g(3.3mmol)NQ 2983的20ml无水THF溶液中添加0.53ml(3.6mmol)三氟甲基三甲基硅烷、0.1g(0.66mmol)氟化铯。将反应搅拌过夜，然后用水和10mL6N HCl淬灭。将混合物用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。以无水硫酸钠干燥后，除去所有溶剂。通过快速柱层析(己烷中的10％乙酸乙酯)获得(E)-1，1，1-三氟-4，8-二甲基壬-3，7-二烯-2-醇NQ 3065(0.6g，82％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)1.65(s，3H)，1.73(s，3H)，1.85(s，3H)，2.08(d，J＝7.6Hz，1H)，2.16(m，4H)，4.73(m，1H)，5.11(m，1H)，5.32(d，J＝8.7Hz，1H)
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ(ppm)17.1，17.7，25.7，26.0，39.6，67.8(q，J＝32.2Hz)，117.0(q，J＝1.7Hz)，123.2，126.0(q，J＝282.0Hz)，132.4，146.5
NQ 3066
Figure BDA00003051247300383
向0.5g(2.3mmol)(E)-1，1，1-三氟-4，8-二甲基壬-3，7-二烯-2-醇的10mL二氯甲烷溶液中添加0.73g(2.3mmol)二醋酸碘苯和0.035g(0.2mmol)TEMPO，室温搅拌4小时。将反应物用10mL饱和硫代硫酸钠溶液淬灭，并将混合物用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。以无水硫酸钠干燥后，在真空下除去溶剂。通过快速柱层析(己烷中的6％乙酸乙酯)获得(E)-1，1，1-三氟-4，8-二甲基壬-3，7-二烯-2-酮(NQ 3066)(0.5g，100％)。当质子NMR在较低场显示不明确峰时，该终产物通过快速柱(己烷中的10％乙酸乙酯)再次纯化。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)1.66(s，3H)，1.74(s，3H)，2.28(m，2H)，2.35(m，5H)，5.11(m，1H)，6.36(m，1H)
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ(ppm)17.8，21.2，25.7，25.9，42.1，115.0，117.4，122.2，133.4，172.0，179.8
NQ 3067
Figure BDA00003051247300391
在氩气氛下，向0.5g(2.3mmol)(E)-1，1，1-三氟-4，8-二甲基壬-3，7-二烯-2-醇(2)的20mL无水THF溶液中添加0.37ml(2.5mmol)三氟甲基三甲基硅烷、0.07g(0.45mmol)氟化铯。将反应物搅拌过夜，然后用水和10mL6N HCl淬灭。将混合物用乙酸乙酯(2×10ml)萃取。以无水硫酸钠干燥后，除去所有溶剂。通过快速柱层析(己烷中的10％乙酸乙酯)获得(E)-1，1，1-三氟-4，8-二甲基-2-(三氟甲基)壬-3，7-二烯-2-醇(NQ 3067)(0.5g，76％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)1.66(s，3H)，1.73(s，3H)，2.10(s，3H)，2.18(m，4H)，2.91(s，1H)，5.09(m，1H)，5.28(s，1H)
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ(ppm)17.7，17.8，25.6，26.1，41.5，111.3，121.7，122.8，124.0，132.6，150.3
实施例17
根据方案15合成以下实例：
Figure BDA00003051247300401
方案15
NQ 3089
Figure BDA00003051247300402
在氩气氛下，向0.5g(19.7mmol)镁和少量碘晶体的20mL无水乙醚溶液中添加0.8ml(6.6mmol)苄基溴。沸腾下将反应搅拌半小时，恢复至室温，然后添加1.0g(6.6mmol)香叶醛。将反应混合物在室温下搅拌过夜。第二天，将反应用物用在冰水中冷却的水和10mL饱和氯化铵溶液淬灭。将混合物用乙酸乙酯(2×20ml)萃取，并以无水硫酸钠干燥。通过快速柱层析(己烷中的15％乙酸乙酯)获得(E)-4，8-二甲基-1-苯基壬-3，7-二烯-2-醇(A)(1.0g，62％)。
在氩气氛下，向1.4g(5.3mmol)三苯基膦和0.8g(5.3mmol)邻苯二甲酰亚胺的30ml无水THF溶液中添加1.0g化合物A和0.9ml(5.3mmol)偶氮二甲酸二异丙酯。将反应物搅拌过夜，然后次日除去所有溶剂。将残余物用乙醚/己烷(1/1，2×15ml)萃取。通过快速柱层析(己烷中的10％乙酸乙酯+1％乙醚)获得(E)-2-(4，8-二甲基-1-苯基壬-3，7-二烯-2-基)异吲哚啉-1，3-二酮B(0.6，39％)。
向0.5g(1.4mmol)(E)-2-(4，8-二甲基-1-苯基壬-3，7-二烯-2-基)异吲哚啉-1，3-二酮(B)的20ml无水乙醇溶液中添加1.0ml(8.4mmol)8N甲胺。将反应物回流4小时，然后除去溶剂。将混合物溶于二氯甲烷/己烷(1∶1)后，过滤。通过快速柱层析(二氯甲烷中的10％甲醇+1％乙醚+0.5％三乙胺)获得NQ 3089(0.1g，30％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)d(ppm)1.55(s，3H)，1.63(m，5H)，1.73(s，3H)，2.07(m，4H)，2.68(m，2H)，3.86(m，1H)，5.12(m，2H)，7.24(m，3H)，7.31(m，2H)
13C NMR(125MHz，CDCl3)：d(ppm)16.8，18.1，26.1，26.9，40.0，45.1，51.3，124.5，126.6，128.7，128.8，129.0，129.2，129.9，132.0，136.7，139.5
实施例18
根据方案16合成以下实例：
Figure BDA00003051247300411
方案16
NQ 3085
在氩气氛下，向在冰中水冷却的8.8ml(15.7mmol)1.8M苯基锂的10mL无水THF溶液中添加2.0g(13.1mmol)香叶醛。将反应物搅拌半小时，恢复至室温。将反应物用在冰水中冷却的水和10mL饱和氯化铵溶液淬灭。将混合物用乙酸乙酯(2×20ml)萃取，并以无水硫酸钠干燥。通过快速柱层析(己烷中的20％乙酸乙酯)获得(E)-3，7-二甲基-1-苯基辛-2，6-二烯-1-醇(A)(2.7g，90％)。
在氩气氛下，向1.1g(4.3mmol)三苯基膦和0.6g(4.3mmol)邻苯二甲酰亚胺的30ml无水THF溶液中添加1.0g化合物6和0.7ml(4.3mmol)偶氮二甲酸二异丙酯。将反应物搅拌过夜，然后次日除去所有溶剂。将残余物用乙醚/己烷(1/1，2×15ml)萃取。通过快速柱层析(己烷中的10％乙酸乙酯+5％乙醚)获得(E)-2-(3，7-二甲基-1-苯基辛-2，6-二烯基)异吲哚啉-1，3-二酮B(0.15，10％)。
向0.5g(1.4mmol)(E)-2-(3，7-二甲基-1-苯基辛-2，6-二烯基)异吲哚啉-1，3-二酮(B)的20ml无水乙醇溶液中添加1.0ml(8.4mmol)8N甲胺。将反应物回流4小时，然后除去溶剂。将混合物溶于二氯甲烷/己烷(1∶1)后，过滤。通过快速柱层析(二氯甲烷中的10％甲醇+1％乙醚+0.5％三乙胺)获得(E)-3，7-二甲基-1-苯基辛-2，6-二烯-1-胺NQ 3085(0.2g，63％)。
1H NMR(700MHz，CDCl3)δ(ppm)1.60(s，br，5H)，1.68(s，3H)，1.75(s，3H)，2.03(m，2H)，2.11(m，2H)，4.78(d，J＝9.1Hz，1H)，5.09(m，1H)，5.36(dd，J＝9.1，1.0Hz，1H)，7.24(t，J＝7.3Hz，1H)，7.34(m，2H)，7.38(d，J＝7.5Hz，2H)
13C NMR(176MHz，CDCl3)：δ(ppm)16.6，17.7，25.7，26.4，39.6，53.2，124.0，126.3，126.7，128.5，129.4，131.6，135.8，145.9
实施例19
根据方案17合成以下实例：
Figure BDA00003051247300421
方案17
NQ 3078
在0℃下，向无水THF(20mL)中的(E)-3，7-二甲基辛-2，6-二烯醛(1.52g，10mmol)添加格氏试剂(Grignard reagent)乙基氯化镁(6.5mL，13mmol)，将混合物搅拌2小时。将反应物用饱和NH4Cl淬灭，并将混合物用EtOAc萃取。将有机层用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物用快速柱层析纯化以提供作为无色油状物的(E)-5，9-二甲基癸-4，8-二烯-3-醇(1.69g，93％)。
1H NMR(700MHz，CDCl3)δ(ppm)1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：0.93(t，J＝7.46，3H)，1.45(br，1H)，1.47-1.53(m，1H)，1.63-1.71(m，4H)，1.73(s，6H)，2.06-2.10(m，2H)，2.13-2.17(m，2H)，4.31-4.36(m.1H)，5.13(t，J＝7.0，1H)，5.20(d-d，J＝8.7，J＝1.0，1H；
13C NMR(125MHz，CDCl3)：9.78，16.66，17.74，25.74，26.40，30.59，39.62，70.06，123.95，127.72，131.72，138.75.
室温下，向(E)-5，9-二甲基癸-4，8-二烯-3-醇(910mg，5mmol)、邻苯二甲酰亚胺(956mg，6.5mmol)和PPh3(1.73g，6.5mmol)的无水THF(40mL)溶液中添加偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD，1.28mL，6.5mmol)4小时。将反应物用盐水淬灭，并将混合物用EtOAc萃取。将有机层用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物用快速柱层析纯化以提供(E)-2-(5，9-二甲基癸-4，8-二烯-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(900mg，58％)。
1HNMR(700MHz，CDCl3)δ(ppm)：0.89(t，J＝7.4，3H)，1.57(s，3H)，1.64(s，3H)，1.71(s，3H)，1.91-1.94(m，1H)，1.98-2.04(m，3H)，2.07-2.09(m，2H)，4.89-4.92(m，1H)，5.06(t，J＝1.2，1H)，5.09-5.11(d-d，J＝9.3，J＝1.1，1H)，7.70-7.71(m，2H)，7.82-7.83(m，2H)；
13C NMR(175MHz，CDCl3)：11.00，16.56，17.69，25.65，26.25，26.34，39.43，50.80，122.79，123.04，123.89，131.63，132.08，133.73，139.60，168.30.
在70℃下，将(E)-2-(5，9-二甲基癸-4，8-二烯-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(540mg，1.74mmol)和MeNH2(8M于EtOH中，1.1mL，8.8mmol)在ETOH(5mL)中搅拌3小时。将溶液浓缩，并向混合物中添加20mL己烷。将固体过滤并用醚洗涤。将滤液浓缩并用快速柱层析纯化以提供作为油状物的NQ 3078(300mg，95％)。
1H NMR(700MHz，CDCl3)δ(ppm)：0.90(t，J＝7.5，3H)，130-1.35(m，3H)，1.47-1.51(m，1H)，1.61(s，3H)，1.65(d，J＝1.3，3H)，1.69(d，J＝0.6，3H)，1.99-2.02(m，2H)，2.08-2.11(m，2H)，3.44-3.47(m，1H)，5.00(d-d，J＝8.9，J＝1.0，1H)，5.09-5.11(m，1H)；
13C NMR(175MHz，CDCl3)：10.61，16.47，17.71，25.71，26.53，31.37，39.67，50.76，124.18，130.10，131.46，135.68.
NQ 3079
通过使用甲基溴化镁，以类似的方式获得NQ 3079。
1H NMR(700MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.11(d，J＝6.4，3H)，1.26(br，2H)，1.61(s，3H)，1.66(s，3H)，1.69(s，3H)，1.97-1.99(m，2H)，2.07-2.10(m，2H)，3.73-3.76(m，1H)，5.07-5.11(m，2H)；
13C NMR(175MHz，CDCl3)：16.16，17.62，24.17，25.59，26.54，39.48，44.74，124.15，131.38，131.63，134.40.
NQ 3081
Figure BDA00003051247300442
通过使用丙基溴化镁，以类似的方式获得NQ 3081。
1H NMR(700MHz，CDCl3)δ(ppm)：0.90(t，J＝7.2，3H)，1.25-1.31(m，5H)，1.38-1.42(m，1H)，1.60(s，3H)，1.63(d，J＝1.3，3H)，1.67(s，3H)，1.98-2.00(m，2H)，2.07-2.09(m，2H)，3.52-3.53(m，1H)，5.00(d-d，J＝9.0，J＝1.0，1H)，5.07-5.09(m，1H)；
13C NMR(175MHz，CDCl3)：14.18，16.38，17.68，19.42，25.68，26.47，39.63，40.79，48.92，124.15，130.48，131.43，135.28.
NQ 3082
Figure BDA00003051247300451
通过使用异丙基溴化镁，以类似的方式获得NQ 3082。
1H NMR(700MHz，CDCl3)δ(ppm)：0.85(d，J＝6.8，3H)，0.92(d，J＝6.8，3H)，1.26(br，2H)，1.52-1.56(m，1H)，1.61(s，3H)，1.64(s，3H)，1.68(s，3H)，2.01-2.03(m，2H)，2.10-2.12(m，2H)，3.26-2.28(m，1H)，5.04(d，J＝9.2，1H)，5.09(t，J＝6.8，1H)；
13C NMR(175MHz，CDCl3)：16.54，17.70，18.64，19.02，25.72，26.49，34.83，39.81，54.87，124.24，128.55，131.42，135.84.
实施例20
根据方案18合成以下实例：
Figure BDA00003051247300452
方案18
NQ 3084
Figure BDA00003051247300453
将包含TsOH(955mg，5mmol)的3-溴1-丙醇(6.9g，50mmol)和二氢吡喃(5.04g，60mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液在室温下搅拌过夜。将溶液用己烷稀释，用水洗涤，并以Na2SO4干燥。快速柱层析提供作为透明油状物产物B(10.7g，96％)。
1H NMR(700MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.52-1.63(m，4H)，1.71-1.75(m，1H)，1.81-1.85(m，1H)，2.14-2.17(m，2H)，3.52-3.59(m，4H)，3.87-3.90(m，2H)，4.62(s，1H)；
13C NMR(175MHz，CDCl3)：19.51，25.43，30.62，30.75，32.91，62.29，64.89，98.92.
通过添加1，2-二溴乙烷(0.2mL)并搅拌10分钟而将THF(20mL)中的镁粉(1.44g，60mmol)活化。然后，室温下经0.5小时添加THF(30mL)中的溴化物B(4.46g，20mmol)。将混合物再搅拌30分钟。该格氏试剂冷却至0℃。添加3，7-二甲基辛-2，6-二烯醛，使混合物逐渐升至室温3小时，然后添加饱和氯化铵溶液以淬灭反应。将混合物用己烷萃取，用水洗涤，并以Na2SO4干燥。在真空中除去溶剂，硅胶层析产生作为透明油状物的产物D(4.11g，70％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.53-1.61(m，8H)，1.63-1.74(m，10H)，1.82-1.87(m，1H)，2.02-2.05(m，2H)，2.10-2.16(m，3H)，3.43-3.47(m，1H)，3.53-3.58(m，1H)，3.78-3.83(m，1H)，3.87-3.92(m，1H)，4.39-4.44(m，1H)，4.62(s，br，1H)，5.11(t，J＝6.8，1H)，5.21(d，J＝8.6，1H)；
13C NMR(125MHz，CDCl3)：17.72，19.50，19.51，25.43，25.72，25.83，25.94，26.36，30.62，30.64，34.80，39.57，62.20，67.60，67.64，68.36，68.42，98.77，123.97，127.84，131.66，138.19，138.21.
在室温下，将偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD，1.94mL，9.84mmol)添加至D(2.24g，7.57mmol)、邻苯二甲酰亚胺(1.45g，9.84mmol)和PPh3(2.58g，9.98mmol)的无水THF(40mL)溶液中4小时。将反应物用盐水淬灭，并将混合物用EtOAc萃取。将有机层用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物用快速柱层析纯化以提供E(1.38g，43％)。
THP醚E(500mg，1.18mmol)和TsOH(23mg，0.12mmol)的乙醇(10mL)溶液在50℃搅拌5小时。反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，并用Na2SO4干燥，并将溶剂蒸发。该粗品不经任何进一步纯化用于下一步。
在70℃下，将F(280mg，0.82mmol)和MeNH2(8M于EtOH中，1.0mL，8mmol)在EtOH(5mL)中搅拌3小时。将溶液浓缩，向混合物中添加20mL己烷。将固体过滤并用醚洗涤。将滤液浓缩，用快速柱层析纯化以提供作为油状物的NQ 3084(120mg，72％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.45-1.52(m，1H)，1.54-1.64(m，5H)，1.65(d，J＝1.4，3H)，1.68-1.74(m，4H)，1.98-2.01(m，2H)，2.07-2.11(m，2H)，2.65(s，br，3H)，3.54-3.61(m，2H)，3.63-3.67(m，1H)，5.09-5.11(m，2H)；
13C NMR(125MHz，CDCl3)：16.52，17.88，25.87，26.63，30.56，36.39，39.70，49.37，62.88，124.15，130.13，131.77，135.61
实施例21
根据方案19合成NQ 3083：
Figure BDA00003051247300471
方案19
在0℃下，向无水THF(20mL)中的(E)-3，7-二甲基辛-2，6-二烯醛(0.76g，5mmol)中添加格氏试剂异丙基氯化镁(3.5mL，7mmol)，将混合物搅拌2小时。将反应物用饱和NH4Cl淬灭，并将混合物用EtOAc萃取。将有机层用Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物用快速柱层析纯化以提供作为无色油状物的NQ 3083(695mg，71％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：0.88(d，J＝6.8，3H)，0.97(d，J＝6.8，3H)，1.45(br，1H)，1.63(s，3H)，1.67-1.73(m，7H)，2.05-2.08(m，2H)，2.11-2.14(m，2H)，4.09(t，J＝7.6，1H)，5.12(m，1H)，5.21(d-d，J＝7.8，J＝1.2，1H)；
13C NMR(125MHz，CDCl3)：16.84，17.84，18.15，18.53，25.85，26.51，34.64，39.91，73.76，124.16，126.47，131.77，139.07.
实施例22：使用全细胞膜片钳技术的大鼠DRG神经元中钠(Na+)通道分析。
将分离的DRG神经元悬浮于原代神经元基础培养基中，并置于玻璃盖玻片上用于在37℃、5％CO2的湿润环境下孵育。将带有细胞的盖玻片转移至倒置显微镜(Zeiss)的槽(bath)中，以2～3ml/分钟的速率持续灌注含(以mM为单位)124NaCl、2.5KCl、2CaCl2、1MgSO4、25NaHCO3、1NaH2PO4和10葡萄糖的充氧的人工脑脊液(artificialcerebro-spinal fluid，ACSF)。室温下获得全细胞膜电流的记录。刻度移液管(4～6MΩ)填充有含(以mM为单位)145葡萄糖酸钾盐、5NaCl、1MgCl2、0.2EGTA、10HEPES、2Mg-ATP、0.1Na-GTP和10磷酸肌酸的内部溶液。为分离Na+电流，将DRG神经元用含氯化四乙基铵(TEA)5mM、氯化铯(CsCl)100μM和氯化镉(CdCl)1mM的ACSF浇注(superfuse)以阻断钾和钙电流。NQ化合物在经过槽施用前，新鲜溶解在含TEA、CsCl和CdCl的ASCF中。
为了记录Na+电流，在应用条件性超极化步骤(50毫秒)至-90mv以再活化电压门控Na+通道之前，细胞保持在-60mV。条件性脉冲之后，去极化(150毫秒)测试脉冲以10mV增量至50mV。在无药物存在、药物存在3分钟后以及3分钟的恢复时间后，记录Na+电流。
测量IC50值，观察到的范围示于表2中。
表2：萜类似物的IC50值
Figure BDA00003051247300501
Figure BDA00003051247300511
Figure BDA00003051247300512
IC 50 范围
A＝＜0.1mM    B＝0.1～1mM
C＝1～5mM     D＝5～10mM
E＝＞10mM
图1示出了钠通道膜片钳测定。图中示出了化合物NQ 2981的代表性抑制曲线和与对照相比NQ 2981浓度变化相对于钠电流百分比的图。理论IC50-62nM。注意：“OBM 2981”＝NQ 2981。
实施例23：斑马鱼响应测定
近期结果表明某些斑马鱼胚胎表型读出(phenotypic readout)、降低的触碰响应和降低的自发蜷曲与镇痛活性相关，提供了用于鉴定和表征能够调节神经性疼痛之化合物活性的极为宝贵的体内脊椎动物临床前生物测定(数据未示出)。
简单来说，ZEA测定包括向发育阶段的斑马鱼胚胎施用精油、级分或单个化合物，然后监测胚胎触碰响应/游泳行为并且评价每种物质的剂量响应关系。使用4分制评分来描述胚胎行为(表4)，初步分析集中于监测和记录这些变化并评价生物活性水平。在50％的胚胎中产生完全麻醉的有效浓度(EC50)评价如下：
·在发育阶段AB“野生型”斑马鱼胚胎(54hpf+/-2hpf)中以10至400uM范围的浓度测试化合物。
·将每种化合物在95％乙醇或DMSO载体中稀释以产生工作储备溶液，其中在标准胚胎E3培养基中获得合适的稀释液。
·将1000μl每种浓度或合适的载体对照以两个重复添加至24孔板之单孔中的10个野生型AB胚胎中。
·在经稀释的化合物中，将胚胎在28℃下孵育90分钟(胚胎生长的最佳温度)。
·使用4分制评分(表4)评价所有孔中每个胚胎的触碰响应和游泳行为。
·化合物的有效性将基于其在50％的胚胎中以指定浓度(EC50)产生完全麻醉(评分：1)的能力。
·使用
Figure BDA00003051247300521
软件计算EC50值以分析对数(剂量)响应曲线。这些示于表3中。
图3示出了斑马鱼胚胎测定的剂量响应曲线，相对于存在之化合物百分比的百分比响应。注意：“OBM 2976”＝NQ 2976；“OBM 2978”＝NQ2978；“OBM 2979”＝NQ 2979；“OBM 2980”＝NQ 2980。
表3：测量的EC50值。
Figure BDA00003051247300531
Figure BDA00003051247300541
表4：表示52-60hpf斑马鱼胚胎行为的4分制评分。
Figure BDA00003051247300542
实施例24：TRPV1测定方案——钙成像：
简单来说，将细胞接种在聚L-赖氨酸包被的玻璃底24孔板(1×105细胞/孔)中并在标准培养条件下孵育过夜以达到期望的汇合(confluency)。移除培养基，并将细胞用HBS洗涤两次，然后与包含存在于HBS中的Fura-2-AM和普朗尼克酸(pluronic acid)的标记混合物在37℃孵育15至60分钟。在八分钟的时间中收集数据，并遵循相同的一般顺序。加载后，通过添加1μM辣椒素激动剂刺激细胞2分钟，其后添加一系列浓度的测试样品(例如(0.5、5、10、50μg/ml)，且成像再持续5分钟。抗辣椒碱(capsazepine)(20μM)作为已知参考拮抗剂，而伪处理或仅接受载剂(例如，DMSO)的细胞充当阴性对照。为了成像，将板置于装有CCD数码相机(例如，Axiocam MRm，Zeiss)的倒置落视荧光显微镜(inverted epifluorescence microscope)(例如，Axiovert200，Zeiss)的载物台上。对于板的每个孔，采集一系列的图像对(image pair)(在340nm和380nm激发)以捕获细胞内钙流。以ImageJ(NIH)分析图像序列，计算各种测试条件中6个代表性细胞的平均像素强度以获得平均荧光值。IC50示于表5中。
表5：IC50值
Figure BDA00003051247300551
Figure BDA00003051247300561
图2示出了在HEK-TRPV细胞存在下多种浓度的NQ 2983的Ca2+成像。IC50-493μM。
总结
总而言之，本研究的结果证明了式1和1a的类萜类似物可通过恢复神经兴奋间的平衡而用于治疗神经传递病症。这可通过影响神经元通道(例如钠离子通道和TRP通道)的活性而实现。
通过浴施用(bath application)已知的受体拮抗剂和激动剂测试化合物以检测兴奋性的变化和/或离子通道的减弱，目的是阐明作用机制。化合物示出降低膜电流的显著能力和与镇痛作用相关的早期指示。此外，膜片钳测试已示出化合物对在背根神经节神经元中测量的钠通道电流具有强烈作用。电压门控钠通道已知为神经性疼痛的相关药物靶标，这是由于该离子通道家族支配动作电位发放的产生(Josephine Lai，John C Hunter，Frank Porreca，The role of voltage-gated sodium channels in neuropathicpain Current Opinion in Neurobiology，Volume 13，Issue 3，June 2003，Pages 291-297)。
以多种浓度测试斑马鱼胚胎，以确立并鉴定可有效地用作镇痛指示物的条件和表型读出(例如，触碰响应、游泳行为)。根据本发明的化合物被发现以剂量依赖和可逆的方式抑制触碰响应。
此外，根据本发明的化合物示出对TRPV1通道的多种程度的激动剂和拮抗剂活性。
本说明书中提到的所有出版物、专利和专利申请指示本发明所属领域技术人员的技术水平并且通过引用并入本文，程度如同每个单独的出版物、专利或专利申请具体且分别地通过引用并入本文中。
这样地描述本发明，显而易见的是，本发明可在多种方式上改变。不认为这样的改变偏离本发明的精神和范围，且所有这样的对本领域技术人员来说显而易见的修改旨在包括在所附权利要求的范围之内。

Claims (25)

1.一种治疗神经病症的方法，其包括向人或动物施用治疗有效量的式1的萜类似物或其可药用异构体、盐或酯：
Figure FDA00003051247200011
式1
其中：
Y是取代或未取代的C1至C20亚烷基、C＝O、SO、SO2或者不存在；
X是H、OR1、N-(R2)2、取代或未取代的C1至C20烷基或者取代或未取代的杂环(例如，杂芳基)，其中当Y不存在时X不是H；
R1是H、取代或未取代的C1至C20烷基或者取代或未取代的CH2-芳基；
各个R2独立地为H、取代或未取代的C1至C20烷基、芳基、OR1、CN或者C(＝O)-R3；
R3是取代或未取代的C1至C20烷基或者取代或未取代的芳基；并且
W是H、取代或未取代的C1至C20烷基或者取代或未取代的芳基。
2.根据权利要求1所述的方法，其中Y是CH2，W是CH3，且X是O-CH3、O-CH2-芳基、NH2、N(H)-CH3、N-(CH3)2、N(H)-C(＝O)-芳基、N(H)-C(＝O)-CH3、N(H)-C(＝O)-芳基(OH)、SO2Me或SOMe。
3.根据权利要求1所述的方法，其中Y是C＝O，且X是H、OH、NH2N(H)-CH3、N-(CH3)2、N(H)-芳基、N(Me)OMe、N(Me)OH或CF3。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述萜类似物是式1a的化合物：
Figure FDA00003051247200012
式1a
其中：
R4是OH、烷氧基、芳氧基、-NH2、-SO2芳基、SO2烷基、SO烷基、-SO2NH芳基、-NHSO2芳基、-NH烷基、-N(烷基)2、-NHCO-芳基；并且
W、R5和R6各自独立地为H、取代或未取代的C1至C20烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的烷基芳基。
5.根据权利要求1所述的方法，其中：
Y不存在；
X是-C(＝O)H、-C(＝O)CF3-COOH、-CH(OH)CF3、-C(OH)(CF3)2、-C(＝O)N(Me)OMe、C(＝O)N(Me)OH、-CONH芳基、-CONH2、-CONH烷基、-CON(烷基)2-SO2芳基、-SO2烷基、SO烷基、-SO2NH芳基、-SO2N(芳基)2、-SO2N(烷基)2、-SO2NH烷基或SO2NH2；并且
W是H、取代或未取代的C1至C20烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的烷基芳基。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述萜类似物是：
(E)-1-甲氧基-3，7-二甲基辛-2，6-二烯、
(E)-((3，7-二甲基辛-2，6-二烯基氧基)甲基)苯、
3，7-二甲基辛-2，6-二烯酸、
N，3，7-三甲基辛-2，6-二烯酰胺、
(E)-3，7-二甲基辛-2，6-二烯-1-胺、
(E)-N-(3，7-二甲基辛-2，6-二烯基)苯甲酰胺、
(E)-3，7-二甲基辛-2，6-二烯醛、
(E)-3，7-二甲基辛-2，6-二烯酸、
(E)-N-(3，7-二甲基辛-2，6-二烯基)乙酰胺、
(E)-3，7-二甲基-N-苯基辛-2，6-二烯酰胺、
(E)-N-(3，7-二甲基辛-2，6-二烯基)-2-羟基苯甲酰胺、
(E)-N，N，3，7-四甲基辛-2，6-二烯酰胺、
(E)-N，N，3，7-四甲基辛-2，6-二烯-1-胺、
(E)-N，3，7-三甲基辛-2，6-二烯酰胺、
(E)-3，7-二甲基辛-2，6-二烯酰胺、
(Z)-3，7-二甲基辛-2，6-二烯醛、
(Z)-3，7-二甲基辛-2，6-二烯酸、
(E)-N，3，7-三甲基辛-2，6-二烯-1-胺、
5-(2，6-二甲基庚-1，5-二烯-1-基)-2H-四唑、
(E)-2，6-二甲基-1-(甲基磺酰基)庚-1，5-二烯、
(Z)-N，N，2，6-四甲基庚-1，5-二烯-1-磺酰胺、
(E)-N，N，2，6-四甲基庚-1，5-二烯-1-磺酰胺、
(E)-N-甲氧基-N，3，7-三甲基辛-2，6-二烯酰胺、
(E)-3，7-二甲基-1-(甲基磺酰基)辛-2，6-二烯、
(E)-3，7-二甲基-1-(甲基亚磺酰基)辛-2，6-二烯、
(E)-N-羟基-N，3，7-三甲基辛-2，6-二烯酰胺、
(E)-2，6-二甲基-1-(甲基亚磺酰基)庚-1，5-二烯、
(E)-N，2，6-三甲基庚-1，5-二烯-1-磺酰胺、
(Z)-N，2，6-三甲基庚-1，5-二烯-1-磺酰胺、
(Z)-2，6-二甲基-1-(甲基亚磺酰基)庚-1，5-二烯、
(E)-2，6-二甲基庚-1，5-二烯-1-磺酰胺、
(E)-2，6-二甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)庚-1，5-二烯-1-磺酰胺、
(E)-1，1，1-三氟-4，8-二甲基壬-3，7-二烯-2-醇、
(E)-1，1，1-三氟-4，8-二甲基壬-3，7-二烯-2-酮、
(E)-1，1，1-三氟-4，8-二甲基-2-(三氟甲基)壬-3，7-二烯-2-醇、
(Z)-2，6-二甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)庚-1，5-二烯-1-磺酰胺、
(E)-2，6-二甲基-N-苯基庚-1，5-二烯-1-磺酰胺、
(E)-N-苄基-2，6-二甲基庚-1，5-二烯-1-磺酰胺、
(E)-5，9-二甲基癸-4，8-二烯-3-胺、
(E)-4，8-二甲基壬-3，7-二烯-2-胺、
(E)-6，10-二甲基十一碳-5，9-二烯-4-胺、
(E)-2，5，9-三甲基癸-4，8-二烯-3-胺、
(E)-2，5，9-三甲基癸-4，8-二烯-3-醇、
(E)-4-氨基-6，10-二甲基十一碳-5，9-二烯-1-醇、
(E)-3，7-二甲基-1-苯基辛-2，6-二烯-1-胺、或
(E)-4，8-二甲基-1-苯基壬-3，7-二烯-2-胺。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述萜类似物配制成用于静脉内、表面、经口、鼻内、经直肠、肌内、皮内、阴道内或皮下施用。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述神经病症是疼痛。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述疼痛是神经性疼痛。
10.一种用于治疗神经病症的组合物，其包含式1的萜类似物：
Figure FDA00003051247200041
式1
其中：
Y是取代或未取代的C1至C20亚烷基、C＝O、SO、SO2或者不存在；
X是H、OR1、N-(R2)2、取代或未取代的C1至C20烷基或者取代或未取代的杂环基(例如，杂芳基)，其中当Y不存在时X不是H；
R1是H、取代或未取代的C1至C20烷基或者取代或未取代的CH2-芳基；
各个R2独立地为H、取代或未取代的C1至C20烷基、芳基、OR1、CN或者C(＝O)-R3；
R3是取代或未取代的C1至C20烷基或者取代或未取代的芳基；并且
W是H、取代或未取代的C1至C20烷基或者取代或未取代的芳基。
11.根据权利要求10所述的组合物，其中Y是CH2，W是CH3，且X是O-CH3、O-CH2-芳基、NH2、N(H)-CH3、N-(CH3)2、N(H)-C(＝O)-芳基、N(H)-C(＝O)-CH3、N(H)-C(＝O)-芳基(OH)、SO2Me、SOMe。
12.根据权利要求10所述的组合物，其中Y是C＝O，且X是H、OH、NH2N(H)-CH3、N-(CH3)2、或N(H)-芳基、N(Me)OMe、N(Me)OH、CF3。
13.根据权利要求10所述的组合物，其中所述萜类似物选自：
(E)-1-甲氧基-3，7-二甲基辛-2，6-二烯、
(E)-((3，7-二甲基辛-2，6-二烯基氧基)甲基)苯、
3，7-二甲基辛-2，6-二烯酸、
N，3，7-三甲基辛-2，6-二烯酰胺、
(E)-3，7-二甲基辛-2，6-二烯-1-胺、
(E)-N-(3，7-二甲基辛-2，6-二烯基)苯甲酰胺、
(E)-3，7-二甲基辛-2，6-二烯醛、
(E)-3，7-二甲基辛-2，6-二烯酸、
(E)-N-(3，7-二甲基辛-2，6-二烯基)乙酰胺、
(E)-3，7-二甲基-N-苯基辛-2，6-二烯酰胺、
(E)-N-(3，7-二甲基辛-2，6-二烯基)-2-羟基苯甲酰胺、
(E)-N，N，3，7-四甲基辛-2，6-二烯酰胺、
(E)-N，N，3，7-四甲基辛-2，6-二烯-1-胺、
(E)-N，3，7-三甲基辛-2，6-二烯酰胺、
(E)-3，7-二甲基辛-2，6-二烯酰胺、
(Z)-3，7-二甲基辛-2，6-二烯醛、
(Z)-3，7-二甲基辛-2，6-二烯酸、
(E)-N，3，7-三甲基辛-2，6-二烯-1-胺、
5-(2，6-二甲基庚-1，5-二烯-1-基)-2H-四唑、
(E)-2，6-二甲基-1-(甲基磺酰基)庚-1，5-二烯、
(Z)-N，N，2，6-四甲基庚-1，5-二烯-1-磺酰胺、
(E)-N，N，2，6-四甲基庚-1，5-二烯-1-磺酰胺、
(E)-N-甲氧基-N，3，7-三甲基辛-2，6-二烯酰胺、
(E)-3，7-二甲基-1-(甲基磺酰基)辛-2，6-二烯、
(E)-3，7-二甲基-1-(甲基亚磺酰基)辛-2，6-二烯、
(E)-N-羟基-N，3，7-三甲基辛-2，6-二烯酰胺、
(E)-2，6-二甲基-1-(甲基亚磺酰基)庚-1，5-二烯、
(E)-N，2，6-三甲基庚-1，5-二烯-1-磺酰胺、
(Z)-N，2，6-三甲基庚-1，5-二烯-1-磺酰胺、
(Z)-2，6-二甲基-1-(甲基亚磺酰基)庚-1，5-二烯、
(E)-2，6-二甲基庚-1，5-二烯-1-磺酰胺、
(E)-2，6-二甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)庚-1，5-二烯-1-磺酰胺、
(E)-1，1，1-三氟-4，8-二甲基壬-3，7-二烯-2-醇、
(E)-1，1，1-三氟-4，8-二甲基壬-3，7-二烯-2-酮、
(E)-1，1，1-三氟-4，8-二甲基-2-(三氟甲基)壬-3，7-二烯-2-醇、
(Z)-2，6-二甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)庚-1，5-二烯-1-磺酰胺、
(E)-2，6-二甲基-N-苯基庚-1，5-二烯-1-磺酰胺、
(E)-N-苄基-2，6-二甲基庚-1，5-二烯-1-磺酰胺、
(E)-5，9-二甲基癸-4，8-二烯-3-胺、
(E)-4，8-二甲基壬-3，7-二烯-2-胺、
(E)-6，10-二甲基十一碳-5，9-二烯-4-胺、
(E)-2，5，9-三甲基癸-4，8-二烯-3-胺、
(E)-2，5，9-三甲基癸-4，8-二烯-3-醇、
(E)-4-氨基-6，10-二甲基十一碳-5，9-二烯-1-醇、
(E)-3，7-二甲基-1-苯基辛-2，6-二烯-1-胺、
(E)-4，8-二甲基-1-苯基壬-3，7-二烯-2-胺、
及其组合。
14.根据权利要求10所述的组合物，其中所述萜类似物是式1a的化合物：
Figure FDA00003051247200071
式1a
其中：
R4是OH、烷氧基、芳氧基、-NH2、-SO2芳基、SO2烷基、SO烷基、-SO2NH芳基、-NHSO2芳基、-NH烷基、-N(烷基)2或-NHCO-芳基；并且
W、R5和R6各自独立地为H、取代或未取代的C1至C20烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的烷基芳基。
15.根据权利要求10至14中任一项所述的组合物，其为用于静脉内、表面、经口、鼻内、经直肠、肌内、皮内、阴道内或皮下施用的形式。
16.根据权利要求10至15中任一项所述的组合物，其中所述神经病症是疼痛。
17.根据权利要求16所述的组合物，其中所述疼痛是神经性疼痛。
18.式1的萜类似物或其可药用异构体、盐或酯在有此需要的对象中用于治疗神经病症的用途：
式1
其中：
Y是取代或未取代的C1至C20亚烷基、C＝O、SO、SO2或者不存在；
X是H、OR1、N-(R2)2、取代或未取代的C1至C20烷基或者取代或未取代的杂环基(例如，杂芳基)，其中当Y不存在时X不是H；
R1是H、取代或未取代的C1至C20烷基或者取代或未取代的CH2-芳基；
各个R2独立地为H、取代或未取代的C1至C20烷基、芳基、OR1、CN或者C(＝O)-R3；
R3是取代或未取代的C1至C20烷基或者取代或未取代的芳基；
W是H、取代或未取代的C1至C20烷基或者取代或未取代的芳基。
19.根据根据权利要求18所述的用途，其中Y是CH2，W是CH3，且X是O-CH3、O-CH2-芳基、NH2、N(H)-CH3、N-(CH3)2、N(H)-C(＝O)-芳基、N(H)-C(＝O)-CH3、N(H)-C(＝O)-芳基(OH)、SO2Me、SOMe。
20.根据权利要求18所述的用途，其中Y是C＝O，且X是H、OH、NH2N(H)-CH3、N-(CH3)2、或N(H)-芳基、N(Me)OMe、N(Me)OH或CF3。
21.根据权利要求18所述的用途，其中所述萜类似物是式1a的化合物：
Figure FDA00003051247200081
式1a
其中：
R4是OH、烷氧基、芳氧基、-NH2、-SO2芳基、SO2烷基、SO烷基、-SO2NH芳基、-NHSO2芳基、-NH烷基、-N(烷基)2或-NHCO-芳基；并且
W、R5和R6各自独立地为H、取代或未取代的C1至C20烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的烷基芳基。
22.根据权利要求18所述的用途，其中所述萜类似物是：
(E)-1-甲氧基-3，7-二甲基辛-2，6-二烯、
(E)-((3，7-二甲基辛-2，6-二烯基氧基)甲基)苯、
3，7-二甲基辛-2，6-二烯酸、
N，3，7-三甲基辛-2，6-二烯酰胺、
(E)-3，7-二甲基辛-2，6-二烯-1-胺、
(E)-N-(3，7-二甲基辛-2，6-二烯基)苯甲酰胺、
(E)-3，7-二甲基辛-2，6-二烯醛、
(E)-3，7-二甲基辛-2，6-二烯酸、
(E)-N-(3，7-二甲基辛-2，6-二烯基)乙酰胺、
(E)-3，7-二甲基-N-苯基辛-2，6-二烯酰胺、
(E)-N-(3，7-二甲基辛-2，6-二烯基)-2-羟基苯甲酰胺、
(E)-N，N，3，7-四甲基辛-2，6-二烯酰胺、
(E)-N，N，3，7-四甲基辛-2，6-二烯-1-胺、
(E)-N，3，7-三甲基辛-2，6-二烯酰胺、
(E)-3，7-二甲基辛-2，6二烯酰胺、
(Z)-3，7-二甲基辛-2，6-二烯醛、
(Z)-3，7-二甲基辛-2，6-二烯酸、
(E)-N，3，7-三甲基辛-2，6-二烯-1-胺、
5-(2，6-二甲基庚-1，5-二烯-1-基)-2H-四唑、
(E)-2，6-二甲基-1-(甲基磺酰基)庚-1，5-二烯、
(Z)-N，N，2，6-四甲基庚-1，5-二烯-1-磺酰胺、
(E)-N，N，2，6-四甲基庚-1，5-二烯-1-磺酰胺、
(E)-N-甲氧基-N，3，7-三甲基辛-2，6-二烯酰胺、
(E)-3，7-二甲基-1-(甲基磺酰基)辛-2，6-二烯、
(E)-3，7-二甲基-1-(甲基亚磺酰基)辛-2，6-二烯、
(E)-N-羟基-N，3，7-三甲基辛-2，6-二烯酰胺、
(E)-2，6-二甲基-1-(甲基亚磺酰基)庚-1，5-二烯、
(E)-N，2，6-三甲基庚-1，5-二烯-1-磺酰胺、
(Z)-N，2，6-三甲基庚-1，5-二烯-1-磺酰胺、
(Z)-2，6-二甲基-1-(甲基亚磺酰基)庚-1，5-二烯、
(E)-2，6-二甲基庚-1，5-二烯-1-磺酰胺、
(E)-2，6-二甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)庚-1，5-二烯-1-磺酰胺、
(E)-1，1，1-三氟-4，8-二甲基壬-3，7-二烯-2-醇、
(E)-1，1，1-三氟-4，8-二甲基壬-3，7-二烯-2-酮、
(E)-1，1，1-三氟-4，8-二甲基-2-(三氟甲基)壬-3，7-二烯-2-醇、
(Z)-2，6-二甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)庚-1，5-二烯-1-磺酰胺、
(E)-2，6-二甲基-N-苯基庚-1，5-二烯-1-磺酰胺、
(E)-N-苄基-2，6-二甲基庚-1，5-二烯-1-磺酰胺、
(E)-5，9-二甲基癸-4，8-二烯-3-胺、
(E)-4，8-二甲基壬-3，7-二烯-2-胺、
(E)-6，10-二甲基十一碳-5，9-二烯-4-胺、
(E)-2，5，9-三甲基癸-4，8-二烯-3-胺、
(E)-2，5，9-三甲基癸-4，8-二烯-3-醇、
(E)-4-氨基-6，10-二甲基十一碳-5，9-二烯-1-醇、
(E)-3，7-二甲基-1-苯基辛-2，6-二烯-1-胺、或
(E)-4，8-二甲基-1-苯基壬-3，7-二烯-2-胺。
23.根据权利要求18至22中任一项所述的用途，其中所述萜类似物配制成用于静脉内、表面、经口、鼻内、经直肠、肌内、皮内、阴道内或皮下施用。
24.根据权利要求18至23中任一项所述的用途，其中所述神经病症是疼痛。
25.根据权利要求24所述的用途，其中所述疼痛是神经性疼痛。
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