JP2013538218A - 神経疾患を治療するためのテルペノイド類似体およびその使用 - Google Patents

神経疾患を治療するためのテルペノイド類似体およびその使用 Download PDF

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Abstract

本出願は、一般的な疼痛および神経障害性疼痛などの神経疾患を治療するための、下記式１のテルペン類似体、またはその薬学的に許容される異性体、塩もしくはエステルと、神経疾患を治療するための方法と、神経疾患を治療する目的でのこれらの使用とを提供する。これらのテルペン類似体は、中枢神経系および末梢神経系における他の電気的障害を治療する目的にも使用することができる。さらに、式１のテルペン類似体を合成する方法を提供する。
【化１】
Figure 2013538218

式１
【選択図】なし

Description

（関連出願）
本出願は、米国仮特許出願第６１／３８２，６３５号明細書（出願日：２０１０年９月１４日）の利益および優先権を主張するものであり、その全体を本明細書に記載されているのと同様に本明細書に援用する。
本出願は、神経障害の分野に関する。より詳細には、本出願は、疼痛を治療するためのテルペノイド類似体と、疼痛の治療を目的とするその使用とに関する。
慢性的な疼痛（侵害性および神経障害性）に関してはさまざまな研究が行われており、鎮痛薬の開発に多大な努力が注がれている。神経障害性疼痛は、周知のように治療が難しい。神経障害性疼痛の現在の治療法としては、抗痙攣薬、抗うつ薬、およびオピオイドの使用が挙げられる。これらは、効果がなかったり、鎮痛に必要な用量において受け入れがたい副作用が生じることがしばしばある。一般的な中年層および老年層を襲う慢性進行性疾患である神経障害性疼痛は、北米だけで１２００万人以上を超える現在の推定患者数から、今後さらに上昇を続けるものと予測されている。末梢神経障害に伴う慢性疼痛は、著しい苦痛（運動機能の喪失、生産性の損失、社会的関係および家族関係の維持の困難、うつ病）をもたらすことが知られており、医療分野では、新規な慢性疼痛治療法の開発が求められている。
神経障害性疼痛は、末梢神経系および中枢神経系の損傷または病理学的変化によって発生し、一般には、「焼けるような」、「電気的な」、「刺されるような」、「撃たれたような」と表現される痛みが生じる。神経障害性疼痛のその他の特徴としては、痛覚過敏、知覚過敏、感覚不全、感覚異常が挙げられる。
感覚ニューロンにおける電位開口型ナトリウムチャネルは、末梢神経の損傷から発生するいくつかの慢性疼痛（神経障害）（例えば、外傷、神経圧迫、糖尿病性神経障害、ウイルス感染、化学療法薬に起因するもの）において、重要な役割を果たす。用途に応じてナトリウムチャネルを遮断する化合物（例えば、抗痙攣薬、不整脈治療剤、局所麻酔薬、抗てんかん薬、睡眠障害の薬剤、抗片頭痛薬、抗うつ薬）は、神経障害性疼痛と、中枢神経系および末梢神経系における電気的障害（electrical disorder）の治療に効果的であることが判明しており、このことは、このような疼痛状態におけるナトリウムチャネルの重要性を臨床的に支持するものである。
神経障害性疼痛を治療するための従来の薬理学的方法としては、ナトリウムチャネル遮断薬、三環系抗うつ薬、セロトニン再取り込み阻害薬、抗痙攣薬、ＧＡＢＡ−Ｂ受容体阻害薬、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、局所薬が挙げられる。ＴＲＰ（一過性受容器電位バニロイド）アンタゴニストは、疼痛が発生する末梢の侵害受容体を静めることによって、疼痛を防止する。受容体のＴＲＰファミリーに作用する化合物も、中枢神経系および末梢神経系における他の電気的障害を治療する目的に使用することができる。
これらの薬理学的治療法の有効性は、鎮痛に必要な用量における副作用によってしはしば制限され、さらに場合によっては、鎮痛効果の発現までに時間が掛かったり、治療に対して非反応性である割合が高かったり、さらには中毒となる可能性もある。したがって、神経障害性疼痛を治療するための新規の製剤が求められている。
神経機能の抑制に関しては、さまざまな種類の天然由来の化合物が、さまざまな機序（例えば、神経細胞の受容体および関連するイオンチャネルに対する作用）によるニューロン発火抑制能を示している。例えば、フラバノイド、テルペン、テルペノイド、ジンセノサイド、および他のさまざまな食品化合物および環境化合物は、神経伝達速度に影響を及ぼすことが示されている。
Ｓｔｏｔｚらは、シトラールと、シトラールの遊離アルデヒドおよび遊離アルコールのシス異性体またはトランス異性体（ネラール、ネロール、ゲラニアール、ゲラニオール）の役割として、それらがＴＲＰイオンチャネルの有効なアンタゴニストであることを記載している（非特許文献１）。
神経細胞の伝達の障害、特に、神経障害性疼痛を治療するための代替治療法のニーズが存在する。
上記の背景情報は、本発明に関連するものと考えられる情報を提示することを目的としており、上記情報のいずれかが本発明に対する従来技術を構成することを認めるものではなく、そのようにも解釈されるべきでもない。
Stotz et al., Citral Sensing by Transient Receptor Potential Channels in Dorsal Rootganglion Neurons. PLoS ONE (2008),3(5): e2082 Josephine Lai, John C Hunter, Frank Porreca, The role of voltage-gated sodium channels in neuropathic pain Current Opinion in Neurobiology, Volume 13, Issue 3, June 2003, Pages 291-297
本発明の目的は、神経疾患（例えば一般的な疼痛、特に、神経障害性疼痛）を治療するためのテルペノイド類似体と、かかる治療におけるテルペノイド類似体の使用とを提供することである。疼痛に対する有用性を示す化合物は、中枢神経系および末梢神経系における他の電気的障害（electrical disorders）を治療する目的にも多用できる。
一態様によれば、下記式１のテルペン類似体、またはその薬学的に許容される異性体、塩もしくはエステルの治療有効量をヒトまたは動物に投与するステップを含む、神経疾患を治療するための方法が提供される。
Figure 2013538218
 式１
［式中、
Ｙは、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ２０アルキレン基、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ、またはＳＯ２である、もしくは存在せず、
Ｘは、Ｈ、ＯＲ１、Ｎ−（Ｒ２）２、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ２０アルキル基、または置換もしくは非置換のヘテロサイクリル基（例えばヘテロアリール基）であり、Ｙが存在しないときＸはＨではなく、
Ｒ１は、Ｈ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ２０アルキル基、または置換もしくは非置換のＣＨ２−アリールであり、
各Ｒ２は、それぞれ独立して、Ｈ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ２０アルキル基、アリール基、ＯＲ１、ＣＮ、またはＣ（＝Ｏ）−Ｒ３であり、
Ｒ３が、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ２０アルキル基、または置換もしくは非置換のアリール基であり、
Ｗが、Ｈ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ２０アルキル基、または置換もしくは非置換のアリール基である］
別の態様によれば、ヒトまたは動物における神経疾患を治療することを目的とした、下記式１のテルペン類似体、またはその薬学的に許容される異性体、塩もしくはエステルの使用が提供される。
Figure 2013538218
 式１
［式中、
Ｙは、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ２０アルキレン基、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ、またはＳＯ２である、もしくは存在せず、
Ｘは、Ｈ、ＯＲ１、Ｎ−（Ｒ２）２、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ２０アルキル基、または置換もしくは非置換のヘテロサイクリル基（例えばヘテロアリール基）であり、Ｙが存在しないときＸはＨではなく、
Ｒ１は、Ｈ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ２０アルキル基、または置換もしくは非置換のＣＨ２−アリールであり、
各Ｒ２は、それぞれ独立して、Ｈ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ２０アルキル基、アリール基、ＯＲ１、ＣＮ、またはＣ（＝Ｏ）−Ｒ３であり、
Ｒ３が、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ２０アルキル基、または置換もしくは非置換のアリール基であり、
Ｗが、Ｈ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ２０アルキル基、または置換もしくは非置換のアリール基である］
特定の実施形態において、テルペン類似体は、下記式１ａによって表される。
Figure 2013538218
 式１ａ
［式中、
Ｒ４は、ＯＨ、アルコキシル基、アリールオキシル基、−ＮＨ２、−ＳＯ２アリール、ＳＯ２アルキル、ＳＯアルキル、−ＳＯ２ＮＨアリール、−ＮＨＳＯ２アリール、−ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）２、または−ＮＨＣＯ−アリールであり、
Ｗ、Ｒ５、およびＲ６が、それぞれ独立して、Ｈ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ２０アルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、または置換もしくは非置換のアルキルアリール基である］
特定の実施形態においては、テルペン類似体は異性体であり、この異性体は、例えば、テルペン類似体の（Ｚ）−異性体または（Ｅ）−異性体とすることができる。
ＴＲＰ（一過性受容器電位バニロイド）アンタゴニストは、疼痛が発生する末梢の侵害受容体を静めることによって、疼痛を防止する。本発明者は、本明細書に記載されているテルペノイド類似体が、神経の興奮と抑制のバランスを回復することによって、神経伝達系の障害（例えば神経障害性疼痛）を治療する目的に有用であり得ることを見出した。これは、ニューロンチャネル（例えばナトリウムイオンチャネルおよびＴＲＰ）の活動に作用することによって、達成することができる。
さらに、本出願は、神経疾患を治療するための医薬組成物であって、下記式１のテルペン類似体、またはその薬学的に許容される異性体、塩もしくはエステルを含む医薬組成物を提供する。
Figure 2013538218
 式１
［式中、
Ｙは、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ２０アルキレン基、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ、またはＳＯ２である、もしくは存在せず、
Ｘは、Ｈ、ＯＲ１、Ｎ−（Ｒ２）２、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ２０アルキル基、または置換もしくは非置換のヘテロサイクリル基（例えばヘテロアリール基）であり、Ｙが存在しないときＸはＨではなく、
Ｒ１は、Ｈ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ２０アルキル基、または置換もしくは非置換のＣＨ２−アリールであり、
各Ｒ２は、それぞれ独立して、Ｈ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ２０アルキル基、アリール基、ＯＲ１、ＣＮ、またはＣ（＝Ｏ）−Ｒ３であり、
Ｒ３が、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ２０アルキル基、または置換もしくは非置換のアリール基であり、
Ｗが、Ｈ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ２０アルキル基、または置換もしくは非置換のアリール基である］
一実施形態においては、神経疾患を治療するための医薬組成物は、下記式１ａのテルペン類似体、またはその薬学的に許容される異性体、塩もしくはエステルを含む。
Figure 2013538218
 式１ａ
［式中、
Ｒ４は、ＯＨ、アルコキシル基、アリールオキシル基、−ＮＨ２、−ＳＯ２アリール、ＳＯ２アルキル、−ＳＯアルキル、−ＳＯ２ＮＨアリール、−ＮＨＳＯ２アリール、−ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）２、または−ＮＨＣＯ−アリールであり、
Ｗ、Ｒ５、およびＲ６が、それぞれ独立して、Ｈ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ２０アルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、または置換もしくは非置換のアルキルアリール基である］
特定の実施形態においては、テルペン類似体は異性体であり、この異性体は、例えば、テルペン類似体の（Ｚ）−異性体または（Ｅ）−異性体とすることができる。
別の態様によれば、式１または式１ａのテルペン類似体を、被験体への投与後に神経の興奮と抑制のバランスに影響を及ぼすうえで有効な量だけ含む医薬組成物が提供される。ナトリウム開口型イオンチャネル（sodiumgated ion channel）およびＴＲＰチャネルの少なくとも一方の活動に作用することは、神経の興奮と抑制のバランスを回復することによって、神経伝達系の障害（例えば神経障害性疼痛）の治療に有用であり得ることが判明した。
本明細書に記載されている治療用のテルペン類似体は、ナトリウムイオンチャネルおよびＴＲＰチャネルの両方の活動に作用することで神経の興奮と抑制のバランスを回復するうえで有効な経路によって、被験体に投与することができる。適切な投与経路としては、静脈内、局所的、経口、経鼻、膣内、直腸内が挙げられる。本テルペン類似体は、薬学的に許容される担体を用いて投与することができる。
ナトリウムチャネルのパッチクランプアッセイを示す図である。 ＨＥＫ−ＴＲＰＶ細胞の存在下におけるさまざまな濃度でのＮＱ２９８３のＣａ２＋イメージングを示す図である。 ゼブラフィッシュ胚アッセイの用量反応曲線を示す図である。
特に定義されていない限り、本明細書で使用されているすべての技術的用語および科学的用語は、本発明が属している技術分野における通常の技能を有する者が一般的に理解している意味と同じである。
構造または構造の一部分の立体化学が、例えば太線または破線によって示されていなければ、その構造または構造の一部分は、その立体異性体すべてを包含するものと解釈すべきことに留意されたい。構造または構造の一部分における、曲がった結合線または「不規則な曲線状の」結合線は、シス立体異性体およびトランス立体異性体すべてを包含するものと解釈されたい。さらに、図に示した原子が、満たされない原子価を有する場合、その原子は、原子価が満たされるだけの十分な水素原子と結合しているものと想定する。さらに、１本の破線に平行な１本の実線によって描かれている化学結合は、単結合および二重結合（例：芳香族結合）（原子価の観点から可能な場合）の両方を包含する。
より詳細には、本明細書中に記載されている式は、その構造式によって記述される構造を有する化合物のみならず、特定のバリエーションまたは異なる形態も表すように意図されていることを理解されたい。特に、本明細書中に記載されている式の化合物は、不斉中心を有することがあり、したがって、複数の異なる鏡像体として存在する。一般式の化合物のすべての光学異性体および立体異性体、ならびにこれらの混合物は、その式の範囲内であるものとみなされる。したがって、本明細書中に記載されている式は、ラセミ化合物、１つまたは複数の鏡像異性体、１つまたは複数のジアステレオマー、１つまたは複数のアトロプ異性体、およびこれらの混合物を表すように意図されている。さらには、特定の構造は、幾何異性体（すなわちシス異性体およびトランス異性体）、互変異性体、またはアトロプ異性体として存在しうる。さらには、本明細書中に記載されている式は、そのような化合物の水和物、溶媒和物、および多形体、ならびにこれらの混合物を表すように意図されている。
本明細書において使用されている「神経障害性疼痛」は、さまざまな種類の神経損傷に起因する疼痛を意味する。本発明の方法によって治療することのできる神経障害性疼痛状態の例としては、以下に限定されないが、糖尿病性末梢神経障害、帯状疱疹、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、複合性局所疼痛症候群、反射性交感神経性ジストロフィー、片頭痛、幻肢症候群、慢性疾患（多発性硬化症、ＨＩＶなど）による神経障害性疼痛、外傷による神経障害性疼痛（カウサルギー）、部位が当たることによる神経障害性疼痛（すなわち坐骨神経痛、手根管など）、薬物曝露または毒性化学薬品曝露による神経障害性疼痛、感染症または感染症後による神経障害性疼痛、臓器機能不全による神経障害性疼痛、血管系疾患による神経障害性疼痛、代謝性疾患による神経障害性疼痛、癌または癌治療による神経障害性疼痛、自己免疫疾患による神経障害性疼痛、線維筋腫による神経障害性疼痛、原因不明の（突発性の）神経障害性疼痛が挙げられる。
本明細書において使用されている「テルペン化合物」は、テルペン、テルペノイド、またはこれらの薬学的に許容される異性体、塩、エステル、もしくは溶媒和物を意味する。異性体には、例えば、テルペン化合物の（Ｚ）−異性体または（Ｅ）−異性体が含まれる。
本明細書において使用されている「テルペノイド」は、化学修飾されたテルペンを意味する。テルペノイドの例としては、以下に限定されないが、テルペノイドアルデヒド、テルペノイド酸、テルペノイドエステル、テルペノイド酸化物が挙げられる。
本明細書において使用されている「テルペン類似体」は、テルペン化合物の類似体またはテルペノイドの類似体を意味し、なぜなら、構造的および機能的にテルペン化合物またはテルペノイドに似ているためである。
本明細書において使用されている「アルキル基」は、直鎖状、分岐状、または環状の１価炭化水素基（例えばＣｆＨ２ｆ＋１（ｆは整数））を意味し、１つまたは複数のヘテロ原子を含むことができる。例えば、アルキル基は、直鎖状、分岐状、または環状の１価のＣ１〜Ｃ２０炭化水素基である。用語「アルキル基」は、シクロアルキル部分、ヘテロアルキル部分、およびヘテロサイクリル部分を包含する。「アルケニル基」は、直鎖状、分岐状、または環状であり、かつ少なくとも１つの炭素間二重結合を備えており、１つまたは複数のヘテロ原子を含みうる炭化水素部分を意味する。「アルキニル基」は、直鎖状、分岐状、または環状であり、かつ少なくとも１つの炭素間三重結合を備えており、１つまたは複数のヘテロ原子を含みうる炭化水素部分を意味する。
「アリール基」は、置換もしくは非置換の芳香環を含んだ部分（例えば、ヘテロアリール部分、複数の共役芳香環を有する部分）を意味する。オプションとして、「アリール基」は、１つまたは複数の非芳香環も含みうる。「Ｃ５〜Ｃ８アリール基」は、１つまたは複数の共役芳香環の中に５〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の芳香環を含んだ部分を意味する。アリール部分の例として、フェニル基が挙げられる。
「アルキレン基」は、置換もしくは非置換の２価アルキル基（例えば−ＣｆＨ２ｆ−（ｆは整数））を意味する。「アルケニレン基」は、２価アルケニル基（例えば−ＣＨＣＨ−）を意味する。アルキレン基は、１個または複数のヘテロ原子を含みうる。例えば、「アルキレン基」は、直鎖状、分岐状、または環状の２価のＣ１〜Ｃ２０炭化水素である。
「ヘテロサイクリル基」は、１つまたは複数の芳香環の中に２〜８個の炭素原子と少なくとも１個のヘテロ原子を有する置換もしくは非置換の環状基を含んだ部分を意味する。本明細書において使用されている「ヘテロ原子」は、炭素および水素以外の原子（例えばＯ、Ｓ、Ｎ）を意味する。非芳香族複素環部分の例としては、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、ジオキサニルが挙げられる。用語「ヘテロサイクリル基」には、「ヘテロアリール」部分が含まれる。「ヘテロアリール基」は、１つまたは複数の共役芳香環の中に３〜８個の炭素原子と少なくとも１個のヘテロ原子を有する置換もしくは非置換の芳香環を含んだ部分を意味する。ヘテロアリール部分の例としては、ピリジル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリルが挙げられる。
「置換」は、その存在が所望の機能または反応性を妨げることのない１つまたは複数の置換部分を有することを意味する。置換基の例としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アミド、チオエーテル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、炭酸塩、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ハロ（例えばフルオロ、クロロ、ブロモ）、アシルアミノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、チオカルボン酸塩、ジチオカルボン酸塩、硫酸塩、スルファト、スルホン酸塩、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、ニトリル、アジド、ヘテロサイクリル、エーテル、エステル、チオエステル、またはこれらの組合せが挙げられる。置換基自体を置換することができる。例えば、アミノ置換基は、それ自体を、上に定義したさらなる置換基（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル）によって一置換または独立的に二置換することができる。
本明細書において使用されている用語「組成物」は、テルペン類似体を単独で含む製剤を意味しうる。この医薬組成物は、標準的な周知の技術を使用して調製することができる。本明細書に記載されている医薬組成物は、薬学的に許容される希釈剤または賦形剤を必ずしも含む必要はないが、組成物の所望の特性に応じて、必要な場合にはこのような希釈剤または賦形剤を組成物に配合することができる。
本出願の組成物は、単離または精製されたテルペン類似体（例えば、式１の１つまたは複数の化合物、またはその薬学的に許容される対応する塩、エステルまたは溶媒和物）を有効成分として使用して調製する。用語「溶媒和物」は、「水和物」を含むものとする。本発明の組成物は、植物性材料の抽出物として得られる天然油ではない。しかしながら、このような合成組成物を調製するために使用されるテルペン類似体は、植物性材料から分離される１種類または複数種類の化合物を含むことができる。
例示的なテルペン類似体としては、３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエン−１−オールのモノテルペノイド類似体が挙げられる。表１にこれらを示す。
表１
Figure 2013538218
Figure 2013538218
Figure 2013538218
Figure 2013538218
Figure 2013538218
本出願の組成物は、幅広い剤形として（例えば、以下に限定されないが、懸濁液、錠剤、ジェル、オイル、クリーム、パッチ、スプレー、またはエアロゾルの形の組成物として）、調製および投与することができる。本組成物は、経口投与、局所投与、経鼻投与、経皮投与、膣内投与、および直腸投与に適するように製剤することができる。以下では、このような組成物の製造工程について簡潔に説明するが、これらの工程において採用される技術は、標準的なものであり当業者に周知である。以下の剤形は、式１または式１ａの化合物、またはその薬学的に許容される対応する塩、エステルもしくは溶媒和物、またはこれらの任意の組合せを、有効成分として含み得ることが当業者には明らかであろう。
式１または式１ａのテルペン類似体から医薬組成物を調製するためには、薬学的に許容される担体は、固体または液体のいずれかとすることができる。固体製剤としては、粉末、錠剤、丸薬、カプセル、カシェー、座薬、顆粒が挙げられる。固体担体は、希釈剤、香味料、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤、または封入材料としても機能しうる１種類または複数種類の物質とすることができる。
粉末においては、担体は細粒状の固体であり、細粒状の有効成分と混合される。
錠剤においては、必要な結合特性を有する担体と有効成分とを適切な割合で混合し、所望の形状および大きさに固める。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、スターチ、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融解ワックス、カカオ脂などである。同様に、カシェーおよびトローチ剤も挙げられる。錠剤、粉末、カプセル、丸薬、カシェー、およびトローチ剤は、経口投与に適した固体剤形として使用することができる。
座薬を調製する場合、低融解ワックス（例えば脂肪酸グリセリドまたはカカオ脂の混合物）を最初に融解し、その中に活性成分を攪拌によって均一に分散させる。次に、溶融した均一な混合物を、都合のよい大きさの型に流し込み、放冷して固化させる。
液体製剤としては、溶液、懸濁液、エマルション、例えば、水または水／プロピレングリコール溶液が挙げられる。非経口注射用の液体製剤は、水性ポリエチレングリコール溶液中の溶液として製剤することができる。
経口使用に適した水溶液は、有効成分を水に溶かし、必要に応じて適切な着色剤、香料、安定化剤、および増粘剤を加えることによって、製剤することができる。
経口使用に適した水性懸濁液は、細粒状の有効成分を、粘稠剤（例えば、天然ゴムまたは合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびその他の周知の懸濁化剤）とともに水に分散させることによって、製剤することができる。
使用する少し前に、経口投与のための液体製剤に変換されるように意図された固体製剤とすることもできる。このような液体製剤としては、溶液、懸濁液、およびエマルションが挙げられる。これらの製剤は、有効成分に加えて、着色剤、香料、安定化剤、緩衝剤、人工甘味料、天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含むことができる。
本出願の組成物の特に好ましい投与方法は、局所経路を介して皮膚表面に投与する方法である。このような組成物は、ローション、溶液、クリーム、軟膏、または粉末の形で局所的に塗布される。例えば、本組成物は、ポリエチレングリコールまたは流動パラフィンの水性エマルジョンからなるクリームとして製剤する、あるいは、白蝋または白色ワセリンをベースとして必要に応じて安定化剤および防腐剤を加えた軟膏に、１〜１０％の範囲内の濃度で配合することができる。このような局所的組成物は、追加成分（例えば、結合剤、賦形剤、抗酸化剤、染料）を含むことができる。
本製剤は、単位剤形であることが好ましい。単位剤形では、製剤を、適切な量の有効成分を含んだ単位用量に分割する。単位剤形は、パッケージ化された製剤とすることができ、パッケージは、特定の量の製剤を含んでおり、例えば、チューブ、バイアル、またはアンプルに小分けされたクリーム、ローション、軟膏、錠剤、カプセル、または粉末とすることができる。さらに、単位剤形は、カプセル、錠剤、カシェー、トローチ剤自体とすることもでき、あるいは、これらの任意の適切な数を１パッケージとすることができる。
単位用量製剤中の有効成分の量は、特定の用途および有効成分の効能に従って変える、または調整することができる。しかしながら、投与量は、患者側の要件、治療する状態の重症度、および採用する化合物に応じて変えることができる。特定の状況における適切な投与量の決定は、当業者の範囲内である。治療は、一般的には、化合物の適量よりも少ない投与量から開始する。その後、その状況下での最適な効果に達するまで、投与量を少しずつ増やしていく。必要な場合、便宜のため、１日の総投与量をいくつかに分けて１日の中で投与することができる。
以下では、本明細書に記載されている本発明を深く理解できるように、実施例について説明する。これらの実施例は、単に説明を目的としていることを理解されたい。したがって、これらの実施例は、本発明の範囲を制限するものではない。
本発明のテルペン類似体の働き（例えば、神経伝達に作用する能力）は、本技術分野において公知のさまざまなアッセイを使用して評価することができる。例えば、特に有用なアッセイとして、ナトリウムチャネルのパッチクランプアッセイ、ゼブラフィッシュ知覚麻痺アッセイ（zebrafish anaesthesia assay）、ＴＲＰＶ１アッセイ（TRPV1 assay）が挙げられる。
ａ）ナトリウムチャネル：イオンチャネルの活性もしくは機能またはその両方が生理活性物質によって変化する結果として、ニューロンの興奮性の変化を調べることができ、齧歯類の脳または脊髄から採取した一般的な薄片を使用する。
ｂ）ゼブラフィッシュ知覚麻痺アッセイ：ゼブラフィッシュ（Danio rerio）モデル生物は、薬剤の毒性および安全性を評価する目的に使用されることが増えている。現在、膨大な研究によって、哺乳類の毒性プロフィールとゼブラフィッシュの毒性プロフィールとが著しく類似していることが確認されている。本発明者は、調整したゼブラフィッシュアッセイを使用することで、このアッセイが、鎮痛作用のスクリーニング手段として利用できる脊椎動物モデルであることを見出した。
ｃ）ＴＲＰＶ１アッセイ：ＴＲＰＶ１（一過性受容器電位バニロイド１型）は、イオンチャネルのＴＲＰ（一過性受容器電位）ファミリーに属する。これらのチャネルは、膨大な感覚の相互作用（例えば痛覚、炎症）を仲介し、これらを調節することは、いくつかの関連する病理学（一例として疼痛）において有用である。したがって、ＴＲＰＶ１の調節は、鎮痛の分野における薬剤開発において魅力的な可能性である。ＴＲＰチャネルはカルシウムイオンに対して選択的であるため、Ｃａ２＋の取り込みは、リガンドの有効性を評価するための機能アッセイを開発する基礎となる。
［実施例１］
下記例示化合物は、スキーム１に従って合成した。
Figure 2013538218
 スキーム１
ＮＱ２９７６ （Ｅ）−１−メトキシ−３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエン
Figure 2013538218
ＮＭＰ２５ｍＬ中の水素化ナトリウム（１．５６ｇ、０．０３８ｍｏｌ、６０％鉱油中分散）の懸濁液に、ＮＭＰ（２５ｍＬ）中のゲラニオール（５ｇ、０．０３２ｍｏｌ）の溶液を０℃で加えた。完全に加えた時点で冷却浴を除去し、溶液を１時間攪拌し、再び０℃まで冷やした。次に、この反応物に、硫酸ジメチル（４．６５ｍＬ、０．０４８ｍｏｌ）を滴下した。反応物を１６時間攪拌した後、水（１００ｍＬ）でクエンチし、ヘキサン（３×３０ｍＬ）で抽出し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した後、真空中で濃縮し、無色のオイルとして（Ｅ）−１−メトキシ−３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエン（５．２ｇ、０．０３１ｍｏｌ）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm) 1.65 (m, 6H), 1.63 (s, 3H), 2.15 (m, 4H), 3.4 (s, 3H), 3.95 (m, 2H), 5.1 (m, 1H), 5.4 (m, 1H)
ＮＱ２９７７
Figure 2013538218
ＮＭＰ２５ｍＬ中の水素化ナトリウム（１．５６ｇ、０．０３８ｍｏｌ、６０％鉱油中分散）の懸濁液に、ＮＭＰ（２５ｍＬ）中のゲラニオール（５ｇ、０．０３２ｍｏｌ）の溶液を０℃で加えた。完全に加えた時点で冷却浴を除去し、溶液を１時間攪拌し、再び０℃まで冷やした。次に、この反応物に、臭化ベンジル（５．２ｍＬ、０．０３８ｍｏｌ）を滴下した。反応物を１６時間攪拌した後、水（１００ｍＬ）でクエンチし、ヘキサン（３×３０ｍＬ）で抽出し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した後、真空中で濃縮し、無色のオイルとして（Ｅ）−（（３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルオキシ）メチル）ベンゼン（８．２９ｇ、０．０３０ｍｏｌ）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm) 1.69 (m, 9H), 2.15 (m, 4H), 4.05 (m, 2H), 4.73 (s, 2H), 7.1-7.3 (m, 5H)
ＮＱ２９７８
Figure 2013538218
 Ｆｌｕｋａ（Ａｌｄｒｉｃｈ ａｎｄ Ｃｏの一事業部）から、シス／トランス異性体の混合物として購入した（Ｆｌｕｋａのカタログ番号：４８８１３、ゲラン酸（工業グレード）、異性体の混合物、ゲラン酸８５％以上）。
［実施例２］
下記例示化合物は、スキーム２に従って合成した。
Figure 2013538218
 スキーム２
ＮＱ２９８０
Figure 2013538218
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（Ｅ）−３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエン酸（０．５０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、メチルアミン溶液（３．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ、２Ｍ）、およびトリエチルアミン（２．５０ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＰＰＡ（０．７０ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を加えて１６時間攪拌した。この混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（５０％のアセチルアセテートを含むヘキサン溶液）に供して、（Ｅ）−Ｎ，３，７−トリメチルオクタ−２，６−ジエナミド（０．４０ｇ、７４％）を得た。
ＮＱ２９８０のスペクトルデータは以下のとおりである。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm) 1.63 (s, 3H), 1.71 (s, 3H), 2.10 (m, 7H), 2.87 (s, 3H), 5.11 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 5.57 (m, 1H)
1C NMR (125 MHz, CDCl3): δ(ppm) 18.2, 18.7, 26.1, 26.6, 41.2, 118.3, 123.7, 132.8, 154.3, 168.3
ＮＱ１０１３
Figure 2013538218
２０ｍｌの乾燥ＴＨＦ中の０．５０ｇ（３．０ｍｍｏｌ）のゲラン酸と４．２ｍｌ（３０．０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンの溶液に、１．２ｇ（１４．９ｍｍｏｌ）のジメチルアミン塩酸塩を室温で加えた。１０分後に、０．６４ｍｌ（３．０ｍｍｏｌ）のＤＰＰＡを加えた。反応物を一晩攪拌し、１０ｍｌの水でクエンチした後、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（５０％のアセチルアセテートを含むヘキサン溶液）によって、（Ｅ）−Ｎ，Ｎ，３，７−テトラメチルオクタ−２，６−ジエナミド（０．４０ｇ、７０％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm) 1.64 (s, 3H), 1.71 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 2.14 (m, 4H), 3.00 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 5.12 (m, 1H), 5.80 (d, J = 0.9 Hz, 1H)
13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ(ppm) 18.2, 18.9, 26.2, 26.4, 35.1, 38.1, 40.1, 118.4, 124.0, 132.6, 148.9, 169.3
ＮＱ１０１６
Figure 2013538218
２０ｍｌの乾燥ＴＨＦ中の０．５０ｇ（３．０ｍｍｏｌ）のゲラン酸と４．２ｍｌ（３０．０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンの溶液に、１．０ｇ（１５．６ｍｍｏｌ）のメチルアミン塩酸塩を室温で加えた。１０分後に、０．６４ｍｌ（３．０ｍｍｏｌ）のＤＰＰＡを加えた。反応物を一晩攪拌し、１０ｍｌの水でクエンチした後、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（５０％のアセチルアセテートを含むヘキサン溶液）によって、（Ｅ）−Ｎ，３，７−トリメチルオクタ−２，６−ジエナミド（０．４０ｇ、７５％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm) 1.67 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 2.15 (m, 7H), 2.87 (s, 3H), 5.10 (m, 1H), 5.56 (s, br, 1H), 5.57 (s, 1H)
13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ(ppm) 18.2, 18.7, 26.1, 26.4, 26.6, 41.2, 118.3, 123.7, 132.8, 154.3, 168.3
ＮＱ１０１７
Figure 2013538218
２０ｍｌの乾燥ＴＨＦ中の０．５０ｇ（３．３ｍｍｏｌ）のＮＱ１００９と２．１ｍｌ（１４．９ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンの溶液に、１．１３ｇのＨＡＴＵを加えた。１０分後、メタノール中の２．０ｍｌ（１４．９ｍｍｏｌ）の７Ｎのアンモニアを室温で加えた。反応物を一晩攪拌し、１０ｍｌの水でクエンチした後、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（６０％のアセチルアセテートを含むヘキサン溶液）によって、（Ｅ）−３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエナミド（０．３２ｇ、６０％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm) 1.65 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 2.15 (m, 7H), 5.11 (m, 1H), 5.45 (s, br, 2H), 5.64 (s, 1H)
13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ(ppm) 18.2, 18.7, 26.1, 26.5, 41.3, 117.3, 123.5, 132.9, 156.6, 169.5
［実施例４］
Figure 2013538218
 この化合物は、Ａｌｄｒｉｃｈ社から単一異性体として購入した（カタログ番号：４１２６４３ Ａｌｄｒｉｃｈ ｇｅｒａｎｙｌａｍｉｎｅ、単一異性体、９０％）。
［実施例５］
下記例示化合物は、スキーム３に従って合成した。
Figure 2013538218
 スキーム３
ＮＱ１０１５
Figure 2013538218
３０ｍｌの乾燥ジクロロメタン中の０．５ｇ（３．２ｍｍｏｌ）のＧｅｒａｎｙｌａｍｉｎｅと０．４８ｇ（１６．０ｍｍｏｌ）のパラホルムアルデヒドの懸濁液に、アルゴン雰囲気下で１ｍｌの酢酸を加えた。懸濁液を２時間攪拌した後、２．７ｇ（１２．８ｍｍｏｌ）のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを加えた。反応物を一晩攪拌した後、２０ｍｌの水でクエンチした。混合物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（アセチルアセテート中１％のトリエチルアミン）によって、（Ｅ）−Ｎ，Ｎ，３，７−テトラメチルオクタ−２，６−ジエン−１−アミン（０．１２ｇ、２１％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm) 1.63 (s, 3H), 1.71 (s, 3H), 1.75 (s, 3H), 2.62 (s, 6H), 2.18 (m, 4H), 3.52 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.07 (m, 1H), 5.37 (dt, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H)
13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ(ppm) 17.1, 18.2, 26.2, 26.5, 40.4, 48.9, 49.0, 60.2, 113.9, 123.9, 132.8, 147.6.
［実施例６］
下記例示化合物は、スキーム４に従って合成した。
Figure 2013538218
 スキーム４
Figure 2013538218
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の安息香酸（０．３２ｇ、２．６ｍｍｏｌ）と、（Ｅ）−３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエン−１−アミン（０．２４ｍｌ、１．３ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（１．１ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＰＰＡ（０．３７ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を加えて、反応物を１６時間攪拌した。この混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空中で濃縮した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％のアセチルアセテートを含むヘキサン溶液）に供して、（Ｅ）−Ｎ−（３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニル）ベンズアミド（０．３０ｇ、８９％）を得た。
ＮＱ２９８２のスペクトルデータは以下のとおりである。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm) 1.64 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 1.76 (s, 3H), 2.10 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.13 (m, 2H), 4.10 (dd, J = 5.9, 6.3 Hz, 2H), 5.12 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.34 (dt, J = 1.1, 7.0 Hz, 1H), 6.03 (s, br, 1H), 7.45-7.54 (m, 3H), 7.79 (d, J = 7.1 Hz, 2H)
1C NMR (125 MHz, CDCl3): δ(ppm) 16.8, 18.2, 26.2, 26.9, 38.5, 40.0, 120.2, 124.3, 127.3, 129.0, 131.8, 132.3, 135.2, 140.9, 167.8
ＮＱ２９８７
Figure 2013538218
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（Ｅ）−３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエン−１−アミン（０．５０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（１．３ｍｌ、９．８ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ヒドロキシ安息香酸（０．４５ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を加えた後、ＤＰＰＡ（０．４６ｍｌ）を加えた。反応物を一晩攪拌し、１０ｍｌの水でクエンチした後、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出し、水（２×１５ｍｌ）で洗浄した。抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％のアセチルアセテートを含むヘキサン溶液）によって、（Ｅ）−Ｎ−（３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニル）−２−ヒドロキシベンズアミド（０．３０ｇ、３３％）を得た。
ＮＱ２９８７のスペクトルデータは以下のとおりである。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm) 1.65 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 2.07-2.17 (m, 4H), 4.08 (dd, J = 5.9, 6.3 Hz, 2H), 5.12 (m, 1H), 5.34 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 6.87 (dt, J = 1.0, 7.0 Hz, 1H), 7.01 (dd, J= 1.0, 8.3 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 1.5, 8.1 Hz, 1H), 7.40 (dt, J = 1.0, 8.3 Hz, 1H), 12.42 (s, 1H)
13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ(ppm) 16.9, 18.2, 26.2, 26.8, 38.1, 40.0, 114.8, 119.0, 119.1, 119.5, 124.2, 125.7, 134.6, 141.7, 162.0, 170.2
［実施例７］
下記例示化合物は、スキーム５に従って合成した。
Figure 2013538218
 スキーム５
ＮＱ２９８５
Figure 2013538218
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（Ｅ）−３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエン−１−アミン（０．２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（０．５５ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アセチル（０．１４ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を２時間攪拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、水（２×１０ｍｌ）で洗浄した。有機物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（６５％のアセチルアセテートを含むヘキサン溶液）に供して、（Ｅ）−Ｎ−（３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニル）アセトアミド（０．２０ｇ、８０％）を得た。
ＮＱ２９８５のスペクトルデータは以下のとおりである。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm) 1.63 (s, 3H), 1.69 (d, 6H), 2.00 (s, 3H), 2.04 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.13 (m, 2H), 3.88 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 5.10 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.22 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 5.44 (s, br, 1H)
13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ(ppm) 16.7, 18.1, 23.7, 26.1, 26.9, 38.1, 39.9, 120.3, 124.3, 132.2, 140.5, 170.3
［実施例８］
下記例示化合物は、スキーム６に従って合成した。
Figure 2013538218
 スキーム６
ＮＱ２９８３
Figure 2013538218
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の（Ｅ）−３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエン−１−オール（３．０ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）の溶液に、［ビス（アセトキシ）ヨード］ベンゼン（６．３ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）およびＴＥＭＰＯ（０．３ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２時間攪拌した後、飽和チオ硫酸ナトリウム（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過した後に真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％のアセチルアセテートを含むヘキサン溶液）に供して、（Ｅ）−３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエナール（２．８ｇ、９３％）を得た。
ＮＱ２９８３のスペクトルデータは以下のとおりである。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm) 1.72 (s, 3H), 1.73 (s, 3H), 2.21-2.30 (m, 7H), 5.10 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 10.0 (d, J = 8.0 Hz, 1H)
13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ(ppm) 14.0, 17.4, 17.5, 20.9, 25.4, 25.5, 40.2, 122.4, 127.2, 132.8, 163.7, 191.2
ＮＱ２９８４
Figure 2013538218
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の（Ｅ）−３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエナール（０．５０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）および２−メチル−２−ブテン（３．５ｍＬ、３２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、水（３０ｍｌ）の中の亜塩素酸ナトリウム（３．０、３２．８ｍｍｏｌ）およびリン酸一ナトリウム（２．８ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）を室温で滴下し、１６時間攪拌した。反応物を酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出し、水（２ｘ３０ｍｌ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％のアセチルアセテートを含むヘキサン溶液）に供して、（Ｅ）−３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエン酸（０．４０ｇ、７２％）を得た。
ＮＱ２９８４のスペクトルデータは以下のとおりである。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm) 1.65 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 2.22 (m, 7H), 5.10 (m, 1H), 5.73 (d, J = 0.8 Hz, 1H)
13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ(ppm) 18.2, 19.6, 26.1, 26.5, 41.7, 115.6, 123.3, 133.2, 163.5, 172.5
ＮＱ２９８６
Figure 2013538218
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（Ｅ）−３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエン−１−オール（４００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）と、アニリン（１．１ｍｌ、１１．９ｍＬ）と、トリエチルアミン（２．０ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（０．９ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を一晩攪拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチした後、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機相をＨＣＬ（１Ｍ、３ｘ２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１７％のアセチルアセテートを含むヘキサン溶液）によって、（Ｅ）−３，７−ジメチル−Ｎ−フェニルオクタ−２，６−ジエナミド（０．３６ｇ、６２％）を得た。
ＮＱ２９８６のスペクトルデータは以下のとおりである。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm) 1.65 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 2.25 (m, 7H), 5.13 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 5.73 (s, 1H), 7.12 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.17 (s, br, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.58 (d, J = 7.3 Hz, 2H)
13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ(ppm) 18.2, 19.0, 26.2, 26.6, 41.5, 118.6, 120.1, 123.5, 124.3, 124.4, 129.4, 132.9, 138.7, 157.3
ＮＱ３０５２
Figure 2013538218
２０ｍｌのＤＭＦ中の０．５ｇ（３．０ｍｍｏｌ）のＮＱ２９８４の溶液に、１．３ｇ（３．０ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵと、１．２５ｍｌ（８．９ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンと、０．４４ｇ（４．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を、５分後に加えた。反応物を一晩攪拌した後、水でクエンチした。混合物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、生理食塩水で３回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、すべての溶媒を除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％の酢酸エチルを含むヘキサン溶液）によって、（Ｅ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，３，７−トリメチルオクタ−２，６−ジエナミド（ＮＱ３０５２）（０．４ｇ、６４％）を得た。
1H NMR (700 MHz, CDCl3) δ(ppm) 1.28 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.20 (m, 4H), 3.21 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 5.11 (s, 1H), 6.13 (s, br, 1H)
ＮＱ３０５５
Figure 2013538218
２０ｍｌのＤＭＦ中の０．５ｇ（３．０ｍｍｏｌ）のＮＱ２９８４の溶液に、１．３ｇ（３．０ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵと、１．２５ｍｌ（８．９ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンと、０．３７ｇ（４．５ｍｍｏｌ）のＮ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩を、５分後に加えた。反応物を一晩攪拌した後、水でクエンチした。混合物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、生理食塩水で３回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、すべての溶媒を除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（８０％の酢酸エチルを含むヘキサン溶液）によって、（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ，３，７−トリメチルオクタ−２，６−ジエナミド（ＮＱ３０５５）（０．４ｇ、６８％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm) 1.66 (s, 3H), 1.73 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.22 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 5.12 (s, 1H), 5.77 (s, br, 1H), 8.77 (s, br, 1H)
［実施例９］
下記例示化合物は、スキーム７に従って合成した。
Figure 2013538218
 スキーム７
ＮＱ３０００
Figure 2013538218
１５ｍｌのジクロロメタン中の３．０ｇ（１９．５ｍｍｏｌ）のネロールの溶液に、６．３ｇ（１９．５ｍｍｏｌ）のＢＡＩＢおよび０．３ｇ（１．９ｍｍｏｌ）のＴＥＭＰＯを加えた。反応物を２時間攪拌した後、２０ｍｌの飽和チオ硫酸ナトリウムでクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％の酢酸エチルを含むヘキサン溶液）によって、（Ｚ）−３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエナール（ＮＱ３０００）（２．５ｇ、８４％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm) 1.66 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 2.30 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 5.16 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 9.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H)
13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ(ppm) 17.3, 24.7, 25.2, 26.6, 32.2, 121.8, 128.2, 133.2, 163.4, 190.4
ＮＱ３００１
Figure 2013538218
２０ｍｌのＤＭＳＯ中の１．５ｇ（９．８ｍｍｏｌ）の（Ｚ）−３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエナールの溶液に、１０．４ｍｌ（９９ｍｍｏｌ）の２−メチル−２−ブテンを加え、２０ｍｌの水の中の８．９ｇ（９９ｍｍｏｌ）の亜塩素酸ナトリウムおよび８．３ｇ（６９ｍｍｏｌ）の亜塩素酸ナトリウムをゆっくりと加えた。反応物を２時間攪拌した後、２０ｍｌの飽和チオ硫酸ナトリウムでクエンチした。混合物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％のアセチルアセテートを含むヘキサン溶液）によって、（Ｚ）−３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエン酸（ＮＱ３００１）（０．５０ｇ、３０％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm) 1.65 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 2.21 (m, 2H), 2.68 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 5.17 (m, 1H), 5.72 (d, J = 0.9 Hz, 1H)
13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ(ppm) 17.7, 25.8, 25.9, 27.0, 33.9, 115.9, 123.7, 132.6, 163.7, 171.8
［実施例１０］
下記例示化合物は、スキーム８に従って合成した。
Figure 2013538218
 スキーム８
ＮＱ２９９１
Figure 2013538218
２０ｍｌのジクロロメタン中の０．５（３．３ｍｍｏｌ）のＧｅｒａｎｙｌａｍｉｎｅおよび０．７ｍｌ（４．９ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンの溶液に、０．７２ｇ（６．９ｍｍｏｌ）の２−ニトロベンゼン−１−スルホニルクロリドを、氷水で冷却しながらゆっくりと加えた。反応物を１時間攪拌した後、５０ｍｌの水でクエンチした。混合物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（５０％の酢酸エチルを含むヘキサン溶液）によって、化合物Ａ（１．１ｇ、１００％）を得た。
２０ｍｌの無水ＴＨＦ中の０．１ｇ（３．９ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウムの懸濁液に、氷水で冷却しながら化合物Ａ（１．１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を加え、３０分後に、０．２４ｍｌ（３．９ｍｍｏｌ）のヨードメタンを加えた。反応物を一晩攪拌した後、水でクエンチした。反応混合物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（３０％の酢酸エチルを含むヘキサン溶液）によって、化合物Ｂ（１．０ｇ、９０％）を得た。
３０ｍｌのアセトニトリル中の０．７２ｇ（６．８ｍｍｏｌ）のチオフェノールの溶液に、アルゴン雰囲気下で、１０ｍｌの水の中の０．３９ｇ（６．９ｍｍｏｌ）の水酸化カリウムを、氷水で冷却しながら加えた。混合物を１０分間攪拌した後、１．１ｇ（３．１ｍｍｏｌ）の化合物Ｂを加えた。反応物を５０℃で２時間攪拌した後、１００ｍｌの水でクエンチした。混合物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１５０ｍｌのアセトンの後、２００ｍｌのメタノール）によって、化合物２９９１（０．３０ｇ、５８％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm) 1.27 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 2.10 (m, 4H), 2.59 (s, 3H), 3.58 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 5.07 (m, 1H), 5.39 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H)
13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ(ppm) 17.0, 18.1, 26.1, 26.6, 31.8, 40.1, 46.4, 114.8, 123.8, 132.6, 146.2
［実施例１１］
下記例示化合物は、スキーム９に従って合成した。
Figure 2013538218
 スキーム９
ＮＱ３０４５
Figure 2013538218
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中で、ゲラニオール（３．０８６ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ＢＡＩＢ（６．４４ｇ、２０ｍｍｏｌ）、およびＴＥＭＰＯ（３１３ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、室温で３時間攪拌した。この溶液を、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３、およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で洗浄し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、無色のオイルとしてＢ（２．８ｇ、９２％）を得た。
ピリジン／Ｈ２Ｏ（４ｍＬ、１：１）中で、ヒドロキシルアミン塩酸塩（５８４ｍｇ、８．４ｍｍｏｌ）および化合物Ｂ（１．２１６ｇ、８ｍｍｏｌ）を、室温で１時間攪拌した。この混合物に、ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中の硫酸銅（２５６ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．７ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間攪拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２（１６ｍＬ）中のＤＣＣを加え、混合物を４時間攪拌した。反応物を１ＮのＨＣｌでクエンチし、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。この溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、無色のオイルとしてＣ（１．１ｇ、９２％）を得た。
1H NMR (700 MHz, CDCl3) δ (ppm) 1.60 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.14 (m, 2H), 2.20 (t, 2H), 5.01 (t, 1H), 5.10 (s, 1H); 13C NMR (175 MHz, CDCl3): 17.75, 21.08, 25.60, 25.68, 38.59, 95.23, 117.35, 122.16, 133.26, 165.08.
ＮＭＰ（１５ｍＬ）中の化合物Ｃ（６７５ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（１．１７６ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）、および臭化亜鉛（４．０７ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で１７０℃にて一晩加熱した。室温まで冷やした後、混合物をＥｔＯＡｃおよび１ＮのＨＣｌで希釈し、混合物をブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ＮＱ３０４５（Ｚ／Ｅ混合物）（３００ｍｇ、収率３４％）を得た。
ＮＱ３０４５のＺ異性体
1H NMR (700 MHz, CDCl3) δ (ppm) 1.59 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 2.22 (m, 2H), 2.69 (t, 2H), 5.13 (t, 1H), 6.39 (s, 1H); 13C NMR (175 MHz, CDCl3): 17.73, 19.77, 24.94, 26.02, 34.25, 106.70, 123.32, 133.24, 153.16, 154.19.
ＮＱ３０４５のＥ異性体
1H NMR (700 MHz, CDCl3) δ(ppm) 1.59 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 2.22 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.30 (t, 2H), 5.09 (t, 1H), 6.41 (s, 1H); 13C NMR (175 MHz, CDCl3): 17.73, 19.77, 25.69, 26.17, 40.81, 105.98, 122.83, 132.74, 153.49, 154.11.
［実施例１２］
下記例示化合物は、スキーム１０に従って合成した。
Figure 2013538218
 スキーム１０
ＮＱ３０４７
Figure 2013538218
−７８℃に冷やしたＴＨＦ（３０ｍＬ）中のメチルスルホニルメタン（５６４ｍｇ、６ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下で、ヘキサン（３．６ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）中の２．０Ｍのｎ−ＢｕＬｉを加えた。得られた溶液を０℃で３０分間攪拌した後、−７８℃まで戻した。クロロりん酸ジエチル（０．７２ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を加えて、温度をゆっくりと室温まで戻し、３時間攪拌した。次に、ＮａＨ（２５２ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間攪拌した後、溶液に６−メチルヘプト−５−エン−２−オン（０．７４ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩攪拌した。次に、ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）の飽和水溶液を加え、有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、無色のオイルとしてＮＱ３０４７（３４３ｇ、３４％）を得た。
1H NMR (700 MHz, CDCl3) δ (ppm) 1.62 (s, 3H), 1.70 (s, 3H), 2.18-2.21 (m, 7H), 2.95 (s, 3H), 5.05-5.06 (m, 1H), 6.12 (s, 1H); 13C NMR (175 MHz, CDCl3): 17.17, 17.89, 25.61, 25.69, 40.25, 43.80, 122.08, 125.21, 133.34, 158.28.
ＮＱ３０５０およびＮＱ３０５１
Figure 2013538218
Figure 2013538218
−７８℃に冷やしたＴＨＦ（４０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジメチルメタンスルホンアミド（９８４ｍｇ、８ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下で、ヘキサン（４．８ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）中の２．０Ｍのｎ−ＢｕＬｉを加えた。得られた溶液を０℃で３０分間攪拌した後、−７８℃まで戻した。ジフェニルホスフィン酸クロリド（１．５ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を加えて、温度をゆっくりと室温まで戻し、３時間攪拌した。次に、ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）の飽和水溶液を加え、有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、白色の固体としてＢ（１．２ｇ、４６．４％）を得た。
1H NMR (700 MHz, CDCl3) δ (ppm) 2.92 (s, 6H), 4.09 (d, 2H), 7.52-7.55 (m, 4H), 7.59-7.61 (m, 2H), 7.83-7.86 (m, 4H); 13C NMR (175 MHz, CDCl3): 37.46, 50.66, 51.00, 128.77, 128.84, 130.88, 131.06, 131.12, 131.48, 132.52, 132.54.
ＮＱ３０４７、ＯＭＢ３０５０、およびＮＱ３０５１について概説した同じ方法は、いずれも出発原料としてＮ，Ｎ−ジメチルメタンスルホンアミドを用いることもできる。
ＮＱ３０５１の１Ｈ ＮＭＲデータ
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm) 1.62 (s, 3H), 1.69 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.13-2.23 (m, 4H), 2.76 (s, 6H), 5.04-5.05 (m, 1H), 5.86 (d, J=1.1, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): 17.88, 18.03, 25.82, 25.89, 37.58, 40.69, 118.16, 122.56, 133.15, 156.79.
ＮＱ３０５０の１Ｈ ＮＭＲデータ
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 1.68 (s, 3H), 1.73 (s, 3H), 2.00 (d, J=1.8, 3H), 2.21-2.26 (m, 2H), 2.63-2.66 (m, 2H), 283 (s, 6H), 5.19 (t, J=8.2, 1H), 5.91 (s, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): 17.71, 24.82, 25.73, 26.87, 32.60, 37.58, 118.36, 123.04, 132.77, 157.12.
［実施例１３］
下記例示化合物は、スキーム１１に従って合成した。
Figure 2013538218
 スキーム１１
ＮＱ３０５３およびＮＱ３０５４
Figure 2013538218
アルゴン雰囲気下で、ジクロロメタン溶液（１５ｍＬ）中のナトリウムチオメトキシド（２８０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）に、−２０℃でゲラニルブロミド（０．７６ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を−２０℃で３時間攪拌し、室温までゆっくりと暖めた。次に、ブラインを加え、有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、無色のオイルとして化合物Ａ（６２６ｍｇ、８５％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.77 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.23-2.28 (m, 4H), 3.30-3.32 (m, 2H), 5.27 (s, 1H), 5.43 (m, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): 14.46, 16.21, 17.88, 25.89, 26.67, 31.25, 39.81, 120.41, 124.14, 131.84, 139.02.
メトール（２０ｍＬ）中の化合物４（１．６４ｇ、８．９１ｍｍｏｌ）に、過酸化水素（Ｈ２Ｏ中３０％、１．３６ｍＬ、１３．３７ｍｍｏｌ）を−１０℃で加えた。得られた混合物を−１０℃で２時間攪拌し、室温までゆっくりと暖めた。次に、混合物を真空下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＮＱ３０５４が主生成物であり、ＮＱ３０５３が副生成物である。
ＮＱ３０５３
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.65 (s, 3H), 1.73 (s, 3H), 1.79 (s, 3H), 2.20 (d, J=2.9, 4H), 2.86 (s, 3H), 3.78 (d, J=7.9, 1H), 5.10 (s, 1H), 5.40 (t, J=7.9, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): 16.71, 17.77, 25.78, 26.09, 38.87, 39.68, 54.72, 110.93, 123.34, 132.34, 146.19.
ＮＱ３０５４
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 1.59 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 2.10 (s, 4H), 2.51 (s, 3H), ), 3.39-3.44 (m, 1H), 3.54-3.58 (m, 1H), 5.03 (s, 1H), 5.23 (t, J=7.8, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): 16.86, 17.72, 25.73, 26.20, 37.08, 39.70, 53.41, 110.98, 123.51, 132.02, 145.27.
［実施例１４］
下記例示化合物は、スキーム１２に従って合成した。
Figure 2013538218
 スキーム１２
ＮＱ３０５７およびＮＱ３０６２
Figure 2013538218
アセトン（６ｍＬ）中のホスホン酸ジエチル（メチルチオメチル）（１．６９ｇ、８．５ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２５ｍｌ）の中のメタ過ヨウ素酸ナトリウム（１．９１ｇ、８．９ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で滴下した。混合物を４時間攪拌し、真空下で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２で乾燥させた。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、そのスルホキシドを無色のオイルとして得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 1.41 (t, J= 7.0, 6H), 2.90 (s, 3H), 3.30-3.43 (m, 2H), 4.20-4.27 (m, 4H; 13C NMR (125 MHz, CDCl3): 16.37, 16.42, 41.26, 41.29, 50.89, 51.97, 62.98, 63.00, 63.03, 63.05.
−７８℃に冷やしたＴＨＦ（２５ｍＬ）中のホスホリルスルホキシド（１．７８ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下で、ヘキサン（５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）中の２．０Ｍのｎ−ＢｕＬｉを加えた。得られた溶液を−７８℃で２０分間攪拌した後、溶液に６−メチルヘプト−５−エン−２−オン（１．２３ｍＬ、８．３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液でクエンチし、有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ＮＱ３０５７およびＮＱ３０６２を得た。
ＮＱ３０５７
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.63 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 2.12-2.18 (m, 1H), 2.21-2.27 (m, 1H), 2.32-2.38 (m, 1H), 2.55-2.63 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 5.06-5.09 (m, 1H), 6.11 (d, J=1.0, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): 17.74, 23.25, 25.76, 26.44, 33.99, 40.35, 122.58, 131.99, 133.31, 151.96.
ＮＱ３０６２
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.65 (s, 3H), 1.73 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 2.21-2.22 (m, 4H), 2.64 (s, 3H), 5.10 (s, br, 1H), 6.11 (d, J=1.0, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): 17.79, 18.71, 25.64, 25.71, 39.06, 40.26, 122.61, 130.94, 132.91, 152.08.
［実施例１５］
Figure 2013538218
 スキーム１３
−７８℃に冷やしたＴＨＦ（６０ｍＬ）中のエチルメタンスルホン酸（３．７２ｍｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下で、ヘキサン（１６．５ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）中の２．０Ｍのｎ−ＢｕＬｉを加えた。得られた溶液を−７８℃で３０分間攪拌した後、クロロりん酸ジエチル（３．６１ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を加えた。温度をゆっくりと室温まで戻し、１時間攪拌した。次に、ＮａＨ（１．２ｇ、５０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間攪拌した後、溶液に６−メチルヘプト−５−エン−２−オン（３．７ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩攪拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液によってクエンチし、有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、無色のオイルとしてＡ（２．７ｇ、４６．６％）を得た（Ｚ／Ｅ混合物）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm) 1.56 (m, 3H), 1.79 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.33-2.40 (m, 4H), 4,36 (m, 2H), 5.22-5.31 (m, 1H), 6.23 (s, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): 15.08, 17.93, 18.53, 25.71, 25.85, 40.24, 66.14, 120.39, 122.22, 133.56, 159.23.
２５ｍＬの無水アセトンにビニルスルホン酸エステルＡ（２．１３ｇ、９．１８ｍｍｏｌ）を溶かし、Ｂｕ４ＮＩ（３．３８ｇ、９．１８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を３日間にわたり還流で攪拌した。真空下で回転式エバポレーターによってアセトンを除去し、粗生成物としてのビニルスルホン酸テトラブチルアンモニウム塩Ｂを得た（この生成物はさらに精製せずに使用した）。粗生成物としてのビニルスルホン酸テトラブチルアンモニウム塩Ｂ（１ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、０℃に冷やした。ＰＰｈ３（１．５７ｍｇ、６ｍｍｏｌ）およびＳＯＣｌ２（０．４４ｍＬ、６ｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を０℃で１時間攪拌した後、室温まで暖め、さらに２時間攪拌した。混合物を回転式エバポレーターによって濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによってＣを得た（Ｚ／Ｅ混合物、１：３）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 1.66 (s, 3H), 1.75 (s, 3H), 2.25-2.35 (m, 7H), 5.07 (t, 1H), 6.61 (s, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): 17.82, 18.84, 25.48, 25.73, 40.04, 121.42, 129.50, 134.07, 162.18.
下記例示化合物は、スキーム１３に従って合成した。
ＮＱ３０６０
Figure 2013538218
ＣＨ２Ｃｌ２中の（Ｅ）−２，６−ジメチルヘプタ−１，５−ジエン−１−スルホニルクロリド（２４０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下で、メチルアミン（ＥｔＯＨ中８Ｍ、１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた混合物を０℃で１０分間攪拌した後、ブラインを加えた。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、無色のオイルとして化合物ＮＱ３０６０（２２０ｍｇ、９４％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.65 (s, 3H), 1.73 (s, 3H), 2.16 (d, J=1.1, 3H), 2.22-2.24 (m, 4H), 2.76 (d, J=5.2, 3H), 4.46 (d, br, J=5.0, 1H), 5.08-5.10 (m, 1H), 6.01 (s, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): 17.29, 17.30, 25.21, 25.23, 28.44, 39.81, 121.47, 121.78, 132.67, 155.61.
ＮＱ３０６１
Figure 2013538218
ＮＱ３０６１は、（Ｚ）−２，６−ジメチルヘプタ−１，５−ジエン−１−スルホニルクロリドを使用して、上記と同じ方法を用いて合成した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.61 (s, 3H), 1.67 (s, 3H), 1.92 (d, J=1.1, 3H), 2.16-2.20 (m, 2H), 2.55-2.58 (m, 2H), 2.72 (d, J=5.4, 3H), 4.37 (s, br, 1H), 5.12 (t, J=7.2, 1H), 5.98 (s, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): 17.74, 24.53, 25.78, 26.59, 29.12, 32.44, 122.52, 123.00, 132.94, 156.41.
ＮＱ３０６３
Figure 2013538218
ＴＨＦ中の（Ｅ）−２，６−ジメチルヘプタ−１，５−ジエン−１−スルホニルクロリド（２８０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化アンモニウム水溶液（水における３０％、２ｍＬ）を、室温で加えた。得られた混合物を１時間攪拌した後、ブラインを加えた。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、無色のオイルとして化合物ＮＱ３０６３（２００ｍｇ、７８％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.66 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.21-2.22 (m, 4H), 4.85 (Br, 2H), 5.10 (br, 1H), 6.28 (s, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): 17.81, 18.00, 25.67, 25.76, 40.05, 122.25, 125.81, 133.27, 154.71.
ＮＱ３０６４
Figure 2013538218
メタノール中の２，２，２−トリフルオロエチルアミン塩酸塩（５００ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１ｍＬ、７．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｅ）−２，６−ジメチルヘプタ−１，５−ジエン−１−スルホニルクロリド（２３０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を、室温で加えた。得られた混合物を２時間攪拌した後、ブラインを加えた。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、白色の固体として化合物ＮＱ３０６４（２００ｍｇ、５１％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.66 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.21-2.25 (m, 4H), 3.71-3.78 (m, 2H), 5.05-5.10 (m, 2H), 6.13 (s, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3):17.76, 17.95, 25.61, 25.69, 40.24, 43.90, 44.18, 44.46, 44.74, 122.12, 122.61, 123.44, 124.82, 127.04, 133.35, 156.63.
ＮＱ３０６９
Figure 2013538218
ＮＱ３０６９は、ＮＱ３０６４と同じ方法を用いて、ただし（Ｚ）−２，６−ジメチルヘプタ−１，５−ジエン−１−スルホニルクロリドを使用して得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.68 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.98 (d, J=0.5, 3H), 2.23-2.26 (m, 2H), 2.61-2.64 (m, 2H), 3.74-3.77 (m, 2H), 4.96 (br, 1H), 5.18 (br, 1H), 6.12 (s, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): 17.69, 24.47, 25.71, 26.42, 29.75, 32.51, 43.94, 44.22, 44.50, 44.78, 122.61, 122.78, 123.86, 124.83, 133.19, 156.69.
ＮＱ３０７０
Figure 2013538218
ＣＨ２Ｃｌ２中のベンジルアミン（０．３ｍｌ、２．８６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３ｍｌ、２．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｅ）−２，６−ジメチルヘプタ−１，５−ジエン−１−スルホニルクロリド（２９５ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を、室温で加えた。得られた混合物を１時間攪拌した後、ブラインを加えた。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、無色のオイルとして化合物ＮＱ３０７０（３５０ｍｇ、９０％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.66 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 2.12 (d, J=1.1, 3H), 2.13-2.15 (m, 4H), 4.24 (d, 2H), 4.96 (t, J=6.3, 1H), 5.08 (br, 1H), 6.01 (s, 1H), 7.32-7.40 (m, 5H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3):17.83, 17.92, 25.67, 25.77, 40.20, 46.92, 122.40, 123.56, 127.92, 127.97, 128.75, 133.11, 136.88, 155.42.
ＮＱ３０７１
Figure 2013538218
ＣＨ２Ｃｌ２中のフェニルアミン（０．９１ｍｌ、１５．３ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｅ）−２，６−ジメチルヘプタ−１，５−ジエン−１−スルホニルクロリド（３４０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を、室温で加えた。得られた混合物を４時間攪拌した後、希ＨＣｌを加えた。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、無色のオイルとして化合物３０７１（４１０ｍｇ、９６％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.59 (s, 3H), 1.67 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.09-2.13 (m, 2H), 2.14-2.17 (m, 2H), 4.95-4.8-98 (m, 1H), 6.14 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.19 (t, J=7.4, 1H), 7.24 (d, J=7.9, 2H), 7.36 (t, J1=7.6, J2=8.0, 2H) ; 13C NMR (125 MHz, CDCl3): 17.73, 17.98, 25.65, 25.66, 40.25, 121.03, 122.12, 122.79, 124.99, 129.37, 133.16, 136.95, 157.27.
［実施例１６］
下記例示化合物は、スキーム１４に従って合成した。
Figure 2013538218
 スキーム１４
ＮＱ３０６５
Figure 2013538218
２０ｍｌの無水ＴＨＦ中の０．５ｇ（３．３ｍｍｏｌ）のＮＱ２９８３の溶液に、アルゴン雰囲気下で、０．５３ｍｌ（３．６ｍｍｏｌ）のトリフルオロメチルトリメチルシランおよび０．１ｇ（０．６６ｍｍｏｌ）のフッ化セシウムを加えた。反応物を一晩攪拌した後、水および１０ｍｌの６ＮのＨＣｌでクエンチした。混合物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、すべての溶媒を除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％の酢酸エチルを含むヘキサン溶液）によって、（Ｅ）−１，１，１−トリフルオロ−４，８−ジメチルノナ−３，７−ジエン−２−オール（ＮＱ３０６５）（０．６ｇ、８２％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 1.65 (s, 3H), 1.73 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 2.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.16 (m, 4H), 4.73 (m, 1H), 5.11 (m, 1H), 5.32 (d, J= 8.7 Hz, 1H)
13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ (ppm) 17.1, 17.7, 25.7, 26.0, 39.6, 67.8 (q, J= 32.2 Hz), 117.0 (q, J = 1.7 Hz), 123.2, 126.0 (q, J = 282.0 Hz), 132.4, 146.5
ＮＱ３０６６
Figure 2013538218
１０ｍｌのジクロロメタン中の０．５ｇ（２．３ｍｍｏｌ）の（Ｅ）−１，１，１−トリフルオロ−４，８−ジメチルノナ−３，７−ジエン−２−オールの溶液に、０．７３ｇ（２．３ｍｍｏｌ）のヨードベンゼンジアセタートおよび０．０３５ｇ（０．２ｍｍｏｌ）のＴＥＭＰＯを加え、室温で４時間攪拌した。反応物を１０ｍｌの飽和チオ硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空下で溶媒を除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（６％の酢酸エチルを含むヘキサン溶液）によって、（Ｅ）−１，１，１−トリフルオロ−４，８−ジメチルノナ−３，７−ジエン−２−オン（ＮＱ３０６６）（０．５ｇ、１００％）を得た。この最終生成物を、再びフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％のジクロロメタンを含むヘキサン溶液）によって精製したところ、プロトンＮＭＲにおいて、低フィールドにおいて識別できないピークが見られた。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 1.66 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 2.28 (m, 2H), 2.35 (m, 5H), 5.11 (m, 1H), 6.36 (m, 1H)
13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ (ppm) 17.8, 21.2, 25.7, 25.9, 42.1, 115.0, 117.4, 122.2, 133.4, 172.0, 179.8
ＮＱ３０６７
Figure 2013538218
２０ｍｌの無水ＴＨＦ中の０．５ｇ（２．３ｍｍｏｌ）の（Ｅ）−１，１，１−トリフルオロ−４，８−ジメチルノナ−３，７−ジエン−２−オール（２）の溶液に、アルゴン雰囲気下で、０．３７ｍｌ（２．５ｍｍｏｌ）のトリフルオロメチルトリメチルシランおよび０．０７ｇ（０．４５ｍｍｏｌ）のフッ化セシウムを加えた。反応物を一晩攪拌した後、水および１０ｍｌの６ＮのＨＣｌでクエンチした。混合物を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、すべての溶媒を除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％の酢酸エチルを含むヘキサン溶液）によって、（Ｅ）−１，１，１−トリフルオロ−４，８−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）ノナ−３，７−ジエン−２−オール（ＮＱ３０６７）（０．５ｇ、７６％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 1.66 (s, 3H), 1.73 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.18 (m, 4H), 2.91 (s, 1H), 5.09 (m, 1H), 5.28 (s, 1H)
13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ (ppm) 17.7, 17.8, 25.6, 26.1, 41.5, 111.3, 121.7, 122.8, 124.0, 132.6, 150.3
［実施例１７］
下記例示化合物は、スキーム１５に従って合成した。
Figure 2013538218
 スキーム１５
ＮＱ３０８９
Figure 2013538218
２０ｍｌの無水エチルエーテル中の０．５ｇ（１９．７ｍｍｏｌ）のマグネシウムおよび数個のヨウ素結晶の懸濁液に、アルゴン雰囲気下で、０．８ｍｌ（６．６ｍｍｏｌ）の臭化ベンジルを加えた。反応物を煮沸しながら３０分間攪拌し、室温まで戻した後、１．０ｇ（６．６ｍｍｏｌ）のゲラニルアルデヒドを加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。翌日、反応物を、氷水で冷却しながら、水と１０ｍｌの飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１５％の酢酸エチルを含むヘキサン溶液）によって、（Ｅ）−４，８−ジメチル−１−フェニルノナ−３，７−ジエン−２−オール（Ａ）（１．０ｇ、６２％）を得た。
３０ｍｌの無水ＴＨＦ中の１．４ｇ（５．３ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンおよび０．８ｇ（５．３ｍｍｏｌ）のフタルイミドの溶液に、アルゴン雰囲気下で、１．０ｇの化合物Ａおよび０．９ｍｌ（５．３ｍｍｏｌ）のジイソプロピルアゾジカルボキシレートを加えた。反応物を一晩攪拌し、翌日にすべての溶媒を除去した。残留物をエチルエーテル／ヘキサン（１／１、２ｘ１５ｍｌ）で抽出した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％の酢酸エチル＋１％のエチルエーテルを含むヘキサン溶液）によって、（Ｅ）−２−（４，８−ジメチル−１−フェニルノナ−３，７−ジエン−２−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（Ｂ）（０．６、３９％）を得た。
２０ｍｌの無水エタノール中の０．５ｇ（１．４ｍｍｏｌ）の（Ｅ）−２−（４，８−ジメチル−１−フェニルノナ−３，７−ジエン−２−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（Ｂ）の溶液に、１．０ｍｌ（８．４ｍｍｏｌ）の８Ｎのメチルアミンを加えた。反応物を４時間還流した後、溶媒を除去した。ジクロロメタン／ヘキサン（１：１）に溶かした後、混合物を濾過した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％のメタノール＋１％のエチルエーテル＋０．５％のトリエチルアミンを含むジクロロメタン溶液）によって、ＮＱ３０８９（０．１ｇ、３０％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 1.55 (s, 3H), 1.63 (m, 5H), 1.73 (s, 3H), 2.07 (m, 4H), 2.68 (m, 2H), 3.86 (m, 1H), 5.12 (m, 2 H), 7.24 (m, 3H), 7.31 (m, 2H)
13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ (ppm) 16.8, 18.1, 26.1, 26.9, 40.0, 45.1, 51.3, 124.5, 126.6, 128.7, 128.8, 129.0, 129.2, 129.9, 132.0, 136.7, 139.5
［実施例１８］
下記例示化合物は、スキーム１６に従って合成した。
Figure 2013538218
 スキーム１６
ＮＱ３０８５
Figure 2013538218
１０ｍｌの無水ＴＨＦ中の８．８ｍｌ（１５．７ｍｍｏｌ）の１．８Ｍのフェニルリチウムの溶液に、アルゴン雰囲気下で、氷水で冷却しながら、２．０ｇ（１３．１ｍｍｏｌ）のゲラニルアルデヒドを加えた。反応物を３０分間攪拌し、室温まで戻した。反応物を、氷水で冷却しながら、水と１０ｍｌの飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％の酢酸エチルを含むヘキサン溶液）によって、（Ｅ）−３，７−ジメチル−１−フェニルオクタ−２，６−ジエン−１−オール（Ａ）（２．７ｇ、９０％）を得た。
３０ｍｌの無水ＴＨＦ中の１．１ｇ（４．３ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンおよび０．６ｇ（４．３ｍｍｏｌ）のフタルイミドの溶液に、アルゴン雰囲気下で、１．０ｇの化合物Ａと、０．７ｍｌ（４．３ｍｍｏｌ）のジイソプロピルアゾジカルボキシレートを加えた。反応物を一晩攪拌し、翌日にすべての溶媒を除去した。残留物をエチルエーテル／ヘキサン（１／１、２ｘ１５ｍｌ）で抽出した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％の酢酸エチル＋５％のエチルエーテルを含むヘキサン溶液）によって、（Ｅ）−２−（３，７−ジメチル−１−フェニルオクタ−２，６−ジエニル）イソインドリン−１，３−ジオン（Ｂ）（０．１５、１０％）を得た。
２０ｍｌの無水エタノール中の０．５ｇ（１．４ｍｍｏｌ）の（Ｅ）−２−（３，７−ジメチル−１−フェニルオクタ−２，６−ジエニル）イソインドリン−１，３−ジオン（Ｂ）の溶液に、１．０ｍｌ（８．４ｍｍｏｌ）の８Ｎのメチルアミンを加えた。反応物を４時間還流した後、溶媒を除去した。ジクロロメタン／ヘキサン（１：１）に溶かした後、混合物を濾過した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％のメタノール＋１％のエチルエーテル＋０．５％のトリエチルアミンを含むジクロロメタン溶液）によって、（Ｅ）−３，７−ジメチル−１−フェニルオクタ−２，６−ジエン−１−アミン（ＮＱ３０８５）（０．２ｇ、６３％）を得た。
1H NMR (700 MHz, CDCl3) δ(ppm) 1.60 (s, br, 5H), 1.68 (s, 3H), 1.75 (s, 3H), 2.03 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 4.78 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.09 (m, 1H), 5.36 (dd, J = 9.1, 1.0 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.38 (d, J = 7.5 Hz, 2H)
13C NMR (176 MHz, CDCl3): δ(ppm) 16.6, 17.7, 25.7, 26.4, 39.6, 53.2, 124.0, 126.3, 126.7, 128.5, 129.4, 131.6, 135.8, 145.9
［実施例１９］
下記例示化合物は、スキーム１７に従って合成した。
Figure 2013538218
 スキーム１７
ＮＱ３０７８
Figure 2013538218
乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（Ｅ）−３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエナール（１．５２ｇ、１０ｍｍｏｌ）に、グリニャール試薬であるエチルマグネシウムクロリド（６．５ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を２時間攪拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、無色のオイルとして（Ｅ）−５，９−ジメチルデカ−４，８−ジエン−３−オール（１．６９ｇ、９３％）を得た。
1H NMR (700 MHz, CDCl3) δ(ppm) 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 0.93 (t, J=7.46, 3H), 1.45 (br, 1H), 1.47-1.53 (m, 1H), 1.63-1.71 (m, 4H), 1.73 (s, 6H), 2.06-2.10 (m, 2H), 2.13-2.17 (m, 2H), 4.31-4.36 (m. 1H), 5.13 (t, J=7.0, 1H), 5.20 (d-d, J=8.7, J=1.0, 1H;
13C NMR (125 MHz, CDCl3): 9.78, 16.66, 17.74, 25.74, 26.40, 30.59, 39.62, 70.06, 123.95, 127.72, 131.72, 138.75.
乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の（Ｅ）−５，９−ジメチルデカ−４，８−ジエン−３−オール（９１０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、フタルイミド（９５６ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）、およびＰＰｈ３（１．７３ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ、１．２８ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）を、室温で４時間かけて加えた。反応物をブラインでクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、（Ｅ）−２−（５，９−ジメチルデカ−４，８−ジエン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（９００ｍｇ、５８％）を得た。
1H NMR (700 MHz, CDCl3) δ(ppm): 0.89 (t, J=7.4, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 1.71 (s, 3H), 1.91-1.94 (m, 1H), 1.98-2.04 (m, 3H), 2.07-2.09 (m, 2H), 4.89-4.92 (m, 1H), 5.06 (t, J=1.2, 1H), 5.09-5.11 (d-d, J=9.3, J=1.1, 1H), 7.70-7.71 (m, 2H), 7.82-7.83 (m, 2H);
13C NMR (175 MHz, CDCl3): 11.00, 16.56, 17.69, 25.65, 26.25, 26.34, 39.43, 50.80, 122.79, 123.04, 123.89, 131.63, 132.08, 133.73, 139.60, 168.30.
ＥＴＯＨ（５ｍＬ）中で、（Ｅ）−２−（５，９−ジメチルデカ−４，８−ジエン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（５４０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）およびＭｅＮＨ２（ＥｔＯＨ中８Ｍ、１．１ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ）を、７０℃で３時間攪拌した。溶液を濃縮し、混合物に２０ｍＬのヘキサンを加えた。固体を濾過し、エーテルで洗浄した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、オイルとしてＮＱ３０７８（３００ｍｇ、９５％）を得た。
1H NMR (700 MHz, CDCl3) δ(ppm): 0.90 (t, J=7.5, 3H), 1.30-1.35 (m, 3H), 1.47-1.51 (m, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.65 (d, J=1.3, 3H), 1.69 (d, J=0.6, 3H), 1.99-2.02 (m, 2H), 2.08-2.11 (m, 2H), 3.44-3.47 (m, 1H), 5.00 (d-d, J=8.9, J=1.0, 1H), 5.09-5.11 (m, 1H);
13C NMR (175 MHz, CDCl3): 10.61, 16.47, 17.71, 25.71, 26.53, 31.37, 39.67, 50.76, 124.18, 130.10, 131.46, 135.68.
ＮＱ３０７９
Figure 2013538218
 ＮＱ３０７９は、メチルマグネシウムブロミドを使用して、同様の方法で得た。
1H NMR (700 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.11 (d, J=6.4, 3H), 1.26 (br, 2H), 1.61 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 1.69 (s, 3H), 1.97-1.99 (m, 2H), 2.07-2.10 (m, 2H), 3.73-3.76 (m, 1H), 5.07-5.11 (m, 2H);
13C NMR (175 MHz, CDCl3): 16.16, 17.62, 24.17, 25.59, 26.54, 39.48, 44.74, 124.15, 131.38, 131.63, 134.40.
ＮＱ３０８１
Figure 2013538218
 ＮＱ３０８２は、プロピルマグネシウムブロミドを使用して、同様の方法で得た。
1H NMR (700 MHz, CDCl3) δ(ppm): 0.90 (t, J=7.2, 3H), 1.25-1.31 (m, 5H), 1.38-1.42 (m, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.63 (d, J=1.3, 3H), 1.67 (s, 3H), 1.98-2.00 (m, 2H), 2.07-2.09 (m, 2H), 3.52-3.53 (m, 1H), 5.00 (d-d, J=9.0, J=1.0, 1H), 5.07-5.09 (m, 1H);
13C NMR (175 MHz, CDCl3): 14.18, 16.38, 17.68, 19.42, 25.68, 26.47, 39.63, 40.79, 48.92, 124.15, 130.48, 131.43, 135.28.
ＮＱ３０８２
Figure 2013538218
 ＮＱ３０８２は、イソプロピルマグネシウムブロミドを使用して、同様の方法で得た。
1H NMR (700 MHz, CDCl3) δ(ppm): 0.85 (d, J=6.8, 3H), 0.92 (d, J=6.8, 3H), 1.26 (br, 2H), 1.52-1.56 (m, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 2.01-2.03 (m, 2H), 2.10-2.12 (m, 2H), 3.26-2.28 (m, 1H), 5.04 (d, J=9.2, 1H), 5.09 (t, J=6.8, 1H);
13C NMR (175 MHz, CDCl3): 16.54, 17.70, 18.64, 19.02, 25.72, 26.49, 34.83, 39.81, 54.87, 124.24, 128.55, 131.42, 135.84.
［実施例２０］
下記例示化合物は、スキーム１８に従って合成した。
Figure 2013538218
 スキーム１８
ＮＱ３０８４
Figure 2013538218
ＴｓＯＨ（９５５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を含んだ塩化メチレン（５０ｍＬ）中の３−ブロモ−１−プロパノール（６．９ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびジヒドロピラン（５．０４ｇ、６０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で一晩攪拌した。この溶液をヘキサンで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィーによって、透明なオイルとして生成物Ｂ（１０．７ｇ、９６％）を得た。
1H NMR (700 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.52-1.63(m, 4H), 1.71-1.75 (m, 1H), 1.81-1.85 (m, 1H), 2.14-2.17 (m, 2H), 3.52-3.59 (m, 4H), 3.87-3.90 (m, 2H), 4.62 (s, 1H);
13C NMR (175 MHz, CDCl3): 19.51, 25.43, 30.62, 30.75, 32.91, 62.29, 64.89, 98.92.
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のマグネシウム粉末（１．４４ｇ、６０ｍｍｏｌ）を、１，２−ジブロモエタン（０．２ｍＬ）を加えて１０分間攪拌することによって活性化した。次に、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の臭化物Ｂ（４．４６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を室温で３０分間かけて加えた。混合物をさらに３０分間攪拌した。このグリニャール試薬を０℃に冷やした。３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエナールを加え、混合物を３時間かけて室温まで徐々に暖めた後、飽和塩化アンモニウム溶液を加えて反応をクエンチした。混合物をヘキサンで抽出し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。真空下で溶媒を除去し、シリカゲルクロマトグラフィによって、透明なオイルとして生成物Ｄ（４．１１ｇ、７０％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.53-1.61(m, 8H), 1.63-1.74 (m, 10H), 1.82-1.87 (m, 1H), 2.02-2.05 (m, 2H), 2.10-2.16 (m, 3H), 3.43-3.47 (m, 1H), 3.53-3.58 (m, 1H), 3.78-3.83(m, 1H), 3.87-3.92 (m, 1H), 4.39-4.44 (m, 1H), 4.62 (s, br, 1H), 5.11 (t, J=6.8, 1H), 5.21 (d, J=8.6, 1H);
13C NMR (125 MHz, CDCl3): 17.72, 19.50, 19.51, 25.43, 25.72, 25.83, 25.94, 26.36, 30.62, 30.64, 34.80, 39.57, 62.20, 67.60, 67.64, 68.36, 68.42, 98.77, 123.97, 127.84, 131.66, 138.19, 138.21.
乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のＤ（２．２４ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）と、フタルイミド（１．４５ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）と、ＰＰｈ３（２．５８ｇ、９．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ、１．９４ｍＬ、９．８４ｍｍｏｌ）を、室温で４時間かけて加えた。反応物をブラインでクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、Ｅ（１．３８ｇ、４３％）を得た。
エタノール（１０ｍＬ）中のＴＨＰエーテルＥ（５００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ（２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃で５時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。この粗生成物は、さらに精製することなく次のステップで使用した。
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中で、Ｆ（２８０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）およびＭｅＮＨ２（ＥｔＯＨ中８Ｍ、１．０ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を、７０℃で３時間攪拌した。溶液を濃縮し、混合物に２０ｍＬのヘキサンを加えた。固体を濾過し、エーテルで洗浄した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、オイルとしてＮＱ３０８４（１２０ｍｇ、７２％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.45-1.52(m, 1H), 1.54-1.64 (m, 5H), 1.65 (d, J=1.4, 3H), 1.68-1.74 (m, 4H), 1.98-2.01 (m, 2H), 2.07-2.11 (m, 2H), 2.65 (s, br, 3H), 3.54-3.61(m, 2H), 3.63-3.67 (m, 1H), 5.09-5.11 (m, 2H);
13C NMR (125 MHz, CDCl3): 16.52, 17.88, 25.87, 26.63, 30.56, 36.39, 39.70, 49.37, 62.88, 124.15, 130.13, 131.77, 135.61
［実施例２１］
ＮＱ３０８３は、スキーム１９に従って合成した。
Figure 2013538218
 スキーム１９
乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（Ｅ）−３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエナール（０．７６ｇ、５ｍｍｏｌ）に、グリニャール試薬であるイソプロピルマグネシウムクロリド（３．５ｍＬ、７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を２時間攪拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、無色のオイルとしてＮＱ３０８３（６９５ｍｇ、７１％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 0.88 (d, J=6.8, 3H), 0.97 (d, J=6.8, 3H), 1.45 (br, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.67-1.73 (m, 7H), 2.05-2.08 (m, 2H), 2.11-2.14 (m, 2H), 4.09 (t, J=7.6, 1H), 5.12 (m, 1H), 5.21 (d-d, J=7.8, J=1.2, 1H);
13C NMR (125 MHz, CDCl3): 16.84, 17.84, 18.15, 18.53, 25.85, 26.51, 34.64, 39.91, 73.76, 124.16, 126.47, 131.77, 139.07.
［実施例２２］
ホールセルパッチクランプ技術を使用しての、ラットＤＲＧニューロンにおけるナトリウム（Ｎａ＋）チャネルの解析
単離したＤＲＧニューロンを初代ニューロン基本培地（primary neuron basal media）に懸濁させ、３７℃、５％ ＣＯ２の湿気環境下において、ガラスのカバースリップ上に置いてインキュベートした。細胞を含んだカバースリップを倒立顕微鏡（Ｚｅｉｓｓ社）の試料槽に移し、１２４ｍＭのＮａＣｌ、２．５ｍＭのＫＣｌ、２ｍＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのＭｇＳＯ４、２５ｍＭのＮａＨＣＯ３、１ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４、および１０ｍＭのグルコースを含んだ酸素化人工脳脊髄液（ＡＣＳＦ）で、２〜３ｍｌ／分の割合で連続的に灌流した。全細胞膜電流を室温で記録した。１４５ｍＭのグルコン酸カリウム、５ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、０．２ｍＭのＥＧＴＡ、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、２ｍＭのＭｇ−ＡＴＰ、０．１ｍＭのＮａ−ＧＴＰ、および１０ｍＭのクレアチンリン酸を含んだ内液で、記録ピペット（４〜６ＭΩ）を満たした。Ｎａ＋電流を分離するため、５ｍＭの塩化テトラエチルアンモニウム（ＴＥＡ）、１００μＭの塩化セシウム（ＣｓＣｌ）、および１ｍＭの塩化カドミウム（ＣｄＣｌ）を含んだＡＣＳＦによって、ＤＲＧニューロンを表面灌流し（superfused）、カリウム電流およびカルシウム電流を遮断した。ＴＥＡ、ＣｓＣｌ、およびＣｄＣｌを含んだＡＳＣＦに、ＮＱ化合物を新たに溶かした後、試料槽を介して適用した。
Ｎａ＋電流を記録するため、細胞を−６０ｍＶに保持した後、−９０ｍＶまでのコンディショニング過分極化（conditioning hyperpolarizing）ステップ（５０ｍｓ）を行い、電位開口型Ｎａ＋チャネルを再活性化した。コンディショニング・パルス後、脱分極試験パルス（１５０ｍｓ）を１０ｍＶ単位で５０ｍＶまで高めた。薬剤の非適用時と、薬剤を適用して３分後と、３分間の回復時間の後に、Ｎａ＋電流を記録した。
ＩＣ５０値を測定した。観察された範囲を表２に示す。
表２
Figure 2013538218
Figure 2013538218
Figure 2013538218
 ＩＣ５０の範囲
Ａ≦０．１ｍＭ
Ｂ＝０．１〜１ｍＭ
Ｃ＝１〜５ｍＭ
Ｄ＝５〜１０ｍＭ
Ｅ≧１０ｍＭ
図１は、ナトリウムチャネルのパッチクランプアッセイを示している。この図は、化合物ＮＱ２９８１の場合の代表的な抑制曲線を示しており、ＮＱ２９８１の濃度に対するナトリウム電流の割合のプロットをコントロールと比較して示している。ＩＣ５０の計算値は６２ｎＭである。注：「ＯＢＭ２９８１」＝ＮＱ２９８１
［実施例２３］
ゼブラフィッシュ反応アッセイ
最近の研究結果によると、特定のゼブラフィッシュ胚の表現型読み出し（phenotypic readouts）、接触反応の低減、および自発的なとぐろ巻き（ｃｏｉｌｉｎｇ）の低減は、鎮痛作用との相関関係があることが示されており、これにより、神経障害性疼痛を調節できる化合物の作用の同定および特性評価のための、脊椎動物の貴重なｉｎ ｖｉｖｏ前臨床バイオアッセイが提供される（データは示していない）。
簡潔に言えば、ゼブラフィッシュ胚アッセイでは、精油、留分、または個々の化合物を、発生段階のゼブラフィッシュ胚に適用した後、胚の接触反応／遊泳挙動を監視し、各物質の用量−反応関係を評価する。胚の挙動を、４点スケールを使用して記述し（表４）、最初の解析では、反応／挙動の変化を監視および記録することと、生理活性のレベルを評価することに重点を置いた。胚の５０％において完全な知覚麻痺が生じる有効濃度（ＥＣ５０）を、以下の手順で評価した。
・ 発生段階のＡＢ「野生型」ゼブラフィッシュ胚（５４ｈｐｆ＋／−２ｈｐｆ）に対して、１０〜４００μＭの範囲内の濃度で化合物を試験した。
・ 各化合物を９５％のエタノールまたはＤＭＳＯ担体で希釈してストック溶液を調製し、このストック溶液から、標準胚Ｅ３培地（standard embryo E3 media）で適切な希釈を行う。
・ ２４ウェルプレートの１つのウェル内の１０個の野生型ＡＢ胚に、各濃度または適切な担体コントロールを１０００μｌ加えた（デュプリケート）。
・ 希釈した化合物中で、２８℃（胚の成長に最適な温度）において９０分間、胚をインキュベートした。
・ すべてのウェル内の各胚について、接触反応および遊泳挙動を、４点スケール（表４）を使用して評価した。
・ 化合物の有効性は、それぞれの濃度において胚の５０％において完全な知覚麻痺（スケール：１）を生じさせる能力（ＥＣ５０）に基づく。
・ ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ(R)ソフトウェアを使用してＥＣ５０値を計算し、対数（用量）反応曲線を解析した。これらは表３に示してある。
図３は、ゼブラフィッシュ胚アッセイの用量反応曲線（存在する化合物の割合に対する反応の割合）を示している。注：「ＯＢＭ２９７６」＝ＮＱ２９７６、「ＯＢＭ２９７８」＝ＮＱ２９７８、「ＯＢＭ２９７９」＝ＮＱ２９７９、「ＯＢＭ２９８０」＝ＮＱ２９８０
表３
Figure 2013538218
表４
Figure 2013538218
［実施例２４］
ＴＲＰＶ１アッセイのプロトコル（カルシウムのイメージング）
簡潔に言えば、ポリエルリジンでコーティングされた、ガラスボトム型の２４ウェルプレートに細胞を播種し（ウェルあたり１×１０５個の細胞）、所望のコンフルエントとなるように標準的な培養条件下で一晩インキュベートした。培地を取り除き、細胞をＨＢＳで２回洗浄した後、ＨＢＳ中のＦｕｒａ−２−ＡＭおよびプルロニック酸からなる標識化混合物を使用して、３７℃で１５〜６０分間インキュベートした。データの収集は、８分間かけて行い、同一の一般手順に従った。装填後、１μＭのカプサイシンアゴニストを２分間加えることによって細胞を刺激し、一連の濃度の（０．５、５、１０、５０μｇ／ｍｌなど）の試験試料を加え、イメージングをさらに５分間継続した。カプサゼピン（２０μＭ）を既知の標準アンタゴニストとし、モック処理細胞またはベヒクル（ＤＭＳＯなど）のみが添加される細胞をネガティブコントロールとした。イメージング時、ＣＣＤデジタルカメラ（Ｚｅｉｓｓ社のＡｘｉｏｃａｍ ＭＲｍ）を搭載した倒立型落射蛍光顕微鏡（例：Ｚｅｉｓｓ社のＡｘｉｏｖｅｒｔ ２００）のステージ上にプレートを置いた。細胞内のカルシウム流を捕捉するため、プレートのウェルごとに、一連の対の画像（３４０ｎｍおよび３８０ｎｍで励起）を取得した。一連の画像をＩｍａｇｅＪ（ＮＩＨ）で解析し、各試験条件において６個の代表的な細胞について、平均ピクセル強度を計算して平均蛍光強度を得た。表５にＩＣ５０を示す。
表５
Figure 2013538218
図２は、ＨＥＫ−ＴＲＰＶ細胞の存在下におけるさまざまな濃度でのＮＱ２９８３のＣａ２＋イメージングを示している（ＩＣ５０：４９３mＭ）。
［要約］
要約すれば、本研究の結果によると、式１および式１ａのテルペノイド類似体は、神経の興奮と抑制のバランスを回復することによって、神経伝達系の障害の治療に使用できることが実証される。これは、ニューロンチャネル（例えばナトリウムイオンチャネルおよびＴＲＰ）の活動に作用することによって達成することができる。
作用のメカニズムを解明する目的で、イオンチャネルの興奮性もしくは減衰またはその両方の変化を調べるため、公知の受容体アンタゴニストおよびアゴニストのbath applicationによって化合物を試験した。化合物は、膜電流を大きく低下させる能力と、鎮痛効果に関連付けられる兆候とを示した。さらに、パッチクランプ試験では、後根神経節ニューロンで測定されるナトリウムチャネル電流に対して化合物が強く影響することが示された。電位開口型ナトリウムチャネルは、神経障害性疼痛の薬物標的であることが知られており、なぜなら、このイオンチャネルのファミリーは、活動電位発火の発生を支配しているためである（非特許文献２）。
鎮痛作用の指標として使用できる条件および表現型読み出し（例：接触反応、遊泳挙動）を確立および識別するため、さまざまな濃度でゼブラフィッシュ胚を試験した。本発明による化合物は、用量依存的かつ可逆的に、接触反応を抑制することが判明した。
さらに、本発明による化合物は、ＴＲＰＶ１チャネルにおいて、さまざまな程度のアゴニスト作用およびアンタゴニスト作用を示す。
本明細書に記載されているすべての出版物、特許、および特許出願は、本発明が属している技術分野の当業者に理解されるものであり、それぞれの個別の出版物、特許、または特許出願は、参照により援用されることを特に個別に明記されている場合と同じように、参照により本明細書に援用する。
以上、本発明について説明したが、本発明は様々な方法で変更・変形できることが明らかである。かかる変形態様は、本発明の要旨および範囲から逸脱するものではなく、このようなすべての変更は、当業者には明らかであり、特許請求の範囲内に含まれるものである。

Claims (25)

  1. 下記式１のテルペン類似体、またはその薬学的に許容される異性体、塩もしくはエステルの治療有効量をヒトまたは動物に投与するステップを含む、神経疾患を治療するための方法。
    Figure 2013538218
     式１
    ［式中、
    Ｙは、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ２０アルキレン基、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ、またはＳＯ２であるか、あるいは存在せず、
    Ｘは、Ｈ、ＯＲ１、Ｎ−（Ｒ２）２、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ２０アルキル基、または置換もしくは非置換のヘテロサイクリル基（例えばヘテロアリール基）であり、Ｙが存在しないときＸはＨではなく、
    Ｒ１は、Ｈ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ２０アルキル基、または置換もしくは非置換のＣＨ２−アリールであり、
    各Ｒ２は、それぞれ独立して、Ｈ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ２０アルキル基、アリール基、ＯＲ１、ＣＮ、またはＣ（＝Ｏ）−Ｒ３であり、
    Ｒ３は、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ２０アルキル基、または置換もしくは非置換のアリール基であり、
    Ｗは、Ｈ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ２０アルキル基、または置換もしくは非置換のアリール基である］
  2. ＹはＣＨ２であり、ＷはＣＨ３であり、Ｘは、Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ２−アリール、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−ＣＨ３、Ｎ−（ＣＨ３）２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール（ＯＨ）、ＳＯ２Ｍｅ、またはＳＯＭｅである、請求項１に記載の方法。
  3. ＹはＣ＝Ｏであり、Ｘは、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２Ｎ（Ｈ）−ＣＨ３、Ｎ−（ＣＨ３）２、Ｎ（Ｈ）−アリール、Ｎ（Ｍｅ）ＯＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）ＯＨ、またはＣＦ３である、請求項１に記載の方法。
  4. 前記テルペン類似体は、下記式１ａの化合物によって表される、請求項１に記載の方法。
    Figure 2013538218
     式１ａ
    ［式中、
    Ｒ４は、ＯＨ、アルコキシル基、アリールオキシル基、−ＮＨ２、−ＳＯ２アリール、ＳＯ２アルキル、ＳＯアルキル、−ＳＯ２ＮＨアリール、−ＮＨＳＯ２アリール、−ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）２、または−ＮＨＣＯ−アリールであり、
    Ｗ、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ２０アルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、または置換もしくは非置換のアルキルアリール基である］
  5. Ｙは存在せず、
    Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３−ＣＯＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＦ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）ＯＭｅ、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）ＯＨ、−ＣＯＮＨアリール、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨアルキル、−ＣＯＮ（アルキル）２−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２アルキル、ＳＯアルキル、−ＳＯ２ＮＨアリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）２、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨアルキル、またはＳＯ２ＮＨ２であり、
    Ｗは、Ｈ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ２０アルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、または置換もしくは非置換のアルキルアリール基である、請求項１に記載の方法。
  6. 前記テルペン類似体は、
    （Ｅ）−１−メトキシ−３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエン、
    （Ｅ）−（（３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルオキシ）メチル）ベンゼン、
    ３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエン酸、
    Ｎ，３，７−トリメチルオクタ−２，６−ジエナミド、
    （Ｅ）−３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエン−１−アミン、
    （Ｅ）−Ｎ−（３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニル）ベンズアミド、
    （Ｅ）−３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエナール、
    （Ｅ）−３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエン酸、
    （Ｅ）−Ｎ−（３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニル）アセトアミド、
    （Ｅ）−３，７−ジメチル−Ｎ−フェニルオクタ−２，６−ジエナミド、
    （Ｅ）−Ｎ−（３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニル）−２−ヒドロキシベンズアミド、
    （Ｅ）−Ｎ，Ｎ，３，７−テトラメチルオクタ−２，６−ジエナミド、
    （Ｅ）−Ｎ，Ｎ，３，７−テトラメチルオクタ−２，６−ジエン−１−アミン、
    （Ｅ）−Ｎ，３，７−トリメチルオクタ−２，６−ジエナミド、
    （Ｅ）−３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエナミド、
    （Ｚ）−３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエナール、
    （Ｚ）−３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエン酸、
    （Ｅ）−Ｎ，３，７−トリメチルオクタ−２，６−ジエン−１−アミン、
    ５−（２，６−ジメチルヘプタ−１，５−ジエン−１−イル）−２Ｈ−テトラゾール、
    （Ｅ）−２，６−ジメチル−１−（メチルスルホニル）ヘプタ−１，５−ジエン、
    （Ｚ）−Ｎ，Ｎ，２，６−テトラメチルヘプタ−１，５−ジエン−１−スルホンアミド、
    （Ｅ）−Ｎ，Ｎ，２，６−テトラメチルヘプタ−１，５−ジエン−１−スルホンアミド、
    （Ｅ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，３，７−トリメチルオクタ−２，６−ジエナミド、
    （Ｅ）−３，７−ジメチル−１−（メチルスルホニル）オクタ−２，６−ジエン、
    （Ｅ）−３，７−ジメチル−１−（メチルスルフィニル）オクタ−２，６−ジエン、
    （Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ，３，７−トリメチルオクタ−２，６−ジエナミド、
    （Ｅ）−２，６−ジメチル−１−（メチルスルフィニル）ヘプタ−１，５−ジエン、
    （Ｅ）−Ｎ，２，６−トリメチルへプタ−１，５−ジエン−１−スルホンアミド、
    （Ｚ）−Ｎ，２，６−トリメチルへプタ−１，５−ジエン−１−スルホンアミド、
    （Ｚ）−２，６−ジメチル−１−（メチルスルフィニル）ヘプタ−１，５−ジエン、
    （Ｅ）−２，６−ジメチルヘプタ−１，５−ジエン−１−スルホンアミド、
    （Ｅ）−２，６−ジメチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘプタ−１，５−ジエン−１−スルホンアミド、
    （Ｅ）−１，１，１−トリフルオロ−４，８−ジメチルノナ−３，７−ジエン−２−オール、
    （Ｅ）−１，１，１−トリフルオロ−４，８−ジメチルノナ−３，７−ジエン−２−オン、
    （Ｅ）−１，１，１−トリフルオロ−４，８−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）ノナ−３，７−ジエン−２−オール、
    （Ｚ）−２，６−ジメチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘプタ−１，５−ジエン−１−スルホンアミド、
    （Ｅ）−２，６−ジメチル−Ｎ−フェニルヘプタ−１，５−ジエン−１−スルホンアミド、
    （Ｅ）−Ｎ−ベンジル−２，６−ジメチルヘプタ−１，５−ジエン−１−スルホンアミド、
    （Ｅ）−５，９−ジメチルデカ−４，８−ジエン−３−アミン、
    （Ｅ）−４，８−ジメチルノナ−３，７−ジエン−２−アミン、
    （Ｅ）−６，１０−ジメチルウンデカ−５，９−ジエン−４−アミン、
    （Ｅ）−２，５，９−トリメチルデカ−４，８−ジエン−３−アミン、
    （Ｅ）−２，５，９−トリメチルデカ−４，８−ジエン−３−オール、
    （Ｅ）−４−アミノ−６，１０−ジメチルウンデカ−５，９−ジエン−１−オール、
    （Ｅ）−３，７−ジメチル−１−フェニルオクタ−２，６−ジエン−１−アミン、
    または、（Ｅ）−４，８−ジメチル−１−フェニルノナ−３，７−ジエン−２−アミンである、請求項１に記載の方法。
  7. 前記テルペン類似体は、静脈内投与、局所的投与、経口投与、経鼻投与、直腸投与、筋肉内投与、皮内投与、膣内投与、または皮下投与用に製剤化される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
  8. 前記神経疾患は疼痛である、請求項１〜７のいずれかに一項に記載の方法。
  9. 前記疼痛は神経障害性疼痛である、請求項８に記載の方法。
  10. 下記式１のテルペン類似体を含む、神経疾患を治療するための組成物。
    Figure 2013538218
     式１
    ［式中、
    Ｙは、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ２０アルキレン基、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ、またはＳＯ２である、あるいは存在せず、
    Ｘは、Ｈ、ＯＲ１、Ｎ−（Ｒ２）２、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ２０アルキル基、または置換もしくは非置換のヘテロサイクリル基（例えばヘテロアリール基）であり、Ｙが存在しないときＸはＨではなく、
    Ｒ１は、Ｈ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ２０アルキル基、または置換もしくは非置換のＣＨ２−アリールであり、
    各Ｒ２は、それぞれ独立して、Ｈ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ２０アルキル基、アリール基、ＯＲ１、ＣＮ、またはＣ（＝Ｏ）−Ｒ３であり、
    Ｒ３は、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ２０アルキル基、または置換もしくは非置換のアリール基であり、
    Ｗは、Ｈ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ２０アルキル基、または置換もしくは非置換のアリール基である］
  11. ＹはＣＨ２であり、ＷはＣＨ３であり、Ｘは、Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ２−アリール、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−ＣＨ３、Ｎ−（ＣＨ３）２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール（ＯＨ）、ＳＯ２Ｍｅ、またはＳＯＭｅである、請求項１０に記載の組成物。
  12. ＹはＣ＝Ｏであり、Ｘは、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２Ｎ（Ｈ）−ＣＨ３、Ｎ−（ＣＨ３）２、Ｎ（Ｈ）−アリール、Ｎ（Ｍｅ）ＯＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）ＯＨ、またはＣＦ３である、請求項１０に記載の組成物。
  13. 前記テルペン類似体は、
    （Ｅ）−１−メトキシ−３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエン、
    （Ｅ）−（（３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルオキシ）メチル）ベンゼン、
    ３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエン酸、
    Ｎ，３，７−トリメチルオクタ−２，６−ジエナミド、
    （Ｅ）−３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエン−１−アミン、
    （Ｅ）−Ｎ−（３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニル）ベンズアミド、
    （Ｅ）−３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエナール、
    （Ｅ）−３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエン酸、
    （Ｅ）−Ｎ−（３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニル）アセトアミド、
    （Ｅ）−３，７−ジメチル−Ｎ−フェニルオクタ−２，６−ジエナミド、
    （Ｅ）−Ｎ−（３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニル）−２−ヒドロキシベンズアミド、
    （Ｅ）−Ｎ，Ｎ，３，７−テトラメチルオクタ−２，６−ジエナミド、
    （Ｅ）−Ｎ，Ｎ，３，７−テトラメチルオクタ−２，６−ジエン−１−アミン、
    （Ｅ）−Ｎ，３，７−トリメチルオクタ−２，６−ジエナミド、
    （Ｅ）−３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエナミド、
    （Ｚ）−３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエナール、
    （Ｚ）−３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエン酸、
    （Ｅ）−Ｎ，３，７−トリメチルオクタ−２，６−ジエン−１−アミン、
    ５−（２，６−ジメチルヘプタ−１，５−ジエン−１−イル）−２Ｈ−テトラゾール、
    （Ｅ）−２，６−ジメチル−１−（メチルスルホニル）ヘプタ−１，５−ジエン、
    （Ｚ）−Ｎ，Ｎ，２，６−テトラメチルヘプタ−１，５−ジエン−１−スルホンアミド、
    （Ｅ）−Ｎ，Ｎ，２，６−テトラメチルヘプタ−１，５−ジエン−１−スルホンアミド、
    （Ｅ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，３，７−トリメチルオクタ−２，６−ジエナミド、
    （Ｅ）−３，７−ジメチル−１−（メチルスルホニル）オクタ−２，６−ジエン、
    （Ｅ）−３，７−ジメチル−１−（メチルスルフィニル）オクタ−２，６−ジエン、
    （Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ，３，７−トリメチルオクタ−２，６−ジエナミド、
    （Ｅ）−２，６−ジメチル−１−（メチルスルフィニル）ヘプタ−１，５−ジエン、
    （Ｅ）−Ｎ，２，６−トリメチルへプタ−１，５−ジエン−１−スルホンアミド、
    （Ｚ）−Ｎ，２，６−トリメチルへプタ−１，５−ジエン−１−スルホンアミド、
    （Ｚ）−２，６−ジメチル−１−（メチルスルフィニル）ヘプタ−１，５−ジエン、
    （Ｅ）−２，６−ジメチルヘプタ−１，５−ジエン−１−スルホンアミド、
    （Ｅ）−２，６−ジメチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘプタ−１，５−ジエン−１−スルホンアミド、
    （Ｅ）−１，１，１−トリフルオロ−４，８−ジメチルノナ−３，７−ジエン−２−オール、
    （Ｅ）−１，１，１−トリフルオロ−４，８−ジメチルノナ−３，７−ジエン−２−オン、
    （Ｅ）−１，１，１−トリフルオロ−４，８−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）ノナ−３，７−ジエン−２−オール、
    （Ｚ）−２，６−ジメチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘプタ−１，５−ジエン−１−スルホンアミド、
    （Ｅ）−２，６−ジメチル−Ｎ−フェニルヘプタ−１，５−ジエン−１−スルホンアミド、
    （Ｅ）−Ｎ−ベンジル−２，６−ジメチルヘプタ−１，５−ジエン−１−スルホンアミド、
    （Ｅ）−５，９−ジメチルデカ−４，８−ジエン−３−アミン、
    （Ｅ）−４，８−ジメチルノナ−３，７−ジエン−２−アミン、
    （Ｅ）−６，１０−ジメチルウンデカ−５，９−ジエン−４−アミン、
    （Ｅ）−２，５，９−トリメチルデカ−４，８−ジエン−３−アミン、
    （Ｅ）−２，５，９−トリメチルデカ−４，８−ジエン−３−オール、
    （Ｅ）−４−アミノ−６，１０−ジメチルウンデカ−５，９−ジエン−１−オール、
    （Ｅ）−３，７−ジメチル−１−フェニルオクタ−２，６−ジエン−１−アミン、
    （Ｅ）−４，８−ジメチル−１−フェニルノナ−３，７−ジエン−２−アミン、
    およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項１０に記載の組成物。
  14. 前記テルペン類似体は、下記式１ａの化合物である、請求項１０に記載の組成物。
    Figure 2013538218
    式１ａ
    ［式中、
    Ｒ４は、ＯＨ、アルコキシル基、アリールオキシル基、−ＮＨ２、−ＳＯ２アリール、ＳＯ２アルキル、ＳＯアルキル、−ＳＯ２ＮＨアリール、−ＮＨＳＯ２アリール、−ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）２、または−ＮＨＣＯ−アリールであり、
    Ｗ、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ２０アルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、または置換もしくは非置換のアルキルアリール基である］
  15. 前記組成物は、静脈内投与、局所的投与、経口投与、経鼻投与、直腸投与、筋肉内投与、皮内投与、膣内投与、または皮下投与のための剤型である、請求項１０〜１４のいずれか一項に記載の組成物。
  16. 前記神経疾患は疼痛である、請求項１０〜１５のいずれか一項に記載の組成物。
  17. 前記疼痛は神経障害性疼痛である、請求項１６に記載の組成物。
  18. 神経疾患の治療を必要とする被験体における、神経疾患の治療を目的とした下記式１のテルペン類似体、またはその薬学的に許容される異性体、塩もしくはエステルの使用。
    Figure 2013538218
     式１
    ［式中、
    Ｙは、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ２０アルキレン基、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ、またはＳＯ２であるか、もしくは存在せず、
    Ｘは、Ｈ、ＯＲ１、Ｎ−（Ｒ２）２、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ２０アルキル基、または置換もしくは非置換のヘテロサイクリル基（例えばヘテロアリール基）であり、Ｙが存在しないときＸはＨではなく、
    Ｒ１は、Ｈ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ２０アルキル基、または置換もしくは非置換のＣＨ２−アリールであり、
    各Ｒ２は、それぞれ独立して、Ｈ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ２０アルキル基、アリール基、ＯＲ１、ＣＮ、またはＣ（＝Ｏ）−Ｒ３であり、
    Ｒ３は、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ２０アルキル基、または置換もしくは非置換のアリール基であり、
    Ｗは、Ｈ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ２０アルキル基、または置換もしくは非置換のアリール基である］
  19. ＹはＣＨ２であり、ＷはＣＨ３であり、Ｘは、Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ２−アリール、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−ＣＨ３、Ｎ−（ＣＨ３）２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール（ＯＨ）、ＳＯ２Ｍｅ、またはＳＯＭｅである、請求項１８に記載の使用。
  20. ＹはＣ＝Ｏであり、Ｘは、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２Ｎ（Ｈ）−ＣＨ３、Ｎ−（ＣＨ３）２、Ｎ（Ｈ）−アリール、Ｎ（Ｍｅ）ＯＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）ＯＨ、またはＣＦ３である、請求項１８に記載の使用。
  21. 前記テルペン類似体は、下記式１ａの化合物である、請求項１８に記載の使用。
    Figure 2013538218
     式１ａ
    ［式中、
    Ｒ４は、ＯＨ、アルコキシル基、アリールオキシル基、−ＮＨ２、−ＳＯ２アリール、ＳＯ２アルキル、ＳＯアルキル、−ＳＯ２ＮＨアリール、−ＮＨＳＯ２アリール、−ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）２、または−ＮＨＣＯ−アリールであり、
    Ｗ、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ２０アルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、または置換もしくは非置換のアルキルアリール基である］
  22. 前記テルペン類似体は、
    （Ｅ）−１−メトキシ−３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエン、
    （Ｅ）−（（３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルオキシ）メチル）ベンゼン、
    ３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエン酸、
    Ｎ，３，７−トリメチルオクタ−２，６−ジエナミド、
    （Ｅ）−３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエン−１−アミン、
    （Ｅ）−Ｎ−（３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニル）ベンズアミド、
    （Ｅ）−３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエナール、
    （Ｅ）−３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエン酸、
    （Ｅ）−Ｎ−（３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニル）アセトアミド、
    （Ｅ）−３，７−ジメチル−Ｎ−フェニルオクタ−２，６−ジエナミド、
    （Ｅ）−Ｎ−（３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニル）−２−ヒドロキシベンズアミド、
    （Ｅ）−Ｎ，Ｎ，３，７−テトラメチルオクタ−２，６−ジエナミド、
    （Ｅ）−Ｎ，Ｎ，３，７−テトラメチルオクタ−２，６−ジエン−１−アミン、
    （Ｅ）−Ｎ，３，７−トリメチルオクタ−２，６−ジエナミド、
    （Ｅ）−３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエナミド、
    （Ｚ）−３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエナール、
    （Ｚ）−３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエン酸、
    （Ｅ）−Ｎ，３，７−トリメチルオクタ−２，６−ジエン−１−アミン、
    ５−（２，６−ジメチルヘプタ−１，５−ジエン−１−イル）−２Ｈ−テトラゾール、
    （Ｅ）−２，６−ジメチル−１−（メチルスルホニル）ヘプタ−１，５−ジエン、
    （Ｚ）−Ｎ，Ｎ，２，６−テトラメチルヘプタ−１，５−ジエン−１−スルホンアミド、
    （Ｅ）−Ｎ，Ｎ，２，６−テトラメチルヘプタ−１，５−ジエン−１−スルホンアミド、
    （Ｅ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，３，７−トリメチルオクタ−２，６−ジエナミド、
    （Ｅ）−３，７−ジメチル−１−（メチルスルホニル）オクタ−２，６−ジエン、
    （Ｅ）−３，７−ジメチル−１−（メチルスルフィニル）オクタ−２，６−ジエン、
    （Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ，３，７−トリメチルオクタ−２，６−ジエナミド、
    （Ｅ）−２，６−ジメチル−１−（メチルスルフィニル）ヘプタ−１，５−ジエン、
    （Ｅ）−Ｎ，２，６−トリメチルへプタ−１，５−ジエン−１−スルホンアミド、
    （Ｚ）−Ｎ，２，６−トリメチルへプタ−１，５−ジエン−１−スルホンアミド、
    （Ｚ）−２，６−ジメチル−１−（メチルスルフィニル）ヘプタ−１，５−ジエン、
    （Ｅ）−２，６−ジメチルヘプタ−１，５−ジエン−１−スルホンアミド、
    （Ｅ）−２，６−ジメチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘプタ−１，５−ジエン−１−スルホンアミド、
    （Ｅ）−１，１，１−トリフルオロ−４，８−ジメチルノナ−３，７−ジエン−２−オール、
    （Ｅ）−１，１，１−トリフルオロ−４，８−ジメチルノナ−３，７−ジエン−２−オン、
    （Ｅ）−１，１，１−トリフルオロ−４，８−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）ノナ−３，７−ジエン−２−オール、
    （Ｚ）−２，６−ジメチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘプタ−１，５−ジエン−１−スルホンアミド、
    （Ｅ）−２，６−ジメチル−Ｎ−フェニルヘプタ−１，５−ジエン−１−スルホンアミド、
    （Ｅ）−Ｎ−ベンジル−２，６−ジメチルヘプタ−１，５−ジエン−１−スルホンアミド、
    （Ｅ）−５，９−ジメチルデカ−４，８−ジエン−３−アミン、
    （Ｅ）−４，８−ジメチルノナ−３，７−ジエン−２−アミン、
    （Ｅ）−６，１０−ジメチルウンデカ−５，９−ジエン−４−アミン、
    （Ｅ）−２，５，９−トリメチルデカ−４，８−ジエン−３−アミン、
    （Ｅ）−２，５，９−トリメチルデカ−４，８−ジエン−３−オール、
    （Ｅ）−４−アミノ−６，１０−ジメチルウンデカ−５，９−ジエン−１−オール、
    （Ｅ）−３，７−ジメチル−１−フェニルオクタ−２，６−ジエン−１−アミン、
    または、（Ｅ）−４，８−ジメチル−１−フェニルノナ−３，７−ジエン−２−アミンである、
    請求項１８に記載の使用。
  23. 前記テルペン類似体は、静脈内投与、局所的投与、経口投与、経鼻投与、直腸投与、筋肉内投与、皮内投与、膣内投与、または皮下投与用に製剤化される、請求項１８〜２２のいずれか一項に記載の使用。
  24. 前記神経疾患は疼痛である、請求項１８〜２３のいずれか一項に記載の使用。
  25. 前記疼痛は神経障害性疼痛である、請求項２４に記載の使用。
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