WO2019111896A1 - 掻痒抑制剤 - Google Patents

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WO2019111896A1
WO2019111896A1 PCT/JP2018/044565 JP2018044565W WO2019111896A1 WO 2019111896 A1 WO2019111896 A1 WO 2019111896A1 JP 2018044565 W JP2018044565 W JP 2018044565W WO 2019111896 A1 WO2019111896 A1 WO 2019111896A1
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WO
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salt
formula
integer
optically active
astaxanthin derivative
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PCT/JP2018/044565
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English (en)
French (fr)
Inventor
康弘 西田
郁 小林
Original Assignee
アスタファーマシューティカルズ株式会社
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/225—Polycarboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics

Definitions

  • the present invention relates to an itch inhibitor containing an astaxanthin derivative.
  • Tacrolimus was isolated from a culture of Streptomyces tsukubaensis, with the chemical name 17-allyl-1,14-dihydroxy-12- [2- (4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl) -1 -Methylvinyl] -23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyclo [22.3.1.04,9] octacos-18-ene-2, It is a macrolide immunosuppressant of 3,10,16-tetraone, and is generally used as a pharmaceutical form of a monohydrate represented by the following general formula.
  • tacrolimus When tacrolimus is used as an external preparation, it is known that it is useful for skin diseases such as atopic dermatitis (Patent Document 1). For example, patients with atopic dermatitis are believed to break the barrier function of the skin and cause abnormal drying and itching of the skin, and it is known that external preparations including tacrolimus are useful for the suppression of itching. On the other hand, since tacrolimus is a poorly soluble substance that is hardly soluble in water or oily solvents, it is necessary to use a solubilizing agent capable of dissolving tacrolimus in a preparation containing it.
  • Patent No. 2604834 International Publication No. 2010/041684 Pamphlet Patent No. 5135441 gazette U.S. Patent No. 8,575,189
  • the main object of the present invention is to provide an antipruritic agent which can be substituted for tacrolimus and has an antipruritic effect equal to or higher than that.
  • the present inventors diligently studied to find a new therapeutic agent as a therapeutic agent for pruritus, and as a result, the trans-astaxanthin derivative represented by the formula (I), its geometric isomer, a mixture of these geometric isomers, The inventors have found that their optical isomers or their salts have an excellent inhibitory effect on pruritus and completed the present invention.
  • the present invention provides the following inventions [1] to [4].
  • a scratching inhibitor comprising a trans-astaxanthin derivative represented by the formula (I), a geometric isomer thereof, a mixture of these geometric isomers, an optical isomer thereof or a salt thereof.
  • n 1 , n 2 are the same or different and each represents an integer of 1 to 6).
  • trans-astaxanthin derivative represented by the above formula (I), a geometric isomer thereof, a mixture of these geometric isomers, an optical isomer thereof or a salt thereof for the preparation of an antipruritic agent.
  • Itch-inhibition characterized by administering an effective amount of the trans-astaxanthin derivative represented by the above formula (I), its geometric isomer, a mixture of these geometric isomers, their optical isomers or their salts Treatment methods for.
  • the trans-astaxanthin derivative represented by the formula (I) of the present invention is various animals such as humans, dogs, cats and horses in general.
  • Pharmaceutical composition containing astaxanthin derivatives of the formula (I), geometric isomers thereof, mixtures of these geometric isomers, optical isomers thereof or salts thereof having excellent efficacy against pruritus of The substance is excellent as an antipruritic agent.
  • the pruritus inhibitor of the present invention contains the trans-astaxanthin derivative represented by the above formula (I), its geometric isomer, a mixture of these geometric isomers, an optical isomer thereof or a salt thereof as an active ingredient.
  • the term "inhibition of pruritus” means to suppress an unpleasant sensation causing scratching impulse (the desire to scratch), so-called itching. "Puritus” includes itching with rash and itching without rash.
  • the antipruritic agent according to the present invention can suppress these itchings by external application such as application, or administration by oral administration or injection, and subjects that can be treated according to the present invention include warm-blooded animals including humans, for example, dogs. It includes, but is not limited to, cats, cows, pigs, horses, sheep, goats, monkeys, rabbits, rats or mice.
  • the compound according to formula (I), its geometric isomer, a mixture of these geometric isomers and optical isomers thereof have a common salt-forming reaction with a basic substance or a basic compound desired from having a carboxyl group in the molecule
  • a pharmaceutically acceptable salt can be formed by Such salts include, for example, alkali metal salts such as sodium salts, potassium salts and lithium salts; alkaline earth metal salts such as calcium salts and magnesium salts, amino acids such as lysine salts, ornithine salts and arginine salts Salts can be mentioned, among which lysine salts can be mentioned as preferred.
  • the double bond part in the medium chain carbon chain part in the astaxanthin basic skeleton can take on the structure of trans and cis geometric isomers in terms of chemical structure.
  • the active ingredient according to the present invention not only the trans form of formula (I) but also cis forms represented by the following formulas (Ia) and (Ib) are listed as active ingredients of the scratching inhibitor according to the present invention be able to.
  • the pruritus inhibitor of the present invention also contains a mixture of trans form of formula (I) and cis form which is its geometric isomer in various mixing ratios and a mixture of trans form and cis form as an active ingredient.
  • the compound of the formula (I), its geometric isomer and a mixture of these geometric isomers may include the optical isomer (IA) represented by the following, and its enantiomer and a mixture thereof, All diastereomers are also included as active ingredients of the antipruritic agent according to the present invention.
  • the compounds of the trans form of the above-mentioned formula (IA) are preferred. Further, among the trans compounds of the above formula (IA), compounds in which m 1 and m 2 each represent an integer of 1 and n 1 and n 2 each represent an integer of 3 are preferable.
  • an optically active trans-astaxanthin derivative represented by the formula (IA) or a salt thereof is more preferable, and an optically active cis-astaxanthin derivative corresponding to the optically active trans-astaxanthin derivative represented by the formula (IA) More preferred is a highly pure optically active trans-astaxanthin derivative substantially free of a salt or a salt thereof.
  • to contain the active ingredient of the antipruritic agent according to the present invention in "high purity" means that the purity in the active ingredient is at least 95% or more, preferably 98% or more.
  • the desired optically active trans-astaxanthin derivative of the formula (IA) can be produced by removing the protecting group of the compound of the formula (II) which is a starting compound.
  • the elimination reaction may be a conventional elimination reaction of a protecting group, and specifically, an elimination reaction with an acid can be mentioned.
  • a protecting group a tertiary butyl group, a trimethylsilyl group, a tetrahydropyranyl group etc. can be mentioned, A tertiary butyl group, a trimethylsilyl group etc. can be mentioned as a suitable thing.
  • the compound of formula (IA) can be produced by reacting the compound of formula (II) with an acid in an inert solvent.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it is inert to the reaction, and examples thereof include aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, ligroin and petroleum ether; aromatics such as benzene, toluene and xylene Hydrocarbons; Halogenated hydrocarbons such as chloroform, methylene chloride, 1,2-dichloroethane and carbon tetrachloride; Nitriles such as acetonitrile and propionitrile; ethyl formate, isopropyl formate, isobutyl formate, ethyl acetate, Organic acid esters such as isobutyl acetate and butyl acetate; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydro
  • the acid which can be used is not particularly limited as long as it is used as an acid in a usual reaction, and, for example, inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, perchloric acid and phosphoric acid; acetic acid, formic acid Organic acids such as boric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, trifluoroacetic acid, trifluoromethanesulfonic acid; zinc chloride, tin tetrachloride, boron trichloride, boron trifluoride, boron tribromide Or a acidic ion exchange resin, preferably an inorganic or organic acid, most preferably hydrochloric acid, acetic acid, formic acid and trifluoroacetic acid.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, perchloric acid and phosphoric acid
  • acetic acid
  • the reaction temperature varies depending on the raw material compound to be reacted, the acid used, the solvent and the like, but is usually ⁇ 20 ° C. to 150 ° C., preferably 0 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time varies depending on the raw material compound, the solvent, the reaction temperature and the like, but is usually 30 minutes to 10 days, and preferably 30 minutes to 5 days.
  • the amount of the solvent used may be 10 to 50 times, preferably 30 times the volume of the weight of the compound of formula (II).
  • the amount of the acid used is usually 5 to 50 times by mole, preferably 10 to 30 times by mole, as long as it is an inorganic acid relative to the compound of the formula (II) which is the raw material, an organic acid
  • the molar amount is usually 100 to 1000 times, preferably 200 to 600 times.
  • the product obtained by the above deprotection reaction can contain geometric isomers such as the above 9-cis form and 13-cis form, so that separation and purification means such as column chromatography, reprecipitation and crystallization can be obtained.
  • separation and purification means such as column chromatography, reprecipitation and crystallization.
  • the same geometric isomer can be separated and removed, and the objective optically active trans-astaxanthin derivative of the formula (IA) can be isolated and manufactured with high purity.
  • the separated cis-form can be isolated and obtained by appropriately combining the purification and separation methods as described above.
  • Representative cis-forms used in this production method are the compounds of the formulas (IAa) and (IAb) as described above, which may be used as sole raw material compounds, as a mixture of cis-forms, or in excess of cis-forms.
  • the desired optically active trans-astaxanthin derivative of the formula (IA) can be produced by dissolving it in an inert solvent as a mixture with the trans form and reacting it with a conversion reagent such as iodine. .
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it is inert to the reaction, and examples thereof include tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetonitrile, acetone, water and the like.
  • Preferred examples of the conversion reagent include iodine.
  • the reaction temperature varies depending on the raw material compound to be reacted, the conversion reagent to be used, the solvent and the like, but is usually ⁇ 20 ° C. to 150 ° C., preferably 10 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time varies depending on the raw material compound, the solvent, the reaction temperature and the like, but is usually 30 minutes to 10 days, and preferably 30 minutes to 5 days.
  • the amount of the solvent used is usually 10 times to 50 times the used weight of the compound of formula (IAa) or formula (IAb), preferably 30 times the volume.
  • the amount of conversion reagent used may be usually 0.01 times or more by mole, preferably 0.1 times or more by mole, of the compound of the formula (IAa) or formula (IAb) as a raw material.
  • (2A) A method for directly binding the entire side chain moiety to 3S, 3'S-astaxanthin
  • R means a protecting group (eg, tertiary butyl group).
  • a compound of formula (II) is obtained by dissolving 3S, 3'S-astaxanthin in an inert solvent and then reacting the compound of formula (III) corresponding to the side chain moiety in the compound of formula (I) in the presence of a condensing reagent. Can be manufactured.
  • the solvent examples include organic solvents such as methylene chloride, chloroform and carbon tetrachloride.
  • the condensation reagent those used in ordinary condensation reactions can be used, and as a specific example, water-soluble carbodiimide hydrochloride (eg, 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride) And N, N-diisopropylcarbodiimide, carbonyldiimidazole, dicyclohexylcarbodiimide and the like.
  • the amount of the condensation reagent used is usually at least 2 times the molar amount, preferably 2.5 times to 20 times the molar amount of the raw material 3S, 3'S-astaxanthin.
  • the compound of the formula (III) corresponding to the side chain moiety may be used usually in a 2-fold molar amount or more, preferably 2.5-fold molar to 20-fold molar amount with respect to 3S, 3'S-astaxanthin.
  • the reaction temperature varies depending on the raw material compound to be reacted, the condensation reagent to be used, the solvent and the like, but is usually ⁇ 20 ° C. to 150 ° C., preferably ⁇ 10 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time varies depending on the raw material compound, the solvent, the reaction temperature and the like, but is usually 30 minutes to 10 days, and preferably 30 minutes to 5 days.
  • the amount of the solvent used is usually 10 to 50 times the used weight of 3S, 3'S-astaxanthin, preferably 30 times the volume.
  • the compound of the formula (II) obtained can be usually purified and isolated by appropriately combining purification means such as column chromatography, reprecipitation, recrystallization and the like.
  • the whole side chain part can be manufactured by the following method.
  • R means a protecting group (eg, a tertiary butyl group).
  • the desired compound of formula (III) can be produced by sequentially reacting the compound of formula (IV) with the compound of carbonyldiimidazole (V) and the compound of formula (VII).
  • the compound of formula (IV) is an intermediate compound of formula (VI) by reacting carbonyldiimidazole (V) in the presence or absence of a reagent such as a base in an inert solvent.
  • a reagent such as a base in an inert solvent.
  • the desired compound of formula (III) can be produced by reacting the compound of formula (VII) with trimethylsilyl chloride in the presence of a reagent such as a base and then reacting with the compound of formula (VI) .
  • organic solvents such as chloroform and methylene chloride can be exemplified as the solvent, and the amount of these organic solvents used is usually 5 times the used weight of the compound of the formula (IV)
  • a volume of 30 to 30 volumes, preferably 15 volumes, may be used.
  • the basic reagent those used for ordinary condensation reactions can be used, and specific examples can include triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine, N, N-dimethylaminopyridine and the like.
  • the reaction temperature varies depending on the raw material compound to be reacted, the reagent used, the solvent and the like, but is usually ⁇ 20 ° C.
  • reaction time varies depending on the raw material compound, the solvent, the reaction temperature and the like, but is usually 15 minutes to 10 days, and preferably 30 minutes to 2 days can be mentioned.
  • organic solvents such as chloroform, methylene chloride, pyridine and the like can be mentioned as solvents for reacting trimethylsilyl chloride and the compound of formula (VII).
  • the amount used is usually 5 times to 50 times the volume, preferably 20 times the volume of the used weight of the compound of the formula (VII).
  • the base those used for ordinary condensation reactions can be used, and specific examples can include triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine, N, N-dimethylaminopyridine and the like.
  • the amount of the base or reagent used is usually at least 2 moles, preferably 2.5 to 5.0 moles, per mole of the compound of the formula (VI) as the raw material.
  • the reaction temperature varies depending on the raw material compound to be reacted, the reagent used, the solvent and the like, but is usually ⁇ 20 ° C. to 100 ° C., and preferably 0 ° C. to 30 ° C.
  • the reaction time varies depending on the raw material compound, the solvent, the reaction temperature and the like, but is usually 15 minutes to 5 days, and preferably 30 minutes to 2 days can be mentioned.
  • the compound of formula (VI) is added and reacted at a reaction temperature which varies depending on the starting compound to be reacted, the reagent to be used, the solvent and the like, but is usually -20 ° C to 150 ° C, preferably 10 ° C. To 60 ° C.
  • the reaction time varies depending on the raw material compound, the solvent, the reaction temperature and the like, but is usually 30 minutes to 10 days, and preferably 30 minutes to 4 days.
  • R means a protecting group (eg, tertiary butyl group or trimethylsilyl group).)
  • the side chain part (VIII) obtained by reacting the compound represented by the general formula (VII) with carbonyldiimidazole (V) is bound to 3S, 3'S-astaxanthin, This can then be achieved by coupling part (XI) of the side chain part to the obtained product (IX).
  • reaction temperature varies depending on the raw material compound to be reacted, the reagent to be used, the solvent and the like, but is usually ⁇ 20 ° C. to 150 ° C., preferably ⁇ 10 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time varies depending on the raw material compound, the solvent, the reaction temperature and the like, but is usually 30 minutes to 10 days, and preferably 30 minutes to 5 days.
  • bases include triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine, N, N-dimethylaminopyridine and the like.
  • the compound of the formula (IX) can be produced by reacting the resulting part of the side chain part (VIII) with 3S, 3'S-astaxanthin in the same manner as in the reaction of 2A above. .
  • the step of obtaining the target general formula (II) can be achieved by reacting the compound having the general formula (IX) obtained above with the general formula (XI).
  • This reaction is carried out according to the method for producing the above general formula (VIII).
  • the reaction temperature varies depending on the raw material compound to be reacted, the reagent to be used, the solvent and the like, but is usually ⁇ 20 ° C. to 100 ° C., preferably 0 ° C. to 40 ° C.
  • the reaction time varies depending on the raw material compound, the solvent, the reaction temperature and the like, but is usually 30 minutes to 10 days, and preferably 30 minutes to 30 hours.
  • the method for producing a compound having the general formula (XI) can be achieved according to the method for synthesizing t-butyl ester of generally known amino acid when (1) R is a t-butyl group, (2) When R is a trimethylsilyl group, it can be achieved by reacting a compound having the general formula (X) with trimethylsilyl chloride in the presence of a base in an inert solvent (to form a compound of the general formula (III) It can be achieved according to the method).
  • the reaction of (2) can be achieved according to generally known methods for silylation of hydroxyl and carboxyl groups.
  • R in the general formula (XI) is a trimethylsilyl group
  • the trimethylsilyl group can be easily eliminated by using water or weakly acidic water for post-treatment of the reaction to generate the general formula (II). .
  • the desired product of the formula (II) can be produced by appropriately combining and using the obtained purification means such as ordinary column chromatography, reprecipitation, recrystallization and the like.
  • the compound of the formula (I) according to the present invention can be administered as an external preparation, an oral preparation or an injection, preferably It is good to administer by external preparation.
  • the external preparation can typically be administered in the form of an ointment, a solution, a lotion, a liniment, a gel, an aerosol, a plaster, a patch, a cream and the like.
  • These external preparations include pharmaceutically acceptable additives such as solubilizers, bases, emulsifiers, wetting agents, stabilizers, stabilizers, dispersants, plasticizers, pH adjusters, absorption accelerators, gels.
  • the component for external use may be blended with ingredients such as a preservative, a preservative, a filler, a preservative, a preservative, a pigment, a fragrance, a refreshing agent, a thickener, an antioxidant, a skin lightening agent and an ultraviolet light absorber.
  • Oral agents or injections can be prepared by using conventional formulation techniques.
  • the oral preparation may be administered in any form such as tablets, capsules, granules, powders and the like, and is appropriately mixed with pharmaceutically acceptable excipients, disintegrants, binders and other pharmaceutical additives, It can be produced by using conventional formulation techniques.
  • the injection can be produced by a usual formulation technique, using an appropriate combination of a pharmaceutically acceptable osmotic pressure regulator, a stabilizer, a solubilizer, a pH regulator and the like.
  • the compound of the formula (I) according to the present invention when the compound of the formula (I) according to the present invention, its geometric isomer, a mixture of these geometric isomers, their optical isomers or a salt thereof is administered as an external preparation or an oral preparation, the external preparation of the present invention Alternatively, the number and frequency of administration of the oral preparation can be appropriately selected depending on the condition to be treated, dosage form, administration route, patient's age, body weight, sex or general health condition, and base, etc.
  • the daily dose when applied to a warm-blooded animal having a weight of about 70 kg, the daily dose is 0.01 to 500 mg, preferably 1 to 100 mg, more preferably 5 to 20 mg once or more, for example, 1 to 6 times a day It may be administered by
  • the compound of the formula (I) according to the present invention, its geometric isomer, a mixture of these geometric isomers, their optical isomers or a salt thereof is administered as an injection, it is usually 5 per day for adults.
  • 0.about.80.0 mg may be administered intravenously, and may be increased or decreased appropriately according to the symptoms.
  • the compounds of the formula (I) according to the present invention, their geometric isomers, mixtures of their geometric isomers, their optical isomers or their salts are particularly problematic in terms of safety within the above-mentioned dose range. Absent.
  • Non-patent document A Matsuda Kojin, Tanaka Akane, effectiveness of NC / Nga mouse as atopic dermatitis model, CRJ Letters. 1998, Vol. .11, No. 11 and Non-patent document B: Japan Charles River Ltd.
  • Model preparation NC / Nga Slc and males were purchased from Nippon SLC Co., Ltd. and 8-week-old NC / Nga mice, in which no abnormality was observed in the general condition during the quarantine and acclimatization period, were used for the experiment. . After selection, the mouse's chest, abdomen and back were shaved using an electric clipper under isoflurane (Wako Pure Chemical Industries) anesthesia.
  • Non-Patent Document B picryl chloride recrystallized according to Non-Patent Document B is dissolved in edible olive oil (J-Oil mills) while being heated to a concentration of 1% (W / V) and used as a starter substance And Skin symptoms were observed at 18 and 19 days after dermatitis sensitization. Using this as an index, those in which the skin inflammation was induced were grouped as shown in Table 1 on the 19th day using the stratified continuous randomization method. In addition, after grouping, it was confirmed that there was no statistically significant difference in the weight of each group.
  • ointment and administration Test substance (as compound X), lysine salt of optically active trans-astaxanthin derivative of the above formula (IA) (m1 and m2 are integers of 1 each, n1 and n2 are integers of 3 each, purity 97.6%) was used.
  • Compound X was prepared as described in the following preparation example. Compound X was mixed with white petrolatum (Wako) using an ointment mixer and an ointment batter to prepare ointments of 0.005%, 0.05% and 0.5% concentrations. The preparation was done at the time of use, and the ointment after preparation was shielded from light until the end of administration.
  • White petrolatum for ointment preparation was used as a solvent group.
  • a commercially available ointment of tacrolimus an atopic dermatitis therapeutic agent, which has been reported to suppress pruritus in a hapten-induced dermatitis mouse model and to significantly reduce pruritus clinically in atopic dermatitis.
  • Non-patent document C Inagaki et al., Inhibition of scratching behavior associated with allergic dermatitis in mice by tacrolimus, but not by dexamethasone. Eur J Pharmacol. 2006 Sep 28; 546 (1-3): 189-96.
  • Non Patent Literature D Effects of tacrolimus ointment on facial erection, itch, and scratching in patients with atopic dermatitis. J Dermatol. 2004 Mar; 31 (3): 194-9.
  • Compound X was percutaneously administered (openly applied) to the back skin once a day for 7 consecutive days according to the constitution of Table 1 from the 20th day of sensitization (the next day of grouping) to the 26th day of sensitization.
  • the animals were dosed at a dose of 100 mg / animal using a spatula under isoflurane anesthesia.
  • the resulting solution was washed with a mixture of hydrochloric acid (5.66 kg) and 20% brine (106 kg).
  • the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (57.4 kg), and the organic layer and the extract were combined.
  • the resulting solution was washed with 20% brine (100 kg), dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • Ethyl acetate (14.4 kg) was added and stirred to a homogeneous solution at 45-55 ° C.
  • the solution was cooled to 20-30 ° C., n-heptane (108.7 kg) was added dropwise, and after confirming the precipitation of crystals, the solution was stirred for 1 hour.
  • the precipitated crystals were collected by filtration to give the title compound (7.98 kg, purity 99.2%) as white crystals.
  • the obtained solution was treated three times with hydrochloric acid (0.3 M, 46.4 kg), 10% saline (45.9 kg), aqueous sodium hydrogen carbonate solution (about 7%, 48.2 kg), 20% saline (45 kg)
  • the extract was successively washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated to dryness under reduced pressure to obtain the title compound (concentrated residue, 3.26 kg, purity 98.1%).
  • the purity of the product is determined by high performance liquid chromatography (column: YMC-TriartC18 ExRS manufactured by YMC Co., Ltd.
  • the precipitated solid was collected by filtration and dried to give the title compound (4.48 g, purity 90.7%) as a dark purple to dark red solid.
  • acetonitrile containing 0.025% trifluoroacetic acid / 0.025% trifluoroacetic acid water 30 to 98 / It was determined using 70-2, flow rate: 1 mL / min, detection wavelength: 474 nm).

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Abstract

新たな掻痒抑制剤の提供。　式（Ｉ）で示されるトランス－アスタキサンチン誘導体、その幾何異性体、それら幾何異性体の混合物、それらの光学異性体またはそれらの塩を含有する掻痒抑制剤。　（式中、ｍ1、ｍ2、ｎ1およびｎ2は、それぞれ同じまたは異なって１～６の整数を意味する。）

Description

掻痒抑制剤
　本発明はアスタキサンチン誘導体を含有する掻痒抑制剤に関する。
　タクロリムスは、ストレプトミセス・ツクバエンシス（Streptomyces tsukubaensis）の培養物から単離された、化学名１７－アリル－１，１４－ジヒドロキシ－１２－〔２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシシクロヘキシル）－１－メチルビニル〕－２３，２５－ジメトキシ－１３，１９，２１，２７－テトラメチル－１１，２８－ジオキサ－４－アザトリシクロ〔２２．３．１．０４，９〕オクタコス－１８－エン－２，３，１０，１６－テトラオンのマクロライド系免疫抑制剤であり、医薬としては通常、下記一般式で示される１水和物形態として使用される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　タクロリムスを外用剤として用いた場合、アトピー性皮膚炎などの皮膚疾患に有用であることが知られている（特許文献１）。たとえば、アトピー性皮膚炎患者は皮膚のバリアー機能が破壊され皮膚の異常乾燥や掻痒が生じると考えられており、タクロリムスを含む外用剤が掻痒抑制に有用であることが知られている。
　一方、タクロリムスは水にも油性溶媒にも溶け難い難溶性物質であるため、これを含む製剤にはタクロリムスを溶解することができる可溶化剤を用いる必要がある。
　かかる可溶化剤としてこれまで界面活性剤やそれ以外の物質の使用が検討されてきたが、可溶化剤が皮膚刺激性を有する、タクロリムスを化学的に安定に保持しうること自体が難しい、といった問題を抱えている。たとえば可溶化剤として炭酸プロピレンを用いたタクロリムス軟膏剤として、プロトピック（登録商標）軟膏があるが、炭酸プロピレンは皮膚刺激のある物質であり、軟膏剤に用いるには適さない。これに対し、特許文献２～４のパテントファミリーでは、可溶化剤としてトリアセチンを用いた外用剤において、より皮膚刺激が少なく、安定性に優れることを見出している。
特許第２６０４８３４号公報 国際公開第２０１０／０４１６８４号パンフレット 特許第５１３５４４１号公報 米国特許第８，５７５，１８９号公報
　このような状況のもと、上記にも記載のとおり、タクロリムスは水にも油性溶媒にも溶け難い難溶性物質であることに変わりはなく、タクロリムスに代替しうる新薬であってタクロリムスと同等またはそれ以上の掻痒抑制効果を有する新薬の開発が望まれている。
　本発明の主な目的は、タクロリムスに代替可能でそれと同等またはそれ以上の掻痒抑制効果を有する掻痒抑制剤を提供することにある。
　本発明者らは、掻痒抑制のための治療薬として新たな治療薬を見出すべく鋭意検討した結果、式（Ｉ）で示されるトランス－アスタキサンチン誘導体、その幾何異性体、それら幾何異性体の混合物、それらの光学異性体またはそれらの塩が掻痒に対し優れた抑制効果を有することを見出し、本発明を完成した。
　すなわち、本発明は、次の発明〔１〕～〔４〕を提供するものである。
〔１〕式（Ｉ）で示されるトランス－アスタキサンチン誘導体、その幾何異性体、それら幾何異性体の混合物、それらの光学異性体またはそれらの塩を含有する掻痒抑制剤。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
（式中、ｍ1、ｍ2、ｎ1およびｎ2は、それぞれ同じまたは異なって１～６の整数を意味する。）
〔２〕掻痒抑制剤製造のための、前記式（Ｉ）で示されるトランス－アスタキサンチン誘導体、その幾何異性体、それら幾何異性体の混合物、それらの光学異性体またはそれらの塩の使用。
〔３〕掻痒抑制剤に使用する、前記式（Ｉ）で示されるトランス－アスタキサンチン誘導体、その幾何異性体、それら幾何異性体の混合物、それらの光学異性体。
〔４〕前記式（Ｉ）で示されるトランス－アスタキサンチン誘導体、その幾何異性体、それら幾何異性体の混合物、それらの光学異性体またはそれらの塩の有効量を投与することを特徴とする掻痒抑制のための治療方法。
　本発明の式（Ｉ）で示されるトランス－アスタキサンチン誘導体、その幾何異性体、それら幾何異性体の混合物、それらの光学異性体またはそれらの塩は、ヒト、犬、猫、馬などの各種動物全般の掻痒に対し優れた有効性を有するものであり、式（Ｉ）で示されるアスタキサンチン誘導体、その幾何異性体、それら幾何異性体の混合物、それらの光学異性体またはそれらの塩を含有する医薬組成物は掻痒抑制剤として優れたものである。
実施例における、白色ワセリン投与群、タクロリムス投与群および化合物Ｘ投与群の掻痒行動回数を示す図である。
　本発明の掻痒抑制剤は、前記式（Ｉ）で表されるトランス－アスタキサンチン誘導体、その幾何異性体、それら幾何異性体の混合物、それらの光学異性体またはそれらの塩を有効成分として含有する。「掻痒抑制」とは、掻破衝動（掻きたいという欲求）を起こす不快な感覚、いわゆるかゆみを抑制するという意味である。「掻痒」には、発疹を伴うかゆみと、発疹を伴わないかゆみとがある。発疹を伴うかゆみには、虫刺症、じんま疹、疥癬、体部白癬、アトピー性皮膚炎、乾癬、接触皮膚炎、おむつ皮膚炎、貨幣状皮膚炎、皮脂減少性皮膚炎、水疱性類天疱瘡、扁平苔癬、薬疹、薬物性肝障害、手湿疹、足白癬、老人性疣贅、掌蹠膿疱症、尖圭コンジローマなどに起因するかゆみがある。発疹を伴わないかゆみには、皮膚掻痒症、原発性胆汁性肝硬変、糖尿病、慢性腎不全、腎透析、尿毒症、痛風、甲状腺機能低下症、貧血、多血症、ホジキン病・悪性リンパ腫、白血病、多発性硬化症、脊髄癆、慢性結膜炎、アレルギー性結膜炎、眼瞼けいれん、外耳道炎、アレルギー性鼻炎、外陰カンジダ症、老人性乾皮症、老人性外陰炎、トリコモナス腟炎、肛門掻痒症などに起因するかゆみがあり、単なる皮膚の乾燥によるかゆみも含まれる。本発明にかかる掻痒抑制剤は塗布などによる外用、または内服や注射による投与によりこれらかゆみを抑制しうるものであり、本発明によって処置し得る対象には、ヒトを含む温血動物、たとえばイヌ、ネコ、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、サル、ウサギ、ラットまたはマウスが含まれるが、これらに限定されない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
（式中、ｍ1、ｍ2、ｎ1およびｎ2は、それぞれ同じまたは異なって１～６の整数を示す。）
　式（Ｉ）の化合物の中では、ｍ1およびｍ2がそれぞれ１の整数であり、ｎ1およびｎ2がそれぞれ３の整数を示す場合が好ましい。
　式（Ｉ）にかかる化合物、その幾何異性体、それら幾何異性体の混合物およびそれらの光学異性体は、分子内にカルボキシル基を有することから望まれる塩基物質或いは塩基化合物と通常の塩形成反応をさせることにより薬学上許容される塩を形成することができる。そのような塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、リシン塩、オルニチン塩、アルギニン塩のようなアミノ酸塩を挙げることができ、中でもリシン塩を好ましいものとして挙げることができる。
　式（Ｉ）の化学構造式において、アスタキサンチン基本骨格中の中鎖炭素鎖部分における二重結合部分は化学構造上トランスおよびシスの幾何異性体の構造を取り得る。本発明にかかる有効成分については、式（Ｉ）のトランス体のみならず、以下の式（Ｉａ）や式（Ｉｂ）に代表されるシス体も本発明にかかる掻痒抑制剤の有効成分として挙げることができる。本発明の掻痒抑制剤については、式（Ｉ）のトランス体やその幾何異性体であるシス体の各種混合比での混合物並びにトランス体とシス体の混合物も有効成分として含むものである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
（式中、ｍ1、ｍ2、ｎ1およびｎ2は、前記と同じ意味を有する。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
（式中、ｍ1、ｍ2、ｎ1およびｎ2は、前記と同じ意味を有する。）
　また、式（Ｉ）の化合物、その幾何異性体およびそれら幾何異性体の混合物は、以下に代表される光学異性体（ＩＡ）を包含し得るものであり、その対掌体やそれらの混合物、ジアステレオマーも全て本発明にかかる掻痒抑制剤の有効成分として包含する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
（式中、ｍ1、ｍ2、ｎ1およびｎ2は、前記と同じ意味を有する。）
　式（Ｉ）の化合物、その幾何異性体、それら幾何異性体の混合物およびそれらの光学異性体の中では、上記の式（ＩＡ）のトランス体の化合物が好ましい。
　また、上記式（ＩＡ）のトランス体の化合物中でも、ｍ1およびｍ2はそれぞれ１の整数を意味しｎ1およびｎ2はそれぞれ３の整数を意味する化合物が好ましい。
　前記のように、式（ＩＡ）で示される光学活性トランス－アスタキサンチン誘導体またはその塩がより好ましく、さらに式（ＩＡ）で示される光学活性トランス－アスタキサンチン誘導体に対応する光学活性シス－アスタキサンチン誘導体およびその塩を実質的に含有しない高純度の光学活性トランス－アスタキサンチン誘導体またはその塩がさらに好ましい。ここで、本発明にかかる掻痒抑制剤の有効成分を「高純度」で含有するとは、当該有効成分中の純度が少なくとも９５％以上、好ましくは９８％以上である場合をいう。
　本発明にかかる式（Ｉ）の化合物、その幾何異性体、それらの光学異性体およびそれらの塩は、国際公開第２０１５／１７８４０４号明細書に記載の製造方法や同方法と公知の方法を適宜組み合わせることにより製造することができる。それらの製造方法の中で、式（Ｉ）の化合物の幾何異性体、それらの光学異性体の製造方法について上記式（ＩＡ）の光学異性体の製造方法を代表として以下に説明する。
（１Ａ）　脱保護反応
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
（式中、ｍ1、ｍ2、ｎ1およびｎ2は、前記と同じ意味を有し、Ｒは保護基を意味する。）
　原料化合物である式（II）の化合物の保護基を脱離することにより、目的とする式（ＩＡ）の光学活性のトランス－アスタキサンチン誘導体を製造することができる。
　当該脱離反応は、保護基の通常の脱離反応が使用でき、具体的には、酸による脱離反応をあげることができる。
　保護基としては、第三級ブチル基、トリメチルシリル基、テトラヒドロピラニル基等をあげることができ、好適なものとしては第三級ブチル基、トリメチルシリル基等をあげることができる。
　酸による脱離反応の場合には、式（II）の化合物を不活性な溶媒中、酸を加え反応させることにより、目的とする式（ＩＡ）の化合物を製造することができる。
　使用される溶媒は、本反応に不活性なものであれば特に限定はなく、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；クロロホルム、塩化メチレン、１，２－ジクロロエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリルのようなニトリル類；ギ酸エチル、ギ酸イソプロピル、ギ酸イソブチル、酢酸エチル、酢酸イソブチル、酢酸ブチルのような有機酸エステル類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールのようなアルコール類；トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸のような有機酸類；水；またはこれらの溶媒の混合溶媒をあげることができ、好適には、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、エーテル類、アルコール類、有機酸類、アミド類、水、またはこれらの溶媒の混合溶媒であり、更に好適には、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、アルコール類、有機酸類、エーテル類、水またはこれらの溶媒の混合溶媒であり、最も好適には、ハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ギ酸、ジオキサン、テトラヒドロフラン、または水とこれらの有機溶媒の混合溶媒（保護基がＣ１－Ｃ６アルキル基である場合）をあげることができる。
　使用され得る酸は、通常の反応において、酸として使用されるものであれば特に限定はなく、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、燐酸のような無機酸；酢酸、ギ酸、蓚酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸のような有機酸；塩化亜鉛、四塩化スズ、ボロントリクロリド、ボロントリフルオリド、ボロントリブロミドのようなルイス酸；または酸性イオン交換樹脂であり得、好適には、無機酸または有機酸であり、最も好適には、塩酸、酢酸、ギ酸およびトリフルオロ酢酸をあげることができる。
　反応温度は、反応させる原料化合物や使用する酸、溶媒等により異なるが、通常、－２０℃乃至１５０℃であり、好適には、０℃乃至１００℃である。反応時間は、原料化合物、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、３０分間乃至１０日間であり、好適には、３０分間乃至５日間である。溶媒の使用量は、通常式（II）の化合物の使用重量に対し１０倍乃至５０倍容量を使用すればよく、好適には３０倍容量使用すればよい。酸の使用量は、原料である式（II）の化合物に対し、無機酸であれば、通常５倍乃至５０倍モル量、好適には１０倍乃至３０倍モル量使用すればよく、有機酸であれば、通常１００倍乃至１０００倍モル量、好適には２００倍乃至６００倍モル量使用すればよい。
　以上の脱保護反応により得られる生成物は、前記の９－シス体や１３－シス体等の幾何異性体を含有し得るので、カラムクロマトグラフィー、再沈殿や結晶化等の分離、精製手段を目的に応じて適宜組み合わせることにより、同幾何異性体を分離、除去し、目的とする式（ＩＡ）の光学活性のトランス－アスタキサンチン誘導体を高純度で単離、製造することができる。
　また、分離した前記シス体は、上記の如き精製、分離方法を適宜組み合わせることにより単離取得することができる。
（１Ｂ）　シス体からトランス体への変換方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
（式中、ｍ1、ｍ2、ｎ1およびｎ2は、前記と同じ意味を有する。）
　本製造法で使用される代表的シス体は上記のごとき式（ＩＡａ）および（ＩＡｂ）の化合物であり、これらは、単独の原料化合物として、或いはシス体の混合物として、或いはシス体を過剰に含むトランス体との混合物として不活性な溶媒に溶解後、ヨウ素等の転換試薬を用いて反応させることにより目的とする式（ＩＡ）の高純度の光学活性トランス－アスタキサンチン誘導体を製造することができる。
　使用される溶媒は、本反応に不活性なものであれば特に限定はされず、例えばテトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、アセトン、水等をあげることができる。
　上記転換試薬として好適に使用されるものしては、ヨウ素をあげることができる。
　反応温度は、反応させる原料化合物や使用する転換試薬、溶媒等により異なるが、通常、－２０℃乃至１５０℃であり、好適には、１０℃乃至１００℃である。反応時間は、原料化合物、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、３０分間乃至１０日間であり、好適には、３０分間乃至５日間である。溶媒の使用量は、通常式（ＩＡａ）または式（ＩＡｂ）の化合物の使用重量に対し通常１０倍乃至５０倍容量を使用すればよく、好適には３０倍容量使用すればよい。転換試薬の使用量は、原料である式（ＩＡａ）または式（ＩＡｂ）の化合物に対し通常０．０１倍モル量以上、好適には０．１倍モル量以上使用すればよい。
　以上の転換反応により得られる生成物において、前記９－シス体や１３－シス体等の幾何異性体を分離する方法としては、カラムクロマトグラフィー、再沈殿や結晶化等の方法をあげることができ、目的に応じてこれらの方法を適宜組み合わせることにより、同幾何異性体を分離し、目的とする式（ＩＡ）の光学活性のトランス－アスタキサンチン誘導体を高純度で単離、製造することができる。
　また、分離されたシス体も上記の分離手段を適宜組み合わせて用いることにより、夫々のシス体として単離、製造することができる。
　次に上記の原料化合物（II）の代表的製造方法を以下に説明する。
（２Ａ）　３Ｓ，３’Ｓ－アスタキサンチンに側鎖部分全体を直接結合させる方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
（式中、ｍ1およびn1は、前記と同じ意味を有し、Ｒは保護基（例えば、第三級ブチル基）を意味する。）
　３Ｓ，３’Ｓ－アスタキサンチンを不活性な溶媒に溶解後、縮合試薬存在下、式（Ｉ）の化合物における側鎖部分にあたる式（III）の化合物を反応させることにより、式（II）の化合物を製造することができる。
　溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等の有機溶媒をあげることができる。
　縮合試薬としては、通常の縮合反応に使用されるものを使用することができ、具体例としては水溶性カルボジイミド塩酸塩（例えば、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド等をあげることができる。縮合試薬の使用量は、原料である３Ｓ，３’Ｓ－アスタキサンチンに対し通常２倍モル量以上、好適には２．５倍モル量～２０倍モル量使用すればよい。
　側鎖部分にあたる式（III）の化合物については、３Ｓ，３’Ｓ－アスタキサンチンに対し通常２倍モル量以上、好適には２．５倍モル～２０倍モル量使用すればよい。
　反応温度は、反応させる原料化合物や使用する縮合試薬、溶媒等により異なるが、通常、－２０℃乃至１５０℃であり、好適には、－１０℃乃至１００℃である。反応時間は、原料化合物、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、３０分間乃至１０日間であり、好適には、３０分間乃至５日間である。溶媒の使用量は、３Ｓ，３’Ｓ－アスタキサンチンの使用重量に対し通常１０倍乃至５０倍容量を使用すればよく、好適には３０倍容量使用すればよい。
　得られる式（II）の化合物は、通常、カラムクロマトグラフィー、再沈殿、再結晶等の精製手段を適宜組み合わせることにより精製、単離することができる。
　なお、側鎖部分全体は、以下の方法により製造することができる。
（２Ａ－１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
（式中、ｍ1、およびｎ1は、前記と同じ意味を有し、Ｒは保護基（例えば、第三級ブチル基）を意味する。）
　式（IV）の化合物にカルボニルジイミダゾール（Ｖ）および式（VII）の化合物を順次反応することにより目的とする式（III）の化合物を製造することができる。
　具体的には、式（IV）の化合物を不活性な溶媒中、カルボニルジイミダゾール（Ｖ）を塩基等の試薬の存在下或いは非存在下反応させることにより、中間物である式（VI）の化合物を得ることができる。さらに、式（VII）の化合物を塩基等の試薬の存在下トリメチルシリルクロリドと反応させ、次いで式（VI）の化合物と反応させることにより、目的とする式（III）の化合物を製造することができる。
　式（VI）の化合物を得る工程では、溶媒としては、クロロホルム、塩化メチレン等の有機溶媒をあげることができ、これら有機溶媒の使用量は式（IV）の化合物の使用重量に対し通常５倍乃至３０倍容量、好適には１５倍容量を使用すればよい。
　塩基試薬としては、通常の縮合反応に使用されるものを使用することができ、具体例としては、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン等をあげることができる。
　反応温度は、反応させる原料化合物や使用する試薬、溶媒等により異なるが、通常、－２０℃乃至１５０℃であり、好適には、０℃乃至３０℃である。反応時間は、原料化合物、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１５分間乃至１０日間であり、好適には、３０分間乃至２日間をあげることができる。
　目的とする式（III）の化合物を得る工程では、トリメチルシリルクロリドと式（VII）の化合物を反応させる溶媒としては、クロロホルム、塩化メチレン、ピリジン等の有機溶媒をあげることができ、これら有機溶媒の使用量は式（VII）の化合物の使用重量に対し通常５倍乃至５０倍容量、好適には２０倍容量を使用すればよい。
　塩基としては、通常の縮合反応に使用されるものを使用することができ、具体例としては、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン等をあげることができる。塩基、試薬の使用量は、原料である式（VI）の化合物に対し通常２倍モル以上、好適には２．５倍モル乃至５．０倍モル使用すればよい。
　反応温度は、反応させる原料化合物や使用する試薬、溶媒等により異なるが、通常、－２０℃乃至１００℃であり、好適には、０℃乃至３０℃である。反応時間は、原料化合物、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１５分間乃至５日間であり、好適には、３０分間乃至２日間をあげることができる。次いで式（VI）の化合物を加え、反応させるときの反応温度は、反応させる原料化合物や使用する試薬、溶媒等により異なるが、通常、－２０℃乃至１５０℃であり、好適には、１０℃乃至６０℃である。反応時間は、原料化合物、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、３０分間乃至１０日間であり、好適には、３０分間乃至４日間をあげることができる。
（２Ｂ）　３Ｓ，３’Ｓ－アスタキサンチンに側鎖部分のパーツを順次結合させる方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
（式中、ｍ1、ｍ2、ｎ1およびｎ2は、前記と同じ意味を有し、Ｒは保護基（例えば、第三級ブチル基或いはトリメチルシリル基）を意味する。）
　本製造方法については、基本、一般式（VII）で示される化合物とカルボニルジイミダゾール（Ｖ）を反応させて得られる側鎖部分のパーツ（VIII）を３Ｓ，３’Ｓ－アスタキサンチンに結合させ、次に、得られた生成物（IX）に側鎖部分のパーツ（XI）を結合させることにより達成できる。
　カルボニルジイミダゾール（Ｖ）を使用した工程では上記（２Ａ－１）の製造法に示した各種反応条件を同様に使用すればよい。
　溶媒としては、クロロホルム、塩化メチレン等の有機溶媒をあげることができ、これら有機溶媒の使用量は式（VII）の化合物の使用重量に対し通常２倍乃至３０倍容量を使用すればよく、好適には７倍容量使用すればよい。
　反応温度は、反応させる原料化合物や使用する試薬、溶媒等により異なるが、通常、－２０℃乃至１５０℃であり、好適には、－１０℃乃至１００℃である。反応時間は、原料化合物、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、３０分間乃至１０日間であり、好適には、３０分間乃至５日間をあげることができる。塩基はトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン等をあげることができる。
　得られる側鎖部分のパーツ（VIII）と３Ｓ，３’Ｓ－アスタキサンチンとの結合反応については、上記の２Ａの反応と同様に反応させることにより、式（IX）の化合物を製造することができる。
　目的とする一般式（II）を得る工程は、上記で得られた一般式（IX）を有する化合物に一般式（XI）を反応させることにより達成できる。本反応は上記一般式（VIII）を製造する方法に準じて行われる。
　反応温度は、反応させる原料化合物や使用する試薬、溶媒等により異なるが、通常、－２０℃乃至１００℃であり、好適には、０℃乃至４０℃である。反応時間は、原料化合物、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、３０分間乃至１０日間であり、好適には、３０分間乃至３０時間をあげることができる。
　なお、一般式（XI）を有する化合物を製造する方法は、（１）Ｒがｔ―ブチル基の場合は一般的に知られたアミノ酸のｔ－ブチルエステルを合成する方法に準じて達成でき、（２）Ｒがトリメチルシリル基の場合は、一般式（X）を有する化合物とトリメチルシリルクロリドを不活性溶媒中、塩基の存在下に反応させることにより達成できる（前記一般式（III）の化合物を作る方法に準じて達成できる）。（２）の反応は一般的に知られたヒドロキシル基やカルボキシル基をシリル化する方法に準じて達成できる。なお、一般式（XI）におけるＲがトリメチルシリル基の場合は一般式（II）を生成する反応の後処理に水或いは弱酸性水を使用することにより、トリメチルシリル基を容易に脱離させることが出来る。
　得られた生成物を、通常のカラムクロマトグラフィー、再沈殿、再結晶等の精製手段を適宜組わせて使用することにより、目的とする式（II）の化合物を製造することができる。
　本発明に係る式（Ｉ）の化合物、その幾何異性体、それら幾何異性体の混合物、それらの光学異性体またはそれらの塩は、外用剤、経口剤または注射剤として投与可能であり、好ましくは外用剤で投与されるのがよい。
　外用剤は典型的には軟膏剤、液剤、ローション剤、リニメント剤、ゲル剤、エアロゾール剤、プラスター剤、パップ剤、クリーム剤などの形態で投与可能である。
　これら外用剤には、薬学的に許容される添加剤、たとえば可溶化剤、基剤、乳化剤、湿潤剤、安定剤、安定化剤、分散剤、可塑剤、ｐＨ調節剤、吸収促進剤、ゲル化剤、防腐剤、充填剤、保存剤、防腐剤、色素、香料、清涼剤、増粘剤、酸化防止剤、美白剤、紫外線吸収剤などの成分が配合されてもよく、当該外用剤、経口剤または注射剤は通常の製剤化技術を用いることにより製造することができる。
　経口剤については錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等いずれの形態で投与されてもよく、薬学的に許容される、賦形剤、崩壊剤、結合剤等の医薬添加剤と適宜混合し、通常の製剤化技術を用いることにより製造することができる。
　注射剤については、薬学的に許容される、浸透圧調節剤、安定化剤、可溶化剤、ＰＨ調節剤等を適宜組み合わせて用い、通常の製剤化技術により製造することができる。
　本発明に係る式（Ｉ）の化合物、その幾何異性体、それら幾何異性体の混合物、それらの光学異性体またはそれらの塩を外用剤または経口剤として投与する場合には、本発明の外用剤または経口剤の投与回数および投与量は、処置する症状、剤型、投与経路、患者の年齢、体重、性別もしくは一般的な健康状態、および基剤等によって適宜選択することができるが、適量、例えば体重約７０ｋｇの温血動物に適用するとき１日当たりの量で０．０１～５００ｍｇ、好ましくは１～１００ｍｇ、より好ましくは５～２０ｍｇを１日１回またはそれ以上、例えば、１～６回で投与すればよい。
　本発明に係る式（Ｉ）の化合物、その幾何異性体、それら幾何異性体の混合物、それらの光学異性体またはそれらの塩を注射剤として投与する場合には、通常成人に対し１日あたり５．０～８０．０ｍｇを静脈内に投与すればよく、症状に応じて適宜増減すればよい。
　本発明に係る式（Ｉ）の化合物、その幾何異性体、それら幾何異性体の混合物、それらの光学異性体またはそれらの塩は、上記の投与量の範囲においては、安全性においても特に問題はない。
　以下、本発明の実施例について説明する。
　ただし、本発明の範囲は下記実施例に何ら限定されるものではない。
　本実施例では、掻痒評価モデルとして塩化ピクリルにより掻痒を惹起されたＮＣ／Ｎｇａマウスモデルを用い、掻痒に対する本発明の化合物の抑制作用を検討した。当該モデルによれば、ＮＣ／Ｎｇａマウスが皮膚炎症状を示さないような清浄な環境下でも、ハプテンとなる塩化ピクリルを連続処置することにより掻痒関連物質である血中ＩｇＥを増加させ、アトピー性皮膚炎様症状を示し、強い掻痒感を惹起することができる（非特許文献Ａ：松田浩珍、田中あかね、アトピー性皮膚炎モデルとしてのＮＣ／Ｎｇａマウスの有効性、ＣＲＪ　Ｌｅｔｔｅｒｓ．１９９８、Ｖｏｌ．１１、Ｎｏ．１１および非特許文献Ｂ：日本チャールス・リバー株式会社技術資料ＡＤ－ＮＣ－１０、ＮＣ／ＮｇａＴｎｄＣｒｌｊマウスを実験モデルとして使用するアトピー性皮膚炎症状の発症プロトコール、２００９年改定参照）。
（１）モデル作製
　ＮＣ／Ｎｇａ　Ｓｌｃ、雄性を日本エスエルシー(株)から購入し、検疫・馴化期間中の一般状態に異常の認められなかった８週齢のＮＣ／Ｎｇａマウスを実験に使用した。選択後にイソフルラン（和光純薬工業）麻酔下で、マウスの胸部、腹部および背部を、電気バリカンを用いて剃毛した。剃毛翌日に、動物をイソフルラン麻酔下でマイクロピペットを用い、感作物質を１５０μＬ／匹の液量で胸腹部および両足の裏に塗布することにより感作した（胸部：５０μＬ、腹部：５０μＬ、足の裏：２５μＬ）。感作日を０日目とした。
　なお、非特許文献Ｂに従い塩化ピクリル（東京化成工業）を再結晶化したものを、５％（Ｗ／Ｖ）の濃度になるようにエタノール／アセトン溶液（いずれも和光純薬工業製、体積割合エタノール：アセトン＝４：１）に溶解させこれを感作物質とした。
　続いて感作４日目、１１日目、１８日目（群分け前日）に誘発を行った。誘発前日に、動物をイソフルラン麻酔下で背部を電気バリカンおよびシェーバーを用いて剃毛を行い、誘発日にはイソフルラン麻酔下でマイクロピペットを用い、惹起物質を１５０μＬ／匹の液量で背部に塗布することにより皮膚炎を誘発した。
　なお、非特許文献Ｂに従い再結晶化した塩化ピクリルを、１％（Ｗ／Ｖ）の濃度になるように加温しながら食用オリーブ油（Ｊ－オイルミルズ）に溶解させ用事調製しこれを惹起物質とした。
　皮膚炎感作後１８日および１９日目に皮膚症状を観察した。これを指標にして皮膚炎症状が惹起されたものを、層別連続無作為化法を用いて、１９日目に表１のとおりに群分けを行った。なお、群分け後、各群の体重に統計学的有意差がないことを確認した。
（２）軟膏調製および投与
　被験物質（化合物Ｘとして）、上記式（ＩＡ）の光学活性トランスーアスタキサンチン誘導体のリシン塩（ｍ１およびｍ２はそれぞれ１の整数、ｎ１およびｎ２はそれぞれ３の整数、純度９７．６％）を使用した。化合物Ｘは下記製造例の記載に従い製造した。
　軟膏練り台と軟膏練用ヘラを用いて化合物Ｘを白色ワセリン（Ｗａｋｏ）に混合し、０．００５％、０．０５％および０．５％濃度の軟膏を調製した。調製は用時調製にて行い、調製後の軟膏は、投与終了まで遮光した。溶媒群として軟膏調製用の白色ワセリンを用いた。
　陽性対象として、ハプテン誘発性皮膚炎マウスモデルで掻痒を抑制することや臨床的にアトピー性皮膚炎での有意な掻痒感軽減が報告されているアトピー性皮膚炎治療薬のタクロリムスの市販の軟膏剤（プロトピック（登録商標）軟膏０．１％、アステラス製薬株式会社）を用いた（非特許文献Ｃ：Inagaki et al., Inhibition of scratching behavior associated with allergic dermatitis in mice by tacrolimus, but not by dexamethasone. Eur J Pharmacol. 2006 Sep 28;546(1-3):189-96.および非特許文献Ｄ：Katoh et al.、 Effects of tacrolimus ointment on facial eruption、 itch、 and scratching in patients with atopic dermatitis. J Dermatol. 2004 Mar;31(3):194-9.参照）。
　処置として感作２０日目（群分け翌日）より感作２６日目まで、表１の郡構成に従い化合物Ｘを１日１回、７日間連続で背部皮膚に経皮投与（開放塗布）した。なお、動物に対しては、イソフルラン麻酔下でスパーテルを用いそれぞれ100mg/匹の塗布量で投与した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000020
（３）化合物Ｘの製造例
　以下の記載における化学構造式中のアスタキサンチン骨格中鎖炭素鎖部分における幾何異性体は便宜的に全トランス体の化学構造式で示す。
（３．１）４－（イミダゾール－１－イルカルボニルアミノ）酪酸ｔ－ブチル（本化学名中、ｔは第三級を意味する。以下、同様とする。）の合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
　カルボニルジイミダゾール（９．９５ｋｇ）に塩化メチレン（７９．６ｋｇ）を加えて、撹拌し、４－アミノ酪酸ｔ－ブチル塩酸塩（８．０ｋｇ）の塩化メチレン（５３．１ｋｇ）溶液を－５～５℃で加え、反応混合物を同温度で３０分間撹拌した。１５～２５℃に加温し、同温度で１時間撹拌した。反応混合物に、水（４０ｋｇ）を加えて、撹拌し、有機層を分離した。得られた溶液を５％食塩水（４２．１ｋｇ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、標記粗生成物（濃縮残分、１０．４ｋｇ）を得た。
　　　ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＣＤＣｌ3）：８．２２（１Ｈ、ｓ）、７．９２（１Ｈ、ｂｒ）、７．２８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ）、７．０５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ）、３．４５（２Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝６．０、６．０Ｈｚ）、２．４０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４）、１．９２（２Ｈ、ｔｔ、Ｊ＝６．４、６．４Ｈｚ）、１．４４（９Ｈ、ｓ）。
　　　マススペクトル（＋ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２５４．００（Ｍ＋Ｈ）+。
（３．２）４－（３－カルボキシメチルウレイド）酪酸ｔ－ブチルの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
　４－（イミダゾール－１－イルカルボニルアミノ）酪酸ｔ－ブチル（上記（３．１）の化合物）（１０．４ｋｇ）に塩化メチレン（１８５．７ｋｇ）、グリシン（７．４ｋｇ）、トリエチルアミン（８．３ｋｇ）を加えて、撹拌し、－５～５℃でクロロトリメチルシラン（８．９ｋｇ）を加え、該反応混合物を１５～３０℃で６０時間撹拌した。反応混合物を減圧で濃縮し、酢酸エチル（２０８ｋｇ）、塩酸（５．６６ｋｇ）と２０％食塩水（１０６ｋｇ）の混合液を加えて、撹拌し、有機層を分離した。得られた溶液を塩酸（５．６６ｋｇ）と２０％食塩水（１０６ｋｇ）の混合液で洗浄した。水層を酢酸エチル（５７．４ｋｇ）で抽出し、有機層と抽出液を合わせた。得られた溶液を２０％食塩水（１００ｋｇ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル（１４．４ｋｇ）を加えて、撹拌し、４５～５５℃で均一溶液とした。該溶液を２０～３０℃に冷却し、ｎ－ヘプタン（１０８．７ｋｇ）を滴下し、結晶の析出を確認後、１時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、標記化合物（７．９８ｋｇ、純度９９．２％）を白色結晶として得た。
　なお、生成物の純度は、高速液体クロマトグラフィー（カラム：株式会社ワイエムシィ製　ＹＭＣ－Ｔｒｉａｒｔ　Ｃ１８　ＥｘＲＳ　及び移動相：アセトニトリル／ｐＨ８のリン酸塩緩衝液＝３／７、流速：１ｍＬ/ｍｉｎ、検出波長：２１０ｎｍ）を用いて、決定した。
　　　ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＣＤＣｌ3）：６．１６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、６．０１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、３．６７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．９７（２Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝６．４、６．４Ｈｚ）、２．１７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．５６（２Ｈ、ｔｔ、Ｊ＝７．２、７．２Ｈｚ）、１．３９（９Ｈ、ｓ）。
　　　マススペクトル（＋ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２６０．９２（Ｍ＋Ｈ）+。
（３．３）４－（３－｛４－[１８－（４（Ｓ）－［３－（３－ｔ－ブトキシカルボニルプロピル）ウレイドアセトキシ]－２，６，６－トリメチル－３－オキソシクロヘキサ－１－エニル）－３，７，１２，１６－テトラメチルオクタデカ－１（Ｅ），３（Ｅ），５（Ｅ），７（Ｅ），９（Ｅ），１１（Ｅ），１３（Ｅ），１５（Ｅ），１７（Ｅ）－ノナエニル］－３，５，５－トリメチル－２－オキソシクロヘキサ－３－エニル－１（Ｓ）－オキシカルボニルメチル｝ウレイド）酪酸ｔ－ブチルの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
　３（Ｓ），３’（Ｓ）－アスタキサンチン（１．８ｋｇ）、４－（３－カルボキシメチルウレイド）酪酸ｔ－ブチル（上記（３．２）の化合物）（２．７５ｋｇ）に、Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン（２．９５ｋｇ）及び塩化メチレン（７１．６ｋｇ）を加えて、撹拌し、溶液とした。該溶液に－５～５℃で１－（３-ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（４．６３ｋｇ）を加え、同温度で４時間撹拌した。反応混合物に水（３．６ｋｇ）を加えて、撹拌し、更に、酢酸エチル（４８．４ｋｇ）を加えて、撹拌し、減圧下にて濃縮した。濃縮残渣に酢酸エチル（４８．４ｋｇ）、水（４５ｋｇ）を加えて、撹拌し、有機層を分離した。得られた溶液を塩酸水（０．３Ｍ、４６．４ｋｇ）で３回、１０％食塩水（４５．９ｋｇ）、炭酸水素ナトリウム水溶液（約７％、４８．２ｋｇ）、２０％食塩水（４５ｋｇ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にて濃縮乾固し、標記化合物（濃縮残渣、３．２６ｋｇ、純度９８．１％）を得た。
　なお、生成物の純度は、高速液体クロマトグラフィー（カラム：株式会社ワイエムシィ製　ＹＭＣ－ＴｒｉａｒｔＣ１８　ＥｘＲＳ　及び移動相：０．０２５％トリフルオロ酢酸入りアセトニトリル／０．０２５％トリフルオロ酢酸水＝３０～９８／７０～２、流速：１ｍＬ/ｍｉｎ、検出波長：４７４ｎｍ）を用いて、決定した。
　　　ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＣＤＣｌ3）：６．１８－６．７２（１４Ｈ、ｍ）、５．５６（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．４、１３．２Ｈｚ）、５．０４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）、４．８１（２Ｈ、ｔ、５．７Ｈｚ）、４．２５（２Ｈ、ｄｄ、J＝１８．１、６．６Ｈｚ）、４．０３（２Ｈ、ｄｄ、J=１８．３、４．６Ｈｚ）、３．１９－３．２６（４Ｈ、ｍ）、２．２９（４Ｈ、ｔ、J=７．３Ｈｚ）、２．０２－２．１３（４Ｈ、ｍ）、１．９９（１２Ｈ、ｓ）、１．９０（３Ｈ、ｓ）、１．７６－１．８３（４Ｈ、ｍ）、１．４４（１８Ｈ、ｓ）、１．３４（６Ｈ、ｓ）、１．２３（６Ｈ、ｓ）。
　　　マススペクトル（＋ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：１０８１．８８（Ｍ＋Ｈ）+、１１０３．６７（Ｍ＋Ｎａ）+。
（３．４）４－（３－｛４（Ｓ）－[１８－（４－[３－（３－カルボキシプロピル）ウレイドアセトキシ]－２，６，６－トリメチル－３－オキソシクロヘキサ－１－エニル）－３，７，１２，１６－テトラメチルオクタデカ－１（Ｅ），３（Ｅ），５（Ｅ），７（Ｅ），９（Ｅ），１１（Ｅ），１３（Ｅ），１５（Ｅ），１７（Ｅ）－ノナエニル］－３，５，５－トリメチル－２－オキソシクロヘキサ－３－エニル－１（Ｓ）－オキシカルボニルメチル｝ウレイド）酪酸の合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
　４－（３－｛４－[１８－（４（Ｓ）－［３－（３－ｔ－ブトキシカルボニルプロピル）ウレイドアセトキシ]－２，６，６－トリメチル－３－オキソシクロヘキサ－１－エニル）－３，７，１２，１６－テトラメチルオクタデカ－１（Ｅ），３（Ｅ），５（Ｅ），７（Ｅ），９（Ｅ），１１（Ｅ），１３（Ｅ），１５（Ｅ），１７（Ｅ）－ノナエニル］－３，５，５－トリメチル－２－オキソシクロヘキサ－３－エニル－１（Ｓ）－オキシカルボニルメチル｝ウレイド）酪酸ｔ－ブチル（上記（３．３）の化合物）（１８．１２ｇ）にギ酸（２７２ｍＬ）を加えて、２５～３５℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（１０８７ｍＬ）に加えて、撹拌し、酢酸エチル（１０８７ｍＬ）を加えて、撹拌し、有機層を分離した。有機層を水（５４３ｍＬ）で２回、１０％食塩水（５４３．４ｇ）で２回、順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。濃縮残渣をテトラヒドロフラン（８１．１ｍＬ）、水（８．１１ｍＬ）で溶解し、該溶液にアセトニトリル（４８６．８ｍＬ）を滴下し、固体の析出を確認した後、１時間撹拌した。析出した固体を濾取、乾燥し、標記化合物（４．４８ｇ、純度９０．７％）を暗紫～暗赤色固体として得た。
　なお、生成物の純度は、高速液体クロマトグラフィー（カラム：株式会社ワイエムシィ製　ＹＭＣ－ＴｒｉａｒｔＣ１８　ＥｘＲＳ　及び移動相：０．０２５％トリフルオロ酢酸入りアセトニトリル／０．０２５％トリフルオロ酢酸水＝３０～９８／７０～２、流速：１ｍＬ/ｍｉｎ、検出波長：４７４ｎｍ）を用いて、決定した。
（３．５）４－（３－｛４（Ｓ）－[１８－（４－[３－（３－カルボキシプロピル）ウレイドアセトキシ]－２，６，６－トリメチル－３－オキソシクロヘキサ－１－エニル）－３，７，１２，１６－テトラメチルオクタデカ－１（Ｅ），３（Ｅ），５（Ｅ），７（Ｅ），９（Ｅ），１１（Ｅ），１３（Ｅ），１５（Ｅ），１７（Ｅ）－ノナエニル］－３，５，５－トリメチル－２－オキソシクロヘキサ－３－エニル－１（Ｓ）－オキシカルボニルメチル｝ウレイド）酪酸の合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
　４－（３－｛４（Ｓ）－[１８－（４－[３－（３－カルボキシプロピル）ウレイドアセトキシ]－２，６，６－トリメチル－３－オキソシクロヘキサ－１－エニル）－３，７，１２，１６－テトラメチルオクタデカ－１（Ｅ），３（Ｅ），５（Ｅ），７（Ｅ），９（Ｅ），１１（Ｅ），１３（Ｅ），１５（Ｅ），１７（Ｅ）－ノナエニル］－３，５，５－トリメチル－２－オキソシクロヘキサ－３－エニル－１（Ｓ）－オキシカルボニルメチル｝ウレイド）酪酸（上記（３．４）の粗生成物）（４．０ｇ）に、テトラヒドロフラン（１８．４ｍＬ）、水（２．０ｍＬ）を加え、撹拌し、溶解した。該溶液にアセトニトリル（６０ｍＬ）を滴下し、固体の析出を確認した後、１時間撹拌した。析出した固体を濾取、乾燥し、暗紫～暗赤色固体を得た（３．３１ｇ、純度９６．９％）。得られた固体（３．２６ｇ）に、テトラヒドロフラン（１５．０ｍＬ）、水（１．６ｍＬ）を加え、撹拌し、溶解した。該溶液にアセトニトリル（４９ｍＬ）を滴下し、固体の析出を確認した後、１時間撹拌した。析出した固体を濾取、乾燥し、暗紫～暗赤色固体を得た（２．９３ｇ、純度９８．９％）。得られた固体（２．３８ｇ）に、テトラヒドロフラン（１０．９ｍＬ）、水（１．２ｍＬ）を加え、撹拌し、溶解した。該溶液にアセトニトリル（３６ｍＬ）を滴下し、固体の析出を確認した後、１時間撹拌した。析出した固体を濾取、乾燥し、標記化合物（２．１８ｇ、純度９９．３％）を暗紫～暗赤色固体として得た。
　なお、生成物の純度は、高速液体クロマトグラフィー（カラム：株式会社ワイエムシィ製　ＹＭＣ－ＴｒｉａｒｔＣ１８　ＥｘＲＳ　及び移動相：０．０２５％トリフルオロ酢酸入りアセトニトリル／０．０２５％トリフルオロ酢酸水＝３０～９８／７０～２、流速：１ｍＬ/ｍｉｎ、検出波長：４７４ｎｍ）を用いて、決定した。
（３．６）４－（３－｛４（Ｓ）－[１８－（４－[３－（３－カルボキシプロピル）ウレイドアセトキシ]－２，６，６－トリメチル－３－オキソシクロヘキサ－１－エニル）－３，７，１２，１６－テトラメチルオクタデカ－１（Ｅ），３（Ｅ），５（Ｅ），７（Ｅ），９（Ｅ），１１（Ｅ），１３（Ｅ），１５（Ｅ），１７（Ｅ）－ノナエニル］－３，５，５－トリメチル－２－オキソシクロヘキサ－３－エニル－１（Ｓ）－オキシカルボニルメチル｝ウレイド）酪酸二リシン塩；化合物Ｘの合成：
　４－（３－｛４（Ｓ）－[１８－（４－[３－（３－カルボキシプロピル）ウレイドアセトキシ]－２，６，６－トリメチル－３－オキソシクロヘキサ－１－エニル）－３，７，１２，１６－テトラメチルオクタデカ－１（Ｅ），３（Ｅ），５（Ｅ），７（Ｅ），９（Ｅ），１１（Ｅ），１３（Ｅ），１５（Ｅ），１７（Ｅ）－ノナエニル］－３，５，５－トリメチル－２－オキソシクロヘキサ－３－エニル－１（Ｓ）－オキシカルボニルメチル｝ウレイド）酪酸（上記（３．５）の化合物）（０．５０ｇ）に、エタノール（１０ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）を加えて撹拌した。該懸濁溶液にＬ－リシン１水和物（０．１７４ｇ）の水（２ｍＬ）溶液を室温で加えた。該反応混合物に水（７．５ｍＬ）を加えて、撹拌し、溶解した。該反応混合物にエタノール（３２ｍＬ）を室温で滴下し、固体の析出を確認した後、１時間撹拌した。析出した固体を濾取、乾燥し、標記化合物（０．４７ｇ、純度９８．６％、光学純度９９．０％ｄｅ)を暗紫～暗赤色固体として得た。
　なお、生成物の純度は、上記同様に高速液体クロマトグラフィーを用いて決定した。光学純度は高速液体クロマトグラフィー（カラム：株式会社ワイエムシィ製　ＹＭＣ　ＣＨＩＲＡＬ　ＡＲＴ　Ａｍｙｌｏｓｅ・ＳＡ（５μｍ，４．６ｍｍＩ．Ｄ．ｘ２５０ｍｍ）、カラム温度：２５℃及び移動相：ＴＨＦ／水／ＴＦＡ （４０：６０：０．１）、流速：１ｍＬ/ｍｉｎ、検出波長：４７４ｎｍ、カラム保持時間：１５．４分（Ｓ、Ｓ）、１７．６分（ｍｅｓｏ）、２０．６分（Ｒ、Ｒ））を用いて、決定した。
（４）掻痒評価
　掻痒を評価するために掻痒行動の測定を行った。
（４．１）掻痒行動の算出
　感作２６日目の投与終了後、動物を３０分間デジタルビデオにて動画撮影し、そのビデオ映像をもとに動物の掻痒行動をカウントした。各群の掻痒行動回数の算出結果（平均値）を図１および表２に示す。
（４．２）掻痒行動の算出結果
　図１および表２に示すとおり、白色ワセリン投与群では１２９±２６回を示した。陽性対照物質のタクロリムス軟膏投与群では１２６±１７回を示した。化合物Ｘに関しては、０．００５％投与群では１１０±３７回を示し、０．０５％投与群では８６±１５回を示し、０．５％投与群では９５±１５回を示した。
　このように陽性対照物質では掻痒行動回数抑制が認められなかったのに対し、化合物Ｘについては掻痒行動回数抑制が認められた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000026
（５）まとめ
　以上の結果により、塩化ピクリル誘発性皮膚炎モデルにおいて化合物Ｘは掻痒抑制作用を持つことが示され、化合物Ｘはタクロリムスに代替可能でそれと同様またはそれ以上の掻痒抑制効果を有することがわかる。

Claims (28)

  1. 　式（Ｉ）で示されるトランス－アスタキサンチン誘導体、その幾何異性体、それら幾何異性体の混合物、それらの光学異性体またはそれらの塩を含有する掻痒抑制剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、ｍ1、ｍ2、ｎ1およびｎ2は、それぞれ同じまたは異なって１～６の整数を意味する。）
  2. 　式（Ｉ）において、ｍ1およびｍ2がそれぞれ１の整数であり、ｎ1およびｎ2はそれぞれ３の整数である請求項１記載の掻痒抑制剤。
  3. 　塩がリシン塩である請求項１または２記載の掻痒抑制剤。
  4. 　式（ＩＡ）で示される光学活性トランス－アスタキサンチン誘導体、その幾何異性体、それら幾何異性体の混合物またはそれらの塩を含有する掻痒抑制剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、ｍ1、ｍ2、ｎ1およびｎ2は、同じまたは異なって１～６の整数を意味する。）
  5. 　式（ＩＡ）において、ｍ1およびｍ2がそれぞれ１の整数であり、ｎ1およびｎ2がそれぞれ３の整数である請求項４記載の掻痒抑制剤。
  6. 　式（ＩＡ）で示される光学活性トランス－アスタキサンチン誘導体に対応する光学活性シス－アスタキサンチン誘導体およびその塩を実質的に含有しない、請求項４または５記載の掻痒抑制剤。
  7. 　塩がリシン塩である請求項４～６のいずれか１項記載の高純度の光学活性トランス－アスタキサンチン誘導体の塩を含有する掻痒抑制剤。
  8. 　掻痒抑制剤製造のための、式（Ｉ）で示されるトランス－アスタキサンチン誘導体、その幾何異性体、それら幾何異性体の混合物、それらの光学異性体またはそれらの塩の使用。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （式中、ｍ1、ｍ2、ｎ1およびｎ2は、それぞれ同じまたは異なって１～６の整数を意味する。）
  9. 　式（Ｉ）において、ｍ1およびｍ2がそれぞれ１の整数であり、ｎ1およびｎ2はそれぞれ３の整数である請求項８記載の使用。
  10. 　塩がリシン塩である請求項８または９記載の使用。
  11. 　掻痒抑制剤製造のための、式（ＩＡ）で示される光学活性トランス－アスタキサンチン誘導体、その幾何異性体、それら幾何異性体の混合物またはそれらの塩の使用。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     （式中、ｍ1、ｍ2、ｎ1およびｎ2は、同じまたは異なって１～６の整数を意味する。）
  12. 　式（ＩＡ）において、ｍ1およびｍ2がそれぞれ１の整数であり、ｎ1およびｎ2がそれぞれ３の整数である請求項１１記載の使用。
  13. 　式（ＩＡ）で示される光学活性トランス－アスタキサンチン誘導体に対応する光学活性シス－アスタキサンチン誘導体およびその塩を実質的に含有しない、請求項１１または１２記載の使用。
  14. 　塩がリシン塩である請求項１１～１３のいずれか１項記載の高純度の光学活性トランス－アスタキサンチン誘導体の塩の使用。
  15. 　掻痒抑制に使用する、式（Ｉ）で示されるトランス－アスタキサンチン誘導体、その幾何異性体、それら幾何異性体の混合物、それらの光学異性体またはそれらの塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     （式中、ｍ1、ｍ2、ｎ1およびｎ2は、それぞれ同じまたは異なって１～６の整数を意味する。）
  16. 　式（Ｉ）において、ｍ1およびｍ2がそれぞれ１の整数であり、ｎ1およびｎ2はそれぞれ３の整数である請求項１５記載の化合物。
  17. 　塩がリシン塩である請求項１５または１６記載の化合物。
  18. 　掻痒抑制に使用する、式（ＩＡ）で示される光学活性トランス－アスタキサンチン誘導体、その幾何異性体、それら幾何異性体の混合物またはそれらの塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     （式中、ｍ1、ｍ2、ｎ1およびｎ2は、同じまたは異なって１～６の整数を意味する。）
  19. 　式（ＩＡ）において、ｍ1およびｍ2がそれぞれ１の整数であり、ｎ1およびｎ2がそれぞれ３の整数である請求項１８記載の化合物。
  20. 　式（ＩＡ）で示される光学活性トランス－アスタキサンチン誘導体に対応する光学活性シス－アスタキサンチン誘導体およびその塩を実質的に含有しない、請求項１８または１９記載の化合物。
  21. 　塩がリシン塩である請求項１８記載の高純度の光学活性トランス－アスタキサンチン誘導体の塩。
  22. 　式（Ｉ）で示されるトランス－アスタキサンチン誘導体、その幾何異性体、それら幾何異性体の混合物、それらの光学異性体またはそれらの塩の有効量を投与することを特徴とする掻痒抑制のための治療方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     （式中、ｍ1、ｍ2、ｎ1およびｎ2は、それぞれ同じまたは異なって１～６の整数を意味する。）
  23. 　式（Ｉ）において、ｍ1およびｍ2がそれぞれ１の整数であり、ｎ1およびｎ2はそれぞれ３の整数である請求項２２記載の方法。
  24. 　塩がリシン塩である請求項２２記載の方法。
  25. 　式（ＩＡ）で示される光学活性トランス－アスタキサンチン誘導体、その幾何異性体、それら幾何異性体の混合物またはそれらの塩の有効量を投与することを特徴とする掻痒抑制のための治療方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     （式中、ｍ1、ｍ2、ｎ1およびｎ2は、同じまたは異なって１～６の整数を意味する。）
  26. 　式（ＩＡ）において、ｍ1およびｍ2がそれぞれ１の整数であり、ｎ1およびｎ2がそれぞれ３の整数である請求項２５記載の方法。
  27. 　式（ＩＡ）で示される光学活性トランス－アスタキサンチン誘導体に対応する光学活性シス－アスタキサンチン誘導体およびその塩を実質的に含有しない、請求項２５記載の方法。
  28. 　塩がリシン塩である請求項２５記載の高純度の光学活性トランス－アスタキサンチン誘導体の塩を投与する方法。
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