CN103025732B - 顺式-四氢-螺(环己烷-1,1’-吡啶并[3,4-b]吲哚)-4-胺衍生物 - Google Patents

顺式-四氢-螺(环己烷-1,1’-吡啶并[3,4-b]吲哚)-4-胺衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及顺式-四氢-螺(环己烷-1,1ˊ-吡啶并[3,4-b]吲哚)-4-胺-衍生物,其作用于痛敏肽/ORL-1受体系统以及作用于μ-阿片受体系统,且其特征尤其在于在治疗慢性疼痛(尤其是炎症性疼痛、内脏痛、肿瘤疼痛、优选神经性疼痛)时的选择性有效性,而同时不会在急性伤害性疼痛的情况下显示出显著有效性。

Description

顺式-四氢-螺(环己烷-1,1'-吡啶并[3,4-b]吲哚)-4-胺衍 生物
本发明涉及这样的化合物:其作用于痛敏肽(Nociceptin)/ORL-1受体系统以及作用于 μ-阿片受体系统(μ-Opioid-Receptorsystem),且其特点尤其在于在治疗慢性疼痛(尤其是炎症性疼痛、内脏痛、肿瘤疼痛,优选神经性疼痛)时的选择性有效性,同时不会在急性伤害性疼痛的情况下形成显著的有效性。根据本发明的化合物是顺式-四氢-螺(环己烷-1,1'-吡啶并[3,4-b]吲哚)-4-胺衍生物。
慢性疼痛可以分成2大类。在组织创伤以后,通过激发未受损的伤害感受器的引起病理生理性伤害感受器疼痛。慢性炎症性疼痛尤其属于此类。而将由于神经本身的机械性、代谢性或炎症性损伤产生的疼痛称作神经性疼痛。慢性疼痛的治疗是一项重大医学挑战,这是因为,市场上的药物尽管部分在急性疼痛的情况下是非常有效的,但在慢性的,特别是在神经性疼痛的情况下,它们在许多情况下却没有导致令人满意的疼痛治疗。
炎症过程属于疼痛形成的最重要的机理。典型的炎症性疼痛通过释放缓激肽(Bradykinin)、组胺和前列腺素同时酸化组织的以及在伤害感受器上的渗出液的压迫而引发。结果在中枢神经系统中经常发生敏化现象,其表现为神经元自发性活动的增加和中枢神经元的更强刺激应答(Coderre等人, Pain 1993, 52, 259-285)。中枢神经元的这些应答行为中的变化,可以促进自发性疼痛和痛觉过敏(增加的对有害刺激的疼痛敏感性),它们常见于发炎的组织中(Yaksh等人, PNAS 1999, 96, 7680-7686)。
尤其已证实非甾体类消炎药(NSAID)成功地用于治疗炎症性疼痛,其除了具有镇痛作用以外还具有抗炎组分(Dickensen, A., International Congress and SymposiumSeries–Royal Society of Medicine (2000), 246, 47-54)。但是,在慢性疼痛的长期治疗中,其应用由于有时相当大的不希望的作用而受限,如胃肠内溃疡或中毒性肾损伤。在重型至极重型炎症性疼痛的情况下(例如在慢性胰腺炎的范围内),NSAID可能仅轻微地减轻疼痛,但是由于增加的出血危险,导致过高的风险。下一步通常是用 μ-阿片类药物治疗,由此在涉及的人群中广泛蔓延对麻醉剂的依赖性(Vercauteren等人, ActaAnaesthesiologica Belgica 1994, 45, 99-105)。因此,存在着对这样的化合物的迫切需求:其在炎症性疼痛的情况下是非常有效的,且具有减少的依赖性潜力。
当周围神经受到机械性、代谢性或炎症性方式的损伤时,发生神经性疼痛。由此产生的疼痛形式(Schmerzbilder)以自发性疼痛、痛觉过敏和痛觉超敏(Allodynie)(无毒刺激已经会触发疼痛)的出现为主要特征(参见Baron, Clin. J. Pain 2000; 16 (2Suppl), 12-20)。神经性疼痛的原因和特征以及因此的治疗需求是多样的。其作为脑、脊髓或周围神经的损伤或疾病的后果而产生。原因可能是手术(例如截肢术后的幻痛)、脊髓受伤、中风、多发性硬化、酒精-或药物滥用或其它有毒物质、癌症、以及代谢疾病诸如糖尿病、痛风、肾功能不全或肝硬化,以及感染性疾病(尤其是带状疱疹、传染性单核细胞增多症、埃里希体病(Ehrlichiose)、斑疹伤寒、白喉、HIV、梅毒或疏螺旋体病(Borreliose))。疼痛感受具有非常不同的征象和征状(例如蚁走感、烧灼感、闪痛、电痛或放射性痛),它们在数目和强度方面可以随时间变化。
神经性疼痛的药理学基础治疗包括三环抗抑郁药和抗惊厥药,将它们作为单一疗法,或者也与阿片类药物联合来使用。在大多数情况下,这样的药物仅带来一定程度的疼痛缓解,而通常不会实现疼痛消除。在这种情况下,频繁出现的副作用经常会妨碍为了获得足够镇痛而增加药物剂量。实际上,经常需要比治疗急性疼痛更高剂量的 μ-阿片类药物用于令人满意的神经性疼痛的治疗,所以,副作用获得甚至更大的重要性。所以,目前神经性疼痛难以治疗。甚至高剂量的第三代阿片类药物也仅部分缓解(Saudi Pharm. J. 2002, 10(3), 73-85)。
在治疗神经性疼痛时使用的阿片类药物,通常同时对急性疼痛也是有效的。迄今尚不可能将一方面神经性疼痛的治疗和另一方面急性疼痛的治疗分离开。因此,取决于阿片类药物的剂量,患者的所有痛觉都被抑制,这绝对会是不利的。急性疼痛执行身体的保护功能,如果急性疼痛感觉受损或受到抑制,则将丧失所述保护功能。因此,存在着对维持一般的痛觉同时控制神经性疼痛的需求。
在现有技术中已知作用于痛敏肽/ORL-1-和 μ-阿片受体系统的螺环环己烷衍生物。这些化合物的特点尤其是异常大的结构变异性,且特别适用于治疗炎症性疼痛和神经性疼痛。在这方面,可以参考例如WO2004/043967、WO2005/063769、WO2005/066183和WO2006/108565的全文。
存在对这样的药物的需求:其可有效地治疗慢性疼痛、特别是神经性疼痛,并同时以尽可能最小的程度影响急性疼痛知觉。在可能的情况下,这样的药物应当含有如此小的活性成分剂量,以至于可以确保令人满意的疼痛治疗,且没有出现无法忍受的副作用。
本发明的目的是,提供新颖的化合物,所述化合物适合用作药物,且具有胜过现有技术的优点。
通过专利权利要求的主题实现了该目的。
本发明涉及以游离碱或生理上可接受的盐的形式的通式(I)的化合物
其中
R1是-H或CH3
R2是-H或-卤素;
R3是-H或-卤素;
R4是-H、-卤素或-OC1-3-烃基;
R5是-H、-卤素或-OC1-3-烃基;
-Q1-Q2- 形成基团-CH2-或-CR6=CH-;且
R6和R7或者同时是-H,或者通过桥-S-一起形成5-元环。
已经令人惊奇地发现,根据本发明的化合物作用于痛敏肽/ORL-1-和 μ-阿片受体系统,且在治疗慢性疼痛、尤其是神经性疼痛时尤其有效,同时不会抑制急性疼痛知觉。此外,这些化合物在镇痛有效剂量范围令人惊讶地表现出-如果有的话-仅非常轻微的阿片类药物典型副作用。
根据本发明的化合物在慢性疼痛、尤其是神经性疼痛,优选在多神经病疾病或单神经病疾病以后的治疗中表现出非常高的镇痛有效性。
已经令人惊奇地发现,在导致单神经病模型或多神经病模型中的神经性疼痛几乎完全消除的剂量情况下,所述化合物在健康动物中或在单神经病动物的健康组织中对正常伤害感受没有影响。这意味着,所述化合物消除病理学状况(痛觉超敏或痛觉过敏),但是同时-如果有的话-最多仅轻微地损害正常的痛觉。因此,所述化合物在急性疼痛中的镇痛作用是可忽略的。
因此,根据本发明的化合物使得针对下述疼痛的选择性有效性成为可能:慢性疼痛、优选神经性疼痛、更优选单神经病性疼痛/神经痛性疼痛或多神经病性疼痛、还更优选在疱疹后神经痛的情况下或在糖尿病多神经病的情况下的疼痛,优选在急性疼痛的情况下具有可忽略的镇痛有效性。根据本发明的化合物的该罕见性质对于疼痛治疗整体而言具有根本意义。
本发明的第一方面涉及以游离碱或生理上可接受的盐的形式的通式(I)的化合物
其中
R1是-H或CH3;优选-CH3
R2是-H或-卤素;优选-H或-F;特别优选-H;
R3是-H或-卤素;优选-卤素;特别优选-F;
R4是-H、-卤素或-OC1-3-烃基;优选-H或-OCH3
R5是-H、-卤素或-OC1-3-烃基;优选-H或-OCH3
-Q1-Q2- 形成基团-CH2-或-CR6=CH-;且
R6和R7或者同时是-H,或者通过桥-S-一起形成5-元环。
如果-Q1-Q2- 形成基团-CH2-,则通式(I)的化合物是苯基乙酰胺衍生物。
如果-Q1-Q2- 形成基团-CR6=CH-,则该基团与残基R6键合的碳原子,与通式(I)的化合物的羰基碳原子键合。在该情况下,R6可以是-H或 ≠ -H。如果R6是-H,那么R7也是-H。如果R6 ≠ -H,那么R6和R7通过桥-S-一起形成5-元环,则使得通式(I)的化合物成为苯并噻吩衍生物。
根据本发明的化合物选自在WO2004/043967、WO2005/066183和WO2006/108565中公开的化合物。已经令人惊奇地发现,根据本发明的在环己烷环上针对2个氮具有顺式构型的螺胺(顺式-四氢-螺(环己烷-1,1'-吡啶并[3,4-b]吲哚)-4-胺衍生物),具有胜过其它杂环化合物的优点。
因而,与根据WO2004/043967、WO2005/066183和WO2006/108565的其它化合物不同,根据本发明的顺式-螺酰胺在动物模型中表现出对慢性疼痛、优选神经性疼痛、更优选糖尿病多神经病性中的疼痛的显著作用,而不会在其为此所需的治疗剂量的情况下表现出对急性疼痛的显著作用。因为常规镇痛药的许多副作用与对急性疼痛的作用机理有关,所以根据本发明的螺环顺式-取代的环己烷衍生物的特点是特别有利的副作用谱,特别是在阿片类药物典型副作用反面。
根据本发明的化合物优选地是非手性的;通式(I)的基础结构不含手性元素(中心、轴或平面)。
就螺环系而言,根据本发明的化合物是异构体,其中在螺-环己烷环系上(不是在吲哚上)的取代型式还可以表示为顺/反(cis/trans)、Z/E或syn/anti。“顺-反异构体”是立体异构体(构型异构体)的一个亚组。
在根据本发明的化合物中,螺胺的2个氮原子在每种情况下彼此处于syn或顺式或Z构型:
在一个优选的实施方式中,如此命名的顺式-异构体的过量为至少50%非对映体过量,更优选至少75%非对映体过量,还更优选至少90%非对映体过量,最优选至少95%非对映体过量,且特别是至少99%非对映体过量。
适用于分离异构体(非对映异构体)的方法是本领域技术人员已知的。作为例子可以提及柱色谱法、制备型HPLC和结晶法。原则上,本领域技术人员也已知靶向合成法,其中形成过量的一种异构体。
此外,顺式-异构体的优点是特别令人惊奇的,这是因为,在结构上相关的螺醚的情况下,从药理学观点看具有有利性质的通常不是顺式-异构体,而是反式-异构体(但是与根据本发明的顺式-螺胺的优点相比,所述螺醚有时形成其它的优点):
在一个优选的实施方式中,根据本发明的化合物以游离碱的形式存在。
在另一个优选的实施方式中,根据本发明的化合物以生理上可接受的盐的形式存在。
为了描述的目的,将“盐”理解为是所述化合物的所有形式:其中它呈现为离子形式或是带电的且与抗衡离子(阳离子或阴离子)偶联或处于溶液中。该术语还被认为是指该化合物与其它分子和离子的络合物,尤其经由离子相互作用缔合的络合物。优选的盐是生理上可接受的,尤其与阴离子或酸形成的生理上可接受的盐,或者用生理上可接受的酸形成的盐。
用阴离子或酸形成的生理上可接受的盐是,所述每种化合物与生理上可接受的-尤其在应用于人类和/或哺乳动物中时-无机或有机酸形成的盐。确定的酸的生理上可接受的盐的实例是下述酸的盐:盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、醋酸、草酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、乳酸、柠檬酸、谷氨酸、糖精酸、单甲基癸二酸、5-氧代-脯氨酸、己烷-1-磺酸、烟酸、2-、3-或4-氨基苯甲酸、2,4,6-三甲基-苯甲酸、α-硫辛酸、N-乙酰甘氨酸、乙酰基水杨酸、马尿酸和/或天冬氨酸。特别优选的是盐酸盐、柠檬酸盐和半柠檬酸盐。
在一个优选的实施方式中,根据本发明的化合物以游离化合物的形式,或作为生理上可接受的盐,但是优选不作为苯磺酸盐、盐酸盐或柠檬酸盐存在。
为了描述的目的,“-卤素”优选地是指-F、-Cl、-Br或-I,更优选-F或-Cl,特别是-F。
为了描述的目的,“C1-3-烃基”在每种情况下独立地为直链的或支链的、饱和的或单不饱和的或多不饱和的。因而,“C1-3-烃基”包括无环的、饱和的或不饱和的烃残基,其可以是支链的或直链的,也就是说C1-3-链烷基、C1-3-链烯基和C1-3-炔基。
通式(I)化合物的优选实施方式是游离碱或生理上可接受的盐的形式的通式(II)、(III)或(IV)的化合物:
优选地,R2是-H和/或R3是-F。
优选地,R4和R5或者都是-H,或者都是-OCH3
在一个特别优选的实施方式中,本发明涉及这样的化合物,其选自游离碱或生理上可接受的盐的形式的通式(V)、(VI)和(VII)的化合物
通式(V)的化合物的游离碱可以系统地命名为2',3',4',9'-四氢-N,N-二甲基-4-(3-氟苯基)-2'-(3,4-二甲氧基苄基)羰基-螺[环己烷-1,1'(1'H)-吡啶并[3,4-b]吲哚]-4-胺(顺式-非对映异构体),或也可命名为2-(3,4-二甲氧基苯基)-1-((1s,4s)-4-(二甲氨基)-4-(3-氟苯基)-3',4'-二氢螺[环己烷-1,1'-吡啶并[3,4-b]吲哚]-2'(9'H)-基)乙酮。该化合物优选作为游离碱、作为盐酸盐、作为柠檬酸盐或作为半柠檬酸盐存在。
通式(VI)的化合物的游离碱可以系统地命名为(E)-2',3',4',9'-四氢-N,N-二甲基-4-(3-氟苯基)-2'-(2-苯基乙烯基)羰基-螺[环己烷-1,1'(1'H)-吡啶并[3,4-b]吲哚]-4-胺(顺式-非对映异构体),或也可命名为(E)-1-((1s,4s)-4-(二甲氨基)-4-(3-氟苯基)-3',4'-二氢螺[环己烷-1,1'-吡啶并[3,4-b]吲哚]-2'(9'H)-基)-3-苯基丙-2-烯-1-酮。该化合物优选作为游离碱、作为盐酸盐、作为柠檬酸盐或作为半柠檬酸盐存在。
通式(VII)的化合物的游离碱可以系统地命名为2',3',4',9'-四氢-N,N-二甲基-4-(3-氟苯基)-2'-(3,4-二甲氧基苄基)羰基-螺[环己烷-1,1'(1'H)-吡啶并[3,4-b]吲哚]-4-胺(顺式-非对映异构体),或也可命名为苯并[b]噻吩-2-基((1s,4s)-4-(二甲氨基)-4-(3-氟苯基)-3',4'-二氢螺[环己烷-1,1'-吡啶并[3,4-b]吲哚]-2'(9'H)-基)甲酮。该化合物优选地处于作为游离碱、作为盐酸盐、作为柠檬酸盐或作为半柠檬酸盐存在。
根据本发明,特别优选的化合物选自:
(E)-2',3',4',9'-四氢-N,N-二甲基-4-苯基-2'-(2-苯基乙烯基)羰基-螺[环己烷-1,1'(1'H)-吡啶并[3,4-b]吲哚]-4-胺(顺式-非对映异构体)或(E)-1-((1s,4s)-4-(二甲氨基)-4-苯基-3',4'-二氢螺[环己烷-1,1'-吡啶并[3,4-b]吲哚]-2'(9'H)-基)-3-苯基丙-2-烯-1-酮 AMD-1cis
2',3',4',9'-四氢-N,N-二甲基-4-(3-氟-苯基)-2'-(4-氯苄基)-羰基-螺[环己烷-1,1'(1'H)-吡啶并[3,4-b]吲哚]-4-胺(顺式-非对映异构体)或2-(4-氯苯基)-1-((1s,4s)-4-(二甲氨基)-4-(3-氟苯基)-3',4'-二氢螺[环己烷-1,1'-吡啶并[3,4-b]吲哚]-2'(9'H)-基)乙酮 AMD-2cis
2',3',4',9'-四氢-N,N-二甲基-4-(3-氟苯基)-2'-(苯并噻吩-2-基)羰基-螺[环己烷-1,1'(1'H)-吡啶并[3,4-b]吲哚]-4-胺(顺式-非对映异构体)或苯并[b]噻吩-2-基((1s,4s)-4-(二甲氨基)-4-(3-氟苯基)-3',4'-二氢螺[环己烷-1,1'-吡啶并[3,4-b]吲哚]-2'(9'H)-基)甲酮 AMD-3cis
2',3',4',9'-四氢-N,N-二甲基-4-(3-氟-苯基)-2'-(4-氟苄基)-羰基-螺[环己烷-1,1'(1'H)-吡啶并[3,4-b]吲哚]-4-胺(顺式-非对映异构体)或1-((1s,4s)-4-(二甲氨基)-4-(3-氟苯基)-3',4'-二氢螺[环己烷-1,1'-吡啶并[3,4-b]吲哚]-2'(9'H)-基)-2-(4-氟苯基)乙酮 AMD-4cis
(E)-2',3',4',9'-四氢-N,N-二甲基-4-(3-氟苯基)-2'-(2-苯基乙烯基)羰基-螺[环己烷-1,1'(1'H)-吡啶并[3,4-b]吲哚]-4-胺(顺式-非对映异构体)或(E)-1-((1s,4s)-4-(二甲氨基)-4-(3-氟苯基)-3',4'-二氢螺[环己烷-1,1'-吡啶并[3,4-b]吲哚]-2'(9'H)-基)-3-苯基丙-2-烯-1-酮 AMD-5cisAMD-6cis
2',3',4',9'-四氢-N,N-二甲基-4-(3-氟苯基)-2'-(3,4-二甲氧基苄基)羰基-螺[环己烷-1,1'(1'H)-吡啶并[3,4-b]吲哚]-4-胺(顺式-非对映异构体)或2-(3,4-二甲氧基苯基)-1-((1s,4s)-4-(二甲氨基)-4-(3-氟苯基)-3',4'-二氢螺[环己烷-1,1'-吡啶并[3,4-b]吲哚]-2'(9'H)-基)乙酮 AMD-7cis
(E)-2',3',4',9'-四氢-N,N-二甲基-6'-氟-4-(3-氟苯基)-2'-(2-苯基乙烯基)羰基-螺[环己烷-1,1'(1'H)-吡啶并[3,4-b]吲哚]-4-胺(顺式-非对映异构体)或(E)-1-((1s,4s)-4-(二甲氨基)-6'-氟-4-(3-氟苯基)-3',4'-二氢螺[环己烷-1,1'-吡啶并[3,4-b]吲哚]-2'(9'H)-基)-3-苯基丙-2-烯-1-酮 AMD-8cis
2',3',4',9'-四氢-N,N-二甲基-6'-氟-4-(3-氟苯基)-2'-(苄基)羰基-螺[环己烷-1,1'(1'H)-吡啶并[3,4-b]吲哚]-4-胺(顺式-非对映异构体)或1-((1s,4s)-4-(二甲氨基)-6'-氟-4-(3-氟苯基)-3',4'-二氢螺[环己烷-1,1'-吡啶并[3,4-b]吲哚]-2'(9'H)-基)-2-苯基乙酮 AMD-9cis
(E)-2',3',4',9'-四氢-N,N-二甲基-6'-氟-4-苯基-2'-(2-苯基乙烯基)羰基-螺[环己烷-1,1'(1'H)-吡啶并[3,4-b]吲哚]-4-胺(顺式-非对映异构体)或(E)-1-((1s,4s)-4-(二甲氨基)-6'-氟-4-苯基-3',4'-二氢螺[环己烷-1,1'-吡啶并[3,4-b]吲哚]-2'(9'H)-基)-3-苯基丙-2-烯-1-酮 AMD-10cis
2',3',4',9'-四氢-N,N-二甲基-4-(3-氟苯基)-2'-苄基羰基-螺[环己烷-1,1'(1'H)-吡啶并[3,4-b]吲哚]-4-胺(顺式-非对映异构体)或1-((1s,4s)-4-(二甲氨基)-4-(3-氟苯基)-3',4'-二氢螺[环己烷-1,1'-吡啶并[3,4-b]吲哚]-2'(9'H)-基)-2-苯基乙酮 AMD-11cis
(E)-2',3',4',9'-四氢-N,N-二甲基-4-(4-氟苯基)-2'-(2-苯基乙烯基)羰基-螺[环己烷-1,1'(1'H)-吡啶并[3,4-b]吲哚]-4-胺(顺式-非对映异构体)或(E)-1-((1s,4s)-4-(二甲氨基)-4-(4-氟苯基)-3',4'-二氢螺[环己烷-1,1'-吡啶并[3,4-b]吲哚]-2'(9'H)-基)-3-苯基丙-2-烯-1-酮 AMD-12cis
和它们的生理上可接受的盐和/或溶剂化物,特别是游离碱、盐酸盐、柠檬酸盐或半柠檬酸盐。
本发明的另一个方面涉及作为药物的根据本发明的化合物。
本发明的另一个方面涉及用于在治疗神经性疼痛和/或慢性疼痛时应用的根据本发明的化合物,其中所述应用优选地是:每天2次,每天1次,或更少,特别优选最多每天1次。
本发明的另一个主题涉及用于在治疗慢性疼痛时应用的根据本发明的化合物。所述慢性疼痛优选选自:炎症性疼痛、内脏痛、肿瘤疼痛和神经性疼痛。所述神经性疼痛可以是单神经病/神经痛或多神经病的起源。
本发明的另一个主题涉及用于在治疗糖尿病多神经病性疼痛时应用的根据本发明的化合物。
本发明的另一个主题涉及用于在治疗疱疹后神经痛引起的疼痛时应用的根据本发明的化合物。
根据本发明的化合物适用于治疗神经性疼痛,优选单神经病性疼痛/神经痛性疼痛或多神经病性疼痛。所述疼痛优选地是周围多神经病性疼痛或中枢多神经病性疼痛。
所述多神经病或多神经病性疼痛优选地是急性(最多4周)、亚急性(4-8周)或慢性的(超过8周)。
在多神经病中,优选涉及运动神经系统、感觉神经系统、自主神经系统、感觉运动神经系统或中枢神经系统。征状优选地对称地或不对称地分布。疼痛可以是轻度的、中度的、中等严重的、严重的或极重的。可以使用神经性疼痛标度(NPS)作为量度(参见B.S.Galer等人, Neurology 1997, 48, 332-8)。
周围神经性疼痛的原因的实例是:糖尿病多神经病、疱疹后神经痛、神经根病、创伤后神经痛、由化学物质例如由化疗诱发的多神经病、肢体幻痛、复杂性局部疼痛综合征、HIV诱发的感觉性多神经病和酒精性多神经病。中枢多神经病性疼痛的原因的实例是:由于椎管狭窄引起的压迫性脊髓病、创伤后脊椎痛、中风引起的疼痛、缺血后脊髓病、辐射诱发的脊髓病、由于多发性硬化诱发的脊髓病和HIV诱发的脊髓病。
在一个优选的实施方式中,造成神经性疼痛的神经病与选自下述的疾病有关:糖尿病、脉管炎、尿毒症、甲状腺功能减退、酒精滥用、疱疹后神经痛、特发性神经病、慢性炎症性的脱髓鞘神经病、多病灶运动神经病、遗传性多神经病、格-巴二氏综合征(Guillain-Barré Syndrom)、中毒[例如由于酒精、重金属{特别是Pb、Hg、As}、烃、由于使用细胞抑制剂的化疗引起的中毒]、卟啉病、感染性疾病、癌症疾病[例如骨髓瘤、淀粉样蛋白、白血病、淋巴瘤]、恶性贫血、维生素E缺乏、雷夫苏姆病(Morbus Refsum)、Bassen-Kornzweig综合征、法布里病(Morbus Fabry)、脉管炎和淀粉样变性。糖尿病多神经病和疱疹后神经痛是特别优选的。如果所述疾病是传染性疾病,则它优选地选自:单核细胞增多症、埃里希体病、斑疹伤寒、白喉、麻风、HIV、梅毒和疏螺旋体病。
所述多神经病性疼痛优选地是,在ICD-10 (International StatisticalClassification of Diseases and Related Health Problems, WHO版,优选在2008年)的范围内的多神经病造成的疼痛。
本发明的另一个主题涉及用于在治疗下述病症时应用的根据本发明的化合物:焦虑状态、应激和应激相关综合症、抑郁、癫痫症、阿尔茨海默病、老年性痴呆、一般认知功能障碍、学习和记忆紊乱(作为智能改善药)、戒断综合症、酒精-和/或药物-和/或药剂滥用和/或-依赖性、性机能障碍、心血管疾病、低血压、高血压、耳鸣、瘙痒、偏头痛、重听、肠动力不足、食物摄入紊乱、厌食、肥胖、运动障碍、腹泻、恶病质、尿失禁,或者作为肌肉松弛药、抗惊厥药或者麻醉剂,或者用于在用阿片类镇痛剂或用麻醉剂治疗时共同给药,用于利尿或抗尿钠排泄、抗焦虑,用于调节运动活性,用于调节神经递质分泌和治疗与其相关的神经变性疾病,用于治疗戒断综合症和/或用于降低阿片类药物的成瘾潜力。
本发明的另一个主题涉及用于治疗非人哺乳动物或人的特别是上述适应症之一的方法,所述非人哺乳动物或人需要治疗慢性疼痛、优选地神经性疼痛、更优选地糖尿病多神经病性疼痛或疱疹后神经痛,通过施用根据本发明的化合物或根据本发明的剂型的单独治疗上必需的日剂量进行,其中优选同时没有显著抑制急性伤害感受器的感觉和/或没有出现显著的阿片类药物典型副作用,具体地,基本上没有呼吸抑制和/或没有便秘和/或没有尿潴留和/或没有恶心和/或没有呕吐和/或没有肌张力过低和/或没有心动过缓和/或没有成瘾和/或没有依赖性和/或没有欣快和/或没有抑郁和/或没有镇静和/或没有头晕。
本发明的另一个主题涉及用于治疗非人哺乳动物或人的特别是上述适应症之一的方法,所述非人哺乳动物或人需要治疗慢性疼痛、优选地神经性疼痛、更优选地糖尿病多神经病性疼痛或疱疹后神经痛,通过施用根据本发明的化合物或根据本发明的剂型的日剂量进行,其中优选同时没有显著抑制急性伤害感受器的感觉和/或没有出现显著的阿片类药物典型副作用,具体地,基本上没有呼吸抑制和/或没有便秘和/或没有尿潴留和/或没有恶心和/或没有呕吐和/或没有肌张力过低和/或没有心动过缓和/或没有成瘾和/或没有依赖性和/或没有欣快和/或没有抑郁和/或没有镇静和/或没有头晕;其中所述日剂量X选自:0.001、0.002、0.003、0.004、0.005、0.006、0.007、0.008、0.009、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10 mg。
本发明的另一个主题涉及对 μ-阿片受体和对ORL-1受体具有亲和力的根据本发明的化合物,所述化合物
-在治疗神经性疼痛时,优选在大鼠中,更优选地作为单神经病性疼痛在根据Chung的模型中,明显有效,且在此通过半数最大有效剂量ED50 n来表征,且
-在治疗急性疼痛时,优选在大鼠中,更优选在甩尾试验中,以比ED50 n高5倍的剂量,基本上不显著有效。
因此,,优选在大鼠中,更优选在甩尾试验中,在以鉴于所述化合物对神经性疼痛的有效性定义的半数最大有效剂量ED50 n、和甚至以比ED50 n高5倍的剂量施用时,根据本发明的化合物最多具有-如果有的话-可忽略的对急性疼痛的镇痛作用。
在一个优选的实施方式中,所述神经性疼痛是单神经病性疼痛或神经痛性疼痛,优选是疱疹后神经痛引起的疼痛。在另一个优选的实施方式中,所述疼痛是多神经病性疼痛,优选是糖尿病多神经病性疼痛。
优选地,在治疗急性疼痛或伤害性疼痛时,甚至以比半数最大有效剂量ED50 n高10、20、30、40或50倍、更优选地高75、100、125、150或175倍、还更优选地高200、300、400或500倍、最优选地高600、700、800或900倍、且特别是高1000倍的剂量,根据本发明的化合物基本上不显著有效。
半数最大有效剂量ED50 n是本领域技术人员已知的。它优选定义为这样的剂量:在该剂量时,就神经性疼痛的治疗而言,实现最大治疗作用的50%。相当于可以将半数最大有效剂量ED50 a定义为这样的剂量:在该剂量时,就急性疼痛的治疗而言,实现最大治疗作用的50%。但是,根据本发明的化合物是通过ED50 n,而非通过ED50 a来定义的。
本领域技术人员已知适用于研究活性成分在神经性疼痛治疗中的有效性的方法,和适用于测定在神经性疼痛治疗中的半数最大有效剂量ED50 n的方法。这同样适用于研究活性成分对急性疼痛的有效性。
例如,所述测定可以在动物模型(例如小鼠或大鼠)中进行,其中
-可以根据Chung (S.H. Kim, J.M. Chung, Pain. 1992, 50(3), 355-63)或Bennett (G.J. Bennett, Y.K. Xie, Pain. 1988, 33(1), 87-107)来研究单神经病性疼痛,
-可以根据链脲霉素-(STZ-)诱发的糖尿病(E.K. Joseph, J.D. Levine,Neuroscience. 2003; 120(4):907-13)来研究在糖尿病多神经病性疼痛情况中的疼痛,和
-可以在所谓的甩尾试验(D'Amour和Smith, J. Pharm. Exp. Ther. 72, 1941,74-9)中研究急性疼痛。
所述测定优选在动物模型中进行,更确切地说,关于对神经性疼痛的有效性和对单神经病性疼痛的有效性在根据Chung的模型中在大鼠中,和关于对急性疼痛的有效性在甩尾试验中在大鼠中进行,优选地每种情况如在实验部分中所述。
因此,根据本发明的化合物优选地具有对 μ-阿片受体和对ORL-1受体的亲和力,其在大鼠中,
-在治疗单神经病性疼痛时,在根据Chung的模型中显著有效,且在此通过半数最大有效剂量ED50 n来表征,和
-在治疗急性疼痛时,在甩尾试验中,以比ED50 n高5倍的剂量不显著有效。
优选地借助于重复测量的方差分析(重复测量ANOVA)和根据Bonferroni的事后分析(post hoc Analyse),优选如在实验部分中所述般,评价各剂量组和媒介物对照组之间的统计显著差异的实验结果。在此将显著性水平设定在p < 0.05。组大小通常是n=10。
原则上,还可以在人类中进行对神经性疼痛和急性伤害性疼痛的镇痛有效性的对比测定,但是由于伦理原因,这是特别次优选的。然后可以根据Hansson P, Backonja M,Bouhassira D. (2007). Usefulness and limitations of quantitative sensorytesting: clinical and research application in neuropathic pain states. Pain.129(3): 256-9,进行对神经性疼痛,也就是说在遭受神经性疼痛的患者中的有效性研究。然后可以根据Posner J, Telekes A, Crowley D, Phillipson R, Peck AW. (1985).Effects of an opiate on cold-induced pain and the CNS in healthy volunteers.Pain. 23(1):73-82,进行对急性疼痛的有效性的研究。
已经令人惊奇地发现,根据本发明的化合物的特点是,与常规第3代阿片类药物相比非常有利的副作用谱。因而,甚至在以治疗有效剂量施用时,如其在治疗神经性疼痛时特别需要的一般,没有观察到或观察到最多仅轻微显著的阿片类药物典型副作用,例如,呼吸抑制、便秘、尿潴留、恶心、呕吐、肌张力过低、心动过缓、成瘾、依赖性、欣快、抑郁、镇静和头晕。迄今为止,已经在动物模型中实验性地证实了阿片类药物典型副作用如呼吸抑制、便秘、肌张力过低、心动过缓、运动协调能力紊乱(作为中枢神经副作用的量度)、身体依赖性和精神依赖性的发生大幅减少。
在一个优选的实施方式中,优选在大鼠中,更优选在血气分析模型中,当以半数最大有效剂量ED50 n(其关于所述化合物对神经性疼痛的有效性进行定义)、且优选地甚至以比ED50 n高5倍的剂量施用时,根据本发明的化合物没有表现出显著的呼吸抑制作为副作用。优选地,甚至以比半数最大有效剂量ED50 n高10、20、30、40或50倍、更优选地高75、100、125、150或175倍、还更优选地高200倍的剂量,根据本发明的化合物没有表现出显著的呼吸抑制作为副作用。
适用于研究活性成分诱发的呼吸抑制的方法是本领域技术人员已知的。所述研究优选在大鼠血气分析模型中进行,作为动脉O2和CO2分压的变化。优选地借助于单因子方差分析(单向ANOVA)以及根据Dunnett的事后分析,优选地如在实验部分中所述般,评价各剂量组和媒介物对照组之间的统计显著差异的实验结果。将显著性水平确定在p < 0.05。该组大小通常是n=6。此外,关于该动物模型的其它细节,参见实验部分。
在一个优选的实施方式中,优选在小鼠中,更优选在炭通过试验(Kohlepassage-Test)中,当以半数最大有效剂量ED50 n(其关于所述化合物对神经性疼痛的有效性进行定义)、且优选地甚至以比ED50 n高5倍的剂量施用时,根据本发明的化合物没有表现出显著的便秘作为副作用。优选地,甚至在比半数最大有效剂量ED50 n高10、20、30、40或50倍、更优选地高75、100、125、150或175倍、还更优选地高200、300、400或500倍、最优选地高600倍的剂量,根据本发明的化合物没有表现出显著的便秘作为副作用。
适用于研究活性成分诱发的便秘的方法是本领域技术人员已知的。所述研究优选在小鼠炭通过试验中进行,作为胃肠通过速度的变化。优选地借助于单因子方差分析(单向ANOVA)以及根据Dunnett的事后分析,优选地如在实验部分中所述般,评价各剂量组和媒介物对照组之间的统计显著差异的实验结果。将显著性水平确定在p < 0.05。该组大小通常是n=10。此外,关于该动物模型的其它细节,参见实验部分。
在一个优选的实施方式中,优选在清醒的兔中,更优选在具有遥测装置的清醒兔循环模型中,当以半数最大有效剂量ED50 n(其关于所述化合物对神经性疼痛的有效性进行定义)、且优选地甚至以比ED50 n高5倍的剂量施用时,根据本发明的化合物没有表现出显著的肌张力过低作为副作用。优选地,甚至以比半数最大有效剂量ED50 n高10、20、30、40或50倍、更优选地高75、100、125、150或175倍、还更优选地高200倍的剂量,根据本发明的化合物没有表现出显著的呼吸抑制作为副作用。
适用于研究活性成分诱发的肌张力过低的方法是本领域技术人员已知的。所述研究优选在具有遥测装置的清醒兔循环模型中进行,作为动脉血压(收缩压、舒张压和平均值)的变化。优选地借助于单因子方差分析(单向ANOVA)以及根据Dunnett的事后分析,优选地如在实验部分中所述般,评价各剂量组和媒介物对照组之间的统计显著差异的实验结果。将显著性水平确定在p < 0.05。该组大小通常是n=6。此外,关于该动物模型的其它细节,参见实验部分。
在一个优选的实施方式中,优选在清醒的兔中,更优选在具有遥测装置的清醒兔循环模型中,当以半数最大有效剂量ED50 n(其关于所述化合物对神经性疼痛的有效性进行定义)、且优选地甚至以比ED50 n高5倍的剂量施用时,根据本发明的化合物没有表现出显著的心动过缓作为副作用。优选地,甚至以比半数最大有效剂量ED50 n高10、20、30、40或50倍、更优选地高75、100、125、150或175倍、还更优选地高200倍的剂量,根据本发明的化合物没有表现出显著的心动过缓作为副作用。
适用于研究活性成分诱发的心动过缓的方法是本领域技术人员已知的。所述研究优选在具有遥测装置的清醒兔循环模型中进行,作为心脏频率的变化。优选地借助于单因子方差分析(单向ANOVA)以及根据Dunnett的事后分析,优选地如在实验部分中所述般,评价各剂量组和媒介物对照组之间的统计显著差异的实验结果。将显著性水平确定在p <0.05。该组大小通常是n=6。此外,关于该动物模型的其它细节,参见实验部分。
在一个优选的实施方式中,优选在小鼠中,更优选在RotaRod试验中,当以半数最大有效剂量ED50 n(其关于所述化合物对神经性疼痛的有效性进行定义)、且优选地甚至以比ED50 n高5倍的剂量施用时,根据本发明的化合物没有表现出显著的运动协调能力紊乱(作为中枢神经副作用的量度)作为副作用。优选地,甚至以比半数最大有效剂量ED50 n高10、20、30、40或50倍、更优选地高75、100、125、150或175倍、还更优选地高200、300、400或500倍、最优选地高600、700、800或900倍、且特别是高1000倍的剂量,根据本发明的化合物没有表现出显著的运动协调能力紊乱(作为中枢神经副作用的量度)作为副作。
适用于研究活性成分诱发的运动协调能力紊乱的方法是本领域技术人员已知的。所述研究优选在小鼠RotaRod模型中进行(类似于Kuribara H., Higuchi Y., TadokoroS. (1977), Effects of central depressants on Rota-Rod and tractionperformance in mice. Japan. J. Pharmacol. 27, 117-126),作为在旋转棒上跑动能力的变化。优选地借助于单因子方差分析(单向ANOVA)以及根据Dunnett的事后分析,优选地如在实验部分中所述般,评价各剂量组和媒介物对照组之间的统计显著差异的实验结果。将显著性水平确定在p < 0.05。该组大小通常是n=10。此外,关于该动物模型的其它细节,参见实验部分。
在一个优选的实施方式中,优选在小鼠中,更优选在跳跃试验中,当以半数最大有效剂量ED50 n(其关于所述化合物对神经性疼痛的有效性进行定义)、且优选地甚至以比ED50 n高5倍的剂量施用时,根据本发明的化合物没有表现出显著的身体依赖性或戒断症状作为副作用。优选地,甚至以比半数最大有效剂量ED50 n高10、20、30、40或50倍、更优选地高75、100、125、150或175倍、还更优选地高200、300、400或500倍、最优选地高600、700、800或900倍、且特别是高1000倍的剂量,根据本发明的化合物没有表现出显著的身体依赖性或戒断症状作为副作用。
适用于研究活性成分诱发的身体依赖性的方法是本领域技术人员已知的。所述研究优选在小鼠跳跃模型中进行(类似于Saelens JK, Arch Int Pharmacodyn 190: 213-218, 1971),作为纳洛酮诱发的戒断。优选地借助于参数“具有戒断症状的动物的数目”的Fisher精确检验以及借助参数“跳跃频率”的Kruskal-Wallis检验,优选地如在实验部分中所述般,评价各剂量组和媒介物对照组之间的统计显著差异的实验结果。将显著性水平确定在p < 0.05。该组大小通常是n=12。此外,关于该动物模型的其它细节,参见实验部分。
在一个优选的实施方式中,优选在小鼠中,更优选在在大鼠中,更优选地借助于条件性位置偏爱试验,当以半数最大有效剂量ED50 n(其关于所述化合物对神经性疼痛的有效性进行定义)、且优选地甚至以比ED50 n高5倍的剂量施用时,根据本发明的化合物没有表现出显著的精神依赖性或成瘾作为副作用。优选地,甚至以比半数最大有效剂量ED50 n高10、20、30、40或50倍、更优选地高75、100、125、150或175倍、还更优选地高200、300、400或500倍、最优选地高600、700、800或900倍、且特别是高1000倍的剂量,根据本发明的化合物没有表现出显著的精神依赖性或成瘾作为副作用。
适用于研究活性成分诱发的精神依赖性或成瘾的方法是本领域技术人员已知的。所述研究优选地借助于在大鼠中的条件性位置偏爱试验进行,优选如下述文献中所描述的一般进行:Tzschentke, T.M., Bruckmann, W. 和Friderichs, F. (2002) Lack ofsensitization during place conditioning in rats is consistent with the lowabuse potential of tramadol. Neuroscience Letters 329, 25-28。优选地借助于成对t-检验,进行关于动物对活性成分或媒介物的偏爱的统计显著差异的实验结果的评价。将显著性水平确定在p < 0.05。该组大小通常是n=8。此外,关于该动物模型的其它细节,参见在Tzschentke, T.M., Bruckmann, W.和Friderichs, F. (2002) Neuroscience Letters329, 25-28中的方法描述。
根据本发明的化合物适用于治疗慢性疼痛、优选神经性疼痛、更优选单神经病性疼痛/神经痛性疼痛或多神经病性疼痛,还更优选在疱疹后神经痛情况下或在糖尿病多神经病情况下的疼痛。
不同形式的慢性疼痛的定义是本领域技术人员已知的。在这方面,可以参考,例如,Merskey H., Bogduk N. Classification of chronic pain. Seattle: IASP Press1994, Bennett G.J., Anesth Analg. 2003, 97, 619-20以及Backonja M.M., AnesthAnalg. 2003, 97, 785-90。
为了描述的目的,将慢性疼痛优选地定义为这样的疼痛症状:其存在较长时间(通常至少3、4、5或6个月),且持续超过正常的愈合时间。神经性疼痛优选地定义为,由于中枢或周围神经系统的损伤、疾病或功能障碍造成的疼痛或感觉现象。为了描述的目的,将急性疼痛优选地定义为,伴随急性或潜在组织损伤而出现的令人不悦的感觉和情绪体验,或以这样的损伤的方式来描述(参见国际疼痛研究协会®(International Association forthe Study of Pain,IASP)的定义)。
根据本发明的化合物对 μ-阿片受体优选具有下述Ki值:最高1000 nM,更优选最高500 nM,还更优选100 nM,最优选最高50 nM,且特别是最高25 nM。
测定对 μ-阿片受体的Ki值的方法是本领域技术人员已知的。所述测定优选在微量滴定板中在一个均匀批次中进行。为此,优选在有1 nmol/l的放射性配体[3H]-纳洛酮(NET719, NEN公司, Zaventem, 比利时)和1 mg WGA-SPA-小球(购自德国弗来堡Amersham/Pharmacia的小麦胚芽凝集素SPA小球)存在下,以250 μl的总体积,用表达人 μ-阿片剂受体的CHO-K1细胞(NEN公司的RB-HOM受体膜制品,Zaventem, 比利时)的受体膜制品(15-40 μg蛋白/250 μl温育批),在室温温育各待测物质的系列稀释物90分钟。优选地,使用补充了0.05重量% 叠氮化钠和0.06重量% 牛血清白蛋白的50 mmol/l的Tris-HCl作为温育缓冲液。为了测定非特异性结合,优选另外加入25 μmol/l的纳洛酮。在90分钟温育时间结束后,优选在1000 g离心微量滴定板20分钟,并在β计数器(Microbeta-Trilux,PerkinElmer Wallac公司, Freiburg, 德国)中测量放射性。在优选1 μmol/l的试验物浓度下,由其与人 μ-阿片剂受体的结合确定放射性配体的置换百分比,并表示为特异性结合的抑制百分比(% 抑制)。基于不同浓度的待测化合物的置换百分比,可以计算出IC50抑制浓度,该浓度导致放射性配体50% 的置换。通过借助于Cheng-Prusoff方程式的转换,可以从其计算出试验物的Ki值。
根据本发明的化合物对ORL1受体优选具有下述Ki值:最高500 nM,更优选最高100nM,最优选最高50 nM,且特别是最高10 nM。
用于测定对ORL1受体的Ki值的方法是本领域技术人员已知的。所述测定优选在受体结合测定中使用3H-痛敏肽/孤啡肽FQ用重组CHO-ORL1细胞的膜进行。该试验系统优选根据Ardati等人(Mol. Pharmacol., 51, 1997, 第816-824页)描述的方法进行。在这些试验中,3H-痛敏肽/孤啡肽FQ的浓度优选地是0.5 nM。优选使用每20 μg膜蛋白/200 μl批次(在50 mM Hepes、pH 7.4、10 mM MgCl2和1 mM EDTA中)进行结合测定。优选地使用每1 mgWGA-SPA小球(Amersham-Pharmacia, Freiburg),通过在室温温育该批次1小时,然后在Trilux闪烁计数器(Wallac, 芬兰)中测量来测定与ORL1受体的结合。
本发明的另一个主题涉及用于制备根据本发明的化合物的方法。适用于合成根据本发明的化合物的方法是本领域技术人员原则上已知的。
下面描述了优选的合成线路:
酮结构单元E的合成:
阶段1 (经由B)
通过酮A与胺和酸性反应物Z-H的反应,可以制备式B的结构。合适的反应物Z-H是,例如,氰化氢、1,2,3-三唑、苯并三唑或吡唑。得到结构B的化合物的一个特别优选的路径是,在酸存在下,优选在醇中,在-40至60℃的温度下,酮与金属氰化物和相应的胺反应,优选在室温下,在甲醇中与碱金属氰化物反应。得到结构B的化合物的另一个特别优选的路径是,在除去水的条件下,优选在升高的温度下在惰性溶剂中使用水分离器,或使用分子筛或其它干燥剂,使酮与1,2,3-三唑和相应的胺反应。类似地,使用苯并三唑基团或吡唑基团替代三唑基团,可以引入类似B的结构。
阶段1 (经由Q)
从酮A制备通式Q的亚胺,参见一般现有技术。
阶段2 (经由B)
一般而言,通过取代式B结构中的合适的离去基团Z,可以得到缩醛C。合适的离去基团优选地是:氰基; 1,2,3-三唑-1-基。其它合适的离去基团是:1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基和吡唑-1-基(Katritzky等人, Synthesis 1989, 66-69)。得到结构C的化合物的一条特别优选的路径是,优选在醚中,优选在室温下,使氨基腈类B (Z = CN)与相应的有机金属化合物、优选地格利雅化合物(Grignardverbingdung)反应。所述有机金属化合物是商购可得的,或可以根据一般现有技术来制备。得到结构C的化合物的另一条特别优选的路径是,优选在醚中,优选在室温下,使氨基三唑类B (Z = 三唑)与相应的有机金属化合物、优选格利雅化合物反应。所述有机金属化合物是商购可得的,或可以根据一般现有技术来制备。
阶段2 (经由Q)
根据本领域技术人员原则上已知的方法,通过将碳亲核试剂加成至亚胺Q上,可以得到在氮原子上具有最多一个取代基的氨基缩醛C,优选在惰性溶剂中的有机金属化合物,特别优选用格利雅试剂或有机锂化合物,优选在醚中,优选在100至室温的温度下。
阶段4/5:
可以根据通常已知的现有技术,借助于酸通过去保护,从相应的缩醛C或从它们的盐D释放出式E化合物。在此,X选自烷基、烷基/次烷基/被芳基或烷基(饱和的/不饱和的)取代的次烷基。
由Ca (R1 = -H)制备C (R1≠-H)
根据本领域技术人员原则上已知的方法,例如通过还原胺化,可以将在氮原子上具有最多一个取代基的氨基缩醛Ca转化成在氮上具有一个或两个另外的取代基的相应氨基缩醛C。
氨基腈路径、亚胺路径和三唑路径
所需的酮中间体E例如可以根据下述3种不同的路径来制备:(1)氨基腈路径、(2)亚胺路径和(3)三唑路径。
(1) 氨基腈路径:
在氨基腈路径中,如在下述合成路线图中所述,从酮前体A合成氨基腈Ba,在使用亲核试剂MR3的条件下将其转化成结构单元C或D,并进一步转化成E。已经在WO 2004/043967中描述和使用了该合成路径。
(2) 亚胺路径:
在亚胺路径中,如在下述路线图中所述一般,由酮前体A合成亚胺Q,在使用亲核试剂MR3的条件下将其转化成结构单元C或D,并进一步转化成E。所需的亚胺结构单元Q可以根据本领域技术人员已知的方法(Layer, Chem. Rev., 1963, 8, 489-510)来制备。使用在文献中已知的方法(例如Maddox等人, J. Med. Chem., 1965, 8, 230-235. Kudzma等人,J. Med. Chem., 1989, 32, 2534-2542),使有机金属物质MR3加成到亚胺Q上。与氨基腈路径类似地,进行阶段3、4和5。
(3) 三唑路径:
在三唑路径中,如在下述路线图中所述一般,由酮前体A合成三唑Bb,在使用亲核试剂MR3的条件下将其转化成结构单元C或D,并进一步转化成E。条件可以参见给出的参考文献:(a) Katritzky等人Synthesis, 1992, 1295-1298. (b) Prashad, 等人,Tetrahedron Lett. 2005, 46, 5455-5458。
螺胺(AMN)的合成
类型H的色胺可以在皮克特-施彭格勒反应(Pictet-Spengler-Reaktion)类型的反应中,在加入至少一种选自下述的试剂:酸、酸酐、酯、弱酸性反应性的盐或路易斯酸的条件下与酮E反应,形成式AMN的产物。
在此优选使用至少一种选自下述的试剂:羧酸,磷酸类或磺酸或它们各自的酸酐,羧酸三烷基甲硅烷基酯,酸性反应性的盐,无机酸或选自三氟化硼、氯化铟(III)、四氯化钛、氯化铝(III)的路易斯酸,或加入至少一种过渡金属盐,优选加入至少一种过渡金属三氟甲基磺酸盐(过渡金属三氟甲磺酸盐),特别优选加入选自三氟甲磺酸钪(III)、三氟甲磺酸镱(III)和三氟甲磺酸铟(III)的至少一种过渡金属三氟甲磺酸盐,任选加入硅藻土,使用固相-结合的反应物或试剂,在升高的或降低的温度下,使用或不使用微波辐射,任选在合适的溶剂或溶剂混合物中,例如,氯代或非氯代的、优选芳族的,烃,乙腈;在醚溶剂中,优选在乙醚或THF中;或在硝基甲烷中,在合适的情况下,也在醇或水中。特别优选地,在此使用对甲苯磺酸吡啶鎓、五氧化二磷,在下述物质存在下:硅藻土、三氟化硼乙醚合物、三氟醋酸、原钛酸四异丙基酯与三氟醋酸一起、三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯、三氟甲磺酸、甲磺酸、三氟醋酸、醋酸、磷酸、多磷酸、多磷酸酯、对甲苯磺酸、盐酸HCl气体、硫酸与乙酸盐缓冲液一起、四氯化锡。
又优选使用在下述实施例中提及的条件。
通式H和E的化合物是商购可得的,或由现有技术已知它们的制备,或可以以本领域技术人员显而易见的方式由现有技术推导。下述引用在这方面是特别相关的:Jirkovsky等人, J. Heterocycl. Chem., 12, 1975, 937-940; Beck等人, J. Chem. Soc. Perkin1, 1992, 813-822; Shinada等人, Tetrahedron Lett., 39, 1996, 7099-7102; Garden等人, Tetrahedron, 58, 2002, 8399-8412; Lednicer等人, J. Med. Chem., 23,1980, 424-430; Bandini等人J. Org. Chem. 67, 15; 2002, 5386 - 5389; Davis等人,J.Med.Chem. 35, 1, 1992, 177-184; Yamagishi等人, J.Med.Chem. 35, 11, 1992,2085-2094; Gleave等人; Bioorg.Med.Chem.Lett. 8, 10, 1998, 1231-1236;Sandmeyer, Helv.Chim.Acta; 2; 1919; 239; Katz等人; J. Med. Chem. 31, 6, 1988;1244-1250; Bac等人Tetrahedron Lett. 1988, 29, 2819; Ma等人J. Org. Chem. 2001,66, 4525; Kato等人J. Fluorine Chem. 99, 1, 1999, 5-8。
螺酰胺(AMD)的合成
在优选地25℃至150℃的温度下,在加入至少一种偶联剂的条件下,任选地在至少一种无机碱或有机碱存在下,并任选地加入4-(二甲氨基)吡啶或1-羟基苯并三唑,任选在使用微波辐射的条件下,通式AMN的化合物可以与羧酸在至少一种溶剂中反应,得到通式AMD的化合物,所述溶剂优选选自二氯甲烷、乙腈、二甲基甲酰胺、乙醚、二噁烷和四氢呋喃,所述偶联剂优选选自:羰基二咪唑(CDI)、2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物(Mukaiyama试剂)、N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺(EDCI)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)、N,N′-二环己基碳二亚胺(DCC)和1-苯并三唑基氧基-三-(二甲氨基)-磷鎓六氟磷酸盐(BOP),所述无机碱优选地选自碳酸钾和碳酸铯,所述有机碱优选地选自三乙胺、二异丙基乙胺和吡啶。
在优选地25℃至150℃的温度下,任选地在至少一种无机碱或有机碱存在下,并任选地加入4-(二甲氨基)吡啶或1-羟基苯并三唑,任选在使用微波辐射的条件下,通式AMN的化合物可以与酸酐和酰氯在至少一种溶剂中反应,得到通式AMD的化合物,所述溶剂优选地选自二氯甲烷、乙腈、二甲基甲酰胺、乙醚、二噁烷和四氢呋喃,所述无机碱优选地选自碳酸钾和碳酸铯,所述有机碱优选地选自三乙胺、二异丙基乙胺和吡啶。
关于合成根据本发明的化合物的其它细节,特别是关于合适的原料结构单元的合成,此外参见WO2004/043967、WO2005/063769、WO2005/066183、WO2006/018184、WO2006/108565、WO2007/124903和WO2008/009416的全文。本领域技术人员会认识到,可以类似于那些在出版物中公开的合成路线图和实施例地来制备适用于合成根据本发明的化合物的原料结构单元。
根据本发明的化合物作用于例如与多种疾病相关的ORL1-和 μ-阿片受体,所以它们适合用作药物组合物中的活性成分(药物)。
本发明的另一主题涉及药物组合物,所述药物组合物含有生理上可接受的载体和至少一种根据本发明的化合物。
优选地,根据本发明的组合物
-是固体、液体或糊状的;和/或
-以下述量包含根据本发明的化合物:0.001-99重量%、优选1.0-70重量%,基于所述组合物的总重量计。
根据本发明的药物组合物可以任选地含有合适的添加剂和/或辅助物质和/或任选的其它活性成分。
合适的生理上可接受的载体、添加剂和/或辅助物质的实例是填充剂、溶剂、稀释剂、着色剂和/或粘合剂。这些物质是本领域技术人员已知的(参见H.P. Fiedler, Lexikonder Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, EditioCantor Aulendoff)。
根据本发明的组合物优选以下述量含有根据本发明的化合物: 0.001-99重量%、更优选0.1-90重量%、还更优选0.5-80重量%、最优选1.0-70重量%,和特别是2.5-60重量%,基于所述组合物的总重量计。
根据本发明的组合物优选生产成用于全身、外用或局部的给药,优选用于口服给药。
本发明的另一主题涉及剂型,其含有根据本发明的药物组合物。
在一个优选的实施方式中,将根据本发明的剂型生产成用于每天2次的给药、用于每天1次的给药或用于以比每天1次更低频率的给药,优选用于最多每天1次的给药。
给药优选是全身给药,特别是口服给药。
在一个优选的实施方式中,根据本发明的剂型以如此小的剂量含有根据本发明的化合物,以至于它在急性疼痛的治疗中没有显著有效。该剂量优选在1.0 μg至10 mg范围内,基于游离碱的分子量计。
优选地,所述剂量为0.001 mg±50%、0.002 mg±50%、0.003 mg±50%、0.004 mg±50%、0.005 mg±50%、0.006 mg±50%、0.007 mg±50%、0.008 mg±50%、0.009 mg±50%、0.01 mg±50%、0.02 mg±50%、0.03 mg±50%、0.04 mg±50%、0.05 mg±50%、0.06 mg±50%、0.07 mg±50%、0.08 mg±50%、0.09 mg±50%、0.1 mg±50%、0.15 mg±50%、0.2 mg±50%、0.25 mg±50%、0.3 mg±50%、0.35 mg±50%、0.4 mg±50%、0.45 mg±50%、0.5 mg±50%、0.55 mg±50%、0.6 mg±50%、0.65 mg±50%、0.7 mg±50%、0.75 mg±50%、0.8 mg±50%、0.85 mg±50%、0.9 mg±50%、0.95 mg±50%、1 mg±50%、1.5 mg±50%、2 mg±50%、2.5mg±50%、3 mg±50%、3.5 mg±50%、4 mg±50%、4.5 mg±50%、5 mg±50%、5.5 mg±50%、6mg±50%、6.5 mg±50%、7 mg±50%、7.5 mg±50%、8 mg±50%、8.5 mg±50%、9 mg±50%、9.5mg±50%或10 mg±50%,基于游离碱的分子量计。
更优选地,所述剂量为0.001 mg±25%、0.002 mg±25%、0.003 mg±25%、0.004 mg±25%、0.005 mg±25%、0.006 mg±25%、0.007 mg±25%、0.008 mg±25%、0.009 mg±25%、0.01 mg±25%、0.02 mg±25%、0.03 mg±25%、0.04 mg±25%、0.05 mg±25%、0.06 mg±25%、0.07 mg±25%、0.08 mg±25%、0.09 mg±25%、0.1 mg±25%、0.15 mg±25%、0.2 mg±25%、0.25 mg±25%、0.3 mg±25%、0.35 mg±25%、0.4 mg±25%、0.45 mg±25%、0.5 mg±25%、0.55 mg±25%、0.6 mg±25%、0.65 mg±25%、0.7 mg±25%、0.75 mg±25%、0.8 mg±25%、0.85 mg±25%、0.9 mg±25%、0.95 mg±25%、1 mg±25%、1.5 mg±25%、2 mg±25%、2.5mg±25%、3 mg±25%、3.5 mg±25%、4 mg±25%、4.5 mg±25%、5 mg±25%、5.5 mg±25%、6mg±25%、6.5 mg±25%、7 mg±25%、7.5 mg±25%、8 mg±25%、8.5 mg±25%、9 mg±25%、9.5mg±25%或10 mg±25%,基于游离碱的分子量计。
特别优选地,所述剂量为0.001 mg、0.002 mg、0.003 mg、0.004 mg、0.005 mg、0.006 mg、0.007 mg、0.008 mg、0.009 mg、0.01 mg、0.02 mg、0.03 mg、0.04 mg、0.05 mg、0.06 mg、0.07 mg、0.08 mg、0.09 mg、0.1 mg、0.15 mg、0.2 mg、0.25 mg、0.3 mg、0.35 mg、0.4 mg、0.45 mg、0.5 mg、0.55 mg、0.6 mg、0.65 mg、0.7 mg、0.75 mg、0.8 mg、0.85 mg、0.9 mg、0.95 mg、1 mg、1.5 mg、2 mg、2.5 mg、3 mg、3.5 mg、4 mg、4.5 mg、5 mg、5.5 mg、6mg、6.5 mg、7 mg、7.5 mg、8 mg、8.5 mg、9 mg、9.5 mg或10 mg,基于游离碱的分子量计。
在一个优选的实施方式中,根据本发明的剂型含有下述量的根据本发明的化合物:10 μg±90%、更优选10 μg±75%、还更优选10 μg±50%、最优选10 μg±25%、和特别是10μg±10%,基于游离碱的分子量计。
在另一个优选的实施方式中,根据本发明的剂型含有下述量的根据本发明的化合物:100 μg±90%、更优选100 μg±75%、还更优选100 μg±50%、最优选100 μg±25%、和特别是100 μg±10%,基于游离碱的分子量计。
在另一个优选的实施方式中,根据本发明的剂型含有下述量的根据本发明的化合物:250 μg±90%、更优选250 μg±75%、还更优选250 μg±50%、最优选250 μg±25%、和特别是250 μg±10%,基于游离碱的分子量计。
在另一个优选的实施方式中,根据本发明的剂型含有下述量的根据本发明的化合物:500 μg±90%、更优选500 μg±75%、还更优选500 μg±50%、最优选500 μg±25%、和特别是500 μg±10%,基于游离碱的分子量计。
在另一个优选的实施方式中,根据本发明的剂型含有下述量的根据本发明的化合物:750 μg±90%、更优选750 μg±75%、还更优选750 μg±50%、最优选750 μg±25%、和特别是750 μg±10%,基于游离碱的分子量计。
在另一个优选的实施方式中,根据本发明的剂型含有下述量的根据本发明的化合物:1000 μg±90%、更优选1000 μg±75%、还更优选1000 μg±50%、最优选1000 μg±25%、和特别是1000 μg±10%,基于游离碱的分子量计。
根据本发明的剂型可以例如以注射液、滴剂或浆汁的形式作为液体药物剂型,或者以颗粒、片剂、丸粒、贴剂、胶囊剂、硬膏剂/喷雾硬膏剂或气雾剂的形式作为半固体药物剂型给药。辅助物质等的选择和它们的用量取决于剂型是否应该口服、经口、肠胃外、静脉内、腹膜内内、真皮内、肌肉内、鼻内、口含、直肠还是局部,例如经皮肤、粘膜或在眼睛内施用。
片剂、糖锭剂、胶囊剂、颗粒、滴剂、浆汁和糖浆剂形式的剂型适合口服给药,溶液、混悬液、容易复水的干制剂和喷雾剂适合肠胃外、外用和吸入给药。在贮库制剂中、在溶解形式中或在硬膏剂中,任选添加促进透皮的试剂,根据本发明的化合物是适合经皮给药的制剂。
可以口服地或经皮地施用的剂型可以以延迟方式释放根据本发明的化合物。根据本发明的化合物还可以以肠胃外长期贮库制剂形式来施用,例如植入物或植入泵。原则上,可以将本领域技术人员已知的其它活性成分加入到根据本发明的剂型中。
在一个优选的实施方式中,根据本发明的化合物由剂型立即释放(立即释放,IR),也就是说,在体外条件下,优选根据欧洲药典,在20分钟后释放了优选至少80%的最初包含的活性成分。
已经令人惊奇地发现,根据本发明的化合物的特征在于异常长的半衰期(t1/2)或药效动力学作用持续时间,使得相对少的给药足以实现相对长时间持续的药理学有效性,并因此实现疼痛缓解。
具有延长释放根据本发明的化合物的剂型对于此并非是绝对必需的;甚至在立即释放(立即释放,IR)的情况下,由于长半衰期,也将实现持久作用。由于这样的剂型的IR性质,其具有额外的优点,除了持久的有效性以外,还会实现活性成分的快速吸收(rapidonset),并因此实现首次给药后药理学有效性的快速起效。因此,兼具了IR剂型的性质与PR剂型(PR,延长释放)的性质。
在一个优选的实施方式中,根据本发明的剂型是立即释放活性成分(IR)的剂型,其含有根据本发明的化合物、优选通式(V)或(VI)的化合物作为游离碱或生理上可接受的盐,优选盐酸盐, 柠檬酸盐或半柠檬酸盐,且生产用于最多每天1次,优选精确地每天1次的,优选口服给药。在这方面,“活性成分的立即释放”是指,在体外条件下,优选根据欧洲药典,在20分钟后释放至少80%的最初包含的活性成分。
要施用给患者的根据本发明的化合物的量随下述因素而变化:患者体重、给药类型、适应症和疾病的严重性。通常,施用0.00005-50 mg/kg、优选0.001-0.5 mg/kg、更优选1-10 μg/kg的至少一种根据本发明的化合物。
就根据本发明的剂型的所有上述实施方式而言,如果剂型除了含有至少一种根据本发明的化合物以外,还含有其它活性成分,则是特别优选的。
ORL1受体和 μ-阿片受体与疼痛发生特别相关。相应地,根据本发明的化合物可以用于制备药物,所述药物用于治疗慢性疼痛,优选神经性疼痛,更优选单神经病性疼痛/神经痛性疼痛或多神经病性疼痛,还更优选在疱疹后神经痛情况下或在糖尿病多神经病情况下的疼痛。
下面的实施例用于解释本发明,但是不应解释为限制性的:
在实施例化合物的立体化学的下述命名中,“(E)”表示在双键上的取代,例如在肉桂酸衍生物上,且“顺式”和“反式”表示在环己基环上的取代。
吲哚结构单元(H)的合成
结构单元H-1:
2-(1H-吲哚-3-基)乙胺(H-1)
在合成时由Aldrich商购得到。
结构单元H-2:
2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙胺(H-2)
在合成时由Fluorochem商购得到。
酮结构单元(E)合成
结构单元E-1:
二甲基-(8-苯基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)胺-盐酸盐(D-1)
在氩和冰冷却下,历时15分钟,将溶解于THF (210 ml)中的氨基腈B-1 (21 g,0.1 mol)加入到在THF (109 ml, 0.198 mol)中的1.82M苯基氯化镁溶液中,然后在室温下搅拌16 h。在冰冷却下,加入饱和氯化铵溶液(150 ml),并用乙醚(3 x 100 ml)萃取,用于反应混合物的后处理。将有机相用水(100 ml)和饱和NaCl溶液(100 ml)振摇,并浓缩。剩下黄色油(25.2 g)。将该粗产物溶解于乙基甲基甲酮(280 ml)中,并在冰冷却下,加入ClSiMe3 (18.8 ml, 0.15 mol)。6 h的反应时间以后,可以分离出作为白色固体的盐酸盐D-1,收率为35% (10.5 g)。
4-二甲氨基-4-苯基环己酮(E-1)
将所述盐酸盐D-1 (10.5 g, 35.2 mmol)溶解于7.5N盐酸(36 ml)中,并在室温下搅拌96 h。水解结束后,用乙醚(2 x 50 ml)萃取反应混合物。在冰冷却下,用5N氢氧化钠水溶液碱化水相,用二氯甲烷(3 x 50 ml)萃取,并浓缩。由此分离出作为黄色固体的酮6,其具有104-108℃的熔点,收率为97% (7.4 g)。
结构单元E-2:
变体1:
[8-(3-氟苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基]二甲胺 盐酸盐(D-2)
在氩和冰冷却下,历时15分钟,将在THF中的0.5M 3-氟苯基溴化镁溶液(3, 750ml, 375 mmol)加入氨基腈B-1 (19.8 g, 94 mmol)在THF (100 ml)中的溶液中,然后在室温下搅拌16 h。在冰冷却下,加入饱和氯化铵溶液(150 ml)和水(60 ml),并用乙醚(3 x100 ml)萃取,用于反应混合物的后处理。将有机相用水(100 ml)和饱和NaCl溶液(100 ml)振摇并浓缩。剩下褐色油(26.5 g),其除了含有苯基化合物4以外,还含有缩酮2。将该粗产物溶解于乙基甲基甲酮(156 ml)中,并在冰冷却下加入ClSiMe3 (17.8 ml, 141 mmol)。6h的反应时间以后,可以分离出作为白色固体的盐酸盐D-2,其具有275-278℃的熔点,收率为55% (16.3 g)。
变体2:
[8-(3-氟-苯基)-1,4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基]-二甲基-胺 盐酸盐(D-2)
将1-溴-3-氟苯(5.00 g, 28.6 mmol)在无水乙醚(15 ml)中的溶液如此滴加到镁(694 mg, 28.6 mmol)在无水乙醚(10 ml)中的悬浮液中,以至于乙醚沸腾。在加入结束后,在室温下搅拌10 min,此后镁完全溶解。在冰浴中冷却该反应溶液,并在10℃下滴加在无水THF (30 ml)中的氨基腈B-1 (3.00 g, 14.3 mmol)。将该批次在室温下搅拌过夜,在冰冷却下,将20%的 NH4Cl溶液(20 ml)和水(30 ml)加入该反应混合物中,并用乙醚(3 x 50ml)萃取。用水(50 ml)、然后用饱和NaCl溶液(50 ml)洗涤有机相,经Na2SO4干燥,并在真空中浓缩。将该粗产物溶解于乙基甲基甲酮(25 ml)中;在冰冷却下,加入ClSiMe3 (3.2 ml,25 mmol),并在室温下搅拌5 h。滤出生成的沉淀物,并在真空中干燥。
变体1:
4-二甲氨基-4-(3-氟-苯基)-环己酮(E-2)
将盐酸盐D-2 (7.2 g, 22.75 mmol)溶解于水(9.6 ml)中;加入浓盐酸(14 ml,455 mmol),并在室温下搅拌4天。在水解结束后,用乙醚(2 x 50 ml)萃取反应混合物,在冰冷却下,用5N氢氧化钠水溶液碱化水相,由此沉淀出产物。可将酮E-2作为黄色固体分离出来,其具有83-88℃的熔点,收率为50% (6.05 g)。
变体2:
4-二甲氨基-4-(3-氟-苯基)-环己酮(E-2)
将盐酸盐D-2 (2.80 g, 8.86 mmol)溶解于水(3.7 ml)中,加入浓盐酸(5.5 ml),并在室温下搅拌4天。在水解结束后,用乙醚(2 x 10 ml)萃取反应混合物,在冰冷却下,用5N氢氧化钠水溶液碱化该水溶液,用二氯甲烷(3 x 50 ml)萃取反应混合物,在硫酸钠上干燥有机相,并在真空中浓缩。通过快速色谱法用CHCl3/MeOH (20:1)纯化粗产物。
结构单元E-3:
[8-(4-氟苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基]二甲胺-盐酸盐(D-3)
在氩和冰冷却下,历时15 min,将在THF中的1M 4-氟苯基溴化镁溶液(3, 125 ml,125 mmol)加入到氨基腈B-1 (10.5 g, 50 mmol)在THF (150 ml)中的溶液中,然后在室温下搅拌16 h。在冰冷却下,加入饱和氯化铵溶液(37 ml)和水(50 ml),并用乙醚(3 x 100ml)萃取,用于反应混合物的后处理。将有机相用水(100 ml)和饱和NaCl溶液(100 ml)振摇,并浓缩。剩下褐色油(12.55 g),其除了含有苯基化合物C-3以外,还含有缩酮B-1。将该粗产物溶解于乙基甲基甲酮(75 ml)中,并在冰冷却下,加入ClSiMe3 (9.5 ml, 75 mmol)。6 h的反应时间以后,可以分离出作为白色固体的盐酸盐D-3,收率为47% (7.48 g)。
4-二甲氨基-4-(4-氟苯基)环己酮(E-3)
将盐酸盐D-3 (7.2 g, 22.75 mmol)溶解于水(9.6 ml)中;加入浓盐酸(14 ml,455 mmol),并在室温下搅拌4天。在水解结束后,用乙醚(2 x 50 ml)萃取反应混合物,在冰冷却下,用5N氢氧化钠水溶液碱化水相,用二氯甲烷(3 x 50 ml)萃取,并浓缩。可以分离出酮E-3,为黄色固体,其具有128-133℃的熔点,收率为76% (4.05 g)。
结构单元E-4:
二甲基-(8-噻吩-2-基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)胺-盐酸盐(D-4)
在氩下,将2-碘噻吩(1, 22.9 g, 109 mmol)溶解于THF (80 ml)中,历时30 min,在0℃下加入在THF中的2M异丙基氯化镁(2, 35.7 ml, 72 mmol)。在3-5℃下1 h的反应时间以后,加入溶解于四氢呋喃(20 ml)中的氨基腈B-1 (10 g, 47.6 mmol),并在室温下搅拌20 h。通过加入饱和NH4Cl溶液(85 ml)并用乙醚(3 x 100 ml)萃取,进行该批次的后处理。将有机相用水(50 ml)和饱和NaCl溶液(50 ml)振摇并浓缩。可以得到深褐色油(21.3g),其除了含有希望的缩酮以外,还含有氨基腈B-1和2-碘噻吩。将该粗产物溶解于乙基甲基甲酮(140 ml)中,并加入ClSiMe3 (9.1 ml, 71.4 mmol)。6 h的反应时间以后,分离出盐酸盐D-4,为白色结晶化合物,收率为60% (8.74 g)。
4-二甲氨基-4-噻吩-2-基环己酮(E-4)
将盐酸盐D-4 (8.68 g, 28.6 mmol)溶解于7.5N盐酸(29 ml)中,并在室温下搅拌48 h。在水解结束后,用乙醚(2 x 50 ml)萃取该反应混合物。在冰冷却下,用5N氢氧化钠水溶液碱化水相,用二氯甲烷(3 x 50 ml)萃取,并浓缩。如此得到酮E-4,为黄色固体,其具有108-110℃的熔点,收率为89% (5.66 g)。
结构单元E-5:
N,N-二甲基-8-(噻吩-3-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-胺(D-5)
在氩下,将3-碘噻吩(1, 5 g, 23.8 mmol)溶解于THF (18 ml)中,并在0℃下,历时8 min,加入在THF中的2M异丙基氯化镁(2, 7.8 ml, 15.5 mmol)。在3-5℃下1 h的反应时间以后,加入溶解于四氢呋喃(20 ml)中的氨基腈B-1 (2, 16 g, 10.3 mmol)。然后在室温下搅拌20 h。通过加入饱和NH4Cl溶液(20 ml),并用乙醚(3 x 50 ml)萃取,对该批次进行后处理。将有机相用水(20 ml)和饱和NaCl溶液(20 ml)振摇,并浓缩。得到浅褐色油(3.95 g)。将该粗产物溶解于乙基甲基甲酮(40 ml)中,并加入ClSiMe3 (1.95 ml, 15.5mmol)。3 h的反应时间以后,可以分离出希望的盐酸盐,为白色结晶化合物,收率为60%(1.86 g),熔点为250-251℃。
4-(二甲氨基)-4-(噻吩-3-基)环己酮(E-5)
将盐酸盐D-5 (1.8 g, 5.9 mmol)溶解于7.5N盐酸(7 ml)中,并在室温下搅拌48h。在水解结束后,用乙醚(2 x 30 ml)萃取该反应混合物;在冰冷却下,用5N氢氧化钠水溶液碱化水相,用二氯甲烷(3 x 30 ml)萃取,并浓缩。可以分离出酮E-5,为黄色固体,其具有147-150℃的熔点,收率为98% (1.27 g)。
螺胺结构单元(AMNcis / AMNtrans)的合成
实施例AMN-1cis
2',3',4',9'-四氢-N,N-二甲基-4-(苯基)-螺[环己烷-1,1'(1'H)-吡啶并[3,4-b]吲哚]-4-胺(顺式-非对映异构体)
注:根据该操作,主要得到顺式产物AMN-1cis。反式产物AMN-1trans仅作为副产物或杂质产生。
在隔绝氧的情况下,将酮E-1 (3.26 g, 15 mmol)和色胺H-1 (2.4 g, 15 mmol)溶解于干燥的MeOH (100 ml)中。将硫酸钠(3 g)加入该混合物中。17 h的反应时间以后,在旋转蒸发器上蒸馏除去溶剂,并将残余物溶解于1,2-二氯乙烷(100 ml)中。将三氟醋酸(15ml)加入该反应混合物中,并在室温下搅拌1 h。通过薄层色谱监测该反应进程。为了进行后处理,将H2O (40 ml)加入该批次中,并用NaOH (5 mol/l)调节至pH11。由此,沉淀出白色固体,经由玻璃料抽滤。用H2O (3 x 5 ml)洗涤该固体,并干燥。作为白色固体得到顺式产物AMN-1cis,其具有214-218℃的熔点,收率为4 g (74%)。用1,2-二氯乙烷(3 x 25 ml)萃取母液(水相)。用Na2SO4干燥有机相,并浓缩。由MeOH (10 ml)重结晶固体褐色残余物,并得到顺式-AMN-1cis和反式-AMN-1trans螺胺(1: 1)的混合物。得到作为白色固体的该混合物,收率为940 mg (17%)。
实施例AMN-2cis
2',3',4',9'-四氢-N,N-二甲基-4-(3-氟苯基)-螺[环己烷-1,1'(1'H)-吡啶并[3,4-b]吲哚]-4-胺(顺式-非对映异构体)
在氩下,将酮E-2 (4.71 g, 20 mmol)和色胺H-1 (3.2 g, 20 mmol)溶解于干燥的MeOH (200 ml)中。24 h的反应时间以后,蒸馏出MeOH,并将黄色的油状残余物悬浮于1,2-二氯乙烷(200 ml)中。将三氟醋酸(20 ml)加入该反应混合物中,并在室温下搅拌2 h。通过薄层色谱,监测该反应的进程。为了进行后处理,用H2O (100 ml)稀释该批次,并用NaOH(5 mol/l)调节至pH 11。加入乙酸乙酯(50 ml)以后,在搅拌下沉淀出白色固体,经玻璃料抽滤。用H2O (3 x 25 ml)洗涤该固体,然后干燥。得到作为白色固体的顺式- 非对映异构体AMN-2cis,其具有220-225℃的熔点,收率为5.5 g (73%)。
实施例AMN-2trans
2',3',4',9'-四氢-N,N-二甲基-4-(3-氟苯基)-螺[环己烷-1,1'(1'H)-吡啶并[3,4-b]吲哚]-4-胺(反式-非对映异构体)
在氩下,将色胺H-1 (2.03 g, 12.7 mmol)和酮(E-2, 3.0 g, 12.7 mmol)溶解于无水甲醇(130 ml)中,并在室温下搅拌16 h。然后浓缩该反应混合物。将残余物溶解于无水1,2-二氯乙烷(130 ml)中;快速地加入三氟醋酸(12.7 ml),并在室温下搅拌2 h。在冰冷却下,加入水(120 ml)和5N氢氧化钠水溶液(40 ml),并搅拌1 h。通过过滤,分离出由此形成的无色固体,并用1,2-二氯乙烷(30 ml)和水(4 x 25 ml)洗涤。以77% (3.7 g)的收率得到顺式-螺胺AMN-2cis,其含有痕量反式-螺胺AMN-2trans。分离滤液各相。用硫酸钠干燥有机相,浓缩,加入甲醇(3 ml),并在室温下搅拌1 h。由此沉淀出白色固体,通过过滤分离,用甲醇(4 x 3 ml)洗涤。在此,以5% (250 mg)的收率得到反式-螺胺AMN-2trans,其含有痕量顺式-螺胺AMN-2cis。色谱法纯化[硅胶60 (20 g);甲醇(200 ml)]以后,得到反式-螺胺AMN-2trans(170 mg),其具有296-299℃的熔点。
实施例AMN-3cis
6'-氟-2',3',4',9'-四氢-N,N-二甲基-4-(3-氟苯基)-螺[环己烷-1,1'(1'H)-吡啶并[3,4-b]吲哚]-4-胺(顺式-非对映异构体)
将酮E-2 (9.6 g, 41.2 mmol)和氟代色胺H-2 (7.3 g, 41.2 mmol)溶解于乙醇(200 ml)中,并回流加热12小时。然后蒸馏出乙醇,并将该粗产物悬浮于1,2-二氯乙烷(100ml)中。将三氟醋酸(90 ml)加入该反应混合物中,并在室温下搅拌12 h。通过薄层色谱监测该反应进程。为了进行后处理,在0℃下用500 ml 1N NaOH溶液碱化该批次,然后用3x 500ml乙酸乙酯萃取。将合并的有机相经硫酸镁干燥,并在减压下浓缩。加入甲醇(100 ml)以后,在搅拌下沉淀出白色固体,将其经玻璃料抽滤。用甲醇(2 x 25 ml)洗涤该固体,然后干燥。得到作为白色固体的顺式-非对映异构体AMN-3cis,收率为3.6 g (22%)。
实施例AMN-4cis
6'-氟-2',3',4',9'-四氢-N,N-二甲基-4-(苯基)-螺[环己烷-1,1'(1'H)-吡啶并[3,4-b]吲哚]-4-胺(顺式-非对映异构体)
将酮E-1 (8.4 g, 47 mmol)和氟代色胺H-2 (10.2 g, 47 mmol)溶解于乙醇(200ml)中,并回流加热12小时。然后蒸馏出乙醇,并将该粗产物悬浮于1,2-二氯乙烷(100 ml)中。将三氟醋酸(100 ml)加入该反应混合物中,并在室温下搅拌12 h。通过薄层色谱,监测该反应进程。为了进行后处理,在0℃用1N NaOH溶液碱化该批次,然后用3x 500 ml乙酸乙酯萃取。将合并的有机相经硫酸镁干燥,并在减压下浓缩。加入甲醇(100 ml)以后,在搅拌下沉淀出白色固体,经玻璃料抽滤。用甲醇(2 x 25 ml)洗涤该固体,然后干燥。得到作为白色固体的顺式-非对映异构体AMN-4cis,收率为4 g (28%)。
实施例AMN-5cis
2',3',4',9'-四氢-N,N-二甲基-4-(4-氟苯基)-螺[环己烷-1,1'(1'H)-吡啶并[3,4-b]吲哚]-4-胺(顺式-非对映异构体)
在氩下,将酮E-3 (2800 mg, 11.90 mmol)和色胺(H-1, 1910 mg, 11.90 mmol)溶解于干燥的甲醇(119 ml)中,并搅拌18 h。然后在真空中蒸馏出甲醇,并将残余物悬浮于1,2-二氯乙烷(119 ml)中。将三氟醋酸(11.9 ml)加入反应混合物中,并在室温下搅拌2 h。然后用1,2-二氯乙烷(119 ml)稀释反应混合物,并在冰冷却下,用1N氢氧化钠溶液调至pH11。形成浅色沉淀物。将该混合物在室温下搅拌过夜。抽滤出沉淀物,用水洗涤,并在真空中干燥。可以分离出顺式-非对映异构体AMN-5cis (熔点249-250℃,在有些情况下,225-230℃),收率为80% (3610 mg, 9.56 mmol)。分离各相。用硫酸钠干燥有机相,过滤,并在真空中除去挥发性的组分。将浅色残余物(反式-非对映异构体AMN-5trans)溶解于甲醇(5 ml)中,并搅拌48 h。滤出沉淀物,并在真空中干燥。可以分离出反式-非对映异构体AMN-5trans(268-271℃),收率为6% (279 mg, 0.74 mmol)。
顺式-螺酰胺实施例(AMDcis)的合成
实施例AMD-1cis
(E)-2',3',4',9'-四氢-N,N-二甲基-4-苯基-2'-(2-苯基乙烯基)羰基-螺[环己烷-1,1'(1'H)-吡啶并[3,4-b]吲哚]-4-胺 甲磺酸盐(1:1) (顺式-非对映异构体)
将AMN-1cis溶解于THF (8 ml)中。然后加入肉桂酰氯(254 mg, 1.53 mmol)和二异丙基乙胺(216 mg, 1.67 mmol),并在室温下搅拌2天。反应结束后,滤出固体,并将饱和Na2CO3溶液加入滤液中。用每次10 ml乙酸乙酯萃取水相3次。然后在MgSO4上干燥有机相,并在旋转蒸发器上浓缩。通过柱色谱法[硅胶60; DCM/甲醇(19: 1, 570 ml)]纯化粗产物。得到产物,收率为174 mg (26%)。为了制备甲磺酸盐,将刚才得到的螺酰胺(174 mg, 0.355mmol)悬浮于DCM (6 ml)中,并在室温下加入甲磺酸(23.7 μl, 0.355 mmol)。然后加入丙酮(0.8 ml),并加入如此多的乙醚,以至于通过振摇恰好溶解形成的浑浊。搅拌另外30min,然后在隔绝空气的情况下抽滤出得到的固体,用乙醚洗涤,并在油泵真空下在50℃干燥3 h。得到产物AMD-1cis,收率为159 mg (76%)。
实施例AMD-2cis
2',3',4',9'-四氢-N,N-二甲基-4-(3-氟-苯基)-2'-(4-氯苄基)-羰基-螺[环己烷-1,1'(1'H)-吡啶并[3,4-b]吲哚]-4-胺(顺式-非对映异构体)
在适合微波的容器中,将螺胺(AMN-2cis; 396 mg, 1.05 mmol)悬浮于DCM (15ml)中,并加入2-(4-氯苯基)乙酰氯(397 mg, 2.1 mmol)和二异丙基乙胺(269 mg, 2.1mmol)。在微波炉(Initiator Eight, Biotage公司)中,将该反应批次在120℃辐照10 min。反应结束(薄层色谱监测)后,首先过滤该反应批次,加入乙醚(15 ml),并再次过滤。加入饱和Na2CO3溶液(8 ml)。分离各相以后,用DCM再次洗涤水相。在MgSO4上干燥合并的有机相,并在旋转蒸发器上浓缩。通过柱色谱法[硅胶60; DCM/甲醇(19: 1)]纯化粗产物。得到产物AMD-2cis,收率为91 mg (16%)。
实施例AMD-3cis
2',3',4',9'-四氢-N,N-二甲基-4-(3-氟苯基)-2'-(苯并噻吩-2-基)羰基-螺[环己烷-1,1'(1'H)-吡啶并[3,4-b]吲哚]-4-胺(顺式-非对映异构体)
在适合微波的容器中,将螺胺(AMN-2cis; 264 mg, 0.7 mmol)悬浮于DCM (7 ml)中,并加入苯并[b]噻吩-2-羰酰氯(239 mg, 1.21 mmol)和二异丙基乙胺(180 mg, 1.4mmol)。在微波炉(Initiator Eight, Biotage)中,将该反应批次在100℃辐照10 min。反应结束后(薄层色谱监测),用DCM (15 ml)稀释反应批次,并过滤。将饱和Na2CO3溶液(8 ml)加入母液中。分离各相以后,用DCM再洗涤水相2次。在MgSO4上干燥合并的有机相,并在旋转蒸发器上浓缩。通过柱色谱法[硅胶60; DCM/甲醇(19: 1)]纯化粗产物。得到产物AMD-3cis,收率为125 mg (33%)。
实施例AMD-4cis
2',3',4',9'-四氢-N,N-二甲基-4-(3-氟-苯基)-2'-(4-氟苄基)-羰基-螺[环己烷-1,1'(1'H)-吡啶并[3,4-b]吲哚]-4-胺 甲磺酸盐(顺式-非对映异构体)
在适合微波的容器中,将螺胺(AMN-2cis; 600 mg, 1.59 mmol)悬浮于DCM (15ml)中,并加入2-(4-氟苯基)乙酰氯(548 mg, 3.18 mmol)和二异丙基乙胺(408 mg, 3.18mmol)。在微波炉(Initiator Eight, Biotage)中,将该反应批次在130℃辐照10 min。反应结束后(薄层色谱监测),首先过滤该反应批次,用DCM (45 ml)稀释母液,并加入饱和Na2CO3溶液(25 ml)。分离各相以后,用饱和Na2CO3溶液再次洗涤有机相。在MgSO4上干燥有机相,并在旋转蒸发器上浓缩。通过柱色谱法[硅胶60; DCM/甲醇(4: 1)]纯化粗产物。得到产物,收率为150 mg (18%)。为了制备甲磺酸盐,将螺酰胺(150 mg, 0.29 mmol)溶解于DCM (1 ml)中,并在室温下加入甲磺酸(18.9 μl, 0.29 mmol)。用乙醚稀释该混合物,以至于形成可搅拌的混合物。在隔绝空气的情况下,抽滤出固体,用乙醚洗涤,并在50℃在油泵真空中干燥。得到产物AMD-4cis,收率为148 mg (83%)。
实施例AMD-5cis
(E)-2',3',4',9'-四氢-N,N-二甲基-4-(3-氟苯基)-2'-(2-苯基乙烯基)羰基-螺[环己烷-1,1'(1'H)-吡啶并[3,4-b]吲哚]-4-胺(顺式-非对映异构体)
将螺胺(AMN-2cis; 378 mg, 1.0 mmol)溶解于干燥的非质子溶剂(6 ml)中;加入肉桂酰氯(183 mg, 1.1 mmol)和二异丙基乙胺(155 mg, 1.2 mmol),并在室温下搅拌过夜。反应结束后(薄层色谱监测),除去溶剂,对残余物进行水性后处理,并用卤化的溶剂萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥,并浓缩。通过柱色谱法纯化粗产物。在浓缩过程中,沉淀出固体,滤出,然后干燥。得到产物,收率为220 mg (43%)。
实施例AMD-6cis
(E)-2',3',4',9'-四氢-N,N-二甲基-4-(3-氟苯基)-2'-(2-苯基乙烯基)羰基-螺[环己烷-1,1'(1'H)-吡啶并[3,4-b]吲哚]-4-胺 柠檬酸盐(顺式-非对映异构体)
为了制备该盐,将酰胺AMD-5cis(220 mg, 0.43 mmol)溶解于干燥的非质子溶剂(1.5 ml)中,并加入溶解于尽可能少的质子溶剂中的柠檬酸(83 mg, 0.43 mmol)。为了沉淀出产物,滴加非极性溶剂。然后在隔绝空气的情况下抽滤出固体,并在50℃下在油泵真空中干燥。得到产物AMD-6cis,收率为100 mg (33%)。
实施例AMD-7cis
2',3',4',9'-四氢-N,N-二甲基-4-(3-氟苯基)-2'-(3,4-二甲氧基苄基)羰基-螺[环己烷-1,1'(1'H)-吡啶并[3,4-b]吲哚]-4-胺(顺式-非对映异构体)
在适合微波的容器中,将螺胺(AMN-2cis; 200 mg, 0.54 mmol)悬浮于卤化的溶剂(5 ml)中,并加入2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰氯(230 mg, 1.1 mmol)和二异丙基乙胺(138mg, 1.1 mmol)。在微波炉(Initiator Eight, Biotage公司)中,将该反应批次在120℃辐照10 min。反应结束后(薄层色谱监测),首先过滤反应批次,然后将NaOH溶液(5 N, 10 ml)加入母液中。分离各相以后,用极性的非质子溶剂(每次5 ml)萃取水相3次。在MgSO4上干燥合并的有机相,并浓缩。通过柱色谱法纯化粗产物。得到产物AMD-7cis,收率为140 mg(47%)。
实施例AMD-8cis
(E)-2',3',4',9'-四氢-N,N-二甲基-6'-氟-4-(3-氟苯基)-2'-(2-苯基乙烯基)羰基-螺[环己烷-1,1'(1'H)-吡啶并[3,4-b]吲哚]-4-胺(顺式-非对映异构体)
将螺胺AMN-3cis(0.197 g; 0.5 mmol; 1当量)在15 ml无水DCM中的悬浮液放入微波容器中。将乙基-二异丙胺(0.129 g; 1 mmol; 2当量)和肉桂酰氯(0.166 g; 1 mmol; 2当量)依次加入该悬浮液中。封闭微波容器,并在微波炉(Initiator Eight, Biotage公司)中在120℃加热10 min。为了进行后处理,将4 ml水和4 ml 1N氢氧化钠水溶液加入该反应混合物中。将该混合物在室温下搅拌2 h。然后分离各相,并用DCM萃取水相3次。用水洗涤合并的有机相,并在硫酸钠上干燥。在减压下除去溶剂以后,通过柱色谱法(硅胶;乙酸乙酯/环己烷1:2→1:0)纯化残余物。得到0.087 g产物AMD-8cis (33%)。
实施例AMD-9cis
2',3',4',9'-四氢-N,N-二甲基-6'-氟-4-(3-氟苯基)-2'-(苄基)羰基-螺[环己烷-1,1'(1'H)-吡啶并[3,4-b]吲哚]-4-胺(顺式-非对映异构体)
将螺胺AMN-3cis(0.25 g; 0.63 mmol; 1当量)在19 ml无水DCM中的悬浮液放入微波容器中。将乙基-二异丙胺(0.163 g; 1.26 mmol; 2当量)和2-苯基乙酰氯(0.195 g;1.26 mmol; 2当量)依次加入该悬浮液中。封闭微波容器,并在微波炉(Initiator Eight,Biotage公司)中在120℃加热10 min。为了进行后处理,将5 ml水和5 ml 1N氢氧化钠水溶液加入该反应混合物中。将该混合物在室温下搅拌2 h。然后分离各相,并用DCM萃取水相3次。用水洗涤合并的有机相,并在硫酸钠上干燥。在减压除去溶剂以后,通过柱色谱法(硅胶;乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇9:1)纯化残余物。得到0.145 g产物AMD-9cis (45%)。
实施例AMD-10cis
(E)-2',3',4',9'-四氢-N,N-二甲基-6'-氟-4-苯基-2'-(2-苯基乙烯基)羰基-螺[环己烷-1,1'(1'H)-吡啶并[3,4-b]吲哚]-4-胺(顺式-非对映异构体)
在氮下,在室温,将螺胺AMN-4cis (0.15 g; 0.397 mmol; 1当量)在9 ml无水THF中的溶液加入肉桂酰氯(0.198 g; 1.192 mmol; 3当量)在4.5 ml无水THF中的溶液中。在室温下搅拌1 h以后,首先将3 ml水、然后在冰冷却下将3 ml 1N氢氧化钠水溶液加入混浊的反应溶液中。搅拌1.5 h。在减压下除去溶剂以后,滤出析出的固体,并用水洗涤。通过柱色谱法(硅胶;乙酸酯)纯化粗产物。得到0.043 g产物AMD-10cis(21%)。
实施例AMD-11cis
2',3',4',9'-四氢-N,N-二甲基-4-(3-氟苯基)-2'-苄基羰基-螺[环己烷-1,1'(1'H)-吡啶并[3,4-b]吲哚]-4-胺(顺式-非对映异构体)
在隔绝氧的情况下,将顺式-螺胺AMN-2cis (1.29 g, 3.4 mmol)溶解在无水四氢呋喃(20 ml)和无水二氯甲烷(120 ml)中;加入Hünig碱(1.167 ml, 6.8 mmol),并在室温下加入2-苯基乙酰氯(900 μl, 6.8 mmol)。30 min的反应时间以后,将5N氢氧化钠水溶液(100 ml)加入该批次中,并搅拌2 h。分离出水相,并用二氯甲烷(3 x 10 ml)萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥,然后浓缩。分离粗产物,并通过色谱法[硅胶60 (100 g); EtOAc(1000 ml)]分离。以无色固体形式得到顺式-酰胺AMD-11cis,收率为820 mg (49%),熔点为95-100℃。
实施例AMD-12cis
(E)-2',3',4',9'-四氢-N,N-二甲基-4-(4-氟苯基)-2'-(2-苯基乙烯基)羰基-螺[环己烷-1,1'(1'H)-吡啶并[3,4-b]吲哚]-4-胺(顺式-非对映异构体)
在氩下,历时10 min,依次将Hünig碱(0.45 ml, 342 mg, 2.64 mmol)和溶解于无水二氯甲烷(12 ml)中的肉桂酰氯(440 mg, 2.64 mmol)滴加到顺式-螺胺AMN-5cis(500mg, 1.32 mmol)在无水二氯甲烷(40ml)中的悬浮液中。将该反应混合物在室温下搅拌1 h,然后加入水(30 ml)和1N氢氧化钠水溶液(5 ml),并搅拌1.5 h。然后在真空中除去二氯甲烷。沉淀出浅色固体,并通过过滤分离,然后用水(3 x 30 ml)洗涤。通过色谱法[硅胶60(70 g)、乙酸乙酯/环己烷1: 1 (500 ml)、乙酸乙酯(1000 ml)、乙酸乙酯/甲醇10: 1 (330ml)、乙酸乙酯/甲醇4: 1 (800 ml)、甲醇(300 ml)]纯化如此得到的粗产物。为了将粗产物上柱,必须将该反应产物溶解于含有少量四氢呋喃的乙酸乙酯/环己烷1:1中。以无色固体形式得到顺式-酰胺AMD-12cis(熔点145-155℃),收率为31% (204 mg, 0.40 mmol)。
反式-螺酰胺对比实施例(AMDtrans)的合成
实施例AMD-3trans
2',3',4',9'-四氢-N,N-二甲基-4-(3-氟苯基)-2'-(苯并噻吩-2-基)羰基-螺[环己烷-1,1'(1'H)-吡啶并[3,4-b]吲哚]-4-胺 柠檬酸盐(1:1) (反式-非对映异构体)
2',3',4',9'-四氢-N,N-二甲基-4-(3-氟苯基)-2'-(苯并噻吩-2-基)羰基-螺[环己烷-1,1'(1'H)-吡啶并[3,4-b]吲哚]-4-胺(反式-非对映异构体)
在氩下,将苯并[b]噻吩-2-甲酰氯(728 mg, 3.96 mmol)溶解在无水四氢呋喃(30ml)中,并在室温下历时75 min加入溶解于无水四氢呋喃(60 ml)中的反式-螺胺AMN-2trans(500 mg, 1.32 mmol)。在此形成轻微的沉淀。2 h的反应时间以后,用水(15 ml)稀释反应混合物;在冰冷却下,加入1N氢氧化钠水溶液(15 ml),并搅拌2.5 h。在真空中除去四氢呋喃。由此析出固体,将其通过过滤分离,用水(3 x 20 ml)洗涤。通过色谱法[硅胶60 (80g);乙酸乙酯/环己烷1: 1 (1 l)、乙酸乙酯/甲醇4: 1 (500 ml)]分离粗产物(587 mg)。如此得到反式-酰胺,为无色固体形式,收率为12% (82 mg),熔点为219-221℃。
2',3',4',9'-四氢-N,N-二甲基-4-(3-氟苯基)-2'-(苯并噻吩-2-基)羰基-螺[环己烷-1,1'(1'H)-吡啶并[3,4-b]吲哚]-4-胺柠檬酸盐(1:1) (反式-非对映异构体; AMD-3trans)
于80℃下,将刚才制备的反式-酰胺(82 mg, 0.152 mmol)悬浮于乙醇(8 ml)中,并加入柠檬酸(32 mg, 0.167 mmol)的乙醇溶液(3ml)。在冷却至室温的情况下,由该澄清溶液中析出固体。1.5 h以后,将混合物浓缩至2 ml,加入乙醚(20 ml),并搅拌20 min。通过过滤分离出无色固体,并用乙醚(2 x 3 ml)洗涤(64 mg)。在室温下,3天后,由滤液中析出进一步的固体,抽滤,并用乙醚(2 x 2 ml)洗涤(35 mg)。合并2级分。由此得到反式-柠檬酸盐AMD-3trans,收率为81% (89 mg),熔点为175-185℃。
实施例AMD-6trans
(E)-2',3',4',9'-四氢-N,N-二甲基-4-(3-氟苯基)-2'-(2-苯基乙烯基)羰基-螺[环己烷-1,1'(1'H)-吡啶并[3,4-b]吲哚]-4-胺柠檬酸盐(1:1) (反式-非对映异构体)
2',3',4',9'-四氢-N,N-二甲基-4-(3-氟苯基)-2'-(2-苯基乙烯基)羰基-螺[环己烷-1,1'(1'H)-吡啶并[3,4-b]吲哚]-4-胺(反式-非对映异构体)
在氩下,将肉桂酰氯(1.32 g, 7.92 mmol)溶解于无水四氢呋喃(30 ml)中,并在室温下历时40 min加入溶解于无水四氢呋喃(60 ml)中的不纯的螺胺AMN-2cis (1.0 g,2.64 mmol,含有大约10%的反式-非对映异构体AMN-2trans)。1 h的反应时间以后,将水(20ml)和在冰冷却下,将1N氢氧化钠水溶液(20 ml)加入混浊的反应溶液中,并搅拌1.5 h。在真空中除去四氢呋喃。析出固体,将其通过过滤分离,并用水(3 x 25 ml)洗涤。通过色谱法[硅胶60 (200 g);乙酸乙酯/环己烷1: 1 (1.3 l)、乙酸乙酯(1.6 l)]分离粗产物(1.16g)。以无色固体形式得到顺式-酰胺,收率为40% (540 mg),熔点为155-158℃。分离出反式-酰胺,收率为7% (93 mg),熔点为151-155℃。
2',3',4',9'-四氢-N,N-二甲基-4-(3-氟苯基)-2'-(2-苯基乙烯基)羰基-螺[环己烷-1,1'(1'H)-吡啶并[3,4-b]吲哚]-4-胺柠檬酸盐(1:1) (反式-非对映异构体; AMD-6trans)
在80℃,将刚才制备的反式-酰胺(188 mg, 0.37 mmol)溶解在乙醇(35 ml)中,并加入柠檬酸(77 mg, 0.4 mmol)的乙醇溶液(2 ml)。在室温下搅拌2 h,由此逐渐结晶。将该混合物在5℃下保存1.5 h,通过过滤分离出无色固体,并用乙醚(3 x 3 ml)洗涤(146 mg)。浓缩滤液,并溶解于乙醇(1 ml)中,加入乙醚(20 ml)。16 h以后,分离出进一步的无色盐,并用乙醚(2 x 2 ml)洗涤(36 mg)。合并两个级分,得到反式-柠檬酸盐AMD-6trans,收率为71% (182 mg),熔点为161-164℃。
实施例AMD-7trans
2',3',4',9'-四氢-N,N-二甲基-4-(3-氟苯基)-2'-(3,4-二甲氧基苄基)羰基-螺[环己烷-1,1'(1'H)-吡啶并[3,4-b]吲哚]-4-胺(反式-非对映异构体)
将3,4-二甲氧基苯乙酸(1 g, 5.1 mmol, 2.2当量)悬浮于25 ml无水甲苯中,并加入亚硫酰氯(0.84 ml, 11.6 mmol, 5.0当量)。在回流下加热2 h,然后除去溶剂。用无水甲苯(3 x 50 ml)共蒸馏残余物,并将该粗产物溶解于二氯甲烷(37 ml)中,并转移至微波容器中。加入螺胺AMN-2trans (0.875 mg, 2.32 mmol)和Hünig碱(0.78 ml, 580 mmol, 250当量),封闭微波容器,在微波炉(Initiator Eight, Biotage公司)中在120℃加热20 min。为了进行后处理,将17 ml水和17 ml 1N氢氧化钠水溶液加入该反应混合物中。将该混合物在室温下搅拌2 h。然后分离各相,并用二氯甲烷萃取水相3次。用水洗涤合并的有机相,在硫酸钠上干燥。在减压下除去溶剂以后,通过柱色谱法(硅胶;乙酸乙酯/正己烷2:1)纯化残余物。得到0.236 g产物AMD-7trans (18%)。
顺式-螺醚对比实施例(ETHERcis)的合成
实施例ETHER-1cis
6'-氟-4',9'-二氢-N,N-二甲基-4-(3-噻吩基)-螺[环己烷-1,1'(3'H)-吡喃并[3,4-b]吲哚]-4-胺, 甲磺酸盐(2:5) (顺式-非对映异构体)
将酮E-5 (446.6 mg, 2 mmol)与5-氟色醇(2, 394.4 mg, 2 mmol)一起溶解在无水1,2-二氯乙烷(30 ml)中。然后将甲磺酸(0.13 ml, 2 mmol)加入该混合物中,由此反应溶液的颜色由红棕色转变成深灰色。5 min以后,开始析出浅灰色固体。在室温下搅拌该批次20 h。然后,抽滤出顺式-螺醚的甲磺酸盐,并用1,2-二氯乙烷(2 x 10 ml)洗涤。得到浅灰色固体,收率为76% (733 mg),熔点为143-145℃(ETHER-1cis)。然后将1N NaOH (30 ml)加入滤液中,并在室温下搅拌2 h。由此析出作为无色固体的反式-螺醚,且在过滤后得到8%的收率(58.5 mg)。
实施例ETHER-2cis
4',9'-二氢-N,N-二甲基-4-(2-噻吩基)-螺[环己烷-1,1'(3'H)-吡喃并[3,4-b]吲哚]-4-胺, 甲磺酸盐(1:2) (顺式-非对映异构体)
将酮E-4 (223 mg, 1 mmol)与色醇(2, 161 mg, 1 mmol)一起放入无水二氯甲烷(40 ml)中。然后加入甲磺酸(0.071 ml, 1.1 mmol)。将该批次在室温下搅拌16 h,由此析出螺醚的甲磺酸盐。抽滤浅灰色固体(ETHER-2cis),用二氯甲烷(2 x 10 ml)洗涤,并得到25% (117 mg)的收率,熔点为132℃。将1N NaOH (20 ml)加入滤液中,并在室温下搅拌16h。分离出有机相,并用二氯甲烷(2 x 20 ml)萃取水相。合并有机相,干燥,并浓缩。得到物质混合物(274 mg),通过色谱法[硅胶G (20 g);乙酸乙酯/甲醇8: 1]进行分离。由此得到反式-螺醚,收率为54% (196 mg, 熔点235-238℃),并得到顺式-螺醚,收率为10% (38mg)。
用于HPLC-MS分析的仪器和方法:HPLC:带有PDA Waters 996的Waters Alliance2795;MS:ZQ 2000 MassLynx Single Quadrupol MS检测器;柱:Waters AtlantisTM dC18,3µm,2.1 x 30 mm;柱温:40℃,洗脱液A:净化水 + 0.1% 甲酸;洗脱液B:乙腈(梯度级)+0.1% 甲酸;梯度:在8.8 min内由0% B至100% B,100% B持续0.4 min,在0.01 min内由100%B至0% B,0% B持续0.8 min;流速:1.0 ml/min;电离:ES+,25 V;补足:100 μl/min 70% 甲醇 + 0.2% 甲酸;紫外:200 - 400 nm。
实施例化合物的药理学性质研究
A) 在急性疼痛模型(甩尾,大鼠/小鼠)中和在单神经病疼痛模型(Chung,大鼠;Bennett,大鼠)或多神经病疼痛模型(STZ多神经病,大鼠)中,镇痛有效性(作为在给定试验剂量下的ED50或%MPE )的对比。
为描述根据本发明的化合物的令人惊奇的药理学性质,主要通过彼此对比根据Chung在大鼠情况下的单神经病疼痛模型和在大鼠情况下的甩尾急性疼痛模型的结果。由此可以表明,根据本发明的化合物在数倍于Chung模型中具有显著镇痛有效性的剂量(例如ED50 n)的情况下没有在大鼠甩尾模型中表现出显著的镇痛作用。得自神经性疼痛的其它模型,如大鼠情况下的Bennett模型或情况下的STZ多神经病模型的发现,表明所述化合物在不同形式的神经性疼痛中的通常非常好的有效性。
在大鼠的甩尾试验中的镇痛试验
试验动物:雌性Sprague Dawley大鼠(对照:CD (SD)远交系;培育者:CharlesRiver, Sulzfeld, 德国);体重: 130 - 190 g;将所述动物养殖在标准笼(IV型Makrolon笼, Ebeco, Castrop-Rauxel, 德国)中,每只笼圈养最多8只动物,使用12:12 h光-暗节律,随意获取食物和自来水。
方法描述:根据D’Amour和Smith的方法(J. Pharm. Exp. Ther. 72, 74 79(1941)),在大鼠灼热辐射(甩尾)试验中研究了试验化合物的镇痛有效性。将动物单个地放入专用试验笼中,将尾巴根部暴露于灯(甩尾型50/08/1.bc, Labtec, Dr. Hess)的聚焦热辐射。如此调节该灯的强度,使得未治疗的动物从灯开启至尾巴突然缩回的时间(缩回潜伏期)为2.5-5秒。在施用试验化合物之前,在30分钟内对动物预试验2次,并将这些测量的平均值计算为预试验平均值。通常在静脉内施用试验化合物或它的媒介物以后5、20、40、60、90、120、180和240分钟,进行疼痛测量。根据下式,将镇痛作用确定为缩回潜伏期的增加:(%MPE) = [(T1 - T0)/(T2 - T0)] x 100。在此:T0 = 施用物质之前的对照潜伏时间,T1 = 施用物质之后的潜伏时间,T2 = 灼热辐射的最大暴露时间(12秒),MPE = 最大可能效果。
在具有镇痛作用的试验化合物中,施用3 - 5个对数递增的剂量,它们包括阈剂量和最大有效剂量,用于确定剂量依赖性。通过对最大作用的时间点的半对数回归分析,确定具有相应的95% 置信限的半数最大有效剂量(ED50)。
统计评价:该组大小通常为n=10。用重复测量的方差分析(重复测量ANOVA)以及根据Bonferroni的事后分析,测试各给药组和媒介物对照组之间的%MPE数据的统计显著差异。将显著性水平设定在p < 0.05。
大鼠在降低的灼热辐射强度下的甩尾
试验动物:雄性Sprague-Dawley大鼠(培育者: Janvier, Le Genest St. Isle,法国);体重: 200 - 250 g;将所述动物养殖在标准笼(IV型Makrolon笼, Ebeco,Castrop-Rauxel, 德国)中,每只笼圈养最多5只动物,使用12:12 h光-暗节律,随意获取食物和自来水。
方法描述:根据D’Amour和Smith的方法(J. Pharm. Exp. Ther. 72, 74 79(1941)),在大鼠灼热辐射(甩尾)试验中,研究了试验物质对急性有害热刺激的调节有效性。为此而使用。将动物单个地放入专用的试验隔室中,并将尾巴根部暴露于镇痛计量器(模型2011, Rhema Labortechnik, Hofheim, 德国)的聚焦灼热辐射。如此调节灼热辐射的强度,使得未治疗的动物从灼热辐射启用至尾巴突然缩回的时间(缩回潜伏期)为约12-13秒。在施用根据本发明的物质之前,以5分钟的间隔测定缩回潜伏期2次,并将平均值定义为对照潜伏时间。在静脉内施用试验化合物或它的媒介物以后10分钟,首次测量尾巴的缩回潜伏期。在镇痛作用减退后(2-4小时以后),以30分钟的间隔进行测量,直到施用物质以后最多6.5小时。根据下式,将抗感受伤害或促感受伤害(pronociceptive)作用确定为缩回潜伏期的增加或减少:(% MPE) = [(T1 - T0)/(T2 - T0)] x 100。在此:T0 = 施用物质之前的对照潜伏时间, T1 = 施用物质之后的潜伏时间, T2 = 灼热辐射的最大暴露时间(30秒),MPE = 最大可能效应。在具有镇痛作用的试验化合物中,施用3 - 5个对数递增的剂量,它们分别包括阈剂量和最大有效剂量,用于确定剂量依赖性。通过对最大作用的时间点的半对数回归分析,确定具有相应的95% 置信限的半数最大有效剂量(ED50)。
统计评价:该组大小通常为n=10。用重复测量的方差分析(重复测量ANOVA)以及根据Bonferroni的事后分析,测试各给药组和媒介物对照组之间的%MPE数据的统计显著差异。将显著性水平设定在p < 0.05。
在小鼠甩尾试验中的镇痛测试
试验动物:雄性NMRI小鼠(培育者: Charles River, Sulzfeld, 德国);体重: 20- 25 g;将所述动物养殖在标准笼(III型Makrolon笼, Ebeco, Castrop-Rauxel, 德国)中,每只笼圈养最多6只动物,使用12:12 h光-暗节律,随意获取食物和自来水。
方法描述:根据D’Amour和Smith的方法(J. Pharm. Exp. Ther. 72,74 79(1941)),在小鼠灼热辐射(甩尾)试验中研究了试验化合物的镇痛有效性。将动物单个地放入专用试验笼中,将尾巴根部暴露于电灯(甩尾型55/12/10.fl, Labtec, Dr. Hess)的聚焦灼热辐射。如此调节该灯的强度,使得未治疗的动物从灯启用至尾巴突然缩回的时间(缩回潜伏期)为2.5-5秒。在施用试验化合物之前,在30分钟内对动物预试验2次,并将这些测量的平均值定义为预试验平均值。通常在静脉内施用试验化合物或它的媒介物以后20、40和60分钟,进行疼痛测量。根据下式,将镇痛作用确定为缩回潜伏时间的增加:(% MPE) =[(T1 - T0)/(T2 - T0)] x 100。在此:T0 = 施用物质之前的对照潜伏期, T1 = 施用物质之后的潜伏时间, T2 = 灼热辐射的最大暴露时间(12秒),MPE = 最大可能效应。在具有镇痛作用的试验化合物中,施用3 - 5个对数递增的剂量,它们包括阈剂量和最大有效剂量,用于确定剂量依赖性。通过对最大作用的时间点的半对数回归分析,确定具有相应的95% 置信限的半数最大有效剂量(ED50)。
统计评价:该组大小通常为n=10。用重复测量的方差分析(重复测量ANOVA)以及根据Bonferroni的事后分析,测试各给药组和媒介物对照组之间的%MPE数据的统计显著差异。将显著性水平设定在p < 0.05。
Chung模型:脊神经结扎以后的单神经病性疼痛
试验动物:将体重为140-160 g的雄性Sprague Dawley大鼠(RjHan:SD远交系;培育者:Janvier, Genest St. Isle, 法国)养殖在标准笼(IV型Makrolon笼, Ebeco,Castrop-Rauxel, 德国)中,每只笼圈养最多8只动物,使用12:12 h光-暗节律,随意获取食物和自来水。在运输动物和手术之间,保持1周的间隔。手术后,在4-5周的时段内测试动物数次,其中保持至少一周的洗出时间。
模型描述:在戊巴比妥麻醉(Narcoren®, 60 mg/kg,腹膜内,Merial GmbH,Hallbergmoos, 德国)下,通过除去一块椎旁肌肉和L5腰椎的左棘突的一部分,暴露左L5、L6脊神经。小心地分离脊神经L5和L6,并用紧固结扎线(NC-silk black, USP 5/0, metric1, Braun Melsungen AG, Melsungen, 德国)绑住(Kim和Chung 1992)。结扎以后,缝合肌肉和邻近组织,并借助于金属钉书钉封闭伤口。1周的恢复期以后,将动物放入具有金属丝地板的笼中,用于测量机械痛觉超敏。借助于电子von Frey丝(Somedic AB, Malmö, 瑞典),在同侧和/或对侧后爪上确定缩回阈值。5次刺激的中间值作为数据点。在施用试验物-或媒介物溶液之前30分钟和之后的不同时间,测试动物。将数据确定为作为%的得自单个动物的预试验(=0%MPE)和独立假对照组的试验值(=100%MPE)的 最大可能效应(%MPE)。或者,以克指示缩回阈值。在具有镇痛作用的试验化合物中,施用3 - 5个对数递增的剂量,它们各自包括阈剂量和最大有效剂量,用于确定剂量依赖性。通过对最大作用的时间点的半对数回归分析,确定具有相应的95% 置信限的半数最大有效剂量(ED50)。
统计评价:该组大小通常为n=10。用重复测量的方差分析(重复测量ANOVA)以及根据Bonferroni的事后分析,测试各给药组和媒介物对照组之间的%MPE数据的统计显著差异。将显著性水平设定在p < 0.05。
参考文献:Kim, S.H. 和Chung, J.M., An experimental model forperipheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat,Pain, 50 (1992) 355-363。
Bennett模型:大鼠单神经病性疼痛
试验动物:将体重为140-160 g的雄性Sprague Dawley大鼠(RjHan:SD远交系;培育者:Janvier, Genest St. Isle, 法国)养殖在标准笼(IV型Makrolon笼, Ebeco,Castrop-Rauxel, 德国)中,每只笼圈养最多8只动物,使用12:12 h光-暗节律,随意获取食物和自来水。在运输动物和手术之间,保持1周的间隔。手术后,在4周的时段内测试动物多次,其中保持至少一周的洗出时间。
方法描述:在Bennett模型(慢性缩窄性损伤; Bennett和Xie, 1988, Pain 33:87-107)中,研究在神经性疼痛中的有效性。在戊巴比妥麻醉下,给大鼠提供4次右坐骨神经宽松结扎。所述动物在受损伤的神经支配的爪上形成过度敏感,在1周恢复期以后,经约4周借助于4℃冷金属板将所述过度敏感定量(冷痛觉超敏)。在所述板上观察动物2分钟的时段,并测量受损伤的爪的缩回反应的次数。
评价和统计学: 基于施用物质之前的初值,在1小时的时段内,在4个时间点(例如给药后15、30、45、60分钟),测定物质的作用,并将得到的曲线下的面积(AUC)和在各个测量点处的冷痛觉超敏的抑制表示为对媒介物对照(AUC)或对起始值(单个测量点)的作用百分比。该组大小是n=10,借助于重复测量的方差分析和根据Bonferroni的事后分析,确定抗痛觉超敏作用的显著性(p < 0.05)。
STZ模型:大鼠的多神经病性疼痛
试验动物:雄性Sprague Dawley大鼠(培育者: Janvier, Genest St. Isle, 法国);体重140-160 g;将所述动物养殖在标准笼(IV型Makrolon笼, Ebeco, Castrop-Rauxel, 德国)中,每只笼圈养最多8只动物,使用12:12 h光-暗节律,随意获取食物和自来水。
方法描述:为了诱导糖尿病,给雄性Sprague Dawley大鼠腹膜内地注射链脲霉素(STZ, 75 mg/kg)。在STZ注射以后1周,糖尿病大鼠具有至少17 mM的血糖水平。给对照动物注射媒介物溶液。在根据Randall和Selitto (1957)在爪压力试验中,使用痛觉计进行机械伤害性刺激阈值(以克为单位)。在该试验中,将递增的压力刺激施加于后爪的背表面上,并记录最终导致爪的反射性缩回或发出声音的压力。在诱导糖尿病后3周,进行该试验。在给糖尿病动物和对照动物施用物质之前和之后15、30、45和60分钟,测量机械伤害性刺激阈值。
参考文献:Randall LO, Selitto JJ. A method for measurement ofanalgesic activity on inflamed tissue. Arch. Int. Pharamcodyn. 1957; 111:409-19
B) 在单神经病性疼痛模型(Chung,大鼠)中的镇痛有效剂量范围与观察到阿片类药物典型副作用的剂量范围的对比。
主要相互对比在大鼠情况下得自Chung模型(作为针对神经性疼痛的镇痛有效性的实例)和在大鼠情况下血气分析模型(作为呼吸抑制的实例,所述呼吸抑制是非常严重的、但是可容易地定量的阿片类药物典型副作用)的结果,用于描述根据本发明的化合物的令人惊奇的药理学性质。由此可以证实,在数倍于在Chung模型中具有显著镇痛活性的剂量(例如ED50 n)的情况下,根据本发明的化合物在大鼠中没有触发显著的呼吸抑制。由导致阿片类药物典型副作用的其它模型,诸如兔循环参数、小鼠胃肠炭通过、小鼠RotaRod试验、小鼠跳跃试验以及大鼠条件性位置偏爱试验的发现,证实了根据本发明的化合物通常缺少或非常轻微的阿片类药物典型副作用。
血气分析:大鼠中的动脉pCO2-和pO2-测量的方法
在给清醒的带有仪器的大鼠静脉内施用以后,研究试验物质的呼吸抑制作用。试验参数是,施用物质以后,动脉血中的二氧化碳分压(pCO2)和氧分压(pO2)的变化。
试验动物:雄性Sprague-Dawley大鼠(对照:CD (SD)远交系;培育者:CharlesRiver, Sulzfeld, 德国);体重:250-275 g;将动物单个地养殖在标准笼中(II型Makrolon笼, Ebeco, Castrop-Rauxel, 德国),使用12:12 h光-暗节律,随意获取食物和自来水。
方法描述:在施用试验物之前至少6天,在戊巴比妥麻醉下,将PP导管分别植入大鼠的股动脉和颈静脉中。所述导管装有肝素溶液(4000 I.E.),并用金属丝针(Drahtstift)封闭。通过静脉导管,施用试验物或媒介物。在施用物质或媒介物之前以及在施用物质或媒介物以后的给定的时间点,在每种情况下打开动脉导管,并用约500 μl肝素溶液冲洗。然后,由导管中取出约100 μl血液并借助于肝素化的玻璃毛细管来吸取。再用肝素溶液冲洗导管,并再次封闭。借助于血气分析装置(ABL 5, Radiometer GmbH, Willich, 德国),立即分析动脉血。在1周的最少洗出时间以后,可将该动物再次用在该试验中。
试验评价和统计学:血气分析装置自动地提供血液的pCO2和pO2的值(以mmHg)。作为相对于没有物质或媒介物的初值的变化百分比,计算物质对试验参数的影响。借助于单因子方差分析(单向ANOVA)和根据Dunnett的事后分析,将施用物质以后的测量值与施用媒介物以后同时测量的值进行对比,用于统计评价。将显著性水平设定在p < 0.05。该组大小通常是n=6。
心血管参数:在清醒的兔中测量血压和心搏频率的方法
在给带有遥测装置的清醒兔静脉内地施用以后,研究了试验物质对心血管系统的影响。试验参数是,在施用物质以后,心搏频率和动脉血压的变化。
试验动物:雌性兔(新西兰白兔;培育者: Charles River, Kisslegg, 德国);体重: 约3-5.5 kg;将动物单个地养殖在专门的兔笼(宽 x 深 x 高 = 885 x 775 x 600mm; Ebeco, Castrop-Rauxel, 德国)中,使用12:12 h光-暗节律,随意获取食物和自来水。
试验准备:在开始实验之前至少21天,在完全麻醉(异氟烷2-3%)下,将用于测量血压和心电图(ECG)的遥测装置(TL11M2-D70-PCT,得自DSI, St. Paul, Minnesota, 美国)植入动物中。由此将遥测装置的压力导管引入股动脉中,并将2个双电位电极皮下地固定在胸骨区中或在左上胸壁区中。将发射器单元缝入动物的左胁腹区的皮肤袋中。通过RMC-1型接收器(DSI),记录遥测信号。使用软件包Po-Ne-Mah (DSI)用于数据记录、数据贮存和数据处理。
试验操作:通过静脉导管(耳静脉),施用物质或媒介物。在施用物质或媒介物之前和在施用物质或媒介物之后的给定时间点,借助于校准的遥测系统直接测定心搏频率和动脉血压(收缩压、舒张压和平均值),并电子保存。在1周的最少洗出时间以后,将动物再次用于在试验中。
试验评价和统计学:在每种情况下,由在给定时间点测量的血压(按mmHg计算)和心搏频率(按每分钟的搏动数计算)的值,确定10次连续心搏动的平均值。作为相对于没有物质或媒介物的初值的变化百分比,计算物质对试验参数的影响。借助于单因子方差分析(单向ANOVA)和根据Dunnett的事后分析,将施用物质以后的测量值与施用媒介物以后同时测量的值进行对比,用于统计评价。将显著性水平设定在p < 0.05。该组大小通常是n=6。
炭通过试验:在小鼠中测量胃肠运输速度的方法
试验动物:雄性NMRI小鼠(培育者: Charles River, Sulzfeld, 德国), 体重:30-35 g;将所述动物养殖在标准笼(IV型Makrolon笼, Ebeco, Castrop-Rauxel, 德国)中,每只笼圈养最多18只动物,使用12:12 h光-暗节律,随意获取食物和自来水。
试验描述:在试验之前,在金属丝网笼插入物(Käfigeinlagen)上,将动物禁食20-24 h。给动物口服地施用活性炭悬浮液(在0.5% CMC溶液中的10% 活性炭;施用体积:0.1ml/10 g体重),作为肠通过的标志物物质。然后静脉内地施用各试验物质或媒介物溶液。在施用活性炭悬浮液2小时以后,通过用CO2窒息,处死动物。然后取出由胃直到包括盲肠的肠道,在用0.9% 的NaCl溶液润湿的玻璃板上展开。然后测量幽门-盲肠距离和炭悬浮液通过的距离(最远点)。
试验评价:为了确定胃肠运输的相对抑制,计算炭悬浮液通过的距离(按cm计)/幽门-盲肠距离(按cm计)之商。将它表示为% 抑制。为统计评价,借助于单因子方差分析(单向ANOVA)和根据Dunnett的事后分析,将施用物质以后测量的值与施用媒介物以后同时测量的值进行对比。将显著性水平设定在p < 0.05。该组大小通常是n=10。
Rota-Rod试验:在小鼠中研究运动协调的方法
试验动物:雄性CD-1小鼠(培育者: Charles River, Sulzfeld, 德国), 体重:18-25 g;将所述动物养殖在标准笼(IV型Makrolon笼, Ebeco, Castrop-Rauxel, 德国)中,每只笼圈养最多18只动物,使用12:12 h光-暗节律,随意获取食物和自来水。
方法描述:关于该方法的描述,参见:Kuribara H., Higuchi Y., Tadokoro S.(1977), Effects of central depressants on Rota-Rod and traction performancein mice. Japan. J. Pharmacol. 27, 117-126。
统计评价:为统计评价,借助于单因子方差分析(单向ANOVA)和根据Dunnett的事后分析,将施用物质以后测量的值与施用媒介物以后同时测量的值进行对比。将显著性水平设定在p < 0.05。该组大小通常是n=10。
跳跃试验:在小鼠中研究身体依赖性潜力的方法
试验动物:雄性NMRI小鼠(培育者: Charles River, Sulzfeld, 德国), 体重:20-24 g;将所述动物养殖在标准笼(III型Makrolon笼, Ebeco, Castrop-Rauxel, 德国)中,每只笼圈养最多6只动物,使用12:12 h光-暗节律,随意获取食物和自来水。
方法描述:在2天内腹膜内施用试验物共7次。第1天在9:00、10:00、11:00、13:00和15:00进行5次施用,和第2天在9:00和11:00施用。前3次施用以递增剂量施用(剂量路线图)。此后维持在第3次的剂量。在最后一次施用物质以后2小时,用纳洛酮30 mg/kg (腹膜内)促成戒断。此后立即将动物单独地放入透明的观察箱(高度40 cm, 直径15 cm)中,并在15分钟内以每5分钟周期计数跳跃反应。伴随地施用吗啡作为对比/标准。通过在纳洛酮施用以后0-10 min内的跳跃次数,定量戒断。确定每组中在10分钟内跳跃超过10次的动物的数目,并记录为“% 阳性动物”。另外,计算组中的平均跳跃频率。
统计评价:优选借助于参数“% 阳性动物”的Fisher精确检验和借助于参数“跳跃频率”的Kruskal-Wallis检验,优选如在实验部分中所述般,评价关于各给药组和媒介物对照组之间的统计显著差异的实验结果。在此情况下,将显著性水平分别设定在p < 0.05。各组大小通常是n=12。
参考文献:Saelens JK, Arch Int Pharmacodyn 190: 213-218, 1971。
条件性位置偏爱试验:在大鼠中研究可能的精神依赖性/成瘾诱导的方法
方法描述:关于位置偏爱实验的研究,参见:Tzschentke, T.M., Bruckmann, W.和Friderichs, F. (2002) Lack of sensitization during place conditioning inrats is consistent with the low abuse potential of tramadol. NeuroscienceLetters 329, 25-28。
统计评价:优选借助于成对t-检验,评价关于动物对活性成分或媒介物的偏爱的统计显著差异的实验结果。在此将显著性水平设定在p < 0.05。该组大小通常是n=8。
结论:选择实施例AMD-6cis和AMD-7cis来说明根据本发明的化合物的令人惊奇的药理学性质。其涉及高亲和力的ORL1受体-和µ-阿片受体-配体,具有ORL1受体-亲和力对对μ-阿片受体-亲和力之比为约5或约6。实施例AMD-6cis和AMD-7cis证实,根据本发明的化合物对神经性疼痛具有非常高的有效性(在这里:ED50 n为1-10µg/kg之间,静脉内,或88µg/kg,静脉内)。相反,在急性疼痛模型中,甚至以比神经病模型中的有效剂量高100-1000倍的剂量的情况下,没有观察到显著的镇痛作用。同样地,在用于研究副作用的动物模型中,在高11至超过3000倍的剂量的情况下,没有观察到显著的阿片类药物型副作用(诸如呼吸抑制、血压和心搏频率降低、便秘、中枢神经效应、身体依赖性、精神依赖性/成瘾)。
结论:根据本发明的化合物表现出对神经性疼痛非常好的有效性。令人惊奇地,相反在急性疼痛模型中,甚至以比神经病模型中的有效剂量高约10倍至超过100倍的剂量的情况下,没有观察到显著的镇痛作用。同样令人惊奇地,在副作用动物模型(例如血气分析、胃肠的炭通过和RotaRod试验)中,在高10倍至超过300倍的剂量的情况下没有观察到显著的阿片类药物典型副作用。
表3:顺式-和反式-螺胺的对比
1)ORL1/µ亲和力比定义为1/[Ki(ORL1)/Ki(µ)]
2)NOEL (= 没有观察到效应水平)表示无发现的最高剂量(即没有显著效应的剂量)。
结论:令人惊奇地,仅根据本发明的顺式-螺胺(在这里,实施例AMD-6cis和实施例AMN-2cis)表现出对神经性疼痛的良好有效性,同时在急性疼痛中没有镇痛作用。同样地,在数倍更高的剂量的情况下,在副作用动物模型(作为实例,这里的血气分析)中没有观察到显著的阿片类药物典型副作用。相反,各自的反式-螺胺(这里的对比实施例AMD-6trans和对比实施例AMN-2trans)没有表现出对神经性疼痛或对急性疼痛有效的剂量之间的差异。同样地,没有观察到发生阿片类药物典型副作用(作为实例,这里的血气分析)时的剂量之间的差异。在此,在所有对比中,AMD-5cis和AMD-6cis表现出最高可能镇痛作用时的最大差异。
表4:顺式-螺胺和顺式-螺醚的对比
1)ORL1/µ亲和力比定义为1/[Ki(ORL1)/Ki(µ)]
2)NOEL (= 没有观察到效应水平)表示无发现的最高剂量(即没有显著效应的剂量)。
结论:令人惊奇地,仅根据本发明的顺式-螺胺(在这里,实施例AMN-2cis)表现出对神经性疼痛的良好有效性,同时在急性疼痛中没有镇痛作用。同样地,在数倍更高剂量的情况下,在副作用动物模型(作为实例,这里的血气分析)中没有观察到显著的阿片类药物典型副作用。相反,顺式-螺醚(在这里,对比实施例Ether-2cis和对比实施例Ether-1cis)没有表现出对神经性疼痛或对急性疼痛有效的剂量之间的明显差异。
表5:AMD-5cis (游离碱)和AMD-6cis (柠檬酸盐)的对比
1)ORL1/µ亲和力比定义为1/[Ki(ORL1)/Ki(µ)]
2)NOEL (= 没有观察到效应水平)表示无发现的最高剂量(即没有显著效应的剂量)。
结论:AMD-5cis (游离碱)和AMD-6cis (柠檬酸盐)的对比没有揭示所述碱和所述盐的药理学性质的相关差异。
表6:对各个受体的亲和力的对比
Ki [nM]
EC50 [有效%]

Claims (13)

1.以游离碱或生理上可接受的盐的形式的通式(III)的化合物:
其中
R1是-H或CH3
R2是-H或-卤素;
R3是-H或-卤素;
R4是-H、-卤素或-OC1-3-烃基;
R5是-H、-卤素或-OC1-3-烃基。
2.在权利要求1中要求保护的化合物,其中R2是-H和/或R3是-F。
3.在权利要求1或2中要求保护的化合物,其中R4和R5或者两者都是-H,或者两者都是-OCH3
4.在权利要求1或2中要求保护的化合物,所述化合物选自游离碱或生理上可接受的盐的形式的选自下列的化合物:
· (E)-1-((1s,4s)-4-(二甲氨基)-4-苯基-3',4'-二氢螺[环己烷-1,1'-吡啶并[3,4-b]吲哚]-2'(9'H)-基)-3-苯基丙-2-烯-1-酮;
·(E)-1-((1s,4s)-4-(二甲氨基)-4-(3-氟苯基)-3',4'-二氢螺[环己烷-1,1'-吡啶并[3,4-b]吲哚]-2'(9'H)-基)-3-苯基丙-2-烯-1-酮;
·(E)-1-((1s,4s)-4-(二甲氨基)-6'-氟-4-(3-氟苯基)-3',4'-二氢螺[环己烷-1,1'-吡啶并[3,4-b]吲哚]-2'(9'H)-基)-3-苯基丙-2-烯-1-酮;
·(E)-1-((1s,4s)-4-(二甲氨基)-6'-氟-4-苯基-3',4'-二氢螺[环己烷-1,1'-吡啶并[3,4-b]吲哚]-2'(9'H)-基)-3-苯基丙-2-烯-1-酮;
·(E)-1-((1s,4s)-4-(二甲氨基)-4-(4-氟苯基)-3',4'-二氢螺[环己烷-1,1'-吡啶并[3,4-b]吲哚]-2'(9'H)-基)-3-苯基丙-2-烯-1-酮。
5.以游离碱或生理上可接受的盐的形式的根据权利要求1或2中的化合物,其中所述化合物具有以下化学结构
6.权利要求1-5中的任一项中要求保护的化合物在制备用于治疗神经性疼痛和/或慢性疼痛的药物中的用途。
7.药物组合物,其含有生理上可接受的载体和在权利要求1-5中的任一项中要求保护的化合物。
8.在权利要求7中要求保护的药物组合物,所述药物组合物
- 是固体、液体或似糊状的;和/或
- 含有0.001-99重量%的量的在权利要求1-5中要求保护的任一项的化合物,所述量基于所述组合物的总重量计。
9.药物剂型,其含有在权利要求7或8中要求保护的药物组合物。
10.在权利要求9中要求保护的剂型,将其生产成用于每天施用最多1次。
11.在权利要求9或10中要求保护的剂型,将其生产成用于全身施用。
12.在权利要求11中要求保护的剂型,将其生产成用于口服给药。
13.在权利要求12中要求保护的剂型,其以1.0 μg至10 mg范围的剂量包含有在权利要求1-5中的任一项中要求保护的化合物,所述剂量基于游离碱的分子量计。
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