ES2708930T3 - Derivados de cis-tetrahidro-espiro(ciclohexano-1,1'-pirido[3,4-b]indol)-4-amina - Google Patents

Derivados de cis-tetrahidro-espiro(ciclohexano-1,1'-pirido[3,4-b]indol)-4-amina Download PDF

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Abstract

Compuesto de la fórmula general (III),**Fórmula** en la que R1 es -H o CH3; R2 es -H o -halógeno; R3 es -H o -halógeno; R4 es -H, -halógeno o -Oalquilo C1-3; y R5 es -H, -halógeno o -Oalquilo C1-3; donde el compuesto está presente como una sal clorhidrato, citrato o hemi-citrato.

Description

DESCRIPCION
Derivados de cis-tetrahidro-espiro(ciclohexano-1,1'-pirido[3,4-b]indol)-4-amina
La invencion se refiere a compuestos que actuan sobre el sistema receptor de nociceptina/ORL-1, as^ como sobre el sistema receptor opioide p y que se distinguen en particular por la eficacia selectiva en el tratamiento del dolor cronico (entre otros, dolor inflamatorio, dolor visceral, dolor tumoral, preferiblemente dolor neuropatico), sin desarrollar al mismo tiempo una eficacia marcada en caso de dolor nociceptivo agudo. Los compuestos usados de acuerdo con la invencion son derivados de cis-tetrahidro-espiro(ciclohexano-1,1'-pirido[3,4-b]indol)-4-amina.
El dolor cronico se puede dividir en dos grupos principales. El dolor nociceptivo fisiopatologico es provocado por la excitacion de nociceptores intactos despues de traumatismos tisulares. Esto incluye en particular el dolor inflamatorio cronico. Por otro lado, el dolor causado por un dano mecanico, metabolico o inflamatorio de los propios nervios se denomina dolor neuropatico. El tratamiento del dolor cronico posee un gran reto para la medicina, ya que aunque algunos de los medicamentos que se encuentran en el mercado son altamente eficaces en el caso del dolor agudo, en muchos casos no conducen a un tratamiento del dolor satisfactorio en el caso de dolor cronico y, en particular, neuropatico.
Los eventos inflamatorios se encuentran entre los mecanismos mas importantes de la formacion del dolor. El dolor inflamatorio tfpico esta provocado por la liberacion de bradiquinina, histamina y prostaglandinas, con una acidificacion del tejido y la presion del exudado sobre los nociceptores. Como consecuencia, frecuentemente se producen fenomenos de sensibilizacion en el sistema nervioso central que se manifiestan en un aumento de la actividad espontanea neuronal y en respuestas a estfmulos mas fuertes de las neuronas centrales (Coderre et al., Pain 1993, 52, 259-285). Estos cambios en el comportamiento de respuesta de las neuronas centrales pueden contribuir al dolor espontaneo y la hiperalgesia (aumento de la sensibilidad del dolor con respecto a un estfmulo noxico), tfpicos de un tejido inflamado (Yaksh et al., PNAS 1999, 96, 7680-7686).
Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), que tambien tienen un componente antiinflamatorio ademas de la accion analgesica, han demostrado ser particularmente exitosos en el tratamiento del dolor inflamatorio. (Dickensen, A., International Congress and Symposium Series - Royal Society of Medicine (2000), 246, 47-54). Sin embargo, su uso en la terapia del dolor cronico a largo plazo esta limitada con frecuencia por efectos no deseados considerables, tales como ulceras gastroentericas o toxicidad renal. En el caso de dolor inflamatorio grave a muy intenso (por ejemplo, en el contexto de una pancreatitis cronica), los AINE posiblemente reduzcan el dolor solo ligeramente, pero conllevan un riesgo elevado debido al mayor peligro de hemorragia. El siguiente paso es generalmente el tratamiento con opiaceos p, con una dependencia de los narcoticos que esta muy extendida entre las personas afectadas (Vercauteren et al., Acta Anaesthesiologica Belgica 1994, 45, 99-105). Por lo tanto, existe la necesidad urgente de compuestos que sean altamente eficaces en el caso de dolor inflamatorio y tengan un potencial de dependencia reducido.
El dolor neuropatico se produce cuando los nervios perifericos se danan de forma mecanica, metabolica o inflamatoria. Los perfiles de dolor que se presentan aqu se caracterizan predominantemente por la aparicion de dolor espontaneo, hiperalgesia y alodinia (el dolor ya esta provocado por estfmulos no toxicos) (vease Baron, Clin. J. Pain 2000; 16 (2 Suppl), 12-20). Las causas y caractensticas, y por lo tanto tambien las necesidades de tratamiento, del dolor neuropatico son muchas y variadas. Se produce como resultado de dano al o enfermedad del cerebro, la medula espinal o los nervios perifericos. Las causas pueden ser operaciones (por ejemplo, dolor fantasma despues de la amputacion), lesiones de la medula espinal, ictus, esclerosis multiple, abuso de alcohol o medicamentos u otras sustancias toxicas, cancer y tambien enfermedades metabolicas tales como diabetes, gota, insuficiencia renal o cirrosis hepatica, asf como enfermedades infecciosas (entre otras, herpes zoster, fiebre glandular de Pfeiffer, erliquiosis, tifus, difteria, VIH, sffilis o borreliosis). La experiencia del dolor tiene signos y smtomas muy diferentes (por ejemplo, hormigueo, ardor, punzadas electrizantes o dolor radiante), que pueden cambiar con el tiempo en numero e intensidad.
La terapia farmacologica basica del dolor neuropatico incluye antidepresivos tridclicos y anticonvulsivos, que se usan como monoterapia o tambien en combinacion con opiaceos. Estos medicamentos generalmente solo proporcionan un cierto grado de alivio del dolor, mientras que a menudo no se logra la ausencia de dolor. Los efectos secundarios que se producen con frecuencia impiden a menudo aumentos de dosis de los medicamentos con el fin de lograr un alivio del dolor adecuado. De hecho, el tratamiento satisfactorio del dolor neuropatico a menudo requiere una dosificacion mas alta de un opioide p que el tratamiento del dolor agudo, como resultado de lo cual los efectos secundarios ganan aun mas importancia. Esto significa que hoy en dfa el dolor neuropatico es diffcil de tratar. Solo se alivia parcialmente incluso con altas dosis de opiaceos de la fase 3 (Saudi Pharm. J. 2002, 10 (3), 73-85).
Los opiaceos que se usan en el tratamiento del dolor neuropatico tambien suelen ser eficaces contra el dolor agudo al mismo tiempo. Hasta ahora no ha sido posible separar el tratamiento del dolor neuropatico por un lado y el dolor agudo por el otro. Dependiendo de la dosis de los opiaceos, por lo tanto, se suprime cualquier sensacion de dolor del paciente, lo que puede ser realmente desventajoso. El dolor agudo cumple una funcion protectora para el cuerpo, que se pierde si la sensacion de dolor agudo se ve afectada o suprimida. Por lo tanto, es necesario mantener la sensacion general de dolor mientras se controla el dolor neuropatico.
Los derivados de ciclohexano espirociclicos que actuan sobre el sistema receptor de nociceptina/ORL-1 y opioide |j son conocidos en la tecnica anterior. Estos compuestos se distinguen por, entre otras cosas, una variabilidad estructural extraordinariamente grande y son adecuados para, entre otras cosas, el tratamiento del dolor inflamatorio y neuropatico. A este respecto, se puede hacer referencia, por ejemplo, a la totalidad de los documentos WO 2004/043967, WO2005/063769, WO2005/066183 y WO2006/108565.
Existe la necesidad de medicamentos que sean eficaces en el tratamiento del dolor cronico, en particular el dolor neuropatico, y que al mismo tiempo afecten a la percepcion del dolor agudo en la menor medida posible. Siempre que sea posible, estos medicamentos deben contener una dosis tan pequena de principio activo como para asegurar una terapia satisfactoria del dolor sin que se produzcan efectos secundarios intolerables.
El objeto subyacente de la invention es proporcionar nuevos compuestos que sean adecuados como medicamentos y tengan ventajas sobre la tecnica anterior.
Este objeto se logra mediante la materia objeto de las reivindicaciones de la patente.
La invencion se refiere a compuestos de la formula general (III)
Figure imgf000003_0001
en la que
Ri es -H o CH3 ;
R2 es -H o -halogeno ;
R3 es -H o -halogeno;
R4 es -H, -halogeno o -Oalquilo C1-3 ; y
R5 es -H, -halogeno o -Oalquilo C1-3 ;
donde el compuesto esta presente como una sal clorhidrato, citrato o hemi-citrato.
Se ha encontrado, sorprendentemente, que los compuestos de acuerdo con la formula general (III) actuan sobre el sistema receptor de nociceptina/ORL-1 y opioide j , y son particularmente eficaces en el tratamiento del dolor cronico, especialmente el dolor neuropatico, sin suprimir al mismo tiempo la percepcion del dolor agudo. Ademas, sorprendentemente, estos compuestos presentan, si acaso, efectos secundarios muy ligeros tipicos de los opiaceos en el intervalo de dosificacion analgesicamente eficaz.
Los compuestos de acuerdo con la formula general (III) presentan una eficacia analgesica muy alta en el tratamiento del dolor cronico, en particular dolor neuropatico, preferiblemente resultado de enfermedades poli o mononeuropaticas.
Se ha encontrado, sorprendentemente, que los compuestos no tienen efecto sobre la nocicepcion normal en animales sanos o en el tejido sano de animales mononeuropaticos a dosis que conducen a la eliminacion practicamente completa del dolor neuropatico en modelos de mononeuropatia o polineuropatia. Esto significa que estos compuestos eliminan la afeccion patologica (alodinia o hiperalgesia), pero al mismo tiempo deterioran la sensacion normal de dolor solo ligeramente, si es que lo hacen. La accion antinociceptora de los compuestos en el dolor agudo es, por lo tanto, insignificante.
Por lo tanto, los compuestos de acuerdo con la formula general (III) permiten una eficacia selectiva contra el dolor cronico, preferiblemente contra el dolor neuropatico, mas preferiblemente contra el dolor mononeuropatico/neuralgico o polineuropatico, incluso mas preferiblemente contra el dolor en el caso de la neuralgia posherpetica o en el caso de polineuropatia diabetica, preferiblemente con una eficacia antinociceptora insignificante en el caso de dolor agudo. Esta propiedad inusual de los compuestos de acuerdo con la invention es de importancia fundamental para el tratamiento del dolor en conjunto.
Los compuestos de acuerdo con la formula general (III) representan una selection de los compuestos descritos en los documentos WO2004/043967, WO2005/066183 y WO2006/108565. Se ha encontrado, sorprendentemente, que las espiroaminas de acuerdo con la invencion, que tienen la configuration cis (derivados de cis-tetrahidroespiro(ciclohexan-1,1'-pirido[3,4-b]indol)-4-amina) en el anillo de ciclohexano con respecto a los dos nitrogenos, tienen ventajas sobre los otros heterociclos.
Por lo tanto, las cis-espiroamidas de acuerdo con la invencion, en contraste con los otros compuestos de acuerdo con los documentos WO2004/043967, WO2005/066183 y WO2006/108565, en el modelo animal presentan una accion sobresaliente contra el dolor cronico, preferiblemente neuropatico, mas preferiblemente dolor en el caso de polineuropatia diabetica, sin demostrar una accion significativa contra el dolor agudo en la dosis terapeutica requerida para ello. Dado que numerosos efectos secundarios de los analgesicos convencionales estan asociados con el mecanismo de accion contra el dolor agudo, los derivados de ciclohexano cis-sustituidos espirociclicos de acuerdo con la invencion se distinguen por un perfil de efectos secundarios particularmente ventajoso, particularmente con respecto a los efectos secundarios tipicos de los opiaceos.
Los compuestos de acuerdo con la formula general (III) son preferiblemente aquirales; la estructura basica de la formula general (III) no contiene un elemento de quiralidad (centro, eje o plano).
Los compuestos de acuerdo con la formula general (III) en relation con el sistema anular espiro son isomeros en los que el patron de sustitucion en el sistema anular de espirociclohexano (no en el indol) se pueden denominar cis/trans, Z/E o syn/anti. Los "isomeros cis-trans" son un subgrupo de los estereoisomeros (isomeros de configuracion).
En los compuestos de acuerdo con la formula general (III), los dos atomos de nitrogeno de la espiroamina estan en cada caso en la configuracion syn o cis o Z uno con respecto al otro:
Figure imgf000004_0001
En una realization preferida de la invencion, el exceso del isomero cis asi designado es al menos del 50 % de e.d., mas preferiblemente al menos del 75 % de e.d., incluso mas preferiblemente al menos del 90 % de e.d., mucho mas preferiblemente al menos del 95 % de e.d. y en particular al menos del 99 % de e.d.
Los expertos en la tecnica conocen metodos adecuados para separar los isomeros (diastereomeros). Los procesos de cromatografia en columna, la HPLC preparativa y de cristalizacion se pueden mencionar como ejemplos. Los procesos de sintesis dirigidos, en los que un isomero se forma en exceso, tambien son conocidos en principio por los expertos en la tecnica.
Las ventajas del isomero cis son mas particularmente sorprendentes ya que, en el caso de los espiroeteres estructuralmente relacionados, normalmente no es el isomero cis sino el isomero trans el que tiene propiedades ventajosas desde el punto de vista farmacologico (pero que ocasionalmente son de un naturaleza diferente de las ventajas de las espiroaminas cis de acuerdo con la invencion).
Figure imgf000005_0001
Para los fines de la descripcion, "halogeno" significa preferiblemente -F, -Cl, -Br o -I, mas preferiblemente -F o -Cl, en particular -F.
Para los fines de la descripcion, “alquilo C1-3”, en cada caso independientemente, es lineal o ramificado, saturado o monoinsaturado o poliinsaturado. Por lo tanto, “alquilo C1-3” incluye residuos de hidrocarburo aciclicos saturados o insaturados que pueden ser de cadena lineal o ramificada, es decir, alcanilos C1-3, alquenilos C1-3 y alquinilos C1-3. Se prefieren los compuestos de la formula general (III):
Figure imgf000005_0002
donde el compuesto está presente como una salclorhidrato, citrato o hemi-citrato.
Se prefiere R2 -H y/o R3 -F.
Se prefieren R4 y R5 , son ambos -H o ambos -OCH3.
En otra realization particularmente preferida, la invencion se refiere al compuesto de formula general (VI)
Figure imgf000006_0001
donde el compuesto esta presente como una sal clorhidrato, citrato o hemi-citrato.
La base libre del compuesto de la formula general (VI) puede designarse sistematicamente (E)-2',3',4',9'-tetrahidro-N,N-dimetil-4-(3-fluorofenil)-2'-(2-fenilvinil)carbonil-espiro[ciclohexano-1,1'(1'H)-pirido[3,4-b]indolo]-4-amina (diastereomero cis) o tambien como (E)-1-((1s,4s)-4-(dimetilamino)-4-(3-fluorofenil)-3',4-dihidroespiro[ciclohexano-1,1'-pirido-[3,4-b]indolo]-2'(9'H)-il)-3-fenilprop-2-en-1-ona. Este compuesto esta presente en forma de clorhidrato, citrato o hemi-citrato.
De acuerdo con la invencion, los compuestos se seleccionan, en particular, del grupo que consiste en
Figure imgf000006_0002
en cada caso, en forma de sal clorhidrato, citrato o hemi-citrato.
En una realizacion preferida de la invencion, los compuestos de acuerdo con la formula general (III) se usan dos veces al dia, una vez al dia o con menos frecuencia, particularmente preferiblemente no mas de una vez al dia.
En una realizacion adicional, los compuestos de acuerdo con la formula general (III) se usan en el tratamiento del dolor cronico. El dolor cronico se selecciona preferiblemente del grupo que comprende dolor inflamatorio, dolor visceral, dolor tumoral y dolor neuropatico. El dolor neuropatico puede ser de origen mononeuropatico/neuralgico o polineuropatico.
En una realizacion preferida adicional, los compuestos de acuerdo con la formula general (III) se usan en el tratamiento del dolor en el caso de la polineuropatfa diabetica.
En una realizacion preferida adicional, los compuestos de acuerdo con la formula general (III) se usan en el tratamiento del dolor que es resultado de la neuralgia postherpetica.
Los compuestos de acuerdo con la formula general (III) son adecuados para su uso en el tratamiento del dolor neuropatico, preferiblemente de dolor mononeuropatico/neuralgico o polineuropatico. El dolor es preferiblemente dolor polineuropatico periferico o dolor polineuropatico central.
La polineuropatfa o dolor polineuropatico es preferiblemente agudo (hasta cuatro semanas), subagudo (de cuatro a ocho semanas) o cronico (mas de ocho semanas).
En la polineuropatfa, el sistema nervioso motor, sensorial, autonomo, sensomotor o central se ve afectado preferiblemente. Los smtomas se distribuyen preferiblemente de forma simetrica o asimetrica. El dolor puede ser leve, moderado, medio-grave, grave o muy grave. La escala de dolor neuropatico (NPS) puede usarse como una medida (vease B.S. Galer et al., Neurology 1997, 48, 332-8).
Los ejemplos de causas de dolor neuropatico periferico son polineuropatfa diabetica, neuralgia postherpetica, radioculopatfa, neuralgia postraumatica, polineuropatfa inducida por sustancias qmmicas, por ejemplo, por quimioterapia, dolor fantasma de las extremidades, smdrome regional complejo, polineuropatfa sensorial inducida por VIH y polineuropatfa alcoholica. Los ejemplos de causas de dolor neuropatico central son mielopatfa compresiva resultante de estrechez de la estenosis del canal, dolor espinal postraumatico, dolor debido a ictus, mielopatfa posisquemica, mielopatfa inducida por radiacion, mielopatfa inducida por esclerosis multiple y mielopatfa inducida por VIH.
En una realizacion preferida, la neuropatfa que causa el dolor neuropatico se asocia con una enfermedad seleccionada del grupo que comprende diabetes mellitus, vasculitis, uremia, hipotiroidismo, abuso de alcohol, neuralgia postherpetica, neuropatfa idiopatica, neuropatfa desmielinizante inflamatoria cronica, neuropatfa motora multifocal, polineuropatfa hereditaria, smdrome de Guillain-Barre, intoxicacion [por ejemplo, causada por alcohol, metales pesados {en particular Pb, Hg, As}, hidrocarburos, resultante de la quimioterapia con citostaticos], porfiria, enfermedades infecciosas, enfermedades cancerosas [por ejemplo, mieloma, amiloide, leucemia, linfoma], anemia perniciosa, deficiencia de vitamina E, enfermedad de Refsum, smdrome de Bassen-Kornzweig, enfermedad de Fabry, vasculitis y amiloidosis. La polineuropatfa diabetica y la neuralgia postherpetica son particularmente preferidas. Si se trata de una enfermedad infecciosa, se selecciona preferiblemente del grupo que comprende mononucleosis, erliquiosis, tifus, difteria, lepra, VIH, sffilis y borreliosis.
El dolor polineuropatico es preferiblemente dolor causado por una polineuropatfa en el sentido de la ICD-10 (International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems, Edicion de la OMS, preferiblemente edicion de 2008).
Una materia objeto adicional de la invencion se refiere a los compuestos de acuerdo con la invencion para su uso en el tratamiento de estados de ansiedad, estres y smdromes asociados con el estres, depresion, epilepsia, enfermedad de Alzheimer, demencia senil, disfunciones cognitivas generales, trastornos del aprendizaje y de la memoria (como nootropico), smtomas de abstinencia, abuso y/o dependencia del alcohol y/o drogas y/o medicamentos, disfunciones sexuales, enfermedades cardiovasculares, hipotension, hipertension, tinnitus, prurito, migrana, sordera, motilidad intestinal insuficiente, trastorno del consumo de alimentos, anorexia, obesidad, trastornos locomotores, diarrea, caquexia, incontinencia urinaria, o como relajante muscular, anticonvulsivo o anestesico o para la administracion conjunta en el caso del tratamiento con un analgesico opioide o con un anestesico, para la diuresis o antinatriuresis, ansiolisis, para el modulacion de la actividad locomotora, para la modulacion de la excrecion de neurotransmisores y el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas asociado con la misma, para el tratamiento de los smtomas de abstinencia y/o para reducir el potencial adictivo de los opioides.
Un objeto adicional de la invencion se refiere a los compuestos de acuerdo con la invencion para su uso, en particular en una de las indicaciones mencionadas anteriormente, en el tratamiento de un mairnfero no humano o un humano que requiere tratamiento para dolor cronico, preferiblemente dolor neuropatico, mas preferiblemente dolor en una polineuropatfa diabetica o neuralgia postherpetica, administrando una dosis diaria individual terapeuticamente necesaria de un compuesto de acuerdo con la invencion, o de una forma de administracion de acuerdo con la invencion, preferiblemente al mismo tiempo sin supresion significativa de la sensacion de dolor nociceptor agudo y/o sin efectos secundarios tfpicos de los opioides significativos que se producen, en particular, sustancialmente sin depresion respiratoria y/o estrenimiento y/o retencion urinaria y/o nauseas y/o vomitos y/o hipotoma y/o bradicardia y/o adiccion y/o dependencia y/o euforia y/o depresion y/o sedacion y/o mareos.
Un objeto adicional de la invencion se refiere a los compuestos de acuerdo con la invencion para su uso, en particular en una de las indicaciones mencionadas anteriormente, en el tratamiento de un mairnfero no humano o un humano que requiere tratamiento para dolor cronico, preferiblemente dolor neuropatico, mas preferiblemente dolor en una polineuropatia diabetica o neuralgia postherpetica, administrando una dosis diaria X de un compuesto de acuerdo con la invencion, o de una forma de administracion de acuerdo con la invencion, preferiblemente sin supresion simultanea significativa de la sensacion de dolor nociceptor agudo y/o sin efectos secundarios tfpicos de los opioides significativos que se producen, en particular, sustancialmente sin depresion respiratoria y/o estrenimiento y/o retencion urinaria y/o nauseas y/o vomitos y/o hipotoma y/o bradicardia y/o adiccion y/o dependencia y/o euforia y/o depresion y/o sedacion y/o mareos; seleccionandose la dosis diaria del grupo que comprende 0,001, 0,002, 0,003, 0,004, 0,005, 0,006, 0,007, 0,008, 0,009, 0,01, 0,02, 0,03, 0,04, 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 mg.
Una materia objeto adicional de la invencion se refiere a los compuestos de acuerdo con la invencion de formula general (III) que tienen afinidad por el receptor opioide p y el receptor ORL-1 para su uso.
- en el tratamiento del dolor neuropatico, preferiblemente en la rata, mas preferiblemente como dolor mononeuropatico en el modelo segun Chung, que son significativamente eficaces y se caracterizan por una dosis eficaz semimaxima ED50n, y
- que sustancialmente no son significativamente eficaces en el tratamiento del dolor agudo, preferiblemente en la rata, mas preferiblemente en la prueba de sacudida, de la cola, en una dosis que es superior a ED50n en un factor de 5.
Por lo tanto, los compuestos de acuerdo con la formula general (III) cuando se administran en esta dosis semimaxima ED50n, que se define en relacion con la eficacia del compuesto contra el dolor neuropatico, e incluso en una dosis que es superior a ED50n en un factor de 5, presentan, si es que lo hacen, a lo sumo una accion antinociceptora insignificante en el caso de dolor agudo, preferiblemente en la rata, mas preferiblemente en la prueba de sacudida de la cola.
En una realizacion preferida, el dolor neuropatico es dolor mononeuropatico o neuralgico, preferiblemente dolor resultante de neuralgia postherpetica. En otra realizacion preferida, el dolor es polineuropatico, preferiblemente dolor en el caso de polineuropatfa diabetica.
Preferiblemente, los compuestos de acuerdo con la formula general (III) se usan en una dosis sustancialmente no significativamente eficaz en el tratamiento del dolor agudo o nociceptivo que es superior a la dosis eficaz semimaxima ED50n en un factor de 10, 20, 30, 40 o 50, mas preferiblemente en un factor de 75, 100, 125, 150 o 175, incluso mas preferiblemente en un factor de 200, 300, 400 o 500, mucho mas preferiblemente en un factor de 600, 700, 800 o 900, y, en particular, en un factor de 1000.
La dosis eficaz semimaxima ED50n se conoce por el experto en la tecnica. Se define preferiblemente como la dosis a la que, con respecto al tratamiento del dolor neuropatico, se alcanza el 50 % de la accion terapeutica maxima. Por consiguiente, una dosis eficaz semimaxima ED50a puede definirse como la dosis a la que, con respecto al tratamiento del color agudo, se consigue el 50 % de la accion terapeutica maxima. Sin embargo, los compuestos de acuerdo con la invencion, se definen por ED50n, no por ED50a.
Los expertos en la tecnica conocen metodos adecuados para estudiar la eficacia de un principio activo en el tratamiento del dolor neuropatico y para determinar la dosis eficaz semimaxima ED50n en el tratamiento del dolor neuropatico. Lo mismo se aplica al estudio de la eficacia de un principio activo contra el dolor agudo.
Por ejemplo, la determinacion puede realizarse en un modelo animal (por ejemplo, raton o rata), en el que
- el dolor mononeuropatico se puede estudiar segun Chung (S.H. Kim, J.M. Chung, Pain. 1992, 50(3), 355-63) o Bennett (G.J. Bennett, Y.K. Xie, Pain. 1988, 33 (1), 87-107),
- Dolor en el caso de polineuropatfa diabetica despues de diabetes inducida por estreptozotocina (STZ) (E.K. Joseph, J.D. Levine, Neuroscience. 2003;120(4):907-13) y
- el dolor agudo puede estudiarse en la llamada prueba de sacudida de la cola (D'Amour y Smith, J. Pharm. Exp. Ther.
72, 1941, 74-9).
La determinacion se realiza preferiblemente en el modelo animal, con respecto a la eficacia contra el dolor neuropatico como eficacia contra el dolor mononeuropatico en la rata en el modelo segun Chung, y con respecto a la eficacia contra el dolor agudo en la prueba de sacudida de la cola de rata, preferiblemente en cada caso como se describe en la seccion experimental.
Por lo tanto, los compuestos de acuerdo con la invencion preferiblemente tienen una afinidad por el receptor opioide |j y el receptor ORL-1, que en la rata
- son significativamente eficaces en el tratamiento del dolor mononeuropatico en el modelo segun Chung y se caracterizan por una dosis eficaz semimaxima ED50n, y
- que no son significativamente eficaces en el tratamiento del dolor agudo en la prueba de sacudida de la cola en una dosis que es superior a ED50n en un factor de 5.
La evaluacion de los hallazgos experimentales con respecto a las diferencias estadfsticamente significativas entre los respectivos grupos de dosis y los grupos de control del velmculo se realiza preferiblemente mediante analisis de varianza con medidas repetidas (ANOVA de medidas repetidas), asf como un analisis post hoc segun Bonferroni, preferiblemente como se describe en la seccion experimental. Aqu el nivel de significacion se establece en p <0,05. El tamano de los grupos suele ser n = 10.
En principio, la determinacion comparativa de la eficacia analgesica contra el dolor neuropatico y el dolor nociceptivo agudo tambien puede llevarse a cabo en seres humanos, pero esto es menos preferido, por consideraciones eticas, entre otras cosas. El estudio de la eficacia contra el dolor neuropatico, es decir, en pacientes que padecen dolor neuropatico, puede llevarse a cabo de acuerdo con Hansson P, Backonja M, Bouhassira D. (2007). Usefulness and limitations of quantitative sensory testing: clinical and research application in neuropathic pain states. Pain. 129(3): 256-9. El estudio de la eficacia contra el dolor agudo se puede llevar a cabo de acuerdo con Posner J, Telekes A, Crowley D, Phillipson R, Peck AW. (1985). Effects of an opiate on cold-induced pain and the CNS in healthy volunteers. Pain. 23(1):73-82.
Sorprendentemente, se encontro que los compuestos de acuerdo con la formula general (III) se distinguen por un perfil de efectos secundarios muy ventajoso en comparacion con los opiaceos en fase 3 convencionales. Por lo tanto, incluso con la administracion de dosis terapeuticamente eficaces como se requieren en particular para el tratamiento del dolor neuropatico, no se observan efectos secundarios tfpicos de los opiaceos pronunciados, o como mucho solo ligeramente pronunciados, tales como, por ejemplo, depresion respiratoria, estrenimiento, retencion urinaria, nauseas, vomitos, hipotoma, bradicardia, adiccion, dependencia, euforia, depresion, sedacion y mareos. Hasta ahora, la aparicion muy reducida de los efectos secundarios tfpicos de los opiaceos, depresion respiratoria, estrenimiento, hipotoma, bradicardia, alteracion de la capacidad de coordinacion motora (como una medida de los efectos secundarios del sistema nervioso central), la dependencia ffsica y mental, se ha demostrado experimentalmente en modelos animales.
En una realizacion preferida de la solicitud de acuerdo con la invencion, los compuestos de acuerdo con la formula general (III), cuando se administran en la dosis eficaz semimaxima ED50n, que se define con respecto a la eficacia del compuesto contra el dolor neuropatico, y preferiblemente incluso en una dosis que es superior a ED50n en un factor de 5, no presentan una depresion respiratoria significativa como efecto secundario, preferiblemente en la rata, mas preferiblemente en el modelo de analisis de gases en la sangre. Preferiblemente, los compuestos de acuerdo con la formula general (III), incluso al usarse en una dosis que es superior a la dosis eficaz semimaxima ED50n en un factor de 10, 20, 30, 40 o 50, mas preferiblemente en un factor de 75, 100, 125, 150 o 175, incluso mas preferiblemente en un factor de 200, no presentan una depresion respiratoria significativa como efecto secundario.
Los metodos adecuados para estudiar la depresion respiratoria inducida por los principios activos se conocen por los expertos en la tecnica. El estudio se lleva a cabo preferiblemente en un modelo de analisis de gas en sangre en la rata como el cambio en las presiones parciales de O2 y CO2 arterial. La evaluacion de los hallazgos experimentales con respecto a las diferencias estadfsticamente significativas entre los respectivos grupos de dosis y los grupos de control del velmculo se lleva a cabo preferiblemente por medio de analisis de varianza unifactorial (ANOVA de una via), asf como por analisis post hoc segun Dunnett, preferiblemente como se describe en la seccion experimental. Aqrn el nivel de significacion se establece en p <0,05. El tamano de los grupos suele ser n = 6. Para obtener mas detalles de este modelo animal, tambien se hace referencia a la seccion experimental.
En una realizacion preferida de la solicitud de acuerdo con la invencion, los compuestos de acuerdo con la formula general (III), cuando se administran en la dosis eficaz semimaxima ED50n, que se define con respecto a la eficacia del compuesto contra el dolor neuropatico, y preferiblemente incluso en una dosis que es superior a ED50n en un factor de 5, no presentan estrenimiento significativo como efecto secundario, preferiblemente en el raton, mas preferiblemente en la prueba de pase de carbon. Preferiblemente, los compuestos no presentan ningun estrenimiento significativo como efecto secundario, incluso en una dosis que es superior a la dosis eficaz semimaxima ED50n en un factor de 10, 20, 30, 40 o 50, mas preferiblemente en un factor de 75, 100, 125, 150 o 175, incluso mas preferiblemente en un factor de 200, 300, 400 o 500, mucho mas preferiblemente en un factor de 600.
Los metodos adecuados para estudiar el estrenimiento inducido por los principios activos se conocen por los expertos en la tecnica. El estudio se realiza preferiblemente en un modelo de pase de carbon en el raton como el cambio en la velocidad del transito gastrointestinal. La evaluacion de los hallazgos experimentales con respecto a las diferencias estadfsticamente significativas entre los respectivos grupos de dosis y los grupos de control del vetuculo se lleva a cabo preferiblemente por medio de analisis de varianza unifactorial (ANOVA de una via), asf como por analisis post hoc segun Dunnett, preferiblemente como se describe en la seccion experimental. Aqu el nivel de significacion se establece en p <0,05. El tamano de los grupos suele ser n = 10. Para obtener mas detalles de este modelo animal, tambien se hace referencia a la seccion experimental.
En una realizacion preferida de la solicitud de acuerdo con la invencion, los compuestos de acuerdo con la formula general (III), cuando se administran en la dosis eficaz semimaxima ED50n, que se define con respecto a la eficacia del compuesto contra el dolor neuropatico, y preferiblemente incluso en una dosis que es superior a ED50n en un factor de 5, no presentan hipotoma significativa como efecto secundario, preferiblemente en conejos despiertos, mas preferiblemente en el modelo circulatorio en conejos despiertos con telemetna. Preferiblemente, los compuestos no presentan ninguna hipotoma significativa como efecto secundario, incluso en una dosis que es superior a la dosis eficaz semimaxima ED50n en un factor de 10, 20, 30, 40 o 50, mas preferiblemente en un factor de 75, 100, 125, 150 o 175, incluso mas preferiblemente en un factor de 200.
Los metodos adecuados para estudiar la hipotoma inducida por los principios activos se conocen por los expertos en la tecnica. El estudio se realiza preferiblemente en un modelo circulatorio en conejos despiertos con telemetna como el cambio en la presion arterial (sistolica, diastolica y valor medio). La evaluacion de los hallazgos experimentales con respecto a las diferencias estadfsticamente significativas entre los respectivos grupos de dosis y los grupos de control del vetuculo se lleva a cabo preferiblemente por medio de analisis de varianza unifactorial (ANOVA de una via), asf como por analisis post hoc segun Dunnett, preferiblemente como se describe en la seccion experimental. Aqu el nivel de significacion se establece en p <0,05. El tamano de los grupos suele ser n = 6. Para obtener mas detalles de este modelo animal, tambien se hace referencia a la seccion experimental.
En una realizacion preferida de la solicitud de acuerdo con la invencion, los compuestos de acuerdo con la formula general (III), cuando se administran en la dosis eficaz semimaxima ED50n, que se define con respecto a la eficacia del compuesto contra el dolor neuropatico, y preferiblemente incluso en una dosis que es superior a ED50n en un factor de 5, no presentan una bardicardia significativa como efecto secundario, preferiblemente en conejos despiertos, mas preferiblemente en el modelo circulatorio en conejos despiertos con telemetna. Preferiblemente, los compuestos no presentan ningun nivel de bradicardia significativo como efecto secundario, incluso en una dosis que es superior a la dosis eficaz semimaxima ED50n en un factor de 10, 20, 30, 40 o 50, mas preferiblemente en un factor de 75, 100, 125, 150 o 175, incluso mas preferiblemente en un factor de 200.
Los metodos adecuados para estudiar la bradicardia inducida por los principios activos se conocen por los expertos en la tecnica. El estudio se realiza preferiblemente en un modelo circulatorio en conejos despiertos con telemetna como un cambio en la frecuencia cardiaca. La evaluacion de los hallazgos experimentales con respecto a las diferencias estadfsticamente significativas entre los respectivos grupos de dosis y los grupos de control del vehfculo se lleva a cabo preferiblemente por medio de analisis de varianza unifactorial (ANOVA de una via), asf como por analisis post hoc segun Dunnett, preferiblemente como se describe en la seccion experimental. Aqu el nivel de significacion se establece en p <0,05. El tamano de los grupos suele ser n = 6. Para obtener mas detalles de este modelo animal, tambien se hace referencia a la seccion experimental.
En una realizacion preferida de la solicitud de acuerdo con la invencion, los compuestos de acuerdo con la formula general (III), cuando se administran en la dosis eficaz semimaxima ED50n, que se define con respecto a la eficacia del compuesto contra el dolor neuropatico, y preferiblemente incluso en una dosis que es superior a ED50n en un factor de 5, no presentan una alteracion significativa de la capacidad de coordinacion motora (como una medida de los efectos secundarios del sistema nervioso central) como efecto secundario, preferiblemente en el raton, mas preferiblemente en la prueba RotaRod. Preferiblemente, los compuestos no presentan ningun nivel de alteracion significativa de la capacidad de coordinacion motora (como una medida de los efectos secundarios del sistema nervioso central) como efecto secundario, incluso en una dosis que es superior a la dosis eficaz semimaxima ED50n en un factor de 10, 20, 30, 40 o 50, mas preferiblemente en un factor de 75, 100, 125, 150 o 175, incluso mas preferiblemente en un factor de 200, 300, 400 o 500, mucho mas preferiblemente en un factor de 600, 700, 800 o 900, y, en particular, en un factor de 1000.
Los metodos adecuados para estudiar la alteracion de la capacidad de coordinacion motora inducida por los principios activos se conocen por el experto en la tecnica. El estudio se realiza preferiblemente en un modelo de RotaRod en el raton (de forma analoga a Kuribara H., Higuchi Y., Tadokoro S. (1977), Effects of central depressants on Rota-Rod and traction performance in mice. Japan. J. Pharmacol. 27, 117-126) como el cambio en la capacidad de correr en una barra giratoria. La evaluacion de los hallazgos experimentales con respecto a las diferencias estadfsticamente significativas entre los respectivos grupos de dosis y los grupos de control del vehffculo se lleva a cabo preferiblemente por medio de analisis de varianza unifactorial (ANOVA de una via), asf como por analisis post hoc segun Dunnett, preferiblemente como se describe en la seccion experimental. Aqu el nivel de significacion se establece en p <0,05. El tamano de los grupos suele ser n = 10. Para obtener mas detalles de este modelo animal, tambien se hace referencia a la seccion experimental.
En una realizacion preferida de la solicitud de acuerdo con la invencion, los compuestos de acuerdo con la formula general (III), cuando se administran en la dosis eficaz semimaxima ED50n, que se define con respecto a la eficacia del compuesto contra el dolor neuropatico, y preferiblemente incluso en una dosis que es superior a ED50n en un factor de 5, no presentan una dependencia ffsica significativa o un smtoma de abstinencia como efecto secundario, preferiblemente en el raton, mas preferiblemente en la prueba de salto.
Preferiblemente, los compuestos no presentan ningun nivel significativo de dependencia ffsica o smtoma de abstinencia como efecto secundario, incluso en una dosis que es superior a la dosis eficaz semimaxima ED50n en un factor de 10, 20, 30, 40 o 50, mas preferiblemente en un factor de 75, 100, 125, 150 o 175, incluso mas preferiblemente en un factor de 200, 300, 400 o 500, mucho mas preferiblemente en un factor de 600, 700, 800 o 900, y, en particular, en un factor de 1000.
Los metodos adecuados para estudiar la dependencia ffsica inducida por los principios activos se conocen por el experto en la tecnica. El estudio se realiza preferiblemente en el modelo de salto en el raton (de forma analoga a Saelens JK, Arch Int Pharmacodyn 190: 213-218, 1971) como la abstinencia inducida por naloxona. La evaluacion de los hallazgos experimentales con respecto a las diferencias estadfsticamente significativas entre los respectivos grupos de dosis y los grupos de control del vetffculo se realiza preferiblemente por medio de la prueba exacta de Fisher para el parametro "numero de animales con smtomas de abstinencia", asf como por medio de la prueba de Kruskal-Wallis para el parametro "frecuencia de salto", preferiblemente como se describe en la seccion experimental. Aqu el nivel de significacion se establece en p <0,05 en cada caso. El tamano de los grupos suele ser n = 12. Para obtener mas detalles de este modelo animal, tambien se hace referencia a la seccion experimental.
En una realizacion preferida de la solicitud de acuerdo con la invencion, los compuestos de acuerdo con la formula general (III), cuando se administran en la dosis eficaz semimaxima ED50n, que se define con respecto a la eficacia del compuesto contra el dolor neuropatico, y preferiblemente incluso en una dosis que es superior a ED50n en un factor de 5, no presentan una dependencia mental o adiccion significativa como efecto secundario, preferiblemente en la rata, mas preferiblemente por medio de preferencia de espacio condicionada. Preferiblemente, los compuestos no presentan ningun nivel significativo de dependencia mental o adiccion como efecto secundario, incluso en una dosis que es superior a la dosis eficaz semimaxima ED50n en un factor de 10, 20, 30, 40 o 50, mas preferiblemente en un factor de 75, 100, 125, 150 o 175, incluso mas preferiblemente en un factor de 200, 300, 400 o 500, mucho mas preferiblemente en un factor de 600, 700, 800 o 900, y en particular, en un factor de 1000.
Los metodos adecuados para estudiar la dependencia mental y adiccion inducidas por los principios activos se conocen por el experto en la tecnica. El estudio se realiza preferiblemente por medio de preferencia de espacio condicionada en ratas, preferiblemente como se describe en Tzschentke, T.M., Bruckmann, W. y Friderichs, F. (2002) Lack of sensitization during place conditioning in rats is consistent with the low abuse potential of tramadol. Neuroscience Letters 329, 25-28. La evaluacion de los hallazgos experimentales con respecto a las diferencias estadfsticamente significativas en las preferencias de los animales por el principio activo o el vetffculo se realiza preferiblemente por medio de la prueba t pareada. El nivel de significacion se establece en p <0,05. El tamano de los grupos suele ser n = 8. Para mas detalles de este modelo animal, se hace referencia a la descripcion del metodo en Tzschentke, T.M., Bruckmann, W. y Friderichs, F. (2002) Neuroscience Letters 329, 25-28.
Los compuestos de acuerdo con la formula general (III) son adecuados para su uso en el tratamiento del dolor cronico, preferiblemente dolor neuropatico, mas preferiblemente contra el dolor mononeuropatico/neuralgico o polineuropatico, incluso mas preferiblemente contra el dolor en el caso de la neuralgia postherpetica o en el caso de polineuropaffa diabetica.
Las definiciones de las diferentes formas de dolor cronico se conocen por el experto en la tecnica. A este respecto, se puede hacer referencia, por ejemplo, a Merskey H., Bogduk N. Classification of chronic pain. Seattle: IASP Press 1994, Bennett G.J., Anesth Analg. 2003, 97, 619-20, y Backonja M.M., Anesth Analg. 2003, 97, 785-90.
Para los fines de la descripcion, el dolor cronico se define preferiblemente como smtomas de dolor que existen durante un penodo prolongado (normalmente al menos 3, 4, 5 o 6 meses) y que persisten mas alla del tiempo de cicatrizacion normal. El dolor neuropatico se describe preferiblemente como dolor o un fenomeno sensorial causado por una lesion, enfermedad o disfuncion del sistema nervioso central o periferico. A los efectos de la descripcion, el dolor agudo se describe preferiblemente como una experiencia sensorial y emocional desagradable que acompana al dano tisular agudo o potencial o se describe en terminos de dicho dano (vease la definicion de la Association for the Study of Pain® (IASP)).
Los compuestos usados de acuerdo con la invencion de acuerdo con la formula general (III) tienen un valor de Ki en el receptor opioide p de preferiblemente no mas de 1000 nM, mas preferiblemente no mas de 500 nM, incluso mas preferiblemente 100 nM, mucho mas preferiblemente no mas de 50 nM y en particular no mas de 25 nM.
Los metodos para determinar el valor Ki en el receptor opioide p son conocidos por los expertos en la tecnica. La determinacion se lleva a cabo preferiblemente en un lote homogeneo en placas de microtitulacion. Con este fin, las diluciones en serie de cada una de las sustancias a ensayar se incuban preferiblemente durante 90 minutos a temperatura ambiente con una preparacion de membrana receptora (15-40 pg de protema por 250 pl de lote de incubacion) de celulas CHO-K1 que expresan el humano receptor opioide p (preparacion de la membrana del receptor RB-HOM de NEN, Zaventem, Belgica) en presencia de 1 nmol/l del ligando radiactivo [3H]-naloxona (NET719, NEN, Zaventem, Belgica) y 1 mg de perlas WGA-SPA (perlas de SPA de aglutinina de germen de trigo de Amersham/Pharmacia, Freiburg, Alemania) en un volumen total de 250 pl. Se usan 50 mmol/l de Tris-HCl complementado con el 0,05 % en peso de azida sodica y el 0,06 % en peso de albumina serica bovina como el tampon de incubacion. Para la determinacion de una union no espedfica, preferiblemente tambien se anaden 25 pmol/l de naloxona. Al finalizar el tiempo de incubacion de noventa minutos, las placas de microtitulacion se separan por centrifugacion preferiblemente durante 20 minutos a 1000 g y la radioactividad se mide en un contador p (Microbeta-Trilux, PerkinElmer Wallac, Freiburg, Alemania). El porcentaje de desplazamiento del ligando radiactivo de su union al receptor opioide p humano a una concentracion de las sustancias de ensayo de preferiblemente 1 pmol/l se determina y se indica como el porcentaje de inhibicion (% de inhibicion) de la union espedfica. Sobre la base del desplazamiento porcentual por diferentes concentraciones de los compuestos a ensayar, es posible calcular las concentraciones de inhibicion de CI50 que efectuan un desplazamiento del 50 por ciento del ligando radiactivo. Los valores de Ki para las sustancias de ensayo se pueden calcular por conversion mediante la ecuacion de Cheng-Prusoff.
Los compuestos usados de acuerdo con la invencion de acuerdo con la formula general (III) tienen un valor de Ki en el receptor ORL1 de preferiblemente no mas de 500 nM, mas preferiblemente no mas de 100 nM, mucho mas preferiblemente no mas de 50 nM y en particular no mas de 10 nM.
Los metodos para determinar el valor Ki en el receptor ORL1 se conocen por los expertos en la tecnica. La determinacion se realiza preferiblemente en un ensayo de union al receptor con 3H-nociceptina/orfanina FQ con membranas de celulas CHO-ORL1 recombinantes. Este sistema de ensayo se realiza preferiblemente de acuerdo con el metodo presentado por Ardati et al. (Mol. Pharmacol., 51, 1997, pags. 816-824). La concentracion de 3H-nociceptina/orfanina FQ en estos ensayos es preferiblemente 0,5 nM. Los ensayos de union se realizan preferiblemente con 20 pg de protema de membrana por 200 pl de lote en Hepes 50 mM, pH 7,4, MgCb 10 mM y EDTA 1 mM. La union al receptor ORL1 se determina preferiblemente usando en cada caso 1 mg de perlas de WGA-SPA (Amersham-Pharmacia, Freiburg) incubando el lote durante una hora a TA y luego midiendo en un contador de centelleo Trilux (Wallac, Finlandia).
Un materia objeto adicional de la invencion se refiere a un proceso para preparar los compuestos de acuerdo con la invencion. Los procesos adecuados para la smtesis de los compuestos de acuerdo con la invencion se conocen en principio por los expertos en la tecnica.
Las rutas de smtesis preferidas se describen a continuacion:
Síntesis de las unidades estructurales de cetona E:
Figure imgf000013_0001
Fase 1 (Via B)
Las estructuras de formula B se pueden preparar por reaccion de cetonas A con aminas y reactivos acidos Z-H. Los reactivos Z-H adecuados son, por ejemplo, cianuro de hidrogeno, 1,2,3-triazol, benzotriazol o pirazol. Una ruta particularmente preferida para compuestos de estructura B es la reaccion de cetonas con cianuros metalicos y la amina correspondiente en presencia de acido, preferiblemente en un alcohol, a temperaturas de -40 a 60 °C, preferiblemente a temperatura ambiente con cianuros de metales alcalinos en metanol. Otra ruta particularmente preferida para los compuestos de estructura B es la reaccion de cetonas con 1,2,3-triazol y la amina correspondiente en presencia en condiciones de elimination de agua, preferiblemente usando un separador de agua a temperatura elevada en un disolvente inerte o usando un tamiz molecular u otro agente de secado. De manera analoga, las estructuras analogas a B pueden introducirse utilizando grupos de benzotriazol o pirazol en lugar de grupos de triazol.
Fase 1 (Via Q)
La preparation de iminas de formula general Q a partir de cetonas A se encuentra en la tecnica anterior general.
Fase 2 (via B)
En general, los acetales C pueden obtenerse por sustitucion de grupos salientes adecuados Z en estructuras de formula B. Los grupos salientes adecuados son preferiblemente grupos ciano; grupos 1,2,3-triazol-1-ilo. Otros grupos salientes adecuados son los grupos 1H-Benzo[d][1,2,3]triazol-1-ilo y los grupos pirazol-1-ilo (Katritzky et al., Synthesis 1989, 66-69). Una ruta particularmente preferida para compuestos de estructura C es la reaccion de amino nitrilos B (Z = CN) con compuestos organometalicos correspondientes, preferiblemente compuestos de Grignard, preferiblemente en eteres, preferiblemente a TA. Los compuestos organometalicos estan comercialmente disponibles o se pueden preparar de acuerdo con la tecnica anterior general. Otra via particularmente preferida para los compuestos de estructura C es la reaccion de aminotriazoles B (Z = triazol) con compuestos organometalicos correspondientes, preferiblemente compuestos de Grignard, preferiblemente en eteres, preferiblemente a TA. Los compuestos organometalicos estan comercialmente disponibles o se pueden preparar de acuerdo con la tecnica anterior general.
Fase 2 (via Q)
Los aminoacetales C con un maximo de un sustituyente en el atomo de nitrogeno se pueden obtener de acuerdo con procesos conocidos en principio por los expertos en la tecnica mediante la adicion de nucleofilos de carbono a iminas Q, preferiblemente compuestos organometalicos en disolventes inertes, particularmente preferiblemente con reactivos de Grignard o compuestos de organolitio, preferiblemente en eteres, preferiblemente a temperaturas de 100 a TA.
Fase 4/5:
Figure imgf000014_0001
Los compuestos de formula E pueden liberarse de los correspondientes acetales C o de sus sales D de acuerdo con la tecnica anterior generalmente conocida mediante desproteccion por medio de acidos. Aqui X se selecciona del grupo alquilo, alquilo/alquilideno/alquilideno sustituido por arilo o alquilo (saturado/insaturado).
Preparacion de C (Ri * -H) a partir de Ca (Ri = -H)
Figure imgf000014_0002
Los aminoacetales Ca que tienen un maximo de un sustituyente en el atomo de nitrogeno se pueden convertir de acuerdo con procesos conocidos en principio por los expertos en la tecnica, por ejemplo, por aminacion reductora, en aminoacetales C correspondientes que tienen uno o dos sustituyentes adicionales en el nitrogeno.
Ruta de aminonitrilo, ruta de imina y ruta de triazol
El intermedio E de cetona requerido puede prepararse, por ejemplo, de acuerdo con las siguientes tres rutas diferentes: (1) Ruta de aminonitrilo (2) Ruta de imina y (3) Ruta de triazol.
(1) Ruta de aminonitrilo:
En la ruta de aminonitrilo se sintetiza, como se describe en el siguiente esquema de sintesis, a partir de un precursor de cetona A, el aminonitrilo Ba, que se convierte en las unidades estructurales C o D y posteriormente en E usando un nucleofilo MR3. Esta ruta de sintesis ya se ha descrito y usado en el documento WO 2004/043967.
Figure imgf000015_0001
(2) Ruta de imina:
En la ruta de imina se sintetiza, como se describe en el siguiente esquema, a partir de un precursor de cetona A, la imina Q, que se convierte en las unidades estructurales C o D y posteriormente en E usando un nucleofilo MR3. Las unidades estructurales Q requeridas se pueden preparar de acuerdo con un metodo conocido por las personas expertas en la tecnica (Layer, Chem. Rev., 1963, 8, 489- 510). Para la adicion de la especie organometalica MR3 a la imina Q, se usaron procesos conocidos en la bibliografia (por ejemplo, Maddox et al., J. Med. Chem., 1965, 8, 230­ 235. Kudzma et al., J. Med. Chem., 1989, 32, 2534-2542). Las fases 3, 4 y 5 se realizan de forma analoga a la ruta de aminonitrilo.
Figure imgf000016_0001
(3) Ruta de triazol:
En la ruta de triazol se sintetizo, como se describe en el siguiente esquema, a partir de un precursor de cetona A, el triazol Bb, que se convierte en las unidades estructurales C o D y posteriormente en E usando un nucleofilo MR3. Las condiciones se pueden encontrar en las referencias bibliograficas indicadas: (a) Katritzky et al. Synthesis, 1992, 1295­ 1298. (b) Prashad, et al., Tetrahedron Lett. 2005, 46, 5455-5458.
Figure imgf000017_0001
Sintesis de las espiroaminas (AMN)
Figure imgf000017_0002
Las triptaminas de tipo H pueden hacerse reaccionar en reacciones del tipo Pictet-Spengler con las cetonas E, con la adicion de al menos un reactivo del grupo de los acidos, anhidridos de acido, esteres, sales que reaccionan debilmente con acido o acidos de Lewis para formar productos de la formula AMN.
El uso se hace preferiblemente de al menos un reactivo del grupo de acidos carboxilicos, acidos fosforicos o acidos sulfonicos o sus respectivos anhidridos, trialquilsilil esteres de acido carboxilico, sales que reaccionan con acidos, acidos minerales o acidos de Lewis seleccionados del grupo que comprende trifluoruro de boro, cloruro de indio (III), tetracloruro de titanio, cloruro de aluminio (III), o con la adicion de al menos una sal de metal de transition, preferiblemente con la adicion de al menos un triflato de metal de transicion (trifluorometanosulfonato de metal de transicion), de forma particularmente preferible con la adicion de al menos un trifluorometanosulfonato de metal de transicion seleccionado del grupo que comprende trifluorometanosulfonato de escandio (III), trifluorometanosulfonato de iterbio (III) y trifluorometanosulfonato de indio (III), en caso necesario con la adicion de celite, con reactantes o reactivos unidos a la fase solida, a temperatura elevada o reducida, con o sin radiation de microondas, de ser apropiado en un disolvente apropiado o mezcla de disolventes tal como, por ejemplo, hidrocarburos clorados o no dorados, luego preferiblemente aromaticos, acetonitrilo; en disolventes etericos, preferiblemente en eter dietilico o THF; o en nitrometano, en casos apropiados tambien en alcoholes o agua. Se da preferencia particular a paratoluenosulfonato de piridinio, pentoxido de fosforo en presencia de celite, eterato de trifluoruro de boro, acido trifluoroacetico, ester tetraisoprop^lico de acido orto-titanico junto con acido trifluoroacetico, ester trimetilsitilico de acido trifluorometanosulfonico, acido trifluorometanosulfonico, acido metanosulfonico, acido trifluoroacetico, acido acetico, acido fosforico, acido polifosforico, esteres de polifosfato, acido p-toluenosulfonico, acido clorhndrico, gas HCl, acido sulfurico junto con tampon acetato, tetracloruro de estano.
Las condiciones indicadas en los siguientes ejemplos se usan preferiblemente de nuevo.
Los compuestos de las formulas generales H y E estan disponibles comercialmente o su preparation se conoce de la tecnica anterior o puede derivarse de la tecnica anterior de una manera obvia para el experto en la tecnica. Las siguientes citas son particularmente relevantes en este contexto: Jirkovsky et al., J. Heterocycl. Chem., 12, 1975, 937­ 940; Beck et al., J. Chem. Soc. Perkin 1, 1992, 813-822; Shinada et al., Tetrahedron Lett., 39, 1996, 7099-7102; Garden et al., Tetrahedron, 58, 2002, 8399-8412; Ledniceret al., J. Med. Chem., 23, 1980, 424-430; Bandini et al. J. Org. Chem. 67, 15; 2002, 5386 - 5389; Davis et al., J.Med.Chem. 35, 1, 1992, 177-184; Yamagishi et al., J.Med.Chem.
35, 11, 1992, 2085-2094; Gleave et al.; Bioorg.Med.Chem.Lett. 8, 10, 1998, 1231-1236; Sandmeyer, Helv.Chim.Acta; 2; 1919; 239; Katz et al.; J. Med. Chem. 31,6, 1988; 1244-1250; Bac et al. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 2819; Ma et al. J. Org. Chem. 2001, 66, 4525; Kato et al. J. Fluorine Chem. 99, 1, 1999, 5 - 8.
Sintesis de las espiroamidas (AMD)
Figure imgf000018_0001
Los compuestos de la formula general AMN pueden hacerse reaccionar con acidos carboxilicos en al menos un disolvente, preferiblemente seleccionado del grupo que comprende diclorometano, acetonitrilo, dimetilformamida, eter dietilico, dioxano y tetrahidrofurano, con la adicion de al menos un agente de acoplamiento, preferiblemente seleccionado del grupo que comprende carbonildiimidazol (CDI), yoduro de 2-cloro-1 metilpiridinio (reactivo de Mukaiyama), N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida (EDCI), tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N ’-tetrametiluronio (TBTU), N ’,N ’-dicoclohexilcarbodiimida (DCC) y hexafluorofosfato de 1-benzotriazoliloxi-tri-(dimetilamino)-fosfonio (BOP), si corresponde en presencia de al menos una base inorganica, preferiblemente seleccionada del grupo que comprende carbonato de potasio y carbonato de cesio, o una base organica, preferiblemente seleccionada del grupo que comprende trietilamina, diisopropiletilamina y piridina y, si es apropiado, con la adicion de 4-(dimetilamino)piridina o 1-hidroxibenzotriazol a temperaturas preferiblemente entre 25 °C y 150 °C, si es apropiado con radiation de microondas para dar compuestos de la formula general AMD.
Los compuestos de la formula general AMN pueden hacerse reaccionar con anhidridos de acido y cloruros de acido carboxilico en al menos un disolvente, preferiblemente seleccionado del grupo que comprende diclorometano, acetonitrilo, dimetilformamida, eter dietilico, dioxano y tetrahidrofurano, si es apropiado en presencia de al menos una base inorganica, preferiblemente seleccionada del grupo que comprende carbonato de potasio y carbonato de cesio, o de una base organica, preferiblemente seleccionada del grupo que comprende trietilamina, diisopropiletilamina y piridina y, si es apropiado, con la adicion de 4-(dimetilamino)piridina o 1-hidroxibenzotriazol a temperaturas preferiblemente entre 25 °C y 150 °C, si es apropiado con radiacion de microondas para dar compuestos de la formula general AMD.
Para mas detalles completos relacionados con la sintesis de los compuestos usados de acuerdo con la invention, particularmente con respecto a la sintesis de unidades estructurales de partida adecuadas, se hace referencia a los documentos WO2004/043967, WO2005/063769, WO2005/066183, WO2006/018184, WO2006/108565, WO2007/124903 y WO2008/009416. Un experto en la tecnica reconocera que las unidades estructurales de partida adecuadas para la smtesis de los compuestos de acuerdo con la invencion se pueden preparar de forma analoga a los esquemas de smtesis y las realizaciones ejemplares descritas en estas publicaciones.
Los compuestos usados de acuerdo con la invencion actuan, por ejemplo, sobre los receptores ORL-1 y opioides p que son relevantes en relacion con diversas enfermedades, de manera que son adecuados como un principio activo (medicamento) en una composicion farmaceutica.
Una materia objeto adicional de la invencion se refiere a la aplicacion de una composicion farmaceutica para su uso en el tratamiento del dolor neuropatico y/o cronico, conteniendo la composicion un vehmulo fisiologicamente aceptable y al menos un compuesto de acuerdo con la formula general (III).
Preferiblemente, la composicion usada es
- solida, lfquida o pastosa; y/o
- contiene el compuesto de acuerdo con la invencion en una cantidad del 0,001 al 99 % en peso, preferiblemente del 1,0 al 70 % en peso, con relacion al peso total de la composicion.
La composicion farmaceutica usada de acuerdo con la invencion puede contener, si es apropiado, aditivos y/o sustancias auxiliares adecuados y/o, si es apropiado, otros principios activos.
Los ejemplos de vehmulos, aditivos y/o sustancias auxiliares fisiologicamente aceptables adecuados son cargas, disolventes, diluyentes, colorantes y/o aglutinantes. Estas sustancias son conocidas por el experto en la tecnica (vease H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Editio Cantor Aulendoff).
Preferiblemente, la composicion usada de acuerdo con la invencion contiene el compuesto de acuerdo con la invencion en una cantidad de preferiblemente del 0,001 al 99 % en peso, mas preferiblemente del 0,1 al 90 % en peso, incluso mas preferiblemente del 0,5 al 80 % en peso, mucho mas preferiblemente del 1,0 al 70 % en peso, y particularmente del 2,5 al 60 % en peso, con relacion al peso total de la composicion.
La composicion para su uso de acuerdo con la invencion se produce preferiblemente para administracion sistemica, topica o local, preferiblemente para administracion oral.
Una realizacion adicional del uso de acuerdo con la invencion proporciona una forma farmaceutica de administracion que contiene la composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion.
En una realizacion preferida, la forma de administracion usada de acuerdo con la invencion se produce para administracion dos veces al dfa, para administracion una vez al dfa o para administracion con menos frecuencia de una vez al dfa, preferiblemente para administracion no mas de una vez al dfa.
La administracion es preferiblemente sistemica, en particular oral.
En una realizacion preferida, la forma de administracion usada de acuerdo con la invencion contiene el compuesto de acuerdo con la formula general (III) en tal dosis tan pequena que no es significativamente eficaz en el tratamiento del dolor agudo. Esta dosis esta preferiblemente dentro del intervalo de entre 1,0 pg y 10 mg, con relacion al peso molecular de la base libre.
La dosis es preferiblemente 0,001 mg ± 50 %, 0,002 mg ± 50 %, 0,003 mg ± 50 %, 0,004 mg ± 50 %, 0,005 mg ± 50 %, 0,006 mg ± 50 %, 0,007 mg ± 50 %, 0,008 mg ± 50 %, 0,009 mg ± 50 %, 0,01 mg ± 50 %, 0,02 mg ± 50 %, 0,03 mg ± 50 %, 0,04 mg ± 50 %, 0,05 mg ± 50 %, 0,06 mg ± 50 %, 0,07 mg ± 50 %, 0,08 mg ± 50 %, 0,09 mg ± 50 %, 0,1 mg ± 50 %, 0,15 mg ± 50 %, 0,2 mg ± 50 %, 0,25 mg ± 50 %, 0,3 mg ± 50 %, 0,35 mg ± 50 %, 0,4 mg ± 50 %, 0,45 mg ± 50 %, 0,5 mg ± 50 %, 0,55 mg ± 50 %, 0,6 mg ± 50 %, 0,65 mg ± 50 %, 0,7 mg ± 50 %, 0,75 mg ± 50 %, 0,8 mg ± 50 %, 0,85 mg ± 50 %, 0,9 mg ± 50 %, 0,95 mg ± 50 %, 1 mg ± 50 %, 1,5 mg ± 50 %, 2 mg ± 50 %, 2,5 mg ± 50 %, 3 mg ± 50 %, 3,5 mg ± 50 %, 4 mg ± 50 %, 4,5 mg ± 50 %, 5 mg ± 50 %, 5,5 mg ± 50 %, 6 mg ± 50 %, 6,5 mg ± 50 %, 7 mg ± 50 %, 7,5 mg ± 50 %, 8 mg ± 50 %, 8,5 mg ± 50 %, 9 mg ± 50 %, 9,5 mg ± 50 % o 10 mg ± 50 %, con respecto al peso molecular de la base libre.
Mas preferiblemente, la dosis es 0,001 mg ± 25 %, 0,002 mg ± 25 %, 0,003 mg ± 25 %, 0,004 mg ± 25 %, 0,005 mg ± 25 %, 0,006 mg ± 25 %, 0,007 mg ± 25 %, 0,008 mg ± 25 %, 0,009 mg ± 25 %, 0,01 mg ± 25 %, 0,02 mg ± 25 %, 0,03 mg ± 25 %, 0,04 mg ± 25 %, 0,05 mg ± 25 %, 0,06 mg ± 25 %, 0,07 mg ± 25 %, 0,08 mg ± 25 %, 0,09 mg ± 25 %, 0,1 mg ± 25 %, 0,15 mg ± 25 %, 0,2 mg ± 25 %, 0,25 mg ± 25 %, 0,3 mg ± 25 %, 0,35 mg ± 25 %, 0,4 mg ± 25 %, 0,45 mg ± 25 %, 0,5 mg ± 25 %, 0,55 mg ± 25 %, 0,6 mg ± 25 %, 0,65 mg ± 25 %, 0,7 mg ± 25 %, 0,75 mg ± 25 %, 0,8 mg ± 25 %, 0,85 mg ± 25 %, 0,9 mg ± 25 %, 0,95 mg ± 25 %, 1 mg ± 25 %, 1,5 mg ± 25 %, 2 mg ± 25 %, 2,5 mg ± 25 %, 3 mg ± 25 %, 3,5 mg ± 25 %, 4 mg ± 25 %, 4,5 mg ± 25 %, 5 mg ± 25 %, 5,5 mg ± 25 %, 6 mg ± 25 %, 6,5 mg ± 25 %, 7 mg ± 25 %, 7,5 mg ± 25 %, 8 mg ± 25 %, 8,5 mg ± 25 %, 9 mg ± 25 %, 9,5 mg ± 25 % o 10 mg ± 25 %, con respecto al peso molecular de la base libre.
Particularmente, la dosis es preferiblemente 0,001 mg, 0,002 mg, 0,003 mg, 0,004 mg, 0,005 mg, 0,006 mg, 0,007 mg, 0,008 mg, 0,009 mg, 0,01 mg, 0,02 mg, 0,03 mg, 0,04 mg, 0,05 mg, 0,06 mg, 0,07 mg, 0,08 mg, 0,09 mg, 0,1 mg, 0,15 mg, 0,2 mg, 0,25 mg, 0,3 mg, 0,35 mg, 0,4 mg, 0,45 mg, 0,5 mg, 0,55 mg, 0,6 mg, 0,65 mg, 0,7 mg, 0,75 mg, 0,8 mg, 0,85 mg, 0,9 mg, 0,95 mg, 1 mg, 1,5 mg, 2 mg, 2,5 mg, 3 mg, 3,5 mg, 4 mg, 4,5 mg, 5 mg, 5,5 mg, 6 mg, 6,5 mg, 7 mg, 7,5 mg, 8 mg, 8,5 mg, 9 mg, 9,5 mg o 10 mg, con respecto al peso molecular de la base libre.
En una realizacion preferida, la forma de administracion usada de acuerdo con la invencion contiene un compuesto de acuerdo con la formula general (III) en la cantidad de 10 |jg ± 90 %, mas preferiblemente 10 |jg ± 75 %, incluso mas preferiblemente 10 jg ± 50 %, mucho mas preferiblemente 10 jg ± 25 %, y en particular 10 jg ± 10 %, con respecto al peso molecular de la base libre.
En otra realizacion preferida, la forma de administracion usada de acuerdo con la invencion contiene un compuesto de acuerdo con la formula general (III) en la cantidad de 100 jg ± 90 %, mas preferiblemente 100 jg ± 75 %, incluso mas preferiblemente 100 jg ± 50 %, mucho mas preferiblemente 100 jg ± 25 %, y en particular 100 jg ± 10 %, con respecto al peso molecular de la base libre.
En una realizacion preferida adicional, la forma de administracion usada de acuerdo con la invencion contiene un compuesto de acuerdo con la formula general (III) en la cantidad de 250 jg ± 90 %, mas preferiblemente 250 jg ± 75 %, incluso mas preferiblemente 250 jg ± 50 %, mucho mas preferiblemente 250 jg ± 25 %, y en particular 250 jg ± 10 %, con respecto al peso molecular de la base libre.
En una realizacion preferida adicional, la forma de administracion usada de acuerdo con la invencion contiene un compuesto de acuerdo con la formula general (III) en la cantidad de 500 jg ± 90 %, mas preferiblemente 500 jg ± 75 %, incluso mas preferiblemente 500 jg ± 50 %, mucho mas preferiblemente 500 jg ± 25 %, y en particular 500 jg ± 10 %, con respecto al peso molecular de la base libre.
En otra realizacion preferida, la forma de administracion usada de acuerdo con la invencion contiene un compuesto de acuerdo con la formula general (III) en la cantidad de 750 jg ± 90 %, mas preferiblemente 750 jg ± 75 %, incluso mas preferiblemente 750 jg ± 50 %, mucho mas preferiblemente 750 jg ± 25 %, y en particular 750 jg ± 10 %, con respecto al peso molecular de la base libre.
En una realizacion preferida adicional, la forma de administracion usada de acuerdo con la invencion contiene un compuesto de acuerdo con la formula general (III) en la cantidad de 1000 jg ± 90 %, mas preferiblemente 1000 jg ± 75 %, incluso mas preferiblemente 1000 jg ± 50 %, mucho mas preferiblemente 1000 jg ± 25 %, y en particular 1000 jg ± 10 %, con respecto al peso molecular de la base libre.
La forma de administracion utilizada de acuerdo con la invencion se puede administrar, por ejemplo, como una forma de dosificacion lfquida en forma de soluciones de inyeccion, gotas o jugos, o como una forma de dosificacion semisolida en forma de granulos, comprimidos, granulos, parches, capsulas, emplastos/apositos en pulverizacion o aerosoles. La eleccion de sustancias auxiliares, etc., asf como las cantidades a usar, dependen de si la forma de administracion es oral, peroral, parenteral, intravenosa, intraperitoneal, intradermica, intramuscular, intranasal, bucal, rectal o local, por ejemplo, aplicado a la piel, la mucosa o en los ojos.
Las formas de administracion en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, capsulas, granulos, gotas, jugos y jarabes son adecuadas para la aplicacion oral, y las soluciones, suspensiones, preparaciones secas facilmente reconstituibles, asf como los aerosoles son adecuados para aplicacion parenteral, topica e inhalatoria. Los compuestos en un deposito, en forma disuelta o en un emplasto, si es aplicable con la adicion de agentes que promueven la penetracion a traves de la piel, son preparaciones de administracion percutanea adecuadas para la aplicacion de acuerdo con la invencion.
Las formas de administracion que pueden aplicarse por via oral o percutanea pueden afectar a la liberacion retardada de los compuestos usados de acuerdo con la invencion. Los compuestos usados de acuerdo con la invencion tambien se pueden administrar en formas de deposito parenteral a largo plazo tales como, por ejemplo, implantes o bombas implantadas. Otros principios activos conocidos por los expertos en la tecnica pueden anadirse, en principio, a las formas de administracion usadas de acuerdo con la invencion.
En una realizacion preferida, los compuestos usados de acuerdo con la invencion se liberan de la forma de administracion inmediatamente (liberacion inmediata, IR), es decir, preferiblemente al menos 80 % del principio activo originalmente incluido se libera en condiciones in vitro, preferiblemente de acuerdo con Ph. Eur., despues de 20 minutos.
Sorprendentemente, se encontro que los compuestos usados de acuerdo con la invencion de acuerdo con la formula general (III) se distinguen por una semivida inusualmente larga (ti/2) o una duracion de accion farmacodinamica, de manera que una administracion comparativamente infrecuente es suficiente para lograr una eficacia farmacologica comparativamente duradera y, por lo tanto, aliviar el dolor.
Las formas de administracion con liberacion prolongada de los compuestos usados de acuerdo con la invencion no son absolutamente necesarios para esto, incluso en el caso de la liberacion inmediata (IR) se consigue una accion a largo plazo debido a la larga semivida. La ventaja adicional de la propiedad IR de tales formas de administracion es que, con una eficacia a largo plazo, la captacion rapida del principio activo y, por lo tanto, el inicio rapido de la eficacia farmacologica se consiguen sin embargo despues de la primera administracion. Por lo tanto, las propiedades de las formas de administracion IR se combinan con las propiedades de las formas de administracion PR (PR, liberacion prolongada).
En una realizacion preferida, la forma de administracion usada de acuerdo con la invencion es una forma de administracion con liberacion inmediata (IR) del principio activo que contiene un compuesto de acuerdo con la invencion, preferiblemente de la formula general (VI) como la base libre o una sal fisiologicamente aceptable, preferiblemente el clorhidrato, citrato o hemi-citrato, y se produce preferiblemente para administracion oral no mas de una vez al dfa, preferiblemente exactamente una vez al dfa. A este respecto, la "liberacion inmediata del principio activo" significa que, bajo condiciones in vitro, preferiblemente de acuerdo con Ph. Eur., al menos el 80 % del principio activo originalmente incluido se ha liberado despues de 20 minutos.
La cantidad de compuestos usados de acuerdo con la invencion para administrar al paciente vana dependiendo del peso del paciente, el tipo de administracion, la indicacion y la gravedad de la enfermedad. Usualmente, se administran de 0,00005 a 50 mg/kg, preferiblemente de 0,001 a 0,5 mg/kg, mas preferiblemente de 1 a 10 pg/kg de al menos un compuesto de acuerdo con la formula general (III).
Para todas las realizaciones anteriores de las formas de administracion usadas de acuerdo con la invencion, se prefiere particularmente que la forma de administracion contenga, ademas de al menos un compuesto de acuerdo con la formula general (III), un principio activo adicional.
El receptor ORL1 y el receptor opioide p se asocian en particular con la aparicion de dolor. Por consiguiente, los compuestos usados de acuerdo con la invencion se pueden usar para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de dolor cronico, preferiblemente de dolor neuropatico, mas preferiblemente de dolor mononeuropatico/neuralgico o polineuropatico, incluso mas preferiblemente de dolor en el caso de neuralgia postherpetica o en el caso de polineuropatia diabetica.
Los siguientes ejemplos sirven para explicar la invencion, pero no deben interpretarse como limitativos.
En la siguiente nomenclatura de la estereoqmmica de los compuestos de ejemplo, "(E)" se refiere a la sustitucion en un doble enlace, por ejemplo, en un derivado de acido cinamico, y "cis" y "trans" a la sustitucion en el anillo de ciclohexilo.
Síntesis de las unidades estructurales de indol (H)
Unidad estructural H-1:
2-(1H-indolo-3-il)etanamina (H-1)
Disponible en el mercado en el momento de la smtesis en Aldrich.
Unidad estructural H-2:
2-(5-fluoro-1 H-indolo-3-il)etanamina (H-2)
Disponible en el mercado en el momento de la smtesis en Fluorochem.
Síntesis de las unidades estructurales de cetona (E)
Unidad estructural E-1:
Clorhidrato de dimetil-(8-fenil-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-8-il)amina (D-1)
El aminonitrilo B-1 (21 g, 0,1 mol), disuelto en THF (210 ml), se anadio en el transcurso de 15 minutos, en una atmosfera de argon y mientras se enfriaba con hielo, a una solucion 1,82 M de cloruro de fenilmagnesio en THF (109 ml, 0,198 mol), y despues se agito durante 16 h a temperatura ambiente. Para tratar la mezcla de reaccion, se anadio una solucion saturada de cloruro de amonio (150 ml), mientras se enfriaba con hielo, y se extrajo con eter dietflico (3 x 100 ml). La fase organica se extrajo con agitacion con agua (100 ml) y solucion saturada de NaCl (100 ml) y se concentro. Quedo un aceite de color amarillo (25,2 g). El producto en bruto se disolvio en etil metil cetona (280 ml), y se anadio ClSiMe3 (18,8 ml, 0,15 mol) mientras se enfriaba con hielo. Despues de un tiempo de reaccion de 6 h, el clorhidrato D-1 pudo aislarse en forma de un solido de color blanco con un rendimiento del 35 % (10,5 g).
4-Dimetilamino-4-fenilciclohexanona (E-1)
El clorhidrato D-1 (10,5 g, 35,2 mmol) se disolvio en acido clorhfdrico 7,5 N (36 ml) y se agito durante 96 h a temperatura ambiente. Una vez se completo la hidrolisis, la mezcla de reaccion se extrajo con eter dietflico (2 x 50 ml). Mientras se enfriaba con hielo, la fase acuosa se hizo alcalina con una solucion 5 N de hidroxido sodico, se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml) y se concentro. Por lo tanto, la cetona 6 pudo aislarse en forma de un solido de color amarillo con un punto de fusion de 104-108 °C con un rendimiento del 97 % (7,4 g).
Unidad estructural E-2:
Variante 1:
Clorhidrato de [8-(3-fluorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-8-il]dimetilamina (D-2)
Se anadio una solucion 0,5 M de bromuro de 3-fluorofenilmagnesio en THF (3, 750 ml, 375 mmol) en el transcurso de 15 minutos, en una atmosfera de argon y mientras se enfriaba con hielo, a una solucion del aminonitrilo B-1 (19,8 g, 94 mmol) en THF (100 ml) y despues se agito durante 16 h a temperatura ambiente. Para tratar la mezcla de reaccion, se anadieron una solucion saturada de cloruro de amonio (150 ml) y agua (60 ml), mientras se enfriaba con hielo, y se extrajeron con eter dietflico (3 x 100 ml). La fase organica se extrajo con agitacion con agua (50 ml) y solucion saturada de NaCl (50 ml) y se concentro. Quedo un aceite de color pardo (26,5 g), que ademas del compuesto de fenilo 4 tambien contema el cetal 2. El producto en bruto se disolvio en etil metil cetona (156 ml), y se anadio ClSiMe3 (17,8 ml, 141 mol) mientras se enfriaba con hielo. Despues de un tiempo de reaccion de 6 h el clorhidrato D-2 pudo aislarse en forma de un solido de color blanco que tema un punto de fusion de 275-278 °C con un rendimiento del 55 % (16,3 g).
Variante 2:
Clorhidrato de [8-(3-Fluorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-8-il]dimetil-amina (D-2)
Una solucion de 1-bromo-3-fluorobencina (5,00 g, 28,6 mmol) en eter abs. (15 ml) se anadio gota a gota a una suspension de magnesio (694 mg, 28,6 mmol) en eter abs. (10 ml) de tal forma que el eter hirvio. Una vez se completo la adicion, se realizo la agitacion durante 10 min a TA, despues de lo cual el magnesio se disolvio por completo. La solucion de reaccion se enfrio en un bano de hielo y el aminonitrilo B-1 (3,00 g, 14,3 mmol) en THF abs. (30 ml) se anadio gota a gota a 10 °C. El lote se agito durante una noche a temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se anadio a una solucion al 20 % de NH4Cl (20 ml) y agua (30 ml) mientras se enfriaba con hielo, y la extraccion se realizo con eter (3 x 50 ml). La fase org. se lavo con agua (50 ml) y despues con una solucion saturada de NaCl (50 ml), se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vado. El producto en bruto se disolvio en etil metil cetona (25 ml), se anadio ClSiMe3 (3,2 ml, 25 mmol) mientras se enfriaba con hielo, y la agitacion se realizo durante 5 h a temperatura ambiente. El precipitado resultante se elimino por filtracion y se seco al vado.
Rendimiento de D-2: 2,8 g (62 %)
1H-RMN (DMSO-d6): 1,91 (8 H, m); 2,54 (6 H, s); 3,91 (4 H, d); 7,37 (1 H, m); 7,61 (3 H, m).
Variante 1:
4-Dimetilamino-4-(3-fluoro-fenil)-ciclohexanona (E-2)
El clorhidrato D-2 (7,2 g, 22,75 mmol) se disolvio en agua (9,6 ml), se concentro, se anadio acido clortndrico (14 ml, 455 mmol), y la agitacion se realizo durante 4 d a temperature ambiente. Una vez se completo la hidrolisis, la mezcla de reaccion se extrajo con eter dietflico (2 x 50 ml), la fase acuosa se hizo alcalina con una solucion 5 N de hidroxido sodico mientras se enfriaba con hielo, despues de lo cual el producto precipito. La cetona E-2 pudo aislarse en forma de un solido de color amarillo que terna un punto de fusion de 83-88 °C y un rendimiento del 50 % (6,05 g).
Variante 2:
4-Dimetilamino-4-(3-fluoro-fenil)-ciclohexanona (E-2)
El clorhidrato D-2 (2,80 g, 8,86 mmol) se disolvio en agua (3,7 ml), se concentro, se anadio acido clortndrico (5,5 ml), y la agitacion se realizo durante 4 d a TA. Una vez se completo la hidrolisis, la mezcla de reaccion se extrajo con eter (2 x 10 ml), la solucion acuosa se hizo alcalina con una solucion 5 N de hidroxido sodico mientras se enfriaba con hielo, la mezcla de reaccion se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml), la fase organica se seco sobre sulfato sodico y se concentro al vado. El producto en bruto se purifico por cromatograffa ultrarrapida con CHCb/MeOH (20:1).
Rendimiento de E-2: 676 mg (32 %), solido incoloro
Punto de fusion: 62-67 °C
1H-RMN (DMSO-d6): 2,02 (6 H, s); 2,12 (5 H, m); 2,45 (3 H, m); 7,24 (3 H, m); 7,43 (1 H, m).
Unidad estructural E-3:
Clorhidrato de [8-(4-Fluorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-8-il]dimetilamina (D-3)
Se anadio una solucion 1 M de bromuro de 4-fluorofenilmagnesio en THF (3, 125 ml, 125 mmol) en el transcurso de 15 min a una solucion del aminonitrilo B-1 (10,5 g, 50 mmol) en THF (150 ml) en una atmosfera de argon y mientras se enfriaba con hielo, y despues se agito durante 16 h a temperatura ambiente. Para tratar la mezcla de reaccion, se anadieron una solucion saturada de cloruro de amonio (37 ml) y agua (50 ml), mientras se enfriaba con hielo, y la extraccion se realizo con eter dietflico (3 x 100 ml). La fase organica se extrajo con agitacion con agua (50 ml) y solucion saturada de NaCl (50 ml) y se concentro. Quedo un aceite de color pardo (12,55 g), que conterna, ademas del compuesto de fenilo C-3, tambien el cetal B-1. El producto en bruto se disolvio en etil metil cetona (75 ml) y se anadio ClSiMe3 (9,5 ml, 75 mmol) mientras se enfriaba con hielo. Despues de un tiempo de reaccion de 6 h, el clorhidrato D-3 pudo aislarse en forma de un solido de color blanco con un rendimiento del 47 % (7,48 g).
4-Dimetilamino-4-(4-fluorofenil)ciclohexanona (E-3)
El clorhidrato D-3 (7,2 g, 22,75 mmol) se disolvio en agua (9,6 ml), se concentro, se anadio acido clortndrico (14 ml, 455 mmol), y la agitacion se realizo durante 4 d a temperatura ambiente. Una vez se completo la hidrolisis, la mezcla de reaccion se extrajo con eter dietflico (2 x 50 ml), la fase acuosa se hizo alcalina con una solucion 5 N de hidroxido sodico mientras se enfriaba con hielo, se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml) y se concentro. La cetona E-3 pudo aislarse en forma de un solido de color amarillo con un punto de fusion de 128-133 °C y un rendimiento del 76 % (4,05 g).
Unidad estructural E-4:
Clorhidrato de dimetil-(8-tiofen-2-il-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-8-il)amina (D-4)
Se disolvio 2-yodotiofeno (1, 22,9 g, 109 mmol) en una atmosfera de argon en THF (80 ml) y se anadio cloruro de isopropilmagnesio 2 M (2, 35,7 ml, 72 mmol) en THF a 0 °C en el transcurso de 30 min. Despues de un tiempo de reaccion de 1 h a 3-5 °C, se anadio el aminonitrilo B-1 (10 g, 47,6 mmol), disuelto en tetrahidrofurano (20 ml), y la agitacion se realizo durante 20 h a temperatura ambiente. El lote se trato mediante la adicion de una solucion saturada de NH4Cl (85 ml) y la extraccion con eter dietflico (3 x 100 ml). La fase organica se extrajo con agitacion con agua (50 ml) y solucion saturada de NaCl (50 ml) y se concentro. Se obtuvo un aceite de color pardo oscuro (21,3 g), que, ademas del cetal deseado, conterna el aminonitrilo B-1 y el 2-yodotiofeno. El producto en bruto se disolvio en etil metil cetona (140 ml), y se anadio ClSiMe3 (9,1 ml, 71,4 mmol). Despues de un tiempo de reaccion de 6 h, el clorhidrato D-4 se aislo en forma de un compuesto cristalino de color blanco con un rendimiento del 60 % (8,74 g).
4-Dimetilamino-4-tiofen-2-ilciclohexanona (E-4)
El clorhidrato D-4 (8,68 g, 28,6 mmol) se disolvio en acido clorhidrico 7,5 N (29 ml) y se agito durante 48 h a temperatura ambiente. Una vez se completo la hidrolisis, la mezcla de reaccion se extrajo con eter dietilico (2 x 50 ml). Mientras se enfriaba con hielo, la fase acuosa se hizo alcalina con una solucion 5 N de hidroxido sodico, se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml) y se concentro. Por lo tanto, la cetona E-4 se obtuvo en forma de un solido de color amarillo con un punto de fusion de 108-110 °C con un rendimiento del 89 % (5,66 g).
Unidad estructural E-5:
N,N-dimetil-8-(tiofen-3-il)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-8-amina (D-5)
Se disolvio 3-yodotiofeno (1,5 g, 23,8 mmol) en una atmosfera de argon en THF (18 ml) y se anadio cloruro de isopropilmagnesio 2 M (2, 7,8 ml, 15,5 mmol) en THF a 0 °C en el transcurso de 8 min. Despues de un tiempo de reaccion de 1 h a 3-5 °C, se anadio el aminonitrilo B-1 (2,16 g, 10,3 mmol), disuelto en tetrahidrofurano (20 ml). La agitacion se realizo entonces durante 20 h a temperatura ambiente. El lote se trato mediante la adicion de una solucion saturada de NH4Cl (20 ml) y la extraccion con eter dietilico (3 x 50 ml). La fase organica se extrajo con agitacion con agua (20 ml) y solucion saturada de NaCl (20 ml) y se concentro. Se obtuvo un aceite de color pardo claro (3,95 g). El producto en bruto se disolvio en etil metil cetona (40 ml), y se anadio ClSiMe3 (1,95 ml, 15,5 mmol). Despues de un tiempo de reaccion de 3 h el clorhidrato deseado pudo aislarse en forma de un compuesto cristalino de color blanco con un rendimiento del 60 % (1,86 g) con un punto de fusion de 250-251 °C.
4-(Dimetilamino)-4-(tiofen-3-il)ciclohexanona (E-5)
El clorhidrato D-5 (1,8 g, 5,9 mmol) se disolvio en acido clorhidrico 7,5 N (7 ml) y se agito durante 48 h a temperatura ambiente. Una vez se completo la hidrolisis, la mezcla de reaccion se extrajo con eter dietilico (2 x 30 ml), mientras se enfriaba con hielo la fase acuosa se hizo alcalina con una solucion 5 N de hidroxido sodico, se extrajo con diclorometano (3 x 30 ml) y se concentro. La cetona E-5 pudo aislarse en forma de un solido de color amarillo con un punto de fusion de 147-150 °C y un rendimiento del 98 % (1,27 g).
Sintesis de las unidades estructurales de espiroamina (AMNcis / AMNtrans)
Ejemplo de comparacion AMN-1cs
2',3',4',9'-Tetrahidro-N,N-dimetil-4-(fenil)-espiro[ciclohexano-1,1'(1'H)-pirido[3,4-b]indolo]-4-amina (diastereomero cis)
Figure imgf000024_0001
Nota: De acuerdo con esta prescripcion, predominantemente se obtiene el producto cis AMN-1c,s El producto trans AMN-1trans se obtiene solamente como un producto secundario o en forma impura.
La cetona E-1 (3,26 g, 15 mmol) y la triptamina H-1 (2,4 g, 15 mmol) se disolvieron en MeOH seco (100 ml) con la exclusion de oxigeno. Se anadio sulfato sodico (3 g) a esta mezcla. Despues de un tiempo de reaccion de 17 h, el disolvente se elimino por destilacion en un separador rotatorio y el residuo se recogio en 1,2-dicloroetano (100 ml). Se anadio acido trifluoroacetico (15 ml) a la mezcla de reaccion y la agitacion se realizo durante 1 h a temperatura ambiente. El avance de la reaccion se controlo por TLC. Para el tratamiento, se anadio H2O (40 ml) al lote, y el pH se ajusto a 11 con NaOH (5 mol/l). Precipito un solido de color blanco, y se elimino por filtracion con succion sobre una frita. El solido se lavo con H2O (3 x 5 ml) y se seco. Fue el producto cis AMN-1cs el que se obtuvo en forma de un solido de color blanco con un punto de fusion de 214- 218 °C con un rendimiento de 4 g (74 %). Las aguas madre (fase acuosa) se extrajeron con 1,2-dicloroetano (3 x 25 ml). La fase organica se seco con Na2SO4 y se concentro. El residuo de color pardo solido se recristalizo en MeOH (10 ml) y produjo una mezcla de espiroamina cis-AMN-1cis y trans-AMN-1trans (1 : 1). La mezcla se obtuvo en forma de un solido de color blanco con un rendimiento de 940 mg (17 %).
1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 1,61 (m, 2 H) 1,63 (m, 2 H) 1,92 (s, 6 H) 2,12 (m, 2 H) 2,39 (m, 2 H) 2,53 (t, J = 5,36 Hz, 2 H) 2,99 (t, J = 5,35 Hz, 2 H) 6,86 (m, 1 H) 6,91 (m, 1 H) 7,16 (d, J= 7,52 Hz, 1 H) 7,28 (d, J = 7,52 Hz, 1 H) 7,31 (m, 1 H) 7,43 (m, 4 H) 10,21 (s, 1 H)
Ejemplo de comparacion AMN-2cls
2',3',4',9'-Tetrahidro-N,N-dimetil-4-(3-fluorofenil)-espiro[ciclohexano-1,1'(1'H)-pirido[3,4-b]indolo]-4-amina (diastereomero cis)
Figure imgf000025_0001
La cetona E-2 (4,71 g, 20 mmol) y la triptamina H-1 (3,2 g, 20 mmol) se disolvieron en MeOH seco (200 ml) en una atmosfera de argon. Despues de un tiempo de reaccion de 24 h, se elimino MeOH por destilacion y el residuo oleoso de color amarillo se suspendio en 1,2-dicloroetano (200 ml). Se anadio acido trifluoroacetico (20 ml) a la mezcla del residuo y la agitacion se realizo durante 2 h a temperatura ambiente. El avance de la reaccion se controlo por TLC. Para el tratamiento, el lote se diluyo con H2O (100 ml) ajustado a pH 11 con NaOH (5 mol/l). Despues de la adicion de acetato de etilo (50 ml), un solido de color blanco precipito tras la agitacion y se elimino por filtracion con succion sobre una frita. El solido se lavo con H2O (3 x 25 ml) y despues se seco. Era el diastereomero cis AMN-2c“ , que se obtuvo en forma de un solido de color blanco con un punto de fusion de 220-225 °C con un rendimiento de 5,5 g (73 %).
1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 1,61 (m, 2 H) 1,62 (m, 2 H) 1,93 (s, 6 H) 2,11 (m, 2 H) 2,38 (m, 2 H) 2,53 (t, J = 5,56 Hz, 2 H) 2,99 (t, J = 5,56 Hz, 2 H) 6,87 (m, 1 H) 6,92 (m, 1 H) 7,14 (m, 1 H) 7,17 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) 7,20 (m, 1 H) 7,25 (d, J = 7,82 Hz, 1 H) 7,28 (d, J = 7,47 Hz, 1 H) 7,47 (m, 1 H) 10,26 (s, 1 H)
Ejemplo de comparacion AMN-2?rans
2',3',4',9'-Tetrahidro-N,N-dimetil-4-(3-fluorofenil)-espiro[ciclohexano-1,1'(1'H)-pirido[3,4-b]indolo]-4-amina (diastereomero trans)
Figure imgf000025_0002
La triptamina H-1 (2,03 g, 12,7 mmol) y la cetona (E-2, 3,0 g, 12,7 mmol) se disolvieron en metanol abs. (130 ml) y se agitaron durante 16 h a temperatura ambiente en una atmosfera de argon. Despues, la mezcla de reaccion se concentro. El residuo se disolvio en 1,2-dicloroetano abs. (130 ml), se anadio rapidamente acido trifluoroacetico (12,7 ml) y la agitacion se realizo durante 2 h a temperatura ambiente. Mientras se enfriaba con hielo, se anadieron agua (120 ml) y una solucion 5 N de hidroxido sodico (40 ml), y la agitacion se realizo durante 1 h. El solido incoloro resultante se elimino por separacion por filtracion y se lavo con 1,2-dicloroetano (30 ml) y agua (4 x 25 ml). La espiroamina cis AMN-2c/s se obtuvo con un rendimiento del 77 % (3,7 g) con trazas de la espiroamina trans AMN-2(rans. La fases del filtrado se separaron. La fase organica se seco con sulfato sodico y se concentraron, se anadio metanol (3 ml), y la agitacion se realizo durante 1 h a temperatura ambiente. Un precipitado de color blanco se elimino por separacion por filtracion y se lavo con metanol (4 x 3 ml). La espiroamina trans AMN-2(rans se obtuvo con un rendimiento del 5 % (250 mg) con trazas de la espiroamina cis AMN-2c/s. Despues de la purificacion por cromatografia [gel de silice 60 (20 g); metanol (200 ml)], se obtuvo la espiroamina trans AMN-2(rans (170 mg) con un punto de fusion de 296-299 °C.
1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 1,55 (m, 2 H) 1,62 (m, 2 H) 1,88 (s, 6 H) 2,26 (m, 2 H) 2,43 (m, 2 H) 2,55 (t, J = 5,49 Hz, 2 H) 2,96 (t, J = 5,25 Hz, 2 H) 6,91 (m, 1 H) 6,99 (m, 1 H) 7,08 (m, 1 H) 7,14 (m, 1 H) 7,20 (d, J= 7,64 Hz, 1 H) 7,32 (m, 2 H) 7,40 (m, 1 H) 10,63 (s, 1 H)
Ejemplo de comparacion AMN-3C'^
6'-Fluoro-2',3',4',9'-tetrahidro-N,N-dimetil-4-(3-fluorofenil)-espiro[ciclohexano-1,1'(1'H)-pirido[3,4-b]indolo]-4-amina (diastereomero cis)
Figure imgf000026_0001
La cetona E-2 (9,6 g, 41,2 mmol) y la fluorotriptamina H-2 (7,3 g, 41,2 mmol) se disolvieron en etanol (200 ml) y se calentaron durante 12 horas a reflujo. Despues, el etanol se elimino por destilacion y el producto en bruto se suspendio en 1,2-dicloroetano (100 ml). Se anadio acido trifluoroacetico (90 ml) a la mezcla de reaccion y la agitacion se realizo durante 12 h a temperatura ambiente. El avance de la reaccion se controlo por TLC. Para el tratamiento, el lote se hizo basico con 500 ml de una solucion 1 N de NaOH a 0 °C y despues se extrajo 3x con 500 ml de acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a presion reducida. Despues de la adicion de metanol (100 ml), un solido de color blanco precipito tras la agitacion y se elimino por filtracion con succion sobre una frita. El solido se lavo con metanol (2 X 25 ml) y despues se seco. Era el diastereomero AMN-3C/S que se obtuvo en forma de un solido de color blanco con un rendimiento de 3,6 g (22 %).
1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 510,39(s, 1H), 7,44-7,49 (m, 1H), 7,11-7,24 (m, 4H), 7,00-7,04 (m, 1H), 6,72-6,78 (m, 1H), 2,95-2,98 (t, 2H), 2,48-2,50 (m, 1H), 2,36-2,39 (d, 2H), 1,98- 2,11 (m, 2H), 1,91 (s, 6H), 1,51-1,67 (m, 5H) MS m/z (M+1): 396,4; Pureza (HPLC): 95,03 %
Ejemplo de comparacion AMN-4CI^
6'-Fluoro-2',3',4',9'-Tetrahidro-N,N-dimetil-4-(fenil)-espiro[ciclohexano-1,1'(1'H)-pirido[3,4-b]indolo]-4-amina (diastereomero cis)
Figure imgf000026_0002
La cetona E-1 (8,4 g, 47 mmol) y la fluorotriptamina H-2 (10,2 g, 47 mmol) se disolvieron en etanol (200 ml) y se calentaron durante 12 horas a reflujo. Despues, el etanol se elimino por destilacion y el producto en bruto se suspendio en 1,2-dicloroetano (120 ml). Se anadio acido trifluoroacetico (100 ml) a la mezcla de reaccion y la agitacion se realizo durante 12 h a temperatura ambiente. El avance de la reaccion se controlo por TLC. Para el tratamiento, el lote se hizo basico con una solucion 1 N de NaOH a 0 °C y despues se extrajo 3x con 500 ml de acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a presion reducida. Despues de la adicion de metanol (100 ml), un solido de color blanco precipito tras la agitacion y se elimino por filtracion con succion sobre una frita. El solido se lavo con metanol (2 X 25 ml) y despues se seco. Era el diastereomero AMN-4C/S que se obtuvo en forma de un solido de color blanco con un rendimiento de 4 g (28 %).
1H RMN (DMSO-da, 400 MHz): 5 10,36(s, 1H), 7,45-7,42 (t, 4H), 7,32-7,29 (m, 1H), 7,14- 7,10 (m, 1H), 7,03-7,00 (m, 1H), 6,76-6,71 (m, 1H), 2,99-2,96 (t, 2H), 2,40-2,37 (d, 2H), 2,13- (m, 2H), 1,91 (s, 6H), 1,88 (s, 1H), 1,65-1,54 (m, 4H), 1,23 (s, 1H).
Ejemplo de comparacion AMN-5C'a
2',3',4',9'-Tetrahidro-N,N-dimetil-4-(4-fluorofenil)-espiro[cidohexano-1,1'(1'H)-pirido[3,4-b]indolo]-4-amina (diastereomero cis)
Figure imgf000027_0001
La cetona E-3 (2800 mg, 11,90 mmol) y la triptamina (H-1, 1910 mg, 11,90 mmol) se disolvieron en una atmosfera de argon en metanol seco (119 ml) y se agito durante 18 h. El metanol se elimino por destilacion al vacio y el residuo se suspendio en 1,2-dicloroetano (119 ml). Se anadio acido trifluoroacetico (11,9 ml) a la mezcla de reaccion y la agitacion se realizo durante 2 h a temperatura ambiente. Despues, la mezcla de reaccion se diluyo con 1,2-dicloroetano (119 ml) y se ajusto a pH 11 con una solucion 1 N de hidroxido sodico mientras se enfriaba con hielo. Se formo un precipitado de color palido. La mezcla se agito durante una noche a temperatura ambiente. El precipitado se elimino por filtracion con succion, se lavo con agua y se seco al vacio. El diastereomero cis AMN-5™ (p.f. 249-250 °C, en algunos casos 225-230 °C) pudo aislarse con un rendimiento del 80 % (3610 mg, 9,56 mmol). Las fases se separaron. La fase organica se seco con sulfato sodico, se filtro, y se libero de los constituyentes volatiles al vacio. El residuo de color palido (diastereoisomero trans AMN-5trans) se recogio en metanol (5 ml) y se agito durante 48 h. El precipitado se elimino por filtracion y se seco al vacio. El diastereoisomero trans AMN-5(rans (268-271 °C) pudo aislarse con un rendimiento del 6 % (279 mg, 0,74 mmol).
13C{1H}-RMN (101 MHz, DMSO-D6) 8 ppm: 22,8 (1 C), 27,3 (2 C), 32,6 (2 C), 37,8 (2 C), 38,6 (1 C), 51,2 (1 C), 60,5 (1 C), 106,7 (1 C), 110,8 (1 C), 114,2 (2 C, d, J = 21 Hz), 117,2 (1 C), 117,9 (1 C), 120,0 (1 C), 126,9 (1 C), 129,7 (2 C, d, J = 8 Hz), 132,8 (1 C, d, J = 3 Hz), 135,4 (1 C), 141,4 (1 C), 160,7 (1 C, d, J = 242 Hz)
Sintesis de los ejemplos de espiroamida cis (AMDcis)
Ejemplo AMD-1C'a:
(E)-2,3',4',9'-tetrahidro-N,N-dimetil-4-fenil-2'-(2-fenilvinil)carbonil-espiro[ciclohexano- 1,1'(1'H)-pirido[3,4-b]indolo]-4-amina metano sulfonato (1:1) (diastereomero cis)
Figure imgf000028_0001
AMN-1c's se disolvio en THF (8 ml). Despues, se anadieron cloruro del acido cinnamico (254 mg, 1,53 mmol) y diisopropiletilamina (216 mg, 1,67 mmol) y la agitacion se realizo durante 2 d a TA. Una vez que la reaccion se completo, el solido se elimino por filtracion y se anadio una solucion saturada de Na2CO3 al filtrado. La fase acuosa se extrajo tres veces, cada vez con 10 ml de acetato de etilo. Despues, la fase organica se seco sobre MgSO4 y se concentro en un evaporador rotatorio. El producto en bruto se purifico por cromatografia en columna [gel de silice 60; DCM/metanol (19 : 1, 570 ml)]. El producto se obtuvo con un rendimiento de 174 mg (26 %). Con el fin de preparar el metanosulfonato, la espiroamida recien obtenida (174 mg, 0,355 mmol) se suspendio en DCM (6 ml) y se anadio acido metanosulfonico (23,7 pl, 0,355 mmol) a TA. Despues, se anadio acetona (0,8 ml) y se anadio suficiente eter dietilico para dispersar la turbidez que se produjo por la agitacion. La agitacion se realizo durante 30 min mas y el solido resultante se elimino entonces por filtracion con succion, se lavo con eter dietilico, y se seco durante 3 h a 50 °C bajo vacio de bomba de aceite. El producto AMD-1cis se obtuvo con un rendimiento de 159 mg (76 %).
1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) 1,65 (t, J =13,22 Hz, 2 H) 2,20 (t, J = 12,84 Hz, 2 H) 2,51 (d, J = 4,53 Hz, 9 H) 2,87 -3,16 (m, 4 H) 4,13 (s a, 2 H) 6,92 (t, J = 7,55 Hz, 1 H) 6,99 (t, J = 7,55 Hz, 1 H) 7,20 (d, J = 8,31 Hz, 1 H) 7,31 (d, J= 7,55 Hz, 1 H) 7,36 - 7,51 (m, 5 H) 7,56 - 7,69 (m, 3 H) 7,74 (d, J = 7,55 Hz, 2 H) 7,82 (d, J = 7,55 Hz, 2 H) 9,62 (a, s, 1 H)
Ejemplo de comparacion AMD-2c's
2',3',4',9'-Tetrahidro-N,N-dimetil-4-(3-fluoro-fenil)-2'-(4-clorobencil)-carbonil-espiro- [ciclohexano-1,1'(1'H)-pirido[3,4-b]indolo]-4-amina (diastereomero cis)
Figure imgf000028_0002
La espiroamina (AMN-2c's; 396 mg, 1,05 mmol) se suspendio en DCM (15 ml) en un recipiente compatible con microondas y se anadieron cloruro de 2-(4-clorofenil)acetilo (397 mg, 2,1 mmol) y diisopropiletilamina (269 mg, 2,1 mmol). La mezcla de reaccion se irradio durante 10 min a 120 °C en el microondas (Initiator Eight, Firma Biotage). Una vez se completo la reaccion (supervision por TLC), la mezcla de reaccion se filtro en primer lugar, se anadio eter dietilico (15 ml), y la filtracion se realizo de nuevo. Se anadio una solucion saturada de Na2CO3 (8ml). Tras la separation de las fases, la fase acuosa se lavo de nuevo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron en un evaporador rotatorio. El producto en bruto se purifico por cromatografia en columna [gel de silice 60; DCM/metanol (19 : 1)]. El producto AMD-2™ se obtuvo con un rendimiento de 91 mg (16 %).
1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,55 (t, J = 13,60 Hz, 2 H) 1,79 (t, J = 12,84 Hz, 2 H) 1,92 (s. a., 6 H) 2,60 - 2,70 (m, 2 H) 2,73 - 2,87 (m, 2 H) 3,17 (d, J = 5,29 Hz, 2 H) 3,89 - 4,01 (m, 4 H) 6,90 (t, J = 7,55 Hz, 1 H) 6,97 (t, J = 7,55 Hz, 1 H) 7,08 - 7,16 (m, 1 H) 7,18 (d, J = 8,31 Hz, 1 H) 7,21 - 7,30 (m, 3 H) 7,34 (c, J = 8,31 Hz, 4 H) 7,46 (c, J = 7,30 Hz, 1 H) 10,53 (s, 1 H)
Ejemplo de comparacion AMD-3™
2',3',4',9'-tetrahidro-N,N-dimetil-4-(3-fluorofenil)-2'-(benzotiofen-2-il)carbonil-espiro[ciclohexano-1,1'(1'H)-pirido[3,4-b]indolo]-4-amina (diastereomero cis)
Figure imgf000029_0001
La espiroamina (AMN-2™ 264 mg, 0,7 mmol) se suspendio en DCM (7 ml) en un recipiente compatible con microondas y se anadieron cloruro de benzo[b]tiofen-2-carbonilo (239 mg, 1,21 mmol) y diisopropiletilamina (180 mg, 1,4 mmol). La mezcla de reaccion se irradio durante 10 min a 100°C en el microondas (initiator Eight, Firma Biotage). Una vez se completo la reaccion (supervision por TLC), la mezcla de reaccion se diluyo con DCM (15 ml) y se filtro. Se anadio una solucion saturada de Na2CO3 (8 ml) a las aguas madre. Tras la separacion de las fases, la fase acuosa se lavo dos veces mas con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron en un evaporador rotatorio. El producto en bruto se purifico por cromatografia en columna [gel de silice 60; DCM/metanol (19 : 1)]. El producto AMD-3™ se obtuvo con un rendimiento de 125 mg (33 %).
1H RMN (600 MHz, DMSO-D6) d ppm 1,63 - 1,79 (m, 2 H) 1,83 - 1,93 (m, 2 H) 1,95 (s, 6 H) 2,60 (d, J = 13,60 Hz, 2 H) 2,65 (t, J = 5,67 Hz, 2 H) 2,78 - 2,94 (m, 2 H) 4,08 - 4,22 (m, 2 H) (t, J = 7,55 Hz, 1 H) 6,99 (t, J = 7,55 Hz, 1 H) 7,16 (t, J = 8,31 Hz, 1 H) 7,23 (d, J = 8,31 Hz, 1 H) 7,26 - 7,36 (m, 3 H) 7,44 - 7,54 (m, 3 H) 7,95 (s, 1 H) 8,03 (d, J = 7,55 Hz, 1 H) 8,07 (d, J = 8,31 Hz, 1 H) 10,66 (s, 1 H)
Ejemplo de comparacion AMD-4™
2',3',4',9'-Tetrahidro-N,N-dimetil-4-(3-fluoro-fenil)-2'-(4-fluorobencil)-carbonil-espiro[ciclohexano-1,1'(1'H)-pirido[3,4-b]indolo]-4-amina metano-sulfonato (diastereomero cis)
Figure imgf000030_0001
La espiroamina (AMN-2C/S;600 mg, 1,59 mmol) se suspendio en DCM (15 ml) en un recipiente compatible con microondas y se anadieron cloruro de 2-(4-fluorofenil)acetilo (548 mg, 3,18 mmol) y diisopropiletilamina (408 mg, 3,18 mmol). La mezcla de reaccion se irradio durante 10 min a 130°C en el microondas (Initiator Eight, Firma Biotage). Una vez se completo la reaccion (supervision por TLC), la mezcla de reaccion se filtro en primer lugar, las aguas madre se diluyeron con DCM (45 ml), y se anadio una solucion saturada de Na2CO3- (25 ml). Despues de la separation de las fases, la fase organica se lavo de nuevo con una solucion saturada de Na2CO3. La fase organica se seco sobre MgSO4 y se concentro en un evaporador rotatorio. El producto en bruto se purifico por cromatografia en columna [gel de silice 60; DCM/metanol (4 : 1)]. El producto se obtuvo con un rendimiento de 150 mg (18 %). Con el fin de preparar el metanosulfonato, la espiroamida (150 mg, 0,29 mmol) se disolvio en DCM (1 ml) y se anadio acido metanosulfonico (18,9 |jl, 0,29 mmol) a TA. Se diluyo con eter dietilico de manera que se formo una mezcla agitable. El solido se elimino por filtration con suction, con la exclusion de agua, se lavo con eter dietilico, y se seco a 50 °C bajo vacio de bomba de aceite. El producto AMD-4C/S se obtuvo con un rendimiento de 148 mg (83 %).
1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,58 (t, J = 12,84 Hz, 2 H) 2,16 (t, J = 12,09 Hz, 2 H) 2,31 (s, 3 H) 2,53 - 2,58 (m, 6 H) 2,58 - 2,68 (m, 2 H) 2,83 - 3,03 (m, 4 H) 3,98 (s, 2 H) 3,99 - 4,06 (m, 2 H) 6,92 (t, J = 7,18 Hz, 1 H) 6,99 (t, J = 7,18 Hz, 1 H) 7,14 (t, J = 8,31 Hz, 2 H) 7,18 (d, J = 8,31 Hz, 1 H) 7,29 (d, J = 7,55 Hz, 1 H) 7,36 (t, J = 6,42 Hz, 2 H) 7,45 (t, J = 7,93 Hz, 1 H) 7,58 - 7,75 (m, 3 H) 9,65 (s a, 1 H)
Ejemplo AMD-5™
(E)-2',3',4',9'-Tetrahidro-N,N-dimetil-4-(3-fluorofenil)-2'-(2-fenilvinil)carbonil-espiro[ciclohexano-1,1'(1'H)-pirido[3,4-b]indolo]-4-amina (diastereomero cis)
Figure imgf000030_0002
La espiroamina (AMN-2™; 378 mg, 1,0 mmol) se disolvio en disolvente aprotico seco (6 ml), se anadieron cloruro de cinnamoflo (183 mg, 1,1 mmol) y diisopropiletilamina (155 mg, 1,2 mmol) y la agitacion se realizo durante una noche a TA. Una vez se completo la reaccion (supervision por TLC), el disolvente se elimino, el residuo se sometio a tratamiento acuoso, y la extraccion se realizo con disolvente halogenado. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El producto en bruto se purifico por cromatografia en columna. Durante la concentracion, un solido precipito, se elimino por filtracion y despues se seco. El producto se obtuvo con un rendimiento de 220 mg (43 %).
1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,63 (t, J = 13,60 Hz, 2 H) 1,84 (t, J = 13,22 Hz, 2 H) 1,91 (s, 6 H) 2,54 - 2,63 (m, 2 H) 2,65 (t, J = 5,67 Hz, 2 H) 2,82 - 3,02 (m, 2 H) 3,17 (d, J = Hz, 2 H) 4,00 - 4,22 (m, 2 H) 6,90 (t, J = 7,18 Hz, 1 H) 6,97 (t, J = 7,55 Hz, 1 H) 7,11 - 7,18 (m, 1 H) 7,20 (d, J = 8,31 Hz, 1 H) 7,23 - 7,33 (m, 3 H) 7,35 - 7,54 (m, 5 H) 7,72 (d, J = 6,80 Hz, 2 H) 10,59 (s, 1 H)
Ejemplo AMD-6c,i;
Citrato de (E)-2',3',4',9'-Tetrahidro-N,N-dimetil-4-(3-fluorofenil)-2'-(2-fenilvinil)carbonil-espiro[ciclohexano-1,1'(1'H)-pirido[3,4-b]indolo]-4-amina (diastereomero cis)
Figure imgf000031_0001
Para preparar la sal, la amida AMD-5C/S (220 mg, 0,43 mmol) se disolvio en disolvente aprotico seco (1,5 ml) y se anadio acido citrico (83 mg, 0,43 mmol), disuelto en el menor disolvente protico como sea posible. Para precipitar el producto, se anadio gota a gota un disolvente no polar. Despues, el solido se elimino por filtracion con succion, con la exclusion de agua, y se seco a 50 °C bajo vacio de bomba de aceite. El producto AMD-6™ se obtuvo con un rendimiento de 100 mg (33 %).
Ejemplo de comparacion AMD-7CI^
2',3',4',9'-Tetrahidro-N,N-dimetil-4-(3-fluorofenil)-2'-(3,4-dimetoxibenil)carbonil-espiro[ciclohexano-1,1'(1'H)-pirido[3,4-b]indolo]-4-amina (diastereomero cis)
Figure imgf000032_0001
La espiroamina (AMN-2C/S; 200 mg, 0,54 mmol) se suspendio en disolvente halogenado (5 ml) en un recipiente compatible con microondas y se anadieron cloruro de 2-(3,4-clorofenil)acetilo (230 mg, 1,1 mmol) y diisopropiletilamina (138 mg, 1,1 mmol). La mezcla de reaccion se irradio durante 10 min a 120 °C en el microondas (initiator Eight, Firma Biotage). Una vez se completo la reaccion (supervision por TLC), la filtracion se realizo en primer lugar y despues se anadio una solucion de NaOH (5 N, 10 ml) a las aguas madre. Despues de la separacion de las fases, la fase acuosa se extrajo tres veces con un disolvente aprotico polar (5 ml en cada caso). La fases organicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El producto en bruto se purifico por cromatografia en columna. El producto AMD-7C/S se obtuvo con un rendimiento de 140 mg (47 %).
1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,54 (t, J = 12,46 Hz, 2 H) 1,79 (t, J = 13,22 Hz, 2 H) 1,85 - 1,96 (m, 6 H) 2,52 -2,60 (m, 2 H) 2,62 - 2,72 (m, 2 H) 2,73 - 2,89 (m, 2 H) 3,74 (s, 3 H) 3,77 (s, 3 H) 3,82 (s a, 2 H) 3,90 (s a, 2 H) 6,83 -6,93 (m, 4 H) 6,97 (t, J = 7,55 Hz, 1 H) 7,13 (t, J = 7,18 Hz, 1 H) 7,19 (d, J = 8,31 Hz, 1 H) 7,20 - 7,32 (m, 3 H) 7,41 -7,54 (m, 1 H) 10,53 (s, 1 H)
Ejemplo AMD-8c,i
(E)-2',3',4',9'-Tetrahidro-N,N-dimetil-6'-fluoro-4-(3-fluorofenil)-2'-(2-fenilvinil)carbonil-espiro[ciclohexano-1,1'(1'H)-pirido[3,4-b]indolo]-4-amina (diastereomero cis)
Figure imgf000032_0002
recipiente para microondas. Se anadieron en sucesion etil-diisopropilamina (0,129 g; 1 mmol; 2 equiv.) y cloruro de acido cinnamico (0,166 g; 1 mmol; 2 equiv.) a esta suspension. El reactor para microondas se cerro y se calento en el microondas (Initiator Eight, Firma Biotage) durante 10 min a 120 °C. Para el tratamiento, se anadieron 4 ml de agua y 4 ml de una solucion 1 N de hidroxido sodico a la mezcla de reaccion. La mezcla se agito durante 2 h a TA. Despues, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo 3x con DCM. Las fases organicas combinadas se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato sodico. Despues de eliminar el disolvente a presion reducida, el residuo se purifico por cromatografia en columna (gel de silice; acetato de etilo/ciclohexano, 1:2 ^ 1:0). Se obtuvieron 0,087 g de producto AMD-8™ (33 %).
Analisis HPLC/MS: Tr = 4,2 min; Pureza (UV 200-400 nm) 97 %; m/z = 526,1
Ejemplo de comparacion AMD-9™
2',3',4',9'-Tetrahidro-N,N-dimetil-6'-fluoro-4-(3-fluorofenil)-2'-(bencil)carbonil-espiro[ciclohexano-1,1'(1'H)-pirido[3,4-b]indolo]-4-amina (diastereomero cis)
Figure imgf000033_0001
Una suspension de la espiroamina AMN-3™ (0,25 g; 0,63 mmol; 1 equiv.) en 19 ml de DCM abs. se puso en un recipiente para microondas. Se anadieron en sucesion etil-diisopropilamina (0,163 g; 1,26 mmol; 2 equiv.) y cloruro de 2-fenilacetilo (0,195 g; 1,26 mmol; 2 equiv.) a esta suspension. El recipiente para microondas se cerro y se calento durante 10 min a 120 °C en el microondas (Initiator Eight, Firma Biotage). Para el tratamiento, se anadieron 5 ml de agua y 5 ml de una solucion 1 N de hidroxido sodico a la mezcla de reaccion. La mezcla se agito durante 2 h a TA. Despues, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo 3x con DCM. Las fases organicas combinadas se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato sodico. Despues de eliminar el disolvente a presion reducida, el residuo se purifico por cromatografia en columna (gel de silice; acetato de e tilo^ acetato de etilo/metanol, 9:1). Se obtuvieron 0,145 g de producto AMD-9™ (45 %).
Analisis HPLC/MS: Tr = 3,9 min; Pureza (UV 200-400 nm) 98 %; m/z = 514,1
Ejemplo AMD-10™
(E)-2',3',4',9'-Tetrahidro-N,N-dimetil-6'-fluoro-4-fenil-2'-(2-fenilvinil)carbonil-espiro[ciclohexano-1,1'(1'H)-pirido[3,4-b]indolo]-4-amina (diastereomero cis)
Figure imgf000034_0001
Una solucion de la espiroamina AMN-4C's (0,15 g; 0,397 mmol; 1 equiv.) en 9 ml de THF abs. se anadio en una atmosfera de nitrogeno a TA a una solucion de cloruro de acido cinnamico (0,198 g; 1,192 mmol; 3 equiv.) en 4,5 ml de THF abs. Despues de la agitacion durante 1 h a TA, en primer lugar se anadieron 3 ml de agua y, mientras se enfriaba con hielo, se anadieron 3 ml de hidroxido sodico 1 N a la solucion de reaccion turbia. La agitacion se realizo durante 1,5 h. Despues de haber eliminado el disolvente a presion reducida, el solido resultante se elimino por filtracion y se lavo con agua. El producto en bruto se purifico por cromatografia en columna [gel de silice; acetato de etilo). Se obtuvieron 0,043 g de producto AMD-10C's (21 %).
Analisis HPLC/MS: Tr = 4,2 min; Pureza (UV 200-400 nm) 98 %; m/z = 508,2
Ejemplo de comparacion AMD-11C's
2',3',4',9'-Tetrahidro-N,N-dimetil-4-(3-fluorofenil)-2'-bencilcarbonil-espiro[ciclohexano-1,1'(1'H)-pirido[3,4-b]indolo]-4-amina (diastereomero cis))
Figure imgf000034_0002
La espiroamina cis AMN-2C's (1,29 g, 3,4 mmol) se disolvio, con la exclusion de oxigeno, en tetrahidrofurano absoluto (20 ml) y diclorometano absoluto (120 ml), se anadio base de Hunig (1,167 ml, 6,8 mmol) y se anadio cloruro de 2-fenilacetilo (900 |jl, 6,8 mmol) a temperatura ambiente. Despues de un tiempo de reaccion de 30 min, se anadio una solucion 5 N de hidroxido sodico (100 ml) a la mezcla y la agitacion se realizo durante 2 h. La fase acuosa se elimino por separation y se extrajo con diclorometano (3 X 10 ml). La fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y despues se concentraron. Se aislo un producto en bruto y se separo por cromatografia [gel de silice 60 (100 g); EtOAc (1000 ml)]. La amida cis AMD-11 C's se obtuvo en forma de un solido incoloro con un rendimiento de 820 mg (49 %) con un punto de fusion de 95-100 °C.
13C-RMN (101 MHz, DMSO-D6) 5 ppm: 22,1, 29,1, 33,0, 38,0, 40,8, 43,1,60,0, 60,3, 105,5, 111,1, 113,7, 113,2, 114,5, 114,7, 117,3, 118,4, 120,5, 123,8, 126,2, 126,5, 128,2,129,0, 129,3, 135,3, 136,5, 139,5, 140,6, 161,1, 163,5, 173,4
Ejemplo AMD-12™
(E)-2',3',4',9'-Tetrahidro-N,N-dimetil-4-(4-fluorofenil)-2'-(2-fenilvinil)carbonil-espiro[cidohexano-1,1'(1'H)-pirido[3,4-b]indolo]-4-amina (diastereomero cis)
Figure imgf000035_0001
Se anadieron gota a gota base de Hunig (0,45 ml, 342 mg, 2,64 mmol) y cloruro del acido cinnamico (440 mg, 2,64 mmol), disuelto en diclorometano absoluto (12 ml) en sucesion en el transcurso de 10 min, en una atmosfera de argon, a una suspension de la espiroamina cis AMN-5C/S (500 mg, 1,32 mmol) en diclorometano absoluto (40 ml). La mezcla de reaccion se agito durante 1 h a temperatura ambiente, se anadieron entonces agua (30 ml) y una solucion 1 N de hidroxido sodico (5 ml) y la agitacion se realizo durante 1,5 h. Despues, el diclorometano se elimino al vacio. Un precipitado solido de color palido se elimino por separacion por filtracion y despues se lavo con agua (3 x 30 ml). El producto en bruto obtenido de este modo se purifico por cromatografia [gel de silice 60 (70 g), acetato de etilo/ciclohexano, 1 : 1 (500 ml), acetato de etilo (1000 ml), acetato de etilo/metanol, 10:1 (330 ml), acetato de etilo/metanol, 4 : 1 (800 ml), metanol (300 ml)]. Para la aplicacion del producto en bruto en la columna, este tenia que disolverse en acetato de etilo/ciclohexano, 1 : 1 con una pequena cantidad de tetrahidrofurano. Las amida cis AMD-12CIS (p.f. 145-155 °C) se obtuvo en forma de un solido incoloro con un rendimiento del 31 % (204 mg, 0,40 mmol).
13C{1H}-RMN (101 MHz, DMSO-D6) 8 ppm: 22,5 (1 C), 29,3 (2 C), 32,6 (2 C), 37,8 (2 C), 41,3 (1 C), 59,5 (1 C), 60,3 (1 C, a), 105,4 (1 C), 111,1 (1 C), 114,3 (2 C, d, J = 20 Hz), 117,3 (1 C), 118,4 (1 C), 120,5 (1 C), 123,1 (1 C), 126,6 (1 C), 127,9 (2 C), 128,7 (2 C), 129,3 (2 C), 129,8 (2 C, d, J = 8 Hz), 132,4 (1 C, a), 135,1 (1 C), 135,4 (1 C), 139,4 (1 C), 140,4 (1 C), 160,9 (1 C, d, J = 243 Hz), 170,3 (1 C)
Sintesis de los ejemplos de comparacion espiroamida trans (AMDtrans)
Ejemplo de comparacion AMD-3?l'ans
Citrato de 2',3',4',9'-Tetrahidro-N,N-dimetil-4-(3-fluorofenil)-2'-(benzotiofen-2-il)carbonil-espiro[ciclohexano-1,1'(1'H)-pirido[3,4-b]indolo]-4-amina (1:1) (diastereomero trans)
Figure imgf000036_0001
2',3',4',9'-Tetrahidro-N,N-dimetil-4-(3-fluorofenil)-2'-(benzotiofen-2-il)carbonil-espiro[cidohexano-1,1'(1 'H)-pirido[3,4-b]indolo]-4-amina (diastereoisomero trans)
Se disolvio cloruro del acido benzo[b]tiofen-2-carboxilico (728 mg, 3,96 mmol), en una atmosfera de argon, en tetrahidrofurano abs. (30 ml) y la espiroamina trans AMN-2(rans (500 mg, 1,32 mmol), disuelta en tetrahidrofurano abs. (60 ml), se anadio en el transcurso de 75 min a temperatura ambiente. Se formo un ligero precipitado. Despues de un tiempo de reaccion de 2 h, la mezcla de reaccion se diluyo con agua (15 ml), se anadio una solucion 1 N de hidroxido sodico (15 ml) mientras se enfriaba con hielo, y la agitacion se realizo durante 2,5 h. El tetrahidrofurano se elimino al vado. Se formo un solido, se separo por filtracion y se lavo con agua (3 X 20 ml). El producto en bruto (587 mg) se separo por cromatografia [gel de silice 60 (80 g); acetato de etilo/ciclohexano, 1 : 1 (1 l), acetato de etilo/metanol, 4 : 1 (500 ml)]. La amida trans se obtuvo de este modo en forma de un solido incoloro con un rendimiento del 12 % (82 mg) con un punto de fusion de 219-221 °C.
13C-RMN (101 MHz, CDCb) 8 ppm: 22,4, 30,0, 30,9, 38,2, 46,4, 58,3, 59,5, 106,2, 111,0, 113,5, 113,7, 114,4, 114,7, 118,0, 119,1, 121,4, 122,5, 123,1, 124,7, 125,5, 125,8, 126,4, 128,7, 136,0, 138,7, 140,1, 140,4, 141,1, 142,1, 161,2, 163,7, 167,1
Citrato de 2',3',4',9'-Tetrahidro-N,N-dimetil-4-(3-fluorofenil)-2'-(benzotiofen-2-il)carbonil-espiro- [ciclohexano-1,1'(1'H)-pirido[3,4-b]indolo]-4-amina (1:1) (diastereomero trans; AMD-3(rans)
La amida trans recien preparada (82 mg, 0,152 mmol) se suspendio a 80 °C en etanol (8 ml) y se anadio una solucion etanolica (3 ml) de acido citrico (32 mg, 0,167 mmol). En refrigeracion a temperatura ambiente, precipito un solido a partir en la solucion transparente. Despues de 1,5 h, la mezcla se concentro en 2 ml, se anadio eter dietilico (20 ml) y la agitacion se realizo durante 20 min. Un solido incoloro se elimino por separacion por filtracion y se lavo con eter dietilico (2 x 3 ml) (64 mg). Despues de 3 dias, habia precipitado mas cantidad de solido del filtrado a temperatura ambiente y se elimino por filtracion con succion y se lavo con eter dietilico (2 x 2 ml) (35 mg). Las dos fracciones se combinaron. El citrato AMD- 3TRANS se obtuvo de este modo con un rendimiento del 81 % (89 mg) con un punto de fusion de 175-185 °C.
Ejemplo de comparacion AMD-6?l'ans
Citrato de (E)-2',3',4',9'-Tetrahidro-N,N-dimetil-4-(3-fluorofenil)-2'-(2-fenilvinil)carbonil-espiro- [ciclohexano-1,1'(1'H)-pirido[3,4-b]indolo]-4-amina (1:1) (diastereomero trans)
Figure imgf000037_0001
2',3',4',9'-Tetrahidro-N,N-dimetil-4-(3-fluorofenil)-2'-(2-fenilvinil)carbonil-espiro[cidohexano-1,1'(1'H)-pirido[3,4-b]indolo]-4-amina (diastereomero trans)
Se disolvio cloruro del acido cinnamico (1,32 g, 7,92 mmol) en una atmosfera de argon en tetrahidrofurano abs. (30 ml) y se anadio espiroamina AMN-2c/s impura (1,0 g, 2,64 mmol, contenia casi el 10 % de diastereoisomero trans AMN-2trans), disuelta en tetrahidrofurano abs. (60 ml) en el transcurso de 40 min a temperatura ambiente. Despues de un tiempo de reaccion de 1 h, se anadieron agua (20 ml) y, mientras se enfriaba con hielo, una solucion 1 N de hidroxido sodico (20 ml) a la solucion de reaccion turbia y la agitacion se realizo durante 1,5 h. El tetrahidrofurano se elimino al vacio. Un solido precipito y se elimino por separacion por filtracion y se lavo con agua (3 X 25 ml). El producto en bruto (1,16 mg) se separo por cromatografia [gel de silice 60 (200 g); acetato de etilo/ciclohexano, 1 : 1 (1,3 l), acetato de etilo (1,6 l)]. La amida cis se obtuvo en forma de un solido incoloro con un rendimiento del 40 % (540 mg) con un punto de fusion de 155-158 °C. La amida trans se aislo con un rendimiento del 7 % (93 mg) con un punto de fusion de 151­ 155 °C.
Citrato de 2',3',4',9'-Tetrahidro-N,N-dimetil-4-(3-fluorofenil)-2'-(2-fenilvinil)carbonil-espiro[ciclo- hexano-1,1'(1'H)-pirido[3,4-b]indolo]-4-amina (1:1) (diastereomero trans; AMD-6trans)
La amida trans recien obtenida (188 mg, 0,37 mmol) se disolvio a 80 °C en etanol (35 ml) y se anadio una solucion etanolica (2 ml) de acido citrico (77 mg, 0,4 mmol). La agitacion se realizo durante 2 h a temperatura ambiente, produciendose la cristalizacion gradualmente. La mezcla se almaceno durante 1,5 h a 5 °C, el solido incoloro se elimino por separacion por filtracion y se lavo con eter dietilico (3 x 3 ml) (146 mg). El filtrado se concentro, se recogio en etanol (1 ml) y se anadio eter dietilico (20 ml). Despues de 16 h, se elimino mas cantidad de sal incolora por separacion y se lavo con eter dietilico (2 x 2 ml) (36 mg). Las dos fracciones se combinaron y el citrato trans AMD-6trans se obtuvo con un rendimiento del 71 % (182 mg) con un punto de fusion de 161-164 °C.
13C-RMN (101 MHz, DMSO-D6) 8 ppm: (diastereoisomero trans) 22,4, 29,2, 30,7, 37,9, 41,5, 58,5, 59,6, 72,0, 105,5, 111,3, 113,2, 113,4, 113,5, 113,8, 117,3, 118,4, 120,5, 122,8, 123,1, 126,5, 127,7, 128,6, 129,1, 129,2, 135,0, 135,6, 139,8, 140,1, 160,7, 163,1, 169,9, 171,2, 175,2
Ejemplo de comparacion AMD-7trans
2',3',4',9'-Tetrahidro-N,N-dimetil-4-(3-fluorofenil)-2'-(3,4-dimetoxibenil)carbonil-espiro[ciclohexano-1,1'(1'H)-pirido[3,4-b]indolo]-4-amina (diastereomero trans)
Figure imgf000038_0001
Se suspendio 3,4-dimetoxifenilacetico (1 g, 5,1 mmol, 2,2 equiv.) en 25 ml de tolueno abs. y se anadio cloruro de tionilo (0,84 ml, 11,6 mmol, 5,0 equiv.). El calentamiento se realizo durante 2 h a reflujo y despues el disolvente se elimino. El residuo se codestilo con tolueno abs. (3 x 50 ml) y el producto en bruto se disolvio en diclorometano (37 ml) y se transfirio a un recipiente para microondas. Se anadieron espiroamina AMN-2(rans (0,875 mg, 2,32 mmol) y base de Hunig (0,78 ml, 580 mmol, 250 equiv.), el recipiente para microondas se cerro y se calento durante 20 min a 120 °C en el microondas (Initiator Eight, Firma Biotage). Para el tratamiento, se anadieron 17 ml de agua y 17 ml de una solucion 1 N de hidroxido sodico a la mezcla de reaccion. Esta mezcla se agito durante 2 h a TA. Despues, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo 3x con diclorometano. Las fases organicas combinadas se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato sodico. Despues de eliminar el disolvente a presion reducida, el residuo se purifico por cromatografia en columna (gel de silice; acetato de etilo/n-hexano, 2:1). Se obtuvo 0,236 g de producto AMD-7(rans (18 %).
Analisis HPLC/MS: Tr = 5,45 min; Pureza (UV 200-400 nm) 99 %; m/z = 555,8
Sintesis de los ejemplos de comparacion de espiroeter cis (ETERcis)
Ejemplo de comparacion ETER-1cis
6'-Fluoro-4',9'-dihidro-N,N-dimetil-4-(3-tienil)-espiro[ciclohexano 1,1'(3'H)-pirano[3,4-b]indolo]-4-amina, metanosulfonato (2:5) (diastereomero cis)
Figure imgf000038_0002
La cetona E-5 (446,6 mg, 2 mmol) se disolvio junto con 5-fluorotriptofol (2, 394,4 mg, 2 mmol) en 1,2-dicloroetano absoluto (30 ml). Despues, se anadio acido metanosulfonico (0,13 ml, 2 mmol) a la mezcla, despues de lo cual el color de la solucion de reaccion cambio de pardo rojizo a gris oscuro. Despues de 5 min, un solido de color gris palido comenzo a precipitar. El lote se agito durante 20 h a TA. El metanosulfonato del cis-espiroeter se elimino entonces por filtracion con succion y se lavo con 1,2-dicloroetano (2 x 10 ml). El solido de color gris palido se obtuvo con un rendimiento del 76 % (733 mg) y con un punto de fusion de 143-145 °C (ETER-1cis). Despues, se anadio NaOH 1 N (30 ml) al filtrado, y la agitacion se realizo durante 2 h a TA. El espiroeter trans precipito asi como un solido incoloro y se obtuvo despues de la filtracion con un rendimiento del 8 % (58,5 mg).
1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 1,67 (m, 2 H) 1,94 (m, 2 H) 2,24 (m, 2 H) 2,44 (s, 8 H) 2,53 (s, 3 H) 2,54 (s, 3 H) 2,66 (t, J = 5,27 Hz, 2 H) 2,72 (m, 2 H) 3,95 (t, J = 5,28 Hz, 2 H) 6,84 (m, 1 H) 7,14 (m, 1 H) 7,19 (dd, J = 4,50 / 8,70 Hz, 1 H) 7,47 (d, J = 5,10 Hz, 1 H) 7,83 (m, 1 H) 8,07 (m, 1 H) 9,67 (m, 1 H) 10,80 (s, 1 H)
Ejemplo de comparacion ETER-2C'^
4',9'-Dihidro-N,N-dimetil-4-(2-tienil)-espiro[ciclohexano 1,1'(3'H)-pirano[3,4-b]indolo]-4- amina, metanosulfonato (1:2) (diastereomero cis)
Figure imgf000039_0001
La cetona E-4 (223 mg, 1 mmol) se puso junto con triptofol (2, 161 mg, 1 mmol) en diclorometano absoluto (40 ml). Despues, se anadio acido metanosulfonico (0,071 ml, 1,1 mmol). La mezcla se agito durante 16 h a TA, despues de lo cual el metanosulfonato del espiroeter precipito. El solido de color gris palido (ETER-2C/S) se elimino por filtracion con succion, se lavo con diclorometano (2 x 10 ml) y se obtuvo con un rendimiento del 25 % (117 mg) con un punto de fusion de 132 °C. Se anadio NaOH 1 N (20 ml) al filtrado y la agitacion se realizo durante 16 h a TA. La fase organica se elimino por separacion y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 20 ml). Las fases organicas se combinaron, se secaron y se concentraron. Una mezcla de sustancia (274 mg) se obtuvo de este modo y se separo por cromatografia [gel de silice G (20 g); acetato de etilo/metanol, 8:1]. El espiroeter trans se obtuvo con un rendimiento del 54 % ((196 mg, p.f. 235-238 °C), el espiroeter cis con un rendimiento del 10 % (38 mg).
1H RMN (600 MHz, DMSO-d6)
1,82 (m, 2 H) 1,98 (m, 2 H) 2,33 (m, 2 H) 2,36 (s, 6 H) 2,60 (s, 3 H) 2,61 (s, 3 H) 2,53 (m, 2 H) 2,70 (t, J = 5,23 Hz, 2 H) 3,96 (t, J = 5,23 Hz, 2 H) 6,94 (m, 1 H) 7,00 (m, 1 H) 7,21 (d, J = 8,29 Hz, 1 H) 7,34 (dd, J = 3,74 / 5,28 Hz, 1 H) 7,37 (d, J = 7,37 Hz, 1 H) 7,59 (d, J = 2,76 Hz, 1 H) 7,95 (d, J = 5,32 Hz, 1 H) 9,78 (m, 1 H) 10,74 (s, 1 H)
Equipos y metodos para el analisis HPLC-MS: HPLC: Waters Alliance 2795 con PDA Waters 996; MS: Detector MS z Q 2000 MassLynx Single Quadrupol; Columna: Waters Atlantis™ dC18, 3 pm, 2,1 x 30 mm; Temperatura de columna: 40 °C, Eluyente A: agua purificada acido formico al 0,1 %; Eluyente B: acetonitrilo (calidad de gradiente) acido formico al 0,1 %; Gradiente: 0 % de B al 100 % de B en 8,8 min, 100 % de B durante 0,4 min, 100 % de B al 0 % de B en 0,01 min, 0 % de B durante 0,8 min; Flujo: 1,0 ml/min; Ionizacion: ES+, 25 V; Reposicion: 100 pl/min metanol al 70 % acido formico al 0,2 %; UV: 200 - 400 nm.
Estudio de las propiedades farmacologicas de los compuestos de ejemplo
A) Comparacion de la eficacia analgesica (como ED50, o % de MPE en una dosis de ensayo especifica) en el modelo de dolor agudo (sacudida de la cola, rata/raton) y en modelos de dolor mononeuropatico (Chung, Rata, Bennett, Rata) o modelo de dolor por polineuropatia (polineuropatia por STZ, rata).
Las sorprendentes propiedades farmacologicas de los compuestos de acuerdo con la invencion se describen principalmente comparando entre si los resultados del modelo de dolor de mononeuropatia segun Chung en la rata y el modelo de dolor agudo de sacudida de la cola en la rata. Esto hace posible mostrar que los compuestos de acuerdo con la invencion no presentan una accion antinociceptora significativa en el modelo de sacudida de cola en la rata a un multiplo de una dosis que tiene una eficacia analgesica significativa en el modelo de Chung (por ejemplo, ED50n). Los hallazgos de modelos adicionales de dolor neuropatico, tal como el modelo de Bennett en la rata o la polineuropatia STZ en la rata, subrayan la eficacia generalmente muy buena de los compuestos en diferentes formas de dolor neuropatico.
Prueba de analgesia en la prueba de sacudida de la cola en la rata
Animales de ensayo: Ratas hembra Sprague Dawley (crl: CD (SD) exogamas; criador: Charles River, Sulzfeld, Alemania); peso corporal: 130 - 190 g; los animales se mantienen en jaulas estandar (jaulas Makrolon de tipo IV, Ebeco, Castrop-Rauxel, Alemania), cada una ocupada por un maximo de 8 animales con un ritmo luz/oscuridad de 12:12 h con alimento y agua del grifo a voluntad.
Descripcion del metodo: La eficacia analgesica de los compuestos de ensayo se estudio en la prueba de rayo de quemado (sacudida de la cola) en la rata de acuerdo con el metodo de D'Amour y Smith (J. Pharm. Exp. Ther. 72, 74 79 (1941)). Los animales se colocaron solos en jaulas de ensayo especiales y la base de la cola se expuso a un rayo de calor enfocado de una lampara (tipo 50/08/1.bc de sacudida de la cola, Labtec, Dr. Hess). La intensidad de la lampara se ajusto de tal manera que el tiempo transcurrido entre el encendido de la lampara y la retirada repentina de la cola (latencia de retirada) en animales no tratados fue de 2,5 a 5 segundos. Antes de la administracion de un compuesto de ensayo, los animales se ensayaron previamente dos veces en 30 minutos y el valor medio de estas mediciones se calculo como el valor medio antes del ensayo. La medicion del dolor se realizo generalmente 5, 20, 40, 60, 90, 120, 180 y 240 minutos despues de la administracion intravenosa del compuesto de ensayo o su vehfculo. La eficacia antinociceptora se determino como el aumento de la latencia de retirada segun la siguiente formula: (% de MPE) = [(T1 - To)/(T2 - T0)] x 100, donde T0 es el penodo de latencia de control antes de la administracion de la sustancia, T1 el penodo de latencia despues de la administracion de la sustancia, T2 el tiempo maximo de exposicion al rayo de quemado (12 segundos), MPE: maximo efecto posible.
En los compuestos de ensayo que tienen accion antinociceptora, la dependencia de la dosis se determino administrando 3-5 dosis logantmicamente crecientes, cada una de las cuales inclrna la dosis umbral y la dosis de efecto maximo. La dosis eficaz semimaxima (ED50) con los correspondientes intervalos de confianza del 95 % se determino mediante analisis de regresion semilogantmica en el momento de la accion maxima.
Evaluacion estadfstica: El tamano de los grupos fue usualmente n = 10. El analisis de varianza con medidas repetidas (ANOVA de medidas repetidas), asf como un analisis post hoc segun Bonferroni se usaron para evaluar las diferencias estadfsticamente significativas en los datos de % de MPE entre los grupos de dosis respectivos y los grupos de control de vehfculo. El nivel de significacion se establecio en p <0,05.
Sacudida de la cola con intensidad del rayo de quedado reducida en la rata
Animales de ensayo: Ratas macho Sprague-Dawley (criador: Janvier, Le Genest St. Isle, Francia); peso corporal: 200 - 250 g; los animales se mantienen en jaulas estandar (jaulas Makrolon de tipo IV, Ebeco, Castrop-Rauxel, Alemania), ocupadas en cada caso por un maximo de 5 animales, con un ritmo de luz/oscuridad de 12:12 h y con alimento y agua del grifo a voluntad.
Descripcion del metodo: La eficacia moduladora de las sustancias de ensayo en estfmulos termicos nocivos agudos se estudio en la prueba de rayo de quemado (sacudida de la cola) en la rata de acuerdo con el metodo de D'Amour y Smith (J. Pharm. Exp. Ther. 72, 7479 (1941)). Para este proposito se usaron. Los animales se alojaron individualmente en compartimentos de ensayo especiales y la base de la cola se expuso a un rayo de quemado enfocado de un medidor de analgesia (Modelo 2011, Rhema Labortechnik, Hofheim, Alemania). La intensidad del rayo de quemado se ajusto de tal manera que el tiempo entre el encendido del rayo de quemado y la retirada repentina de la cola (latencia de retirada) en animales no tratados fue de aprox. 12-13 segundos. Antes de la administracion de una sustancia de acuerdo con la invencion, la latencia de retirada se determino dos veces en un intervalo de cinco minutos y el valor medio se definio como el penodo de latencia de control. La medicion de la latencia de retirada de la cola se realizo por primera vez 10 minutos despues de la administracion intravenosa del compuesto de ensayo o su vehfculo. Una vez que el efecto antinociceptor habfa disminuido (despues de 2-4 horas), se tomaron medidas a intervalos de 30 minutos hasta un maximo de 6,5 horas despues de la administracion de la sustancia. La eficacia antinociceptora o pronociceptora se determino como el aumento o la reduccion del periodo de latencia de retirada de acuerdo con la siguiente formula: (% de MPE) = [T1 - To)/(T2 - T0)] x 100, donde To es el periodo de latencia de control antes de la administracion de la sustancia, Ti es el periodo de latencia despues de la administracion de la sustancia, T2 es el tiempo de exposicion maximo al rayo de quemado (30 segundos), MPE: maximo efecto posible. En los compuestos de ensayo que tienen accion antinociceptora, la dependencia de la dosis se determino administrando 3-5 dosis logantmicamente crecientes, que en cada caso inclrna la dosis umbral y la dosis de efecto maximo. La dosis eficaz semimaxima (ED50) con los correspondientes intervalos de confianza del 95 % se determino mediante analisis de regresion semilogantmica en el momento de la accion maxima.
Evaluacion estadfstica: El tamano de los grupos fue usualmente n = 10. El analisis de varianza con medidas repetidas (ANOVA de medidas repetidas), asf como un analisis post hoc segun Bonferroni se usaron para evaluar las diferencias estadfsticamente significativas en los datos de % de MPE entre los grupos de dosis respectivos y los grupos de control de vehfculo. El nivel de significacion se establecio en p <0,05.
P rueba de analgesia en la prueba de sacudida de la cola EN EL RATON
Animales de ensayo: Ratones macho NMRI (criador: Charles River, Sulzfeld, Alemania); peso corporal: 20 - 25 g; los animales se mantienen en jaulas estandar (jaulas Makrolon de tipo III, Ebeco, Castrop-Rauxel, Alemania), cada una ocupada por un maximo de 6 animales, con un ritmo de luz/oscuridad de 12:12 h y con alimento y agua del grifo a voluntad.
Descripcion del metodo: La eficacia analgesica del compuesto de ensayo se estudio en la prueba de rayo de quemado (sacudida de la cola) en el raton de acuerdo con el metodo de D'Amour y Smith (J. Pharm. Exp. Ther. 72, 7479 (1941). Los animales se colocaron solos en jaulas de ensayo especiales y la base de la cola se expuso a un rayo de calor enfocado de una lampara electrica (tipo 55/12/10.fl de sacudida de la cola, Labtec, Dr. Hess). La intensidad de la lampara se ajusto de tal manera que el tiempo transcurrido entre el encendido de la lampara y la retirada repentina de la cola (latencia de retirada) en animales no tratados fue de 2,5 a 5 segundos. Antes de la administracion de un compuesto de ensayo, los animales se ensayaron previamente dos veces en 30 minutos y el valor medio de estas mediciones se calculo como el valor medio antes del ensayo. La medicion del dolor se realizo generalmente 20, 40 y 60 min despues de la administracion intravenosa del compuesto de ensayo o su vehuculo. La accion antinociceptora se determino como el aumento de la latencia de retirada segun la siguiente formula: (% de MPE) = [(T1 - T0)/(T2 - T0)] x 100. Donde T0 : es el periodo de latencia de control antes de la administracion de la sustancia, T1: el periodo de latencia despues de la administracion de la sustancia, T2: el tiempo de exposicion maximo con respecto al rayo de quemado (12 segundos), MPE: maximo efecto posible. En los compuestos de ensayo que tienen accion antinociceptora, la dependencia de la dosis se determino administrando 3-5 dosis logantmicamente crecientes, cada una de las cuales inclrna la dosis umbral y la dosis de efecto maximo. La dosis eficaz semimaxima (ED50) con los correspondientes intervalos de confianza del 95 % se determino mediante analisis de regresion semilogantmica en el momento de la accion maxima.
Evaluacion estadfstica: El tamano de los grupos fue usualmente n = 10. El analisis de varianza con medidas repetidas (ANOVA de medidas repetidas), asf como un analisis post hoc segun Bonferroni se usaron para evaluar las diferencias estadfsticamente significativas en los datos de % de MPE entre los grupos de dosis respectivos y los grupos de control de vehfculo. El nivel de significacion se establecio en p <0,05.
M odelo Chung: D olor mononeuropatico tras la ligadura del nervio espinal
Animales de ensayo: Ratas macho Sprague Dawley (RjHahn:SD exogamas; criador: Janvier, Genest St. Isle, Francia) con un peso corporal de 140-160 g se mantuvieron en jaulas estandar (jaulas Makrolon de tipo IV, Ebeco, Castrop-Rauxel, Alemania), cada una ocupada por un maximo de 8 animales, con un ritmo de luz/oscuridad de 12:12 h y con alimento y agua del grifo a voluntad. Se observo un intervalo de una semana entre la entrega de los animales y la operacion. Despues de la operacion, los animales se ensayaron varias veces durante un penodo de 4 a 5 semanas, observandose un penodo de lavado de al menos una semana.
Descripcion del modelo: Bajo anestesia con pentobarbital (Narcoren®, 60 mg/kg i.p., Merial GmbH, Hallbergmoos, Alemania), los nervios espinales izquierdos L5, L6 se expusieron al extraer un trozo del musculo paravertebral y parte de la apofisis espinosa izquierda de la vertebra lumbar L5. Los nervios espinales L5 y L6 Los se aislaron cuidadosamente y se unieron con una ligadura apretada (seda negra NC, USP 5/0, metrica 1, Braun Melsungen AG, Melsungen, Alemania) (Kim y Chung 1992). Despues de la ligadura, el musculo y el tejido adyacente se suturaron y la herida se cerro por medio de grapas metalicas. Despues de un penodo de recuperacion de una semana, los animales se colocaron en jaulas con un suelo de alambre para la medicion de la alodinia mecanica. El umbral de extraccion se determino sobre las patas traseras ipsi y/o contralaterales por medio de un filamento electronico de von Frey (Somedic AB, Malmo, Suecia). La mediana de cinco estimulaciones dio un punto de datos. Los animales se probaron 30 minutos antes y varias veces despues de la administracion de la sustancia de ensayo o la solucion de vehfculo. Los datos se determinaron como % de efectos posibles maximos (% de MPE) de los ensayos previos de los animales individuales (= 0 % de MPE) y los valores de ensayo de un grupo de control simulado independiente (= 100 % de MPE). Como alternativa, los umbrales de retirada se indicaron en gramos. En los compuestos de ensayo que tienen accion analgesica, la dependencia de la dosis se determino administrando 3-5 dosis logantmicamente crecientes, cada una de las cuales inclrna la dosis umbral y la dosis eficaz maxima. La dosis eficaz semimaxima (ED50) con los correspondientes intervalos de confianza del 95 % se determino mediante analisis de regresion semilogantmica en el momento de la accion maxima.
Evaluacion estadfstica: El tamano de los grupos fue usualmente n = 10. El analisis de varianza con medidas repetidas (ANOVA de medidas repetidas), asf como un analisis post hoc segun Bonferroni se usaron para evaluar las diferencias estadfsticamente significativas en los datos de % de MPE entre los grupos de dosis respectivos y los grupos de control de velffculo. El nivel de significacion se establecio en p <0,05.
Bibliograffa: Kim, S.H. y Chung, J.M., An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat, Pain, 50 (1992) 355-363.
M odelo de B ennett: D olor mononeuropatico en la rata
Animales de ensayo: Ratas macho Sprague Dawley RjHahn:SD exogamas; (criador: Janvier, Genest St. Isle, Francia) con un peso corporal de 140-160 g se mantuvieron en jaulas estandar (jaulas Makrolon de tipo IV, Ebeco, Castrop-Rauxel, Alemania), cada una ocupada por un maximo de 8 animales, con un ritmo de luz/oscuridad de 12:12 h y con alimento y agua del grifo a voluntad. Se observo un intervalo de una semana entre la entrega de los animales y la operacion. Despues de la operacion, los animales se ensayaron varias veces durante un penodo de 4 semanas, observandose un penodo de lavado de al menos una semana.
Descripcion del metodo: El estudio de la eficacia en el dolor neuropatico se llevo a cabo en el modelo de Bennett (lesion por constriccion cronica; Bennett y Xie, 1988, Pain 33: 87-107). Bajo la narcosis con narcorene, a las ratas se les proporcionaron cuatro ligaduras sueltas del nervio isquiatico derecho. Los animales desarrollan hipersensibilidad de la pata inervada por el nervio danado, que se cuantifica, despues de una fase de recuperacion de una semana, durante aproximadamente cuatro semanas mediante una placa de metal fna a 4 °C (alodinia fna). Los animales se observan en esta placa durante un penodo de 2 min, y se mide el numero de reacciones de retirada de la pata danada.
Evaluacion y estadfstica: Basandose en el valor preliminar antes de la administracion de la sustancia, la accion de la sustancia se determina durante un penodo de una hora en cuatro puntos en el tiempo (por ejemplo, 15, 30, 45, 60 minutos despues de la administracion), y el area resultante bajo la curva (AUC), asf como la inhibicion de la alodinia fna en los puntos de medicion individuales se expresan como accion porcentual relativa al control del velffculo (AUC) o el valor de partida (puntos de medicion individuales). El tamano del grupo es n = 10, la significacion de una accion antialodmica (p <0,05) se determina por medio de un analisis de varianza con medidas repetidas y un analisis post hoc segun Bonferroni.
M odelo STZ: D olor polineuropatico en la rata
Animales de ensayo: Ratas macho Sprague-Dawley (criador: Janvier, Le Genest St. Isle, Francia); peso corporal: 140 - 160 g; los animales se mantienen en jaulas estandar (jaulas Makrolon de tipo IV, Ebeco, Castrop-Rauxel, Alemania), cada una ocupada por un maximo de 8 animales, con un ritmo de luz/oscuridad de 12:12 h y con alimento y agua del grifo a voluntad.
Descripcion del metodo: Para inducir diabetes, a ratas Sprague Dawley macho se les inyecto por via intraperitoneal estreptozotocina (STZ, 75 mg/kg). Las ratas diabeticas teman un nivel de glucosa en sangre de al menos 17 mM una semana despues de la inyeccion de STZ. A los animales de control se les inyecto una solucion de vehfculo. La determinacion del umbral de esffmulo nociceptor mecanico (en gramos) se realizo con un algesiometro en la prueba de presion de la pata segun Randall y Selitto (1957). Aqu se ejercio un esffmulo de presion creciente sobre la superficie dorsal de la pata trasera y se registro la presion que finalmente condujo a la retirada refleja de la pata o a la vocalizacion. Los ensayos tuvieron lugar tres semanas despues de la induccion de la diabetes. El umbral del esffmulo nociceptor mecanico se midio antes y 15, 30, 45 y 60 minutos despues de la administracion de una sustancia a animales diabeticos y a animales de control.
Bibliograffa: Randall LO, Selitto JJ. A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue. Arch. Int. Pharamcodyn. 1957; 111: 409-19
B) Comparacion del rango de dosis analgesicamente eficaz en el modelo de dolor mononeuropatico (Chung, rata) con el rango de dosis en el que se observan los efectos secundarios ffpicos de los opiaceos.
Las sorprendentes propiedades farmacologicas de los compuestos de acuerdo con la invencion se describen principalmente comparando entre sf los resultados del modelo de Chung en la rata (como un ejemplo de eficacia analgesica contra el dolor neuropatico) y el modelo de analisis de gases en sangre en la rata (como un ejemplo de depresion respiratoria como un efecto secundario ffpico de los opiaceos muy serio pero facilmente cuantificable). Esto hace posible mostrar que los compuestos de acuerdo con la invencion no desencadenan una depresion respiratoria significativa en la rata a un multiplo de una dosis que tiene una eficacia analgesica significativa en el modelo de Chung (por ejemplo, ED50n). Los hallazgos de otros modelos de efectos secundarios ffpicos de los opiaceos, tales como los parametros circulatorios en el conejo, el pase del carbon gastrointestinal en el raton, la prueba RotaRod en el raton, la prueba de salto en el raton, asf como la preferencia de espacio condicionada en la rata, subrayan los efectos secundarios de los compuestos de acuerdo con la invencion generalmente deficientes o muy leves tipicos de los opiaceos.
A NALISIS DE GAS EN SANGRE METODO PARA LA MEDICION DE PCO2 YPO 2 ARTERIAL EN LA RATA
La accion de la depresion respiratoria de las sustancias de prueba se estudia tras la administracion i.v. a ratas despiertas a las ratas instrumentadas. El parametro de ensayo es el cambio en la presion parcial de dioxido de carbono (pCO2) y la presion parcial de oxfgeno (pO2) en la sangre arterial despues de la administracion de la sustancia.
Animales de ensayo: Ratas macho Sprague-Dawley (crl: CD (SD) exogamas; criador: Charles River, Sulzfeld, Alemania); peso: 250 - 275 g; los animales se mantienen individualmente en jaulas estandar (jaulas Makrolon de tipo II, Ebeco, Castrop-Rauxel, Alemania) con un ritmo de luz/oscuridad de 12:12 h y con alimento y agua del grifo a voluntad.
Descripcion del metodo: Al menos 6 antes de la administracion de la sustancia de ensayo, se implanta un cateter de PP en la arteria femoral y la vena yugular de las ratas bajo anestesia con pentobarbital. Los cateteres se llenan con solucion de heparina (4000 I.E.) y se cierran con un hilo de alambre. La administracion de la sustancia de ensayo o vehnculo se realiza a traves del cateter venoso. Antes de la administracion de la sustancia o vehnculo y en puntos definidos en el tiempo despues de la administracion de la sustancia o el vehnculo, cada cateter arterial se abre y se enjuaga con aprox. 500 pl de solucion de heparina. Despues, se retiran aprox. 100 pl de sangre del cateter y se toman por medio de un capilar de vidrio heparinizado. El cateter se lava abundantemente de nuevo con una solucion de heparina y se vuelve a cerrar. La sangre arterial se analiza inmediatamente utilizando un dispositivo de analisis de gases en sangre (ABL 5, Radiometer GmbH. Willich, Alemania). Despues de un penodo de lavado mmimo de una semana, los animales pueden volver a incluirse en el ensayo.
Evaluacion y estadfsticas de ensayo: El dispositivo de analisis de gases en sangre suministra automaticamente los valores de pCO2 y pO2 de la sangre en mmHg. Los efectos de la sustancia en la presion parcial se calculan como cambios porcentuales en relacion con los valores preliminares sin sustancia o vehnculo. Para la evaluacion estadfstica, los valores medidos despues de la administracion de la sustancia y los valores medidos simultaneamente despues de la aplicacion del vehnculo se comparan por medio de analisis de varianza unifactorial (ANOVA de undireccional), asf como un analisis post hoc de acuerdo con Dunnett. El nivel de significacion se establecio en p <0,05. El tamano de los grupos suele ser n = 6.
Parametros cardiovasculares; M etodo para medir la presion sanguinea y la frecuencia cardiaca en el conejo DESPIERTO.
La accion de las sustancias de ensayo en el sistema cardiovascular se estudia despues de la administracion i.v. a conejos despiertos con telemetna. Los parametros de prueba son el cambio en la frecuencia cardfaca y la presion arterial despues de la administracion de la sustancia.
Animales de ensayo: Conejos hembra (New Zealand Whites; criador: Charles River, Kisslegg, Alemania); peso corporal: aprox. 3-5,5 kg; los animales se mantienen individualmente en jaulas para conejo especiales (An. x D x Al. = 885 x 775 x 600 mm; Ebeco, Castrop-Rauxel, Alemania) con un ritmo de luz-oscuridad de 12:12 h con alimentacion y agua del grifo a voluntad.
Preparacion de ensayo: Al menos 21 dfas antes del inicio de los experimentos, se implanta una unidad de telemetna (TL11M2-D70-PCT de DSI, St. Paul, Minnesota, Estados Unidos) para medir la presion sanguinea y de electrocardiograma (ECG) en los animales bajo anestesia completa (Isoflurano al 2-3 %). El cateter de presion de la unidad de telemetna se introduce en el A. femoralis y los dos electrodos bipotenciales se fijan por via subcutanea en la region del esternon o en la region de la pared del torax superior izquierda. La unidad transmisora se cose en un bolsillo de la piel en la region del costado izquierdo de los animales. Las senales de telemetna se registran por receptores de tipo RMC-1 (DSI). El paquete de software Po-Ne-Mah (DSI) se usa para el registro de datos, el almacenamiento de datos y el procesamiento de datos.
Procedimiento de ensayo: La administracion de la sustancia o vehnculo se realiza a traves de un cateter venoso (V. auricularis). Antes de la administracion de la sustancia o vehnculo y en momentos definidos en el tiempo despues de la administracion de la sustancia o vehnculo, la frecuencia cardfaca y la presion arterial (sistolica, diastolica y media) se determinan directamente por medio del sistema de telemetna calibrado y se almacenan electronicamente. Despues de un penodo de lavado mmimo de una semana, los animales pueden volver a incluirse en el ensayo.
Evaluacion y estadfsticas de ensayo: A partir de los valores medidos de la presion arterial (en mmHg) y la frecuencia cardfaca (en latidos por minuto) en los puntos definidos en el tiempo, se determinan los valores medios de cada uno de los 10 latidos cardiacos sucesivos. Los efectos de la sustancia en los parametros de ensayo se calculan como cambios porcentuales en relacion con los valores preliminares sin sustancia o vehnculo. Para la evaluacion estadfstica, los valores medidos despues de la administracion de la sustancia y los valores medidos simultaneamente despues de la aplicacion del vetnculo se comparan por medio de analisis de varianza unifactorial (ANOVA de undireccional), asf como un analisis post hoc de acuerdo con Dunnett. El nivel de significacion se establecio en p <0,05. El tamano de los grupos suele ser n = 6.
P rueba de pase de carbon: M etodo para medir la velocidad del transito gastrointestinal EN EL RATON
Animales de ensayo: Ratones macho NMRI (criador: Charles River, Sulzfeld, Alemania); peso corporal: 30 - 35 g; los animales se mantienen en jaulas estandar (jaulas Makrolon de tipo IV, Ebeco, Castrop-Rauxel, Alemania), cada una ocupada por un maximo de 18 animales, con un ritmo de luz/oscuridad de 12:12 h y con alimento y agua del grifo a voluntad.
Descripcion del ensayo: Antes del ensayo, los animales se dejan en ayunas durante 20-24 h en los insertos de la jaula de rejilla de alambre. Una suspension de carbon activo (10 % de carbon activo en el 0,5 % de CMC Losung; volumen administrado: Se administran por via oral 0,1 ml/10 g de peso corporal a los animales como sustancia marcadora para el pase intestinal. La sustancia de ensayo o una solucion de vehnculo se administra por via intravenosa. Dos horas despues de la administracion de la suspension de carbon activo, los animales se sacrifican por gasificacion con CO2. El tracto intestinal se extrae entonces del estomago hasta e incluyendo el ciego, y se extiende sobre una placa de vidrio humedecida con una solucion de NaCl al 0,9 %. La distancia del pfloro-ciego y la distancia recorrida por la suspension de carbon (punto mas alejado) se miden entonces inmediatamente.
Evaluacion de ensayo: Para determinar la inhibicion relativa del transito gastrointestinal, se forma la distancia del cociente recorrida por la suspension de carbon (en cm), y se indica en % de inhibicion. Para la evaluacion estadfstica, los valores medidos despues de la administracion de la sustancia y los valores medidos simultaneamente despues de la aplicacion del vehnculo se comparan por medio de analisis de varianza unifactorial (ANOVA de undireccional), asf como un analisis post hoc de acuerdo con Dunnett. El nivel de significacion se establecio en p <0,05. El tamano de los grupos suele ser n = 10.
P rueba R ota-R od: M etodo para estudiar la coordinacion motora en el raton
Animales de ensayo: Ratones macho CD-1 (criador: Charles River, Sulzfeld, Alemania); peso corporal: 18 - 25 g; los animales se mantienen en jaulas estandar (jaulas Makrolon de tipo IV, Ebeco, Castrop-Rauxel, Alemania), cada una ocupada por un maximo de 18 animales, con un ritmo de luz/oscuridad de 12:12 h y con alimento y agua del grifo a voluntad.
Descripcion del metodo: Para la descripcion del metodo, vease: Kuribara H., Higuchi Y., Tadokoro S. (1977), Effects of central depressants on Rota-Rod and traction performance in mice. Japan. J. Pharmacol. 27, 117-126.
Evaluacion estadfstica: Para la evaluacion estadfstica, los valores medidos despues de la administracion de la sustancia y los valores medidos simultaneamente despues de la aplicacion del vehnculo se comparan por medio de analisis de varianza unifactorial (ANOVA de undireccional), asf como un analisis post hoc de acuerdo con Dunnett. El nivel de significacion se establecio en p <0,05. El tamano de los grupos suele ser n = 10.
P rueba de salto: M etodo para estudiar la dependencia fisica potencial en el raton
Animales de ensayo: Ratones macho NMRI (criador: Charles River, Sulzfeld, Alemania); peso corporal: 20 - 24 g; los animales se mantienen en jaulas estandar (jaulas Makrolon de tipo III, Ebeco, Castrop-Rauxel, Alemania), cada una ocupada por un maximo de 6 animales, con un ritmo de luz/oscuridad de 12:12 h y con alimento y agua del grifo a voluntad.
Descripcion del metodo: Las sustancias de ensayo se administran por via intraperitoneal un total de 7 veces durante dos dfas. Se realizan 5 administraciones el primer dfa a las 9:00, 10:00, 11:00, 13:00 y 15:00 horas y el segundo dfa a las 9:00 y 11:00 horas. Las primeras 3 administraciones se administran en dosis crecientes (esquema de dosificacion) y adicionalmente a la dosis del tercero. La retirada se precipita con naloxona 30 mg/kg (i.p.) 2 horas despues de la ultima administracion de la sustancia. Inmediatamente despues, los animales se colocan individualmente en cajas de observacion transparentes (altura 40 cm, diametro 15 cm) y las reacciones de salto se cuentan durante un penodo de 15 minutos a intervalos de 5 minutos. La morfina se administra concomitantemente en una dosis como comparacion/estandar. La cuantificacion de la extraccion se realiza por medio del numero de saltos de 0 a 10 min despues de la administracion de naloxona. La cantidad de animales por grupo con mas de 10 saltos/10 min se determina y se documenta como "% de animales positivos". La frecuencia promedio de salto en el grupo tambien se calcula.
Evaluacion estadfstica: La evaluacion de los hallazgos experimentales con respecto a las diferencias estadfsticamente significativas entre los respectivos grupos de dosis y los grupos de control del vetnculo se realiza preferiblemente por medio de la prueba exacta de Fisher para el parametro "% de animales positivos", asf como por medio de la prueba de Kruskal-Wallis para el parametro "frecuencia de salto", preferiblemente como se describe en la seccion experimental. Aqrn el nivel de significacion se establece en p <0,05 en cada caso. El tamano de los grupos suele ser n = 12.
Bibliograffa: Saelens JK, Arch Int Pharmacodyn 190: 213-218, 1971
P referencia de espacio condicionada: M etodo para estudiar la posible induccion de la dependencia mental/adiccion en la rata
Descripcion del metodo: Para el estudio de la preferencia de espacio vease: Tzschentke, T.M., Bruckmann, W. y Friderichs, F. (2002) Lack of sensitization during place conditioning in rats is consistent with the low abuse potential of tramadol. Neuroscience Letters 329, 25-28.
Evaluacion estadfstica: La evaluacion de los hallazgos experimentales con respecto a las diferencias estadfsticamente significativas en la preferencia de los animales por el principio activo o el vetnculo se realiza preferiblemente por medio de la prueba t pareada. El nivel de significacion se establece en p <0,05. El tamano de los grupos suele ser n = 8.
-
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000046_0001
1) NOEL (= Sin nivel de efecto observado) representa la dosis superior sin hallazgos (es dedr, dosis sin efecto significativo)
2) Los factores de diferencia se calcularon como el cociente de NOEL y ED50n medio de los modelos de neuropatia (aqrn: 4.5 pg/kg)
T l 1 : R m n l f rm l i r l m l AMD-7
Figure imgf000046_0002
1) MPE (= Maximo efecto posible) representa el tamano del maximo efecto posible; NOEL (= Sin nivel de efecto observado) representa la dosis superior sin hallazgos (es decir, dosis sin efecto significativo)
2) Los factores de diferencia se calcularon como el cociente de NOEL y ED50n medio de los modelos de neuropatfa (aqrn: 88 pg/kg)
Conclusion: El ejemplo AMD-6c/s se selecciono para ilustrar las sorprendentes propiedades farmacologicas de los compuestos usados de acuerdo con la invencion.
Estos son ligandos del receptor ORL1 de alta afinidad y del receptor opioide p que tienen una relacion de afinidad por el receptor ORL1 con respecto a una afinidad por el receptor opioide p de aprox. 5 o aprox.
6. El ejemplo AMD-6 c/s demuestra que los compuestos usados segun la invencion tienen una eficacia muy alta frente al dolor neuropatico (aqrn: ED50n entre 1 y 10 pg/kg i.v. o 88 pg/kg i.V.). En el modelo de dolor agudo, por otro lado, incluso a dosis que eran entre 100 y 1000 veces mayores que las dosis eficaces en el modelo de neuropatfa, no se observo una accion antinociceptora significativa. Asimismo, en animales para estudiar los efectos secundarios, no se observaron efectos secundarios por opioides significativos (tales como depresion respiratoria, reduccion de la presion arterial y frecuencia cardfaca, estrenimiento, efectos del sistema nervioso central, dependencia ffsica, dependencia mental/adiccion) a dosis que fueron de 11 a mas de 3000 veces mayor.
Tabla 2: D e scripc ion g e ne ra l de las c a ra c te n s tic a s fa rm a co lo g ica s o fa rm a co c in e tica s se le cc io n a d a s de o tros m l
Figure imgf000047_0001
1) R e lac ion de a fin id ad O R L 1 /|j de fin ida com o 1/[Ki(ORL1)/Ki(j)]
2) N O E L (= S in n ive l de e fe c to o b se rva d o ) re p re se n ta la d o s is s u p e rio r s in h a lla zgo s (es decir, d o s is sin e fe c to s ig n ifica tivo )
CONCLUSION: Los co m p u e s to s usados de a cu e rd o con la in ven c ion p re sen ta n m uy bu ena e fica c ia con tra el do lo r ne u ro pa tico . S o rp re n d e n te m e n te , po r o tro lado, en el m ode lo de d o lo r agudo, inc luso a dos is que fue ro n en tre 10 a 100 ve ce s m ayo res que las dos is e fica ce s en el m od e lo de n e u ro pa tia , no se ob se rvo una acc ion a n tin o c ice p to ra s ig n ifica tiva . A s im ism o , so rp re n d e n te m e n te , no se ob se rva ro n e fe c to s se cu n d a rio s s ig n ifica tivo s tfp ic o s de op ia ceos en m od e los an im a le s de e fe c to s se cu n d a rio s (p o r e jem p lo , a n a lis is de gas en sangre , pase de ca rb on g a s tro in te s tin a l y p ru eb a R o ta R o d ) a d o s is m ayo res de 10 ve ce s a m as de 300 veces.
Tabla 3: C o m a ra c io n de e s iro a m in a c is tra n s
Figure imgf000047_0002
1) R e lac ion de a fin id ad O R L 1 / j de fin ida com o 1/ [K i(o r li)/K i(m)]
2) N O E L (= S in n ive l de e fe c to o b se rva d o ) re p re se n ta la d o s is s u p e rio r s in h a lla zgo s (es decir, d o s is sin efecto significativo)
Conclusion: Sorprendentemente, solamente las espiroaminas cis de acuerdo con la formula general (I) (aqm, ejemplo AMD-6CIS y ejemplo de comparacion AMN-2cis) presentan buena eficacia contra el dolor neuropatico mientras que al mismo tiempo no tienen accion antinociceptora en el dolor agudo. Asimismo, no se observan efectos secundarios significativos tfpicos de opiaceos en los modelos animales de efectos secundarios (analisis de gas en sangre como un ejemplo aqm) en dosis que son mas altas en un multiplo. Las espiroaminas trans respectivas (aqm, ejemplo de comparacion A m D-6trans y ejemplo de comparacion AMN-2TRANS), por otro lado, no muestran diferencia entre las dosis que son eficaces efectivas contra el dolor neuropatico o contra el dolor agudo. Asimismo, no se observa diferencia entre las dosis a las que se producen los efectos secundarios tfpicos de los opiaceos (analisis de gas en sangre como ejemplo aqm). En la comparacion general, AMD-5cis y AMD-6cis muestran las mayores diferencias con la mayor accion analgesica posible.
Tabla 4: Com aracion de es iroaminas cis es iroeteres cis
Figure imgf000048_0001
1) Relacion de afinidad ORL1/|j definida como 1/[K i(orli)/Ki(m)]
2) NOEL (= Sin nivel de efecto observado) representa la dosis superior sin hallazgos (es decir, dosis sin efecto significativo)
Conclusion: Sorprendentemente, cuando se usan de acuerdo con la invencion, solo las espiroaminas cis (aqm, ejemplo AMN-2cis) presentan buena eficacia contra el dolor neuropatico mientras que al mismo tiempo no tienen accion antinociceptora en el dolor agudo. Asimismo, no se observan efectos secundarios tfpicos de opiaceos en los modelos animales de efectos secundarios (analisis de gas en sangre como un ejemplo aqm) en dosis que son mas altas en un multiplo. Espiroeter cis (aqm, ejemplo de comparacion Eter-2cis y ejemplo de comparacion Eter-1cis), por otro lado, no muestran diferencias marcadas entre las dosis que son eficaces contra el dolor neuropatico o contra el dolor agudo.
- -
Figure imgf000048_0002
1) Relacion de afinidad ORL1/j definida como 1/[K i(orli)/Ki(m)]
2) NOEL (= Sin nivel de efecto observado) representa la dosis superior sin hallazgos (es decir, dosis sin efecto significativo)
Conclusion: Una comparacion de AMD-5cis (base libre) y AMD-6cis (sal citrato) revelo que no habfa diferencias relevantes en las propiedades farmacologicas de la base y la sal.
Tabla 6: Com aracion de las afinidades hacia los rece tores individuales
Figure imgf000049_0002
Ki [nM]
CE50 [ef. %]
En otro aspecto, la invencion se refiere a un compuesto de la formula general (III)
Figure imgf000049_0001
DONDE EL COMPUESTO ESTA PRESENTE COMO UNA SAL CLORHIDRATO, CITRATO O HEMI-CITRATO. En una realizacion preferida adicional de los compuestos de acuerdo con la invencion, R2 es -H y/o R3 es -F.
En una realizacion preferida adicional de los compuestos de acuerdo con la invencion, R4 y R5 son ambos -H o ambos -OCH3.
En una realizacion preferida adicional de los compuestos de acuerdo con la invencion, estos se seleccionan del grupo que consiste en
• (E)-1-((1s,4s)-4-(dimetilamino)-4-fenil-3',4'-dihidroespiro[ciclohexano-1,1'-pirido[3,4-b]indolo]-2'(9'H)-il)-3-fenilprop-2-en-1-ona;
• (E)-1-((1s,4s)-4-(dimetilamino)-4-(3-fluorofenil)-3',4'-dihidroespiro[ciclohexano-1,1'-pirido[3,4-b]indolo]-2'(9'H)-il)-3-fenilprop-2-en-1-ona;
• (E)-1-((1s,4s)-4-(dimetilamino)-6'-fluoro-4-(3-fluorofenil)-3',4'-dihidroespiro-[ciclohexano-1,1'-pirido[3,4-b]indolo]-2'(9'H)-il)-3-fenilprop-2-en-1-ona;
• (E)-1-((ls,4s)-4-(dimetilamino)-6'-fluoro-4-fenil-3',4'-dihidroespiro[cidohexano-1,1'-pirido[3,4-b]indolo]-2'(9'H)-il)-3-fenilprop-2-en-1-ona;
• (E)-1-((1s,4s)-4-(dimetilamino)-4-(4-fluorofenil)-3',4'-dihidroespiro[ciclohexano-1,1'-pirido[3,4-b]indolo]-2'(9'H)-il)-3-fenilprop-2-en-1-ona;
en cada caso, en forma de sal clorhidrato, citrato o hemi-citrato.
En una realizacion preferida adicional de la invencion, los compuestos de acuerdo con la invencion son medicamentos. Una realizacion preferida adicional de la invencion se refiere a una composicion farmaceutica que contiene un vehnculo fisiologicamente aceptable y uno de los compuestos de acuerdo con la invencion.
En una realizacion preferida de la composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion, esta es:
- solida, lfquida o pastosa; y/o
- contiene el compuesto de acuerdo con la invencion en una cantidad del 0,001 al 99 % en peso con respecto al peso total de la composicion.
Una realizacion preferida adicional de la invencion se refiere a una forma de dosificacion farmaceutica que contiene una de las composiciones farmaceuticas descritas anteriormente.
En una realizacion adicional de la invencion, la forma de dosificacion mencionada anteriormente se prepara para la administracion no mas de una vez al dfa.
En una realizacion preferida adicional de la invencion, la forma de dosificacion de acuerdo con la invencion se prepara para administracion sistemica.
En una realizacion preferida adicional de la invencion, la forma de dosificacion de acuerdo con la invencion se prepara para administracion oral.
En una realizacion preferida adicional de la invencion, la forma de dosificacion de acuerdo con la invencion contiene uno de los compuestos de acuerdo con la invencion in a dosis dentro del intervalo 1,0 |jg a 10 mg, en base al peso molecular de la base libre.

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES:
    1 Compuesto de la formula general (III),
    Figure imgf000051_0001
    en la que
    Figure imgf000051_0002
    donde el compuesto esta presente como una sal clorhidrato, citrato o hemi-citrato.
  2. 2. Compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, donde R2 es -H y/o R3 es -F.
  3. 3. Compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, donde R4 y R5 son ambos -H o ambos - OCH3. 4. Compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, seleccionado del grupo que consiste en
    • (E)-1-((1s,4s)-4-(dimetilamino)-4-fenil-3',4'-dihidroespiro[ciclohexano-1,1'-pirido[3,4-b]indolo]-2'(9'H)-il)-3-fenilprop-2-en-1-ona;
    • (E)-1-((1s,4s)-4-(dimetilamino)-4-(3-fluorofenil)-3',4'-dihidroespiro[ciclohexano-1,1'-pirido[3,4-b]indolo]-2'(9'H)-il)-3-fenilprop-2-en-1-ona;
    • (E)-1-((1s,4s)-4-(dimetilamino)-6'-fluoro-4-(3-fluorofenil)-3',4'-dihidroespiro-[ciclohexano-1,1'-pirido[3,4-b]indolo]-2'(9'H)-il)-3-fenilprop-2-en-1-ona;
    • (E)-1-((1s,4s)-4-(dimetilamino)-6'-fluoro-4-fenil-3',4',-dihidroespiro[ciclohexano-1,1'-pirido[3,4-b]indolo]-2'(9'H)-il)-3-fenilprop-2-en-1-ona;
    • (E)-1-((1s,4s)-4-(dimetilamino)-4-(4-fluorofenil)-3',4'-dihidroespiro[ciclohexano-1,1'-pirido[3,
  4. 4-b]indolo]-2'(9'H)-il)-3-fenilprop-2-en-1-ona,
    en cada caso, en forma de sal clorhidrato, citrato o hemi-citrato.
  5. 5. Compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4 con la estructura
    Figure imgf000052_0001
    en forma de la sal clorhidrato, citrato o hemi-citrato.
  6. 6. Compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4 para su uso como medicamento.
  7. 7. Composicion farmaceutica que contiene un vehiculo fisiologicamente aceptable y un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5.
  8. 8. Composicion de acuerdo con la reivindicacion 7, que
    - es solido, Kquido o pastoso; y/o
    - contiene el compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5 en una cantidad del 0,001 al 99 % en peso con respecto al peso total de la composicion.
  9. 9. Forma de dosificacion farmaceutica que contiene la composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 7 u 8.
  10. 10. Forma de dosificacion de acuerdo con la reivindicacion 9, que se prepara para la administracion no mas de una vez al dia.
  11. 11. Forma de dosificacion de acuerdo con la reivindicacion 9 o 10, que se prepara para administracion sistemica.
  12. 12. Forma de dosificacion de acuerdo con la reivindicacion 11, que se prepara para administracion oral.
  13. 13. Forma de dosificacion de acuerdo con la reivindicacion 12, que contiene el compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5 en una dosis dentro del intervalo de 1,0 |jg a 10 mg con respecto al peso molecular de la base libre.
  14. 14. Compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5 para aplicacion en el tratamiento del dolor neuropatico y/o cronico.
  15. 15. Compuesto para la aplicacion de acuerdo con la reivindicacion 14, realizandose la aplicacion no mas de una vez al dia.
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