JP2009534437A - 鎮痛作用を有するスピロ環状シクロヘキサン誘導体 - Google Patents
鎮痛作用を有するスピロ環状シクロヘキサン誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2009534437A JP2009534437A JP2009506976A JP2009506976A JP2009534437A JP 2009534437 A JP2009534437 A JP 2009534437A JP 2009506976 A JP2009506976 A JP 2009506976A JP 2009506976 A JP2009506976 A JP 2009506976A JP 2009534437 A JP2009534437 A JP 2009534437A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- dimethylamino
- pentamethylene
- methyl
- dihydro
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/10—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Description
R1及びR2 は相互に無関係にH; C1-5-アルキル(これらはそれぞれ、飽和又は不飽和、分枝状又は非分枝状である。)を示し、但しこの際 R1 及びR2 は同時にHを意味しないか、
又は基 R1 及び R2 は一緒になって CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR11CH2CH2 又は (CH2)3-6 を示し、
この際 R11 はH; C1-5-アルキル又はC3-8-シクロアルキル(これらはそれぞれ、飽和又は不飽和、分枝状又は非分枝状、モノ又はポリ置換されているか又は置換されていない。); アリール、又はヘテロアリール(これらはそれぞれ、モノ又はポリ置換されているか又は置換されていない。); 又はC1-3-アルキル基を介して結合するアリール又は C3-8-シクロアルキル又はヘテロアリール(これらはそれぞれ、置換されていないか又は モノ又はポリ置換されている。)を示し、
R3 はアリール、ヘテロアリール(これらはそれぞれ、置換されていないか又は モノ又はポリ置換されている。); C1-3-アルキル基を介して結合するアリール−又はヘテロアリール基(これらはそれぞれ、置換されていないか又はモノ又はポリ置換されている。); C3-8-シクロアルキル 又は C1-8-アルキル(これらは置換されていないか又は モノ又はポリ置換されている。)を示し、
Wは NR4, O又はSを示し、
そして
R4 はH; C1-5-アルキル(これは飽和又は不飽和の, 分枝状又は非分枝状、置換されていないか又は モノ又はポリ置換されている。); アリール、又はヘテロアリール(これらはそれぞれ、置換されているか又は置換されていない。); C1-3-アルキル基を介して結合するアリール、ヘテロアリール 又は シクロアルキル(これらはそれぞれ、モノ又はポリ置換されているか又は置換されていない。); COR12; CSR12; SO2R12 を示し、
この際、R12 はH; C1-8--アルキル(これらはそれぞれ、飽和又は不飽和、分枝状又は非分枝状、モノ又はポリ置換されているか又は置換されていない。); C3-8-シクロアルキル(これらはそれぞれ、飽和又は不飽和、モノ又はポリ置換されているか又は置換されていない。); アリール−又は ヘテロアリール(これらはそれぞれ、モノ又はポリ置換されているか又は置換されていない。); 又はC1-3-アルキルを介して結合するアリール、C3-8-シクロアルキル 又は ヘテロアリール(これらはそれぞれ、モノ又はポリ置換されているか又は置換されていない。); (CHRa)qOR13 (式中、q=0、1又は2、そして Ra = H)、メチル又はエチル; NR14R15 を示し、
R5 はH; C1-5-アルキル(これは飽和又は不飽和、分枝状又は非分枝状、置換されていないか又は モノ又はポリ置換されている。); COOR13、CONR13、OR13; C3-8-シクロアルキル(これは飽和又は不飽和の、置換されていないか又は モノ又はポリ置換されている。); アリール−又は ヘテロアリール(これらは置換されていないか又は モノ又はポリ置換されている。); 又はC1-3-アルキルを介して結合するアリール、C3-8-シクロアルキル 又は ヘテロアリール(これらは置換されていないか又は モノ又はポリ置換されている。)を示し、
R6 はH; OR13、COOR13、NR14R15; C1-5-アルキル(これは飽和又は不飽和、分枝状又は非分枝状、置換されていないか又は モノ又はポリ置換されている。); C3-8-シクロアルキル(これは飽和又は不飽和の、置換されていないか又は モノ又はポリ置換されている。); フェニル; 又はC1-3-アルキルを介して結合するアリール、又はヘテロアリールを示し、
R7、R8、R9 及び R10 は相互に無関係に はH、F、Cl、Br、NO2、CF3、OR13、CN、COOR13、NR14R15; C1-5-アルキル、フェニル 又は ベンジルを示し、
この場合、R13 はH; C1-5-アルキル(これらはそれぞれ、飽和又は不飽和、分枝状又は非分枝状、置換されていないか又は モノ又はポリ置換されている。); C3-8-シクロアルキル(これらはそれぞれ、飽和又は不飽和、置換されていないか又は モノ又はポリ置換されている。); アリール−又は ヘテロアリール(これらは置換されていないか又は モノ又はポリ置換されている。); 又はC1-3-アルキルを介して結合するアリール、C3-8-シクロアルキル 又は ヘテロアリール(これらは置換されていないか又は モノ又はポリ置換されている。)を示し、
R14 及びR15 は相互に無関係にH又は C1-5-アルキルを示し、
又はR14 及びR15 は一緒になって CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR16CH2CH2又は (CH2)3-6 を形成し、
この場合、R16 はH; C1-5-アルキル(これは飽和又は不飽和である。)を示し、
XはO、S、SO、SO2 又は NR17 を示し、
この場合、R17 はH; C1-5-アルキル(これは飽和又は不飽和、分枝状又は非分枝状である。)、それぞれ モノ又はポリ置換されているか又は置換されていない。); COR12又は SO2R12 を示す。}
で表わされるスピロ環状シクロヘキサン誘導体である。
用語“C1-3-アルキル”、“C1-5-アルキル”及び“C1-8-アルキル”は本発明の範囲において 1〜3個のC−原子 又は1〜5個のC−原子又は1〜8個のC−原子を有する非環状の飽和又は 不飽和炭化水素基を含み、これらは分枝状- 又は 直鎖状であり、そして 置換されていないか 又は モノ又はポリ置換されていてよい。すなわちC1-3-アルカニル、C2-3-アルケニル及び C2-3-アルキニル又はC1-5-アルカニル、C2-5-アルケニル及びC2-5-アルキニル又はC1-8-アルカニル、C2-8-アルケニル及び C2-8-アルキニルである。その際、アルケニルは少なくとも1個のC−C−二重結合及び アルキニルは少なくとも1個のC−C−三重結合を有する。メチル、エチル、n-プロピル、2-プロピル、n-ブチル、イソブチル、sec.-ブチル、tert.-ブチル、n-ペンチル、イソ-ペンチル、ネオ-ペンチル、エチレニル(ビニル)、エチニル、プロペニル (-CH2CH=CH2、-CH=CH-CH3、-C(=CH2)-CH3)、プロピニル (-CH-C≡CH、-C≡C-CH3)、ブテニル、ブチニル、ペンテニル、ペンチニル、ヘキシル、ヘキセニル、ヘキシニル、ヘプチル、オクチル及び1-エチル-ペンチル含む群から選ばれるのが好ましい。メチル、エチル及びプロピルが特に好ましい。
“アルキル”に関連して、“置換された”という概念は、本発明の範囲において、水素基がF、Cl、Br、I、-CN、NH2、NH-C1-6-アルキル、NH-C1-6-アルキル-OH、C1-6-アルキル、N(C1-6-アルキル)2、N(C1-6-アルキル-OH)2、NO2、SH、S-C1-6-アルキル、S-ベンジル、O-C1-6-アルキル、OH、O-C1-6-アルキル-OH、=O、O-ベンジル、C(=O)C1-6-アルキル、CO2H、CO2-C1-6-アルキル 又は ベンジルによって置換されていることを意味し、この際ポリ置換された基とは、異なる又は同一の原子で、たとえばジ又はトリ置換されている基を意味し、たとえばCF3 又は -CH2CF3 の場合のように、同一C−原子でトリ置換された基を、又はたとえば -CH(OH)-CH=CH-CHCl2の場合のように、異なる位置でトリ置換されている基を示す。ポリ置換は、同一又は異なる置換基で行われる。
好ましくは
R3 はフェニル 又はチエニル(これらはそれぞれ、置換されていないか、又はF、Cl、CN、NO2、SH、S-C1-6-アルキル、OH、O-C1-6-アルキル、CO2H、CO2-C1-6-アルキル、CF3、C1-6-アルキルによって モノ又はポリ置換されている。); C1-3-アルキル鎖を介して結合するフェニル基(これは置換されていないか、又はF、Cl、CN、NO2、SH、S-C1-6-アルキル、OH、O-C1-6-アルキル、CO2H、CO2-C1-6-アルキル、CF3、C1-6-アルキルによってモノ又はポリ置換されている。)を示し、
特に
R3 はフェニル(これらは置換されていないか、又はF、Cl、OH、OCH3、CF3又は CH3によってモノ又はポリ置換されている。);チエニル; 又は C1-3-アルキル鎖を介して結合するフェニル基(これは置換されていないか、又はF、Cl、CN、OH、OCH3、CF3 又は CH3 によってモノ又はポリ置換されている。)を示す。}も好ましい。
特に
R5 はH 又は CH3 を示す。)が好ましい。
好ましくは
基R8 及び R9 は相互に無関係にH; C1-5-アルキル、F、Cl、Br、I、OH、OCH3、COOH、COOCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2 又は NO2 を示し、一方基 R10 及び R7 はHである。}が好ましい。
特に R17 はH 又は COR12 を示す。)が特に好ましい。
特に
R12 はフェニル、シクロヘキシル、メチル-tert-ブチル、3、4-ジメトキシベンジル、1-メチル-フェネテニル、4-クロロフェノキシ-メチル、2-クロロ-フェネテニル、2-ベンゾチエニル、メチル、フェネテニル、メトキシメチル、チエニルメチル、ベンジルオキシメチル、エチルシクロペンチル、シクロプロピル、2-エチル-ペンチル、1-メチル-エチル、エチル、4-フルオロベンジル、3-クロロ-2-ベンゾチエニル、シクロペンチル、3-メトキシベンジル、2-フェノキシエチル、5-メチル-2-ベンゾチエニル、2-メチル-プロピル、フェネチル 又は 1-エチル-プロピルを示すのが好ましい。
(17) 1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン
(18) 1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン
(19) 1,1-[3-(ジメチルアミノ-フェニルメチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン
(20) 1,1-[3-(ジメチルアミノ-(フェニルエチル)-メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン シトラート
(21) 1,1-[3-(ジメチルアミノ-(チオフェン-2-イル)-メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン
(22) 1,1-[3-(4-クロロフェニル-(ジメチルアミノ)-メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン
(23) シクロヘキシル{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-フルオロフェニル)-メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン-2-イル}メタノン、
(24) フェニル{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-フルオロフェニル)-メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン-2-イル}メタノン、
(25) 1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-フルオロフェニル)-メチル)-ペンタメチレン]-1,3,4,9-テトラヒドロ-ピラノ[3,4-b]インドール、
(26) 1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)-メチル)-ペンタメチレン]-1,3,4,9-テトラヒドロ-ピラノ[3,4-b]インドール、
(27) 1,1-[3-(ジメチルアミノ-(フェニル)-メチル)-ペンタメチレン]-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール シトラート、
(28) 1,1-[3-(ジメチルアミノ-(フェニルエチル)-メチル)-ペンタメチレン]-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール、
(29) 1,1-[3-(ジメチルアミノ-(チオフェン-2-イル)-メチル)-ペンタメチレン]-1,3,4,9-テトラヒドロ-ピラノ[3,4-b]インドール、
(30) 1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-クロロフェニル)-メチル)-ペンタメチレン]-1,3,4,9-テトラヒドロ-ピラノ[3,4-b]インドール、
(35) 6-フルオロ-1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-フルオロフェニル)-メチル)-ペンタメチレン]-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール、
(36) 6-フルオロ-1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)-メチル)-ペンタメチレン]-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール、
(37) 6-フルオロ-1,1-[3-(ジメチルアミノ-(フェニル)-メチル)-ペンタメチレン]-1,3,4,9-テトラヒドロ-ピラノ[3,4-b]インドール、
(38) 6-フルオロ-1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-クロロフェニル)-メチル)-ペンタメチレン]-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール、
(40) 3,6-ジメチル-1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-フルオロフェニル)-メチル)-ペンタメチレン]-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール、
(41) 3,6-ジメチル-1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)-メチル)-ペンタメチレン]-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール、
(42) 3,6-ジメチル-1,1-[3-(ジメチルアミノ-(フェニル)-メチル)-ペンタメチレン]-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール シトラート、
(43) 3,6-ジメチル-1,1-[3-(ジメチルアミノ-(フェニルエチル)-メチル)-ペンタメチレン]-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール、
(44) 3,6-ジメチル-1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-クロロフェニル)-メチル)-ペンタメチレン]-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール、
(51) 6-フルオロ-3-メチル-1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-フルオロフェニル)-メチル)-ペンタメチレン]-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール、
(52) 6-フルオロ-3-メチル-1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)-メチル)-ペンタメチレン]-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール、
(53) 6-フルオロ-3-メチル-1,1-[3-(ジメチルアミノ-(フェニル)-メチル)-ペンタメチレン]-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール、
(54) 6-フルオロ-3-メチル-1,1-[3-(ジメチルアミノ-(フェニルエチル)-メチル)-ペンタメチレン]-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール、
(55) 6-フルオロ-3-メチル-1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-クロロフェニル)-メチル)-ペンタメチレン]-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール、
(56) 1-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-フェニルメチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン-2-イル}-3,3-ジメチルブタン-1-オン、
(57) 2-[(3,4-ジメトキシフェニル)アセチル]-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-フェニルメチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(58) 1-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-フェニルメチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン-2-イル}-2-メチル-3-フェニルプロプ-2-エン-1-オン、
(59) 2-(シクロヘキシルカルボニル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-フェニルメチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(60) 2-[(4-クロロフェノキシ)アセチル]-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-フェニルメチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(61) 1-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-フェニルメチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン-2-イル}-3-(2-クロロフェニル)プロプ-2-エン-1-オン、
(62) 1-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン-2-イル}-3,3-ジメチルブタン-1-オン、
(63) 2-[(3,4-ジメトキシフェニル)アセチル]-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(64) 1-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン-2-イル}-2-メチル-3-フェニルプロプ-2-エン-1-オン、
(65) 2-[(4-クロロフェノキシ)アセチル]-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(66) 1-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン-2-イル}-3,3-ジメチルブタン-1-オン、
(67) 2-[(3,4-ジメトキシフェニル)アセチル]-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(68) 1-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン-2-イル}-2-メチル-3-フェニルプロプ-2-エン-1-オン、
(69) 2-(シクロヘキシルカルボニル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(70) 2-[(4-クロロフェノキシ)アセチル]-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(71) 2-(1-ベンゾチエン-2-イルカルボニル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(72) 1-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン-2-イル}-3-(2-クロロフェニル)プロプ-2-エン-1-オン、
(73) 1-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-クロロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン-2-イル}-3,3-ジメチルブタン-1-オン、
(74) 2-[(3,4-ジメトキシフェニル)アセチル]-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-クロロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(75) 1-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-クロロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン-2-イル}-2-メチル-3-フェニルプロプ-2-エン-1-オン、
(76) 2-(シクロヘキシルカルボニル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-クロロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(77) 2-[(4-クロロフェノキシ)アセチル]-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-クロロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(78) 2-(1-ベンゾチエン-2-イルカルボニル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-クロロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(79) 2-アセチル-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-フェニルメチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(80) 1-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-フェニルメチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン-2-イル}-3-フェニルプロプ-2-エン-1-オン、
(81) 2-(メトキシアセチル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-フェニルメチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(82) 2-(2-チエニルアセチル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-フェニルメチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(83) 2-(ベンジルオキシアセチル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-フェニルメチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(84) アセチル-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(85) 2-(3-シクロペンチルプロパノイル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(86) 1-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン-2-イル}-3-フェニルプロプ-2-エン-1-オン、
(87) 2-(2-チエニルアセチル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(88) 2-(ベンジルオキシアセチル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(89) アセチル-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(90) 2-(3-シクロペンチルプロパノイル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(91) 2-(シクロプロピルカルボニル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(92) 2-(メトキシアセチル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(93) 2-(2-チエニルアセチル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(94) 2-(ベンジルオキシアセチル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(95) 2-(3-シクロペンチルプロパノイル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-クロロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(96) 2-(シクロプロピルカルボニル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-クロロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(97) 2-(メトキシアセチル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-クロロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(98) 2-(2-チエニルアセチル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-クロロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(99) 2-(ベンジルオキシアセチル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-クロロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(100) 2-(2-エチルヘキサノイル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-フェニルメチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(101) 2-イソブチリル-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-フェニルメチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(102) 2-プロピオニル-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-フェニルメチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(103) 2-(1-ベンゾチエン-3-イルカルボニル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-フェニルメチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(104) 2-[(4-フルオロフェニル)アセチル]-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-フェニルメチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(105) 2-(3-クロロ-1-ベンゾチエン-2-イルカルボニル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-フェニルメチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(106) 2-(2-エチルヘキサノイル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(107) 2-イソブチリル-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(108) 2-プロピオニル-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(109) 2-シクロペンチルカルボニル-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(110) 2-[(4-フルオロフェニル)アセチル]-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(111) 2-(2-エチルヘキサノイル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(112) 2-イソブチリル-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(113) 2-プロピオニル-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(114) 2-(1-ベンゾチエン-3-イルカルボニル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(115) 2-シクロペンチルカルボニル-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(116) 2-[(4-フルオロフェニル)アセチル]-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(117) 2-(3-クロロ-1-ベンゾチエン-2-イルカルボニル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(118) 2-(2-エチルヘキサノイル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-クロロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(119) 2-イソブチリル-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-クロロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(120) 2-プロピオニル-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-クロロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(121) 2-(1-ベンゾチエン-3-イルカルボニル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-クロロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(122) 2-シクロペンチルカルボニル-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-クロロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(123) 2-[(4-フルオロフェニル)アセチル]-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-クロロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(124) 2-(3-クロロ-1-ベンゾチエン-2-イルカルボニル)--{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-クロロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(125) 2-シクロペンチルカルボニル-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-フェニルメチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(126) 2-[(3-メトキシフェニル)アセチル]-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(127) 2-(2-フェノキシプロパノイル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(128) 2-[5-メチルベンゾチエン-2-イルカルボニル]-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(129) 1-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン-2-イル}-3-メチルブタン-1-オン、
(130) 1-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン-2-イル}-3-フェニルプロパン-1-オン、
(131) 2-(3-フェニルプロパノイル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-クロロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(132) 2-[(3-ブロモフェニル)アセチル]-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-クロロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(133) 2-(2-フェノキシプロパノイル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-クロロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(134) 1-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-クロロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン-2-イル}-3-メチルブタン-1-オン、
(135) (3-フェニルプロパノイル)-1-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-クロロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(136) 2-[(3-メトキシフェニル)アセチル]-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-フェニルメチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(137) 2-(2-フェノキシプロパノイル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-フェニルメチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(138) 1-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-フェニルメチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン-2-イル}-3-メチルブタン-1-オン、
(139) 1-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン-2-イル}-2-エチルブタン-1-オン、
(140) 2-[(3-メトキシフェニル)アセチル]-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(141) 2-(2-フェノキシプロパノイル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(142) 1-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン-2-イル}-3-フェニルプロパン-1-オン、
から選ばれた、そのラセミ化合物、その対掌体、そのジアステレオマー、その対掌体又はジアステレオマーの混合物、又は 個々の対掌体又はジアステレオマーの混合物、その塩基及び(又は) 生理学的に許容し得る酸の塩の形にある、スピロ環状シクロヘキサン誘導体が特に好ましい。
を当業者に周知の方法にしたがって保護する。
エステルCを、還元剤、たとえば ジイソブチル水素化アルミニウムで還元してアルデヒドDとする。
ケトン11−16の合成
ケトン11−16を 5段階合成で4-オキソ-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルから製造する。
トルエン (160 ml)中の4-オキソ-シクロヘキサンカルボン酸-エチルエステル 1 (52,8 g, 0,31 mol, Merck, 受注番号(Bestell-Nr.) 814249)、エチレングリコール (67,4 g, 1,08 mol) 及び p-トルエンスルホン酸 (0,7 g)を 20時間室温で攪拌し、反応溶液をジエチルエーテル (300 ml)中に注ぎ、水、炭酸水素ナトリウム-溶液、ついで塩化ナトリウム-溶液で洗浄する。溶液を乾燥させ (Na2SO4)、減圧で濃縮しし、残存する無色の液体を 精製することなく更に処理する。
収量:66,5 g (100 %)
1H-NMR (CDCl3): 1,24 (t, 3 H); 1,53 (m, 2 H); 1,76 (m, 4 H); 1,92 (m, 2 H); 2,31 (m, 1 H); 3,91 (s, 4 H); 4,11 (q, 2 H)。
13C-NMR (CDCl3): 14,28 (q); 26,32 (t); 33,76 (t); 41,59 (d); 60,14 (t); 64,21 (t); 107,90 (d); 174,77 (s)。
無水トルエン (160 ml) 中に1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸エチルエステル 2 (32,13 g, 150 mmol)からなる溶液を、-70 〜 -65℃で アルゴン下でジイソブチル水素化アルミニウム (トルエン中の1,5 M 溶液、102 ml, 153 mmol) を滴加し、30分攪拌する。ついで反応混合物を -70〜-60℃でメタノール (80 ml)の添加によって急冷する。反応溶液を室温に加温し、飽和塩化ナトリウム-溶液 (100 ml) を添加し、反応溶液を珪藻土を介して吸引濾取する。珪藻土を2回酢酸エステルで 洗浄し、水溶液を分離し、2回酢酸エステルで 抽出する。一緒にされた有機抽出物を飽和 塩化ナトリウム-溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、減圧で濃縮する。
収量:24,01 g (94 %), 黄色油状物
1H-NMR (CDCl3): 1,54 (m, 2 H); 1,74 (m, 4 H); 1,91 (m, 2 H); 2,21 (m, 1 H); 3,91 (s, 4 H); 9,60 (s, 1 H)。
13C-NMR (CDCl3): 23,35 (t); 33,37 (t); 48,18 (d); 64,30 (t); 107,89 (d); 203,51 (s)。
4N 塩酸 (37 ml) 及びメタノール (22 ml)からなる混合物に、氷冷下に、40%ジメチルアミノ水溶液 (85 ml, 0,67 mol), 1,4-ジオキサ-スピロ-[4.5]デカン-8-カルボアルデヒド3 (240 g, 0,141 mol) 及びシアン化カリウム (22,05 g, 0,338 mol)を添加する。混合物を4日間室温で 攪拌し、ついで水 (80 ml)の添加後、ジエチルエーテル (4 x 100 ml) で抽出する。有機相を 硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、減圧で濃縮し、ついで生成物が白色固体として得られる。
収量:25,2 g (81 %)
融点: 48-51 ℃。
1H-NMR (CDCl3): 1,23 - 2,03 (m, 9 H); 2,28 (s, 6 H); 3,16 (d, 1 H); 3,93 (m, 4 H).
13C-NMR (CDCl3): 26,67 (t); 27,93 (t); 33,87 (t); 36,94 (d); 41,90 (q); 64,30 (t); 64,36 (t); 108,33 (d); 115,94 (s)。
THF中に4-フルオロフェニルマグネシウムブロマイドを有する1M溶液(220 ml, 220 mmol)を、アルゴン及び氷冷下で、無水THF (160 ml)中に アミノニトリル4(19,89 g, 88 mmol)を有する溶液を滴加し、20時間室温で攪拌する。反応混合物の後処理のために、氷冷下に、飽和塩化アンモニウム溶液 (100 ml) 及び水 (100 ml) を添加し、ジエチルエーテル (3 x 100 ml)で抽出する。有機相を、水、ついで飽和 塩化ナトリウム-溶液で洗浄し、乾燥させ (Na2SO4)、ついで濃縮する。
収量:31 g (>100 %)
13C-NMR (CDCl3): 26,68 (t); 28,11 (t); 34,43 (t); 34,55 (t); 37,37 (d); 41,68 (q); 64,12 (t); 73,65 (d); 108,88 (d); 114,23 (d); 114,44 (d); 130,27; 130,35; 132,43; 160,36 (s); 162,78 (s)。
THF中に3-フルオロフェニルマグネシウムブロマイドを有する1M溶液(208 ml, 208 mmol)を、アルゴン及び氷冷下で、無水THF (100 ml)中に アミノニトリル4を有する溶液 (23,45 g, 104 mmol) を滴加し、20時間室温で攪拌する。反応混合物の後処理のために、氷冷下に、飽和塩化アンモニウム溶液 (100 ml) 及び水 (100 ml) を添加し、ジエチルエーテル (3 x 100 ml)で抽出する。有機相を、水、ついで飽和 塩化ナトリウム-溶液で洗浄し、乾燥させ、ついで濃縮する。
収量:30,33 g (99 %)。
1H-NMR (CDCl3): 1,12 (m, 1 H); 1,26 (m, 1 H); 1,46 - 1,81 (m, 7 H); 2,10 (s, 6 H); 3,10 (d, 1 H); 3,90 (m, 4 H); 6,85 (m, 3 H); 7,27 (m, 1 H)。
13C-NMR (CDCl3): 26,80 (t); 28,08 (t); 34,48 (t); 34,45 (t); 34,59 (t); 37,26 (d); 41,71 (q); 64,19 (t); 74,04 (t); 108,91 (d); 113,51 (d); 113,71 (d); 115,52 (d); 115,72 (d); 124,83 (d); 128,82 (d); 128,90 (d); 139,66 (s); 161,15 (s); 163,58 (s)。
THF中にフェニルマグネシウムクロライド(144 ml, 262.5 mmol)を有する25%溶液を、アルゴン及び氷冷下で、無水THF (100 ml)中にアミノニトリル4 (23,56 g, 105 mmol)を有する溶液を滴加し、20時間室温で攪拌する。反応混合物の後処理のために 氷冷下に、飽和塩化アンモニウム溶液 (100 ml) 及び水 (100 ml) を添加し、ついでジエチルエーテル (3 x 100 ml)で抽出する。有機相を 水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ついで濃縮する。
収量:28,9 g (100 %).
13C-NMR (CDCl3): 27,05; 28,13; 34,48, 34,57; 36,94 (s); 41,64 (q); 64,15 (d); 74,33 (d); 109,02 (s); 126,70 (s); 127,49 (s); 129,12 (s); 136,57 (s)。
THF中にフェニルエチルマグネシウムクロライドを有する1M溶液(242 ml, 242 mmol)をアルゴン及び氷冷下で、無水THF (180 ml)中にアミノニトリル4 (21,93 g, 97 mmol)を有する溶液を滴加し、20時間室温で攪拌する。反応混合物の後処理のために 氷冷下に、飽和塩化アンモニウム溶液 (100 ml) 及び水 (100 ml)を添加し、ついでジエチルエーテル (3 x 100 ml)で抽出する。有機相を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させて、濃縮する。
収量:34 g (>100 %)。
13C-NMR (CDCl3): 27,43 (t); 28,95 (t); 29,42 (t); 34,82 (t); 35,40 (t); 38,76 (d); 41,16 (q); 64,17 (t); 67,41 (d); 108,86 (s); 125,41 (d); 127,66 (d); 128,11 (d); 142,69 (s)。
THF中にチオフェン-2-イル-マグネシウムブロマイドを有する1M溶液(20 ml, 20 mmol)を、アルゴン及び氷冷下で、無水THF (10 ml) 中にアミノニトリル4 (2,24 g, 10 mmol)を有する溶液を滴加し、20時間室温で攪拌する。反応混合物の後処理のために 氷冷下に、飽和塩化アンモニウム溶液 (10 ml) 及び水 (10 ml)を添加し、ついでジエチルエーテル (3 x 10 ml)で抽出する。有機相を 水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させて、濃縮する。
収量:2,8 g (100 %)
13C-NMR (CDCl3): 27,72; 27,88; 34,27; 39,28; 41,10; 64,11; 68,89; 108,88; 123,55; 125,88; 127,53; 139,50。
エーテル中に 4-クロロフェニルマグネシウムクロライドを有する1M溶液(200 ml, 200 mmol)を、アルゴン及び氷冷下で、無水エーテル (100 ml)中にアミノニトリル4 (22,43 g, 100 mmol)を有する溶液を滴加し、20時間室温で攪拌する。反応混合物の後処理のために 氷冷下に、飽和塩化アンモニウム溶液 (100 ml)及び水 (100 ml)を添加し、ついでジエチルエーテル (3 x 100 ml)で抽出する。有機相を 水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させて、濃縮する。
収量:30,9 g (100 %)
13C-NMR (CDCl3): 26,65; 28,11; 34,46; 34,60; 37,28; 41,76; 64,17; 73,80; 108,88; 127,72; 129,53; 132,39; 135,33。
ケタール5の粗生成物 (26 g, 88 mmol) を水 (40 ml) に溶解させ、濃塩酸 (59 ml) を添加し、20時間室温で攪拌する。反応混合物を ジエチルエーテル (2 x 100 ml)で抽出し, 水性相を 冷却下に5N NaOHでアルカリ性に調整し, ジクロロメタン (3 x 100 ml)で抽出し、乾燥させて、濃縮する。
収量:21,36 g (98 %)
13C-NMR (CDCl3): 28,90 (t); 30,48 (t); 37,00 (t); 40,49 (t); 40,72 (t); 41,79 (q); 72,98 (d); 114,42 (d); 114,62 (d); 130,20 (d); 130,28 (d); 131,88 (s); 160,50 (s); 162,93 (s); 211,44 (s)。
ケタール6 (30,3 g, 103 mmol) を水 (44 ml)を溶解させ、濃塩酸 (64 ml) を添加し、20時間室温で攪拌する。反応混合物を ジエチルエーテル (2 x 100 ml)で振出し、水性相を 冷却下に5N NaOHでアルカリ性に調整し、ジクロロメタン (3 x 100 ml)で抽出し、乾燥させて、濃縮する。ケトンを無色固体として単離する。.
収量:22,4 g (87 %)
融点: 72-75 ℃。
13C-NMR (CDCl3): 28,97 (t); 30,44 (t); 36,90 (t); 40,52 (t); 40,75 (t); 41,82 (q); 73,37 (d); 113,84; 114,06; 115,42; 115,62; 124,71; 129,03; 129,11; 139,00; 139,06; 161,16; 163,60; 211,40 (s)。
Das ケタール 7 (28,9 g, 0,105 mol) を水 (44 ml)を溶解させ、濃塩酸 (64 ml) を添加し、20時間室温で攪拌する。反応混合物を ジエチルエーテル (2 x 100 ml)で振出し、水性相を 冷却下に5N NaOHでアルカリ性に調整し、ジクロロメタン (3 x 100 ml)で抽出し, 乾燥させて、濃縮する。ケトンを無色油状物として単離する。
収量:18,2 g (75 % )
1H-NMR (CDCl3): 1,20 (1 H, m); 1,33 (1 H, m); 1,74 (1 H, m); 2,17 (6 H, s, N(CH3)2); 2,70 (6 H, m); 3,10 (1 H, d, C8-H); 7,07 (2 H, m, Carom-H); 7,23 (3 H, m, Carom-H)。
13C-NMR (CDCl3): 29,13 (t); 30,56 (t); 36,90 (d); 40,61 (t); 40,82 (t); 41,89 (q); 73,79 (d); 127,05 (d); 127,67 (d); 129,00 (d); 136,13 (s); 211,79 (s)。
ケタール8の粗生成物 (29,6 g, 97 mmol) を水 (44 ml)を溶解させ、濃塩酸 (64 ml) を添加し、20時間室温で攪拌する。反応混合物を ジエチルエーテル (2 x 100 ml)で振出し、水性相を 冷却下に5N NaOHでアルカリ性に調整し、ジクロロメタン (3 x 100 ml)で抽出し, 乾燥させて、濃縮する。ケトンを無色油状物として単離する。
収量:16,9 g (58 % )
13C-NMR (CDCl3): 29,40 (t); 30,02 (t); 30,97 (t); 35,34 (t); 38,71 (t); 40,79 (t); 41,01 (t); 41,23 (q); 66,65 (d); 125,66 (d); 128,12 (d); 128,19 (d); 142,27 (s); 211,70 (s)。
ケタール9 (2,80 g, 10 mmol) を水 (4,4 ml)を溶解させ、濃塩酸 (6,4 ml) を添加し、20時間室温で攪拌する。反応混合物を ジエチルエーテル (2 x 10 ml)で振出し、水性相を 冷却下に5N NaOHでアルカリ性に調整し、ジクロロメタン (3 x 10 ml)で抽出し, 乾燥させて、濃縮する。ケトンを油状物として単離する。
収量:1,79 g (75 %)
13C-NMR (CDCl3): 30,02; 30,18; 38,84; 40,29; 39,28; 41,17; 68,24; 123,88; 126,01; 126,34; 138,77; 211,49。
ケタール10 (30,98 g, 100 mmol) を水 (44 ml)を溶解させ、濃塩酸 (64 ml) を添加し、20時間室温で攪拌する。反応混合物を ジエチルエーテル (2 x 100 ml)で振出し、水性相を 冷却下に5N NaOHでアルカリ性に調整し、ジクロロメタン (3 x 100 ml)で抽出し, 乾燥させて、濃縮する。ケトンを油状物として単離する。
収量:21,9 g (82 %)
13C-NMR (CDCl3): 28,88; 30,45; 36,89; 40,49; 40,74; 41,83; 73,12; 127,87; 130,16; 132,75; 134,70; 211,35。
ケトン11(250 mg, 1,0 mmol)及びトリプタミン(161 mg, 1,0 mmol, Acros, 受注番号(Bestell-Nr.) 18612) を、MeOH (10 ml)に溶解させ、ついで一晩室温で攪拌する。反応溶液を減圧で濃縮し、ジクロロエタン (10 ml)中に取り, TFA (1 ml)を添加し、ついで3時間室温で攪拌 する。1N NaOH (5 ml) 及び CH2Cl2 (20 ml) の添加後、更に 30分後攪拌し、相を分離し、水性相を2回 CH2Cl2 で抽出し、一緒にされた有機相を水洗し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧で濃縮する。残存する油状物を EtOH (5 ml)に溶解させ、この際スピロ化合物が一晩で冷却棚中で結晶化される。
収量:260 mg (62 %)
融点: 120-130 ℃
13C-NMR (CDCl3): 23,19; 24,69; 25,86; 36,50; 36,79; 38,39; 39,26; 41,58; 52,24; 74,30; 108,33; 110,49; 114,34; 114,55; 118,04; 119,20; 121,34; 127,44; 130,40; 132,34; 135,26; 140,59; 160,45; 162,87。
ケトン 12 (249 mg, 1 mmol) 及びトリプタミン (160 mg, 1 mmol, Acros, 受注番号(Bestell-Nr.) 18612) をMeOH (10 ml)に溶解させ、ついで一晩室温で攪拌する。反応溶液を減圧で濃縮し、ジクロロエタン (10 ml)中に取り, TFA (1 ml)を添加し、ついで2時間室温で攪拌する。1N NaOH (5 ml) 及び CH2Cl2 (20 ml)の添加後、更に30分、後攪拌し、相を分離し、水性相を2回CH2Cl2 で抽出し、一緒にされた有機相を水洗し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧で濃縮する。残存する残留物を EE/ヘキサンから再結晶させる。
収量:170 mg (43 %)
融点: 226-229 ℃
13C-NMR (DMSO-d6): 23,77; 24,23; 32,97; 33,19; 35,89; 38,14; 40,78; 57,02; 72,79; 104,87; 111,12; 113,74; 115,15; 115,35; 117,87; 118,70; 121,52; 124,95; 125,46; 129,45; 134,77; 135,72; 138,35; 158,02; 160,49; 162,89。
ケトン13(1,15 g, 5 mmol) 及びトリプタミン(0,80 g, 5 mmol, Acros, 受注番号(Bestell-Nr.) 18612)をMeOH (50 ml)に溶解させ、ついで一晩室温で攪拌する。反応溶液を減圧で濃縮し、ジクロロエタン (20 ml)中に取り, TFA (5 ml)を添加し、ついで2時間室温で攪拌する。1N NaOH (5 ml) 及びCH2Cl2 (20 ml) の添加後、更に30分、後攪拌し、相を分離し, 水性相を2回 CH2Cl2 で抽出し、一緒にされた有機相を水洗し、乾燥させ(Na2SO4)、ついで減圧で濃縮する。残存する残留物を EE/ヘキサンから再結晶させ、ついでMeCN/MeOH/0,5M NH4Cl (9:1:1) を用いるフラシュクロマトグラフィーによって精製する。
収量:0,84 g (45 %), 1個のジアステレオマー
融点: 182-184℃
13C-NMR (CDCl3): 23,17; 24,92; 25,84; 36,48; 36,76; 38,14; 39,24; 41,53; 52,24; 74,96; 108,24; 110,48; 118,00; 119,14; 121,27; 126,75; 127,43; 127,55; 129,20; 135,24; 136,44; 140,68。
ケトン14 (259 mg, 1,0 mmol) 及びトリプタミン (161 mg, 1,0 mmol, Acros, 受注番号(Bestell-Nr.) 18612) を MeOH (10 ml)に溶解させ、ついで一晩室温で攪拌する。反応溶液を減圧で濃縮し、ジクロロエタン (10 ml)中に取り, TFA (1 ml)を添加し、ついで3時間室温で攪拌 する。1N NaOH (5 ml) 及びCH2Cl2 (20 ml)の添加後、更に30分、後攪拌し、相を分離し、水性相を2回 CH2Cl2 で抽出し、一緒にされた有機相を水洗し、乾燥させ(Na2SO4)、ついで減圧で濃縮する。残存する油状物を EtOH (5 ml)に溶解させ、EtOH (1 ml)中の1.5Mクエン酸を添加し、減圧で濃縮する。スピロ化合物が、アセトニトリルを用いる十分な後処理で結晶化される。
収量:458 mg (77 %)
融点: 130-135 ℃
13C-NMR (CDCl3): 23,25; 25,22; 26,31; 29,41; 35,38; 35,46; 36,40; 36,96; 39,32; 39,84; 40,84; 41,06; 41,22; 52,09; 68,11; 108,26; 110,52; 111,03; 118,00; 119,15; 121,29; 125,57; 127,44; 128,17; 128,23; 128,43; 128,87; 135,26; 140,69; 142,73。
ケトン15 (474 mg, 2 mmol) 及びトリプタミン (320 mg, 2 mmol, Acros, 受注番号(Bestell-Nr.) 18612) を MeOH (20 ml)に溶解させ、ついで一晩室温で攪拌する。反応溶液を減圧で濃縮し、ジクロロエタン (10 ml)中に取り, TFA (2 ml)を添加し、4時間室温で攪拌する。1N NaOH (5 ml) 及び CH2Cl2 (20 ml)の添加後、更に30分、後攪拌し、相を分離し、水性相を2回 CH2Cl2 で抽出し、一緒にされた有機相を 水洗し、乾燥させ(Na2SO4)、ついで減圧で濃縮する。残存する油状物を EtOH (5 ml)に溶解させ、この際スピロ化合物が一晩で冷却棚中で結晶化される。
収量:258 mg (27 %)
融点: 167-168℃
13C-NMR (CDCl3): 23,19; 25,60; 25,71; 36,43; 36,62; 39,26; 40,56; 41,08; 52,20; 69,78; 108,24; 110,50; 118,00; 119,15; 121,30; 123,73; 126,00; 126,46; 127,40; 135,25; 139,51; 140,61。
ケトン16 (264 mg, 1 mmol)及びトリプタミン (161 mg, 1 mmol, Acros, 受注番号(Bestell-Nr.) 18612)をMeOH (10 ml)に溶解させ、ついで一晩室温で攪拌する。反応溶液を減圧で濃縮し、ジクロロエタン (10 ml)中に取り、TFA (1 ml)を添加し、ついで3時間室温で攪拌 する。1N NaOH (5 ml) 及びCH2Cl2 (20 ml)の添加後、更に30分、後攪拌し、相を分離し、水性相を2回CH2Cl2 で抽出し、一緒にされた有機相を水洗し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧で濃縮する。残存する油状物を EtOH (5 ml)に溶解させ、この際スピロ化合物が一晩で冷却棚中で結晶化される。
収量:191 mg (47 %)
融点: 102-104℃
13C-NMR (CDCl3): 23,18; 24,62; 25,79; 36,46; 36,76; 38,26; 39,25; 41,59; 52,22; 74,39; 108,32; 110,48; 118,02; 119,18; 121,33; 127,42; 127,78; 130,36; 132,45; 135,15; 135,25; 140,55。
アセトニトリル (2 ml) に溶解された1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン17 (75 mg, 0,19 mmol)をマイクロ波グラス中に入れ、これにシクロヘキサンカルボン酸クロライド (35 mg, 0,24 mmol), N-エチル-ジイソプロピルアミン (31mg, 0,24 mmol)を、ついでDMAP (2mg, 0,02 mmol)を10分間、120℃でマイクロ波照射する。
収量:73 %
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 0,88 - 1,18 (m, 5 H) 1,19 - 1,34 (m, 2 H) 1,35 - 1,45 (m, 2 H) 1,46 - 1,55 (m, 1 H) 1,55 - 1,78 (m, 5 H) 1,77 - 1,90 (m, 1 H) 2,07 (s, 7 H) 2,55 - 2,68 (m, 3 H) 2,70 - 2,84 (m, 1 H) 2,87 - 3,06 (m, 2 H) 3,64 - 3,89 (m, 2 H) 6,92 - 6,93 (m, 1 H) 6,96 - 7,05 (m, 1 H) 7,08 - 7,17 (m, 2 H) 7,17 - 7,24 (m, 2 H) 7,24 - 7,33 (m, 2 H) 10,69 (s, 1 H)。
アセトニトリル (2 ml) に溶解された1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン17 (75 mg, 0,19 mmol)をマイクロ波グラス中に入れ、これにベンジルクロライド(33 mg, 0,24 mmol), N-エチル-ジイソプロピルアミン (31mg, 0,24 mmol)を、ついでDMAP (2mg, 0,02 mmol)を、10分間、120℃でマイクロ波照射する。
収量:98 %
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 1,09 - 1,29 (m, 3 H) 1,45 - 1,57 (m, 1 H) 1,77 - 1,91 (m, 2 H) 1,91 - 2,00 (m, 1 H) 2,05 - 2,20 (m, 7 H) 2,78 - 3,03 (m, 3 H) 3,03 - 3,18 (m, 1 H) 3,44 - 3,66 (m, 2 H) 6,93 (t, J=7,18 Hz, 1 H) 7,03 (t, J=7,55 Hz, 1 H) 7,09 - 7,20 (m, 4 H) 7,26 (dd, J=7,93, 5,67 Hz, 2 H) 7,30 (dd, J=17,37, 8,31 Hz, 2 H) 7,39 (t, J=7,55 Hz, 3 H) 7,48 (t, J=7,55 Hz, 1 H) 10,80 (s, 1 H)。
ケトン 11 (250 mg, 1,0 mmol) 及びトリプトホール(Tryptophol) (161 mg, 1 mmol, Acros, 受注番号(Bestell-Nr.) 14060)をアルゴン下でメチレンクロライド(5 ml)に溶解させ、ついでメタンスルホン酸 (106 mg, 1,1 mmol)を添加する。反応混合物を 一晩室温で攪拌し、1N NaOH (10 ml) 及び CH2Cl2 (10 ml)を添加し、ついで30分、後攪拌する。相分離後、水性相をCH2Cl2 で抽出し、有機相を一緒にし、乾燥させ(Na2SO4)、減圧で濃縮する。残留物を酢酸エステル/シクロヘキサン(2:1)を用いてフラシュクロマトグラフィーによって精製する。
収量:113 mg (29 %)
13C-NMR (CDCl3): 22,87; 24,75; 26,21; 36,02; 38,45; 41,08; 60,02; 72,62; 74,75; 107,44; 110,98; 114,65; 114,85; 118,36; 119,76; 121,83; 127,35; 130,70; 132,87; 135,78; 139,24; 160,77; 163,19。
ケトン12 (498 mg, 2 mmol) 及びトリプトホール(Tryptophol) (322 mg, 2 mmol, Acros, 受注番号(Bestell-Nr.) 14060) を アルゴン下でメチレンクロライド(20 ml)に溶解させ、トリフルオロメタンスルホン酸 (0,18 ml, 2,028 mmol)を添加する。反応混合物を一晩室温で攪拌し、その際生じた沈殿を吸引濾取し、2N NaOH (5 ml) 及び メチレンクロライド (10 ml)中に取り 及び 30分、後攪拌する。相分離後、水性相をCH2Cl2 で抽出し、有機相を一緒にし、乾燥させ(Na2SO4)、減圧で濃縮する。
収量:460 mg (58 %), 多孔性固体, 2個のジアステレオマー
13C-NMR (DMSO-d6): 20,95; 22,21; 22,40; 29,64; 29,75; 31,00; 34,07; 41,10; 43,12; 58,86; 65,03; 71,66; 71,88; 72,05; 73,29; 104,93; 110,74; 114,03; 114,23; 115,69; 115,85; 117,52; 117,79; 118,20; 120,37; 120,49; 125,53; 126,26; 129,61; 129,68; 135,22; 135,33; 137,29; 139,26; 139,66; 160,57; 162,99; 170,94; 174,85.
ケトン 13 (462 mg, 2 mmol) 及びトリプトホール(Tryptophol) (322 mg, 2 mmol, Acros, 受注番号(Bestell-Nr.) 14060) をアルゴン下でメチレンクロライド(100 ml)に溶解させ、トリフルオロメタンスルホン酸 (0,18 ml, 2,03 mmol)を添加する。反応混合物を6時間室温で攪拌する。, 2N NaOH (5 ml)を添加し、30分、後攪拌する。相分離後、水性相をCH2Cl2 で抽出し、有機相を一緒にし、乾燥させ(Na2SO4)、減圧で濃縮する。
収量:740 mg (99 %), 多孔性固体, 2個のジアステレオマー
固体をエタノール (5 ml)に溶解させ、クエン酸 (2 mmol)を添加する。冷却棚中で油状物が沈殿し、溶液をデカンテーションし、残留物にエーテルを添加する。その際 無色の沈殿が生じ、これを吸引濾取して、乾燥させる。
収量:431 mg (38 %), 2個のジアステレオマー
融点: 162-165 ℃
13C-NMR (CDCl3): 22,55; 22,93; 24,77; 25,59; 25,85; 34,68; 35,08; 37,89; 41,65; 42,72; 59,67; 59,82; 72,34; 72,58; 73,20; 75,05; 107,03; 110,65; 117,98; 118,09; 119,39; 121,46; 126,36; 126,72; 127,02; 127,16; 127,53; 127,78; 129,18; 129,43; 135,19; 135,44; 136,60; 137,57; 138,45; 139,03。
ケトン14 (259 mg, 1,0 mmol) 及び Tryptophol (161 mg, 1 mmol, Acros, 受注番号(Bestell-Nr.) 14060)をアルゴン下でメチレンクロライド(5 ml)に溶解させ、ついでメタンスルホン酸 (106 mg, 1,1 mmol)を添加する。反応混合物を 一晩室温で攪拌し、1N NaOH (10 ml) 及び CH2Cl2 (10 ml)を添加し、30分、後攪拌する。相分離後、水性相をCH2Cl2 で抽出し、有機相を一緒にし、乾燥させ(Na2SO4)、減圧で濃縮する。残留物を酢酸エステル/シクロヘキサン(2:1)を用いてフラシュクロマトグラフィーによって精製する。
収量:187 mg (46 %), 黄色油状物
13C-NMR (CDCl3): 22,59; 25,04; 26,42; 29,36; 35,36; 35,77; 35,84; 39,19; 41,23; 59,73; 68,08; 72,20; 107,00; 110,68; 118,07; 119,37; 121,45; 125,54; 127,01; 128,15; 128,22; 135,45; 138,98; 142,75。
ケトン 15 (237 mg, 1 mmol) 及び トリプトホール(Tryptophol) (161 mg, 1 mmol, Acros, 受注番号(Bestell-Nr.) 14060)をアルゴン下でメチレンクロライド(5 ml)に溶解させ、メタンスルホン酸 (106 mg, 1,1 mmol)を添加する。反応混合物を 一晩室温で攪拌し、1N NaOH (10 ml) 及び CH2Cl2 (10 ml)を添加し、30分、後攪拌する。相分離後、水性相をCH2Cl2 で抽出し、有機相を一緒にし、乾燥させ(Na2SO4)、減圧で濃縮する。残留物を酢酸エステル/シクロヘキサン(1:2)を用いてフラシュクロマトグラフィーによって精製する。
収量:241 mg (63 %), 多孔性固体
13C-NMR (CDCl3): 22,61; 23,60; 24,32; 33,37; 33,46; 36,41; 41,81; 59,82; 60,43; 65,77; 72,34; 72,84; 107,13; 110,72; 118,07; 119,40; 121,50; 123,88; 126,23; 126,42; 126,63; 135,37; 138,77; 140,10。
ケトン 16 (265 mg, 1 mmol) 及び トリプトホール(Tryptophol) (161 mg, 1 mmol, Acros, 受注番号(Bestell-Nr.) 14060)をアルゴン下でメチレンクロライド(5 ml)に溶解させ、メタンスルホン酸 (106 mg, 1,1 mmol)を添加する。反応混合物を 一晩室温で攪拌し、1N NaOH (10 ml) 及び CH2Cl2 (10 ml)を添加し、30分、後攪拌する。相分離後、水性相をCH2Cl2 で抽出し、有機相を一緒にし、乾燥させ(Na2SO4)、減圧で濃縮する。
収量:404 mg (99 %), 多孔性固体
13C-NMR (CDCl3): 22,54; 23,10; 24,38; 25,80; 33,95; 34,16; 34,70; 35,65; 37,95; 41,74; 42,23; 59,68; 59,80; 71,10; 72,29; 74,48; 107,06; 110,66; 118,10; 121,49; 121,62; 127,00; 127,75; 127,96; 130,33; 132,40; 135,32; 135,45; 138,87。
収量:89 %
融点: 133-135℃
2-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)エタノール31
ケトン11 (249 mg, 1,0 mmol) 及び トリプトホール(Tryptophol)誘導体31 (179 mg, 1,0 mmol)をアルゴン下でメチレンクロライド(5 ml)に溶解させ、メタンスルホン酸 (106 mg, 1,1 mmol)を添加する。反応混合物を 一晩室温で攪拌し、1N NaOH (10 ml) 及び CH2Cl2 (10 ml)を添加し、ついで30分、後攪拌する。相分離後、水性相をCH2Cl2 で抽出し、有機相を一緒にし、乾燥させ(Na2SO4)、減圧で濃縮する。残留物を酢酸エステル/シクロヘキサン(1:2)を用いてフラシュクロマトグラフィーによって精製する。
収量:214 mg (52 %), 多孔性固体
13C-NMR (CDCl3): 22,37; 22,97; 23,07; 25,04; 33,51; 34,11; 34,78; 42,02; 59,68; 71,13; 72,99; 103,10; 103,33; 107,62; 107,66; 109,66; 109,92; 111,19; 111,29; 114,63; 114,84; 127,00; 130,79; 131,88; 133,04; 140,67; 156,52; 159,05; 160,78; 163,22。
ケトン12 (249 mg, 1,0 mmol) 及び トリプトホール(Tryptophol)誘導体31 (179 mg, 1 mmol)をアルゴン下でメチレンクロライド(5 ml)に溶解させ、メタンスルホン酸 (106 mg, 1,1 mmol)を添加する。反応混合物を 一晩室温で攪拌し、1N NaOH (10 ml) 及び CH2Cl2 (10 ml)を添加し、30分、後攪拌する。相分離後、水性相をCH2Cl2 で抽出し、有機相を一緒にし、乾燥させ(Na2SO4)、減圧で濃縮する。残留物を酢酸エステル/シクロヘキサン(1:2)を用いてフラシュクロマトグラフィーによって精製する。
収量:213 mg (52 %), 多孔性固体
13C-NMR (CDCl3): 22,37; 23,10; 24,71; 33,68; 33,81; 34,48; 42,01; 59,68; 71,05; 72,91; 103,11; 103,34; 107,57; 107,61; 109,59; 109,86; 111,25; 111,35; 113,97; 114,19; 115,97; 116,17; 125,10; 127,04; 127,13; 129,26; 129,34; 131,90; 140,01; 140,07; 140,75; 156,72; 159,05; 161,47; 163,92。
ケトン 13 (231 mg, 1 mmol) 及び トリプトホール(Tryptophol)誘導体31 (179 mg, 1 mmol)をアルゴン下でメチレンクロライド(5 ml)に溶解させ、メタンスルホン酸 (106 mg, 1,1 mmol)を添加する。反応混合物を 一晩室温で攪拌し、1N NaOH (10 ml) 及び CH2Cl2 (10 ml)を添加し、30分、後攪拌する。相分離後、水性相をCH2Cl2 で抽出し、有機相を一緒にし、乾燥させ(Na2SO4)、減圧で濃縮する。残留物を酢酸エステル/シクロヘキサン(1:2)を用いてフラシュクロマトグラフィーによって精製する。
収量:215 mg (55 %), 多孔性固体
13C-NMR (CDCl3): 22,40; 22,74; 23,07; 25,47; 34,31; 34,51; 34,95; 42,68; 59,69; 72,63; 73,15; 103,03; 103,25; 107,56; 107,61; 109,50; 109,76; 111,27; 111,36; 126,86; 126,96; 127,28; 127,92; 129,60; 131,82; 137,78; 140,59; 156,67; 159,00。
ケトン16 (265 mg, 1,0 mmol) 及び トリプトホール(Tryptophol)誘導体31 (179 mg, 1,0 mmol)をアルゴン下でメチレンクロライド(5 ml)に溶解させ、メタンスルホン酸 (106 mg, 1,1 mmol)を添加する。反応混合物を 一晩室温で攪拌し、1N NaOH (10 ml) 及び CH2Cl2 (10 ml)を添加し、30分、後攪拌する。相分離後、水性相をCH2Cl2 で抽出し、有機相を一緒にし、乾燥させ(Na2SO4)、減圧で濃縮する。残留物を酢酸エステル/シクロヘキサン(1:2)を用いてフラシュクロマトグラフィーによって精製する。
収量:160 mg (37 %), 多孔性固体
13C-NMR (CDCl3): 22,38; 22,91; 25,00; 26,91; 33,89; 34,10; 34,65; 42,02; 42,23; 59,69; 71,27; 72,97; 103,09; 103,32; 107,64; 107,69; 109,68; 109,95; 111,27; 111,37; 126,98; 127,08; 128,10; 130,75; 131,89; 132,98; 135,88; 140,60; 156,73; 159,06。
収量:74 %
融点: 158 ℃
収量:78 %。
ケトン 11 (249 mg, 1,0 mmol) 及び トリプトホール(Tryptophol)誘導体39 (189 mg, 1 mmol)をアルゴン下でメチレンクロライド(5 ml)に溶解させ、メタンスルホン酸 (106 mg, 1,1 mmol)を添加する。反応混合物を 一晩室温で攪拌し、1N NaOH (10 ml) 及び CH2Cl2 (10 ml)を添加し、30分、後攪拌する。相分離後、水性相をCH2Cl2 で抽出し、有機相を一緒にし、乾燥させ(Na2SO4)、減圧で濃縮する。残留物を酢酸エステル/シクロヘキサン(2:1)を用いてフラシュクロマトグラフィーによって精製する。
収量:209 mg (50 %), 多孔性固体
13C-NMR (CDCl3): 22,13; 22,35; 23,50; 24,87; 25,77; 26,00; 26,21; 26,75; 27,34; 30,30; 30,61; 33,68; 34,28; 35,42; 36,08; 38,29; 38,45; 42,04; 42,07; 42,52; 42,62; 65,65; 65,75; 72,92; 74,68; 77,44; 107,61; 110,62; 114,55; 114,58; 114,78; 115,07; 118,06; 118,17; 123,12; 123,30; 127,49; 128,88; 130,73; 130,81; 130,97; 131,04; 132,80; 132,86; 132,89; 134,14; 134,30; 139,65; 160,75; 163,17。
ケトン12 (249 mg, 1 mmol) 及び トリプトホール(Tryptophol)誘導体39 (189 mg, 1 mmol)をアルゴン下でメチレンクロライド(5 ml)に溶解させ、メタンスルホン酸 (106 mg, 1,1 mmol)を添加する。反応混合物を 一晩室温で攪拌し、1N NaOH (10 ml) 及び CH2Cl2 (10 ml)を添加し、30分、後攪拌する。相分離後、水性相をCH2Cl2 で抽出し、有機相を一緒にし、乾燥させ(Na2SO4)、減圧で濃縮する。残留物を酢酸エステル/シクロヘキサン(1:2)を用いてフラシュクロマトグラフィーによって精製する。
収量:277 mg (65 %), 多孔性固体
13C-NMR (CDCl3): 21,55; 21,80; 22,02; 23,35; 25,25; 30,05; 33,21; 33,87; 34,90; 35,49; 38,01; 41,71; 42,10; 42,18; 65,43; 71,24; 72,57; 73,33; 74,70; 107,32; 110,32; 113,84; 114,04; 115,87; 116,07; 117,76; 122,81; 122,93; 125,00; 126,69; 128,60; 129,07; 129,16; 133,87; 138,97; 140,04; 140,09; 161,27; 163,70。
ケトン13 (231 mg, 1 mmol) 及び トリプトホール(Tryptophol)誘導体39 (189 mg, 1 mmol)をアルゴン下でメチレンクロライド(10 ml)に溶解させ、トリフルオロメタンスルホン酸 (0,09 ml, 1,014 mmol)を添加する。反応混合物を 一晩室温で攪拌し、2N NaOH (2 ml)を添加し、30分、後攪拌する。相分離後、水性相をCH2Cl2 で抽出し、有機相を一緒にし、乾燥させ(Na2SO4)、減圧で濃縮する。残存する油状物を エタノール (3 ml)に溶解させ、クエン酸 (1,2 mmol)を添加する。まったく固体が結晶化しないので、溶液を濃縮して、アセトニトリル (20 ml) と共に煮沸し、生じた結晶を吸引濾取する。
収量:160 mg (27 %), 2個のジアステレオマー
融点:245-250 ℃
13C-NMR (DMSO-d6): 20,77; 21,22; 21,77; 22,22; 22,63; 27,88; 29,66; 31,01; 31,98; 32,22; 36,69; 40,94; 43,55; 64,65; 65,49; 71,66; 72,34; 104,72; 110,39; 117,13; 121,80; 126,36; 126,46; 127,24; 127,75; 129,29; 133,85; 139,89; 170,90; 175,48。
ケトン14 (259 mg, 1,0 mmol) 及び トリプトホール(Tryptophol)誘導体39 (189 mg, 1 mmol)をアルゴン下でメチレンクロライド(5 ml)に溶解させ、メタンスルホン酸 (106 mg, 1,1 mmol)を添加する。反応混合物を 一晩室温で攪拌し、1N NaOH (10 ml) 及び CH2Cl2 (10 ml)を添加し、30分、後攪拌する。相分離後、水性相をCH2Cl2 で抽出し、有機相を一緒にし、乾燥させ(Na2SO4)、減圧で濃縮する。生成物を酢酸エステル/シクロヘキサン(2:1)を用いてフラシュクロマトグラフィーによって精製する。
収量:159 mg (37 %), 多孔性固体
13C-NMR (CDCl3): 21,93; 24,95; 26,41; 29,42; 30,06; 34,13; 35,38; 35,58; 38,09; 39,29; 41,21; 65,42; 68,11; 68,26; 72,51; 107,13; 110,32; 117,84; 122,81; 125,56; 127,22; 128,18; 128,21; 128,56; 134,03; 139,40; 142,85; 142,89。
ケトン16 (265 mg, 1 mmol) 及び トリプトホール(Tryptophol)誘導体39 (189 mg, 1 mmol)をアルゴン下でメチレンクロライド(5 ml)に溶解させ、メタンスルホン酸 (106 mg, 1,1 mmol)を添加する。反応混合物を 一晩室温で攪拌し、1N NaOH (10 ml) 及び CH2Cl2 (10 ml)を添加し、30分、後攪拌する。相分離後、水性相をCH2Cl2 で抽出し、有機相を一緒にし、乾燥させ(Na2SO4)、減圧で濃縮する。残留物を酢酸エステル/シクロヘキサン(1:2)を用いてフラシュクロマトグラフィーによって精製する。
収量:300 mg (68 %), 多孔性固体
13C-NMR (CDCl3): 21,55; 22,01; 23,39; 24,59; 25,43; 25,82; 27,03; 29,99; 30,04; 30,29; 33,39; 33,86; 33,95; 34,84; 35,00; 35,80; 37,76; 37,98; 41,65; 41,71; 42,22; 42,33; 65,36; 65,43; 71,25; 72,57; 73,39; 74,43; 107,14; 107,33; 110,29; 117,72; 122,81; 123,01; 126,61; 127,20; 127,69; 128,56; 130,37; 132,40; 132,80; 133,86; 134,02; 135,27; 135,38; 135,81; 138,82; 139,29。
5-フルオリサチン 32 (10 mmol, Lancaster, 受注番号(Bestell-Nr.) 14553) をアセトン46 (50 ml)に溶解させ、K2CO3(138 mg, 1 mmol) を添加し、5時間室温で 攪拌する。反応の進行をDC (溶離剤:酢酸エチル)を用いて調節する。
収量:90 %
融点:153-155℃
1H-NMR-値は文献: G. K. Jnaneshwara, V. H. Deshpande, Synthetic Commun. 1999, 29, 20, 3627 - 3633に相当する。
アルドール生成物48 (10 mmol)をAr-雰囲気下で無水THF (20 ml)に溶解させる。ついで反応混合物を水浴冷却下に BH3×THF (30 ml, 1M 溶液, 30 mmol) を添加し、4時間室温で 攪拌する。反応経過を、DCによって監視する。反応終了後、反応溶液を酢酸エチル (50 ml) 及び H2O (50 ml)から成る混合物に添加する。相分離後、水性相を2回 酢酸エチル(それぞれ30 ml)で抽出する。一緒にされた有機相をNa2SO4を介して乾燥させて、減圧で濃縮する。残留物をシリカゲルを介して酢酸エチルで濾過する。溶剤の除去後に得られる生成物は、十分に純粋な油状物として存在し、自発的に結晶化する。
収量:92 %
融点: 74 - 76℃
スピロ化合物の引き続きの合成に関して、得られた3-(2-ヒドロキシプロピル)-1H-インドールをスピロ化合物の引き続きの合成のために活性化すること場合により必要である。これはアルコール官能基のシリル化によって行われる。
収量:88 %
融点: 56 - 58℃
ケトン 11 (249 mg, 1,0 mmol) 及び トリプトホール(Tryptophol)誘導体50 (265 mg, 1 mmol)をアルゴン下でメチレンクロライド(5 ml)に溶解させ、メタンスルホン酸 (106 mg, 1,1 mmol)を添加する。反応混合物を 一晩室温で攪拌し、1N NaOH (10 ml) 及び CH2Cl2 (10 ml)を添加し、30分、後攪拌する。相分離後、水性相をCH2Cl2 で抽出し、有機相を一緒にし、乾燥させ(Na2SO4)、減圧で濃縮する。生成物を酢酸エステル/シクロヘキサン(2:1)を用いてフラシュクロマトグラフィーによって精製する。
収量:348 mg (82 %), 多孔性固体
13C-NMR (CDCl3): 21,74; 21,94; 24,31; 24,52; 25,61; 25,83; 27,01; 29,85; 30,28; 33,36; 33,83; 37,70; 37,91; 38,09; 41,68; 41,71; 42,33; 65,27; 72,57; 74,34; 103,06; 103,29; 107,84; 107,87; 109,20; 109,46; 111,07; 111,16; 114,23; 114,43; 127,30; 127,40; 130,39; 130,46; 130,65; 132,17; 132,50; 141,21; 156,50; 158,82; 160,42; 162,85。
ケトン 12 (249 mg, 1 mmol) 及び トリプトホール(Tryptophol)誘導体50 (265 mg, 1 mmol)をアルゴン下でメチレンクロライド(5 ml)に溶解させ、メタンスルホン酸 (106 mg, 1,1 mmol)を添加する。反応混合物を 一晩室温で攪拌し、1N NaOH (10 ml) 及び CH2Cl2 (10 ml)を添加し、30分、後攪拌する。相分離後、水性相をCH2Cl2 で抽出し、有機相を一緒にし、乾燥させ(Na2SO4)、減圧で濃縮する。残留物を酢酸エステル/シクロヘキサン(1:2)を用いてフラシュクロマトグラフィーによって精製する。
収量:80 mg (19 %), 多孔性固体
13C-NMR (CDCl3): 21,74; 21,94; 24,31; 24,52; 25,61; 25,83; 27,01; 29,85; 30,28; 33,36; 33,83; 37,70; 37,91; 38,09; 41,68; 41,71; 42,33; 65,27; 72,57; 74,34; 103,06; 103,29; 107,84; 107,87; 109,20; 109,46; 111,07; 111,16; 114,23; 114,43; 127,30; 127,40; 130,39; 130,46; 130,65; 132,17; 132,50; 141,21; 156,50; 158,82; 160,42; 162,85。
ケトン 13 (231 mg, 1 mmol) 及び トリプトホール(Tryptophol)誘導体50 (265 mg, 1 mmol)をアルゴン下でメチレンクロライド(5 ml)に溶解させ、メタンスルホン酸 (106 mg, 1,1 mmol)を添加する。反応混合物を 一晩室温で攪拌し、1N NaOH (10 ml) 及び CH2Cl2 (10 ml)を添加し、30分、後攪拌する。相分離後、水性相をCH2Cl2 で抽出し、有機相を一緒にし、乾燥させ(Na2SO4)、減圧で濃縮する。残留物を酢酸エステル/シクロヘキサン(1:2)を用いてフラシュクロマトグラフィーによって精製する。
収量:128 mg (31 %), 多孔性固体
13C-NMR (CDCl3): 21,74; 21,96; 22,81; 24,61; 25,61; 25,94; 27,01; 29,87; 30,29; 33,99; 35,30; 35,90; 37,77; 37,90; 41,65; 42,75; 42,87; 65,27; 65,36; 72,60; 72,97; 75,02; 75,28; 102,89; 103,31; 107,84; 108,00; 109,28; 109,54; 111,06; 111,26; 126,74; 127,33; 127,49; 127,78; 129,20; 129,49; 131,92; 132,15; 136,56; 137,79; 140,61; 141,31; 156,50; 158,83。
ケトン 14 (259 mg, 1,0 mmol) 及び トリプトホール(Tryptophol)誘導体50 (265 mg, 1 mmol)をアルゴン下でメチレンクロライド(5 ml)に溶解させ、メタンスルホン酸 (106 mg, 1,1 mmol)を添加する。反応混合物を 一晩室温で攪拌し、1N NaOH (10 ml) 及び CH2Cl2 (10 ml)を添加し、30分、後攪拌する。相分離後、水性相をCH2Cl2 で抽出し、有機相を一緒にし、乾燥させ(Na2SO4)、減圧で濃縮する。残留物を酢酸エステル/シクロヘキサン(2:1)を用いてフラシュクロマトグラフィーによって精製する。
収量:149 mg (34 %), 多孔性固体
13C-NMR (CDCl3): 21,74; 21,94; 24,31; 24,52; 25,61; 25,83; 27,01; 29,85; 30,28; 33,36; 33,83; 37,70; 37,91; 38,09; 41,68; 41,71; 42,33; 65,27; 72,57; 74,34; 103,06; 103,29; 107,84; 107,87; 109,20; 109,46; 111,07; 111,16; 114,23; 114,43; 127,30; 127,40; 130,39; 130,46; 130,65; 132,17; 132,50; 141,21; 156,50; 158,82; 160,42; 162,85。
ケトン16 (265 mg, 1 mmol) 及び トリプトホール(Tryptophol)誘導体50 (265 mg, 1 mmol)をアルゴン下でメチレンクロライド(5 ml)に溶解させ、メタンスルホン酸 (106 mg, 1,1 mmol)を添加する。反応混合物を 一晩室温で攪拌し、1N NaOH (10 ml) 及び CH2Cl2 (10 ml)を添加し、30分、後攪拌する。相分離後、水性相をCH2Cl2 で抽出し、有機相を一緒にし、乾燥させ(Na2SO4)、減圧で濃縮する。残留物を酢酸エステル/シクロヘキサン(1:2)を用いてフラシュクロマトグラフィーによって精製する。
収量:93 mg (21 %), 多孔性固体
13C-NMR (CDCl3): 21,61; 24,27; 25,41; 25,61; 26,88; 29,72; 30,15; 33,81; 37,58; 37,78; 41,52; 42,34; 43,44; 65,28; 75,52; 74,34; 103,17; 103,40; 107,95; 108,00; 109,35; 109,61; 111,14; 111,24; 127,39; 127,49; 127,84; 128,08; 130,49; 130,75; 132,23; 132,56; 135,23; 141,26; 156,69; 159,01。
Es wurden einer 溶液 des 対応する1,1-[3-(ジメチルアミノ-フェニルメチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン誘導体(DCM中に0.1M, 100 μmol) の溶液1 ml をマイクロ波反応グラス(Mikrowellen-Reaktionsglas)中に入れ、1 ml の対応する酸クロライド溶液 (DCM中に0,2 M、200 μmol) 及び 0,5 mlのN-エチルイソプロピルアミン溶液 (0,4 M, 200 μmol)を添加する。ついでマイクロ波反応グラスを封印して、10分間、120℃でマイクロ波 (Biotage)中で照射する (予備攪拌10秒、吸収レベル ノーマル)。
ヒトμ−オピエート受容体に対する親和性の測定方法
ヒト μ-オピアート受容体に対する受容体親和性を、マイクロタイタープレート中の均質な混合物の形で測定する。このためにCHO−K1細胞-------- これはヒトμ-オピエート受容体 を発現する(RB-HOM-Rezeptormembran-Praparation、NEN社、Zaventem、ベルギー)-------- の受容体膜調製物 (250μLの インキュベーション混合物あたり15−40μg の蛋白質)を用いて、それぞれ試験すべき置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン誘導体の系統的希釈物を、1 nmol/l の 放射性リガンド [3H]-ナロキソン(NET719、NEN社、Zaventem、ベルギー) 並びに1mgのWGA-SPA-Beads (Wheat germ agglutinin SPA Beads、Amersham/Pharmacia社、フライブルグ、ドイツ)の存在下に全容量 250μLで 90分間室温でインキュベートする。インキュベーション緩衝液として、0.06 重量% ウシ血青アルブミンが補充された50mmol/l のトリス-HClを使用する。非特異性結合の測定のために、更に100 μmol/l のナロキソンを添加する。90分のインキュベート時間の終了後、マイクロタイタープレートを20 分間1000gで遠心分離し、放射能をβ-カウンター(Microbeta-Trilux、PerkinElmer Wallac社、フライブルグ、ドイツ) で測定する。放射性リガンドの置換率(die prozentuale Verdraengung)をヒトμ-オピアート受容体へのその結合から1 μmol/l の供試化合物濃度で測定し、特異結合の阻害率 として示す。
この試験管内試験を実施するために、シナプトゾームをラット脳領域から新たに単離する。それぞれいわゆる“P2 ”-フラクションを使用する。これはGray 及び Whittaker (E.G. Gray and V.P. Whittaker (1962) J. Anat. 76, 79-88)の指示にしたがって調製する。NA取り込みに関しては、この小胞性粒子を雄性ラット脳の視床下部から単離する。
鎮痛効果の試験を、マウスでのフェニルキノン- 誘発されたライシング(これは I.C. Hendershot 及び J. Forsaith (1959) J. Pharmacol. Exp. Ther. 125、237-240に従って変えられている)で行う。これに体重25〜30gを有する雄性NMRI- マウスを使用する。1つの物質投薬量につきマウス10匹のグループに、マウス1匹につき試験物質0.3mlの静脈内投与10分後に0.02%フエニルキノン- 水溶液(フエニルベンゾキノン、シグマ社、ダイセンホーフエン;5%エタノールの添加下に溶液を製造し、45℃で水浴中で保存する)を腹腔内投与して保つ。動物を個々に観察かご中に入れる。押しボタン計数器を用いてフエニルキノン投与5〜20分後、苦痛誘発された伸展運動(いわゆるライスング- 反応=後足の伸展と共に体をまっすぐ伸ばす)を数える。コントロールとして生理食塩水しか与えられない動物も並行してテストする。すべての物質を、10mg/kgの標準投与でテストする。物質によるライシング反応の百分率阻害(%阻害)を次の式から算出する。
Claims (17)
- そのラセミ化合物、その対掌体、そのジアステレオマー、その対掌体又はジアステレオマーの混合物、又は 個々の対掌体又はジアステレオマーの混合物、その塩基及び(又は) 生理学的に許容し得る酸の塩の形にある、一般式I
R1及びR2 は相互に無関係にH; C1-5-アルキル(これらはそれぞれ、飽和又は不飽和、分枝状又は非分枝状である。)を示し、但しこの際 R1 及びR2 は同時にHを意味しないか、
又は基 R1 及び R2 は一緒になって CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR11CH2CH2 又は (CH2)3-6 を示し、
この際 R11 はH; C1-5-アルキル又はC3-8-シクロアルキル(これらはそれぞれ、飽和又は不飽和、分枝状又は非分枝状、モノ又はポリ置換されているか又は置換されていない。); アリール、又はヘテロアリール(これらはそれぞれ、モノ又はポリ置換されているか又は置換されていない。); 又はC1-3-アルキル基を介して結合するアリール又はC3-8-シクロアルキル又はヘテロアリール(これらはそれぞれ、置換されていないか又はモノ又はポリ置換されている。)を示し、
R3 はアリール、ヘテロアリール(これらはそれぞれ、置換されていないか又は モノ又はポリ置換されている。); C1-3-アルキル基を介して結合するアリール−又はヘテロアリール基(これらはそれぞれ、置換されていないか又はモノ又はポリ置換されている。); C3-8-シクロアルキル 又は C1-8-アルキル(これらは置換されていないか又は モノ又はポリ置換されている。)を示し、
Wは NR4、O又はSを示し、
そして
R4 はH; C1-5-アルキル(これは飽和又は不飽和の, 分枝状又は非分枝状、置換されていないか又は モノ又はポリ置換されている。); アリール、又はヘテロアリール(これらはそれぞれ、置換されているか又は置換されていない。); C1-3-アルキル基を介して結合するアリール、ヘテロアリール 又は シクロアルキル(これらはそれぞれ、モノ又はポリ置換されているか又は置換されていない。); COR12; CSR12; SO2R12 を示し、
この際、R12 はH; C1-8--アルキル(これらはそれぞれ、飽和又は不飽和、分枝状又は非分枝状、モノ又はポリ置換されているか又は置換されていない。); C3-8-シクロアルキル(これらはそれぞれ、飽和又は不飽和、モノ又はポリ置換されているか又は置換されていない。); アリール−又は ヘテロアリール(これらはそれぞれ、モノ又はポリ置換されているか又は置換されていない。); 又はC1-3-アルキルを介して結合するアリール、C3-8-シクロアルキル 又は ヘテロアリール(これらはそれぞれ、モノ又はポリ置換されているか又は置換されていない。); (CHRa)qOR13 (式中、q=0、1又は2、そして Ra = H)、メチル又はエチル; NR14R15 を示し、
R5 はH; C1-5-アルキル(これは飽和又は不飽和、分枝状又は非分枝状、置換されていないか又は モノ又はポリ置換されている。); COOR13、CONR13、OR13; C3-8-シクロアルキル(これは飽和又は不飽和の、置換されていないか又は モノ又はポリ置換されている。); アリール−又は ヘテロアリール(これらは置換されていないか又は モノ又はポリ置換されている。); 又はC1-3-アルキルを介して結合するアリール、C3-8-シクロアルキル 又は ヘテロアリール(これらは置換されていないか又は モノ又はポリ置換されている。)を示し、
R6 はH; OR13、COOR13、NR14R15; C1-5-アルキル(これは飽和又は不飽和、分枝状又は非分枝状、置換されていないか又は モノ又はポリ置換されている。); C3-8-シクロアルキル(これは飽和又は不飽和の、置換されていないか又は モノ又はポリ置換されている。); フェニル; 又はC1-3-アルキルを介して結合するアリール、又はヘテロアリールを示し、
R7、R8、R9 及び R10 は相互に無関係に はH、F、Cl、Br、NO2、CF3、OR13、CN、COOR13、NR14R15; C1-5-アルキル、フェニル 又は ベンジルを示し、
この場合、R13 はH; C1-5-アルキル(これらはそれぞれ、飽和又は不飽和、分枝状又は非分枝状、置換されていないか又は モノ又はポリ置換されている。); C3-8-シクロアルキル(これらはそれぞれ、飽和又は不飽和、置換されていないか又は モノ又はポリ置換されている。); アリール−又は ヘテロアリール(これらは置換されていないか又は モノ又はポリ置換されている。); 又はC1-3-アルキルを介して結合するアリール、C3-8-シクロアルキル 又は ヘテロアリール(これらは置換されていないか又は モノ又はポリ置換されている。)を示し、
R14 及びR15 は相互に無関係にH又は C1-5-アルキルを示し、
又はR14 及びR15 は一緒になって CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR16CH2CH2又は (CH2)3-6 を形成し、
この場合、R16 はH; C1-5-アルキル(これは飽和又は不飽和である。)を示し、
XはO、S、SO、SO2 又は NR17 を示し、
この場合、R17 はH; C1-5-アルキル(これは飽和又は不飽和、分枝状又は非分枝状である。)、それぞれ モノ又はポリ置換されているか又は置換されていない。); COR12又は SO2R12 を示す。}
で表わされるスピロ環状シクロヘキサン誘導体。 - R1 及び R2 が相互に無関係にH又は C1-6-アルキルを示し、但し R1 及び R2 は同時にHを意味しないか、又は R1 及び R2 は一緒になって CH2CH2OCH2CH2、又は (CH2)3-5 を示す、請求項1記載の置換されたシクロヘキサン誘導体。
- R1 及びR2 がCH3 を示す、請求項2記載の置換されたシクロヘキサン誘導体。
- R3 がフェニル 又はチエニル(これらはそれぞれ、置換されていないか、又はF、Cl、CN、NO2、SH、S-C1-6-アルキル、OH、O-C1-6-アルキル、CO2H、CO2-C1-6-アルキル、CF3、C1-6-アルキルによって モノ又はポリ置換されている。); C1-3-アルキル鎖を介して結合するフェニル基(これらはそれぞれ、置換されていないか、又はF、Cl、CN、NO2、SH、S-C1-6-アルキル、OH、O-C1-6-アルキル、CO2H、CO2-C1-6-アルキル、CF3、C1-6-アルキルによって モノ又はポリ置換されている。)を示す、請求項1記載の置換されたシクロヘキサン誘導体。
- R3 がフェニル(これは置換されていないか又はCl又はFによってモノ置換されている。)、フェネチル 又はチエニルを示す、請求項4記載の置換されたシクロヘキサン誘導体。
- R5 がH又は CH3 を示す、請求項1記載の置換されたシクロヘキサン誘導体。
- R6 がHを示す、請求項1記載の置換されたシクロヘキサン誘導体。
- 基R8 及びR9 が相互に無関係に はH; C1-5-アルキル、F、Cl、Br、I、OH、OCH3、COOH、COOCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2 又は NO2 を示し、一方基 R10 及び R7 がHである、請求項1記載の置換されたシクロヘキサン誘導体。
- R8 がH、F 又は CH3 を示し、一方基 R7、R9 及び R10 がHを示す、請求項1記載の置換されたシクロヘキサン誘導体。
- R17 がH 又は COR12 を示す、請求項1記載の 置換されたシクロヘキサン誘導体。
- R12 がフェニル、フェネチル、フェネテニル、1-メチル-フェネテニル、又は ベンジル、(これらは置換されていないか、又はF、Cl、Br、I、CN、NH2、NH-C1-6-アルキル、NH- C1-6-アルキル-OH、N(C1-6アルキル)2、N(C1-6-アルキル-OH)2、NO2、SH、S-C1-6-アルキル、OH、O-C1-6-アルキル、O-C1-6アルキル-OH、C(=O)C1-6-アルキル、CO2H、CO2-C1-6-アルキル、CF3、C1-6-アルキルによって モノ又はポリ置換されている。) ;チエニル 又は ベンゾチエニル(これらは場合により、CH2- 又はCH2CH2-鎖を介して架橋しているか、それぞれ置換されていないか、又はF、Cl、Br、I、CN、NH2、NH-C1-6-アルキル、NH- C1-6-アルキル-OH、N(C1-6アルキル)2、N(C1-6-アルキル-OH)2、NO2、SH、S-C1-6-アルキル、OH、O-C1-6-アルキル、O-C1-6アルキル-OH、C(=O)C1-6-アルキル、CO2H、CO2-C1-6-アルキル、CF3、C1-6-アルキルによってモノ又はポリ置換されている。); 又は シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル(これらは場合により、CH2- 又は CH2CH2-鎖を介して架橋しているか、それぞれ 置換されていないか、又はF、Cl、Br、-CN、NH2、NH-C1-6-アルキル、NH-C1-6-アルキル-OH、C1-6-アルキル、N(C1-6-アルキル)2、N(C1-6-アルキル-OH)2、NO2、SH、S-C1-6-アルキル、S-ベンジル、O-C1-6-アルキル、OH、O-C1-6-アルキル-OH、=O、O-ベンジル、C(=O)C1-6-アルキル、CO2H、CO2-C1-6-アルキル 又は ベンジルによってモノ又はポリ置換されている。); (CHRa)qOR13(式中、q=1又は2、そして Ra = H 又は メチル)を示す、請求項10記載の置換されたシクロヘキサン誘導体。
- そのラセミ化合物、その対掌体、そのジアステレオマー、その対掌体又はジアステレオマーの混合物、又は 個々の対掌体又はジアステレオマーの混合物、その塩基及び(又は) 生理学的に許容し得る酸の塩の形にある、
下記の群:
(17) 1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン、
(18) 1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン、
(19) 1,1-[3-(ジメチルアミノ-フェニルメチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン、
(20) 1,1-[3-(ジメチルアミノ-(フェニルエチル)-メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン シトラート、
(21) 1,1-[3-(ジメチルアミノ-(チオフェン-2-イル)-メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン、
(22) 1,1-[3-(4-クロロフェニル-(ジメチルアミノ)-メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン、
(23) シクロヘキシル{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-フルオロフェニル)-メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン-2-イル}メタノン、
(24) フェニル{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-フルオロフェニル)-メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン-2-イル}メタノン、
(25) 1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-フルオロフェニル)-メチル)-ペンタメチレン]-1,3,4,9-テトラヒドロ-ピラノ[3,4-b]インドール、、
(26) 1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)-メチル)-ペンタメチレン]-1,3,4,9-テトラヒドロ-ピラノ[3,4-b]インドール、
(27) 1,1-[3-(ジメチルアミノ-(フェニル)-メチル)-ペンタメチレン]-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール シトラート、
(28) 1,1-[3-(ジメチルアミノ-(フェニルエチル)-メチル)-ペンタメチレン]-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール、
(29) 1,1-[3-(ジメチルアミノ-(チオフェン-2-イル)-メチル)-ペンタメチレン]-1,3,4,9-テトラヒドロ-ピラノ[3,4-b]インドール、
(30) 1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-クロロフェニル)-メチル)-ペンタメチレン]-1,3,4,9-テトラヒドロ-ピラノ[3,4-b]インドール、
(35) 6-フルオロ-1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-フルオロフェニル)-メチル)-ペンタメチレン]-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール、
(36) 6-フルオロ-1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)-メチル)-ペンタメチレン]-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール、
(37) 6-フルオロ-1,1-[3-(ジメチルアミノ-(フェニル)-メチル)-ペンタメチレン]-1,3,4,9-テトラヒドロ-ピラノ[3,4-b]インドール、
(38) 6-フルオロ-1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-クロロフェニル)-メチル)-ペンタメチレン]-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール、
(40) 3,6-ジメチル-1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-フルオロフェニル)-メチル)-ペンタメチレン]-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール、
(41) 3,6-ジメチル-1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)-メチル)-ペンタメチレン]-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール、
(42) 3,6-ジメチル-1,1-[3-(ジメチルアミノ-(フェニル)-メチル)-ペンタメチレン]-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール シトラート、
(43) 3,6-ジメチル-1,1-[3-(ジメチルアミノ-(フェニルエチル)-メチル)-ペンタメチレン]-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール、
(44) 3,6-ジメチル-1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-クロロフェニル)-メチル)-ペンタメチレン]-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール、
(51) 6-フルオロ-3-メチル-1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-フルオロフェニル)-メチル)-ペンタメチレン]-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール、
(52) 6-フルオロ-3-メチル-1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)-メチル)-ペンタメチレン]-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール、
(53) 6-フルオロ-3-メチル-1,1-[3-(ジメチルアミノ-(フェニル)-メチル)-ペンタメチレン]-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール、
(54) 6-フルオロ-3-メチル-1,1-[3-(ジメチルアミノ-(フェニルエチル)-メチル)-ペンタメチレン]-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール、
(55) 6-フルオロ-3-メチル-1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-クロロフェニル)-メチル)-ペンタメチレン]-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール、
(56) 1-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-フェニルメチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン-2-イル}-3,3-ジメチルブタン-1-オン、
(57) 2-[(3,4-ジメトキシフェニル)アセチル]-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-フェニルメチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(58) 1-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-フェニルメチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン-2-イル}-2-メチル-3-フェニルプロプ-2-エン-1-オン、
(59) 2-(シクロヘキシルカルボニル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-フェニルメチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(60) 2-[(4-クロロフェノキシ)アセチル]-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-フェニルメチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(61) 1-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-フェニルメチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン-2-イル}-3-(2-クロロフェニル)プロプ-2-エン-1-オン、
(62) 1-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン-2-イル}-3,3-ジメチルブタン-1-オン、
(63) 2-[(3,4-ジメトキシフェニル)アセチル]-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(64) 1-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン-2-イル}-2-メチル-3-フェニルプロプ-2-エン-1-オン、
(65) 2-[(4-クロロフェノキシ)アセチル]-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(66) 1-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン-2-イル}-3,3-ジメチルブタン-1-オン、
(67) 2-[(3,4-ジメトキシフェニル)アセチル]-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(68) 1-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン-2-イル}-2-メチル-3-フェニルプロプ-2-エン-1-オン、
(69) 2-(シクロヘキシルカルボニル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(70) 2-[(4-クロロフェノキシ)アセチル]-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(71) 2-(1-ベンゾチエン-2-イルカルボニル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(72) 1-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン-2-イル}-3-(2-クロロフェニル)プロプ-2-エン-1-オン、
(73) 1-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-クロロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン-2-イル}-3,3-ジメチルブタン-1-オン、
(74) 2-[(3,4-ジメトキシフェニル)アセチル]-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-クロロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(75) 1-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-クロロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン-2-イル}-2-メチル-3-フェニルプロプ-2-エン-1-オン、
(76) 2-(シクロヘキシルカルボニル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-クロロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(77) 2-[(4-クロロフェノキシ)アセチル]-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-クロロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(78) 2-(1-ベンゾチエン-2-イルカルボニル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-クロロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(79) 2-アセチル-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-フェニルメチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(80) 1-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-フェニルメチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン-2-イル}-3-フェニルプロプ-2-エン-1-オン、
(81) 2-(メトキシアセチル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-フェニルメチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(82) 2-(2-チエニルアセチル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-フェニルメチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(83) 2-(ベンジルオキシアセチル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-フェニルメチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(84) アセチル-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(85) 2-(3-シクロペンチルプロパノイル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(86) 1-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン-2-イル}-3-フェニルプロプ-2-エン-1-オン、
(87) 2-(2-チエニルアセチル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(88) 2-(ベンジルオキシアセチル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(89) アセチル-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(90) 2-(3-シクロペンチルプロパノイル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(91) 2-(シクロプロピルカルボニル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(92) 2-(メトキシアセチル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(93) 2-(2-チエニルアセチル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(94) 2-(ベンジルオキシアセチル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(95) 2-(3-シクロペンチルプロパノイル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-クロロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(96) 2-(シクロプロピルカルボニル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-クロロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(97) 2-(メトキシアセチル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-クロロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(98) 2-(2-チエニルアセチル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-クロロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(99) 2-(ベンジルオキシアセチル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-クロロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(100) 2-(2-エチルヘキサノイル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-フェニルメチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(101) 2-イソブチリル-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-フェニルメチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(102) 2-プロピオニル-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-フェニルメチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(103) 2-(1-ベンゾチエン-3-イルカルボニル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-フェニルメチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(104) 2-[(4-フルオロフェニル)アセチル]-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-フェニルメチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(105) 2-(3-クロロ-1-ベンゾチエン-2-イルカルボニル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-フェニルメチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(106) 2-(2-エチルヘキサノイル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(107) 2-イソブチリル-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(108) 2-プロピオニル-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(109) 2-シクロペンチルカルボニル-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(110) 2-[(4-フルオロフェニル)アセチル]-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(111) 2-(2-エチルヘキサノイル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(112) 2-イソブチリル-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(113) 2-プロピオニル-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(114) 2-(1-ベンゾチエン-3-イルカルボニル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(115) 2-シクロペンチルカルボニル-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(116) 2-[(4-フルオロフェニル)アセチル]-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(117) 2-(3-クロロ-1-ベンゾチエン-2-イルカルボニル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(118) 2-(2-エチルヘキサノイル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-クロロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(119) 2-イソブチリル-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-クロロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(120) 2-プロピオニル-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-クロロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(121) 2-(1-ベンゾチエン-3-イルカルボニル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-クロロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(122) 2-シクロペンチルカルボニル-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-クロロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(123) 2-[(4-フルオロフェニル)アセチル]-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-クロロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(124) 2-(3-クロロ-1-ベンゾチエン-2-イルカルボニル)--{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-クロロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(125) 2-シクロペンチルカルボニル-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-フェニルメチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(126) 2-[(3-メトキシフェニル)アセチル]-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(127) 2-(2-フェノキシプロパノイル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(128) 2-[5-メチルベンゾチエン-2-イルカルボニル]-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(129) 1-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン-2-イル}-3-メチルブタン-1-オン、
(130) 1-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン-2-イル}-3-フェニルプロパン-1-オン、
(131) 2-(3-フェニルプロパノイル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-クロロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(132) 2-[(3-ブロモフェニル)アセチル]-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-クロロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(133) 2-(2-フェノキシプロパノイル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-クロロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(134) 1-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-クロロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン-2-イル}-3-メチルブタン-1-オン、
(135) (3-フェニルプロパノイル)-1-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-クロロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(136) 2-[(3-メトキシフェニル)アセチル]-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-フェニルメチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(137) 2-(2-フェノキシプロパノイル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-フェニルメチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(138) 1-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-フェニルメチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン-2-イル}-3-メチルブタン-1-オン、
(139) 1-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン-2-イル}-2-エチルブタン-1-オン、
(140) 2-[(3-メトキシフェニル)アセチル]-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(141) 2-(2-フェノキシプロパノイル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(142) 1-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン-2-イル}-3-フェニルプロパン-1-オン、
から選ばれる、請求項1記載のスピロ環状シクロヘキサン誘導体。 - 一般式I
で表わされるスピロ環状シクロヘキサン誘導体の製造方法において、
一般式A
で表わされる出発化合物と反応させて、上記一般式Iで表わされる化合物とする、上記一般式Iで表わされるスピロ環状シクロヘキサン誘導体の製造方法。 - 場合により、そのラセミ化合物、その対掌体、そのジアステレオマー、その対掌体又はジアステレオマーの混合物、又は 個々の対掌体又はジアステレオマーの混合物、その塩基及び(又は) 生理学的に許容し得る酸の塩の形にある、請求項1記載の、一般式Iで表わされるスピロ環状シクロヘキサン誘導体少なくとも1種、及び場合により 適当な添加剤及び(又は)助剤 及び(又は) 場合により その他の有効物質を含有する医薬。
- 場合により そのラセミ化合物、その対掌体、そのジアステレオマー、その対掌体又はジアステレオマーの混合物、又は 個々の対掌体又はジアステレオマーの混合物、その塩基及び(又は) 生理学的に許容し得る酸の塩の形にある、請求項1記載の一般式Iで表わされるスピロ環状シクロヘキサン誘導体の、痛み、特に急性痛、神経障害痛又は慢性痛の治療用医薬の製造への使用。
- 場合により そのラセミ化合物、その対掌体、そのジアステレオマー、その対掌体又はジアステレオマーの混合物、又は 個々の対掌体又はジアステレオマーの混合物、その塩基及び(又は) 生理学的に許容し得る酸の塩の形にある、請求項1記載の一般式Iで表わされるスピロ環状シクロヘキサン誘導体の、うつ病、尿失禁、下痢、掻痒症、アルコール−及びドラッグ乱用、薬物依存、やる気喪失の治療用及び(又は)抗不安用医薬の製造への使用。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE102006019597A DE102006019597A1 (de) | 2006-04-27 | 2006-04-27 | Spirocyclische Cyclohexan-Derivate |
PCT/EP2007/003630 WO2007124903A1 (de) | 2006-04-27 | 2007-04-25 | Spirocycliche cyclohexanderivate mit analgesischer wirkung |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2009534437A true JP2009534437A (ja) | 2009-09-24 |
Family
ID=38293936
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009506976A Pending JP2009534437A (ja) | 2006-04-27 | 2007-04-25 | 鎮痛作用を有するスピロ環状シクロヘキサン誘導体 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8124788B2 (ja) |
EP (1) | EP2010531B1 (ja) |
JP (1) | JP2009534437A (ja) |
AT (1) | ATE520693T1 (ja) |
CA (1) | CA2649349A1 (ja) |
CY (1) | CY1111903T1 (ja) |
DE (1) | DE102006019597A1 (ja) |
DK (1) | DK2010531T3 (ja) |
ES (1) | ES2368266T3 (ja) |
PL (1) | PL2010531T3 (ja) |
PT (1) | PT2010531E (ja) |
SI (1) | SI2010531T1 (ja) |
WO (1) | WO2007124903A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103025732A (zh) * | 2010-07-28 | 2013-04-03 | 格吕伦塔尔有限公司 | 顺式-四氢-螺(环己烷-1,1’-吡啶并[3,4-b]吲哚)-4-胺衍生物 |
Families Citing this family (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE102005016460A1 (de) * | 2005-04-11 | 2006-10-19 | Grünenthal GmbH | Spriocyclische Cyclohexanderivate zur Behandlung von Substanzabhängigkeit |
DE102006033114A1 (de) * | 2006-07-18 | 2008-01-24 | Grünenthal GmbH | Spirocyclische Azaindol-Derivate |
AU2009204048B2 (en) | 2008-01-11 | 2013-08-01 | Albany Molecular Research, Inc. | (1-azinone) -substituted pyridoindoles as MCH antagonists |
KR20120075499A (ko) | 2008-03-27 | 2012-07-06 | 그뤼넨탈 게엠베하 | 치환된 4-아미노사이클로헥산 유도체 |
KR101615505B1 (ko) | 2008-03-27 | 2016-04-26 | 그뤼넨탈 게엠베하 | 치환된 스피로사이클릭 사이클로헥산 유도체 |
SI2271613T1 (sl) | 2008-03-27 | 2014-08-29 | Grunenthal Gmbh | Hidroksimetilcikloheksilamini |
CL2009000733A1 (es) | 2008-03-27 | 2009-05-15 | Gruenenthal Chemie | Compuestos derivados de (hetero) aril-ciclohexano sustituidos, composicion farmaceutica que contiene a dicho compuesto y su uso como moduladores del receptor de opioides µ y el receptor orl-1 para tratar el dolor, ansiedad, depresion, epilepsia, alzheimer, demencia senil, sintomas de abstinencia, abuso de alcohol. |
RU2526251C2 (ru) | 2008-03-27 | 2014-08-20 | Грюненталь Гмбх | Замещенные циклогексилдиамины |
WO2009118169A1 (de) * | 2008-03-27 | 2009-10-01 | Grünenthal GmbH | Spiro(5.5)undecan derivate |
WO2011003007A1 (en) | 2009-07-01 | 2011-01-06 | Albany Molecular Research, Inc. | Azabicycloalkane-indole and azabicycloalkane-pyrrolo-pyridine mch-1 antagonists, methods of making, and use thereof |
US8618299B2 (en) | 2009-07-01 | 2013-12-31 | Albany Molecular Research, Inc. | Azinone-substituted azapolycycle MCH-1 antagonists, methods of making, and use thereof |
US9073925B2 (en) | 2009-07-01 | 2015-07-07 | Albany Molecular Research, Inc. | Azinone-substituted azabicycloalkane-indole and azabicycloalkane-pyrrolo-pyridine MCH-1 antagonists, methods of making, and use thereof |
US8637501B2 (en) | 2009-07-01 | 2014-01-28 | Albany Molecular Research, Inc. | Azinone-substituted azepino[b]indole and pyrido-pyrrolo-azepine MCH-1 antagonists, methods of making, and use thereof |
US8993765B2 (en) | 2010-12-21 | 2015-03-31 | Albany Molecular Research, Inc. | Tetrahydro-azacarboline MCH-1 antagonists, methods of making, and uses thereof |
WO2012088038A2 (en) | 2010-12-21 | 2012-06-28 | Albany Molecular Research, Inc. | Piperazinone-substituted tetrahydro-carboline mch-1 antagonists, methods of making, and uses thereof |
CN102659662A (zh) * | 2012-03-28 | 2012-09-12 | 华东师范大学 | 3-r-3-羟基-2-氧化吲哚类化合物的合成方法 |
CN106255680B (zh) | 2014-02-27 | 2019-10-22 | 格吕伦塔尔有限公司 | 制备5-氟色醇的方法 |
TW201607923A (zh) | 2014-07-15 | 2016-03-01 | 歌林達有限公司 | 被取代之氮螺環(4.5)癸烷衍生物 |
CA2955071A1 (en) | 2014-07-15 | 2016-01-21 | Grunenthal Gmbh | Substituted azaspiro(4.5)decane derivatives |
WO2017121649A1 (en) | 2016-01-13 | 2017-07-20 | Grünenthal GmbH | 3-(carboxymethyl)-8-amino-2-oxo-1,3-diaza-spiro-[4.5]-decane derivatives |
WO2017121650A1 (en) | 2016-01-13 | 2017-07-20 | Grünenthal GmbH | 8-amino-2-oxo-1,3-diaza-spiro-[4.5]-decane derivatives |
EP3402781B1 (en) | 2016-01-13 | 2020-03-04 | Grünenthal GmbH | 3-((hetero-)aryl)-8-amino-2-oxo-1,3-diaza-spiro-[4.5]-decane derivatives |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20050261327A1 (en) * | 2004-05-20 | 2005-11-24 | Bock Mark G | 2-(Bicyclo)alkylamino-derivatives as mediatores of chronic pain and inflammation |
JP2006508114A (ja) * | 2002-11-11 | 2006-03-09 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | スピロ環状シクロヘキサン誘導体 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2663935A1 (fr) * | 1990-06-27 | 1992-01-03 | Adir | Nouveaux 1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino [4,5-b] indoles et 1,2,3,4-tetrahydrobethacarbolines, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
DE10360793A1 (de) | 2003-12-23 | 2005-07-28 | Grünenthal GmbH | Spirocyclische Cyclohexan-Derivate |
DE10360792A1 (de) * | 2003-12-23 | 2005-07-28 | Grünenthal GmbH | Spirocyclische Cyclohexan-Derivate |
DE102004039382A1 (de) | 2004-08-13 | 2006-02-23 | Grünenthal GmbH | Spirocyclische Cyclohexan-Derivate |
DE102005016460A1 (de) * | 2005-04-11 | 2006-10-19 | Grünenthal GmbH | Spriocyclische Cyclohexanderivate zur Behandlung von Substanzabhängigkeit |
-
2006
- 2006-04-27 DE DE102006019597A patent/DE102006019597A1/de not_active Withdrawn
-
2007
- 2007-04-25 CA CA002649349A patent/CA2649349A1/en not_active Abandoned
- 2007-04-25 WO PCT/EP2007/003630 patent/WO2007124903A1/de active Application Filing
- 2007-04-25 AT AT07724560T patent/ATE520693T1/de active
- 2007-04-25 EP EP07724560A patent/EP2010531B1/de not_active Not-in-force
- 2007-04-25 ES ES07724560T patent/ES2368266T3/es active Active
- 2007-04-25 PT PT07724560T patent/PT2010531E/pt unknown
- 2007-04-25 SI SI200730703T patent/SI2010531T1/sl unknown
- 2007-04-25 DK DK07724560.3T patent/DK2010531T3/da active
- 2007-04-25 PL PL07724560T patent/PL2010531T3/pl unknown
- 2007-04-25 JP JP2009506976A patent/JP2009534437A/ja active Pending
-
2008
- 2008-10-27 US US12/258,936 patent/US8124788B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2011
- 2011-10-06 CY CY20111100953T patent/CY1111903T1/el unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006508114A (ja) * | 2002-11-11 | 2006-03-09 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | スピロ環状シクロヘキサン誘導体 |
US20050261327A1 (en) * | 2004-05-20 | 2005-11-24 | Bock Mark G | 2-(Bicyclo)alkylamino-derivatives as mediatores of chronic pain and inflammation |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103025732A (zh) * | 2010-07-28 | 2013-04-03 | 格吕伦塔尔有限公司 | 顺式-四氢-螺(环己烷-1,1’-吡啶并[3,4-b]吲哚)-4-胺衍生物 |
CN103025732B (zh) * | 2010-07-28 | 2016-06-01 | 格吕伦塔尔有限公司 | 顺式-四氢-螺(环己烷-1,1’-吡啶并[3,4-b]吲哚)-4-胺衍生物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES2368266T3 (es) | 2011-11-15 |
CY1111903T1 (el) | 2015-11-04 |
US20090111842A1 (en) | 2009-04-30 |
WO2007124903A1 (de) | 2007-11-08 |
ATE520693T1 (de) | 2011-09-15 |
DE102006019597A1 (de) | 2007-10-31 |
PT2010531E (pt) | 2011-09-16 |
EP2010531B1 (de) | 2011-08-17 |
DK2010531T3 (da) | 2011-09-19 |
EP2010531A1 (de) | 2009-01-07 |
CA2649349A1 (en) | 2007-11-08 |
PL2010531T3 (pl) | 2011-12-30 |
SI2010531T1 (sl) | 2011-10-28 |
US8124788B2 (en) | 2012-02-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2009534437A (ja) | 鎮痛作用を有するスピロ環状シクロヘキサン誘導体 | |
US8138187B2 (en) | Substituted heteroaryl derivatives | |
US8399503B2 (en) | Spirocyclic azaindole derivatives | |
JP5539821B2 (ja) | スピロ環状シクロヘキサン誘導体 | |
JP5514556B2 (ja) | スピロ環式シクロヘキサン誘導体 | |
CA2550868C (en) | Spirocyclic cyclohexane derivatives with affinity for the orl1-receptor | |
JP5366832B2 (ja) | スピロ環式シクロヘキサン誘導体 | |
US7776848B2 (en) | Spirocyclic cyclohexane compounds | |
JP5599774B2 (ja) | ヒドロキシメチルシクロヘキシルアミン類 | |
JP2010527329A (ja) | 置換されたアミド誘導体 | |
JP6509321B2 (ja) | 置換アザスピロ(4.5)デカン誘導体 | |
JP2009523124A (ja) | 置換されたイミダゾリン誘導体 | |
JP6490187B2 (ja) | 置換アザスピロ(4.5)デカン誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20091228 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20100518 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120731 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20121026 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130205 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20130716 |