PT2010531E

PT2010531E - Derivados de ciclo-hexano espirocíclicos com propriedades analgésicas

Info

Publication number: PT2010531E
Application number: PT07724560T
Authority: PT
Inventors: Hagen-Heinrich Hennies; Werner Englberger; Stefan Oberboersch; Koegel Dr Babette-Yvonne; Beatrix Merla; Sundermann Dr Bernd; Heinz Graubaum; Stephan Schunk
Original assignee: Gruenenthal Gmbh
Priority date: 2006-04-27
Filing date: 2007-04-25
Publication date: 2011-09-16
Also published as: SI2010531T1; DK2010531T3; JP2009534437A; PL2010531T3; US20090111842A1; WO2007124903A1; ES2368266T3; DE102006019597A1; EP2010531B1; EP2010531A1; ATE520693T1; CY1111903T1; US8124788B2; CA2649349A1

Description

ΕΡ 2 010 531/ΡΤ

DESCRIÇÃO "Derivados de ciclo-hexano espirocíclicos com propriedades analgésicas" 0 presente invento refere-se a derivados de ciclo-hexano espirocíclicos, processos para a sua preparação, medicamentos que contêm estes compostos e a utilização de derivados de ciclo-hexano espirocíclicos substituídos para a preparação de medicamentos. O tratamento de estados de dor crónica e não crónica é de grande importância em medicina. Existe uma necessidade à escala mundial de terapias para a dor que sejam altamente eficazes. A necessidade urgente de acção para um tratamento orientado de estados de dor crónica e não crónica apropriado para o paciente, pelo que deve ser entendido um tratamento da dor bem sucedido e satisfatório para o paciente, está documentada pelo grande número de trabalhos científicos que têm sido publicados recentemente no campo dos analgésicos aplicados e na pesquisa básica em nocicepção.

Os opióides convencionais, tais como a morfina, têm uma boa acção na terapia da dor grave a muito grave. No entanto, a sua utilização está limitada pelos conhecidos efeitos secundários, e.g. depressão respiratória, vómitos, sedação, obstipação e desenvolvimento de tolerância. Além disso, são menos activos em dor neuropática ou acidental, de que os pacientes de tumores sofrem em particular.

De modo similar, em WO 04/043967 divulga-se derivado de ciclo-hexano espirocíclicos, mas que transporta uma função amino em vez de um grupo aminometilo na posição 1- do anel de ciclo-hexano.

Em WO 2005/063769, WO 2005/066183 e WO 2006/018184 de modo similar divulgam-se derivados de ciclo-hexano espirocíclicos de diversas estruturas.

Um objecto em que o invento se baseia era proporcionar novas substâncias possuindo uma acção analgésica que seja adequada para terapia de dor - em particular também a dor crónica e neuropática. 2 ΕΡ 2 010 531/ΡΤ

Ο invento proporciona assim derivados de ciclo-hexano espirociclicos da fórmula geral I

I em que R1 e R2 independentemente entre si representam H; alquilo-Ci_5, em cada caso saturado ou insaturado, ramificado ou não ramificado, em que R1 e R2 não representam em simultâneo H, ou os radicais R1 e R2 juntamente representam CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR11CH2CH2 ou (CH2 )3-6, em que R11 representa H; alquilo-Ci-5 ou cicloalquilo-C3-8, em cada caso saturado ou insaturado, ramificado ou não ramificado, mono- ou poli-substituido ou não substituído; arilo ou heteroarilo, em cada caso mono- ou poli-substituído ou não substituído; ou arilo ou cicloalquilo-C3_8 ou heteroarilo, ligado via um grupo alquilo-Ci_3 e em cada caso não substituído ou mono- ou poli-substituído; R3 representa fenilo ou co2h, tienilo, em cada caso não substituído ou mono- ou poli-substituído por F, Cl, CN, N02, SH, S-Ci_6-alquilo, OH, O-alquilo-Ci-6, C02H, C02-alquilo-Ci-6, CF3, alquilo-Ci-6; um radical fenilo ligado via uma cadeia alquilo-Ci_3 e em cada caso não substituído ou mono- ou poli-substituído por F, Cl, CN, N02, SH, S-alquilo-Ci-6, OH, 0-alquilo-Ci_6, C02-alquilo-Ci-6, CF3, alquilo-Ci_6; 3 ΕΡ 2 010 531/ΡΤ W representa NR4, Ο ou S, e R4 representa H; alquilo-Ci-5, saturado ou insaturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou mono- ou poli-substituído; arilo ou heteroarilo, em cada caso substituído ou não substituído; arilo, heteroarilo ou cicloalquilo, ligado via um grupo alquilo-Ci_3 e em cada caso mono- ou poli-substituído ou não substituído; COR12; CSR12; S02R12, em que R12 representa H; alquilo-Ci_8, em cada caso saturado ou insaturado, ramificado ou não ramificado, mono- ou poli-substituído ou não substituído; cicloalquilo-C3-8, em cada caso saturado ou insaturado, mono- ou poli-substituído ou não substituído; arilo ou heteroarilo, em cada caso mono- ou poli-substituído ou não substituído; ou arilo, cicloalquilo-C3-8 ou heteroarilo, ligado via alquilo-Ci_3 e em cada caso mono- ou poli-substituído ou não substituído; (CHRa)q0R13, q = 0, 1 ou 2 e Ra = H, metilo ou etilo; NR14R15; R5 representa H; alquilo-Ci_5, saturado ou insaturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou mono- ou poli-substituído; COOR13, CONR13, OR13; cicloalquilo-C3_8, saturado ou insaturado, não substituído ou mono- ou poli-substituído; arilo ou heteroarilo, não substituído ou mono-ou poli-substituído; ou arilo, cicloalquilo-C3_8 ou heteroarilo, ligado via alquilo-Ci_3 e não substituído ou mono- ou poli-substituído; R6 representa H; OR13, COOR13, NR14R15; alquilo-Ci-5, saturado ou insaturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou mono- ou poli-substituído; cicloalquilo-C3_8, saturado ou insaturado, não substituído ou mono- ou poli-substituido; fenilo; ou arilo ou heteroarilo, ligado via alquilo-Ci_3; R7, R8, R9 e R10 independentemente entre si representam H, F, Cl, Br, N02, CF3, OR13, CN, COOR13, NR14R15; alquilo-Ci_5, fenilo ou benzilo; em que R13 representa H; alquilo-Ci_5, em cada caso saturado ou insaturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou mono- ou poli-substituído; cicloalquilo-C3_8, em cada caso 4 ΕΡ 2 010 531/ΡΤ saturado ou insaturado, não substituído ou mono- ou poli-substituído; arilo ou heteroarilo, não substituído ou mono-ou poli-substituído; ou arilo, cicloalquilo-C3-8 ou heteroarilo, ligado via alquilo-Ci_3 e em cada caso não substituído ou mono- ou poli-substituído; R14 e R15 independentemente entre si representam H ou alquilo-Ci-5, ou R14 e R15 juntamente formam CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR16CH2CH2 ou (CH2)3-6, em que R16 representa H; alquilo-Ci-5, saturado ou insaturado; X representa 0, S, SO, S02 ou NR17; 17 em que R representa H; alquilo-Ci-5, saturado ou insaturado, ramificado ou não ramificado, em cada caso mono- ou poli-substituído ou não substituído; COR12 ou S02R12, na forma do racemato; dos enantiómeros, diastereoisómeros, misturas dos enantiómeros ou diastereoisómeros ou de um enantiómero ou diastereoisómero individual; das bases e/ou sais de ácidos fisiologicamente aceitáveis.

Se um substituinte, tal como e.g. R13, aparece diversas vezes em várias posições dentro de um composto, tal como e.g. como radicais R7-R10 no significado de OR13, o substituinte, aqui R13 pode assumir significados diferentes para dois ou mais radicais dentro de uma substância.

Os compostos possuem uma afinidade para com o receptor de opióide μ.

No contexto deste invento, as expressões "alquilo-Ci-3", "alquilo-Ci_5" ou "alquilo-Ci-s" incluem radicais de hidrocarboneto acíclicos saturados ou insaturados, que podem ser de cadeia ramificada ou linear e não substituídos ou mono- ou poli-substituídos, possuindo 1 a 3 átomos de C ou 1 a 5 átomos de C ou 1 a 8 átomos de C, i.e. alcanilos-Ci-3, alcenilos-C2-3 e alcinilos-C2-3, ou alcanilos-Ci_5, alcenilos-C2-5 e alcinilos-C2-s, ou alcanilos-Ci-8, alcenilos-C2-8 e alcinilos-C2~8 · Neste contexto, os alcenilos possuem pelo menos uma ligação C-C dupla e os alcinilos possuem pelo menos uma ligação C-C tripla. 0 alquilo é vantajosamente escolhido a partir do grupo que inclui metilo, etilo, n- 5 ΕΡ 2 010 531/ΡΤ propilo, 2-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, tert-butilo, n-pentilo, iso-pentilo, neo-pentilo, etilenilo (vinilo), etinilo, propenilo (-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, C(=CH2) -CH3) , propinilo (-CH-C=CH, -C=C-CH3), butenilo, butinilo, pentenilo, pentinilo, hexilo, hexenilo, hexinilo, heptilo, octilo e 1-etil-pentilo. Metilo, etilo e propilo são particularmente vantajosos.

No contexto deste invento, a expressão "arilo" representa hidrocarbonetos aromáticos, inter alia fenilos e naftilos. Os radicais arilo podem também ser condensados com outros sistemas anelares saturados, (parcialmente) insaturados ou aromáticos. Cada radical arilo pode ser não substituído ou mono- ou poli-substituído, em que os substituintes no arilo podem ser idênticos ou diferentes e podem estar em qualquer posição desejada e possível do arilo. O arilo é vantajosamente escolhido a partir do grupo que contém fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, que pode em cada caso ser não substituído ou mono- ou poli-substituído. O radical fenilo é particularmente vantajoso. A expressão "heteroarilo" representa um radical aromático cíclico de 5, 6 ou 7 membros que contém pelo menos 1, se apropriado também 2, 3, 4 ou 5 heteroátomos, em que os heteroátomos são idênticos ou diferentes e o anel heterocí clico pode ser não substituído ou mono- ou poli-substituído; no caso de substituição no anel heterocíclico, os substituintes podem ser idênticos ou diferentes e podem estar em qualquer posição desejada e possível do heteroarilo. 0 anel heterocíclico pode também ser parte de um sistema bi-ou poli-cíclico. Os heteroátomos preferidos são azoto, oxigénio e enxofre. É preferido que o radical heteroarilo seja escolhido a partir do grupo que contém pirrolilo, indolilo, furilo (furanilo), benzofuranilo, tienilo (tiofenilo), benzotienilo, benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzodioxolanilo, benzodioxanilo, ftalazinilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piranilo, indazolilo, purinilo, indolizinilo, carbazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo ou oxadiazolilo, em que a ligação aos compostos da estrutura geral I pode ocorrer via qualquer membro do anel desejado e possível do radical heteroarilo. O radical tienilo é particularmente preferidos. 6 ΕΡ 2 010 531/ΡΤ

Para ο propósito do presente invento, a expressão "arilo ou heteroarilo ligado via alquilo-Ci^" significa que alquilo-Ci_3 e arilo ou heteroarilo possuem os significados definidos anteriormente e o radical arilo ou heteroarilo está ligado ao composto da estrutura geral I via um grupo alquilo-Ci-3. Benzilo e fenetilo são particularmente vantajosos no contexto deste invento.

Em relação com "alquilo", no contexto deste invento, o termo "substituído" é entendido como significando a substituição de um átomo de hidrogénio por F, Cl, Br, I, -CN, NH2, NH-alquilo-Ci-6, NH-alquil-Ci-6-0H, alqui lo-Ci-6, N ( alquil—Ci_6) 2, N ( alquil-Ci_6-OH) 2, N02, SH, S-alquilo-Ci_6, S-benzilo, O-alquilo-Ci-6, OH, O-alquil-Ci-6-ΟΗ, =0, 0-benzilo, C (=0) alquilo-Ci-6, C02H, C02-alquilo-Ci_6 ou benzilo, em que os radicais poli-substituidos devem ser entendidos como significando os radicais que estão substituídos diversas vezes, e.g. duas ou três vezes, em átomos diferentes ou nos mesmos átomos, por exemplo três vezes no mesmo átomo de C, como é no caso de CF3 ou -CH2CF3, ou em locais diferentes, no caso de -CH(OH)-CH=CH-CHC12. A poli-substituição pode ser por meio do mesmo ou por substituintes diferentes.

Em relação a "arilo" e "heteroarilo", no contexto deste invento "mono- ou poli-substituído" significa a substituição uma ou diversas vezes, e.g. duas, três ou quatro vezes, de um ou mais átomos de hidrogénio do sistema anelar por F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-alquilo-Ci^6, NH-alquil-Ci-6-OH, N (alquil-Ci-6) 2, N (alquil-Ci-6-0H) 2, N02, SH, S-alquilo-Ci_6, OH, 0-alquilo-Ci_6, O-alquil-Ci-6-ΟΗ, C (=0) alquilo-Ci-6, C02H, C02-alquilo-Ci-6, CF3, alquilo-Ci-6,' em um ou opcionalmente vários átomos (em que um substituinte pode opcionalmente ser substituído por seu turno). Neste contexto, a poli-substituição é pelo mesmo ou por diferentes substituintes. Neste contexto, os substituintes preferidos para "arilo" e "heteroarilo" são -F e -Cl.

No contexto deste invento, o termo sal formado com um ácido fisiologicamente aceitável é entendido como significando sais do composto activo particular com ácidos inorgânicos ou orgânicos que sejam fisiologicamente aceitáveis - em particular quando utilizados em humanos e/ou mamíferos. 0 cloridrato é particularmente preferido. Exemplos de ácidos fisiologicamente aceitáveis são: ácido clorídrico, ácido 7 ΕΡ 2 010 531/ΡΤ bromídrico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succinico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glutâmico, 1,1-dioxo-l,2-di-hidro-lÀ6-benzo[d]isotiazol-3-ona (ácido sacárico), ácido monometil-sebácico, 5-oxo-prolina, ácido hexano-l-sulfónico, ácido nicotínico, ácido 2-, 3- ou 4-aminobenzóico, ácido 2,4,6-trimetilbenzóico, ácido α-lipónico, acetilglicina, ácido hipúrico, ácido fosfórico e/ou ácido aspártico. O ácido cítrico e o ácido clorídrico são particularmente preferidos. O termo (CH2)3-6 ou (CH2)4-s deve ser entendido como significando -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2- CH2- e CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, ou, respectivamente, -CH2-CH2- ch2-ch2-, -ch2-ch2-ch2-ch2-ch2.

Os derivados de ciclo-hexano substituído preferidos são os da fórmula geral I em que R1 e R2 independentemente entre si representam H ou alquilo-Ci_6, em que R1 e R2 não representam em simultâneo H, ou R1 e R2 em conjunto representam CH2CH2OCH2CH2, ou (CH2)3_5, em particular (CH2)3.

Derivados de ciclo-hexano substituído particularmente preferidos são aqueles em que R1 e R2 representam CH3.

Nos derivados de ciclo-hexano de acordo com o invento, R3 representa fenilo ou tienilo, em cada caso não substituído ou mono- ou poli-substituído por F, Cl, CN, N02, SH, S-alquilo-Ci-6, OH, 0-alquilo-Ci_6, C02H, C02-alquilo-Ci_6, CF3, alquilo-Ci_6; um radical fenilo ligado via uma cadeia alquilo-Ci-3 e em cada caso não substituído ou mono- ou poli-substituído por F, Cl, CN, N02, SH, S-alquilo-Ci_6, OH, O-alquilo-Ci-6, C02H, C02-alquilo-Ci-6, CF3, alquilo-Ci-6, em particular R3 representa fenilo, não substituído ou mono- ou poli-substituido por F, Cl, OH, 0CH3, CF3 ou CH3; tienilo; ou um radical fenilo ligado via uma cadeia alquilo-Ci_3 e não substituído ou mono- ou poli-substituido por F, Cl, CN, OH, OCH3, CF3 ou ch3. 8 ΕΡ 2 010 531/ΡΤ

Derivados de ciclo-hexano particularmente preferidos são aqueles em que R3 representa fenilo, não substituído ou mono-substituído por Cl ou F, fenetilo ou tienilo.

Derivados de amida substituídos que são além disso preferidos são aqueles em que o radical R5 representa H, CH3, COOH, COOCH3 ou CH2OH em particular R5 representa H ou CH3.

Derivados de ciclo-hexano substituído que são além disso preferidos são aqueles em que o radical R6 representa H.

Derivados de ciclo-hexano substituído preferidos são além disso os da fórmula geral I em que R7, R8, R9 e R10 independentemente entre si representam H; alquilo-Ci_5, ramificado ou não ramificado, não substituído ou mono- ou poli-substituído; F, Cl, Br, I, CF3, OH, 0CH3, NH2, COOH, C00CH3, NHCH3 ou N (CH3) 2, N02 ou fenilo preferivelmente os radicais R8 e R9 independentemente entre si representam H; alquilo-Ci-5, F, Cl, Br, I, OH, 0CH3, COOH, C00CH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2 ou N02, enquanto os radicais R10 e R7 são H.

Derivados de ciclo-hexano substituído particularmente preferidos são os da fórmula geral I em que R8 representa H, F ou CH3, enquanto os radicais R7, R9 e R10 representam H.

Derivados de ciclo-hexano substituído que são além disso particularmente preferidos são aqueles em que X representa 0 ou NR17, em que R17 representa H, CH3, C2H5, acetilo, fenilo, benzilo ou COR12 em particular R17 representa H ou COR12. É preferido que W represente NH. 9 ΕΡ 2 010 531/ΡΤ ✓ 12 Ε ainda preferível que R represente fenilo, fenetilo, fenetenilo, 1-metil-fenetenilo ou benzilo, não substituído ou mono- ou poli-substituído por F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-alquilo-Ci^/· NH-alquil-Ci_6-OH, N (alquil-Ci_6) 2, N (alquil-Ci_6-OH) 2, N02, SH, S-alquilo-Ci-6, OH, O-alquilo-Ci-6, 0-alquil-Ci_6-0H, C (=0) alquilo-Ci_6, C02H, C02-alquilo-Ci_6, CF3, alquilo-Ci-6; tienilo ou benzotienilo, opcionalmente ligado em ponte via uma cadeia CH2 ou CH2CH2, não substituído ou mono- ou poli-substituído por F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-alquilo-Ci-6, NH-alquil-Ci-6-0H, N ( alquil-Ci_6) 2, N (alquil-Ci-6-OH) 2, N02, SH, S-alquilo-Ci-6, OH, 0-alquilo-Ci-6, 0-alquil-Ci-6-0H, C (=0) alquilo-Ci-6, C02H, C02-alquilo-Ci_6, CF3, alquilo-Ci_6; ou ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo, opcionalmente ligado em ponte via uma cadeia CH2 ou CH2CH2, em cada caso não substituído ou mono- ou poli-substituído por F,

Cl, Br, -CN, NH2, NH-alquilo-Ci-6, NH-alquil-Ci_6-OH, alquilo-Ci-6, N ( alquil-Ci-6) 2, N (alquil-Ci-6-0H) 2, N02, SH, S-alquilo-Ci-6, S-benzilo, 0-alquilo-Ci_6 r OH, 0-alquil-Ci_6-OH, =0, 0-benzilo, C (=0) alquilo-Ci-6, C02H, C02-alquilo-Ci-6 ou benzilo; (CHRa) q0R13, q = 1 ou 2 e Ra = H ou metilo; em particular R12 representa fenilo, ciclo-hexilo, metil-tert-butilo, 3,4-dimetoxibenzilo, 1-metil-fenetenilo, 4-clorofenoxi-metilo, 2- cloro-fenetenilo, 2-benzotienilo, metilo, fenetenilo, metoximetilo, tienilmetilo, benziloximetilo, etilciclopentilo, ciclopropilo, 2-etil-pentilo, 1-metil-etilo, etilo, 4-fluorobenzilo, 3-cloro-2-benzotienilo, ciclopentilo, 3- metoxibenzilo, 2-fenoxietilo, 5-metil-2-benzotienilo, 2-metil-propilo, fenetilo ou 1-etil-propilo.

Derivados de ciclo-hexano espirocíclicos particularmente preferidos são os do grupo (17) 1,1-[3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno (18) 1,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno (19) 1,1-[3-(dimetilamino-fenilmetil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno citrato de 1,1-[3-(dimetilamino-(feniletil)-metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno (20) 10 ΕΡ 2 010 531/ΡΤ (21) 1, 1-[3-(dimetilamino-(tiofen-2-il)-metil)-pentametileno] 3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno (22) 1,1-[3-(4-clorofenil-(dimetilamino)-metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno (23) ciclo-hexil{1,1-[3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)-metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2, 9-diazafluoren-2- ilJmetanona (24) fenil{l,l-[3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)-metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoren-2-iljmetanona (25) 1,1-[3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)-metil)-pentametileno]-1,3,4,9-tetra-hidro-pirano[3,4-b]indole (26) 1,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)-metil)-pentametileno]-1,3,4,9-tetra-hidro-pirano[3,4-b]indole (27) citrato de 1,1-[3-(dimetilamino-(fenil)-metil) pentametileno]-1,3,4,9-tetra-hidropirano[3,4-b]indole (28) 1,1-[3-(dimetilamino-(feniletil)-metil)-pentametileno]- 1.3.4.9- tetra-hidropirano[3,4-b]indole (29) 1,1-[3-(dimetilamino-(tiofen-2-il)-metil)-pentametileno] 1.3.4.9- tetra-hidro-pirano[3,4-b]indole (30) 1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)-metil)-pentametileno]-1,3,4,9-tetra-hidro-pirano[3,4-b]indole (35) 6-fluoro-l,1-[3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)-metil)-pentametileno]-1,3,4,9-tetra-hidropirano[3,4-b]indole (36) 6-fluoro-l,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)-metil)-pentametileno]-1,3,4,9-tetra-hidropirano[3,4-b]indole (37) 6-fluoro-l,1-[3-(dimetilamino-(fenil)-metil)-pentametileno]-1,3,4,9-tetra-hidro-pirano[3,4-b]indole (38) 6-fluoro-l,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)-metil)-pentametileno]-1,3,4,9-tetra-hidropirano[3,4-b]indole (40) 3,6-dimetil-l,1-[3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)-metil)-pentametileno]-1,3,4,9-tetra-hidropirano[3,4-b]indole (41) 3,6-dimetil-l,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)-metil)-pentametileno]-1,3,4,9-tetra-hidropirano[3,4-b]indole (42) citrato de 3,6-dimetil-l,1-[3-(dimetilamino-(fenil) metil)-pentametileno]-1,3,4,9-tetra-hidropirano[3, 4-b]-indole (43) 3,6-dimetil-l,1-[3-(dimetilamino-(feniletil)-metil)-pentametileno]-1,3,4,9-tetra-hidropirano[3,4-b]indole (44) 3,6-dimetil-l,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)-metil)-pentametileno]-1,3,4,9-tetra-hidropirano[3,4-b]indole (51) 6-fluoro-3-metil-l,1-[3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)- metil)-pentametileno]-1,3,4,9-tetra-hidropirano[3,4-b]-indole 11 ΕΡ 2 010 531/ΡΤ (52) β-fluorο-3-meti1-1,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)-metil)-pentametileno]-1,3,4,9-tetra-hidropirano[3,4-b]-índole (53) 6-fluoro-3-meti1-1,1-[3-(dimetilamino-(fenil)-metil)-pentametileno]-1,3,4,9-tetra-hidropirano[3,4-b]indole (54) 6-fluoro-3-metil-l,1-[3-(dimetilamino-(feniletil)-metil)-pentametileno]-1,3,4,9-tetra-hidropirano[3,4-b]indole (55) 6-fluoro-3-metil-l,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)-metil)-pentametileno]-1,3,4,9-tetra-hidropirano[3,4-b]-indole (56) 1—{1,1—[3—(dimetilamino-fenilmetil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoren-2-il}-3,3-dimetilbutan-l-ona (57) 2-[(3, 4-dimetoxifenil)acetil]-{1,1-[3-(dimetilamino-fenilmetil) -pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2, 9-diazafluoreno} (58) 1—{1,1—[3—(dimetilamino-fenilmetil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoren-2-il}-2-metil-3-fenilprop-2-en-l-ona (59) 2-(ciclo-hexilcarbonil)-{1,1-[3-(dimetilamino-fenilmetil) -pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} (60) 2-[(4-clorofenoxi)acetil]-{1,1-[3-(dimetilamino-fenilmetil ) -pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} (61) 1—{1,1—[3—(dimetilamino-fenilmetil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoren-2-il}-3-(2-clorofenil)prop-2-en-l-ona (62) 1—{1,1—[3—(dimetilamino-(4-fluorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoren-2-il}- 3.3- dimetilbutan-l-ona (63) 2-[(3,4-dimetoxifenil)acetil]-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} (64) 1—{1,1—[3—(dimetilamino-(4-fluorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoren-2-il} - 2-metil-3-fenilprop-2-en-l-ona (65) 2-[(4-clorofenoxi)acetil]-{1,1-[3-(dimetilamino-(4- fluorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} (66) 1—{1,1—[3—(dimetilamino-(3-fluorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoren-2-il}- 3.3- dimetilbutan-l-ona (67) 2-[(3,4-dimetoxifenil)acetil]-{1,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} 12 ΕΡ 2 010 531/ΡΤ (68) 1—{1,1—[3—(dimetilamino-(3—fluorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoren-2-il}-2-metil-3-fenilprop-2-en-l-ona (69) 2-(ciclo-hexilcarbonil)-{1,1-[3-(dimetilamino-(3- fluorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} (70) 2-[(4-clorofenoxi)acetil]-{1,1-[3-(dimetilamino-(3- fluorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} (71) 2-(l-benzotien-2-ilcarbonil)-{1,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno] (72) 1—{1,1—[3—(dimetilamino-(3-fluorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoren-2-il}-3-(2-clorofenil)prop-2-en-l-ona (73) 1—{1,1—[3—(dimetilamino-(4-clorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoren-2-il}-3, 3-dimetilbutan-l-ona (74) 2-[(3,4-dimetoxifenil)acetil]-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} (75) 1—{1,1—[3—(dimetilamino-(4-clorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoren-2-il}-2-metil-3-fenilprop-2-en-l-ona ( 76 ) 2 - (ciclo-hexilcarbonil) - {1, 1- [ 3 - (dimetilamino- ( 4- clorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} (77) 2-[(4-clorofenoxi)acetil]-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} (78) 2-(l-benzotien-2-ilcarbonil)-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} (19) 2-acetil-{1,1-[3-(dimetilamino-fenilmetil)- pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} (80) 1—{1, 1—[3—(dimetilamino-fenilmetil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoren-2-il}-3-fenilprop-2-en-l-ona (81) 2-(metoxiacetil)-{1,1-[3-(dimetilamino-fenilmetil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} (82) 2-(2-tienilacetil)-{1,1-[3-(dimetilamino-fenilmetil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} (83) 2-(benziloxiacetil)-{1,1-[3-(dimetilamino-fenilmetil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} 13 ΕΡ 2 010 531/ΡΤ (84) acetil-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} (85) 2-(3-ciclopentilpropanoí1)—{1,1—[3—(dimetilamino-(4- fluorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} (86) 1-{1,1- [3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoren-2-il} - 3-fenilprop-2-en-l-ona ( 87) 2-(2-tienilacetil)—{1,1—[3—(dimetilamino-(4-fluorofenil) metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} (88) 2-(benziloxiacetil)-{1,1- [3-(dimetilamino-(4- fluorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} (89) acetil-{1,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} (90 ) 2-(3-ciclopentilpropanoí1)—{1,1—[3—(dimetilamino-(3- fluorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} (91) 2-(ciclopropilcarbonil)—{1,1—[3—(dimetilamino-(3- fluorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} (92) 2-(metoxiacetil)-{1,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)-metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} (93) 2-(2-tienilacetil)-{1,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil) metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} (94) 2-(benziloxiacetil)-{1,1-[3-(dimetilamino-(3- fluorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} (95) 2-(3-ciclopentilpropanoíl)-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} (96) 2-(ciclopropilcarbonil)-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} (97) 2-(metoxiacetil)-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)-metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} (98) 2-(2-tienilacetil)-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)-metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} (99) 2-(benziloxiacetil)-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil) metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} (100) 2-(2-etil-hexanoíl)-{1,1-[3-(dimetilamino-fenilmetil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} (101) 2-isobutiril-{1,1-[3-(dimetilamino-fenilmetil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} 14 ΕΡ 2 010 531/ΡΤ (102) 2-propionil-{1,1-[3-(dimetilamino-fenilmetil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} (103) 2-(l-benzotien-3-ilcarbonil)-{1,1-[3-(dimetilamino-fenilmetil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9- diazafluoreno} (104) 2-[(4-fluorofenil)acetil]-{1,1-[3-(dimetilamino-fenilmetil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} (105) 2-(3-cloro-1-benzotien-2-ilcarbonil)—{1,1—[3 — (dimetilamino-fenilmetil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH 2, 9-diazafluoreno} (106 ) 2-(2-etil-hexanoí1)-{1,1-[3-(dimetilamino-(4- fluorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} (10 7) 2-isobutiril-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-fluorofenil) - metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} (108) 2-propionil-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)-metil) pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} (109) 2-ciclopentilcarbonil-{1,1-[3-(dimetilamino-(4- fluorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} (110) 2-[(4-fluorofenil)acetil]-{1,1-[3-(dimetilamino-(4- fluorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} (111) 2-(2-etil-hexanoí1)-{1,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} (112) 2-isobutiril-{1,1-[3-(dimetilamino-(3—fluorofenil)-metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} (113) 2-propionil-{l,1-[3-(dimetilamino-(3—fluorofenil)-metil) pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} (114) 2-(1-benzotien-3-ilcarbonil)-{1,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} (115) 2-ciclopentilcarbonil-{1,1-[3-(dimetilamino-(3- fluorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} (116) 2-[(4-fluorofenil)acetil]-{1,1-[3-(dimetilamino-(3- fluorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} (117) 2-(3-cloro-l-benzotien-2-ilcarbonil)—{1,1— [3 — (dimetilamino-(3-fluorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} 15 ΕΡ 2 010 531/ΡΤ (118) 2-(2-etil-hexanoíl) -{1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil) metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} (119) 2-isobutiril-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} (120) 2-propionil-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} (121) 2-(l-benzotien-3-ilcarbonil)-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} (122) 2-ciclopentilcarbonil-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} (123) 2-[(4-fluorofenil)acetil]-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} (124) 2-(3-cloro-l-benzotien-2-ilcarbonil)—{1,1—[3— (dimetilamino-(4-clorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di hidro-lH-2,9-diazafluoreno} (125) 2-ciclopentilcarbonil-{1,1-[3-(dimetilamino-fenilmetil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} (126) 2-[(3-metoxifenil)acetil]-{1,1-[3-(dimetilamino-(3- fluorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9- diazafluoreno} (12 7) 2- (2-fenoxipropanoil)-{1,1-[3-(dimetilamino-(3- fluorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} (128) 2-[5-metilbenzotien-2-ilcarbonil]-{1,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9 diazafluoreno} (129) 1—{1,1—[3—(dimetilamino-(3-fluorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoren-2-il} -3-metilbutan-l-ona (130) 1—{1,1—[3—(dimetilamino-(3-fluorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoren-2-il} - 3-fenilbutan-l-ona (131) 2- (3-fenilpropanoil)-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} (132) 2-[(3-bromofenil)acetil]-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} (133) 2- (2-fenoxipropanoil)-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} 16 ΕΡ 2 010 531/ΡΤ (134) 1—{1,1—[3—(dimetilamino-(4-clorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoren-2-il} - 3-metilbutan-l-ona (135) (3-fenilpropanoí1)—1—{1,1—[3—(dimetilamino-(4-clorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} (136) 2-[(3-metoxifenil)acetil]-{1,1-[3-(dimetilamino-fenilmetil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9- diazafluoreno} (137) 2-(2-fenoxipropanoí1)-{1,1-[3-(dimetilamino-fenilmetil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} (138) 1—{1,1—[3—(dimetilamino-fenilmetil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoren-2-il}-3-metilbutan-l-ona (139) 1—{1,1—[3—(dimetilamino-(4-fluorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoren-2-il}-2-etilbutan-l-ona (140) 2-[(3-metoxifenil)acetil]-{1,1-[3-(dimetilamino-(4- fluorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} (141) 2-(2-fenoxipropanoil)-{1,1-[3-(dimetilamino-(4- fluorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9- diazafluoreno} (142) 1—{1,1—[3—(dimetilamino-(4-fluorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoren-2-il} - 3-fenilbutan-l-ona na forma do racemato; dos enantiómeros, diastereoisómeros, misturas dos enantiómeros ou diastereoisómeros ou de um enantiómero ou diastereoisómero individual; das bases e/ou sais de ácidos fisiologicamente aceitáveis. 0 invento também proporciona um processo para a preparação de um derivado de ciclo-hexano espirociclico de acordo com o invento. As substâncias de acordo com o invento podem ser preparadas de acordo com a seguinte equação de sintese: 17 ΕΡ 2 010 531/ΡΤ

R1

em que Υ representa Η ou trimetilsililo.

Para a preparação dos compostos da fórmula geral I, cetonas da fórmula geral A são reagidas com heteroaromáticos da fórmula geral B com a adição de um ácido ou um seu éster trimetilsililico, por exemplo éster trimetilsililico de ácido trifluorometanossulfónico, ácido acético, ácido fosfórico, ácido metanossulfónico ou trifluoroacético, num solvente adequado, por exemplo dicloroetano, diclorometano, clorofórmio, acetonitrilo, éter dietilico ou nitrometano.

Para a preparação das cetonas da fórmula geral A, a função ceto dos ésteres de ácido 4-oxo-ciclo-hexano-carboxílico

O em que E representa um radical Ci-6-alquilo, preferivelmente etilo, é protegida por métodos conhecidos do perito na especialidade, 18 ΕΡ 2 010 531/ΡΤ

S-| S2 C em que S1 e S2 representam cada um grupo protector, preferivelmente formam um anel e em conjunto representam -CH2-CH2-. 0 éster C é reduzido com um agente redutor, por exemplo hidreto de diisobutilaluminio, para gerar o aldeido D.

/ \ S1 S2

D

Pela adição de uma amina da fórmula geral R3R4NH e um cianeto, por exemplo KCN ou NaCN, o aldeído D é convertido, com a adição de um ácido, por exemplo ácido clorídrico, num solvente orgânico, por exemplo metanol ou etanol, no nitrilo E. R1

S2 S.|

E 0 nitrilo E é reagido com um reagente de Grignard da fórmula geral R2MgHal, em que Hal representa Br, Cl ou I, ou 19 ΕΡ 2 010 531/ΡΤ ' / 2 um composto organometalico da formula geral R Li num solvente orgânico, por exemplo éter dietílico, dioxano ou tetra-hidrofurano, para gerar um composto da fórmula geral F.

Ri r^N r3 k2 τ 0 1s2 0 1 Si

F

Os grupos protectores são cindidos por métodos convencionais, sendo obtida a cetona A.

O

A

Os compostos da fórmula geral B ou são obteníveis comercialmente, ou a sua preparação é conhecida do estado da técnica ou foi deduzida a partir do estado da técnica de um modo óbvio para o perito na especialidade. As referências seguintes são relevantes para isto em particular: Jirkovsky et al., J. Heterocycl. Chem., 12, 1975, 937-940; Campaigne et al., J. Heterocycl. Chem., 2, 1965, 231-235; Efange et al., J. Med. Chem., 41, 1998, 4486-4491; Ellingboe et al., J. Med. Chem., 35, 1992, 1176-1183; Pearson et al., Aust. J. Chem., 44, 1991, 907-917; Yokohama et al., Chem. Pharm.

Buli., 40, 1992, 2391-2398; Beck et al., J. Chem. Soc. Perkin 1, 1992, 813-822; Shinada et al., Tetrahedron Lett., 39, 1996, 7099-7102; Garden et al., Tetrahedron, 58, 2002, 8399-8412.

Os diastereoisómeros opcionalmente obtidos durante as sínteses podem ser separados por métodos conhecidos do perito na especialidade para a separação de diastereoisómeros, e.g. 20 ΕΡ 2 010 531/ΡΤ por cromatograf ia, em particular em sílica gel, em fase normal ou fase inversa. RP-HPLC (fase móvel acetonitrilo/água ou metanol/água) é particularmente adequada para a separação dos diastereoisómeros.

Derivados de ciclo-hexano espirocíclicos da fórmula geral I em que X representa NR17 e R17 representa COR12 ou S02R12 podem ser obtidos por reacção de derivados de ciclo-hexano espirocíclicos da fórmula geral I em que X representa NH por reacção com um anidrido ou um cloreto de ácido com adição de uma base, por exemplo trietilamina. Esta reacção ocorre preferivelmente sob irradiação de microondas.

Derivados de ciclo-hexano espirocíclicos da fórmula geral I em que X representa SO ou S02 podem ser obtidos por reacção de derivados de ciclo-hexano espirocíclicos da fórmula geral I em que X representa S com um agente oxidante, por exemplo H202.

Constatou-se que as substâncias de acordo com o invento não só se ligam ao receptor de opióide μ, mas também inibem a reabsorção de serotonina e noradrenalina. Os inibidores de reabsorção de noradrenalina e serotonina têm uma acção anti-depressiva e ansiolítica, mas são também adequados para o tratamento da dor ("Analgesics" - Chemistry and Pharmacology to Clinicai Application, Wiley 2002, pp. 265-284).

As substâncias de acordo com o invento são adequadas como compostos activos farmacêuticos em medicamentos. Como tal, o invento também proporciona medicamentos que contêm pelo menos um derivado de ciclo-hexano espirocíclico substituído de acordo com o invento e opcionalmente aditivos e/ou substâncias auxiliares adequadas e/ou opcionalmente outros compostos activos.

Os medicamentos de acordo com o invento opcionalmente contêm, para além de pelo menos um derivado de ciclo-hexano espirocíclico substituído de acordo com o invento, aditivos e/ou substâncias auxiliares adequados, o que é dizer também materiais de transporte, inertes, solventes, diluentes, corantes e/ou aglutinantes, e podem ser administrados como formas líquidas de medicamento, sob a forma de soluções para injecção, gotas ou sumos, ou como formas de medicamento semi-sólidas sob a forma de grânulos, comprimidos, peletes, 21 ΕΡ 2 010 531/ΡΤ pensos, cápsulas, emplastros ou aerossóis. A escolha das substâncias auxiliares a empregar, etc. e das suas quantidades depende do medicamento se destinar a ser administrado oral, perorai, parenterica, intravenosa, intraperitoneal, intradermica, intramuscular, intranasal, bucal, rectal ou localmente, por exemplo sobre a pele, nas membranas mucosas ou nos olhos. As formulações sob a forma de comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas, grânulos, gotas, sumos e xaropes são adequadas para administração oral, e soluções, suspensões, formulações secas facilmente reconstituiveis e "sprays" são adequados para administração parentérica, tópica e inalatória. Os derivados de ciclo-hexano espirocíclicos de acordo com o invento num depósito, em forma dissolvida ou num emplastro, opcionalmente com a adição de agentes que promovem a penetração através da pele, são formulações adequadas para administração percutânea. As formas de formulação que podem ser utilizadas oral ou percutaneamente podem libertar os derivados de ciclo-hexano espirocíclicos de acordo com o invento de um modo retardado. Em princípio, podem ser adicionados aos medicamentos de acordo com o invento outros compostos activos adicionais conhecidos do perito na especialidade. A quantidade de composto activo a ser administrada aos pacientes varia em função do peso do paciente, do modo de administração, da indicação e da gravidade da doença. São convencionalmente administrados 0,005 a 20 mg/kg, preferivelmente 0,05 a 5 mg/kg de pelo menos um derivado de ciclo-hexano espirocíclico de acordo com o invento. O medicamento pode conter um derivado de ciclo-hexano espirociclico de acordo com o invento como diastereoisómero e/ou enantiómero puro, como um racemato ou como uma mistura não equimolar ou equimolar dos diastereoisómeros e/ou enantiómeros. 0 invento também proporciona a utilização de um derivado de ciclo-hexano espirociclico de acordo com o invento para a preparação de um medicamento para o tratamento da dor, em particular da dor aguda, neuropática ou crónica. 0 invento também proporciona a utilização de um derivado de ciclo-hexano espirociclico de acordo com o invento para a preparação de um medicamento para o tratamento de depressões e/ou para ansiólise. 22 ΕΡ 2 010 531/ΡΤ

Os derivados de ciclo-hexano espirocíclicos substituído da fórmula geral I são também adequados para o tratamento de incontinência urinária, diarreia, prurido, abuso de álcool ou droga, dependência de medicamentos e falta de ânimo.

Como tal, o invento também proporciona a utilização de um derivado de ciclo-hexano espirocíclico substituído da fórmula geral I para a preparação de um medicamento para o tratamento de incontinência urinária, diarreia, prurido, abuso de álcool e droga, dependência de medicamentos e falta de ânimo.

EXEMPLOS Síntese de cetonas 11-16

As cetonas 11—16 foram preparadas numa síntese de cinco etapas a partir de éster etílico de ácido 4-oxo-ciclo-hexanocarboxílico. Éster etílico de ácido 1,4-dioxa-espiro[4.5]decano-8- carboxilico 2

Ester etílico de ácido 4-oxo-ciclo-hexanocarboxílico 1 (52,8 g, 0,31 mol, Merck, encom. n.° 814249), etilenoglicol (67,4 g, 1,08 mol) e ácido p-toluenossulf ónico (0,7 g) em tolueno (160 ml) foram agitados a TA durante 20 h, a solução reaccional foi vertida em éter dietílico (300 ml) e a mistura foi lavada com água, solução de bicarbonato de sódio e solução de cloreto de sódio. A solução foi seca (Na2S04) , concentrada sob vácuo e o liquido incolor remanescente foi processado adicionalmente sem purificação.

Rendimento: 66,5 g (100%). 1H-RMN (CDC13) : 1,24 (t, 3 H) ; 1,53 (m, 2 H) ; 1,76 (m, 4 H) ; 1,92 (m, 2 H); 2,31 (m, 1 H); 3,91 (s, 4 H); 4,11 (q, 2 H). 13C-RMN (CDCI3) : 14,28 (q) ; 26,32 (t); 33, 76 (t) ; 41,59 (d); 60,14 (t); 64,21 (t); 107,90 (d); 174,77 (s). 1,4-Dioxa-espiro[4.5]decano-8-carbaldeido 3

Hidreto de diisobutilalumínio (solução 1,5M em tolueno, 102 ml, 153 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de éster etílico de ácido 1,4-dioxa-espiro[4.5]decano-8- 23 ΕΡ 2 010 531/ΡΤ carboxílico 2 (32,13 g, 150 mmol) em tolueno absol. (160 mol) a -70 a -65°C sob árgon e a mistura foi agitada durante 30 min. A mistura foi depois neutralizada a -70 a -60°C pela adição de metanol (80 ml). A solução reaccional foi aquecida a TA, juntou-se solução saturada de cloreto de sódio (100 ml) e a solução reaccional foi filtrada com sucção sobre diatomite. A diatomite foi lavada duas vezes com acetato de etilo e a solução aquosa foi separada e extraída duas vezes com acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com solução saturada de cloreto de sódio, secos sobre sulfato de sódio e concentrados sob vácuo.

Rendimento: 24,01 g (94%), óleo amarelo. 1H-RMN (CDC13) : 1,54 (m, 2 H) ; 1,74 (m, 4 H) ; 1,91 (m, 2 H) ; 2,21 (m, 1 H); 3,91 (s, 4 H); 9,60 (s, 1 H). 13C-RMN (CDCI3) : 23,35 (t); 33,37 (t) ; 48,18 (d); 64,30 (t) ; 107,89 (d); 203,51 (s).

Dimetilamino-(1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-8-il)-acetonitrilo 4

Juntaram-se uma solução aquosa a 40 porcento de dimetilamina (85 ml, 0,67 mol), 1,4-dioxa-espiro[4.5]decano-8-carbaldeído 3 (240 g, 0,141 mol) e cianeto de potássio (22,05 g, 0,338 mol) a uma mistura de ácido clorídrico 4N (37 ml) e metanol (22 ml), sob arrefecimento com gelo. A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 4 d e depois, após adição de água (80 ml), extraída com éter dietilico (4x100 ml). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob vácuo e o produto foi obtido como um sólido branco.

Rendimento: 25,2 g (81%).

Ponto de fusão: 48-51°C. ^-RMN (CDCI3) : 1,23-2, 03 (m, 9 H) ; 2,28 (s, 6 H) ; 3,16 (d, 1 H); 3,93 (m, 4 H). 13C-RMN (CDCI3) : 26,67 (t) ; 27, 93 (t) ; 33,87 (t) ; 36,94 (d); 41,90 (q); 64,30 (t); 64,36 (t); 108,33 (d); 115,94 (s).

[(1,4-Dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-4-fluorofenil-metil]-dimetilamina 5 (R3 = 4-fluorofenilo)

Uma solução de aminonitrilo 4 (19,89 g, 88 mmol) em THF absol. (160 ml) foi adicionada gota a gota a uma solução 1M de brometo de 4-fluorofenilmagnésio em THF (220 ml, 220 mmol) sob árgon e mantendo arrefecimento com gelo a mistura foi agitada a TA durante 20 h. Para processamento da mistura 24 ΕΡ 2 010 531/ΡΤ reaccional, juntaram-se solução saturada de cloreto de amónio (100 ml) e água (100 ml), mantendo arrefecimento com gelo, e a mistura foi extraída com éter dietílico (3x100 ml). A fase orgânica foi lavada com água e solução saturada de cloreto de sódio, seca (Na2SC>4) e concentrada.

Rendimento: 31 g (>100%). 13c-rmn (CDC13) : 26 > 00 (t); 28,11 (t); 34,43 (t) ; 34,55 (t) ; 37,37 (d); 41,68 (q); 64,12 (t); 73, 65 (d); 108,88 (d) ; 114,23 (d); 114,44 (d) ; 130,27; 130,35; 132,43; 160,36 (s) ; 162,78 (s) .

[(1,4-Dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-3-fluorofenil-metil]-dimetilamina 6 (R3 = 3-fluorofenilo)

Uma solução do aminonitrilo 4 (23,45 g, 104 mmol) em THF absol. (100 ml) foi adicionada gota a gota a uma solução 1M de brometo de 3-fluorofenilmagnésio em THF (208 ml, 208 mmol) sob árgon e mantendo arrefecimento com gelo a mistura foi agitada a TA durante 20 h. Para processamento da mistura reaccional juntaram-se solução saturada de cloreto de amónio (100 ml) e água (100 ml), mantendo arrefecimento com gelo, e a mistura foi extraída com éter dietílico (3x100 ml). A fase orgânica foi lavada com água e solução saturada de cloreto de sódio, seca e concentrada.

Rendimento: 30,33 g (99%). RMN (CDCI3) : 1 ,12 (m, 1 H) ; 1, 26 (m, 1 H); 1,46 -1, 81 (m, 7 H) ; 2, 10 (s, 6 H ); 3,10 (d, 1 H) r 3,90 (m, 4 H) ; 6, 85 (m, 3 H) ; 7, 27 (m, 1 H) 1 . 13C- -RMN (CDCI3): 26, 80 (t); 28, 08 ( t) ; 34,48 (t); 34 , 45 (t) r 34, 59 (t); 37,26 (d) ; 41,71 (q) r 64 ,19 (t); 74,04 (t) ; 1 08,9 1 (d); 113,51 (d); 113,71 (d); 115,52 (d); 115,72 (d); 124,83 (d); 128,82 (d); 128,90 (d); 139,66 (s); 161,15 (s); 163,58 (s) .

[ (1,4-Dioxa-espiro[4,5]dec-8-il)-fenil-metil]-dimetilamina 7 (R3 = fenilo)

Uma solução do aminonitrilo 4 (23,56 g, 105 mmol) em THF absol. (100 ml) foi adicionada gota a gota a uma solução a 25 porcento de cloreto de fenilmagnésio (144 ml, 262,5 mmol) em THF sob árgon e mantendo arrefecimento com gelo a mistura foi agitada a TA durante 20 h. Para processamento da mistura reaccional juntaram-se solução saturada de cloreto de amónio (100 ml) e água (100 ml), mantendo arrefecimento com gelo, e 25 ΕΡ 2 010 531/ΡΤ a mistura foi extraída com éter dietílico (3x100 ml). A fase orgânica foi lavada com água e solução saturada de cloreto de sódio, seca (Na2S04) e concentrada.

Rendimento: 28,9 g (100%). 13C-RMN (CDC13) : 27, 05; 28,13; 34,48, 34, 57; 36,94 (s) ; 41,64 (q) ; 64,15 (d); 74,33 (d); 109,02 (s); 126,70 (s); 127, 49 (s); 129,12 (s); 136,57 (s) .

[ 1- (1,4-Dioxa-espiro[4,5]dec-8-il)-3-fenil-propil]-dimetilamina 8 (R3 = fenetilo)

Uma solução do aminonitrilo 4 (21,93 g, 97 mmol) em THF absol. (180 ml) foi adicionada gota a gota a uma solução 1M de cloreto de feniletilmagnésio em THF (242 ml, 242 mmol) sob árgon e mantendo arrefecimento com gelo a mistura foi agitada a TA durante 20 h. Para processamento da mistura reaccional juntaram-se solução saturada de cloreto de amónio (100 ml) e água (100 ml), mantendo arrefecimento com gelo, e a mistura foi extraída com éter dietílico (3x100 ml) . A fase orgânica foi lavada com água e solução saturada de cloreto de sódio, seca e concentrada.

Rendimento: 34 g (>100%). 13C-RMN (CDC13) : 27, 43 (t); 28,95 (t) ; 29,42 (t) ; 34, 82 (t) ; 35,40 (t); 38,76 (d); 41,16 (q); 64,17 (t); 67,41 (d); 108,86 (s); 125,41 (d); 127,66 (d); 128,11 (d); 142,69 (s).

[(1,4-Dioxa-espiro[4,5]dec-8-il)-tiofen-2-il-metil]-dimetilamina 9 (R3 = 2-tiofeno)

Uma solução do aminonitrilo 4 (2,24 g, 10 mmol) em THF absol. (10 ml) foi adicionada gota a gota a uma solução 1M de brometo de tiofen-2-il-magnésio em THF (20 ml, 20 mmol) sob árgon e mantendo arrefecimento com gelo a mistura foi agitada a TA durante 20 h. Para processamento da mistura reaccional juntaram-se solução saturada de cloreto de amónio (10 ml) e água (10 ml), mantendo arrefecimento com gelo, e a mistura foi extraída com éter dietílico (3x10 ml) . A fase orgânica foi lavada com água e solução saturada de cloreto de sódio, seca e concentrada.

Rendimento: 2,8 g (100%). 13C-RMN (CDC13) : 27, 72; 27, 88; 34, 27; 39,28; 41,10; 64,11; 68,89; 108,88; 123,55; 125,88; 127,53; 139,50. 26 ΕΡ 2 010 531/ΡΤ [(4-Clorofenil)-(l,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-metil]-dimetilamina 10 (R3 = 4-clorofenilo)

Uma solução do aminonitrilo 4 (22,43 g, 100 mmol) em éter absol. (100 ml) foi adicionada gota a gota a uma solução 1M de brometo de 4-clorofenilmagnésio em éter (200 ml, 200 mmol) sob árgon e mantendo arrefecimento com gelo a mistura foi agitada a TA durante 20 h. Para processamento da mistura reaccional juntaram-se solução saturada de cloreto de amónio (100 ml) e água (100 ml), mantendo arrefecimento com gelo, e a mistura foi extraída com éter dietílico (3x100 ml). A fase orgânica foi lavada com água e solução saturada de cloreto de sódio, seca e concentrada.

Rendimento: 30,9 g (100%). 13C-RMN (CDC13) : 26,65; 28,11; 34, 46; 34,60; 37,28; 41,76; 64,17; 73,80; 108,88; 127,72; 129,53; 132,39; 135,33. 4-[Dimetilamino-(4-fluorofenil)-metil]-ciclo-hexanona 11 (R3 = 4-fluorofenilo) O produto em bruto do cetal 5 (26 g, 88 mmol) foi dissolvido em água (40 ml), juntou-se ácido clorídrico conc. (59 ml) e a mistura foi agitada a TA durante 20 h. A mistura reaccional foi extraída com éter dietílico (2x100 ml), a fase aquosa foi tornada alcalina com NaOH 5N, mantendo arrefecimento com gelo, a mistura foi extraída com diclorometano (3x100 ml) e a fase do produto foi seca e concentrada.

Rendimento: 21,36 g (98%). 13C-RMN (CDCla) : 28,90 (t) ; 30, 48 (t) ; 37, 00 (t) ; 40, 49 (t) ; 40, 72 (t); 41,79 (q) ; 72,98 (d); 114,42 (d); 114,62 (d); 130,20 (d); 130,28 (d); 131,88 (s); 160,50 (s); 162,93 (s); 211,44 (s) . 4-[Dimetilamino-(3-fluorofenil)-metil]-ciclo-hexanona 12 (R3 = 3-fluorofenilo) O cetal 6 (30,3 g, 103 mmol) foi dissolvido em água (44 ml), juntou-se ácido clorídrico conc. (64 ml) e a mistura foi agitada a TA durante 20 h. A mistura reaccional foi extraída por agitação com éter dietílico (2x100 ml), a fase aquosa foi tornada alcalina com NaOH 5N, mantendo arrefecimento com gelo, a mistura foi extraída com diclorometano (3x100 ml) e a fase do produto foi seca e concentrada. A cetona foi isolada 27 ΕΡ 2 010 531/ΡΤ como um sólido incolor.

Rendimento: 22,4 g (87%).

Ponto de fusão: 72-75°C. 13C-RMN (CDC13) : 28,97 (t); 30,44 (t); 36,90 (t); 40,52 (t); 40,75 (t); 41,82 (q); 73,37 (d); 113,84; 114,06; 115,42; 115,62; 124,71; 129,03; 129,11; 139,00; 139,06; 161,16; 163,60; 211,40 (s). 4-(Dimetilamino-fenil-metil)-ciclo-hexanona 13 (R3 = fenilo) O cetal 7 (28,9 g, 0,105 mmol) foi dissolvido em água (44 ml), juntou-se ácido clorídrico conc. (64 ml) e a mistura foi agitada a TA durante 20 h. A mistura reaccional foi extraída por agitação com éter dietílico (2x100 ml), a fase aquosa foi tornada alcalina com NaOH 5N, mantendo arrefecimento com gelo, a mistura foi extraída com diclorometano (3x100 ml) e a fase do produto foi seca e concentrada. A cetona foi isolada como um óleo incolor. Rendimento: 18,2 g (75%). 1H-RMN (CDCI3) : 1,20 (1 H, m) ; 1,33 (1 H, m) ; 1,74 (1 H, m) ; 2,17 (β H, s, N (CH3) 2) ; 2,70 (6 H, m) ; 3,10 (1 H, d, C8-H) ; 7,07 (2 H, m, Carom-H) ; 7,23 (3 H, m, Carom-H) . 13C-RMN (CDCI3) : 29,13 (t); 30,56 (t) ; 36,90 (d); 40,61 (t) ; 40, 82 (t); 41,89 (q) ; 73,79 (d); 127, 05 (d); 127, 67 (d) ; 129,00 (d); 136,13 (s); 211,79 (s). 4-(1-Dimetilamino-3-feni1-propil)-ciclo-hexanona 14 (R3 = fenetilo) 0 produto em bruto do cetal 8 (29,6 g, 97 mmol) foi dissolvido em água (44 ml), juntou-se ácido clorídrico conc. (64 ml) e a mistura foi agitada a TA durante 20 h. A mistura reaccional foi extraída por agitação com éter dietílico (2x100 ml), a fase aquosa foi tornada alcalina com NaOH 5N, mantendo arrefecimento com gelo, a mistura foi extraída com dicloro-metano (3x100 ml) e a fase do produto foi seca e concentrada. The cetona foi isolada como um óleo incolor. Rendimento: 16,9 g (58%). 13C-RMN (CDCI3) : 29, 40 (t); 30,02 (t); 30,97 (t); 35,34 (t); 38,71 (t); 40,79 (t); 41,01 (t); 41,23 (q) ; 66,65 (d); 125,66 (d); 128,12 (d); 128,19 (d); 142,27 (s); 211,70 (s). 28 ΕΡ 2 010 531/ΡΤ 4-(Dimetilamino-tiofen-2-il-metil)-ciclo-hexanona 15 (R3 = 2-tiofeno) O cetal 9 (2,80 g, 10 mmol) foi dissolvido em água (4,4 ml), juntou-se ácido clorídrico conc. (6,4 ml) e a mistura foi agitada a TA durante 20 h. A mistura reaccional foi extraída por agitação com éter dietílico (2x10 ml), a fase aquosa foi tornada alcalina com NaOH 5N, mantendo arrefecimento com gelo, a mistura foi extraída com dicloro-metano (3x10 ml) e a fase do produto foi seca e concentrada. A cetona foi isolada como um óleo.

Rendimento: 1,79 g (75%) . 13C-RMN (CDC13) : 30,02; 30,18; 38,84; 40,29; 39,28; 41,17; 68,24; 123,88; 126,01; 126,34; 138,77; 211,49. 4-[(4-Cloro-fenil)-dimetilamino-metil]-ciclo-hexanona 16 (R3 = 4-clorofenilo) O cetal 10 (30,98 g, 100 mmol) foi dissolvido em água (44 ml), juntou-se ácido clorídrico conc. (64 ml) e a mistura foi agitada a TA durante 20 h. A mistura reaccional foi extraída por agitação com éter dietílico (2x100 ml), a fase aquosa foi tornada alcalina com NaOH 5N, mantendo arrefecimento com gelo, a mistura foi extraída com diclorometano (3x100 ml) e a fase do produto foi seca e concentrada. A cetona foi isolada como um óleo.

Rendimento: 21,9 g (82%). 13C-RMN (CDCI3) : 28, 88; 30,45; 36,89; 40, 49; 40, 74; 41,83; 73,12; 127,87; 130,16; 132,75; 134,70; 211,35. Síntese dos derivados de 1,1-[3-(dimetilaminoarilmetil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno

11-16 17-22 29 ΕΡ 2 010 531/ΡΤ 1.1- [3-(Dimetilamino-(4-fluorofenil)metil)-pentametileno]- 3.4- di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno 17 (R3 = 4-fluorofenilo) A cetona 11 (250 mg, 1,0 mmol) e triptamina (161 mg, 1,0 mmol, Acros, encom. n.° 18612) foram dissolvidas em MeOH (10 ml) e a solução foi agitada a TA durante a noite. A solução reaccional foi concentrada sob vácuo, o residuo foi tomado em dicloroetano (10 ml), juntou-se TFA (1 ml) e a mistura foi agitada a TA durante 3 h. Após adição de NaOH IN (5 ml) e CH2CI2 (20 ml), a mistura foi subsequentemente agitada durante mais 30 min, as fases foram separadas, a fase aquosa foi extraida duas vezes com CH2CI2 e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas (Na2S04) e concentradas sob vácuo. O óleo remanescente foi dissolvido em EtOH (5 ml), e o composto espiro separou-se por cristalização num refrigerador durante a noite.

Rendimento: 260 mg (62%) .

Ponto de fusão: 120-130°C. 13C-RMN (CDCI3) : 23,19; 24, 69; 25, 86; 36,50; 36,79; 38,39; 39,26; 41,58; 52,24; 74,30; 108,33; 110,49; 114,34; 114,55; 118,04; 119,20; 121,34; 127,44; 130,40; 132,34; 135,26; 140,59; 160,45; 162,87. 1.1- [3-(Dimetilamino-(3-fluorofenil)metil)-pentametileno]- 3.4- di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno 18 (R3 = 3-fluorofenilo) A cetona 12 (249 mg, 1 mmol) e triptamina (160 mg, 1 mmol, Acros, encom. n.° 18612) foram dissolvidas em MeOH (10 ml) e a solução foi agitada a TA durante a noite. A solução reaccional foi concentrada sob vácuo, o resíduo foi tomado em dicloroetano (10 ml), juntou-se TFA (1 ml) e a mistura foi agitada a TA durante 2 h. Após adição de NaOH IN (5 ml) e CH2CI2 (20 ml), a mistura foi subsequentemente agitada durante mais 30 min, as fases foram separadas, a fase aquosa foi extraída duas vezes com CH2CI2 e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas (Na2S04) e concentradas sob vácuo. O resíduo remanescente foi recristalizado em EA/hexano. Rendimento: 170 mg (43%).

Ponto de fusão: 226-229°C. 13C-RMN (DMSO-d6) : 23,77; 24, 23; 32,97; 33,19; 35, 89; 38,14; 40,78; 57,02; 72,79; 104,87; 111,12; 113,74; 115,15; 115,35; 117,87; 118,70; 121,52; 124,95; 125,46; 129,45; 134,77; 135,72; 138,35; 158,02; 160,49; 162,89. 30 ΕΡ 2 010 531/ΡΤ 1,1-[3-(Dimetilamino-fenilmetil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-1H-2,9-diazafluoreno 19 (R3 = fenilo) A cetona 13 (1,15 g, 5 mmol) e triptamina (0,80 g, 5 mmol, Acros, encom. n.° 18612) foram dissolvidas em MeOH (50 ml) e a solução foi agitada a TA durante a noite. A solução reaccional foi concentrada sob vácuo, o residuo foi tomado em dicloroetano (20 ml), juntou-se TFA (5 ml) e a mistura foi agitada a TA durante 2 h. Após adição de NaOH IN (5 ml) e CH2CI2 (20 ml), a mistura foi subsequentemente agitada durante mais 30 min, as fases foram separadas, a fase aquosa foi extraida duas vezes com CH2C12 e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas (Na2S04) e concentradas sob vácuo. 0 residuo remanescente foi recristalizado em EA/hexano e depois purificado por cromatografia instantânea com MeCN/MeOH/NH4Cl 0,5M (9:1:1). Rendimento: 0,84 g (45%), 1 diastereoisómero.

Ponto de fusão: 182-184°C. 13C-RMN (CDCI3) : 23,17; 24,92; 25, 84; 36,48; 36,76; 38,14; 39,24; 41,53; 52,24; 74,96; 108,24; 110,48; 118,00; 119,14; 121,27; 126,75; 127,43; 127,55; 129,20; 135,24; 136,44; 140,68.

Citrato de 1,1-[3-(dimetilamino-(feniletil)-metil)-penta-metileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno 20 (R3 fenetilo) A cetona 14 (259 mg, 1,0 mmol) e triptamina (161 mg, 1,0 mmol, Acros, encom. n.° 18612) foram dissolvidas em MeOH (10 ml) e a solução foi agitada a TA durante a noite. A solução reaccional foi concentrada sob vácuo, o resíduo foi tomado em dicloroetano (10 ml), juntou-se TFA (1 ml) e a mistura foi agitada a TA durante 3 h. Após adição de NaOH IN (5 ml) e CH2C12 (20 ml), a mistura foi subsequentemente agitada durante mais 30 min, as fases foram separadas, a fase aquosa foi extraída duas vezes com CH2C12 e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas (Na2S04) e concentradas sob vácuo. O óleo remanescente foi dissolvido em EtOH (5 ml), juntou-se ácido cítrico 1,5M em EtOH (1 ml) e a mistura foi concentrada sob vácuo. O composto espiro cristalizou quando misturado completamente com acetonitrilo. Rendimento: 458 mg (77%).

Ponto de fusão: 130-135°C. 31 ΕΡ 2 010 531/ΡΤ 13C-RMN (CDC13) : 23,25; 25,22; 26,31; 29,41; 35,38; 35,46; 36,40; 36,96; 39,32; 39,84; 40,84; 41,06; 41,22; 52,09; 68,11; 108,26; 110,52; 111,03; 118,00; 119,15; 121,29; 125,57; 127,44; 128,17; 128,23; 128,43; 128,87; 135,26; 140,69; 142,73. 1.1- [3-(Dimetilamino-(tiofen-2-il)-metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno 21 (R1 = 2-tiofeno) A cetona 15 (474 mg, 2 mmol) e triptamina (320 mg, 2 mmol, Acros, encom. n.° 18612) foram dissolvidas em MeOH (20 ml) e a solução foi agitada a TA durante a noite. A solução reaccional foi concentrada sob vácuo, o resíduo foi tomado em dicloroetano (10 ml), juntou-se TFA (2 ml) e a mistura foi agitada a TA durante 4 h. Após adição de NaOH IN (5 ml) e CH2C12 (20 ml), a mistura foi subsequentemente agitada durante mais 30 min, as fases foram separadas, a fase aquosa foi extraída duas vezes com CH2C12 e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas (Na2SC>4) e concentradas sob vácuo. O óleo remanescente foi dissolvido em EtOH (5 ml), o composto espiro separou-se por cristalização num refrigerador durante a noite.

Rendimento: 258 mg (27%).

Ponto de fusão: 167-168°C. 13C-RMN (CDC13) : 23,19; 25, 60; 25,71; 36,43; 36,62; 39,26; 40,56; 41,08; 52,20; 69,78; 108,24; 110,50; 118,00; 119,15; 121,30; 123,73; 126,00; 126,46; 127,40; 135,25; 139,51; 140,61. 1.1- [3-(4-Clorofenil-(dimetilamino)-metil)-pentametileno]- 1 4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno 22 (R1 = 4-clorofenilo) A cetona 16 (264 mg, 1 mmol) e triptamina (161 mg, 1 mmol, Acros, encom. n.° 18612) foram dissolvidas em MeOH (10 ml) e a solução foi agitada a TA durante a noite. A solução reaccional foi concentrada sob vácuo, o resíduo foi tomado em dicloroetano (10 ml), juntou-se TFA (1 ml) e a mistura foi agitada a TA durante 3 h. Após adição de NaOH IN (5 ml) e CH2C12 (20 ml), a mistura foi subsequentemente agitada durante mais 30 min, as fases foram separadas, a fase aquosa foi extraída duas vezes com CH2C12 e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas (Na2S04) e concentradas sob vácuo. O óleo remanescente foi dissolvido em EtOH (5 ml), o composto espiro separou-se por cristalização num refrigerador 32 ΕΡ 2 010 531/ΡΤ durante a noite.

Rendimento: 191 mg (47%).

Ponto de fusão: 102-104°C. 13C-RMN (CDC13) : 23,18; 24, 62; 25,79; 36,46; 36, 76; 38, 26; 39,25; 41,59; 52,22; 74,39; 108,32; 110,48; 118,02; 119,18; 121,33; 127,42; 127,78; 130,36; 132,45; 135,15; 135,25; 140,55. Síntese de_{1,1-[3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)-metil)- pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoren-2-il}- metanonas

R17

Ciclo-hexil{1,1-[3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)-metil)-pentametileno] -3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoren-2-il}metanona 23 (R3 = 4-fluorofenilo, R17 = ciclo-hexilo) 1,1-[3-(Dimetilamino-(4-fluorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno 17 (75 mg, 0,19 mmol), dissolvido em acetonitrilo (2 ml), foi inicialmente introduzido num copo de microondas e irradiada num forno de microondas com cloreto de ácido ciclo-hexanocarboxílico (35 mg, 0,24 mmol), N-etil-diisopropilamina (31 mg, 0,24 mmol) e com DMAP (2 mg, 0,02 mmol) durante 10 min a 120°C. A suspensão formada foi neutralizada com solução saturada de bicarbonato de sódio e extraída com acetato de etilo. A fase aquosa foi extraída duas vezes mais com MC. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas com sucção e concentradas. A purificação foi realizada por cromatografia instantânea com acetato de etilo/hexano (2:1 com 5% de trietilamina).

Rendimento: 73%. *Η RMN (600 MHz, DMSO-d6) 0,88-1,18 (m, 5 H) 1,19-1,34 (m, 2 H) 33 ΕΡ 2 010 531/ΡΤ 1,35-1,45 (m, 1,90 (m, 1 Η) Η) 2,87-3,06 6,96-7,05 (m, 7,33 (m, 2 Η) 2 Η) 1,46-1,55 (m, 1 Η) 1,55-1,78 (m, 5 Η) 1,77-2,07 (s, 7 Η) 2,55-2,68 (m, 3 Η) 2,70-2,84 (m, 1 (m, 2 Η) 3,64-3,89 (m, 2 Η) 6,92-6,93 (m, 1 Η) 1 Η) 7,08-7,17 (m, 2 Η) 7,17-7,24 (m, 2 Η) 7,24-10,69 (s, 1 Η) .

Fenil{l,l-[3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)-metil)-penta-metileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoren-2-il}metanona 24 (R3 = 4-f luorof enilo, R17 = fenilo) 1,1-[3-(Dimetilamino-(4-fluorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno 17 (75 mg, 0,19 mmol), dissolvido em acetonitrilo (2 ml), foi inicialmente introduzido num copo de microondas e irradiado num forno de microondas com cloreto de benzoilo (33 mg, 0,24 mmol), N-etil-diisopropilamina (31 mg, 0,24 mmol) e com DMAP (2 mg, 0,02 mmol) durante 10 min a 120°C. A suspensão formada foi neutralizada com solução saturada de bicarbonato de sódio e extraida com acetato de etilo. A fase aquosa foi extraida duas vezes mais com MC. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas com sucção e concentradas. A purificação foi realizada por cromatografia instantânea com acetato de etilo/hexano (2:1 com 5% de trietilamina).

Rendimento: 98%. XH RMN (600 MHz, DMSO-d6) 1, 09-1,29 (m, 3 H) 1,45-1, 57 (m, 1 H) 1,77-1,91 (m, 2 H) 1,91-2,00 (m, 1 H) 2,05-2,20 (m, 7 H) 2,78- 3,03 (m, 3 H) 3,03-3,18 (m, 1 H) 3,44-3,66 (m, 2 H) 6,93 (t, J= 7,18 Hz, 1 H) 7,03 (t, J=7,55 Hz, 1 H) 7, 09-7, 20 (m, 4 H) 7,26 (dd, J=7, 93, 5, 67 Hz, 2 H) 7,30 (dd, <7=17,37, 8,31 Hz, 2 H) 7,39 (t, J=7,55 Hz, 3 H) 7,48 (t, J=7,55 Hz, 1 H) 10,80 (s, 1 H) . 34 ΕΡ 2 010 531/ΡΤ Síntese dos derivados de 1,1-[3-(dimetilamino-(aril)-metil)-pentametileno]-1,3,4,9-tetra-hidropirano[3,4-b]índole 34 ΕΡ 2 010 531/ΡΤ

O 16-22

1,1-[3-(Dimetilamino-(4-fluorofenil)-metil)-pentametileno]-1,3,4,9-tetra-hidro-pirano[3,4-b]índole 25 (R3 = 4-fluorofenilo) A cetona 11 (250 mg, 1,0 mmol) e o triptofol (161 mg, 1 mmol, Acros, encom. n.° 14060) foram dissolvidos em diclorometano (5 ml) sob árgon e juntou-se ácido metano-sulfónico (106 mg, 1,1 mmol). A mistura foi agitada a TA durante a noite, juntaram-se NaOH IN (10 ml) e CH2CI2 (10 ml) e a mistura foi subsequentemente agitada durante 30 min. Após separação das fases, a fase aquosa foi extraída com CH2C12 e as fases orgânicas foram combinadas, secas (Na2S04) e concentradas sob vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia instantânea com acetato de etilo/ciclo-hexano (2:1).

Rendimento: 113 mg (29%). 13C-RMN (CDCI3) : 22, 87; 24, 75; 26,21; 36,02; 38, 45; 41,08; 60,02; 72,62; 74,75; 107,44; 110,98; 114,65; 114,85; 118,36; 119,76; 121,83; 127,35; 130,70; 132,87; 135,78; 139,24; 160,77; 163,19.

Citrato_de_1,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)-metil)- pentametileno]-1,3,4,9-tetra-hidro-pirano[3,4-b]índole 26 (R3 = 3-fluorofenilo) A cetona 12 (498 mg, 2 mmol) e o triptofol (322 mg, 2 mmol, Acros, encom. n.° 14060) foram dissolvidos em diclorometano (20 ml) sob árgon e juntou-se ácido trifluoro-metanossulfónico (0,18 ml, 2,028 mmol). A mistura foi agitada a TA durante a noite, o precipitado que entretanto precipitou foi removido por filtração com sucção e tomado em NaOH 2N (5 35 ΕΡ 2 010 531/ΡΤ ml) e diclorometano (10 ml) e a mistura foi subsequentemente agitada durante 30 min. Após separação das fases, a fase aquosa foi extraída com CH2CI2 e as fases orgânicas foram combinadas, secas (Na2S04) e concentradas sob vácuo. Rendimento: 460 mg (58%), sólido poroso, 2 diastereoisómeros. 13C-RMN (DMS0-d6) : 20,95; 22,21; 22, 40; 29,64; 29,75; 31,00; 34,07; 41,10; 43,12; 58,86; 65,03; 71,66; 71,88; 72,05; 73,29; 104,93; 110,74; 114,03; 114,23; 115,69; 115,85; 117,52; 117,79; 118,20; 120,37; 120,49; 125,53; 126,26; 129,61; 129,68; 135,22; 135,33; 137,29; 139,26; 139,66; 160,57; 162,99; 170,94; 174,85.

Citrato de 1,1-[3-(dimetilamino-(fenil)-metil)-pentametileno]-1,3,4,9-tetra-hidropirano[3,4-b]indole 27 (R3 = fenilo) A cetona 13 (462 mg, 2 mmol) e o triptofol (322 mg, 2 mmol, Acros, encom. n.° 14060) foram dissolvidos em diclorometano (100 ml) sob árgon e juntou-se ácido trifluoro-metanossulfónico (0,18 ml, 2,03 mmol). A mistura foi agitada a TA durante 6 h, juntou-se NaOH 2N (5 ml) e a mistura foi subsequentemente agitada durante 30 min. Após separação das fases, a fase aquosa foi extraída com CH2CI2 e as fases orgânicas foram combinadas, secas (Na2S04) e concentradas sob vácuo.

Rendimento: 740 mg (99%), sólido poroso, 2 diastereoisómeros. O sólido foi dissolvido em etanol (5 ml) e juntou-se ácido cítrico (2 mmol). No refrigerador depositou-se um óleo, a solução foi decantada e juntou-se éter ao resíduo. Deste modo precipitou um precipitado incolor, que foi removido por filtração com sucção e seco.

Rendimento: 431 mg (38%), 2 diastereoisómeros.

Ponto de fusão: 162-165°C. 13C-RMN (CDCI3) : 22,55; 22,93; 24, 77; 25, 59; 25, 85; 34, 68; 35,08; 37,89; 41,65; 42,72; 59,67; 59,82; 72,34; 72,58; 73,20; 75,05; 107,03; 110,65; 117,98; 118,09; 119,39; 121,46; 126,36; 126,72; 127,02; 127,16; 127,53; 127,78; 129,18; 129,43; 135,19; 135,44; 136,60; 137,57; 138,45; 139,03. 1,1-[3-(Dimetilamino-(feniletil)-metil)-pentametileno]-1,3,4,9-tetra-hidropirano[3,4-b]indole 28 (R3 = fenetilo) A cetona 14 (259 mg, 1,0 mmol) e triptofol (161 mg, 1 mmol, Acros, encom. n.° 14060) foram dissolvidos em diclorometano (5 ml) sob árgon e juntou-se ácido metano- 36 ΕΡ 2 010 531/ΡΤ sulfónico (106 mg, 1,1 mmol) . A mistura foi agitada a TA durante a noite, juntaram-se NaOH IN (10 ml) e CH2C12 (10 ml) e a mistura foi subsequentemente agitada durante 30 min. Após separação das fases, a fase aquosa foi extraída com CH2C12 e as fases orgânicas foram combinadas, secas (Na2S04) e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea com acetato de etilo/ciclo-hexano (2:1).

Rendimento: 187 mg (46%), óleo amarelo. 13C-RMN (CDCla) : 22,59; 25, 04; 26,42; 29,36; 35, 36; 35, 77; 35,84; 39,19; 41,23; 59,73; 68,08; 72,20; 107,00; 110,68; 118,07; 119,37; 121,45; 125,54; 127,01; 128,15; 128,22; 135,45; 138,98; 142,75. 1.1- [3-(Dimetilamino-(tiofen-2-il)-metil)-pentametileno]- 1.3.4, 9-tetra-hidro-pirano[3,4-b]índole 29 (R3 = 2-tiofeno) A cetona 15 (237 mg, 1 mmol) e o triptofol (161 mg, 1 mmol, Acros, encom. n.° 14060) foram dissolvidos em diclorometano (5 ml) sob árgon e juntou-se ácido metano-sulfónico (106 mg, 1,1 mmol). A mistura foi agitada a TA durante a noite, juntaram-se NaOH IN (10 ml) e CH2C12 (10 ml) e a mistura foi subsequentemente agitada durante 30 min. Após separação das fases, a fase aquosa foi extraída com CH2C12 e as fases orgânicas foram combinadas, secas (Na2S04) e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea com acetato de etilo/ciclo-hexano (1:2) .

Rendimento: 241 mg (63%), sólido poroso. 13C-RMN (CDCla): 22,61; 23,60; 24, 32; 33,37; 33,46; 36,41; 41,81; 59,82; 60,43; 65,77; 72,34; 72,84; 107,13; 110,72; 118,07; 119,40; 121,50; 123,88; 126,23; 126,42; 126,63; 135,37; 138,77; 140,10. 1.1- [3-(Dimetilamino-(4-clorofenil)-metil)-pentametileno]- 1.3.4, 9-tetra-hidro-pirano[3,4-b]indole 30 (R3 = 4-clorofenilo) A cetona 16 (265 mg, 1 mmol) e o triptofol (161 mg, 1 mmol, Acros, encom. n.° 14060) foram dissolvidos em diclorometano (5 ml) sob árgon e juntou-se ácido metano-sulfónico (106 mg, 1,1 mmol). A mistura foi agitada a TA durante a noite, juntaram-se NaOH IN (10 ml) e CH2C12 (10 ml) e a mistura foi subsequentemente agitada durante 30 min. Após separação das fases, a fase aquosa foi extraída com CH2C12 e as fases orgânicas foram combinadas, secas (Na2S04) e 37 ΕΡ 2 010 531/ΡΤ concentradas sob vácuo.

Rendimento: 404 mg (99%), sólido poroso. 13C-RMN (CDCls) : 22,54; 23,10; 24,38; 25, 80; 33,95; 34,16; 34,70; 35,65; 37,95; 41,74; 42,23; 59,68; 59,80; 71,10; 72,29; 74,48; 107,06; 110,66; 118,10; 121,49; 121,62; 127,00; 127,75; 127,96; 130,33; 132,40; 135,32; 135,45; 138,87. Síntese de derivados de 6-fluoro-1,1-[3-(dimetilamino-(aril)-metil)-pentametileno]-1,3,4,9-tetra-hidro-pirano[3,4-b]indole

Ester etílico de ácido (5-fluoro-3-hidroxi-2-oxo-2,3-di-hidro-lfí-indol-3-il) acético 34

32

34 5-Fluoroisatina 32 (10 mmol, Lancaster, encom. n.° 14553) foi dissolvida numa mistura de etanol/piridina/ácido acético (50 ml, 15:5:2), juntou-se etilmalonato de potássio 33 (1, 87 g, 11 mmol) e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 14 h. O decurso da reacção foi monitorado por meio de TLC (eluente: acetato de etilo/hexano 1:1). Para processamento, a mistura de solventes foi destilada sob vácuo. O resíduo foi tomado em acetato de etilo (50 ml) e a mistura foi extraída por agitação com água (50 ml) . Após separação das fases, a fase aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etilo (30 ml de cada vez). As fases orgânicas combinadas foram lavadas 38 ΕΡ 2 010 531/ΡΤ com HC1 2Ν (50 ml), secas sobre Na2S04 e concentradas até 20 ml sob vácuo. Juntou-se hexano à solução até se iniciar a cristalização do produto. Para levar a cristalização até à completação, a mistura foi arrefecida a 10°C durante 12 h. O sólido foi removido por filtração com sucção e seco sob vácuo.

Rendimento: 89%.

Ponto de fusão: 133-135°C. 2-(5-Fluoro-lH-indol-3-il)etano1 31

OH

O produto de aldol 34 (10 mmol) foi dissolvido em THF absoluto (20 ml) sob uma atmosfera de Ar. Juntou-se depois BH3xTHF (40 ml, solução 1M, 40 mmol) à mistura e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 14 h. O decurso da reacção foi monitorado por meio de TLC. Quando a reacção terminou, a solução reaccional foi adicionada a uma mistura de acetato de etilo (50 ml) e H20 (50 ml). Após separação das fases, a fase aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etilo (30 ml de cada vez) . As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04 e concentradas sob vácuo. O resíduo foi filtrado sobre sílica gel com acetato de etilo. O produto obtido após remoção do solvente estava sob a forma de um óleo suficientemente puro e cristalizou espontaneamente.

Os dados de 1H-RMN corresponderam aos da literatura: T.V. RajanBabu, B.L. Chendard, M.A. Petti, J. Org. Chem. 1986, 51, 1704-1712. 6-Fluoro-l,1-[3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)-metil)-pentametileno]-1,3,4,9-tetra-hidropirano[3,4-b]indole 35 (R3 = 4-fluorofenilo) A cetona 11 (249 mg, 1,0 mmol) e o derivado de triptofol 31 (179 mg, 1,0 mmol) foram dissolvidos em diclorometano (5 ml) sob árgon e juntou-se ácido metanossulfónico (106 mg, 1,1 39 ΕΡ 2 010 531/ΡΤ mmol). A mistura foi agitada a TA durante a noite, juntaram-se NaOH IN (10 ml) e CH2C12 (10 ml) e a mistura foi subsequentemente agitada durante 30 min. Após separação das fases, a fase aquosa foi extraída com CH2C12 e as fases orgânicas foram combinadas, secas (Na2S04) e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea com acetato de etilo/ciclo-hexano (1:2).

Rendimento: 214 mg (52%), sólido poroso. 13C-RMN (CDC13) : 22,37; 22,97; 23, 07; 25, 04; 33,51; 34,11; 34,78; 42,02; 59,68; 71,13; 72,99; 103,10; 103,33; 107,62; 107,66; 109,66; 109,92; 111,19; 111,29; 114,63; 114,84; 127,00; 130,79; 131,88; 133,04; 140,67; 156,52; 159,05; 160,78; 163,22. 6-Fluoro-l,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)-metil)-pentametileno]-1,3,4,9-tetra-hidropirano[3,4-b]indole 36 (R3 = 3-fluorofenilo) A cetona 12 (249 mg, 1,0 mmol) e o derivado de triptofol 31 (179 mg, 1 mmol) foram dissolvidos em diclorometano (5 ml) sob árgon e juntou-se ácido metanossulfónico (106 mg, 1,1 mmol). A mistura foi agitada a TA durante a noite, juntaram-se NaOH IN (10 ml) e CH2C12 (10 ml) e a mistura foi subsequentemente agitada durante 30 min. Após separação das fases, a fase aquosa foi extraída com CH2C12 e as fases orgânicas foram combinadas, secas (Na2S04) e concentradas sob vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia instantânea com acetato de etilo/ciclo-hexano (1:2).

Rendimento: 213 mg (52%), sólido poroso. 13C-RMN (CDC13) : 22,37; 23,10; 24,71; 33,68; 33,81; 34, 48; 42,01; 59,68; 71,05; 72,91; 103,11; 103,34; 107,57; 107,61; 109,59; 109,86; 111,25; 111,35; 113,97; 114,19; 115,97; 116,17; 125,10; 127,04; 127,13; 129,26; 129,34; 131,90; 140,01; 140,07; 140,75; 156,72; 159,05; 161,47; 163,92. 6-Fluoro-l,1-[3-(dimetilamino-(fenil)-metil)-pentametileno]-1,3,4, 9-tetra-hidro-pirano[3,4-b]indole 37 (R3 = fenilo) A cetona 13 (231 mg, 1 mmol) e o derivado de triptofol 31 (179 mg, 1 mmol) foram dissolvidos em diclorometano (5 ml) sob árgon e juntou-se ácido metanossulfónico (106 mg, 1,1 mmol). A mistura foi agitada a TA durante a noite, juntaram-se NaOH IN (10 ml) e CH2C12 (10 ml) e a mistura foi subsequentemente agitada durante 30 min. Após separação das 40 ΕΡ 2 010 531/ΡΤ fases, a fase aquosa foi extraída com CH2CI2 e as fases orgânicas foram combinadas, secas (Na2S04) e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea com acetato de etilo/ciclo-hexano (1:2). Rendimento: 215 mg (55%), sólido poroso. 13C-RMN (CDCI3) : 22,40; 22,74; 23,07; 25, 47; 34,31; 34,51; 34,95; 42,68; 59,69; 72,63; 73,15; 103,03; 103,25; 107,56; 107,61; 109,50; 109,76; 111,27; 111,36; 126,86; 126,96; 127,28; 127,92; 129,60; 131,82; 137,78; 140,59; 156,67; 159,00. 6-Fluoro-l,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)-metil)-pentametileno]-1,3,4,9-tetra-hidropirano[3,4-b]índole 38 (R3 = 4-clorofenilo) A cetona 16 (265 mg, 1,0 mmol) e o derivado de triptofol 31 (179 mg, 1,0 mmol) foram dissolvidos em diclorometano (5 ml) sob árgon e juntou-se ácido metanossulfónico (106 mg, 1,1 mmol). A mistura foi agitada a TA durante a noite, juntaram-se NaOH IN (10 ml) e CH2C12 (10 ml) e a mistura foi subsequentemente agitada durante 30 min. Após separação das fases, a fase aquosa foi extraída com CH2C12 e as fases orgânicas foram combinadas, secas (Na2S04) e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea com acetato de etilo/ciclo-hexano (1:2).

Rendimento: 160 mg (37%), sólido poroso. 13C-RMN (CDCI3) : 22,38; 22,91; 25, 00; 26,91; 33,89; 34,10; 34,65; 42,02; 42,23; 59,69; 71,27; 72,97; 103,09; 103,32; 107,64; 107,69; 109,68; 109,95; 111,27; 111,37; 126,98; 127,08; 128,10; 130,75; 131,89; 132,98; 135,88; 140,60; 156,73; 159,06. Síntese de derivados de 3,6-dimetil-l,1-[3-(dimetilamino-(aril)-metil)-pentametileno]-1,3,4,9-tetra-hidropirano[3,4-b]indole

39 11-16 40-44 41 ΕΡ 2 010 531/ΡΤ A síntese de 1-(5-metil-lH-indol-3-il)propan-2-ol 39 foi realizada de modo análogo ao do método de S.J. Garden, R.B. da Silva e A.C. Pinto, in Tetrahedron 2002, 58, 8399-8412. 3-Hidroxi-5-metil-3-(2-oxo-propil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona 47

H-sC

45

5-Metilisatina 45 (10 mmol, Lancaster, encom. n.° 8009) foi dissolvida em acetona 46 (50 ml), juntou-se K2CO3 (138 mg, 1 mmol) e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 24 h. O decurso da reacção foi monitorado por meio de TLC (eluente: acetato de etilo). Para processamento, a solução reaccional foi concentrada até 40 ml sob vácuo, e durante esse tempo o produto começou a precipitar, separando-se da solução resultante. Para levar a precipitação até à completação, a solução foi arrefecida a aprox. 10°C num refrigerador durante a noite. 0 produto que tinha precipitado foi filtrado com sucção e seco sob vácuo. Foi possível isolar adicionalmente o produto reaccional por remoção completa da acetona e dissolvendo o resíduo remanescente em acetato de etilo. 0 sólido formado durante a subsequente precipitação com hexano foi removido por filtração com sucção e seco sob vácuo.

Rendimento: 74%.

Ponto de fusão: 158°C. 1-(5-Metil-lH-indol-3-il)propan-2-ol 39

47 39 42 ΕΡ 2 010 531/ΡΤ

Ο produto de aldol 47 (10 mmol) foi dissolvido em THF absoluto (20 ml) sob uma atmosfera de Ar. Juntou-se depois BH3xTHF (30 ml, solução 1M, 30 mmol) à mistura, sob arrefecimento com um banho de água, e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 15 h. 0 decurso da reacção foi monitorado por TLC. Quando a reacção terminou, a solução reaccional foi adicionada a uma mistura de acetato de etilo (50 ml) e H20 (50 ml). Após separação das fases, a fase aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etilo (30 ml de cada vez) . As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04 e concentradas sob vácuo. 0 resíduo foi filtrado sobre sílica gel com acetato de etilo. The produto em bruto obtido após remoção do solvente foi purificado por purificação em cromatografia de coluna em sílica gel (eluente: acetato de etilo/ciclo-hexano 1:2).

Rendimento: 78%. 3,6-Dimetil-l,1-[3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)-metil)-pentametileno]-1,3,4,9-tetra-hidropirano[3,4—b]índole 40 (R3 = 4-fluorofenilo) A cetona 11 (249 mg, 1,0 mmol) 39 e o derivado de triptofol (189 mg, 1 mmol) foram dissolvidos em diclorometano (5 ml) sob árgon e juntou-se ácido metanossulfónico (106 mg, 1,1 mmol) . A mistura foi agitada a TA durante a noite, juntaram-se NaOH IN (10 ml) e CH2C12 (10 ml) e a mistura foi subsequentemente agitada durante 30 min. Após separação das fases, a fase aquosa foi extraída com CH2C12 e as fases orgânicas foram combinadas, secas (Na2S04) e concentradas sob vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia instantânea com acetato de etilo/ciclo-hexano (2:1).

Rendimento: 209 mg (50%), sólido poroso. 13C-RMN (CDC13) : 22,13; 22,35; 23,50; 24, 87; 25, 77; 26, 00; 26,21; 26,75; 27,34; 30,30; 30,61; 33,68; 34,28; 35,42; 36,08; 38,29; 38,45; 42,04; 42,07; 42,52; 42,62; 65,65; 65,75; 72,92; 74,68; 77,44; 107,61; 110,62; 114,55; 114,58; 114,78; 115,07; 118,06; 118,17; 123,12; 123,30; 127,49; 128,88; 130,73; 130,81; 130,97; 131,04; 132,80; 132,86; 132,89; 134,14; 134,30; 139,65; 160,75; 163,17. 43 ΕΡ 2 010 531/ΡΤ 3,6-Dimetil-1,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)-metil)-pentametileno]-1,3,4,9-tetra-hidropirano[3,4-b]índole 41 (R3 = 3-fluorofenilo) A cetona 12 (249 mg, 1 mmol) e o derivado de triptofol 39 (189 mg, 1 mmol) foram dissolvidos em diclorometano (5 ml) sob árgon e juntou-se ácido metanossulfónico (106 mg, 1,1 mmol). A mistura foi agitada a TA durante a noite, juntaram-se NaOH IN (10 ml) e CH2CI2 (10 ml) e a mistura foi subsequentemente agitada durante 30 min. Após separação das fases, a fase aquosa foi extraída com CH2CI2 e as fases orgânicas foram combinadas, secas (Na2S04) e concentradas sob vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia instantânea com acetato de etilo/ciclo-hexano (1:2).

Rendimento: 277 mg (65%), sólido poroso. 13C-RMN (CDCI3) : 21,55; 21,80; 22, 02; 23,35; 25,25; 30,05; 33,21; 33,87; 34,90; 35,49; 38,01; 41,71; 42,10; 42,18; 65,43; 71,24; 72,57; 73,33; 74,70; 107,32; 110,32; 113,84; 114,04; 115,87; 116,07; 117,76; 122,81; 122,93; 125,00; 126,69; 128,60; 129,07; 129,16; 133,87; 138,97; 140,04; 140,09; 161,27; 163,70.

Citrato de 3,6-dimetil-l,1-[3-(dimetilamino-(fenil)-metil)-pentametileno]-1,3,4,9-tetra-hidropirano[3,4-b]indole 42 (R3 = fenilo) A cetona 13 (231 mg, 1 mmol) e o derivado de triptofol 39 (189 mg, 1 mmol) foram dissolvidos em diclorometano (10 ml) sob árgon e juntou-se ácido trifluorometanossulfónico (0,09 ml, 1,014 mmol). A mistura foi agitada a TA durante a noite, juntou-se NaOH 2N (2 ml) e a mistura foi subsequentemente agitada durante 30 min. Após separação das fases, a fase aquosa foi extraída com CH2CI2 e as fases orgânicas foram combinadas, secas (Na2S04) e concentradas sob vácuo. 0 óleo remanescente foi dissolvido em etanol (3 ml) e juntou-se ácido cítrico (1,2 mmol). Dado não ter cristalizado qualquer sólido, a solução foi concentrada, o resíduo foi fervido com acetonitrilo (20 ml) e os cristais formados foram removidos por filtração com sucção.

Rendimento: 160 mg (27%), 2 diastereoisómeros.

Ponto de fusão: 245-250°C. 13C-RMN (DMSO-d6) : 20, 77; 21,22; 21,77; 22,22; 22,63; 27, 88; 29,66; 31,01; 31,98; 32,22; 36,69; 40,94; 43,55; 64,65; 65,49; 71,66; 72,34; 104,72; 110,39; 117,13; 121,80; 126,36; 44 ΕΡ 2 010 531/ΡΤ 126,46; 127,24; 127,75; 129,29; 133,85; 139,89; 170,90; 175, 48 . 3.6- Dimetil-l,1-[3-(dimetilamino-(feniletil)-metil)-penta- metileno]-1,3,4,9-tetra-hidropirano[3,4-b]índole_43 (R3 fenetilo) A cetona 14 (259 mg, 1,0 mmol) e o derivado de triptofol 39 (189 mg, 1 mmol) foram dissolvidos em diclorometano (5 ml) sob árgon e juntou-se ácido metanossulfónico (106 mg, 1,1 mmol). A mistura foi agitada a TA durante a noite, juntaram-se NaOH IN (10 ml) e CH2CI2 (10 ml) e a mistura foi subsequentemente agitada durante 30 min. Após separação das fases, a fase aquosa foi extraída com CH2C12 e as fases orgânicas foram combinadas, secas (Na2S04) e concentradas sob vácuo. O produto foi purificado por cromatografia instantânea com acetato de etilo/ciclo-hexano (2:1).

Rendimento: 159 mg (37%), sólido poroso. 13C-RMN (CDCI3) : 21,93; 24, 95; 26,41; 29,42; 30,06; 34,13; 35,38; 35,58; 38,09; 39,29; 41,21; 65,42; 68,11; 68,26; 72,51; 107,13; 110,32; 117,84; 122,81; 125,56; 127,22; 128,18; 128,21; 128,56; 134,03; 139,40; 142,85; 142,89. 3.6- Dimetil-l,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)-metil)-pentametileno]-1,3,4,9-tetra-hidropirano[3,4-b]índole 44 (R3 = 4-clorofenilo) A cetona 16 (265 mg, 1 mmol) e o derivado de triptofol 39 (189 mg, 1 mmol) foram dissolvidos em diclorometano (5 ml) sob árgon e juntou-se ácido metanossulfónico (106 mg, 1,1 mmol). A mistura foi agitada a TA durante a noite, juntaram-se NaOH IN (10 ml) e CH2C12 (10 ml) e a mistura foi subsequentemente agitada durante 30 min. Após separação das fases, a fase aquosa foi extraída com CH2C12 e as fases orgânicas foram combinadas, secas (Na2S04) e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea com acetato de etilo/ciclo-hexano (1:2).

Rendimento: 300 mg (68%), sólido poroso. 13C-RMN (CDCI3) : 21,55; 22,01; 23,39; 24, 59; 25, 43; 25, 82; 27,03; 29,99; 30,04; 30,29; 33,39; 33,86; 33,95; 34,84; 35,00; 35,80; 37,76; 37,98; 41,65; 41,71; 42,22; 42,33; 65,36; 65,43; 71,25; 72,57; 73,39; 74,43; 107,14; 107,33; 110,29; 117,72; 122,81; 123,01; 126,61; 127,20; 127,69; 128,56; 130,37; 132,40; 132,80; 133,86; 134,02; 135,27; 135,38; 135,81; 138,82; 139,29. 45 ΕΡ 2 010 531/ΡΤ Síntese_de_derivados_de_6-f luoro-3-metil-l, 1- [3- (dimetilamino-(aril)-metil)-pentametileno]-l,3,4,9-tetra-hidropirano[3,4-b]-indole

5-Fluoro-3-hidroxi-3-(2-oxo-propil)-1,3-di-hidroindol-2-ona 48 5-Fluoroisatina 32 (10 mmol, Lancaster, encom. n.° 14553) foi dissolvida em acetona 46 (50 ml), juntou-se K2CO3 (138 mg, 1 mmol) e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 5 h. O decurso da reacção foi monitorado por meio de TLC (eluente: acetato de etilo). Para processamento, a acetona foi completamente removida por destilação sob vácuo. 0 resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e a solução foi filtrada sobre sílica gel com acetato de etilo. O filtrado foi concentrado até 20 ml e juntou-se hexano até se iniciar a precipitação. Para levar a precipitação até à completação, a solução foi arrefecida a aprox. 10°C num refrigerador durante a noite. O produto que se tinha separado por precipitação foi removido por filtração com sucção e seco sob vácuo. O produto em bruto obtido por esta maneira foi recristalizado em acetato de etilo/hexano (1:4).

Rendimento: 90%.

Ponto de fusão: 153-155°C.

Os dados de 1H-RMN corresponderam aos da literatura: G.K. Jnaneshwara, V.H. Deshpande, Synthetic Commun. 1999, 29, 20, 3627-3633. 1-(5-Fluoro-lH-indol-3-il)propan-2-ol 49

0 produto de aldol 48 (10 mmol) foi dissolvido em THF absoluto (20 ml) sob uma atmosfera de Ar. Juntou-se depois à 46 ΕΡ 2 010 531/ΡΤ mistura BH3XTHF (30 ml, solução 1M, 30 mmol), mantendo arrefecimento com um banho de água, e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 4 h. 0 decurso da reacção foi monitorado por TLC. Quando a reacção terminou, a solução reaccional foi adicionada a uma mistura de acetato de etilo (50 ml) e H20 (50 ml) . Após separação das fases, a fase aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etilo (30 ml de cada vez). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04 e concentradas sob vácuo. O resíduo foi removido por filtração sobre sílica gel com acetato de etilo. 0 produto obtido após remoção do solvente estava na forma de um óleo suficientemente puro e cristalizou espontaneamente. Rendimento: 92%.

Ponto de fusão: 74-76°C.

Para a subsequente síntese dos compostos espiro, pode ser necessário activar os 3-(2-hidroxipropil)-lff-indoles obtidos para a subsequente síntese dos compostos espiro. Isto é efectuado por sililação da função álcool. 5-Fluoro-3-(2-trimetilsilaniloxi-propil)-lff-indole 50

O álcool 49 (10 mmol) foi dissolvido em THF absoluto (15 ml) com exclusão de humidade, juntaram-se trimetilclorossilano (2,1 ml, 15,3 mmol) e hexametildissilazano (4,9 ml, 23,3 mmol) e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 24 h. O decurso da reacção foi monitorado por cromatografia de camada fina. Quando a reacção terminou, o solvente foi removido sob vácuo. 0 resíduo remanescente como um óleo viscoso foi depois tomado em éter dietílico (30 ml) e juntou-se NaHC03 saturado (30 ml) . As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída duas vezes com Et20 (15 ml de cada vez) . As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04 e concentradas sob vácuo. 47 ΕΡ 2 010 531/ΡΤ Ο produto obtido estava inicialmente sob a forma de um óleo e cristalizou espontaneamente. Para purificação adicional, o produto em bruto obtido foi recristalizado em hexano. Rendimento: 88%.

Ponto de fusão: 56-58°C. 6-Fluoro-3-metil-l,1-[3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)-metil) -pentametileno]-1,3,4,9-tetra-hidropirano[3,4-b]índole 51 (R3 = 4-fluorofenilo) A cetona 11 (249 mg, 1,0 mmol) e o derivado de triptofol 50 (265 mg, 1 mmol) foram dissolvidos em diclorometano (5 ml) sob árgon e juntou-se ácido metanossulfónico (106 mg, 1,1 mmol). A mistura foi agitada a TA durante a noite, juntaram-se NaOH IN (10 ml) e CH2CI2 (10 ml) e a mistura foi subsequentemente agitada durante 30 min. Após separação das fases, a fase aquosa foi extraída com CH2CI2 e as fases orgânicas foram combinadas, secas (Na2S04) e concentradas sob vácuo. 0 produto foi purificado por cromatografia instantânea com acetato de etilo/ciclo-hexano (2:1).

Rendimento: 348 mg (82%), sólido poroso. 13C-RMN (CDCI3) : 21,74; 21,94; 24,31; 24, 52; 25,61; 25, 83; 27,01; 29,85; 30,28; 33,36; 33,83; 37,70; 37,91; 38,09; 41,68; 41,71; 42,33; 65,27; 72,57; 74,34; 103,06; 103,29; 107,84; 107,87; 109,20; 109,46; 111,07; 111,16; 114,23; 114,43; 127,30; 127,40; 130,39; 130,46; 130,65; 132,17; 132,50; 141,21; 156,50; 158,82; 160,42; 162,85. 6-Fluoro-3-metil-l,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)-metil)-pentametileno]-1,3,4,9-tetra-hidropirano[3, 4-b]indole 52 (R3 = 3-fluorofenilo) A cetona 12 (249 mg, 1 mmol) e o derivado de triptofol 50 (265 mg, 1 mmol) foram dissolvidos em diclorometano (5 ml) sob árgon e juntou-se ácido metanossulfónico (106 mg, 1,1 mmol). A mistura foi agitada a TA durante a noite, juntaram-se NaOH IN (10 ml) e CH2C12 (10 ml) e a mistura foi subsequentemente agitada durante 30 min. Após separação das fases, a fase aquosa foi extraída com CH2C12 e as fases orgânicas foram combinadas, secas (Na2S04) e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea com acetato de etilo/ciclo-hexano (1:2).

Rendimento: 80 mg (19%), sólido poroso. 13C-RMN (CDCI3) : 21,74; 21,94; 24,31; 24,52; 25,61; 25, 83; 48 ΕΡ 2 010 531/ΡΤ 27,01; 29,85; 30,28; 33,36; 33,83; 37,70; 37,91; 38,09; 41,68; 41,71; 42,33; 65,27; 72,57; 74,34; 103,06; 103,29; 107,84; 107,87; 109,20; 109,46; 111,07; 111,16; 114,23; 114,43; 127,30; 127,40; 130,39; 130,46; 130,65; 132,17; 132,50; 141,21; 156,50; 158,82; 160,42; 162,85. 6-Fluoro-3-metil-l,1-[3-(dimetilamino-(fenil)-metil)-pentametileno]-1,3,4,9-tetra-hidropirano[3, 4-b]índole 53 (R3 = fenilo) A cetona 13 (231 mg, 1 mmol) e o derivado de triptofol 50 (265 mg, 1 mmol) foram dissolvidos em diclorometano (5 ml) sob árgon e juntou-se ácido metanossulfónico (106 mg, 1,1 mmol). A mistura foi agitada a TA durante a noite, juntaram-se NaOH IN (10 ml) e CH2CI2 (10 ml) e a mistura foi subsequentemente agitada durante 30 min. Após separação das fases, a fase aquosa foi extraída com CH2C12 e as fases orgânicas foram combinadas, secas (Na2S04) e concentradas sob vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia instantânea com acetato de etilo/ciclo-hexano (1:2).

Rendimento: 128 mg (31%), sólido poroso. 13c- -RMN (CDCI3) ; : 21,74 ; 21 ,96; 22 \—1 00 24 \—1 K£> 25,61; 25, 94; 27, 01; 29,87; 30,29; 33, 99; 35, 30; 35, 90; 37,77; 37, 90; 41, 65; 42,75; 42,87; 6 5, 27; 65, 36; 72, 60; 72,97; 75, 02; 75, 28; 102,89; 103,2 si; 107, 84; 108, , 00, ; 1 09,28; 109, 54; 111 ,06; 111,26 ; 126, 74; 127, 33; 127 , 49 ; 1 27,78; 129, 20; 129 ,49; 131,92 ; 132, 15; 136, 56; 137 ,79 ; 1 40,61; 141, 31; 156,50; 158,83. 6-Fluoro-3-metil-l,1-[3-(dimetilamino-(feniletil)-metil)-pentametileno]-1,3,4,9-tetra-hidropirano[3,4-b]índole 54 (R3 = fenetilo) A cetona 14 (259 mg, 1,0 mmol) e o derivado de triptofol 50 (265 mg, 1 mmol) foram dissolvidos em diclorometano (5 ml) sob árgon e juntou-se ácido metanossulfónico (106 mg, 1,1 mmol). A mistura foi agitada a TA durante a noite, juntaram-se NaOH IN (10 ml) e CH2C12 (10 ml) e a mistura foi subsequentemente agitada durante 30 min. Após separação das fases, a fase aquosa foi extraída com CH2C12 e as fases orgânicas foram combinadas, secas (Na2S04) e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea com acetato de etilo/ciclo-hexano (2:1).

Rendimento: 149 mg (34%), sólido poroso. 49 ΕΡ 2 010 531/ΡΤ 13C-RMN (CDC13) : 21,74; 21,94; 24,31; 24, 52; 25,61; 25, 83; 27,01; 29,85; 30,28; 33,36; 33,83; 37,70; 37,91; 38,09; 41,68; 41,71; 42,33; 65,27; 72,57; 74,34; 103,06; 103,29; 107,84; 107,87; 109,20; 109,46; 111,07; 111,16; 114,23; 114,43; 127,30; 127,40; 130,39; 130,46; 130,65; 132,17; 132,50; 141,21; 156,50; 158,82; 160,42; 162,85. 6-Fluoro-3-metil-l,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)-metil)-pentametileno]-1,3,4,9-tetra-hidropirano[3,4-b]índole 55 (R3 = 4-clorofenilo) A cetona 16 (265 mg, 1 mmol) e o derivado de triptofol 50 (265 mg, 1 mmol) foram dissolvidos em diclorometano (5 ml) sob árgon e juntou-se ácido metanossulfónico (106 mg, 1,1 mmol). A mistura foi agitada a TA durante a noite, juntaram-se NaOH IN (10 ml) e CH2C12 (10 ml) e a mistura foi subsequentemente agitada durante 30 min. Após separação das fases, a fase aquosa foi extraída com CH2C12 e as fases orgânicas foram combinadas, secas (Na2S04) e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea com acetato de etilo/ciclo-hexano (1:2).

Rendimento: 93 mg (21%), sólido poroso. 13C-RMN (CDC13) : 21,61; 24, 27; 25,41; 25,61; 26,88; 29, 72; 30,15; 33,81; 37,58; 37,78; 41,52; 42,34; 43,44; 65,28; 75,52; 74,34; 103,17; 103,40; 107,95; 108,00; 109,35; 109,61; 111,14; 111,24; 127,39; 127,49; 127,84; 128,08; 130,49; 130,75; 132,23; 132,56; 135,23; 141,26; 156,69; 159,01. Síntese automatizada

Introduziu-se inicialmente 1 ml de uma solução do correspondente derivado de 1,1-[3-(dimetilamino-fenilmetil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno (0,1M em MC, 100 pmol) num copo de microondas e juntaram-se 1 ml da correspondente solução de cloreto de ácido (0,2M em MC, 200 pmol) e 0,5 ml de solução de N-etildiisopropilamina (0,4M, 200 pmol). 0 copo reaccional de microondas foi depois selado e irradiado num forno de microondas (Biotage) a 120°C durante 10 min (pré-agitando durante 10 s, nível de absorção normal).

Após ter ocorrido a reacção, a solução reaccional foi transferida para um recipiente tarado e concentrada até à secura num GeneVac. A purificação foi realizada por meio de RP-HPLC. 50 ΕΡ 2 010 531/ΡΤ

Os compostos seguintes foram sintetizados através deste método. A análise foi realizada por espectrometria de massa. N. a Nome m/z 56 1-{1, 1-[3-(dimetilamino-fenilmetil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoren-2-il}-3,3-dimetilbutan-l-ona 472,4 [M+ + 1] 57 2-[(3,4-dimetoxifenil)acetil]-{1,1-[3-(dimetilamino-fenil-metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} 552,4 [M+ + 1] 58 1—{1,1—[3—(dimetilamino-fenilmetil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2, 9-diazafluoren-2-il}-2-metil-3-fenilprop-2-en-l-ona 329,4 [M+ + 1] 59 2-(ciclo-hexilcarbonil)-{1,1-[3-(dimetilamino-fenilmetil) -pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} 518,4 [M+ + 1] 60 2-[(4-clorofenoxi)acetil]-{1,1-[3-(dimetilamino-fenilmetil) -pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} 542,4; 544,4 [M+ + 1] 61 1- {1, 1-[3-(dimetilamino-fenilmetil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoren-2-il}-3-(2-clorofenil)prop- 2- en-l-ona 531,3; 533,3 [M+ + 1], 266,4, 268,4 62 1-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)metil)-pentametileno] -3, 4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoren-2-il}-3,3-dimetilbutan-l-ona 490,4 [M+ + 1] 63 2-[(3,4-dimetoxifenil)acetil]-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9- diazafluoreno} 570,4 [M+ + 1] 64 1-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)metil)-pentametileno] -3,4-di-hidro-lH-2, 9-diazafluoren-2-il}-2-metil-3-fenilprop-2-en-l-ona 536, 4 [M+ + 1] 65 2-[(4-clorofenoxi)acetil]-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} 560,3; 562,3 [ M+ + 1] 66 1—{1,1—[3—(dimetilamino-(3-fluorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoren-2-il}-3,3-dimetilbutan-l-ona 490,4 [ M+ + 1] 67 2-[(3,4-dimetoxifenil)acetil]-{1,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2, 9-diazafluoreno} 570,4 [ M+ + 1] 68 1—{1,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoren-2-il}-2-metil-3-fenilprop-2-en-l-ona 536,4 [M+ + 1] 69 2-(ciclo-hexilcarbonil)-{1,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} 502,4 [ M+ + 1] 70 2-[(4-clorofenoxi)acetil]-{1,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} 560,3; 562,3 [M+ + 1] 71 2-(l-benzotien-2-ilcarbonil)-{1,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} 552,3 [M+ + 1] 72 1—{1,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoren-2-il}-3-(2-clorofenil)prop-2-en-l-ona 556,3, 558,3 [M+ + 1] 51 ΕΡ 2 010 531/ΡΤ 73 1—{1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoren-2-il} -3,3-dimetilbutan-l-ona 506,4, 508,3 [M+ + 1] 74 2-[(3,4-dimetoxifenil)acetil]-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} 586,4, 588,3 [M+ + 1] 75 1-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoren-2-il}-2-metil-3-fenilprop-2-en-l-ona 552,4, 554,2 [M+ + 1] 76 2-(ciclo-hexilcarbonil)-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} 518,4, 520,4 [M+ + 1] 77 2-[(4-clorofenoxi)acetil]-{l,l-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2, 9-diazafluoreno} 576,3, 578,3 [M+ + 1] 78 2-(l-benzotien-2-ilcarbonil)-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} 568,3, 570,3 [M+ + 1] 79 2-acetil-{1,1-[3-(dimetilamino-fenilmetil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} 416,3 [M+ + 1] 80 1—{1,1—[3—(dimetilamino-fenilmetil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoren-2-il}-3-fenilprop-2-en-l-ona 504,3 [M+ + 1] 81 2-(metoxiacetil)-{1,1-[3-(dimetilamino-fenilmetil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} 446,3 [M+ + 1] 82 2-(2-tienilacetil)-{1,1-[3-(dimetilamino-fenilmetil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} 498,3 [M+ + 1] 83 2-(benziloxiacetil)-{1,1-[3-(dimetilamino-fenilmetil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} 522,3 [M+ + 1] 84 acetil-{l,1-[3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} 434, 3 [M+ + 1] 85 2-(3-ciclopentilpropanoíl)-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} 516, 4 [M+ + 1] 86 1-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoren-2-il}-3-fenilprop-2-en-l-ona 522, 4 [M+ + 1] 87 2-(2-tienilacetil)-{l,l-[3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} 516,4 [M+ + 1] 88 2-(benziloxiacetil)-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} 540,3 [M+ + 1] 89 acetil-{l,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} 434,3 [M+ + 1] 90 2-(3-ciclopentilpropanoíl)-{1,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} 516,3 [ M+ + 1] 91 2-(ciclopropilcarbonil)-{1,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} 460,3 [ M+ + 1] 92 2-(metoxiacetil)-{1,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} 464,3 [ M+ + 1] 52 ΕΡ 2 010 531/ΡΤ 93 2-(2-tienilacetil)-{l,l-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2, 9-diazafluoreno} 516,3 [ M+ + 1] 94 2-(benziloxiacetil)-{1,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2, 9-diazafluoreno} 540,3 [M+ + 1] 95 2-(3-ciclopentilpropanoil)-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} 532,3, 534,4 [ M+ + 1] 96 2-(ciclopropilcarbonil)-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2, 9-diazafluoreno} 476,3, 478,3 [M+ + 1] 97 2-(metoxiacetil)-{1,1-[3-(dimetilamino-(4- clorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9- diazafluoreno} 480,3, 482,3 [ M+ + 1] 98 2-(2-tienilacetil)-{l,l-[3-(dimetilamino-(4- clorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9- diazafluoreno} 532,2, 534,2 [M+ + 1] 99 2-(benziloxiacetil)-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)-metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} 556,3, 558,3 [M+ + 1] 100 2-(2-etil-hexanoí1)-{1,1-[3-(dimetilamino-fenilmetil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} 499,7 [M+ + 1] 101 2-isobutiril-{1,1-[3-(dimetilamino-fenilmetil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2, 9-diazafluoreno} 443,6 [M+ + 1] 102 2-propionil-{1,1-[3-(dimetilamino-fenilmetil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2, 9-diazafluoreno} 429,6 [M+ + 1] 103 2-(l-benzotien-3-ilcarbonil)-{1,1-[3-(dimetilamino-fenilmetil) -pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} 533, 7 [M+ + 1] 104 2-[(4-fluorofenil)acetil]-{1,1-[3-(dimetilamino-fenilmetil) -pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} 509,7 [M+ + 1] 105 2-(3-cloro-l-benzotien-2-ilcarbonil)-{1,1-[3-(dimetilamino-fenilmetil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} 568,2 [M+ + 1] 106 2-(2-etil-hexanoí1)-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)-metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2, 9-diazafluoreno} 517, 7 [M+ + 1] 107 2-isobutiril-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} 461,6 [ M+ + 1] 108 2-propionil-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} 447,6 [M+ + 1] 109 2-ciclopentilcarbonil-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} 487, 7 [M+ + 1] 110 2-[(4-fluorofenil)acetil]-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2, 9-diazafluoreno} 527, 7 [ M+ + 1] 111 2-(2-etil-hexanoí1)-{1,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2, 9-diazafluoreno} 517, 7 [ M+ + 1] 112 2-isobutiril-{1,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} 461,6 [M+ + 1] 113 2-propionil-{1,1-[3-(dimetilamino-(3 — fluorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} 447,6 [M+ + 1] 53 ΕΡ 2 010 531/ΡΤ 114 2-(l-benzotien-3-ilcarbonil)-{1,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} 551,7 [M+ + 1] 115 2-ciclopentilcarbonil-{1,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} 487,7 [ M+ + 1] 116 2-[(4-fluorofenil)acetil]-{1,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} 527, 7 [M+ + 1] 117 2-(3-cloro-l-benzotien-2-ilcarbonil)—{1,1—[3 — (dimetilamino-(3-fluorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} 586.2 [M+ + 1] , 588.2 118 2-(2-etil-hexanoí1)-{1,1-[3-(dimetilamino-(4- clorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2, 9- diazafluoreno} 534.2 [M+ + 1] , 536.2 119 2-isobutiril-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} 478, 1 [M+ + 1] , 480, 1 120 2-propionil-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} 464, 1 [M+ + 1] , 466,1 121 2-(l-benzotien-3-ilcarbonil)-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} 568,2 [M+ + 1] , 570,1 122 2-ciclopentilcarbonil-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} 504, 1 [M+ + 1] , 506,1 123 2-[(4-fluorofenil)acetil]-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} 544, 1 [M+ + 1] , 546,1 124 2-(3-cloro-l-benzotien-2-ilcarbonil)—{1,1— [3 — (dimetilamino-(4-clorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} 602,6 [M+ + 1] , 604,6, 606,6 125 2-ciclopentilcarbonil-{1,1-[3-(dimetilamino-fenilmetil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} 469, 7 [M+ + 1] 126 2-[(3-metoxifenil)acetil]-{1,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} 540,3 [M+ + 1] 127 2-(2-fenoxipropanoí1)-{1,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} 540,3 [M+ + 1] 128 2-[5-metilbenzotien-2-ilcarbonil]-{1,1-[3-(dimetilamino-(3 — fluorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} 566,3 [M+ + 1] 129 1—{1,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2, 9-diazafluoren-2-il}-3-metilbutan-l-ona 476,3 [ M+ + 1] 130 1—{1,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2, 9-diazafluoren-2-il}-3-fenilbutan-l-ona 524,3 [M+ + 1] 131 2-(3-fenilpropanoil)-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2, 9-diazafluoreno} 506.3 [M+ + 1] , 508.3 54 ΕΡ 2 010 531/ΡΤ 132 2-[(3-bromofenil)acetil]-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} 556.3 [M+ + 1], 558.3 133 2-(2-fenoxipropanoí1)-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9- diazafluoreno} 556.3 [M+ + 1], 558.3 134 1-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoren-2-il}-3-metilbutan-l-ona 492.3 [M+ + 1] , 494.3 135 (3-fenilpropanoí1)—1—{1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} 540.3 [M+ + 1] , 542.3 136 2-[(3-metoxifenil)acetil]-{1,1-[3-(dimetilamino-fenilmetil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} 522,3 [M+ + 1] 137 2-(2-fenoxipropanoí1)-{1,1-[3-(dimetilamino-fenilmetil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} 522,3 [M+ + 1] 138 1—{1,1—[3—(dimetilamino-fenilmetil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoren-2-il}-3-metilbutan-l-ona 458,3 [M+ + 1] 139 1-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoren-2-il}-2-etilbutan-l-ona 490,3 [M+ + 1] 140 2-[(3-metoxifenil)acetil]-{l,l-[3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2, 9-diazafluoreno} 540,3 [M+ + 1] 141 2-(2-fenoxipropanoí1)-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} 540,3 [M+ + 1] 142 1-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoren-2-il}-3-fenilbutan-l-ona 524, 3 [M+ + 1]

Investigações sobre a actividade dos compostos de acordo com o invento Método para determinação da afinidade para o receptor de opióide μ humano A afinidade para o receptor de opióide μ humano é determinada numa disposição homogénea em placas de microtitulação. Para isto, séries de diluição das substâncias a serem testadas são incubadas com uma preparação de membrana de receptor (15-40 pg de proteína / 250 μΐ de lote de incubação) de células CH0-K1 que expressam o receptor de opióide μ humano (preparação de membrana de receptor RB-HOM de PerkinElmer Life Sciences, Zaventem, Bélgica) na presença de 1 nmol/1 do ligando radioactivo [ 3H]-naloxona (NET719, PerkinElmer Life Sciences, Zaventem, Bélgica) e 1 mg de contas WGA-SPA (contas SPA de aglutinina de gérmen de trigo 55 ΕΡ 2 010 531/ΡΤ de Amersham/Pharmacia, Freiburg, Alemanha) num volume total de 250 μΐ durante 90 minutos a temperatura ambiente. 50 mmol/1 de Tris-HCl suplementado com 0,06% de albumina de soro de bovino são utilizados como tampão de incubação.

Adicionalmente juntam-se 100 pmol/l de naloxona para determinação da ligação não especifica. Após o final do tempo de incubação de noventa minutos, as placas de microtitulação são centrifugadas durante 20 minutos a 1000 g e a radioactividade é medida num contador β (Microbeta-Trilum, PerkinElmer Wallac, Freiburg, Alemanha). A percentagem de deslocamento do ligando radioactivo da sua ligação ao receptor de opióide μ humano é determinada a uma concentração das substâncias de teste de 1 pmol/l e referida como a percentagem de inibição da ligação especifica. Partindo da percentagem de deslocamento por várias concentrações das substâncias de teste, são calculadas as concentrações inibitórias IC50 que causam um deslocamento de 50 porcento do ligando radioactivo. Através de conversão por meio da relação de Cheng-Prusof f, são obtidos os valores de Ki para as substâncias de teste.

Inibição da reabsorção de noradrenalina (NA) e serotonina (5HT)

De modo a ser capaz de realizar estes estudos in vitro, são isolados de fresco sinaptosomas de áreas de cérebro de rato. Em cada caso, é preparada uma chamada fracção "P2" preparada de acordo com a instrução de Gray e Whittaker (E.G. Gray e V.P. Whittaker (1962) J. Anat. Ί6_, 79-88) . Para a absorção de NA, estas partículas vesiculares são isoladas a partir do hipotálamo de cérebros de ratos macho.

Uma descrição detalhada do método pode ser encontrada na literatura (M. Ch. Frink, H.-H. Hennies, W. Englberger, M. Haurand e B. Wilffert (1996) Arzneim. -Forsch. /Drug Res. _46_ (III), 11, 1029-1036).

Contorção por fenilguinona A actividade analgésica foi investigada na contorção induzida por fenilquinona em ratinhos (modificada de acordo com I.C. Hendershot e J. Forsaith (1959) J. Pharmacol. Exp. Ther. 125, 237-240). Para isto, foram utilizados ratinhos 56 ΕΡ 2 010 531/ΡΤ macho RMNI pesando de 25 a 30 g. Grupos de 10 animais por dose de substância receberam 0,3 ml/ratinho de uma solução aquosa de fenilquinona de 0,02% de concentração (fenilbenzoquinona, Sigma, Deisenhofen; preparação da solução com a adição de 5% de etanol e armazenamento num banho de água a 45°C) administrados intraperitonealmente 10 minutos após a administração intravenosa das substâncias de teste. Os animais foram colocados individualmente em gaiolas de observação. O número de movimentos de flexão induzidos pela dor (as chamadas reacções de contorção = estiramento do corpo com extensão das extremidades traseiras) foi contado por meio de um contador de pressão de botão 5 a 20 minutos após a administração de fenilquinona. Animais que receberam apenas solução de Cremophor a 5% de concentração também foram analisados como controlo. Todas as substâncias foram testadas na dosagem padrão de 10 mg/kg. A percentagem de inibição (% inibição) da reacção de contorção por uma substância foi calculada de acordo com a fórmula seguinte: reacções de contorção % inibição = 100 - dos animais tratados * 100 reacções de contorção dos animais de controlo

Todos os compostos de acordo com o invento investigados exibiram uma pronunciada acção analgésica.

Tabela 1: Inibição da reabsorção de noradrenalina dos compostos 18-21; 26-28; 35; 38; 53 X R3 R5 R8 Reabsorção de noradrenalina, % inibição [10 μΜ] 18 NH 3-fluorofenilo H H 58 19 NH fenilo H H 65 20 NH fenetilo H H 91 21 NH 2-tiofeno H H 50 26 0 3-fluorofenilo H H 49 27 0 fenilo H H 64 28 0 fenetilo H H 52 35 0 4-fluorofenilo F H 50 38 0 4-clorofenilo F H 59 53 0 fenilo F ch3 47 57 ΕΡ 2 010 531/ΡΤ

Tabela 2: Inibição de absorçao de 5HT dos compostos 17—22; 25-30; 35; 37; 38; 40; 42; 51-54 X R3 R5 R8 Reabsorção de serotonina, % inibição [10 μΜ] 17 NH 4-fluorofenilo H H 83 18 NH 3-fluorofenilo H H 64 19 NH fenilo H H 91 20 NH fenetilo H H 84 21 NH 2-tiofeno H H 72 22 NH 4-clorofenilo H H 76 25 0 4-fluorofenilo H H 68 26 0 3-fluorofenilo H H 59 27 0 fenilo H H 73 28 0 fenetilo H H 57 29 0 2-tiofeno H H 45 30 0 4-clorofenilo H H 56 35 0 4-fluorofenilo F H 55 37 0 fenilo F H 68 38 0 4-clorofenilo F H 57 40 0 4-fluorofenilo ch3 ch3 47 42 0 fenilo ch3 ch3 64 51 0 4-fluorofenilo F ch3 39 52 0 3-fluorofenilo F ch3 68 53 0 fenilo F ch3 60 54 0 fenetilo F ch3 55 58 ΕΡ 2 010 531/ΡΤ

Tabela 3: Afinidade μ dos compostos 17-22; 25-30; 35-38; 40-44; 51-55 X R3 R5 R8 receptor de opióide μ [1 μΜ] , % inibição receptor de opióide μ, Ki [μΜ] 17 NH 4-fluorofenilo H H 46 n. d. 18 NH 3-fluorofenilo H H 74 0,260 19 NH fenilo H H 81 0,180 20 NH fenetilo H H 97 0,034 21 NH 2-tiofeno H H 62 n. d. 22 NH 4-clorofenilo H H 33 n. d. 25 0 4-fluorofenilo H H 86 0,350 26 0 3-fluorofenilo H H 94 0,033 27 0 fenilo H H 99 0,026 28 0 fenetilo H H 92 0, 110 29 0 2-tiofeno H H 99 0,015 30 0 4-clorofenilo H H 84 0, 170 35 0 4-fluorofenilo F H 98 0,067 36 0 3-fluorofenilo F H 102 0, 046 37 0 fenilo F H 74 0,037 38 0 4-clorofenilo F H 84 0,260 40 0 4-fluorofenilo ch3 ch3 68 n. d. 41 0 3-fluorofenilo ch3 ch3 88 0,300 42 0 fenilo ch3 ch3 101 0,029 43 0 fenetilo ch3 ch3 42 n. d. 44 0 4-clorofenilo ch3 ch3 72 0, 490 51 0 4-fluorofenilo F ch3 46 n. d. 52 0 3-fluorofenilo F ch3 53 n. d. 53 0 fenilo F ch3 97 0,082 54 0 fenetilo F ch3 21 n. d. 55 0 4-clorofenilo F ch3 58 n. d.

Tabela 4: Contorção por fenilquinona

Exemplo n. ° % inibição da reacção de contorção (dosagem em mg/kg intravenosamente) 17 52 (10) 20 45 (10) 27 53 (10) 29 73 (10) 30 45 (10) 41 40 (10) 44 48 (10) 59 ΕΡ 2 010 531/ΡΤ

Afinidade para ο receptor de opióide μ dos compostos preparados via síntese automatizada (medições simples a uma concentração de teste de 1 μΜ) receptor de opióide μ [1 pmol], % inibição 56 36 57 55 58 50 59 29 60 26 61 6 62 12 63 29 64 15 65 17 66 26 67 25 68 19 69 26 70 31 71 - 72 24 73 24 74 37 75 13 76 15 77 17 78 11 79 4 80 41 81 0 82 31 83 50 84 41 85 50 86 12 87 - 88 11 89 10 90 - 91 25 92 22 93 19 94 32 95 18 60 ΕΡ 2 010 531/ΡΤ 96 18 97 20 98 21 99 35 100 65 101 74 102 55 103 13 104 39 105 - 106 - 107 - 108 - 109 21 110 14 111 13 112 - 113 13 114 - 115 - 116 20 117 - 118 35 119 40 120 29 121 - 122 - 123 20 124 - 125 29 126 50 127 55 128 16 129 74 130 49 131 51 132 65 133 71 134 47 135 38 136 75 137 68 138 58 139 25 140 47 61 ΕΡ 2 010 531/ΡΤ 141 47 142 30

Lisboa, 2011-09-08

Claims

ΕΡ 2 010 531/ΡΤ 1/15 REIVINDICAÇÕES 1. Derivados de ciclo-hexano espirocíclicos da fórmula geral I

em que R1 e R2 independentemente entre si representam H; alquilo-Ci-5, em cada caso saturado ou insaturado, ramificado ou não ramificado, em que R1 e R2 não representam em simultâneo H, ou os radicais R1 e R2 em conjunto representam CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR11CH2CH2 ou (CH2)3_6, em que R11 representa H; alquilo-Ci_5 ou cicloalquilo-C3-8, em cada caso saturado ou insaturado, ramificado ou não ramificado, mono- ou poli-substituido ou não substituído; arilo ou heteroarilo, em cada caso mono- ou poli-substituido ou não substituído; ou arilo ou cicloalquilo-C3-8 ou heteroarilo, ligado via um grupo alquilo-Ci_3 e em cada caso não substituído ou mono- ou poli-substituido; R3 representa fenilo ou tienilo, em cada caso não substituído ou mono- ou poli-substituído por F, Cl, CN, N02, SH, S-alquilo-Ci_6, OH, O-alquilo-Ci-e, C02H, C02-alquilo-Ci-6, CF3, alquilo-Ci_6; um radical fenilo ligado via uma cadeia alquilo-Ci-3 e em cada caso não substituído ou mono- ou poli-substituido por F, Cl, ΕΡ 2 010 531/ΡΤ 2/15 CN, Ν02, SH, S-alquilo-Ci-6, OH, 0-alquilo-Ci_6, C02H, C02-alquilo-Ci_6, CF3, alquilo-Ci_6 ; W representa NR4, O ou S, e R4 representa H; alquilo-Ci_5, saturado ou insaturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou mono- ou poli-substituído; arilo ou heteroarilo, em cada caso substituído ou não substituído; arilo, heteroarilo ou cicloalquilo, ligado via um grupo alquilo-Ci-3 e em cada caso mono- ou poli-substituído ou não substituído; COR12; CSR12; S02R12, em que R12 representa H; alquilo-Ci_8, em cada caso saturado ou insaturado, ramificado ou não ramificado, mono- ou poli-substituído ou não substituído; cicloalquilo-C3_8, em cada caso saturado ou insaturado, mono- ou poli-substituído ou não substituído; arilo ou heteroarilo, em cada caso mono- ou poli-substituído ou não substituído; ou arilo, cicloalquilo-C3-8 ou heteroarilo, ligado via alquilo-Ci_3 e em cada caso mono- ou poli-substituído ou não substituído; (CHRa)qOR13, q = 0, 1 ou 2 e Ra = H, metilo ou etilo; NR14R15; R5 representa H; alquilo-Ci_5, saturado ou insaturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou mono- ou poli-substituído; COOR13, CONR13, OR13; cicloalquilo-C3-8, saturado ou insaturado, não substituído ou mono- ou poli-substituído; arilo ou heteroarilo, não substituído ou mono-ou poli-substituído; ou arilo, cicloalquilo-C3^8 ou heteroarilo, ligado via alquilo-Ci_3 e não substituído ou mono- ou poli-substituído; R6 representa H; OR13, COOR13, NR14R15; alquilo-Ci-s, saturado ou insaturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou mono- ou poli-substituído; cicloalquilo-C3_8, saturado ou insaturado, não substituído ou mono- ou poli-substituído; fenilo; ou arilo ou heteroarilo, ligado via alquilo-Ci-3; R7, R8, R9 e R10 independentemente entre si representam H, F, Cl, Br, N02, CF3, OR13, CN, COOR13, NR14R15; alquilo-Ci_5, fenilo ou benzilo; ΕΡ 2 010 531/ΡΤ 3/15 em que R13 representa H; alquilo-Ci_5, em cada caso saturado ou insaturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou mono- ou poli-substituído; cicloalquilo-C3-8, em cada caso saturado ou insaturado, não substituído ou mono- ou poli-substituído; arilo ou heteroarilo, não substituído ou mono-ou poli-substituído; ou arilo, cicloalquilo-C3_8 ou heteroarilo, ligado via alquilo-Ci_3 e em cada caso não substituído ou mono- ou poli-substituído; R14 e R15 independentemente entre si representam H ou alquilo-Ci-5, ou R14 e R15 em conjunto formam CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR16CH2CH2 ou (CH2)3-6, em que R16 representa H; alquilo-Ci_5, saturado ou insaturado; X representa 0, S, SO, S02 ou NR17; em que R17 representa H; alquilo-Ci_5, saturado ou insaturado, ramificado ou não ramificado, em cada caso mono- ou poli-substituído ou não substituído; COR12 ou S02R12, sob a forma do racemato; dos enantiómeros, diastereoisómeros, misturas dos enantiómeros ou diastereoisómeros ou de um enantiómero ou diastereoisómero individual; das bases e/ou sais de ácidos fisiologicamente aceitáveis.
2. Derivados de ciclo-hexano substituído de acordo com a reivindicação 1, em que R1 e R2 independentemente entre si representam H ou alquilo-Ci_6, em que R1 e R2 não representam em simultâneo H, ou R1 e R2 em conjunto representam CH2CH2OCH2CH2, ou (CH2) 3_5.
3. Derivados de ciclo-hexano substituído de acordo com a reivindicação 2, em que R1 e R2 representam CH3.
4. Derivados de ciclo-hexano substituído de acordo com a reivindicação ..., em que R3 representa fenilo, não substituído ou mono-substituído por Cl ou F, fenetilo ou tienilo. acordo com a ΕΡ 2 010 531/ΡΤ 4/15
6. Derivados de ciclo-hexano substituído de acordo com a reivindicação 1, em que R6 representa H.
7. Derivados de ciclo-hexano substituído de acordo com a reivindicação 1, em que os radicais R8 e R9 independentemente entre si representam H; alquilo-Ci_5, F, Cl, Br, I, OH, 0CH3, COOH, C00CH3, NH2, NHCH3, N(CH3) 2 ou NO2, enquanto os radicais R10 e R7 são H.
8. Derivados de ciclo-hexano substituído de acordo com a reivindicação 1, em que R8 representa H, F ou CH3, enquanto os radicais R7, R9 e R10 representam H.
9. Derivados de ciclo-hexano substituído de acordo com a reivindicação 1, em que R17 representa H ou COR12.
10. Derivados de ciclo-hexano substituído de acordo com a reivindicação 1, em que R12 representa fenilo, fenetilo, fenetenilo, 1-metil-fenetenilo ou benzilo, não substituído ou mono- ou poli-substituído por F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-alquilo-Ci_6, NH-alquil-Ci-6-OH, N (alquil-Ci_6) 2, N (alquil-Ci^6-0H) 2, N02, SH, S-alquilo-Ci_6, OH, 0-alquilo-Ci-6, 0-alquil-Ci_6-OH, C (=0) alquilo-Ci_6, C02H, C02-alquilo-Ci_6, CF3, alquilo-Ci-6; tienilo ou benzotienilo, opcionalmente ligado em ponte via uma cadeia CH2 ou CH2CH2, não substituído ou mono-ou poli-substituído por F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-alquilo-Ci-6, NH-alquil-Ci_6-OH, N (alquil-Ci_6) 2, N (alquil-Ci_6-OH) 2, N02, SH, S-alquilo-Ci-6, OH, 0-alquilo-Ci_6, 0-alquil-Ci_6-0H, C (=0) alquilo-Ci-6, C02H, C02-alquilo-Ci_6r CF3, alquilo-Ci_6; ou ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo, opcionalmente ligado em ponte via uma cadeia CH2 ou CH2CH2, em cada caso não substituído ou mono- ou poli-substituído por F, Cl, Br, -CN, NH2, NH-alquilo-Ci-6, NH-alquil-Ci_6-0H, alquilo-Ci-6, N (alquil-Ci-6) 2, N (alquil-Ci-6-0H) 2, N02, SH, S-alquilo-Ci_6, S-benzilo, 0-alquilo-Ci-6, 0H, 0-alquil-Ci-6-0H, =0, 0-benzilo, C (=0) alquilo-Ci-6, CO2H, C02-alquilo-Ci_6 ou benzilo; (CHRa) q0R13, q = 1 ou 2 e Ra = H ou metilo.
11. Derivados de ciclo-hexano espirocíclicos de acordo com a reivindicação 1, a partir do grupo (17) 1,1-[3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)metil)- pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno ΕΡ 2 010 531/ΡΤ 5/15 (18) 1,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)metil) -pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno (19) 1,1- [3-(dimetilamino-fenilmetil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno (20) citrato de 1,1-[3-(dimetilamino-(feniletil)-metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno (21) 1,1- [3-(dimetilamino-(tiofen-2-il)-metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno (22) 1,1-[3-(4-clorofenil-(dimetilamino)-metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno (23) ciclo-hexil{1,1- [3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)-metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoren-2-ilJmetanona (24) fenil{l,l-[3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)-metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoren-2-iljmetanona ( 25) 1,1-[3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)-metil)- pentametileno]-1,3,4,9-tetra-hidro-pirano[3,4-b]índole (26) 1,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)-metil)-pentametileno]-1,3,4,9-tetra-hidro-pirano[3,4-b]indole (27) citrato de 1,1-[3-(dimetilamino-(fenil)-metil)- pentametileno]-1,3,4,9-tetra-hidropirano[3,4-b]indole (28) 1,1-[3-(dimetilamino-(feniletil)-metil)-pentametileno]-1,3,4,9-tetra-hidropirano[3,4-b]indole (29) 1,1-[3-(dimetilamino-(tiofen-2-il)-metil)-pentametileno]-1,3,4,9-tetra-hidro-pirano[3,4-b]indole (30) 1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)-metil)-pentametileno]-1,3,4,9-tetra-hidro-pirano[3,4-b]indole (35) 6-fluoro-1,1-[3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)-metil)-pentametileno]-1,3,4,9-tetra-hidropirano[3,4-b]indole (36) 6-fluoro-l,l-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)-metil)-pentametileno]-1,3,4,9-tetra-hidropirano[3,4-b]indole (37) 6-fluoro-l,l-[3-(dimetilamino-(fenil)-metil)-pentametileno]-1,3,4,9-tetra-hidro-pirano[3,4-b]indole (38) 6-fluoro-1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)-metil)-pentametileno]-1,3,4,9-tetra-hidropirano[3,4-b]indole (40) 3,6-dimetil-l,1-[3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)-metil)-pentametileno]-1,3,4,9-tetra-hidropirano[3,4-b]indole (41) 3,6-dimetil-l,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)-metil)-pentametileno]-1,3,4,9-tetra-hidropirano[3,4-b]-indole (42) citrato de 3,6-dimetil-l,1-[3-(dimetilamino-(fenil)-metil)-pentametileno]-1,3,4,9-tetra-hidropirano[3,4-b]-indole ΕΡ 2 010 531/ΡΤ 6/15 (43) 3,β-dimetil-1,1-[3-(dimetilamino-(feniletil)-metil) -pentametileno]-1,3,4,9-tetra-hidropirano[3,4-b]índole (44) 3,6-dimeti1-1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)-metil)-pentametileno]-1,3,4,9-tetra-hidropirano[3,4-b]índole (51) 6-fluoro-3-metil-1,1-[3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)-metil)-pentametileno]-1,3,4,9-tetra-hidropirano[3,4-b]-índole (52) 6-fluoro-3-metil-l,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)-metil)-pentametileno]-1,3,4,9-tetra-hidropirano[3,4-b]-índole (53) 6-fluoro-3-metil-1,1-[3-(dimetilamino-(fenil)-metil)-pentametileno]-1,3,4,9-tetra-hidropirano[3,4-b]índole (54) 6-fluoro-3-metil-1,1-[3-(dimetilamino-(feniletil)-metil)-pentametileno]-1,3,4,9-tetra-hidropirano[3,4-b]-indole (55) 6-fluoro-3-metil-1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)-metil)-pentametileno]-1,3,4,9-tetra-hidropirano[3,4-b]-indole (56) 1—{1,1—[3—(dimetilamino-fenilmetil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoren-2-il}-3,3-dimetilbutan-l-ona (57) 2-[(3,4-dimetoxifenil)acetil]-{l,l-[3-(dimetilamino-fenilmetil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} (58) 1—{1,1—[3—(dimetilamino-fenilmetil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoren-2-il}-2-metil-3-fenilprop-2-en-l-ona ( 59) 2-(ciclo-hexilcarbonil)-{1,1-[3-(dimetilamino- fenilmetil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} (60) 2-[(4-clorofenoxi)acetil]-{1,1-[3-(dimetilamino-fenilmetil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} (61) 1—{1,1—[3—(dimetilamino-fenilmetil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoren-2-il}-3-(2-clorofenil)prop-2-en-l-ona (62) 1—{1,1—[3—(dimetilamino-(4-fluorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoren-2-il}-3,3-dimetilbutan-l-ona (63) 2-[(3,4-dimetoxifenil)acetil]-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} ΕΡ 2 010 531/ΡΤ 7/15 (64) 1-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)metil)- pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoren-2-il}-2-metil-3-fenilprop-2-en-l-ona ( 65) 2-[(4-clorofenoxi)acetil]-{1,1-[3-(dimetilamino-(4- fluorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} (66) 1-{1,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoren-2-il}- 3.3- dimetilbutan-l-ona (67) 2-[(3,4-dimetoxifenil)acetil]-{1,1-[3-(dimetilamino-(3 fluorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} (68) 1—{1,1—[3—(dimetilamino-(3-fluorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoren-2-il}- 2- metil-3-fenilprop-2-en-l-ona (69) 2-(ciclo-hexilcarbonil)-{1,1-[3-(dimetilamino-(3- fluorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} ( 70) 2-[(4-clorofenoxi)acetil]-{1,1-[3-(dimetilamino-(3- fluorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} ( 71) 2-(l-benzotien-2-ilcarbonil)-{1,1-[3-(dimetilamino-(3- fluorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} (72) 1—{1,1—[3—(dimetilamino-(3-fluorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoren-2-il}- 3- (2-clorofenil)prop-2-en-l-ona (73) 1—{1,1—[3—(dimetilamino-(4-clorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoren-2-il}- 3.3- dimetilbutan-l-ona (74) 2-[(3,4-dimetoxifenil)acetil]-{1,1-[3-(dimetilamino-(4 clorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} (75) 1—{1,1—[3—(dimetilamino-(4-clorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoren-2-il}-2-metil-3-fenilprop-2-en-l-ona (76) 2-(ciclo-hexilcarbonil)-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} (77) 2-[(4-clorofenoxi)acetil]-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} ΕΡ 2 010 531/ΡΤ 8/15 ( 78) 2-(1-benzotien-2-ilcarbonil)- {1,1-[3-(dimetilamino-(4- clorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} (79) 2-acetil-{1,1-[3-(dimetilamino-fenilmetil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} (80) 1—{1,1—[3—(dimetilamino-fenilmetil)-pentametileno]-3,4 di-hidro-lH-2,9-diazafluoren-2-il}-3-fenilprop-2-en-l-ona (81) 2-(metoxiacetil)-{1,1-[3-(dimetilamino-fenilmetil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} (82) 2-(2-tienilacetil)-{l,l-[3-(dimetilamino-fenilmetil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} (83) 2-(benziloxiacetil)-{1,1-[3-(dimetilamino-fenilmetil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} (84) acetil-{l,l-[3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} ( 85) 2-(3-ciclopentilpropanoil)-{1,1-[3-(dimetilamino-(4- fluorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} (86) 1-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoren-2-il}-3-fenilprop-2-en-l-ona (87) 2-(2-tienilacetil)-{1,1-[3-(dimetilamino-(4- fluorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} ( 88) 2-(benziloxiacetil)-{1,1-[3-(dimetilamino-(4- fluorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} (89) acetil-{1,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} (90) 2-(3-ciclopentilpropanoil)-{1,1-[3-(dimetilamino-(3- fluorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} (91) 2-(ciclopropilcarbonil)-{1,1-[3-(dimetilamino-(3- fluorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} ( 92) 2-(metoxiacetil)-{1,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil) metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9- diazafluoreno} (93) 2-(2-tienilacetil)-{l,l-[3-(dimetilamino-(3- fluorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} ΕΡ 2 010 531/ΡΤ 9/15 (94) 2-(benziloxiacetil)-{l,l-[3-(dimetilamino-(3- fluorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9 diazafluoreno} ( 95) 2-(3-ciclopentilpropanoí1)-{1,1- [3-(dimetilamino-(4- clorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} ( 96) 2-(ciclopropilcarbonil)-{1,1-[3-(dimetilamino-(4- clorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} (97) 2-(metoxiacetil)-{l,l-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil) metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} (98) 2-(2-tienilacetil)-{l,l-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} (99) 2-(benziloxiacetil)-{l,l-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} (100) 2-(2-etil-hexanoil)—{1,1—[3—(dimetilamino-fenilmetil) pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} (101) 2-isobutiril-{1,1- [3-(dimetilamino-fenilmetil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} (102) 2-propionil-{1,1-[3-(dimetilamino-fenilmetil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} (103) 2-(l-benzotien-3-ilcarbonil)-{1,1-[3-(dimetilamino-fenilmetil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} (104) 2-[(4-fluorofenil)acetil]-{1,1-[3-(dimetilamino-fenilmetil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} (105) 2-(3-cloro-l-benzotien-2-ilcarbonil)-{1,1-[3-(dimetilamino-fenilmetil)-pentametileno]-3,4-di-hidro lH-2,9-diazafluoreno} (106) 2-(2-etil-hexanoil)-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9 diazafluoreno} (107) 2-isobutiril-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)-metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} (108) 2-propionil-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)-metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9- diazafluoreno} ΕΡ 2 010 531/ΡΤ 10/15 (109) 2-ciclopentilcarbonil-{1,1-[3-(dimetilamino-(4- fluorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} (110) 2-[(4-fluorofenil)acetil]-{1,1-[3-(dimetilamino-(4- fluorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} (111) 2-(2-etil-hexanoil)-{1,1-[3-(dimetilamino-(3- fluorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} (112) 2-isobutiril-{1,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)-metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9- diazafluoreno} (113) 2-propionil-{1,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)-metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9- diazafluoreno} (114) 2-(l-benzotien-3-ilcarbonil)-{1,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} (115) 2-ciclopentilcarbonil-{1,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} (116) 2-[(4-fluorofenil)acetil]-{1,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} (117) 2-(3-cloro-l-benzotien-2-ilcarbonil)—{1,1—[3— (dimetilamino-(3-fluorofenil)metil)-pentametileno]-3,4 di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} (118) 2-(2-etil-hexanoil)-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} (119) 2-isobutiril-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)-metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} (120) 2-propionil-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)metil) pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} (121) 2-(1-benzotien-3-ilcarbonil)-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} (122) 2-ciclopentilcarbonil-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} (123) 2-[(4-fluorofenil)acetil]-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} ΕΡ 2 010 531/ΡΤ 11/15 (12 4) 2-(3-cloro-l-benzotien-2-ilcarbonil) —{1,1—[3 — (dimetilamino-(4-clorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} (125) 2-ciclopentilcarbonil-{1,1-[3-(dimetilamino-fenilmetil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} (126) 2-[(3-metoxifenil)acetil]-{1,1-[3-(dimetilamino-(3- fluorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} (12 7) 2-(2-fenoxipropanoil)-{1,1-[3-(dimetilamino-(3- fluorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} (128) 2-[5-metilbenzotien-2-ilcarbonil]—{1,1—[3— (dimetilamino-(3-fluorofenil)metil)-pentametileno]-3,4 di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} (129) 1-{1,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoren-2-il}-3-metilbutan-l-ona (130) 1—{1,1—[3—(dimetilamino-(3-fluorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoren-2-il}-3-fenilbutan-l-ona (131) 2-(3-fenilpropanoí1)-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} (132) 2-[(3-bromofenil)acetil]-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} (133) 2-(2-fenoxipropanoil)-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} (134) 1—{1,1—[3—(dimetilamino-(4-clorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoren-2-il}-3-metilbutan-l-ona (135) (3-fenilpropanoíl)—1—{1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} (136) 2-[(3-metoxifenil)acetil]-{1,1-[3-(dimetilamino-fenilmetil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} (137) 2-(2-fenoxipropanoil)-{1,1-[3-(dimetilamino-fenilmetil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} (138) 1—{1,1—[3—(dimetilamino-fenilmetil)-pentametileno]-3,4 di-hidro-lH-2,9-diazafluoren-2-il}-3-metilbutan-l-ona ΕΡ 2 010 531/ΡΤ 12/15 (139) 1—{1,1—[3—(dimetilamino-(4-fluorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoren-2-il}- 2- etilbutan-l-ona (140) 2-[(3-metoxifenil)acetil]-{1,1-[3-(dimetilamino-(4- fluorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} (141) 2-(2-fenoxipropanoil)-{1,1-[3-(dimetilamino-(4- fluorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoreno} (142) 1-(1,1-[3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-di-hidro-lH-2,9-diazafluoren-2-il}- 3- fenilbutan-l-ona sob a forma do racemato; dos enantiómeros, diastereoisómeros, misturas dos enantiómeros ou diastereoisómeros ou de um enantiómero ou diastereoisómero individual; das bases e/ou sais de ácidos fisiologicamente aceitáveis.
12. Processo para a preparação de um derivado de ciclo-hexano espirociclico de acordo com a fórmula I

em que os radicais R1-R10 e W e X possuem o significado dado na reivindicação 1, em que um material de partida da fórmula geral A ΕΡ 2 010 531/ΡΤ 13/15

Α é reagido, com a adição de um ácido ou um seu éster trimetilsililico, por exemplo éster trimetilsililico de ácido trifluorometanossulfónico, ácido trifluorometanossulfónico, ácido acético, ácido fosfórico, ácido metanossulfónico ou trifluoroacético, num solvente adequado, por exemplo dicloroetano, diclorometano, clorofórmio, acetonitrilo, éter dietilico ou nitrometano, com um material de partida da fórmula geral B

B em que os radicais R1-R10 e W possuem os significados dados na reivindicação 1 e Y representa H ou trimetilsililo.
13. Processo para a preparação de derivados de ciclo-hexano espirociclicos de acordo com a fórmula I ΕΡ 2 010 531/ΡΤ 14/15

em que os radicais R1-R10 e W possuem o significado dado na reivindicação 1, X representa NR17 e R17 representa COR12 ou SO2R12, em que um derivado de ciclo-hexano espirocíclico em que X representa NH é reagido, com a adição de base, por exemplo trietilamina, com um anidrido ou um cloreto de ácido, preferivelmente sob irradiação de microondas.
14. Medicamento que contém pelo menos um derivado de ciclo-hexano espirocíclico de acordo com a reivindicação 1, opcionalmente sob a forma do racemato; dos enantiómeros, diastereoisómeros, misturas dos enantiómeros ou diastereoisómeros ou de um enantiómero ou diastereoisómero individual; das bases e/ou sais de ácidos fisiologicamente aceitáveis, e opcionalmente contendo aditivos e/ou substâncias auxiliares adequados e/ou opcionalmente outros compostos activos.
15. Utilização de um derivado de ciclo-hexano espirocíclico de acordo com a reivindicação 1, opcionalmente sob a forma do racemato; dos enantiómeros, diastereoisómeros, misturas dos enantiómeros ou diastereoisómeros ou de um enantiómero ou diastereoisómero individual; das bases e/ou sais de ácidos fisiologicamente aceitáveis, para a preparação de um medicamento para o tratamento da dor, em particular da dor aguda, neuropática ou crónica.
16. Utilização de um derivado de ciclo-hexano espirocíclico de acordo com a reivindicação 1, opcionalmente sob a forma do racemato; dos enantiómeros, diastereoisómeros, misturas dos enantiómeros ou diastereoisómeros ou de um enantiómero ou diastereoisómero individual; das bases e/ou sais de ácidos fisiologicamente aceitáveis, para a preparação ΕΡ 2 010 531/ΡΤ 15/15 de depressões, abuso de álcool e de ânimo e/ou para de um medicamento para o tratamento incontinência urinária, diarreia, prurido, drogas, dependência de medicamentos, falta ansiólise. Lisboa, 2011-09-08