ES2640404T3 - Combinación de analgésicos seleccionados con inhibidores de la COX II - Google Patents

Combinación de analgésicos seleccionados con inhibidores de la COX II Download PDF

Info

Publication number
ES2640404T3
ES2640404T3 ES03775368.8T ES03775368T ES2640404T3 ES 2640404 T3 ES2640404 T3 ES 2640404T3 ES 03775368 T ES03775368 T ES 03775368T ES 2640404 T3 ES2640404 T3 ES 2640404T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
comp
alkyl
compound
cox
inhibitor
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES03775368.8T
Other languages
English (en)
Inventor
Klaus Schiene
Günter HAASE
Babette-Yvonne Kögel
Elmar Friderichs
Ulrich Jahnel
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gruenenthal GmbH
Original Assignee
Gruenenthal GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=32395002&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2640404(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from DE10254785A external-priority patent/DE10254785A1/de
Priority claimed from DE2003126103 external-priority patent/DE10326103A1/de
Application filed by Gruenenthal GmbH filed Critical Gruenenthal GmbH
Application granted granted Critical
Publication of ES2640404T3 publication Critical patent/ES2640404T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect

Abstract

Combinación de principios activos formada por al menos un compuesto A analgésico y al menos un inhibidor de la COX II, caracterizada porque el inhibidor de la COX II se selecciona entre celecoxib o rofecoxib, seleccionándose el compuesto A entre: clorhidrato de (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2- metilpropil)fenol y clorhidrato de (1S,2S)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol, en la forma representada o en forma de sus ácidos o sus bases, o en forma de sus sales, en particular de sales fisiológicamente tolerables, o en forma de sus solvatos, en particular de hidratos.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
DESCRIPCION
Combinacion de analgesicos seleccionados con inhibidores de la COX II
La invencion se refiere a la combinacion de analgesicos del grupo A con inhibidores de la COX II del grupo B, a medicamentos, incluyendo formas galenicas favorables, que contienen esta combinacion y a su utilizacion en particular para el tratamiento del dolor.
El tratamiento de estados de dolor cronico y no cronico tiene gran importancia en medicina. Actualmente existe una demanda mundial de tratamientos del dolor adicionales, no exclusivamente opioides, pero altamente eficaces. La necesidad urgente de medidas para lograr un tratamiento adecuado para el paciente y orientado a estados de dolor cronico y no cronico, debiendo entenderse con ello el tratamiento del dolor eficaz y satisfactorio para el paciente, se pone de manifiesto en la gran cantidad de trabajos cientificos que han aparecido recientemente en el campo de la analgesia aplicada y los trabajos de investigacion fundamental sobre la nocicepcion.
Si bien los analgesicos utilizados habitualmente para el tratamiento del dolor - por ejemplo opioides, inhibidores de la reabsorcion de NA y 5HT, NSAIDS y tambien inhibidores de la COX - son analgesicos eficaces, a veces tambien producen efectos secundarios, en particular en el caso de los opioides, con un efecto mas fuerte.
Por consiguiente, el objetivo de la presente invencion era proporcionar sustancias o combinaciones de sustancias que fueran adecuadas para el tratamiento del dolor y que, al mismo tiempo, en las dosis eficaces, presentaran menos efectos secundarios que los conocidos del estado actual de la tecnica y que, en las combinaciones, presentaran en particular un efecto sinergico para el tratamiento del dolor.
Sorprendentemente se ha encontrado que una combinacion de analgesicos seleccionados del grupo A con inhibidores de la COX II tiene un excelente efecto analgesico. Ademas, estas combinaciones demostraron ser, ya a dosis muy bajas, tan eficaces (claramente mas de lo esperado), que los principios activos combinados pueden ser utilizados en dosis bajas. Asf, es de esperar que los efectos secundarios que aparecen en otros casos a dosis mas altas se reduciran claramente.
Correspondientemente, un objeto de la invencion es una combinacion de principios activos formada por al menos un compuesto A analgesico y al menos un inhibidor de la COX II, caracterizada porque el inhibidor de la COX II se selecciona entre celecoxib o rofecoxib, seleccionandose el compuesto A entre clorhidrato de (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol y clorhidrato de (1S,2S)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2- metilpropil)fenol,
en la forma mostrada o en forma de sus acidos o sus bases, o en forma de sus sales, en particular de sales fisiologicamente tolerables, o en forma de sus solvatos, en particular de hidratos.
El campo de aplicacion de la invencion esta definido por las presentes reivindicaciones.
Los siguientes ejemplos, cuando se refieren a compuestos diferentes a estos (es decir, ensayos de combinaciones con los compuestos 1 y 4) son ejemplos comparativos.
Tambien se describe una combinacion de principios activos formada por al menos un compuesto A analgesico y al menos un inhibidor de la COX II, seleccionandose el compuesto A entre:
grupo a) que contiene:
compuestos de 1-fenil-3-dimetilaminopropano de formula general I
imagen1
donde
X se selecciona entre OH, F, Cl, H u OC(O)R7, seleccionandose R7 entre alquilo(Ci-3) lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido de forma simple o multiple,
-2 -
5
10
15
20
25
30
35
40
R1 se selecciona entre alquilo(Ci_4) lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido de forma simple o multiple,
R2 y R3 se seleccionan, en cada caso independientemente entre sf, entre H o alquilo(Ci_4) lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido de forma simple o multiple; o R2 y R3 forman juntos un grupo cicloalquilo(C4-7) saturado, no sustituido o sustituido de forma simple o multiple,
R9 a R13 se seleccionan, en cada caso independientemente entre sf, entre H, F, Cl, Br, I, CH2F, CHF2, CF3, OH, SH, OR14, OCF3, SR14, NR17R18, SOCH3, SOCF3; SO2CH3, SO2CF3, CN, COOR14, NO2, CONR17R18; alquilo(C1-6) lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido de forma simple o multiple; fenilo no sustituido o sustituido de forma simple o multiple;
seleccionandose R14 entre alquilo(C1-6); piridilo, tienilo, tiazolilo, fenilo, bencilo o fenetilo, en cada caso no sustituido o sustituido de forma simple o multiple; PO(O-alquilo(C1-4))2, CO(O-alquilo(C1- 5)), CONH-C6H4-(alquilo(C1-3)), CO(alquilo(C1-5)), CO-CHR17-NHR18, CO-C6H4-R15, siendo R15orto- OCO-alquilo(C1-3) o meta- o para-CH2N(R16)2, siendo R16 alquilo(C1-4) o 4-morfolino, y pudiendo los grupos alquilo de los grupos R14, R15y R16 ser lineales o ramificados, saturados o insaturados, no sustituidos o sustituidos de forma simple o multiple;
seleccionandose R17 y R18, en cada caso independientemente entre sf, entre H; alquilo(C1-6) lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido de forma simple o multiple; fenilo, bencilo o fenetilo, en cada caso no sustituido o sustituido de forma simple o multiple,
o
R9 y R10 o R10 y R11 forman juntos un anillo OCH2O, OCH2CH2O, OCH=CH, CH=CHO, CH=C(CH3)O, OC(CH3)=CH, (CH2)4 u OCH=CHO,
en caso dado en forma de sus racematos, sus estereoisomeros puros, en particular enantiomeros o diastereoisomeros, o en forma de mezclas de estereoisomeros, en particular de enantiomeros o diastereoisomeros, en cualquier proporcion de mezcla;
en la forma mostrada o en forma de sus acidos o sus bases, o en forma de sus sales, en particular de sales fisiologicamente tolerables, o en forma de sus solvatos, en particular de hidratos;
grupo b) que contiene:
compuestos de 6-dimetilaminometil-1-fenilciclohexano sustituidos segun la formula general II
imagen2
donde
X se selecciona entre OH, F, Cl, H u OC(O)R7, seleccionandose R7 entre alquilo(C1-3) lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido de forma simple o multiple,
R1 se selecciona entre alquilo(C1-4), bencilo, CF3, OH, OCH2-C6H5, O-alquilo(C1-4), Cl o F y
R9 a R13 se seleccionan, en cada caso independientemente entre sf, entre H, F, Cl, Br, I, CH2F, CHF2, CF3, OH, SH, OR14, OCF3, SR14, NR17R18, SOCH3, SOCF3; SO2CH3, SO2CF3, CN, COOR14, NO2, CONR17R18; alquilo(C1-6) lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido de forma simple o multiple; fenilo no sustituido o sustituido de forma simple o multiple;
seleccionandose R14 entre alquilo(C1-6); piridilo, tienilo, tiazolilo, fenilo, bencilo o fenetilo, en cada caso no sustituido o sustituido de forma simple o multiple; PO(O-alquilo(C1-4))2, CO(O-alquilo(C1- 5)), CONH-C6H4-(alquilo(C1-3)), CO(alquilo(C1-5)), CO-CHR17-NHR18, CO-C6H4-R15, siendo R15orto- OCO-alquilo(C1-3) o meta- o para-CH2N(R16)2, siendo R16 alquilo(C1-4) o 4-morfolino, y pudiendo
5
10
15
20
25
30
35
los grupos alquilo de los grupos R14, R15 y R16 ser lineales o ramificados, saturados o insaturados, no sustituidos o sustituidos de forma simple o multiple;
seleccionandose R17 y R18, en cada caso independientemente entre s^ entre H; alquilo(C1-6) lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido de forma simple o multiple; fenilo, bencilo o fenetilo, en cada caso no sustituido o sustituido de forma simple o multiple,
o
R9 y R10 o R10 y R11 forman juntos un anillo OCH2O, OCH2CH2O, OCH=CH, CH=CHO, CH=C(CH3)O, OC(CH3)=CH, (CH2)4 u OCH=CHO,
en caso dado en forma de sus racematos, sus estereoisomeros puros, en particular enantiomeros o diastereoisomeros, o en forma de mezclas de estereoisomeros, en particular de enantiomeros o diastereoisomeros, en cualquier proporcion de mezcla;
en la forma mostrada o en forma de sus acidos o sus bases, o en forma de sus sales, en particular de sales fisiologicamente tolerables, o en forma de sus solvatos, en particular de hidratos;
y/o
grupo c) que contiene:
compuestos de 6-dimetilaminometil-1-fenilciclohexano segun la formula general III
imagen3
donde
X se selecciona entre OH, F, Cl, H u OC(O)R7, seleccionandose R7 entre alquilo(C1-3) lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido de forma simple o multiple,
R9 a R13 se seleccionan, en cada caso independientemente entre sf, entre H, F, Cl, Br, I, CH2F, CHF2, CF3, OH, SH, OR14, OCF3, SR14, NR17R18, SOCH3, SOCF3; SO2CH3, SO2CF3, CN, COOR14, NO2, CONR17R18; alquilo(C1-6) lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido de forma simple o multiple; fenilo no sustituido o sustituido de forma simple o multiple;
seleccionandose R14 entre alquilo(C1_6); piridilo, tienilo, tiazolilo, fenilo, bencilo o fenetilo, en cada caso no sustituido o sustituido de forma simple o multiple; PO(O-alquilo(C1-4))2, CO(O-alquilo(C1- 5)), CONH-C6H4-(alquilo(C1-3)), CO(alquilo(C1-5)), CO-CHR17-NHR18, CO-C6H4-R15, siendo R15orto- OCO-alquilo(C1-3) o meta- o para-CH2N(R16)2, siendo R16 alquilo(C1-4) o 4-morfolino, y pudiendo los grupos alquilo de los grupos R14, R15 y R16 ser lineales o ramificados, saturados o insaturados, no sustituidos o sustituidos de forma simple o multiple;
seleccionandose R17 y R18, en cada caso independientemente entre sf, entre H; alquilo(C1-6) lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido de forma simple o multiple; fenilo, bencilo o fenetilo, en cada caso no sustituido o sustituido de forma simple o multiple,
o
R9 y R10 o R10 y R11 forman juntos un anillo OCH2O, OCH2CH2O, OCH=CH, CH=CHO, CH=C(CH3)O, OC(CH3)=CH, (CH2)4 u OCH=CHO,
con la condicion de que, cuando R9, R11 y R13 son H, y uno de R10 y R12 es H y el otro OCH3, X no puede ser OH,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
en caso dado en forma de sus racematos, sus estereoisomeros puros, en particular enantiomeros o diastereoisomeros, o en forma de mezclas de estereoisomeros, en particular de enantiomeros o diastereoisomeros, en cualquier proporcion de mezcla;
en la forma mostrada o en forma de sus acidos o sus bases, o en forma de sus sales, en particular de sales fisiologicamente tolerables, o en forma de sus solvatos, en particular de hidratos.
En el sentido de la descripcion, por grupos alquilo o cicloalquilo se entienden hidrocarburos saturados e insaturados (pero no aromaticos), ramificados, no ramificados y dclicos, que pueden estar sustituidos de forma simple o multiple o no estar sustituidos. En este contexto, alquilo(Ci-2) representa C1- o C2-alquilo, alnquilo(Ci- 3) representa C1-, C2- o C3-alquilo, alquilo(Ci-4) representa C1-, C2-, C3- o C4-alquilo, alquilo(Ci-s) representa C1-, C2-, C3-, C4- o C5-alquilo, alquilo(Ci-a) representa C1-, C2-, C3-, C4-, C5- o C6-alquilo, alquilo(Ci-7) representa Ci-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6- o C7-alquilo, alquilo(Ci-8) representa Ci-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7- o C8-alquilo, alquilo(Ci-io) representa Ci-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8,- C9- o Ci0-alquilo y alquilo(Ci-i8) Ci-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8,- C9-, Ci0-, Cii-, Ci2-, Ci3-, Ci4-, Ci5-, Ci6-, Ci7- o Ci8-alquilo. Ademas, cicloalquilo(C3-4) representa C3- o C4-cicloalquilo, cicloalquilo(C3-5) C3-, C4- o C5-cicloalquilo, cicloalquilo(C3-6) representa C3-, C4-, C5- o C6-cicloalquilo, cicloalquilo(C3-7) representa C3-, C4-, C5-, C6- o C7-cicloalquilo, cicloalquilo(C3-8) representa C3-, C4-, C5-, C6-, C7- o C8-cicloalquilo, cicloalquilo(C4-5) representa C4- o C5-cicloalquilo, cicloalquilo(C4-6) representa C4-, C5- o C6-cicloalquilo, cicloalquilo(C4-7) representa C4-, C5-, C6- o C7-cicloalquilo, cicloalquilo(C5-6) representa C5- o C6-cicloalquilo y cicloalquilo(C5- 7) representa C5-, C6- o C7-cicloalquilo. En lo que respecta al cicloalquilo, este concepto abarca tambien cicloalquilos saturados donde uno o dos atomos de carbono se han sustituido por un heteroatomo, S, N u O. Pero el concepto "cicloalquilo" tambien incluye en particular cicloalquilos insaturados de forma simple o multiple, preferiblemente de forma simple, sin heteroatomo en el anillo, siempre que el cicloalquilo no constituya ningun sistema aromatico. Los grupos alquilo o cicloalquilo preferentes son metilo, etilo, vinilo, (etenilo), propilo, alilo (2-propenilo), i-propinilo, metiletilo, butilo, i-metilpropilo, 2-metilpropilo, i,i-dimetiletilo, pentilo, i,i- dimetilpropilo, i,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, hexilo, i-metilpentilo, ciclopropilo, 2-metilciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, pero tambien adamantilo, CHF2, CF3 o CH2OH asf como pirazolinona, oxopirazolinona, [i,4]dioxano o dioxolano.
En este contexto, por el concepto "sustituido" en relacion con alquilo y cicloalquilo (siempre que no se defina expresamente de otro modo) en el sentido de la descripcion se entiende la sustitucion de al menos un grupo hidrogeno (en caso dado varios grupos hidrogeno) por F, Cl, Br, I, NH2, SH, OCH3, SCH3, N(CH3)2 u OH, debiendo entenderse por "sustituido de forma multiple" o "sustituido" en caso de sustitucion multiple que la sustitucion tiene lugar de forma multiple tanto en atomos diferentes como en atomos iguales con sustituyentes iguales o diferentes, por ejemplo de forma triple en el mismo atomo de C, como en el caso del CF3, o en lugares diferentes, como en el caso del -CH(OH)-CH=CH-CHCl2. En este contexto, los sustituyentes especialmente preferentes son F, Cl y OH. En relacion con cicloalquilo, el grupo hidrogeno tambien puede sustituirse por O- alquilo(Ci-3) o alquilo(Ci-3) (en cada caso sustituido de forma simple o multiple o no sustituido), en particular metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, CF3, metoxi o etoxi.
Por el concepto (CH2)3-6 se ha de entender -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- y CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, por (CH2)i-4 se ha de entender -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- y -CH2-CH2- CH2-CH2-, por (CH2)4-5 se ha de entender -CH2-CH2-CH2-CH2- y -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, etc.
Por "grupo arilo" se entienden sistemas de anillo con al menos un anillo aromatico, pero sin heteroatomos en ninguno de los anillos. Como ejemplos se mencionan: fenilo, naftilo, fluorantenilo, fluorenilo, tetralinilo o indanilo, que pueden estar sustituidos de forma simple o multiple o no estar sustituidos.
Por "grupo heteroarilo" se entienden sistemas de anillo heterodclicos con al menos un anillo insaturado que contienen uno o mas heteroatomos del grupo formado por nitrogeno, oxfgeno y/o azufre, y que tambien pueden estar sustituidos de forma simple o multiple. Como ejemplos del grupo de los heteroarilos se mencionan: furano, benzofurano, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, piridina, pirimidina, pirazina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, benzo[i,2,5]tiadiazol, benzotiazol, indol, benzotriazol, benzodioxolano, benzodioxano, carbazol, indol y quinazolina.
En este contexto, por el concepto "sustituido" en relacion con arilo y heteroarilo se entiende la sustitucion del arilo o heteroarilo con R22, OR22, un halogeno, preferiblemente F y/o Cl, un CF3, un CN, un NO2, un NR23R24, un alquilo(Ci-6) (saturado), un alcoxi(Ci-6), un cicloalcoxi(C3-8), un cicloalquilo(C3-8) o un alquileno(C2-6).
En este contexto, el grupo R22 representa H, un grupo alquilo(Ci-io), preferiblemente alquilo(Ci-6), un grupo arilo o heteroarilo, o un grupo arilo o heteroarilo unido a traves de un alquilo(Ci-3), saturado o insaturado, o de un grupo alquileno(Ci-3), no pudiendo estar sustituidos estos grupos arilo y heteroarilo a su vez con otros arilo o heteroarilo,
los grupos R23y R24, iguales o diferentes, representan H, un grupo alquilo(Ci-io), preferiblemente alquilo(Ci-6), un grupo arilo o heteroarilo, o un grupo arilo o heteroarilo unido a traves de un alquilo(Ci-3), saturado o
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
insaturado, o de un grupo alquileno(Ci-3), no pudiendo estar sustituidos estos grupos arilo y heteroarilo a su vez con otros arilo o heteroarilo,
o los grupos R23 y R24 significan juntos CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR25CH2CH2 o (CH2)3-6, y
el grupo R25 representa H, un grupo alquilo(Ci-io), preferiblemente alquilo(Ci-6), un grupo arilo o heteroarilo, o un grupo arilo o heteroarilo unido a traves de un alnquilo(Ci-3), saturado o insaturado, o de un grupo alquileno(Ci-3), no pudiendo estar sustituidos estos grupos arilo y heteroarilo a su vez con otros arilo o heteroarilo.
Por el concepto "sal" se ha de entender cualquier forma del principio activo segun la invencion en la que este adopta una forma ionica o esta cargado y esta acoplado con un contraion (un cation o anion) o se encuentra en solucion. Por este concepto tambien se han de entender complejos del principio activo con otras moleculas e iones, en particular complejos formados por interacciones ionicas. Por dicho concepto se entienden en particular (y esto tambien constituye una forma de realizacion preferente de esta invencion) sales fisiologicamente tolerables, en particular sales fisiologicamente tolerables con cationes o bases y sales fisiologicamente tolerables con aniones o acidos, o tambien una sal formada con un acido fisiologicamente tolerable o un cation fisiologicamente tolerable.
En el sentido de esta invencion, por el concepto "sal fisiologicamente tolerable con aniones o acidos" se entienden sales de al menos uno de los compuestos segun la invencion (en la mayona de los casos protonizado, por ejemplo en el nitrogeno) como cation, con al menos un anion, que son fisiologicamente tolerables, principalmente en caso de utilizacion en humanos y/o mamferos. En particular, en el sentido de esta invencion, por dicho concepto se entiende la sal formada con un acido fisiologicamente tolerable, en concreto sales del principio activo correspondiente con acidos inorganicos u organicos que son fisiologicamente tolerables, principalmente en caso de utilizacion en humanos y/o mamfteros. Como ejemplos de sales fisiologicamente tolerables de determinados acidos se mencionan sales de los acidos clorhndrico, bromhndrico, sulfurico, metanosulfonico, formico, acetico, oxalico, succmico, malico, tartarico, mandelico, fumarico, lactico, cftrico, glutamico, i,i-dioxo-i,2-dihidroib6-benzo[d]isotiazol-3-ona (acido sacarico), acido monometilsebacico, 5-oxoprolina, acido hexano-i-sulfonico, acido nicotmico, acido 2-, 3- o 4-aminobenzoico, acido 2,4,6- trimetilbenzoico, acido a-lipoico, acetilglicina, acido acetilsalidlico, acido hipurico y/o acido aspartico. Las sales clorhidrato y citrato son especialmente preferentes.
En el sentido de esta invencion, por el concepto "sal formada con un acido fisiologicamente tolerable" se entienden sales del principio activo correspondiente con acidos inorganicos u organicos que son fisiologicamente tolerables, principalmente en caso de utilizacion en humanos y/o mamfteros. El clorhidrato y el citrato son especialmente preferentes. Como ejemplos de acidos fisiologicamente tolerables se mencionan los acidos clorhndrico, bromtndrico, sulfurico, metanosulfonico, formico, acetico, oxalico, succmico, tartarico, mandelico, fumarico, lactico, cftrico, glutamico, i,i-dioxo-i,2-dihidroiX6-benzo[d]isotiazol-3-ona (acido sacarico), acido monometilsebacico, 5-oxoprolina, acido hexano-i-sulfonico, acido nicotmico, acido 2-, 3- o 4- aminobenzoico, acido 2,4,6-trimetilbenzoico, acido a-lipoico, acetilglicina, acido acetilsalicftico, acido hipurico y/o acido aspartico.
En el sentido de esta invencion, por el concepto "sal fisiologicamente tolerable con cationes o bases" se entienden sales de al menos uno de los compuestos segun la invencion (en la mayona de los casos un acido (desprotonizado)) como anion, con al menos un cation preferiblemente inorganico, que son fisiologicamente tolerables, en particular en caso de utilizacion en humanos y/o mamfteros. Son especialmente preferentes las sales de metales alcalinos y alcalinoterreos y tambien con NH4+, pero principalmente sales (mono) o (di)sodicas, sales (mono) o (di)potasicas, sales de magnesio o sales de calcio.
En el sentido de esta invencion, por el concepto "sal formada con un cation fisiologicamente tolerable" se entienden sales de al menos uno de los compuestos correspondientes, como anion, con al menos un cation inorganico que es fisiologicamente tolerable, en particular en caso de utilizacion en humanos y/o mamfteros. Son especialmente preferentes las sales de metales alcalinos y alcalinoterreos y tambien NH4+, pero principalmente sales (mono) o (di)sodicas, sales (mono) o (di)potasicas, sales de magnesio o sales de calcio.
Los compuestos del grupo a) y su preparacion se dan a conocer en el documento DE 44 26 245 Ai. Los compuestos de los grupos b) y c) y su preparacion se dan a conocer en el documento DE i95 25 i37 Ai.
Por el concepto "inhibidores de la COX II" se entienden inhibidores selectivos de la COX II, de la isoforma inducible de la ciclooxigenasa. El termino "ciclooxigenasa" es sinonimo de prostaglandina-endoperoxido- sintasa, una enzima que combina la funcion de una dioxigenasa y la de una peroxidasa y que, como enzima llave, cataliza la transformacion de acido araquidonico en prostaglandina h2 o peroxidos (vease Walter de Gruyter Pschyrembel, edicion 258; Roche Lexikon Medizin, 4a edicion). Otras informaciones y en particular listados de inhibidores de la COX II se encuentran en las paginas i3 a i26 y en particular 2i a 3i de "Analgesics, From Chemistry and Pharmacology to Clinical Application"; editores Buschmann et al., ia edicion, editorial Wiley-VCH, 2002. El contenido de esta seccion de libro forma parte en su totalidad de la descripcion de esta invencion. En particular, por el concepto "inhibidores de la COX II" se entienden correspondientemente,
5
10
15
20
25
30
35
40
por ejemplo, celecoxib, rofecoxib, etoricoxib, valdecoxib, parecoxib, etodolaco, meloxicam o nimesulida. El celecoxib, comercializado bajo el nombre LOSEC®, Prilosec® o CELEBREX® es especialmente importante, al igual que el Rofecoxib, comercializado bajo el nombre VIOXX®. Preferiblemente, en este contexto, por el concepto "selectivo" se entiende correspondientemente que el compuesto muestra una inhibicion mas fuerte de la COX II en comparacion con la COX I y/o en particular una IC50 > 5 en la COX II en comparacion con la COX I.
Aqu se describe una combinacion en la que el compuesto A del grupo a) se selecciona entre los compuestos de formula I donde:
X se selecciona entre OH, F, Cl, OC(O)CH3 o H, preferiblemente OH, F, OC(O)CH3 o H, y/o
R1 se selecciona entre alquilo(Ci_49, saturado y no sustituido, lineal o ramificado; preferiblemente CH3, C2H5, C4H9 o t-butilo, en particular CH3 o C2H5,
y/o
R2 y R3 se seleccionan, independientemente entre sf, entre H, alquilo(Ci-4), saturado y no sustituido, lineal o ramificado; preferiblemente H, CH3, C2H5, i-propilo o t-butilo, en particular H o CH3, preferiblemente R3 = H; o R2 y R3 forman juntos un grupo cicloalquilo(C5-6), saturado o insaturado, no sustituido o sustituido de forma simple o multiple, preferiblemente saturado y no sustituido, en particular ciclohexilo,
y/o
R9 a R13, debiendo 3 o 4 de los grupos R9 a R13 corresponder a H, se seleccionan, independientemente entre sf, entre H, Cl, F, OH, CF2H, CF3 o alquilo(C1-4), saturado y no sustituido, lineal o ramificado; OR14 o SR14, seleccionandose R14 entre alquilo(C1_3) saturado y no sustituido, lineal o ramificado; preferiblemente H, Cl, F, OH, CF2H, CF3, OCH3 o SCH3,
o R12 y R11 forman un anillo 3,4-OCH=CH,
en particular
cuando R9, R11 y R13 corresponden a H, uno de R10 y R12 tambien corresponde a H, mientras que el otro se selecciona entre Cl, F, OH, CF2H, CF3, OR14 o SR14, preferiblemente OH, CF2H, OCH3 o SCH3,
o,
cuando R9 y R13 corresponden a H y R11 corresponde a OH, OCH3, Cl o F, preferiblemente Cl, uno de R10y R12 tambien corresponde a H, mientras que el otro corresponde a OH, OCH3, Cl o F, preferiblemente Cl,
o,
cuando R9, R10, R12 y R13 corresponden a H, R11 se selecciona entre CF3, CF2H, Cl o F, preferiblemente F,
o,
cuando R10, R11 y R12 corresponden a H, uno de R9 y R13 tambien corresponde a H, mientras que el otro se selecciona entre OH, OC2H5 u OC3H7.
En este contexto es aplicable, en particular para los compuestos del grupo a), que se utilizan compuestos de formula I con R3 = H que estan presentes en forma de diastereoisomeros con la configuracion relativa Ia
imagen4
en particular en mezclas con una mayor proporcion de este diastereoisomero en comparacion con el otro diastereoisomero, o como diastereoisomero puro.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
En este contexto es aplicable, en particular para los compuestos del grupo a), que se utiliza un compuesto A seleccionado entre el siguiente grupo:
(2RS,3RS)-1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metilpentan-3-ol,
(+)-(2R,3R)-1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metilpentan-3-ol,
(2RS,3RS)-3-(3,4-diclorofenil)-1-dimetilamino-2-metilpentan-3-ol,
(2RS,3RS)-3-(3-difluorometil-fenil)-1-dimetilamino-2-metilpentan-3-ol,
(2RS,3RS)-1-dimetilamino-2-metil-3-(3-metilsulfanilfenil)pentan-3-ol,
(3RS)-1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-4,4-dimetilpentan-3-ol,
(2RS,3RS)-3-(3-dimetilamino-1-etil-1-hidroxi-2-metilpropil)fenol,
(1RS,2RS)-3-(3-dimetilamino-1-hidroxi-1,2-dimetilpropil)fenol,
(+)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-hidroxi-1,2-dimetilpropil)fenol,
(+)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-hidroxi-1,2-dimetilpropil)fenol,
(-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol,
3-dimetilamino-1-etil-1-(3-metoxifenil)-2-metilpropil ester de acido (+)-(1R,2R)-acetico, (1RS)-1-(1-dimetilaminometil-ciclohexil)-1-(3-metoxifenil)propan-1-ol,
(2RS, 3RS)-3-(4-clorofenil)-1-dimetilamino-2-metilpentan-3-ol, (+)-(2R,3R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-1-hidroxi-2-metilpropil)fenol, (2RS,3RS)-4-dimetilamino-2-(3-metoxifenil)-3-metilbutan-2-ol y (+)-(2R,3R)-4-dimetilamino-2-(3-metoxifenil)-3-metilbutan-2-ol,
Preferentemente como clorhidrato.
Aqu se describe una combinacion donde el compuesto A del grupo b) se selecciona entre compuestos de la formula II, en la que:
X se selecciona entre OH, F, Cl, OC(O)CH3 o H, preferiblemente OH, F, o H, en particular OH, y/o
R1 se selecciona entre alquilo(Ci-4), CF3, OH, O-alquilo(Ci-4), Cl o F, preferiblemente OH, CF3 o CH3,
y/o
R9 a R13, debiendo 3 o 4 de los grupos R9 a R13 corresponder a H, se seleccionan, independientemente entre sf, entre
H, Cl, F, OH, CF2H, CF3 o alquilo(Ci-4) saturado y no sustituido, lineal o ramificado; OR14 o SR14, seleccionandose R14 entre alquilo(C1-3) saturado y no sustituido, lineal o ramificado; preferiblemente H, Cl, F, OH, CF2H, CF3, OCH3 o SCH3,
o R12 y R11 forman un anillo 3,4-OCH=CH,
en particular
cuando R9, R11 y R13 corresponden a H, uno de R10 y R12 tambien corresponde a H, mientras que el otro se selecciona entre Cl, F, OH, CF2H, CF3, OR14 o SR14, preferiblemente OH, CF2H, Or14 o SCH3, en particular OH u O-alquilo(C1-3), preferiblemente Oh u OCH3,
o,
cuando R9 y R13 corresponden a H y R11 corresponde a OH, OCH3, Cl o F, preferiblemente Cl, uno de R10y R12 tambien corresponde a H, mientras que el otro corresponde a OH, OCH3, Cl o F, preferiblemente Cl,
o,
cuando R9, R10, R12 y R13 corresponden a H, R11 se selecciona entre CF3, CF2H, Cl o F, preferiblemente F,
o,
cuando R10, R11 y R12 corresponden a H, uno de R9 y R13 tambien corresponde a H, mientras que el otro se selecciona entre OH, OC2H5 u OC3H7,
de forma totalmente preferente,
cuando R9, R11 y R13 corresponden a H, uno de R10 o R12 tambien corresponde a H, mientras que el otro se selecciona entre Cl, F, OH, SH, CF2H, CF3, OR14 o SR14, preferiblemente OH u OR14, en particular OH u O-alquilo(C1-3), preferiblemente OH u OCH3.
En este contexto es aplicable, en particular para los compuestos del grupo b), que se utilizan compuestos de la formula II que estan presentes en forma de diastereoisomeros con la configuracion relativa IIa
-8 -
5
10
15
20
25
30
35
imagen5
en particular en mezclas con una mayor proporcion de este diastereoisomero en comparacion con el otro diastereoisomero, o como diastereoisomero puro.
En este contexto es aplicable, en particular para los compuestos del grupo b), que se utiliza un compuesto A seleccionado entre el siguiente grupo:
(1RS,3RS,6RS)-6-dimetilaminometil-1-(3-metoxifenil)ciclohexano-1,3-diol, (+)-(1R,3R,6R)-6-dimetilaminometil-1-(3-metoxifenil)ciclohexano-1,3-diol, (1RS,3RS,6RS)-6-dimetilaminometil-1-(3-hidroxifenil)ciclohexano-1,3-diol, (1RS,3SR,6RS)-6-dimetilaminometil-1-(3-metoxifenil)ciclohexano-1,3-diol, (+)-(1R,2R,5S)-3-(2-dimetilaminometil-1-hidroxi-5-metilciclohexil)fenol o (1RS,2RS,5RS)-3-(2-dimetilaminometil-1-hidroxi-5-trifluorometilciclohexil)fenol, preferiblemente en forma de clorhidrato.
Aqu se describe una combinacion donde el compuesto A del grupo b) se selecciona entre compuestos de la formula III, en la que:
X se selecciona entre OH, F, Cl, OC(O)CH3 o H, preferiblemente OH, F, o H, en particular F o H, y/o
R9 a R13, debiendo 3 o 4 de los grupos R9 a R13 corresponder a H, se seleccionan, independientemente entre sf, entre H, Cl, F, OH, CF2H, CF3 o alquilo(Ci_4) saturado y no sustituido, lineal o ramificado; OR14 o SR14, seleccionandose R14 entre alquilo(Ci-3) saturado y no sustituido, lineal o ramificado; preferiblemente H, Cl, F, OH, CF2H, CF3, OCH3 o SCH3,
o R12 y R11 forman un anillo 3,4-OCH=CH,
en particular caracterizado porque
cuando R9, R11 y R13 corresponden a H, uno de R10 y R12 tambien corresponde a H, mientras que el otro se selecciona entre Cl, F, OH, CF2H, CF3, OR14 o SR14, preferiblemente OH, CF2H, Or14 o SCH3, en particular OH u O-alquilo(C1-3), preferiblemente Oh u OCH3,
o,
cuando R9 y R13 corresponden a H y R11 corresponde a OH, OCH3, Cl o F, preferiblemente Cl, uno de R10y R12 tambien corresponde a H, mientras que el otro corresponde a OH, OCH3, Cl o F, preferiblemente Cl,
o,
cuando R9, R10, R12 y R13 corresponden a H, R11 se selecciona entre CF3, CF2H, Cl o F, preferiblemente F,
o,
cuando R10, R11 y R12 corresponden a H, uno de R9 y R13 tambien corresponde a H, mientras que el otro se selecciona entre OH, OC2H5 u OC3H7,
de forma totalmente preferible,
cuando R9, R11 y R13 corresponden a H, uno de R10 o R12 tambien corresponde a H, mientras que el otro se selecciona entre Cl, F, OH, SH, CF2H, CF3, OR14 o SR14, preferiblemente OH u OR14, en particular OH u O-alquilo(C1-3), preferiblemente OH u OCH3.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
En este contexto es aplicable, en particular para los compuestos del grupo c), que se utilizan compuestos de la formula II que estan presentes en forma de diastereoisomeros con la configuracion relativa IIIa
imagen6
en particular en mezclas con una mayor proporcion de este diastereoisomero en comparacion con el otro diastereoisomero, o como diastereoisomero puro.
En este contexto es aplicable, en particular para los compuestos del grupo c), que se utiliza un compuesto A seleccionado entre el siguiente grupo:
• (+)-(1R,2R)-3-(2-dimetilaminometil-1-fluorociclohexil)fenol,
• (+)-(1 S,2S)-3-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)fenol o
• (-)-(1R,2R)-3-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)fenol,
preferiblemente en forma de clorhidrato.
En una forma de realizacion preferente, para la combinacion segun la invencion es aplicable que el inhibidor de la COX II (compuesto B) se selecciona entre celecoxib, rofecoxib, etoricoxib, valdecoxib, parecoxib, etodolaco, meloxicam o nimesulida, en particular celecoxib o rofecoxib.
Las combinaciones de principios activos segun la invencion son toxicologicamente inocuas, de modo que otro objeto de la invencion es un medicamento que contiene una combinacion de principios activos segun la invencion, y en caso dado aditivos y/o auxiliares o principios activos adecuados.
En el sentido de esta invencion, aditivos y/o auxiliares adecuados son aquellas sustancias del estado actual de la tecnica conocidas por los especialistas para la obtencion de formulaciones galenicas. La seleccion de estos auxiliares y la cantidad a utilizar de los mismos depende de la forma de administracion del medicamento, es decir, via oral, intravenosa, intraperitoneal, intradermica, intramuscular, intranasal, bucal o local. Para la administracion oral son adecuados los preparados en forma de pastillas, pastillas masticables, grageas, capsulas, granulados, gotas, jugos o jarabes; y para la administracion parenteral, topica y por inhalacion son adecuadas las soluciones, suspensiones, preparados secos de facil reconstitucion y esprais. Otra posibilidad son supositorios para la administracion rectal. La utilizacion en un deposito en forma disuelta, en una lamina de soporte o en un parche, dado el caso anadiendo agentes promotores de la penetracion en la piel, son ejemplos de formas adecuadas de administracion percutanea. Como ejemplos de auxiliares y aditivos para las formas de administracion oral se mencionan disgregantes, lubricantes, aglutinantes, materiales de carga, productos desmoldeantes, dado el caso disolventes, saborizantes, azucares, en particular vehuculos, diluyentes, colorantes, antioxidantes, etc. Para los supositorios se pueden utilizar, entre otros ingredientes, ceras o esteres de acidos grasos, y para los medios de administracion parenteral se pueden emplear vetuculos, conservantes, agentes auxiliares de suspension, etc. La cantidad de principio activo a administrar al paciente vana en funcion del peso del paciente, del tipo de administracion y de la gravedad de la enfermedad. Las formas de preparacion utilizables via oral, rectal o percutanea pueden liberar el compuesto segun la invencion de forma retardada. En el caso de la indicacion segun la invencion son especialmente preferentes las formulaciones de liberacion retardada correspondientes, en particular en forma de un preparado “once-daily”, que solo debe tomarse una vez al dfa.
Ademas son preferentes los medicamentos que contienen al menos entre un 0,05 y un 90,0% de la combinacion de principios activos, en particular en dosis eficaces bajas para evitar efectos secundarios o analgesicos. Normalmente se administran de 0,1 a 5.000 mg/kg, en particular de 1 a 500 mg/kg, preferiblemente de 2 a 250 mg/kg de peso corporal, de la combinacion. No obstante, tambien es preferible y usual la administracion de 0,01 - 5 mg/kg, preferiblemente de 0,03 a 2 mg/kg, en particular de 0,05 a 1 mg/kg de peso corporal.
Auxiliares pueden ser, por ejemplo, agua, etanol, 2-propanol, glicerina, etilenglicol, propilenglicol, polietilenglicol, polipropilenglicol, glucosa, fructosa, lactosa, sacarosa, dextrosa, melaza, almidon, almidon modificado, gelatina, sorbitol, inositol, manitol, celulosa microcristalina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, acetato de celulosa, goma laca, alcohol cetilico, polivinilpirrolidona, parafinas, ceras, gomas naturales y sinteticas, goma arabiga, alginatos, dextrano, acidos grasos saturados e insaturados, acido estearico, estearato
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
de magnesio, estearato de cinc, estearato de glicerilo, laurilsulfato de sodio, aceites comestibles, aceite de sesamo, aceite de coco, aceite de cacahuete, aceite de soja, lecitina, lactato sodico, polioxietilen y polioxipropilen esteres de acidos grasos, sorbitano esteres de acidos grasos, acido sorbico, acido benzoico, acido cftrico, acido ascorbico, acido tanico, cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de magnesio, cloruro de calcio, oxido de magnesio, oxido de cinc, dioxido de silicio, oxido de titanio, dioxido de titanio, sulfato de magnesio, sulfato de cinc, sulfato de calcio, potasa, fosfato de calcio, fosfato dicalcico, bromuro de potasio, yoduro de potasio, talco, caolm, pectina, crospovidona, agar y bentonita.
La produccion de los medicamentos y de las composiciones farmaceuticas segun la invencion se realiza con ayuda de medios, dispositivos, metodos y procedimientos bien conocidos en la tecnica actual de la formulacion farmaceutica, tal como se describen por ejemplo en “Remington's Pharmaceutical Sciences”, editores A.R. Gennaro, 17. Ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985), en particular tomo 8, capttulos 76 a 93.
Por ejemplo, para una formulacion solida, como una pastilla, el principio activo del medicamento se puede granular con un soporte farmaceutico, por ejemplo ingredientes convencionales para pastillas como almidon de mafz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, estearato de magnesio, fosfato dicalcico o gomas farmaceuticamente aceptables, y diluyentes farmaceuticos, por ejemplo agua, para formar una composicion solida que contenga principio activo en una distribucion homogenea. Por el concepto “distribucion homogenea” se entiende aqu que el principio activo esta distribuido uniformemente por toda la composicion, de modo que esta se puede dividir sin mas en formas de dosificacion unitaria de igual eficacia, como pastillas, pfldoras o capsulas. A continuacion, la composicion solida se divide en formas de dosificacion unitaria. Las pastillas o pfldoras del medicamento segun la invencion o de las composiciones segun la invencion tambien se pueden revestir o componer de otro modo para preparar una forma de dosificacion con liberacion retardada. Productos de revestimiento adecuados son, entre otros, acidos polimericos y mezclas de acidos polimericos con materiales tales como goma laca, alcohol cetflico y/o acetato de celulosa.
Dado que se ha comprobado que resulta especialmente preferente administrar el inhibidor de la COX II antes de la administracion del analgesico elegido (compuesto A), en particular al menos 30 minutos, preferiblemente
I hora antes, son especialmente preferentes las formulaciones galenicas con un perfil de liberacion correspondiente. Un ejemplo de ello podna ser, por ejemplo, un sistema de liberacion impulsado por osmosis para alcanzar una liberacion retardada del compuesto A con un revestimiento que contiene el inhibidor de la COX II y que, correspondientemente, se libera antes. En un sistema de liberacion de este tipo, preferiblemente oral, al menos una superficie, preferiblemente todas las superficies, del sistema de liberacion, preferiblemente la(s) que esta(n) en contacto o podna(n) estar en contacto con el medio de liberacion, esta(n) provista(s) de un revestimiento semipermeable, preferiblemente de un revestimiento semipermeable, de modo que la(s) superficie(s) es/son permeable(s) para el medio de liberacion y, en cambio, es/son esencialmente impermeable(s), preferiblemente impermeable(s) por completo, para el principio activo, el compuesto A, presentando la(s) superficie(s) y/o en caso dado el revestimiento al menos una abertura para la liberacion del principio activo, el compuesto A. Ademas, precisamente la(s) superficie(s) que esta(n) en contacto con el medio de liberacion esta(n) provista(s) de un revestimiento que contiene y libera el inhibidor de la COX II. Preferiblemente, por este concepto se debe entender un sistema en forma de pastilla con una abertura de salida, un nucleo de medicamento osmotico, una membrana semipermeable y una parte polimerica que ejerce presion. Un buen ejemplo preferente para un sistema de este tipo es el sistema OROS® de ALZA Corporation, EE.UU., cuya presencia en Internet u otras informaciones de producto contienen destalles sobre el sistema OROS®. Tambien se trata en particular del sistema OROS® Push-Pull™, el sistema OROS® Delayed Push- Pull™, el sistema OROS® Multi-Layer Push-Pull, el sistema OROS® Push-Stick o tambien, en determinados planteamientos, el L-OROS™. En las patentes US 4.765.989, US 4.783.337 y US 4.612.008, cuyo contenido completo forma parte de la descripcion de esta invencion, se describen formas de realizacion y ejemplos de la produccion concreta de sistemas de liberacion impulsados por osmosis.
Otro ejemplo es una pastilla de matriz de gel, como los productos desarrollados por Penwest Pharamceuticals (por ejemplo bajo el nombre TimeRX). Los documentos US 5.330.761, US 5.399.362, US 5.472.711 y US 5.455.046 incluyen ejemplos adecuados. Es particularmente adecuada una formulacion de matriz retardante con una distribucion heterogenea de la combinacion de principios activos, encontrandose el inhibidor de la COX
II en mayor cantidad en el area exterior (la parte que mas rapidamente entra en contacto con el medio de liberacion) de la matriz, y encontrandose el analgesico elegido (compuesto A) en mayor cantidad en el interior de la matriz. Al entrar en contacto con el medio de liberacion, la capa de matriz exterior se hincha primero (y de forma relativamente rapida) y libera en primer lugar el inhibidor de la COX II, seguido por la liberacion claramente retardada del compuesto A. Ejemplos de una matriz correspondiente son matrices con un 1 a un 80% en peso de uno o mas polfmeros hidrofilos o hidrofobos como formadores de matriz aceptables. En el documento DE 33 09 516 A1 se describe otro ejemplo de una matriz adecuada.
Otro objeto de la invencion es la utilizacion de una combinacion de principios activos segun la invencion para el tratamiento del dolor, en particular dolor neuropatico, agudo, cronico, visceral o por cancer.
La invencion se refiere ademas a un procedimiento para el tratamiento del dolor en el que se utiliza la combinacion de principios activos segun la invencion.
Otro objeto preferente de la invencion es una terapia, en particular un esquema de terapia en el que, para el tratamiento del dolor, el inhibidor de la COX II se administra antes de la administracion del analgesico elegido (compuesto A), ya que se ha comprobado que esto es especialmente favorable. En este contexto es especialmente favorable una administracion del inhibidor de la COX II al menos 30 minutos, preferiblemente 1 5 hora antes de la administracion del compuesto A. Esto puede llevarse a cabo por ejemplo directamente por el medico, pero tambien (por ejemplo de acuerdo con las instrucciones del medico) por el propio paciente. La combinacion de principios activos tambien se puede encontrar separada en diferentes preparados medicinales, en particular tambien en diferentes envases de medicamento. Una forma de realizacion posible y tambien favorable de esta invencion sena un kit en el que los principios activos de la combinacion de principios activos 10 segun la invencion estan separados ffsicamente, pero se encuentran en una misma presentacion, por ejemplo un envase de medicamento. Correspondientemente, un "kit" de este tipo tambien es una forma de realizacion preferente de la invencion.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos explican la invencion sin que su objeto este limitado a los mismos.
15 Ejemplo 1: Efecto supraaditivo en el ensayo de Randall-Selitto
A continuacion se muestra una lista de los compuestos analizados en cuanto a su eficacia. La numeracion se utiliza en los ejemplos y en las figuras:
Compuesto A:
Nombre
Compuesto n°
Clorhidrato de (1R,2R)-3-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)fenol
1
Clorhidrato de (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol
2
Clorhidrato de (1S,2S)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol
3
Clorhidrato de (1RS,3RS,6RS)-6-dimetilaminometil-1-(3-(metoxifenil)ciclohexano-1,3-diol
4
20 Inhibidores de la COX II:
Nombre
Compuesto n°
Celecoxib
101
Rofecoxib
102
Celecoxib en forma del medicamento acabado CELEBREX®
103
Rofecoxib en forma del medicamento acabado VIOXX®
104
Figuras 1 y 2: Efecto supraaditivo de la combinacion del compuesto analgesico elegido n° 2 (compuesto A) con los inhibidores de la cOx II en el ensayo de Randall-Selitto descrito mas abajo en caso de aplicacion diferida en el tiempo. Los inhibidores de la COX (compuestos 104 o 103) fueron administrados p.o. a ratas 1 hora antes 25 de la administracion del compuesto n° 2. AUD = area bajo los datos ("Area under Data"). %MPE = % del efecto maximo posible ("Maximal Possible Effect"), siendo el efecto maximo posible = 100%.
Figura 3: Efecto supraaditivo de la combinacion del compuesto analgesico elegido n° 4 (compuesto A) con el compuesto inhibidor de la COX II n° 103 en el ensayo de Randall-Selitto en caso de aplicacion diferida en el tiempo dentro de un penodo de 75 a 90 minutos despues de la administracion del compuesto 4. El inhibidor de 30 la COX fue administrado p.o. a ratas 1 hora antes de la administracion del compuesto n° 4.
Figura 4: Efecto supraaditivo de la combinacion del compuesto analgesico elegido n° 1 (compuesto A) con el compuesto inhibidor de la COX II n° 103 en el ensayo de Randall-Selitto en caso de aplicacion diferida en el tiempo. Ademas, la duracion del efecto antinociceptivo se prolonga claramente en el caso de la combinacion del compuesto n° 103 y el compuesto n° 1. El inhibidor de la COX fue administrado p.o. a ratas 1 hora antes de 35 la administracion del compuesto n° 1.
Figura 5: Efecto supraaditivo de la combinacion del compuesto analgesico elegido n° 3 (compuesto A) con el compuesto inhibidor de la COX II n° 103 en el ensayo de Randall-Selitto en caso de aplicacion diferida en el tiempo. Ademas, la duracion del efecto antinociceptivo se prolonga claramente en el caso de la combinacion del compuesto n° 103 y el compuesto n° 3. El inhibidor de la COX fue administrado p.o. a ratas 1 hora antes de 40 la administracion del compuesto n° 3.
Ejemplo 2: Ensayo writhing (retorcimiento) en ratones
El ensayo writhing constituye una modificacion del metodo de Schmauss C y Yaksh TL, J Pharmacol Exp Ther 228: 1-12 (1984) y un modelo de dolor agudo.
Los animales reciben como estfmulo de dolor acido acetico al 9% administrado via intraperitoneal. Este es 45 administrado 30 minutos (sustancia de ensayo p.o.) o 10 minutos (sustancia de ensayo i.v.) despues de la administracion de la sustancia de ensayo. Se registran las reacciones writhing inducidas por dolor 10-35
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
minutes despues de la administracion del acido acetico. Dado que la rata raras veces muestra la reaccion writhing clasica del raton, sino otras manifestaciones de dolor muy claras, la evaluacion tiene lugar mediante una clasificacion por puntuaciones. Asf, en la evaluacion se incorporan manifestaciones de dolor como por ejemplo inclinacion oblicua del cuerpo con el animal de pie, frotamiento frecuente de la tripa o arqueo de la espalda sin estiramiento de las extremidades posteriores.
Los animales tratados con la sustancia se comparan con un grupo de control, que recibio una solucion fisiologica de sal comun. El tamano de los grupos es de 10 animales (n = 10).
La Tabla 1 muestra el resultado de la combinacion de principios activos del compuesto n° 2 con los inhibidores de la COX II 101, 102, 103 y 104.
Ejemplo 3: Ensayo de formalina
El ensayo de formalina (Dubuisson, D. and Dennis, S.G., 1977, Pain, 4, 161 - 174) constituye un modelo de dolor agudo y tambien de dolor cronico. En las investigaciones aqu presentadas se evaluo el componente de dolor cronico.
Mediante una unica inyeccion de formalina en la parte dorsal de una pata trasera se induce una reaccion nociceptiva bifasica en animales de ensayo con libertad de movimiento, que se registra mediante la observacion de tres patrones de comportamiento que se diferencian muy claramente entre sf.
La formalina se administra en un volumen de 20 pl y una concentracion de un 1% via subcutanea en la parte dorsal de la pata trasera derecha de cada animal. Los cambios de comportamiento espedficos, como levantamiento y sacudida de la pata, desplazamiento del peso del animal y reacciones de lametones y mordiscos, se observan y registran continuamente hasta 60 minutos despues de la administracion de formalina. Los cambios de comportamiento se ponderan de modo diferente (puntuacion 0-3) y se calcula un mdice de dolor (Pain-Rate, PR) mediante la siguiente formula:
PR = [(T0 x 0) + (T1 x 1) + (T2 x 2) + (T3 x 3)] / 180.
En este contexto, T0, T1, T2 y T3 corresponden en cada caso al tiempo en segundos en el que el animal ha mostrado los comportamientos 0, 1, 2 o 3. El tamano de los grupos es de 10 animales (n = 10).
La Tabla 1 muestra el resultado de la combinacion de principios activos del compuesto n° 2 con los inhibidores de la COX II 101, 102, 103 y 104.
Ejemplo 4: Ensayo de RandaN-SeNito
El ensayo de Randall-Selitto segun Randall y Selitto (Arch. Int. Pharmacodyn., 1957, 111:409-419) constituye un modelo de dolor cronico.
Mediante inyeccion de 0,1 ml de una suspension de levadura de panadena via ventral en una pata trasera se induce un edema, sobre el que 4 horas despues se genera dolor mediante una presion continua creciente con un punzon (diametro de punta 2 mm). El valor de medicion a determinar, y al mismo tiempo tambien el punto final del ensayo de dolor, es la presion a la que se produce una reaccion de vocalizacion del animal. Se calcula el efecto maximo posible porcentual ("maximal possible effect" %MPE). En este contexto, la presion maxima del punzon es de 250 g. El tamano de los grupos es de n = 10.
Los resultados de los ensayos se muestran en las Figuras 1 a 4 y en las siguientes Tablas 1 a 4.
Evaluacion:
El calculo del valor aditivo teorico tiene lugar mediante la adicion de los valores medios de los analisis individuales de la sustancia de ensayo y el inhibidor de la COX II. La desviacion estandar correspondiente del valor medio aditivo teorico se calculo a partir de la adicion de las varianzas.
Los analgesicos elegidos (compuesto A) mostraron en todos los modelos animales arriba indicados una inhibicion de intensidad media a fuerte de la nocicepcion o de la hiperalgesia.
La administracion simultanea de un inhibidor selectivo de la COX II (rofecoxib o celecoxib) con el compuesto 1 condujo en los ensayos citados, es decir, en el dolor agudo, en el dolor cronico y en el dolor inflamatorio (Tabla 1), a un aumento de la eficacia en comparacion con el efecto teorico calculado puramente aditivo. Se ha de destacar un efecto supraaditivo que aumenta claramente el efecto en el caso de la administracion diferida en el tiempo de inhibidor de la COX II y los compuestos analgesicos seleccionados (compuesto A) n° 1,4, 2 y 3 (ensayo de Randall-Selitto). En estos ensayos se administro rofecoxib o celecoxib una hora antes de la administracion del analgesico elegido (compuesto A). En algunos analisis se administro rofecoxib en forma del preparado acabado Vioxx y celecoxib en forma de Celebrex.
En la siguiente tabla (Tabla 1) se resumen los resultados de analisis seleccionados, en este caso por ejemplo con el compuesto n° 1. Combinacion de relacion fija: dosificacion equiefectiva de las dos sustancias, calculada
a partir de la relacion de los valores ED50 correspondientes. Combinacion de dosis fija: dosificaciones fijas de las sustancias correspondientes.
Ensayo (modelo animal)
Comp. n° / combinacion (comp. A + COX II) Tipo de administra. Relacion compuesto A (1) respecto al inhibidor de la COX II (2) 1: 2: Dosificacion del compuesto A (1) y del inhibidor de la cOx II (2) [mg/kg] 1: 2: % de efecto / ED50 [mg/kg] del compuesto A % de efecto / ED50 [mg/kg] del inhibidor de la COX II % de efecto / ED50 [mg/kg] de la comb. (valor aditivo teorico % de efecto / ED50 [mg/kg] de la comb. (valor experimental)
Combinacion de relacion fija
Writhing (rata)
2 + 102 p.°. 1 2 - - ED50: 33,0 ED50: 60,1 ED50: 47,0 ED50: 23,3
Ensayo de formalina (raton)
2 + 101 p.o. 47,3 52,7 - - ED50: 34,6 ED50: 38,5 ED50: 36,5 ED50: 22,8
Ensayo de formalina (rata)
2 + 101 p.o. 10,5 89,5 - - ED50: 18,0 ED50: 154 ED50: 86,0 ED50: 60,6
Combinacion de dosis fija
Randall-Selitto (rata)
2 + 104 p.o. - - 31 215 13,3 11,2 24,5 29,7
Randall-Selitto (rata)
2 + 101 p.o. - - 31 215 13,3 9,8 23,1 29,6
Combinacion de dosis fija (administracion diferida en el tiempo; inhibidor de la COX, 1 hora antes del compuesto A)
Randall-Selitto (rata)
2 + 104 p.o. - - 31 215 20,0 13,0 33,0 45,7
Randall-Selitto (rata)
2 + 104 p.o. - - 46 215 32,6 13,0 45,6 59,8
Randall-Selitto (rata)
2 + 103 p.o. - - 31 215 20,0 17,3 37,3 60,9
Randall-Selitto (rata)
2 + 103 p.o. - - 46 215 32,6 17,3 49,9 86,1
-15 -
5
Tabla 2:
Ensayo (modelo animal)
Comp. n° / combinacion (comp. A +COX II) Tipo de adminis. Relacion compuesto A (1) respecto al inhibidor de la COX II (2) 1: 2: Dosificacion del compuesto A (1) y del inhibidor de la cOx II (2) [mg/kg] 1: 2: % de efecto / ED50 [mg/kg] del compuesto A % de efecto / ED50 [mg/kg] del inhibidor de la COX II % de efecto / ED50 [mg/kg] combinacion (valor aditivo teorico % de efecto / ED50 [mg/kg] combinacion (valor experimental)
Combinacion de dosis fija (administracion diferida en el tiempo; inhibidor de la COX, 1 hora antes del compuesto A)
Randall-Selitto (rata)
4 + 103 p.o. - - 68,1 215 85,4 15 - 75 min* 16,7 15 - 75 min 102,1 15 - 75 min 109,3 15 - 75 min
Randall-Selitto (rata)
4 + 103 p.o. - - 68,1 215 45,2 75 - 90 min* 8,0 75 - 90 min 53,2 75 - 90 min 68,5 75 - 90 min
* = penodo de tiempo evaluado despues de la administracion del compuesto n° 4 (vease la Figura 2)
- 16 -
5 Tabla 3:
Ensayo (modelo animal)
Comp. n° / combin. (comp. A + COX II) Tipo de administ. Relacion comp. A (1) respecto al inhibidor de la COX II (2) 1: 2: Dosificacion del compuesto A (1) e inhibidor de COX II (2) [mg/kg] 1: 2: % de efecto / ED50 [mg/kg] de comp. A % de efecto / ED50 [mg/kg] de inhibidor de COX II % de efecto / ED50 [mg/kg] de comb.(valor aditivo teorico % de efecto / ED50 [mg/kg] de comb.(valor experimental)
Combinacion de dosis fija (administracion diferida en el tiempo; inhibidor de la COX, 1 hora antes del compuesto A)
Randall-Selitto (rata)
1 + 103 p.o. - - 46,4 215 26,2 8,9 35,1 84,1
- 17 -
5 Tabla 4:
Ensayo (modelo animal)
Compuesto n° / combinacion (comp. A + COX II) Tipo de administ. Relacion comp. A (1) respecto al inhibidor de COX II (2) 1: 2: Dosificacion del compuesto A (1) y del inhibidor de COX II (2) [mg/kg] 1: 2: % de efecto / ED50 [mg/kg] del compuesto A % de efecto / ED50 [mg/kg] del inhibidor de la COX II % de efecto / ED50 [mg/kg] combinacion (valor aditivo teorico % de efecto / ED50 [mg/kg] combinacion (valor experimental)
Combinacion de dosis fija (administracion diferida en el tiempo; inhibidor de la COX, 1 hora antes del compuesto A)
Randall-Selitto (rata)
3 + 103 p.o. - - 21,5 215 22,8 8,9 31,7 96,4
oo
Ejemplo 6: Forma de administracion parenteral
10 g de clorhidrato de (1R,2R)-3-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)fenol y 20 g de Celecoxib se disuelven en 1 litro de agua para inyeccion a temperature ambiente y a continuacion se ajusta a condiciones isotonicas mediante adicion de NaCl.

Claims (3)

  1. Reivindicaciones
    1. Combinacion de principios activos formada por al menos un compuesto A analgesico y al menos un inhibidor de la COX II, caracterizada porque el inhibidor de la COX II se selecciona entre celecoxib o rofecoxib, seleccionandose el compuesto A entre: clorhidrato de (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-
    5 metilpropil)fenol y clorhidrato de (1S,2S)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol, en la forma
    representada o en forma de sus acidos o sus bases, o en forma de sus sales, en particular de sales fisiologicamente tolerables, o en forma de sus solvatos, en particular de hidratos.
  2. 2. Medicamento que contiene una combinacion de principios activos segun la reivindicacion 1, y en caso dado aditivos y/o auxiliares adecuados u otros principios activos.
    10 3. Utilizacion de una combinacion de principios activos segun una de las reivindicaciones 1 o 2 para la
    produccion de un medicamento para el tratamiento del dolor, en particular dolor neuropatico, agudo, cronico, visceral o por cancer.
  3. 4. Utilizacion segun la reivindicacion 3, caracterizada porque el dolor se selecciona entre dolor inflamatorio.
    -21-
    AUD [%]
    Area bajo los datos [%MPE * 75 (15-90) min]
    100
    80 ■ 60 ■
    40 '
    20
    0
    Compuesto n° 2 1 h despues del compuesto n° 104 Compuesto n° 2 1 h despues del compuesto n° 103
    Dosis:
    Compuesto n° 2: 31,6 mg/kg (p.o.) Compuesto n° 104: 215 mg/kg (p.o.) Comouesto n° 103- 215 ma/ka (d o )
    imagen1
    Comp.
    Comp.
    Comp.
    Comp.
    Comp.
    Comp.
    Comp.
    N° 2
    N° 2
    N° 2
    N° 2
    N° 2
    N° 104 N° 103
    + comp. + comp. + comp. + comp.
    n° 104 n° 104 n° 103 n° 103
    (aditivo (aditivo
    teorico) teorico)
    Control
    * = p < 0.05
    ** = p < 0.01
    -zz-
    AUD [%]
    Area bajo los datos [%MPE * 75 (15-90) min]
    100
    Compuesto n° 2 1 h despues del compuesto n° 104 Compuesto n° 2 1 h despues del compuesto n° 103
    imagen2
    Dosis:
    Compuesto n° Compuesto n° Compuesto n°
    i
    imagen3
    Comp.
    Comp.
    Comp.
    Comp.
    Comp.
    N° 2
    N° 2
    N° 2
    N° 2
    N° 104
    + comp.
    + comp.
    + comp.
    + comp.
    n° 104
    n° 104
    n° 103 n° 103
    (aditivo (aditivo
    teorico) teorico)
    Comp. N° 103
    2: 46,4 mg/kg (p.o.) 104: 215 mg/kg (p.o.) 103: 215 mg/kg (p.o.)
    —I----------------
    Control
    * = p < 0.05
    ** = p < 0.01
    M
    UJ
    Compuesto n° 4 + n° 103
    125 -i
    aditivo
    supra-
    aditivo
    imagen4
    ^ Comp. n° 103 (215 mg/kg; p.o.)
    + comp. n°4 (68,1 mg/kg; p.o.) ^_Comp. n°4 (68,1 mg/kg; p.o.)
    _Comp. n° 103 (215 mg/kg; p.o.)
    -25
    0
    30 45 60
    75 90
    min. despues de admin.
    Compuesto n° 1 + n° 103
    100 1
    imagen5
    Comp. n° 103 (215 mg/kg; p.o.) + comp. n° 1 (46,4 mg/kg; p.o.) ^_Comp. n° 1 (46,4 mg/kg; p.o.)
    __Comp. n° 103 (215 mg/kg; p.o.)
    -25
    0
    ”1---------------------1--------------------------1-----------------------1------------------------1------------------------1------------------------1-----------------------1
    30 45 60 75 min. despues de admin.
    MPE [%
    Compuesto n° 3 + n° 103
    125
    imagen6
    ^ Comp. n° 103 (215 mg/kg; p.o.)
    + comp. n° 3 (21,5 mg/kg; p.o.) ^_Comp. n°3 (21,5 mg/kg; p.o.)
    __Comp. n° 103 (215 mg/kg; p.o.)
    -25
    0
    —i--------1----------r—
    30 45
    60
    —I--------1
    75
    min. despues de admin.
ES03775368.8T 2002-11-22 2003-11-18 Combinación de analgésicos seleccionados con inhibidores de la COX II Expired - Lifetime ES2640404T3 (es)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10254785 2002-11-22
DE10254785A DE10254785A1 (de) 2002-11-22 2002-11-22 Kombination ausgewählter Analgetika mit COX II-Inhibitoren
DE10326103 2003-06-06
DE2003126103 DE10326103A1 (de) 2003-06-06 2003-06-06 Kombination ausgewählter Analgetika mit COX II-Inhibitoren
PCT/EP2003/012882 WO2004047823A1 (de) 2002-11-22 2003-11-18 Kombination ausgewählter analgetika mit cox ii-inhibitoren

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2640404T3 true ES2640404T3 (es) 2017-11-02

Family

ID=32395002

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES17020237T Expired - Lifetime ES2819854T3 (es) 2002-11-22 2003-11-18 Uso de (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol para tratar el dolor inflamatorio
ES05027145T Expired - Lifetime ES2304659T3 (es) 2002-11-22 2003-11-18 Utilizacion de (1rs,3rs,6rs)-6-dimetilaminometil-1-(3-metoxifenil)-1,3-ciclohexanodiol para el tratamiento del dolor inflamatorio.
ES07014417T Expired - Lifetime ES2345062T3 (es) 2002-11-22 2003-11-18 Utilizacion de (1r,2r)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)fenol para el tratamiento del dolor inflamatorio.
ES03775368.8T Expired - Lifetime ES2640404T3 (es) 2002-11-22 2003-11-18 Combinación de analgésicos seleccionados con inhibidores de la COX II

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES17020237T Expired - Lifetime ES2819854T3 (es) 2002-11-22 2003-11-18 Uso de (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol para tratar el dolor inflamatorio
ES05027145T Expired - Lifetime ES2304659T3 (es) 2002-11-22 2003-11-18 Utilizacion de (1rs,3rs,6rs)-6-dimetilaminometil-1-(3-metoxifenil)-1,3-ciclohexanodiol para el tratamiento del dolor inflamatorio.
ES07014417T Expired - Lifetime ES2345062T3 (es) 2002-11-22 2003-11-18 Utilizacion de (1r,2r)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)fenol para el tratamiento del dolor inflamatorio.

Country Status (13)

Country Link
US (7) US7786160B2 (es)
EP (6) EP1562567B1 (es)
AT (2) ATE465726T1 (es)
AU (1) AU2003283410A1 (es)
CY (4) CY1108141T1 (es)
DE (2) DE50312678D1 (es)
DK (4) DK1839654T3 (es)
ES (4) ES2819854T3 (es)
HU (2) HUE051024T2 (es)
LT (1) LT1562567T (es)
PT (4) PT3241550T (es)
SI (4) SI1839654T1 (es)
WO (1) WO2004047823A1 (es)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LT1562567T (lt) * 2002-11-22 2017-08-25 Grünenthal GmbH Pasirinktų analgetikų ir cox-ii slopiklių derinys
DE10356362A1 (de) * 2003-11-28 2005-06-23 Grünenthal GmbH Verwendung von 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen zur Therapie von Angststörungen
PL2012764T3 (pl) * 2006-04-28 2011-04-29 Gruenenthal Gmbh Kombinacja farmaceutyczna zawierająca 3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylopropylo)fenol i Paracetamol
US20070254960A1 (en) * 2006-04-28 2007-11-01 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical combination
AU2007247480B8 (en) * 2006-04-28 2013-04-11 Grunenthal Gmbh Pharmaceutical combination comprising 3- (3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl) -phenol and an NSAID
DE102007012165A1 (de) * 2007-03-12 2008-09-18 Grünenthal GmbH Verwendung von 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen zur Therapie des Neuropathieschmerzes
DE102007022790A1 (de) * 2007-05-11 2008-11-20 Grünenthal GmbH Axomadol zur Schmerzbehandlung bei Arthrose
KR101972299B1 (ko) * 2007-11-23 2019-08-16 그뤼넨탈 게엠베하 타펜타돌 조성물
EP2085081A1 (de) 2008-02-04 2009-08-05 Grünenthal GmbH 3-(2-Dimethylaminomethyl-cyclohexyl)-phenol gegen polyneuropathischen Schmerz
US20100063009A1 (en) * 2008-09-05 2010-03-11 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical Combination Comprising 6-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexane-1.3-diol and an NSAID
US20100190752A1 (en) 2008-09-05 2010-07-29 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical Combination
CN102202660A (zh) * 2008-09-05 2011-09-28 格吕伦塔尔有限公司 包含6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)-环己烷-1，3-二醇和扑热息痛的药物组合
BRPI0921725A2 (pt) * 2008-10-30 2016-01-05 Grüenthal GmbH formas de dosagem potentes do tapentadol
SI2424514T1 (sl) * 2009-04-30 2017-05-31 Gruenenthal Gmbh Tapentadol za zdravljenje revmatoidne artritične bolečine
WO2011023392A1 (en) * 2009-08-28 2011-03-03 Grünenthal GmbH Pharmaceutical combination comprising 6-dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexane-1,3-diol or 6-dimethylaminomethyl-1-(3-hydroxy-phenyl)-cyclohexane-1,3-diol and an antiepileptic
CN104276960B (zh) * 2014-09-26 2016-09-28 安徽省逸欣铭医药科技有限公司 盐酸他喷他多和塞来昔布共晶及其组合物和制备方法

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4389393A (en) 1982-03-26 1983-06-21 Forest Laboratories, Inc. Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose
US4783337A (en) 1983-05-11 1988-11-08 Alza Corporation Osmotic system comprising plurality of members for dispensing drug
US4765989A (en) 1983-05-11 1988-08-23 Alza Corporation Osmotic device for administering certain drugs
US4612008A (en) 1983-05-11 1986-09-16 Alza Corporation Osmotic device with dual thermodynamic activity
US5516803A (en) * 1991-10-30 1996-05-14 Mcneilab, Inc. Composition comprising a tramadol material and a non-steroidal anti-inflammatory drug
US5472711A (en) 1992-07-30 1995-12-05 Edward Mendell Co., Inc. Agglomerated hydrophilic complexes with multi-phasic release characteristics
US5330761A (en) 1993-01-29 1994-07-19 Edward Mendell Co. Inc. Bioadhesive tablet for non-systemic use products
US5455046A (en) 1993-09-09 1995-10-03 Edward Mendell Co., Inc. Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs
US5399362A (en) 1994-04-25 1995-03-21 Edward Mendell Co., Inc. Once-a-day metoprolol oral dosage form
DE4425459C2 (de) 1994-07-19 1997-11-27 Meinecke Ag H Woltmannzähler
IT1276322B1 (it) 1994-07-21 1997-10-28 Vbc Srl Procedimento per la purificazione dell'idrossido di magnesio
DE4426245A1 (de) * 1994-07-23 1996-02-22 Gruenenthal Gmbh 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen mit pharmakologischer Wirkung
DE19525137C2 (de) * 1995-07-11 2003-02-27 Gruenenthal Gmbh 6-Dimethylaminomethyl-1-phenyl-cyclohexanverbin -dungen als Zwischenprodukte zur Herstellung pharmazeutischer Wirkstoffe
RS49982B (sr) * 1997-09-17 2008-09-29 Euro-Celtique S.A., Sinergistička analgetička kombinacija analgetičkog opijata i inhibitora ciklooksigenaze-2
EP0945134A1 (de) 1998-03-27 1999-09-29 Boehringer Ingelheim Pharma KG Neue galenische Zubereitungsformen von Meloxicam zur oralen Applikation
ES2141688B1 (es) * 1998-11-06 2001-02-01 Vita Invest Sa Nuevos esteres derivados de compuestos fenil-ciclohexil sustituidos.
SA99191255B1 (ar) 1998-11-30 2006-11-25 جي دي سيرل اند كو مركبات سيليكوكسيب celecoxib
CN1349423A (zh) * 1999-03-01 2002-05-15 奥索-麦克尼尔药品公司 包含曲马多物质和选择性cox－2抑制剂药物的组合物
KR100645866B1 (ko) 1999-12-08 2006-11-15 파마시아 코포레이션 발데콕시브 조성물
DE10000312A1 (de) 2000-01-05 2001-07-12 Gruenenthal Gmbh Substituierte Aminomethyl-Phenyl-Cyclohexanderivate
DE10004926A1 (de) * 2000-02-04 2001-08-09 Gruenenthal Gmbh Verfahren zur enzymatischen Racematspaltung von Aminomethyl-Aryl-Cyclohexanol-Derivaten
MY120279A (en) 2000-05-26 2005-09-30 Pharmacia Corp Use of a celecoxib composition for fast pain relief
DE10049483A1 (de) * 2000-09-29 2002-05-02 Gruenenthal Gmbh Substituierte 1-Aminobutan-3-ol-Derivate
DE10059411A1 (de) * 2000-11-30 2002-06-13 Gruenenthal Gmbh Verwendung von 6-Dimethylaminomethyl-1-phenyl-cyclohexanverbindungen zur Therapie der Harninkontinenz
DE10059412A1 (de) * 2000-11-30 2002-06-13 Gruenenthal Gmbh Verwendung von 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen zur Therapie der Harninkontinenz
DE10109763A1 (de) * 2001-02-28 2002-09-05 Gruenenthal Gmbh Pharmazeutische Salze
UA78529C2 (en) * 2001-10-10 2007-04-10 Wyeth Corp Derivatives of [[2-(amino-3,4-dioxo-1-cyclobutene-1-yl)amino]alkyl] acid for treating pain
PE20030527A1 (es) * 2001-10-24 2003-07-26 Gruenenthal Chemie Formulacion farmaceutica con liberacion retardada que contiene 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil) fenol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y tabletas para administracion oral que la contienen
DE10225315A1 (de) * 2002-06-06 2003-12-24 Gruenenthal Gmbh Wirkstoffsalze und Ester von 1-Dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl- pentan-3-ol und 3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-1-hydroxy-2-methyl- propyl)-phenol
DE10250083A1 (de) * 2002-06-17 2003-12-24 Gruenenthal Gmbh Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
DE10233048A1 (de) * 2002-07-19 2004-01-29 Grünenthal GmbH Verwendung von 1-Phenyl-3dimethylamino-propanverbindungen zur Therapie von depressiven Symptomatiken
LT1562567T (lt) 2002-11-22 2017-08-25 Grünenthal GmbH Pasirinktų analgetikų ir cox-ii slopiklių derinys

Also Published As

Publication number Publication date
DE50312678D1 (de) 2010-06-10
EP3662904A1 (de) 2020-06-10
PT1685829E (pt) 2008-05-15
AU2003283410A1 (en) 2004-06-18
EP1839654A2 (de) 2007-10-03
US20070249724A1 (en) 2007-10-25
CY1110246T1 (el) 2015-01-14
ATE391498T1 (de) 2008-04-15
EP1562567A1 (de) 2005-08-17
EP3241550A1 (de) 2017-11-08
SI1685829T1 (sl) 2008-08-31
ATE465726T1 (de) 2010-05-15
HUE051024T2 (hu) 2021-03-01
US20100280129A1 (en) 2010-11-04
CY1119082T1 (el) 2018-01-10
LT1562567T (lt) 2017-08-25
US8003701B2 (en) 2011-08-23
US8420691B2 (en) 2013-04-16
US20100280017A1 (en) 2010-11-04
US8618177B2 (en) 2013-12-31
EP1685829A1 (de) 2006-08-02
DE50309605D1 (de) 2008-05-21
ES2304659T3 (es) 2008-10-16
EP1839654A3 (de) 2007-11-07
PT1562567T (pt) 2017-08-24
PT3241550T (pt) 2020-08-11
EP1839654B1 (de) 2010-04-28
DK1839654T3 (da) 2010-08-16
ES2345062T3 (es) 2010-09-14
US7786160B2 (en) 2010-08-31
US10471079B2 (en) 2019-11-12
US20050277687A1 (en) 2005-12-15
ES2819854T3 (es) 2021-04-19
DK1562567T3 (en) 2017-07-17
EP1562567B1 (de) 2017-06-14
SI1839654T1 (sl) 2010-08-31
US20130109733A1 (en) 2013-05-02
PT1839654E (pt) 2010-07-06
US8404749B2 (en) 2013-03-26
HUE033042T2 (en) 2017-11-28
CY1108141T1 (el) 2014-04-09
DK3241550T3 (da) 2020-08-24
EP1839654B9 (de) 2012-01-11
CY1123286T1 (el) 2021-12-31
EP1685829B1 (de) 2008-04-09
EP3241550B1 (de) 2020-07-22
US20160279150A1 (en) 2016-09-29
SI1562567T1 (sl) 2017-09-29
EP1908460A1 (de) 2008-04-09
SI3241550T1 (sl) 2020-11-30
WO2004047823A1 (de) 2004-06-10
DK1685829T3 (da) 2008-07-21
US20100280126A1 (en) 2010-11-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2640404T3 (es) Combinación de analgésicos seleccionados con inhibidores de la COX II
KR101517064B1 (ko) 3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀 및 ｎｓａｉｄ를 포함하는 약제학적 병용제
ES2452830T3 (es) Utilización de compuestos 1-fenil-3-dimetilamino-propano para la terapia del dolor neuropático
ES2356093T3 (es) Combinación farmacéutica que comprende 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol y paracetamol.
ES2299608T3 (es) Combinacion de opioides especificos y de antagonistas muscarinicos para el tratamiento de la incontinencia urinaria.
PT1572173E (pt) Ligando alfa-2-delta para tratar sintomas do tracto urinário inferior
ES2329017T3 (es) 4-aminociclohexanoles sustituidos.
ES2625949T3 (es) Tapentadol para el tratamiento del dolor artrítico reumatoide
ES2658217T3 (es) Composición farmacéutica que comprende (1R,4R)-6&#39;-fluor-N,N-dimetil-4-fenil-4&#39;,9&#39;-dihidro-3&#39;H-espiro[ciclohexan-1,1&#39;-pirano[3,4,b]indol]-4-amina y un NSAR
ES2650441T3 (es) Composición farmacéutica que comprende (1R,4R)-6&#39;-fluor-N,N-dimetil-4-fenil-4&#39;,9&#39;-dihidro-3&#39;H-espiro[ciclohexano-1,1&#39;-pirano-[3,4,b]indol]-4-amina y paracetamol o propacetamol
ES2305465T3 (es) Principios activos sales y esteres de 1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol y 3-(3-dimetilamino-1-1etil-1-hidroxi-2-metilpropil)fenol.
ES2659948T3 (es) Composición farmacéutica que comprende (1R,4R)-6&#39;-fluor-N,N-dimetil-4-fenil-4&#39;,9&#39;-dihidro-3&#39;H-espiro[ciclohexano-1,1&#39;-pirano[3,4,b]indol]-4-amina y meloxicam
ES2286920B1 (es) Derivados de aril (o heteroaril)azolilcarbinoles para el tratamiento de la fibromialgia.
DE10326103A1 (de) Kombination ausgewählter Analgetika mit COX II-Inhibitoren