ES2625949T3

ES2625949T3 - Tapentadol para el tratamiento del dolor artrítico reumatoide

Info

Publication number: ES2625949T3
Application number: ES10721109.6T
Authority: ES
Inventors: Ulrich Jahnel; Klaus Schiene
Original assignee: Gruenenthal GmbH
Current assignee: Gruenenthal GmbH
Priority date: 2009-04-30
Filing date: 2010-04-26
Publication date: 2017-07-21
Anticipated expiration: 2030-04-26
Also published as: CA2757757A1; CN102438607A; PT2424514T; EP3069717A1; AU2010243907C1; SI2424514T1; HRP20170551T1; US20160346228A1; EP2424514A1; DK2424514T3; KR20190095522A; EP2424514B1; PH12017500270A1; US20100280128A1; PL2424514T3; AU2010243907A1; SG10201401455WA; KR20170005189A; KR20120015332A; JP5993303B2

Abstract

Utilización de (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol en forma preparada o en forma sus sales fisiológicamente aceptables, o en forma de sus solvatos, como único principio activo, para la producción de un medicamento para el tratamiento del dolor artrítico reumatoide.

Description

5

10

15

20

25

30

DESCRIPCION

Tapentadol para el tratamiento del dolor artrltico reumatoide

La presente invencion se refiere al uso de compuestos de (1R,2R)-3-(3- dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol en la forma preparada o en forma de sus sales fisiologicamente aceptables, o en forma de sus solvatos, como unico principio activo, para la produccion de un medicamento para el tratamiento del dolor artntico reumatoide, preferentemente dolor artntico reumatoide cronico.

La artritis reumatoide es un trastorno inflamatorio cronico asociado con dolor artntico cronico, en contraste con los trastornos agudos de artritis como la artritis gotosa o la artritis septica, que se asocian con dolor inflamatorio agudo. Por tanto, el dolor reumatoide, el dolor artntico reumatoide y el dolor artntico reumatoide cronico estan claramente separados del dolor inflamatorio agudo (Wilson et al., 2006).

Asf, el objeto de la presente invencion era proporcionar compuestos que fueran efectivos en el tratamiento del dolor artntico reumatoide, preferentemente del dolor artntico reumatoide cronico. Esto se complica por el hecho que una gran proporcion de las sustancias efectivas en el tratamiento del dolor nociceptivo, tal como el dolor agudo, son en todo caso menos efectivas en el tratamiento del dolor reumatoide.

COOK, CHARLES D et al., "Nociceptive Sensitivity and Opioid Antinociception and Antihyperalgesia in Freund’s Adjuvant Induced Arthritic Male and Female Rats", The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 313, n° 1, abril 2005, paginas 449-459, refieren el uso de agonistas opioids para el tratamiento de la artritis reumatoide.

Sorprendentemente, ahora se ha encontrado que los compuestos aqu descritos mas adelante son muy efectivos en el tratamiento del dolor reumatoide y, en particular, son sorprendentemente efectivos en el tratamiento del dolor artntico reumatoide y especialmente preferentes en el tratamiento del dolor artntico reumatoide cronico.

Por consiguiente, la presente invencion proporciona el uso de (1R,2R)-3-(3- dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol en la forma preparada o en forma de sus sales fisiologicamente aceptables, o en forma de sus solvatos, como unico principio activo, para la produccion de un medicamento para el tratamiento del dolor artntico reumatoide, preferentemente dolor artntico reumatoide cronico.

En una realizacion preferente segun la invencion, el (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1- etil-2-metilpropM)fenol esta presente como sal clorhidrato.

As^ la presente descripcion proporciona el uso de un compuesto 1 -fenil-3- diimetilaminopropano segun la formula general I

5

donde X se selecciona de entre OH, F, Cl, OC(O)CH3 o H, preferentemente OH, F, OC(O)CH3 o H, y/o

R1 se selecciona de alquilo(Ci-4) saturado y no sustituido, lineal o ramificado; preferentemente CH3, C2H5, C4H9 o t-butilo, en particular CH3 o C2H5, y/o

10 R2 y R3, independientemente entre s^ se seleccionan de H, alquilo(Ci-4) saturado y no sustituido, lineal o ramificado; preferentemente H, CH3, C2H5, i-propilo o t-butilo, en particular H o CH3, preferentemente R3 = H, y/o

R9 a R13, donde tres o cuatro de los grupos R9 a R13 deben ser H, se seleccionan independientemente entre sf de entre H, Cl, F, OH, CF2H, CF3 o alquilo(C1-4) 15 saturado y no sustituido, lineal o ramificado; OR14 o SR14, donde R14 se selecciona de entre alquilo(C1-3) saturado y no sustituido, lineal o ramificado; de manera preferente H, Cl, F, OH, CF2H, CF3, OCH3 o SCH3

o R12 y R11 forman un anillo 3,4-OCH=CH, en particular

si R9, R11 y R13 corresponden a H, uno de R10 y R12 tambien corresponde a H, 20 mientras que el otro se selecciona de: Cl, F, OH, CF2H, CF3, OR14 o SR14, preferentemente OH, CF2H, OCH3 o SCH3, o

si R9 y R13 corresponden a H y R11 corresponde a OH, OCH3, Cl o F, preferentemente Cl, entonces uno de R10 y R12 tambien corresponde a H, mientras que el otro corresponde a OH, OCH3, Cl o F, preferentemente Cl, o

25 si R9, R10, R12 y R13 corresponden a H, R11 se selecciona de CF3, CF2H, Cl o F, preferentemente F, o

imagen1

5

10

15

20

25

30

35

si R10’ R11 y R12 corresponden a H, uno de R9 y R13 tambien corresponde a H, mientras que el otro se selecciona de OH, OC2H5 u OC3H7,

opcionalmente en forma de sus racematos, sus estereoisomeros puros, en particular enantiomeros o diastereomeros, o en forma de mezclas de estereoisomeros, en particular de enantiomeros o diastereomeros, en cualquier proporcion de mezcla; en la forma preparado o en formas de sus acidos o bases o en forma de sus sales, en particular sales fisiologicamente compatibles, o en forma de sus solvatos, en particular de hidratos;

para la production de un medicamento para el tratamiento del dolor artntico reumatoide, preferentemente dolor artntico reumatoide cronico.

Sorprendentemente, se ha encontrado que las sustancias arriba mencionadas son extremadamente efectivas en el modelo in vivo de dolor artntico reumatoide cronico de Wilson et al., Pain 2006.

En el contexto de la presente invention, los grupos alquilo y cicloalquilo se entiende que denotan hidrocarburos saturados e insaturados (pero no aromaticos), lineales o ramificados y dclicos, que pueden ser no sustituidos o estar monosustituidos o polisustituidos. A este respecto, alquilo(C1-2) denota C1- o C2-alquilo, alquilo(C1-3) denota C1-, C2- o C3-alquilo, alquilo(C1-4) denota C1-, C2-, C3- o C4-alquilo, alquilo(C1-5) denota C1-, C2-, C3-, C4- o C5-alquilo, alquilo(C1-6) denota C1-, C2-, C3-, C4-, C5- o C6-alquilo, alquilo(C1-7) denota C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6- o C7- alquilo, alquilo(C1-8) denota C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7- o C8-alquilo, alquilo(C1-1o) denota C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8,- C9- o C10-alquilo y alquilo(C1-18) denota C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8-, C9-, C10-, C11-, C12-, C13-, C14-, C15-, C16-, C17- o C18-alquilo. Ademas, cicloalquilo(C3-4) denota C3- o C4-cicloalquilo, cicloalquilo(C3-5) denota C3-, C4 o C5-cicloalquilo, cicloalquilo(C3- 6) denota C3-, C4-, C5- o C6-cicloalquilo, cicloalquilo(C3-7) denota C3-, C4-, C5-, C6- o C7-cicloalquilo, cicloalquilo(C3-8) denota C3-, C4-, C5-, C6-, C7- o C8- cicloalquilo, cicloalquilo(C4-5) denota C4- o C5-cicloalquilo, cicloalquilo(C4-6) denota C4-, C5- o C6-cicloalquilo, cicloalquilo(C4-7) denota C4-, C5-, C6- o C7-cicloalquilo, cicloalquilo(C5-6) denota C5- o C6-cicloalquilo y cicloalquilo(C5-7) denota C5-, C6- o C7 -cicloalquilo. Con respecto al cicloalquilo, el termino tambien incluye cicloalquilos saturados donde uno o dos atomos de carbono se han reemplazado por un heteroatomo S, N u O. Sin embargo, el termino cicloalquilo ademas tambien incluye en particular cicloalquilos monoinsaturados o poliinsaturados, preferentemente monoinsaturados sin heteroatomo en el anillo, con la condition de que el cicloalquilo no forme un sistema aromatico. Los grupos alquilo y cicloalquilo son preferentemente metilo, etilo, vinilo (etenilo), propilo, alilo (2-propenilo), 1-

5

10

15

20

25

30

35

propinilo, metiletilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, pentilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, hexilo, 1-metilpentilo, ciclopropilo, 2-metilciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, pero tambien adamantilo, CHF2, CF3 o CH2OH, asf como pirazolinona, oxopirazolinona, [1,4]-dioxano o dioxolano.

Al mismo tiempo, en relacion con alquilo y cicloalquilo, a menos que se defina expresamente lo contrario, el termino “sustituido” dentro del significado de la presente invencion denota la sustitucion de al menos un (opcionalmente tambien varios) atomos de hidrogeno por F, Cl, Br, I, NH2, SH u OH, donde “polisustituido” y “sustituido” en el caso de polisustitucion se entiende que significa que la sustitucion aparece de forma multiple con los mismos o diferentes sustituyentes en diferentes o en los mismos atomos, por ejemplo, sustitucion triple en el mismo atomo de C como en el caso de CF3, o en diferentes sitios, como en el caso de - CH(OH)-CH=CH-CHCl2. Los sustituyentes particularmente preferentes a este respecto son F, Cl y OH. Con respecto al cicloalquilo, el atomo de hidrogeno tambien se puede remplazar por O-alquilo(Ci-3) o alquilo(Ci-3) (en cada caso monosustituido o polisustituido, o no sustituido), en particular por metilo, etilo, n- propilo, i-propilo, CF3, metoxi o etoxi.

El termino (CH2)3-6 se entiende que denota -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, - CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- y -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, el termino (CH2)i-4 se entiende que denota -CH2, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- y -CH2-CH2-CH2-CH2-, y de manera similar el termino (CH2)4-5 se entiende que denota -CH2-CH2-CH2-CH2- y - CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, etc.

Se entiende que un grupo arilo denota sistemas de anillo con al menos un anillo aromatico, pero sin heteroatomos en solo uno de los anillos. Ejemplos son fenilo, naftilo, fluorantenilo, fluorenilo, tetralinilo o indanilo, en particular grupos 9H- fluorenilo o antracenilo, que pueden estar no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos.

Se entiende que un grupo heteroarilo denota sistemas de anillos heterodclicos con al menos un anillo insaturado que puede contener uno o mas heteroatomos del grupo del nitrogeno, oxfgeno y/o azufre y tambien pueden estar monosustituidos o polisustituidos. Ejemplos de compuestos heteroarilo que se puede mencionar incluyen furano, benzofurano, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, piridina, pirimidina, pirazina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, benzo[1,2,5]tiadiazol, benzotiazol, indol, benzotriazol, benzodioxolano, benzodioxano, carbazol, indol y quinazolina.

5

10

15

20

25

30

35

El termino sal se entiende que denota cualquier forma del constituyente activo de acuerdo con la invencion donde este adopta una forma ionica o esta cargado y se acopla a un contraion (cation o anion) o esta presente en solucion. Tambien se entiende que el termino incluye complejos del constituyente activo con otras moleculas e iones, en particular complejos complejados por interacciones ionicas. En particular, el termino se entiende que denota (y esto tambien es una realizacion preferente de la invencion) sales fisiologicamente compatibles, en particular sales fisiologicamente compatibles con cationes o bases y sales fisiologicamente compatibles con aniones o acidos o tambien una sal formada con un acido fisiologicamente compatible o un cation fisiologicamente compatible.

Se entiende que el termino fisiologicamente compatible significa que la sustancia, en particular la sal como tal, es compatible cuando se usa en humanos o mamfferos, y, por tanto, por ejemplo no actua de manera no fisiologica (por ejemplo no es toxica).

El termino sal fisiologicamente compatible con aniones o acidos se entiende dentro del significado en la presente invencion que denota sales de al menos uno de los compuestos de acuerdo con la invencion, en general protonado, por ejemplo en el atomo de nitrogeno, como cation, con al menos un anion, que son fisiologicamente compatibles, especialmente cuando se usa en humanos y/o mamfferos. En particular, el termino se entiende dentro del significado de la presente invencion para denotar la sal formada con un acido fisiologicamente compatible, espedficamente sales del constituyente activo respectivo con acidos inorganicos u organicos que son fisiologicamente compatibles, especialmente cuando se usa en humanos y/o mamfferos. Ejemplos de sales fisiologicamente compatibles de acidos espedficos son sales de los acidos clorddrico, bromddrico, sulfurico, metanosulfonico, formico, acetico, oxalico, sucdnico, malico, tartarico, mandelico, fumarico, lactico, dtrico, glutamico, 1,1-dioxo-1,2-dihidro-1A6-benzo[3]isotiazol-3- ona (acido sacannico), acido monometilsebacico, 5-oxoprolina, acido hexano-1- sulfonico, acido nicotfnico, acido 2-, 3- o 4-aminobenzoico, acido 2,4,6- trimetilbenzoico, acido a-lipoico, acetilglicina, acido acetilsalidlico, acido hipurico y/o acido aspartico. La sal de clorhidrato es particularmente preferente.

El termino sal formada con un acido fisiologicamente compatible se entiende dentro del significado de la presente invencion que denota sales del constituyente activo respectivo con acidos inorganicos u organicos que son fisiologicamente compatibles, especialmente cuando se usan en humanos y/o mamfferos. Es particularmente preferente el clorhidrato. Ejemplos de acidos fisiologicamente compatibles incluyen los siguientes acidos: clorhfdrico, bromddrico, sulfurico,

5

10

15

20

25

30

metanosulfonico, formico, acetico, oxalico, succrnico, tartarico, mandelico, fumarico, lactico, dtrico, glutamico, 1,1-dioxo-1,2-dihidro-1A6-benzo[3]isotiazol-3- ona (acido sacannico), acido monometilsebacico, 5-oxoprolina, acido hexano-1- sulfonico, acido nicotmico, acido 2-, 3- o 4-aminobenzoico, acido 2,4,6- trimetilbenzoico, acido a-lipoico, acetilglicina, acido acetilsalidlico, acido hipurico y/o acido aspartico.

El termino sales fisiologicamente compatibles con cationes o bases se entiende dentro del significado de la presente invencion que denota sales de al menos uno de los compuestos de acuerdo con la invencion, en general un acido (desprotonado), como anion, con al menos un cation, preferentemente inorganico, que son fisiologicamente compatibles, especialmente cuando se usan en humanos y/o mamfferos. Son particularmente preferentes las sales de metales alcalinos y alcalinoterreos, pero tambien sales de NH4+, en particular, sin embargo sales de (mono) o (di)-sodio, (mono) o (di)-potasio, magnesio o calcio.

El termino sal formada con un cation fisiologicamente compatible se entiende dentro del significado de la presente invencion para denotar sales de al menos uno de los compuestos respectivos, como anion, con al menos un cation inorganico, que son fisiologicamente compatibles, especialmente cuando se usan en humanos y/o mamfferos. Son particularmente preferentes las sales de metales alcalinos y alcalinoterreos, pero tambien de NH4+, en particular sin embargo sales de (mono) o (di)-sodio, (mono) o (di)-potasio, magnesio o calcio.

Los compuestos usados de acuerdo con la invencion y su preparacion se conocen en principio de la DE 44 26 245 A1 en relacion a los compuestos de 1 -fenil-3- dimetilaminopropano segun la formula general I.

En una variante particularmente preferente de esta realizacion, con respecto a los compuestos de 1-fenil-3-dimetilaminopropano de formula general I usados de acuerdo con la invencion donde R3=H, estos estan presentes en forma de diastereomeros con la configuracion relativa la

imagen2

en particular en mezclas con mayor proporcion de este diastereomero en comparacion con los otros diastereomeros, o se usan como diastereomero puro.

5

10

15

20

25

30

Es particularmente preferente si el compuesto de 1-fenil-3-dimetilaminopropano de formula general I usado de acuerdo con la descripcion se selecciona del siguiente grupo:

(2RS, 3RS)-1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metilpentan-3-ol,

(+)-(2R, 3R)-1 -dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metilpentan-3-ol, y (2R,3R)-1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metilpentan-3-ol, (-)-(2S,3S)-1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metilpentan-3-ol, (2S,3S)-1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metilpentan-3-ol,

(2RS, 3RS)-3-(3,4-diclorofenil)-1-dimetilamino-2-metilpentan-3-ol, (2RS,3RS)-3-(3-difluorometilfenil)-1-dimetilamino-2-metilpentan-3-ol, (2RS,3RS)-1-dimetilamino-2-metil-3-(3-metilsulfanilfenil)pentan-3-ol, (3RS)-1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-4,4-dimetilpentan-3-ol,

(2RS, 3RS)-3-(3-dimetilamino-1 -etil-1 -hidroxi-2-metilpropil)fenol, (1RS,2RS)-3-(3-dimetilamino-1 -hidroxi-1,2-dimetilpropil)fenol, (+)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1 -hidroxi-1,2-dimetilpropil)fenol, (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1 -hidroxi-1,2-dimetilpropil)fenol,

(-)-(1 S,2S)-3-(3-dimetilamino-1 -hidroxi-1,2-dimetilpropil)fenol,

(15.25) -3-(3-dimetilamino-1-hidroxi-1,2-dimetilpropil)fenol,

(+)-(1 S,2S)-3-(3-dimetilamino-1 -etil-2-metilpropil)fenol,

(15.25) -3-(3-dimetilamino-1 -etil-2-metilpropil)fenol

3-dimetilamino-1-etil-1-(3-metoxifenil)-2-metilpropil ester de acido (+)-(1R,2R)- acetico

(2RS,3RS)-3-(4-clorofenil)-1-dimetilamino-2-metilpentan-3-ol, (+)-(2R,3R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-1-hidroxi-2-metilpropil)fenol, (2RS,3RS)-4-dimetilamino-2-(3-metoxifenil)-3-metilbutan-2-ol y (+)-(2R,3R)-4-dimetilamino-2-(3-metoxifenil)-3-metilbutan-2-ol,

preferentemente como clorhidrato,

en particular

• (-)-(1S,2S)-3-(3-dimetilamino-1 -etil-2-metilpropil)fenol,

• (1S,2S)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol,

Los medicamentos para el tratamiento del dolor artntico reumatoide, preferentemente artntico reumatoide cronico, para la preparacion de los cuales se usan los compuestos mencionados anteriormente de acuerdo a la invencion,

5

10

15

20

25

30

35

contienen al menos un constituyente activo de acuerdo a la invencion, as^ como opcionalmente aditivos y/o sustancias auxiliares adecuados.

Aditivos y/o sustancias auxiliares adecuados dentro del significado de la presente invencion son todas aquellas sustancias conocidas por el experto en la tecnica para producir formulaciones galenicas. La seleccion de estas sustancias auxiliares, asf como de la cantidad a utilizar de las mismas dependen de si el medicamento se va administrar vfa oral, intravenosa, intraperitoneal, intradermica, intramuscular, intranasal, bucal o topica. Para la administration oral, las preparaciones adecuadas estan en forma de tabletas, tabletas masticables, pfldoras revestidas, capsulas, granulos, gotas, jugos o jarabes, mientras que para la administracion topica e inalada, preparaciones adecuadas son soluciones, suspensiones, preparaciones secas facilmente reconstituibles, asf como pulverizaciones. Otra posibilidad son supositorios para uso rectal. El uso en un deposito en forma disuelta, en una pelfcula portadora o en un emplaste, opcionalmente con la adicion de agentes que promueven la penetration en la piel, son ejemplos de formas de administracion percutanea adecuadas. Ejemplos de sustancias auxiliares y aditivos para las formas de administracion oral son disgregantes, lubricantes, aglutinantes, agentes de carga, agentes de liberation de molde, opcionalmente disolventes, mejoradores de sabor, azucares, en particular vehfculos, diluyentes, colorantes, antioxidantes, etc. Para supositorios se pueden usar inter alia ceras o esteres de acidos grasos y para la administracion parenteral se pueden emplear agentes vehfculos, conservantes, ayudas de suspension, etc. La cantidad del constituyente activo a administrar al paciente vana dependiendo del peso del paciente, del tipo de administracion y de la severidad de la condition medica. Los compuestos segun la invencion se pueden liberar de forma retrasada a partir de formas de preparation oral, rectal o percutanea. En las indicaciones medicas para el uso de acuerdo a la invencion correspondientes, las formulaciones retardadas, en particular en la forma de una preparacion "una vez al dfa”, que se necesita tomar solo una vez al dfa, son especialmente preferentes.

Son preferentes medicamentos que contienen al menos un 0,05 a un 90,0 % del constituyente activo, en particular bajas dosis del activo, con el fin de evitar efectos secundarios. Normalmente, se administran de 0,1 a 5.000 mg/kg, en particular de 1 a 500 mg/kg y de manera preferente 2 a 250 mg/kg de peso corporal de al menos un compuesto usado segun la invencion. Sin embargo, tambien es preferente y habitual la administracion de 0,01 - 5 mg/kg, de manera preferente de 0,03 a 2 mg/kg y especialmente de 0,05 a 1 mg/kg de peso corporal.

5

10

15

20

25

30

35

Ejemplos de sustancias auxiliares incluyen las siguientes: agua, etanol, 2-propanol, glicerol, etilenglicol, propilenglicol, polietilenglicol, polipropilenglicol, glucosa, fructosa, lactosa, sacarosa, dextrosa, melazas, almidon, almidon modificado, gelatina, sorbitol, inositol, manitol, celulosa microcristalina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, acetato de celulosa, goma laca, alcohol cetflico, polivinilpirrolidona, parafinas, ceras, gomas naturales y sinteticas, goma de acacia, alginatos, dextrano, acidos grasos saturados e insaturados, acido estearico, estearato de magnesio, estearato de zinc, estearato de glicerilo, laurilsulfato de sodio, aceites comestibles, aceite de ajonjofl, aceite de coco, aceite de nuez, aceite de soja, lecitina, lactato de sodio, esteres de acidos grasos de polioxietileno y polioxipropileno, esteres de acidos grasos de sorbitano, acido sorbico, acido benzoico, acido dtrico, acido ascorbico, acido tanico, cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de magnesio, cloruro de calcio, oxido de zinc, oxido de magnesio, dioxido de silicio, oxido de titanio, dioxido de titanio, sulfato de magnesio, sulfato de zinc o sulfato de calcio, carbonato de potasio, fosfato de calcio, fosfato de dicalcio, bromuro de potasio, yoduro de potasio, talco, caofln, pectina, crospovidona, agar y bentonita.

La preparacion de estos medicamentos y de composiciones farmaceuticas se lleva a cabo con la ayuda de agentes, equipo, metodos y procesos bien conocidos en la tecnica de las formulaciones farmaceuticas, tal como se describen por ejemplo en "Remington’s Pharmaceutical Sciences”, editado por A. R. Gennaro, 17th Ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa (1985), en particular Parte 8, CapRulos 76 a 93.

Asf, por ejemplo, para una formulacion solida tal como una tableta, el constituyente activo del medicamento se puede granular con un vedculo farmaceutico, por ejemplo constituyentes convencionales de tableta tales como almidon de mafz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, estearato de magnesio, fosfato de dicalcio o gomas farmaceuticamente aceptables, y diluyentes farmaceuticos, por ejemplo agua, con el fin de formar una composicion solida que contiene el constituyente activo en una distribucion homogenea. Una distribucion homogenea se entiende aqu que significa que el constituyente activo se distribuye de forma uniforme en toda la composicion, de modo que esta ultima se puede subdividir sin ningun problema en formas de dosis unitarias identicamente activas, como tabletas, pfldoras o capsulas. La composicion solida entonces se subdivide en formas de dosificacion unitarias. Las tabletas o pfldoras del medicamente de acuerdo con la invencion o de las composiciones de acuerdo con la invencion tambien se pueden revestir o combinar de alguna otra manera forma producir una forma de dosificacion de liberacion retardada. Agentes de revestimiento adecuados son inter alia acidos

5

10

15

20

25

30

polimericos y mezclas de acidos polimericos con materiales como goma laca, alcohol cetflico y/o acetato de celulosa.

Incluso si los medicamentos preparados segun la invencion solo tienen efectos secundarios ligeros, por ejemplo puede ser ventajoso, a fin de evitar ciertas formas de dependencia, emplear ademas del compuesto mencionado anteriormente de acuerdo con la invencion tambien antagonistas de morfina, en particular naloxona, naltrexona y/o levalorfano.

La descripcion tambien se refiere a un metodo para tratar el dolor reumatoide, preferentemente artntico reumatoide, muy preferentemente artntico reumatoide cronico, donde al menos uno de los compuestos mencionados anteriormente se usa de acuerdo a la invencion.

Se proponen los siguientes ejemplos para describir la invencion en mas detalle. Ejemplo

Se ensayo el compuesto Tapentadol ((-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2- metilpropil)fenol) y se abrevia de aqu en adelante como compuesto (o Comp.) 1.

Se usa un modelo preclfnico de dolor reumatoide de acuerdo con Wilson et al., Pain 2006.

Los experimentos se llevaron a cabo en ratas albinas macho (Sprague Dawley) de 135 - 170 g de peso corporal. Todas las ratas se usaron solo una vez. Se indujo artritis reumatoide por inyeccion intra-articular de CFA en una articulacion de rodilla de la almohadilla trasera de la rata. Para ello, las ratas se anestesiaron usando isoflurano al 3% en oxfgeno. La rodilla izquierda se limpio usando una solucion CutaseptMR La rodilla izquierda de cada rata se inyecto con 150 ^l de CFA; que contiene 2 mg/ml de Mycobacterium tuberculosis. Las articulaciones no se trataron. Se valoraron los animales en cuanto al cambio en el peso cinco dfas despues de la inyeccion articular.

Las ratas sin tratamiento previo distribuyen su peso corporal por igual entre sus dos patas traseras. Despues de la induccion de dolor inflamatorio artntico, el peso se redistribuye de forma que se coloca menos peso en la pata afectada. El peso que se soporta en cada pata trasera se determino usando una prueba de incapacidad de rata (Somedic Sales AB, Horby, Suecia). Las ratas se colocaron en una camara de plexiglas en angulo del probador de incapacidad con sus patas traseras en sensores separados y se calculo el porcentaje de distribucion de peso corporal durante un penodo de 30 s. Los datos se expresaron como porcentaje de peso

5

10

15

20

25

30

contralateral que se soporta, donde valores del 100% resultan de la igual distribucion de peso en ambas extremidades posteriores.

El presente estudio se diseno para investigar los efectos analgesicos del Tapentadol en el dolor artntico cronico de articulacion de rodilla en ratas despues de aplicacion intravenosa (i.v.). Se ensayo la oxicodona como comparador.

Resultados

El tapentadol redujo significativamente la disminucion inducida por CFA en el soporte de peso de forma dosis-dependiente, con un efecto maximo de 51,0 ± 11,2% a la dosis de 4,64 mg/kg (i.v.). La eficiencia analgesica del Tapentadol era cercana a los comparadores morfina (59,6% a la dosis de 2,15 mg/kg), ibuprofeno (54,7% de eficiencia a la dosis de 147 mg/kg) y oxicodona (46,1% de eficiencia a la dosis de 0,464 mg/kg). Altas dosis de los compuestos ensayados, Tapentadol, morfina, ibuprofeno y oxicodona, dieron como resultado efectos secundarios que confunden las lecturas (el soporte de peso) y no se analizaron.

Efecto analgesico de Tapentadol, morfina, ibuprofeno y oxicodona en el dolor artntico cronico inducido por CFA. Los datos se expresan como porcentaje medio del posible efecto maximo ± S.E.M a la mas alta dosis posible sin efectos secundarios que confunden la lectura, (n = 10):

Compuesto: Eficiencia Analgesica a Dosis [mg/kg]

Tapentadol (iv): 51,0 % a 4,64 mg/kg

Morfina (iv): 59,6 % a 2,15 mg/kg

Ibuprofeno (ip): 54,7 % a 147 mg/kg

Oxicodona (iv): 46,1 a 0,464 mg/kg

iv = aplicacion intravenosa; ip = aplicacion intraperitoneal Literatura:

Colpaert FC. Evidence that adjuvant arthritis in the rat is associated with chronic pain. Pain. 1987; 28 (2): 201-22. Review.

Pearson CM, Wood FD. Studies of arthritis and other lesions induced in rats by the injection of mycobacterial adjuvant. VII. Pathologic details of the arthritis and spondylitis. Am J Pathol 1963; 42:73-95.

Hu SJ, Zhu J. Sympathetic facilitation of sustained discharges of polymodal nociceptors. Pain. 1989; 38 (1):85-90.

Schaible HG, Schmidt RF. Time course of mechanosensitivity changes in articular afferents during a developing experimental arthritis. J Neurophysiol. 1988; 60(6):2180- 2195.

Wilson AW, Medhurst SJ, Dixon CI, Bontoft NC, Winyard LA, Brackenborough KT, De Alba J, Clarke CJ, Gunthorpe MJ, Hicks GA, Bountra C, McQueen DS, Chessell IP. An animal model of chronic inflammatory pain: pharmacological and temporal differentiation from acute models. Eur J Pain. 2006; 10 (6): 537-549.

Claims

Reivindicaciones

1. Utilizacion de (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol en forma preparada o en forma sus sales fisiologicamente aceptables, o en forma de sus solvatos, como unico principio activo, para la produccion de un medicamento

5 para el tratamiento del dolor artntico reumatoide.
2. Utilizacion segun la reivindicacion 1, caracterizada porque el dolor artntico reumatoide es dolor artntico reumatoide cronico.
3. Utilizacion segun las reivindicaciones 1 o 2, caracterizada porque el (1R,2R)-3- (3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol esta presente como sal clorhidrato.