CN105579033A - 压制包衣的脉动释放组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种包含第一活性药物成分速释部分和第二活性药物成分缓释部分的剂型，其中(a)所述速释部分包含约1mg至约1000mg的第一活性药物成分；并且(b)所述缓释部分包含约1mg至约1000mg的第二活性药物成分；其中所述缓释部分包被有包含至少一种溶胀性可溶蚀聚合物和填料的缓释包衣，并且其中所述速释部分与所述缓释包衣接触。

Description

压制包衣的脉动释放组合物
相关申请的交叉引用
本申请要求2013年9月27日提交的美国临时申请序列号61/883,590和2014年7月29日提交的美国临时申请序列号62/030,310的提交权益的优先权，上述临时申请中的每一个的内容据此全文以引用方式并入本文。
技术领域
本发明涉及一种含有活性药物成分的固体剂型，其中活性药物成分以脉动方式递送。也提供了制备该固体剂型的方法。
背景技术
用于治疗疼痛、炎症和发烧的治疗剂包括止痛剂、抗炎剂和退热剂。非甾体抗炎药物(NSAID)是此类治疗剂中的一种类型。它们包括丙酸衍生物、乙酸衍生物、芬那酸衍生物、联苯基羧酸衍生物、昔康类药物和环氧酶-2(COX-2)选择性NSAID。
丙酸类药物包括例如布洛芬、萘普生和酮洛芬。布洛芬尤其得到广泛使用，其为熟知的具有止疼和退热特性的NSAID。其已作为非处方药物以多种形式市售多年。布洛芬在化学上称为2-(4-异丁基苯基)-丙酸。
NSAID通常日服一至四次，日剂量范围为约50至约2000毫克，优选约100至1600毫克，并且最优选约200至约1200毫克。
对乙酰氨基酚(APAP)是熟知的止痛剂，日剂量范围为约325至约4000毫克，优选约650至约4000毫克。考虑到APAP的广泛使用和其制造的体积，其制造以及其作为止痛剂的用途均为本领域技术人员所熟知。
已知在12或24小时内以多个剂量施用NSAID、对乙酰氨基酚以及其它药物。例如，已知在12至24小时内施用含有等量布洛芬的多个剂量。含有布洛芬的缓释剂型是也已知的。
使患者的“药物暴露时间”最小化是有用的。换言之，施用最少的药物总量来提供最佳有利的治疗效果。具体地，在以药物的每日最小总剂量提供最大镇痛作用的方案中，施用止痛剂诸如NSAID或对乙酰氨基酚是有用的。
申请人现已创建一种剂型，其可提供具有改善的治疗效果(特别是缓解疼痛)的两步给药方案。
发明内容
本发明涉及一种包含第一活性药物成分速释部分和第二活性药物成分缓释部分的剂型，其中(a)速释部分包含约1mg至约1000mg的第一活性药物成分；并且(b)缓释部分包含约1mg至约1000mg的第二活性药物成分；其中缓释部分包被有包含至少一种溶胀性可溶蚀聚合物和填料的缓释包衣，并且其中速释部分与缓释包衣接触。
本发明也包括一种用于制造第一活性药物成分速释部分和第二活性药物成分缓释部分的方法，该方法包括：(a)获得包含约1mg至约1000mg的第一活性药物成分的芯；(b)将粉末压制在芯表面上以在芯的表面上形成缓释包衣，其中粉末包含至少一种溶胀性可溶蚀聚合物和填料；以及(c)将第二粉末压制到缓释包衣的表面上，其中第二粉末包含约1mg至约1000mg的第一活性药物成分；其中速释部分包括所压制的第二粉末，并且缓释部分包括芯和缓释包衣。
附图说明
结合附图将更好地理解具体实施方式：
图1示出实例2(d)中描述的片剂的溶解图；
图2示出实例2(e)中描述的片剂的溶解图；
图3示出实例2(f)中描述的片剂的溶解图；
图4示出在使用压制方法A(来自实例8)的实例8中制备的片剂的溶解图；
图5示出在1.8X芯重量的压制包衣使用压制方法B(来自实例8)的实例9，A部分(10％蜡)中制备的片剂的溶解图；
图6示出在2X芯重量的压制包衣使用压制方法A(来自实例8)的实例9，A部分(10％蜡)中，以及在2X芯重量的压制包衣使用压制方法B(来自实例8)的实例9，A部分(10％蜡)中制备的片剂的溶解图；
图7示出在2.3X芯重量的压制包衣使用压制方法B(来自实例8)的实例9，A部分(10％蜡)中制备的片剂的溶解图；
图8示出在2.6X芯重量的压制包衣使用压制方法A(来自实例8)的实例9，A部分(10％蜡)中制备的片剂的溶解图；
图9示出在2.6X芯重量的压制包衣使用压制方法B(来自实例8)的实例9，B部分(30％蜡、15％HPMCK4MCR、30％HPCEXF)中制备的片剂的溶解图；
图10示出在2.6X芯重量的压制包衣使用压制方法B(来自实例8)的实例9，C部分(30％蜡、13％HPMCK4MCR、26％HPCEXF)中制备的片剂的溶解图；
图11示出在2.6X芯重量的压制包衣使用压制方法B(来自实例8)的实例9，部分D(60％蜡)中制备的片剂的溶解图；并且
图12示出在2.6X芯重量的压制包衣的实例10中制备的片剂的溶解图。
具体实施方式
本发明包括用于压制包衣、活性药物成分(“API”)芯的组合物，以便获得具有pH独立脉动(脉冲)释放的片剂剂型。脉冲释放旨在在剂量初始起动之后的约2至约8小时，优选约2至约6小时，更优选约3至约6小时，并且甚至更优选约4至约6小时，提供API的缓释剂量。
在另一个实施例中，本发明涉及一种包含第一活性药物成分速释部分和第二活性药物成分缓释部分的剂型。速释部分包含约1mg至约1000mg的第一活性药物成分，并且缓释部分包含约1mg至约1000mg的第二活性药物成分。缓释部分包被有包含至少一种溶胀性可溶蚀聚合物的缓释包衣，并且速释部分与缓释包衣接触。
固体剂型被设计成递送速释部分中的约1mg至约1000mg的活性药物成分。优选地，速释部分递送约1mg至约500mg，并且更优选约1mg至约400mg的固体剂型。甚至更优选地，速释部分递送约100mg至约400mg，并且甚至更优选约150mg至约400mg的固体剂型。根据在具体给药时间处一个或两个片剂是否被摄取，剂型包含具体含量的活性药物成分。为了便于给药和吞咽，两个片剂可以是优选的。在一个实施例中，摄取一个片剂时，速释部分包含约300mg至约400mg的活性药物成分。在另一个实施例中，一次摄取两个片剂时，速释部分包含每片剂约150至约200mg的活性药物成分。
固体剂型的缓释部分被设计成包含约1mg至约1000mg的活性药物成分。优选地，活性药物成分为约1mg至约500mg，并且更优选约1mg至约400mg。甚至更优选地，活性药物成分为约100mg至约400mg，并且甚至更优选约150mg至约400mg。在一个实施例中，摄取一个片剂时，缓释部分包含约100mg至约300mg的活性药物成分。在另一个实施例中，一次摄取两个片剂时，缓释部分包含每片剂约100至约150mg的活性药物成分。
第一API和第二API可以是任何活性药物成分。例如，止痛剂、抗炎剂、退热剂、抗组胺药、减充血剂、镇咳剂和祛痰剂、肌肉松弛剂、兴奋剂、镇静剂、食欲抑制剂、麻醉剂、斯达汀等等。
本发明的剂型包括第一活性成分和第二活性成分。第一活性成分和第二活性成分可以是例如对乙酰氨基酚、阿司匹林、萘普生、酮洛芬、氟比洛芬、双氯芬酸、环苯扎林、美洛普康、罗非考昔、赛来考昔以及它们药学上可接受的盐、酯、异构体和混合物以及它们的组合。用于本发明的其它合适的活性成分包括：镇痛剂、抗炎剂、抗关节炎药、麻醉剂、抗组胺药、镇咳药、抗生素、抗感染剂、抗病毒剂、抗凝血剂、抗抑郁药、抗糖尿病剂、止吐药、抗气胀药、抗真菌剂、解痉药、食欲抑制剂、支气管扩张剂、心血管剂、中枢神经系统剂、中枢神经系统兴奋剂、减充血剂、口服避孕药、利尿剂、祛痰剂、胃肠剂、偏头痛制剂、运动病产品、粘液溶解剂、肌肉松弛剂、骨质疏松制剂、聚二甲基硅氧烷、呼吸剂、睡眠助剂、尿道剂、以及它们的混合物。
合适的止痛剂、抗炎剂和解热剂的示例包括但不限于：非甾体抗炎药物(NSAID)，诸如丙酸衍生物(例如，布洛芬钠、布洛芬、萘普生、酮洛芬、氟比洛芬、芬布芬、非诺洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、氟洛芬、比丙芬、卡洛芬、丙嗪、普拉洛芬和舒洛芬)和COX抑制剂，诸如塞来考昔；对乙酰氨基酚；乙酰水杨酸；乙酸衍生物，诸如吲哚美辛、双氯芬酸、舒林酸和托美丁；芬那酸衍生物，诸如甲芬那酸、甲氯芬那酸和氟芬那酸；联苯基羧酸衍生物，诸如二氟尼柳和氟苯柳；和昔康类，诸如吡罗昔康、舒多昔康、伊索昔康和美洛昔康；它们的异构体；以及它们的药学上可接受的盐和前药。
抗组胺药和减充血剂的示例包括但不限于溴苯那敏、氯环嗪、右溴苯那敏、溴己新、苯茚胺、非尼拉敏、美吡拉敏、松齐拉敏、pripolidine、麻黄碱、去氧肾上腺素、伪麻黄碱、苯丙醇胺、扑尔敏、右美沙芬、苯海拉明、多西拉敏、阿司咪唑、特非那丁、非索非那丁、萘甲唑林、羟甲唑啉、孟鲁斯特、丙已君、苯丙烯啶、克立马丁、阿伐斯汀、普鲁米近、奥索马嗪、美喹他嗪、布克力嗪、溴已新、酮替芬、特非那丁、依巴斯汀、苯咪唑嗪、赛洛唑啉、氯雷他定、脱羧氯雷他定和西替利嗪；它们的异构体；以及它们的药学上可接受的盐和酯。
止咳剂和祛痰剂的示例包括但不限于：苯海拉明、右美沙芬、诺斯卡品、氯苯达诺、薄荷醇、苯佐那酯、乙基吗啡、可待因、乙酰半胱氨酸、羧甲半胱胺酸、氨溴索、颠茄生物碱、索布瑞醇、愈疮木酚和愈创木酚甘油醚；它们的异构体；以及它们的药学上可接受的盐和前药。
肌肉松弛剂的示例包括但不限于：环苯扎林和氯唑沙宗、美他沙酮、奥芬那君和美索巴莫；它们的异构体；以及它们的药学上可接受的盐和前药。
兴奋剂的示例包括但不限于：咖啡因。
镇静剂的示例包括但不限于：睡眠助剂诸如抗组胺药(例如苯海拉明)、艾司佐匹克隆和唑吡旦以及它们的药学上可接受的盐和前药。
食欲抑制剂的示例包括但不限于：苯丙醇胺、苯丁胺和二乙基卡西酮以及它们的药学上可接受的盐和前药。
麻醉剂(例如，用于治疗咽喉痛)的示例包括但不限于：达克罗宁、苯佐卡因和果胶以及它们的药学上可接受的盐和前药。
合适的斯达汀类药物的示例包括但不限于：阿托伐他汀、罗苏伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀以及它们的药学上可接受的盐和前药。
合适的胃肠剂的示例包括：抗酸剂，诸如碳酸钙、氢氧化镁、氧化镁、碳酸镁、氢氧化铝、碳酸氢钠、二羟基铝碳酸钠；刺激性缓泻剂，诸如双醋苯啶、波希鼠李皮、二羟蒽醌、番泻叶、酚酞、芦荟、蓖麻油、蓖麻油酸和脱氢胆酸以及它们的混合物；H2受体拮抗剂，诸如法莫替丁、雷尼替丁、西咪替丁、尼扎替丁；质子泵抑制剂，诸如奥美拉唑或兰素拉唑；胃肠细胞保护剂，诸如硫糖铝和米索前列醇；胃肠促动药，诸如普卢卡必利；用于幽门螺旋杆菌(H.pylori)的抗生素，诸如克拉霉素、阿莫西林、四环素和甲硝唑；止泻剂，诸如地芬诺酯和洛哌丁胺；甘罗溴铵；止吐药，诸如昂丹司琼；镇痛剂，诸如美沙拉嗪。
在本发明的一个实施例中，第一活性成分和/或第二活性成分可以选自：伪麻黄碱、去氧肾上腺素、苯丙醇醇胺、氯苯那敏、右美沙芬、苯海拉明、阿斯咪唑、特非那丁、非索菲那丁、氯雷他定、地氯雷他定、西替利嗪、它们的混合物和药学上可接受的盐、酯、异构体、对乙酰氨基酚、尼古丁、雷尼替丁、布洛芬、酮洛芬、洛哌丁胺、法莫替丁、碳酸钙、二甲基硅油、美索巴莫、氯苯达诺、抗坏血酸、果胶、达克罗宁、苯佐卡因和甲醇、它们药学上可接受的盐及其前药以及它们的混合物。
在另一个实施例中，速释部分包含布洛芬及其衍生物。在另一个实施例中，速释部分包含布洛芬钠，并且缓释部分包含布洛芬。在另一个实施例中，速释部分包含布洛芬钠，并且缓释部分包含布洛芬钠。
第一API和第二API可以相同或不同。
在一个实施例中，第一API的量对第二API的量为约1:1至约2:1。
在一个实施例中，API具有大于约1mg/ml的溶解度。在另一个实施例中，API具有大于约100mg/ml的溶解度。在另一个实施例中，API具有大于约150mg/ml的溶解度。在另一个实施例中，API具有大于约200mg/ml的溶解度。在另一个实施例中，API具有大于约250mg/ml的溶解度。应该指出的是，溶解度在25℃测定。
本发明的包衣包含至少一种溶胀性可溶蚀聚合物。合适的溶胀性可溶蚀聚合物包括但不限于羟丙基纤维素(HPC,HF)、羟丙甲纤维素(HPMCK15M或HPMCK4M)、羟乙基纤维素、以及它们的混合物。另外的溶胀性可溶蚀聚合物包括例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(MethocelK100M)、羟乙基纤维素、以及它们的混合物。在一个实施例中，高分子量水溶性聚合物包含具有约80,000至约1,150,000的重均分子量的羟丙基纤维素。在另一个实施例中，高分子量水溶性聚合物包含具有在20℃的2％水性溶液中约75至约120,000厘泊的粘度的羟丙基甲基纤维素(例如，羟丙甲纤维素)。
用作制备包衣或其部分的调节释放的赋形剂的溶胀性可溶蚀亲水性材料的其它示例包括：水溶胀性纤维素衍生物、聚亚烷基二醇、热塑性聚环氧烷、丙烯酸类聚合物、水解胶体、粘土、凝胶淀粉和溶胀交联的聚合物、以及它们的衍生物、共聚物和组合。合适的溶胀性可溶蚀纤维素衍生物的示例包括：羧甲基纤维素钠、交联的羟丙基纤维素、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟异丙基纤维素、羟丁基纤维素、羟苯基纤维素、羟乙基纤维素(HEC)、羟戊基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羟丙基丁基纤维素、羟丙基乙基纤维素。合适的聚亚烷基二醇的示例包括聚乙二醇。合适的热塑性聚环氧烷的示例包括聚(环氧乙烷)。合适的丙烯酸类聚合物的示例包括甲基丙烯酸钾-二乙烯基苯共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯、CARBOPOL(高分子量交联丙烯酸均聚物和共聚物)等等。合适的水解胶体的示例包括：海藻酸盐、琼脂、瓜耳胶、刺槐豆胶、k角叉菜胶、I角叉菜胶、塔拉胶、阿拉伯树胶、黄蓍胶、果胶、黄原胶、结冷胶、麦芽糖糊精、半乳甘露聚糖、石耳素、海带多糖、小核菌葡聚糖、阿拉伯树胶、菊粉、果胶、明胶、威兰胶、鼠李胶、菌胶团、甲兰胶、几丁质、环糊精、壳聚糖。
包衣中包含的溶胀性可溶蚀聚合物的量按包衣重量计为约2％至约60％。优选地，在固体剂型中，溶胀性可溶蚀聚合物按包衣重量计为约2％至约50％，并且更优选约4％至约40％。
在一些实施例中，包衣包含两种类型的溶胀性可溶蚀聚合物。第一溶胀性可溶蚀聚合物可以按包衣重量计约1％至约50％，优选按包衣重量计约10％至约40％，更优选按包衣重量计约20％至约35％存在。第二溶胀性可溶蚀聚合物可以按包衣重量计约1％至约20％，优选按包衣重量计约10％至约20％，更优选按包衣重量计约12％至约18％存在。在一个实施例中，第一溶胀性可溶蚀聚合物为羟丙基纤维素，并且第二溶胀性可溶蚀聚合物为羟丙甲纤维素。在另一个实施例中，第一溶胀性可溶蚀聚合物为羟丙甲纤维素，并且第二溶胀性可溶蚀聚合物为羟丙基纤维素。
在一个实施例中，第一溶胀性可溶蚀聚合物的量对第二溶胀性可溶蚀聚合物的量为约1:1至约2:1。
剂型也包含填料。在一个实施例中，包衣包含按包衣重量计约10％至约99％，优选按包衣重量计约30％至99％，更优选按包衣重量计约40％至约99％，并且甚至更优选按包衣重量计约40％至约60％的填料。非限制性示例包括乳糖、微晶纤维素、以及它们的混合物。
合适的填料可包括水溶性(例如，碳水化合物)填料比如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖、甘露糖醇、山梨醇、赤藓糖醇、木糖醇、或它们的混合物。
在一些实施例中，填料可以是水不溶性材料诸如低熔点疏水性材料和/或水不溶性聚合物。
合适的低熔点疏水性材料包括水不溶性填料比如脂肪、脂肪酸酯、磷脂、蜡、植物油、游离脂肪酸以及它们的盐、磷脂脂肪、脂肪酸酯、磷脂和蜡。
合适的脂肪的示例包括：氢化植物油比如可可油、氢化棕榈仁油、氢化棉籽油、氢化向日葵油和氢化大豆油；以及游离脂肪酸和它们的盐。合适的脂肪酸酯的示例包括：蔗糖脂肪酸酯；甘油一酯、甘油二酯和甘油三酯、甘油基山嵛酸酯、甘油基棕榈酰硬脂酸酯、甘油基单硬脂酸酯、甘油基三硬脂酸酯、甘油基三月桂酸酯、甘油基肉豆蔻酸酯、糖蜡(GlycoWax)-932、月桂酰聚乙二醇-32甘油酯和硬脂酰聚乙二醇-32甘油酯。合适的磷脂的示例包括：磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇和磷脂酸。合适的蜡的示例包括：卡洛巴蜡、鲸蜡、蜂蜡、小烛树蜡、虫胶蜡、微晶蜡和石蜡等等。
包衣组合物也可包含水不溶性聚合物。合适的水不溶性聚合物的示例包括：乙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚已酸内酯、乙酸纤维素及其衍生物、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酸共聚物等等以及它们的衍生物、共聚物和组合。
在一个实施例中，包衣组合物包含水溶性填料和水不溶性填料。
任选地，其它成分可以包含在本发明的组合物或剂型中。
可向组合物中添加其它成分或组分，包括但不限于：超级崩解剂、润滑剂、助流剂、芳香剂；甜味剂诸如山梨醇、糖，以及高强度甜味剂诸如三氯蔗糖、天冬甜素与糖精等等可以包括在其中。
任何适用于食品或药学产品中的着色剂均可用于本发明的组合物或剂型。典型的着色剂包括例如偶氮染料、喹酞酮染料、三苯甲烷染料、呫吨染料、靛青类染料、氧化铁、氢氧化铁、二氧化钛、天然染料以及它们的混合物。更具体地，合适的着色剂包括但不限于专利蓝V、酸性亮绿BS、红2G、偶氮玉红、丽春红4R、苋菜红、D&C红33、D&C红22、D&C红26、D&C红28、D&C黄10、FD&C黄5、FD&C黄6、FD&C红3、FD&C红40、FD&C蓝1、FD&C蓝2、FD&C绿3、亮黑BN、炭黑、氧化铁黑、氧化铁红、氧化铁黄、二氧化钛、核黄素、胡萝卜素、花青素、姜黄、胭脂虫提取物、叶绿素、角黄素、焦糖、甜菜苷以及它们的混合物。
相似地，组合物或固体剂型中可包含风味剂。添加到组合物中的风味剂的量将取决于所需口感特性。
本发明的目的是提供一种具有活性成分部分的释放滞后时间(延缓)的剂型，其中最小量的活性成分释放一段预定的时间量(2-8小时)，接着在滞后时间之后爆发性释放活性成分一段短时间，例如，小于60分钟，优选小于30分钟。在一个实施例中，在6小时的滞后时间之后，活性成分可以在6小时内呈现小于5％的释放，接着在额外的60分钟(例如，7.0小时)呈现大于80％的释放。这些材料的各种比率将提供变化的滞后时间。此外，包衣厚度可影响释放速率和/或滞后时间。可向压制包衣共混物中添加润滑剂和助流剂以便有利于压制。
本发明的剂型可通过本领域的技术人员已知的任何方法制备，只要能得到所需组合物即可。
在一个实施例中，提供了用于制造第一活性药物成分速释部分和第二活性药物成分缓释部分的方法，所述方法包括以下步骤：(a)获得包含约1mg至约1000mg的第一活性药物成分的芯；(b)将粉末压制在芯的表面上以在芯的表面上形成缓释包衣，其中粉末包含至少一种溶胀性可溶蚀聚合物和填料；以及(c)将第二粉末压制到缓释包衣的表面上，其中第二粉末包含约1mg至约1000mg的第一活性药物成分；其中速释部分包括所压制的第二粉末，并且缓释部分包括芯和缓释包衣。
在另一个实施例中，提供了用于制造第一活性药物成分速释部分和第二活性药物成分缓释部分的方法，所述方法包括制造包含第一活性药物成分速释部分和第二活性药物成分缓释部分的剂型，所述方法包括：(a)获得包含约1mg至约1000mg的第一活性药物成分的芯；(b)将包衣压制在芯的表面上以在芯的表面上形成缓释包衣，其中包衣包含至少一种溶胀性可溶蚀聚合物和填料；以及(c)将速释粉末压制到缓释包衣的表面上，其中速释粉末包含约1mg至约1000mg的第一活性药物成分；其中速释部分包括所压制的速释粉末，并且缓释部分包括芯和缓释包衣。
提供以下实例来进一步说明本发明的组合物和方法。应当理解，本发明并不限于所描述的实例。
压制包衣共混物的示例在下表中示出。将芯压制在103和106mg之间，并且包衣含量约为芯重量的三倍(3X)，整个片剂重量介于418和429mg之间。
实例1
所使用的芯包含布洛芬、羧甲淀粉钠(EXPLOTAB)以及煅制二氧化硅(Cab-O-Sil)。
表1：压制包衣共混物制剂(占制剂的％)
表2：压制包衣共混物制剂(占制剂的％)
表3：压制包衣共混物制剂(占制剂的％)
实例2
所使用的芯包含布洛芬、羧甲淀粉钠(EXPLOTAB)以及煅制二氧化硅(Cab-O-Sil)。
A部分：脉冲释放包衣制剂：
(a)乳糖、羟丙基甲基纤维素以及羟丙基纤维素通过#40目筛网而去结块。
(b)去结块的乳糖、羟丙基甲基纤维素以及羟丙基纤维素(a)在合适的v-共混机中以25RPM混合15分钟。
压制包衣制片：
(a)将来自表4的所需要的共混物的量置于压制模具中并在小于500磅/平方英寸(psi)下夯实以形成底层。添加芯片剂。
(b)将来自表4的额外的共混物的量添加至来自步骤(a)的片剂的顶部上，并在配备有9mm圆、浅的凹面模具组的Carver压机(MenomoneeFalls,WI)中以3000lbs的压制力进一步压制。压制包衣部分的上层和下层以1.29:1的比率呈现。
(c)使用在100RPM下的美国药典(USP)溶解装置#1(篮)，在溶解介质0.1NHCl中2小时，接着在37℃下，pH5.6的磷酸盐缓冲液3-8小时来测试来自步骤(b)的压制包衣片剂的溶解性。
(d)与在步骤(a)和步骤(b)中一样以相同的重量比(1.29:1的比率)制备片剂组，对于424.38mg的总目标片剂重量而言，总压制包衣重量是芯重量的3x倍，底部部分中139mg和上部部分中179mg。三个片剂使用如(c)中的相同溶解方法来测试，产生这样的溶解：在6.25小时(例如，至少4小时的滞后时间)之前具有小于1％的释放的布洛芬，在8小时之后具有大于80％的释放的布洛芬的平均溶解率，溶解平均时间403分钟(6.71小时)。参见图1。
(e)与在步骤(a)和步骤(b)中一样以相同的重量比(1.29:1的比率)制备片剂组，对于376.38mg的总目标片剂重量而言，总压制包衣重量是芯重量的2.5倍，底部部分中118mg和上部部分中152mg。三个片剂使用如(c)中的相同溶解方法来测试，产生这样的溶解：在4.5小时(例如，至少4小时的滞后时间)之前具有小于1％的释放的布洛芬，在6小时之后具有大于80％的释放的布洛芬的平均溶解率，溶解平均时间310分钟(5.17小时)。参见图2。
(f)与在步骤(a)和步骤(b)中一样以相同的重量比(1.29:1的比率)制备片剂组，对于318.38mg的总目标片剂重量而言，总压制包衣重量是芯重量的2.0倍，底部部分中93mg和上部部分中119mg。三个片剂使用的相同溶解方法来测试，产生这样的溶解：在3.5小时(例如，至少3小时的滞后时间)之前具有小于1％的释放的布洛芬，在5小时之后具有大于80％的释放的布洛芬的平均溶解率，溶解平均时间238分钟(3.96小时)。参见图3。
表4：脉冲释放包衣制剂：
实例3
将额外的208.0mg的布洛芬共混物、羧甲淀粉钠(EXPLOTAB)以及煅制二氧化硅(Cab-O-Sil)添加至含有压制包衣片剂的模具以形成片剂的速释部分。片剂经额外压制以形成双层片剂。
实例4
双芯片剂：200mg加100mg
利用实例2中的芯来制备双芯片剂。200mg的布洛芬芯通过在旋转压机上对212.8mg共混物进行压制而制备。将来自实例2的418.9mg的压制包衣共混物置于圆的片剂模具中作为底层，并且将来自实例2的200mg芯和100mg芯沿切线置于压制包衣共混物的顶部上。将额外的538.6mg的压制包衣共混物置于顶层上，并且压制片剂。将200mg的芯部分地暴露于片剂表面上以提供速释，而一个100mg的芯提供缓释。
实例5
三芯片剂：100mg加100mg加100mg
利用来自实例2的100mg的芯片剂来制备三芯片剂。将来自实例2的418.9mg的压制包衣共混物置于圆的片剂模具中作为底层，并且将来自实例2的三个100mg的芯片剂沿切线置于压制包衣共混物的顶部上。将额外的538.5mg的压制包衣共混物置于顶部上，并且压制片剂。三个100mg芯中的两个芯部分地暴露于片剂的两个相对侧表面上以提供速释，而一个芯的100mg片剂在片剂中心中提供缓释。
实例6
双芯片剂：150mg加150mg
利用实例2中的芯来制备双芯片剂。150mg的布洛芬芯通过在旋转压机上对每个芯159.6mg共混物进行压制而制备。将来自实例2的418.9mg的压制包衣共混物置于圆的片剂模具中作为底层，并且将两个150mg芯沿切线置于压制包衣共混物的顶部上。将额外的538.5mg的压制包衣共混物置于顶部上，并且压制片剂。将两个150mg的芯中的一个部分地暴露于片剂表面上以提供速释，而另一个150mg的芯提供缓释。
实例7
三芯片剂：75mg加150mg加75mg
利用实例2中的芯来制备三芯片剂。75mg的布洛芬芯通过在旋转压机上对每个芯79.8mg共混物进行压制而制备。150mg的布洛芬芯通过在旋转压机上对每个芯159.6mg共混物进行压制而制备。将来自实例2的418.9mg的压制包衣共混物置于圆的片剂模具中作为底层，并且将两个75mg的芯沿切线置于在压制包衣共混物的顶部上的150mg芯的相对侧上。将额外的538.5mg的压制包衣共混物置于顶部上，并且压制片剂。将两个75mg的芯部分地暴露于片剂表面的相对侧上以提供速释，而150mg的芯位于中心并提供缓释。
实例8
无蜡的压制包衣片剂的制备(比较例)
所使用的芯包含布洛芬钠二水合物、多孔二氧化硅以及二氧化硅。
表5中的共混物，根据以下方法制备：
(g)乳糖、羟丙基甲基纤维素以及羟丙基纤维素通过#40目筛网而去结块。
(h)去结块的乳糖、羟丙基甲基纤维素以及羟丙基纤维素(a)在合适的v-共混机中以25RPM混合15分钟。
(i)添加二氧化硅并共混额外的3分钟。
表5：压制包衣共混物
制剂(片剂)
按芯重量计的包衣 2x
材料 占共混物的％
乳糖一水合物(Fast Flo 316) 55.0％
卡洛巴蜡 -
羟丙基纤维素(Klucel EXF) 30.0％
羟丙基甲基纤维素(Methocel K4MCR) 15.0％
二氧化硅(Cab-O-Si) -
羟丙基纤维素(Klucel EXF) -
总计 100％
初始释放和>90％的释放之间的延缓 2.0小时
表5中的包衣使用以下方法A压制。
压制包衣-方法A和方法B：
方法A(对于2.6X包衣重量：143mg×2.6＝371.8mg)
1.装配5/16"圆形平面斜边缘冲压机
2.在0.5吨压力下压制芯片剂(143mg)
3.装配15/32"圆形平面斜边缘冲压机
4.将9/16(209.2mg)的包衣材料置于模腔中
5.将来自步骤#2的芯片剂轻轻置于包衣材料顶部上的冲压机中心中。
6.将剩余7/16(162.7mg)的包衣材料置于芯片剂顶部上的模腔中。
7.轻轻拉平材料并在0.75吨下进行压制
方法B(对于2.6X包衣重量：143mg×2.6＝371.8mg
1.装配5/16"圆形平面斜边缘冲压机
2.轻夯实20％(74.4mg)的包衣材料
3.添加143mg的芯共混物
4.在0.5吨下对双层片剂进行压制
5.装配15/32"圆的FFBE冲压机
6.将在底部冲压机上的来自步骤#4的双层片剂居中并将剩余80％(297.4mg)的包衣材料置于双层片剂的顶部上
7.在0.75吨下对最终片剂进行压制
实例9
压制包衣共混物
A部分：使用10％蜡的样本
来自表6的共混物使用来自实例8的芯片剂在各种重量下压制，并且压制程序如下。包衣材料的重量以芯片剂重量的1.8X、2X、2.3X以及2.6X变化。在试验1(样本1)中，添加二氧化硅。
表6：压制包衣共混物制剂(占制剂的％)
10％卡洛巴蜡、15％HPMCK4MCR、30％HPCEXF、45％乳糖
1：可商购自ForemostFarmsCorporation(Baraboo,WI)
2：可商购自AshlandCorporation(Covington,KY)
3：可商购自DOWChemicalCompany(Midland,MI)
4：表6中，使用试验4的方法A(来自实例8)和试验1至试验3的方法B(来自实例8)压制包衣。
B部分：使用30％蜡，HPMCK4MCR/HPCEXF的比率为15％/30％的 样本
来自表7的共混物使用来自实例8的芯片剂在各种重量下压制，并且压制程序如下。包衣材料的重量被压制为2.6X的芯片剂重量。以每个样本变型压制多个片剂。
表7：压制包衣共混物制剂(占制剂的％)、30％蜡
制剂(片剂) 试验5
按芯重量计的包衣重量 2.6x
材料
乳糖一水合物(Fast Flo 316) 24.5％
卡洛巴蜡 30.0％
羟丙基纤维素(Klucel EXF) 30.0％
羟丙基甲基纤维素(Methocel K4MCR) 15.0％
二氧化硅(Cab-O-Si) 0.5％
羟丙基纤维素(Klucel EXF) -
总计 100.0％
延缓(小时) 6.0
表7中，使用试验5的方法B(来自实例8)压制包衣。
C部分：使用30％蜡，HPMCK4MCR/HPCEXF的比率为13％/26％的 样本
来自表8的共混物使用来自实例8的芯片剂在各种重量下压制，并且压制程序如下。包衣材料的重量被压制为2.6X的芯片剂重量。以每个样本变型压制多个片剂。
表8：压制包衣共混物制剂(占制剂的％)、30％蜡
制剂(片剂) 试验6
按芯重量计的包衣重量 2.6x
材料
乳糖一水合物(Fast Flo 316) 30.0％
卡洛巴蜡 30.0％
羟丙基纤维素(Klucel EXF) 26.0％
羟丙基甲基纤维素(Methocel K4MCR) 13.0％
二氧化硅(Cab-O-Si) 1.0％
羟丙基纤维素(Klucel EXF)
总计 100.0％
延缓(小时) 4.5–5.67
表8中，使用试验6的方法B(来自实例8)压制包衣。
D部分：使用60％蜡的样本
来自表9的共混物使用来自实例8的芯片剂在各种重量下压制，并且压制程序如下。包衣材料的重量被压制为2.6X的芯片剂重量。以每个样本变型压制多个片剂。
表9：压制包衣共混物制剂(占制剂的％)、60％蜡
60％蜡、4％HXF、35％乳糖、1％Cab-O-Sil
表9中，使用试验7的方法B(来自实例8)压制包衣。
实例10
具有蜡的压制包衣片剂的制备
所使用的片剂芯包含盐酸去氧肾上腺素、中孔二氧化硅和二氧化硅以用于155.0mg的芯片剂重量以及138.8mg盐酸去氧肾上腺素的剂量。
A部分：表10中的共混物，根据以下方法制备：
(j)乳糖、羟丙基甲基纤维素以及羟丙基纤维素通过#40目筛网而去结块。
(k)去结块的乳糖、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素(a)以及卡洛巴蜡在合适的v-共混机中以25RPM混合15分钟。
(l)添加二氧化硅并共混额外的3分钟。
表10：压制包衣共混物
制剂(片剂)
按芯重量计的包衣 2x
材料 占共混物的％
乳糖一水合物(Fast Flo 316) 30.0％
卡洛巴蜡 30.0％
羟丙基纤维素(Klucel EXF) 26.0％
羟丙基甲基纤维素(Methocel K4MCR) 13.0％
二氧化硅(Cab-O-Si) 1.0％
总计 100％
初始释放和>90％的释放之间的延缓 2.0小时
表10中，使用方法B(来自实例8)压制包衣。
实例11
溶解结果
使用在100RPM下的美国药典(USP)溶解装置#1(篮)，在溶解介质0.1NHCl中1小时，接着在pH6.8的磷酸盐缓冲液中1小时至7小时来测试来自实例8、实例9、实例10的片剂的溶解。测试样本的布洛芬释放，与100％释放的标准相比。结果包括片剂对片剂可变性程度。
(a)在图4中示出的溶解图中，使用压制方法A(来自实例8)制备的片剂直至2小时才显示布洛芬释放的滞后时间，并且在大于3.5小时之前不会释放大于90％的布洛芬。这指示这种制剂不适用于作为脉冲释放的该活性成分。
(b)在图5示出的溶解图中，来自在1.8X芯重量的压制包衣使用压制方法B(来自实例8)的实例9，A部分(10％蜡)中的片剂在2小时(指示滞后时间)处没有释放大于10％的布洛芬，并且直至4小时处才慢慢释放布洛芬，这指示没有显示出明显的脉冲释放。
(c)在图6中示出的溶解图中，来自在2X芯重量的压制包衣使用压制方法A(来自实例8)的实例9，A部分(10％蜡)中的片剂具有在3小时和5.5小时之间开始的大于80％布洛芬的明显脉冲释放。
(d)同样，在图6中示出的溶解图中，来自在2X芯重量的压制包衣使用压制方法B(来自实例8)的实例9，A部分(10％蜡)中的片剂具有在3小时和5.5小时之间开始的大于80％布洛芬的明显脉冲释放。
(e)在图7中示出的溶解图中，来自在2.3X芯重量的压制包衣使用压制方法B(来自实例8)的实例9，A部分(10％蜡)中的片剂显示在3.5小时和5.5小时之间开始的变化的释放。
(f)在图8中示出的溶解图中，来自在2.6X芯重量的压制包衣的使用压制方法A(来自实例8)的实例9，A部分(10％蜡)中的片剂显示在4小时和6.5小时之间开始的变化的释放，但是没有显示明显的脉冲释放。
(g)在图9示出的溶解图中，来自在2.6X芯重量的压制包衣使用压制方法B(来自实例8)的实例9，B部分(30％蜡、15％HPMCK4MCR、30％HPCEXF)中的片剂显示在6小时处小于10％释放的布洛芬的缓释率，接着显示在7小时处具有90％释放的明显脉冲。
(h)在图10示出的溶解图中，来自在2.6X芯重量的压制包衣使用压制方法B(来自实例8)的实例9，C部分(30％蜡、13％HPMCK4MCR、26％HPCEXF)中的片剂显示具有在4.5小时和5小时之间开始释放的布洛芬的缓释率，显示在6小时处具有大于80％释放的明显脉冲释放。
(i)在图11中示出的溶解图中，来自在2.6X芯重量的压制包衣使用压制方法B(来自实例8)的实例9，部分D(60％蜡)中的片剂显示在4小时和5小时之间开始的释放，在6小时处具有大于80％的释放。
(j)在图12中示出的溶解图中，来自在2.6X芯重量的压制包衣的实例10(30％蜡)中的片剂显示在4小时和5小时之间开始的释放，在6小时处具有大于80％的释放。
额外片剂以相同重量比例制备，对于372mg的总目标片剂重量而言，总压制包衣重量是芯重量的2.6x倍，底部部分中116mg和上部部分中150mg。三个片剂使用与(c)中的相同溶解方法来测试，产生这样的溶解：在4小时(例如，至少4小时的滞后时间)之后具有小于2％释放的布洛芬，在4小时之后具有大于80％的释放的布洛芬的平均溶解率，溶解平均时间310分钟(5.17小时)。
实例12
双芯片剂：200mg加100mg
利用来自实例8的芯来制备双芯片剂。200mg的布洛芬芯通过在旋转压机上对286mg共混物进行压制而制备。将来自实例8，C部分(表5)的223.08mg的压制包衣共混物置于圆的片剂模具中作为底层，并且将来自实例8的200mg芯和100mg芯沿切线置于压制包衣共混物的顶部上。将额外的892.32mg的压制包衣共混物置于顶层上，并且压制片剂。将200mg的芯部分地暴露于片剂表面上以提供速释，而一个100mg的芯提供缓释。
实例13
三芯片剂：100mg加100mg加100mg
利用来自实例8的100mg的芯来制备三芯片剂。将来自实例8，C部分(表5)的223.08mg的压制包衣共混物置于圆的片剂模具中作为底层，并且将来自实例8的三个100mg的芯片剂沿切线置于压制包衣共混物的顶部上。将额外的892.32mg的压制包衣共混物置于顶部上，并且压制片剂。三个100mg芯中的两个芯部分地暴露于片剂的两个相对侧表面上以提供速释，而一个芯的100mg片剂在片剂中心中提供缓释。
实例14
双芯片剂：150mg加150mg
利用来自实例8的芯来制备双芯片剂。150mg的布洛芬芯通过在旋转压机上对每个芯214.5mg共混物进行压制而制备。将来自实例8的223.08mg的压制包衣共混物置于圆的片剂模具中作为底层，并且将两个150mg芯沿切线置于压制包衣共混物的顶部上。将额外的892.32mg的压制包衣共混物置于顶部上，并且压制片剂。将两个150mg的芯中的一个部分地暴露于片剂表面上以提供速释，而另一个150mg的芯提供缓释。
实例15
三芯片剂：75mg加150mg加75mg
利用来自实例8的芯来制备三芯片剂。75mg的布洛芬芯通过在旋转压机上对每个芯107.25mg共混物进行压制而制备。150mg的布洛芬芯通过在旋转压机上对每个芯214.5mg共混物进行压制而制备。将来自实例8的223.08mg的压制包衣共混物置于圆的片剂模具中作为底层，并且将两个75mg的芯沿切线置于在压制包衣共混物的顶部上的150mg芯的相对侧上。将额外的892.32mg的压制包衣共混物置于顶部上，并且压制片剂。将两个75mg的芯部分地暴露于片剂表面的相对侧上以提供速释，而150mg的芯位于中心并提供缓释。
虽然上文已结合本发明的具体实施例描述了本发明，但明显的是，在不脱离本文所公开的发明构思的条件下，可作出多种变化、修改和变型。因此，本文旨在涵盖属于所附权利要求书的实质和广义范围内的所有此类变化、修改和变型。本文引用的所有专利申请、专利以及其它出版物均全文以引用方式并入。

Claims (34)

1.一种包含第一活性药物成分速释部分和第二活性药物成分缓释部分的剂型，其中(a)所述速释部分包含约1mg至约1000mg的第一活性药物成分；并且(b)所述缓释部分包含约1mg至约1000mg的第二活性药物成分；其中所述缓释部分包被有包含至少一种溶胀性可溶蚀聚合物和填料的缓释包衣，并且其中所述速释部分与所述缓释包衣接触。
2.根据权利要求1所述的剂型，其中所述溶胀性可溶蚀聚合物选自由以下项组成的组：水溶胀性纤维素衍生物、聚亚烷基二醇、热塑性聚环氧烷、丙烯酸类聚合物、水解胶体、凝胶淀粉和溶胀交联的聚合物、以及它们的衍生物、共聚物和组合。
3.根据权利要求1所述的剂型，其中所述溶胀性可溶蚀聚合物选自由以下项组成的组：羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、以及它们的混合物。
4.根据权利要求1所述的剂型，其中所述包衣包含两种溶胀性可溶蚀聚合物。
5.根据权利要求1所述的剂型，其中所述填料选自由以下项组成的组：水不溶性聚合物、乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖、甘露糖醇、山梨醇、赤藓糖醇、木糖醇、脂肪、脂肪酸酯、磷脂、蜡、植物油、游离脂肪酸以及它们的盐、磷脂、以及它们的混合物。
6.根据权利要求1所述的剂型，其中所述填料选自由以下项组成的组：乳糖、卡洛巴蜡、以及它们的混合物。
7.根据权利要求1所述的剂型，所述剂型还包含任选成分，所述任选成分选自由以下项组成的组：其它活性物质、润滑剂、助流剂、甜味剂、色素、风味剂、超级崩解剂、可压制填料、以及它们的混合物。
8.根据权利要求1所述的剂型，其中所述速释部分内的第一活性药物成分和所述缓释部分内的第二活性药物成分是相同的。
9.根据权利要求1所述的剂型，其中所述第二活性药物成分在所述第一活性药物成分释放约4至约6小时之后被释放。
10.根据权利要求1所述的剂型，其中所述剂型提供约10-12小时的治疗。
11.一种剂型，所述剂型包含：
(a)包含约100mg至约400mg的布洛芬钠的速释部分；
(b)包含约50mg至约400mg的布洛芬钠的缓释部分；和
(c)包围所述缓释部分的包衣，所述包衣包含至少一种溶胀性可溶蚀聚合物和填料；并且
其中所述速释部分与所述缓释包衣接触。
12.根据权利要求11所述的剂型，其中所述溶胀性可溶蚀聚合物选自由以下项组成的组：水溶胀性纤维素衍生物、聚亚烷基二醇、热塑性聚环氧烷、丙烯酸类聚合物、水解胶体、粘土、凝胶淀粉和溶胀交联的聚合物、以及它们的衍生物、共聚物和组合。
13.根据权利要求11所述的剂型，其中所述溶胀性可溶蚀聚合物选自由以下项组成的组：羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、以及它们的混合物。
14.根据权利要求11所述的剂型，其中所述填料选自由以下项组成的组：水不溶性聚合物、乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖、甘露糖醇、山梨醇、赤藓糖醇、木糖醇、脂肪、脂肪酸酯、磷脂、蜡、植物油、游离脂肪酸以及它们的盐、磷脂、以及它们的混合物。
15.根据权利要求11所述的剂型，其中所述填料选自由以下项组成的组：乳糖、卡洛巴蜡、以及它们的混合物。
16.根据权利要求11所述的剂型，其中所述缓释部分在所述速释部分释放约4至约6小时之后被释放。
17.根据权利要求11所述的剂型，其中所述速释部分中的布洛芬钠为约200mg，并且所述缓释部分中的布洛芬钠为100mg。
18.根据权利要求11所述的剂型，其中所述速释部分中的布洛芬钠为约150mg，并且所述缓释部分中的布洛芬钠为150mg。
19.根据权利要求11所述的剂型，其中所述速释部分内布洛芬钠的量与所述缓释部分内布洛芬钠的量的比率为约2:1至约1:1。
20.根据权利要求11所述的剂型，其中所述包衣由至少两种溶胀性可溶蚀聚合物构成。
21.一种用于制造第一活性药物成分速释部分和第二活性药物成分缓释部分的方法，所述方法包括：
(a)获得包含约1mg至约1000mg的第一活性药物成分的芯；
(b)将粉末压制在所述芯的表面上以在所述芯的表面上形成缓释包衣，其中所述粉末包含至少一种溶胀性可溶蚀聚合物；以及
(c)将第二粉末压制到所述缓释包衣的表面上，其中所述第二粉末包含约1mg至约1000mg的第一活性药物成分；其中所述速释部分包括所压制的第二粉末，并且所述缓释部分包括所述芯和所述缓释包衣。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述芯通过压制包含约50mg至约200mg布洛芬钠的第一粉末而形成。
23.根据权利要求21所述的方法，其中所述缓释包衣通过以下步骤形成：向模腔添加所述粉末的第一部分；接着向含有所述粉末的第一部分的所述模腔添加所述芯；然后向所述模腔添加所述粉末的第二部分；并且随后在所述模腔内压制所述粉末的第一部分、所述芯和所述粉末的第二部分以在所述芯的表面上形成所述缓释包衣。
24.根据权利要求21所述的方法，其中所述剂型通过以下步骤形成：向模腔添加所述第二粉末；接着向含有所述第二粉末的所述模腔添加包括所述缓释包衣的所述芯；并且随后在所述模腔内压制所述第二粉末和包括所述缓释包衣的所述芯以形成所述剂型。
25.根据权利要求21所述的方法，其中所述剂型通过以下步骤形成：向模腔添加所述粉末的第一部分；接着向含有所述粉末的第一部分的所述模腔添加包括所述缓释包衣的所述芯；然后向所述模腔添加所述粉末的第二部分；并且随后在所述模腔内压制所述粉末的第一部分、包括所述缓释包衣的所述芯和所述粉末的第二部分以形成所述剂型。
26.根据权利要求21所述的方法，其中所述剂型适于在施用所述剂型之后第一小时内释放所述速释部分内的布洛芬，并且适于在施用所述剂型之后约2小时至约8小时释放所述缓释部分内的布洛芬。
27.根据权利要求21所述的方法，其中所述速释部分内的布洛芬包括布洛芬钠。
28.根据权利要求21所述的方法，其中所述溶胀性可溶蚀聚合物选自由以下项组成的组：羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和羟乙基纤维素。
29.根据权利要求21所述的方法，其中所述速释部分内布洛芬的量与所述缓释部分内布洛芬的量的比率为约2:1至约1:1。
30.根据权利要求21所述的方法，其中所述速释部分包含约50至约400mg的布洛芬。
31.根据权利要求21所述的方法，其中所述缓释部分包含约50至约400mg的布洛芬。
32.根据权利要求21所述的方法，其中所述粉末包含至少15重量％的溶胀性可溶蚀聚合物。
33.根据权利要求21所述的方法，其中所述粉末包含至少15重量％的第一溶胀性可溶蚀聚合物和至少15重量％的第二溶胀性可溶蚀聚合物。
34.一种通过权利要求21所述的方法制得的剂型。
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