FI89241C - Foerfarande foer framstaellning av en farmaceutisk sammansaettning i form av en flerdelad pressad tablett - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av en farmaceutisk sammansaettning i form av en flerdelad pressad tablett Download PDFInfo
- Publication number
- FI89241C FI89241C FI884545A FI884545A FI89241C FI 89241 C FI89241 C FI 89241C FI 884545 A FI884545 A FI 884545A FI 884545 A FI884545 A FI 884545A FI 89241 C FI89241 C FI 89241C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formulation
- pharmaceutically acceptable
- carrier base
- tablet
- weight
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 20
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 97
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 77
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 41
- 229940127230 sympathomimetic drug Drugs 0.000 claims description 24
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 238000007906 compression Methods 0.000 claims description 12
- 230000006835 compression Effects 0.000 claims description 12
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 11
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 10
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 10
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims description 9
- BALXUFOVQVENIU-KXNXZCPBSA-N pseudoephedrine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 BALXUFOVQVENIU-KXNXZCPBSA-N 0.000 claims description 8
- 229960003447 pseudoephedrine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 8
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 7
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 7
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 claims description 6
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 claims description 6
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 6
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims description 6
- XAOSNUUQNIROTC-UHFFFAOYSA-N 1-(2-tert-butylphenyl)-5,5-diphenyl-1-piperidin-1-ylpentane-1,5-diol Chemical compound C(C)(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C(CCCC(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)O)(O)N1CCCCC1 XAOSNUUQNIROTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 claims description 5
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 229960003908 pseudoephedrine Drugs 0.000 claims description 4
- KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N pseudoephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N 0.000 claims description 4
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 239000000463 material Substances 0.000 claims 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 17
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 9
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 206010030111 Oedema mucosal Diseases 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 6
- -1 hydrochloric Chemical class 0.000 description 5
- 239000007942 layered tablet Substances 0.000 description 5
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- 241000237858 Gastropoda Species 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 4
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 206010028735 Nasal congestion Diseases 0.000 description 3
- 229920000297 Rayon Polymers 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 2
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N methyl cellulose Chemical compound COC1C(OC)C(OC)C(COC)O[C@H]1O[C@H]1C(OC)C(OC)C(OC)OC1COC YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 2
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- BALXUFOVQVENIU-GNAZCLTHSA-N Ephedrine hydrochloride Chemical compound Cl.CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 BALXUFOVQVENIU-GNAZCLTHSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 229920003094 Methocel™ K4M Polymers 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 208000036284 Rhinitis seasonal Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- ULUAUXLGCMPNKK-UHFFFAOYSA-N Sulfobutanedioic acid Chemical class OC(=O)CC(C(O)=O)S(O)(=O)=O ULUAUXLGCMPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical class [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004996 alkyl benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002579 anti-swelling effect Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000008429 bread Nutrition 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002534 ephedrine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002194 fatty esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940060367 inert ingredients Drugs 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N phenylpropanolamine Chemical compound C[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N 0.000 description 1
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 description 1
- 150000003017 phosphorus Chemical class 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 208000017022 seasonal allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- NRHMKIHPTBHXPF-TUJRSCDTSA-M sodium cholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 NRHMKIHPTBHXPF-TUJRSCDTSA-M 0.000 description 1
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical group [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007892 solid unit dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000010421 standard material Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 239000004711 α-olefin Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
- A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1 39241
Menetelmä moniosaisen, puristetun tabletin muodossa olevan farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi US-patenteissa 3 878 217, 4 254 129 ja 4 285 957 5 kuvataan useita piperidinoalkanolijohdannaisia yhdisteinä, jotka ovat käyttökelpoisia antihistamiineina, anti-allergisina aineina ja bronkodilataattoreina. Näihin yleisesti määriteltyihin piperidinoalkanoleihin kuuluu a-[ (1,1-dimetyylietyyli )fenyyli] -4-{ hydroksidifenyylime-10 tyyli)-l-piperidinobutanoli, joka on kaupan farmaseuttisena koostumuksena kiinteässä annostusmuodossa niitä potilaita varten, joilla on kausittaisen allergisen nuhan oireita. Nämä antihistamiinit ovat yleisesti tehokkaita annettuna suun kautta kiinteässä yksikköannosmuodossa kah-15 desti päivässä annosteltuna, jolloin yksikköannosmuoto vapauttaa aktiivisen lääkeaineen välittömästi. Esimerkiksi a- [ (1,1-dimetyylietyyli ) fenyyli]-4-(hydroksidifenyylime-tyyli)-1-piperidinobutanolin suositeltu annostus ihmisillä on 60 mg b.i.d.
20 Useat sympatomimeettiset lääkkeet, kuten pseudo efedriini, fenyyliefriini ja fenyylipropanoliamiini, tunnustetaan alan tuntijoiden keskuudessa nenän tukkoisuutta tehokkaasti helpottaviksi terapeuttisiksi aineiksi, ja niitä käytetään yleisesti yhdessä antihistamiinien kanssa 25 helpottamaan nenän tukkoisuutta, johon liittyy allerginen nuha. Nämä sympatomimeettiset lääkkeet ovat yleisesti tehokkaita annettuna suun kautta yksikköannosmuodossa neljästi päivässä annosteltuna, jolloin yksikköannosmuoto vapauttaa lääkeaineen välittömästi. Esimerkiksi pseudo-30 efedriinihydrokloridin suositeltu annostus aikuisilla on 60 mg joka kuudes tunti (q.i.d.). Lisäksi yksikköannos-muotoja, jotka sisältävät sympatomimeettisiä lääkkeitä, voidaan formuloida siten, että saadaan aikaan lääkeaineen vapautumisen pitkittyminen, jolloin tehokas päivittäinen 35 annos voidaan antaa harvennetulla annosteluaikataululla.
2 89241
Esimerkiksi pseudoefedriinihydrokloridin suositeltu annos pitkittyneestä vapautuvassa muodossa voi olla 120 mg b.i.d.
Esillä olevalla keksinnöllä saadaan aikaan moni-5 osaisen, puristetun tabletin muodossa oleva farmaseuttinen koostumus, joka sisältää erillisen osan, joka vapauttaa hitaasti terapeuttisesti vaikuttavan määrän limakalvon turvotusta laskevaa sympatomimeettista lääkeainetta, sekä erillisen osan, joka on valmistettu erilaisesta yhdisteen 10 muodosta, joka vapauttaa välittömästi terapeuttisesti vaikuttavan antihistamiinisen määrän piperidinoalkanolia sekä mahdollisesti myös terapeuttisesti vaikuttavan limakalvon turvotusta laskevan määrän sympatomimeettista lääkeainetta.
15 Tarkemmin sanottuna tämä keksintö koskee menetelmää moniosaisen, puristetun tabletin muodossa olevan farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi, jolloin menetelmälle on tunnusomaista, että a) valmistetaan formulaatio (A) sekoittamalla kan-20 tajaperusainetta ja noin 100 - 120 mg sympatomimeettista lääkettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, jolloin kantajaperusaineena on seos, joka sisältää (i) yhtä tai useampaa farmaseuttisesti hyväksyttävää, vesiliukoista, ionitonta selluloosaeetteriä, jonka määrä on 25 noin 18 - 50 % formulaation (A) painosta, (ii) yhtä tai useampaa farmaseuttisesti hyväksyttävää, anionista pinta-aktiivista ainetta, jonka määrä on noin 2 - 20 % formulaation (A) painosta, ja (iii) yhtä tai useampaa farmaseuttisesti hyväksyttävää täyteainetta, 30 b) valmistetaan formulaatio (B) sekoittamalla tois ta kantajaperusainetta ja noin 20 - 70 mg piperidinoalkanolia tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, jolloin toinen kantajaperusaine on seos, joka sisältää (i) kalsiumkarbonaattia, jonka määrä on noin 0,5 - 25 % formu-35 laation (B) painosta, (ii) yhtä tai useampaa farmaseutti- l! 3 89241 sesti hyväksyttävää, ionitonta pinta-aktiivista ainetta, jonka määrä on noin 1 - 10 % formulaation (B) painosta, ja (iii) yhtä tai useampaa farmaseuttisesti hyväksyttävää täyteainetta, jolloin formulaatio (B) valinnaisesti sisäl-5 tää myös 0 - noin 20 mg sympatomimeettistä lääkettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, ja c) puristetaan formulaatio (A) ja formulaatio (B) moninkertaisesti, jolloin saadaan tabletti, jossa on yksi tai useampia formulaatiosta (A) valmistettuja erillisiä 10 osia ja yksi tai useampia formulaatiosta (B) valmistettuja erillisiä osia, sillä ehdolla, että kun farmaseuttinen yhdiste on puristuspäällystetyn tabletin muodossa sisältäen sisemmän ydinosan ja ulomman päällysosan, sisempi ydinosa on valmistettu formulaatiosta (A) ja ulompi pääl-15 lysosa formulaatiosta (B).
Tässä tekstissä käytettynä termi "sympatomimeet-tinen lääkeaine" viittaa sympatomimeettisiin aineisiin, jotka vaikuttavat terapeuttisesti tuottaen helpotusta nenän tukkoisuudesta kärsiville potilaille ja joihin ainei-20 siin kuuluvat, vaikkakaan eivät pelkästään, pseudoefedriini, fenyyliefriini ja fenyylipropanoliamiini. Kuten alan tuntijat hyvin tietävät ja tunnustavat, näitä sympatomi-meettisiä lääkeaineita voidaan käyttää vapaina amiineina tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävinä suoloina. Termi 25 "farmaseuttisesti hyväksyttävä suola" käsittää sekä orgaa nisten että epäorgaanisten happojen additiosuoloja kuten esimerkiksi vetykloridi-, vetyfluoridi-, rikki-, sul-foni-, viini-, fumaari-, vetybromidi-, glykoli-, sitruuna-, maleiini-, fosfori-, meripihka-, etikka-, typpi-, 30 bentsoe-, askorbiini-, p-tolueenisulfoni-, bentseenisul- foni-, naftaleenisulfoni- propioni- ja muista vastaavanlaisista hapoista valmistettuja suoloja. Edullisimpia hap-poadditiosuoloja ovat vetykloridi-, rikki-tai viinihapoista valmistetut suolat. Kaikki edellä mainitut suolat val-35 mistetaan alalla hyvin tunnetuilla, tavanomaisilla menetelmillä.
4 39241
Terapeuttisesti vaikuttava limakalvon turvotusta laskeva määrä sympatomimeettista lääkeainetta on se määrä, joka tuottaa halutun limakalvon turvotusta laskevan terapeuttisen vaikutuksen suun kautta annosteltuna, ja alan 5 tuntija voi helposti määrittää sen käyttämällä tavanomaista menetelmää ja tutkimalla analogisissa olosuhteissa saatuja tuloksia. Terapeuttisesti vaikuttavan määrän määrityksessä on otettava huomioon useita tekijöitä, joita ovat mm. spesifinen annosteltava yhdiste, annosteltavan farma-10 seuttisen koostumuksen biosaatavuus, valittu annostelu-järjestys ja muut asiaan kuuluvat olosuhteet.
Sympatomimeettisen lääkeaineen terapeuttisesti vaikuttava, limakalvon turvotusta laskeva määrä vaihtelee noin 1 - 200 mg. Edullisin määrä vaihtelee noin 5 - 150 15 mg.
Terapeuttisesti vaikuttava, limakalvon turvotusta laskeva määrä sympatomimeettista lääkeainetta on mukana formulaatiossa (A) sekä valinnaisesti formulaatiossa (B) tämän keksinnön mukaisesti valmistetussa farmaseuttisessa 20 koostumuksessa. Formulaation (A) kantajaperusaine saa aikaan aktiivisen lääkeaineen pidemmän vapautumisajan, kun taas formulaation (B) kantajaperusaine vapauttaa aktiivisen lääkeaineen (-aineet) välittömästi. Tässä käytetty termi "pidempi vapautumisaika" viittaa farmaseuttisen 25 koostumuksen ominaisuuteen, jossa aktiivisen lääkeaineen absorptio ja biosaatavuus pidetään sellaisessa aika-vapau- tumissuhteessa, että terapeuttisesti vaikuttava, limakalvon turvotusta alentava määrä sympatomimeettista lääkeainetta on läsnä pidentyneen ajan. Termi "vapauttaa välit-30 tömästi" viittaa farmaseuttisen koostumuksen ominaisuuteen, jossa aktiivisen lääkeaineannoksen koko biosaatava annos vapautuu ilman merkittävää viivettä.
Kun tämän keksinnön mukaisesti valmistetetussa yk-sikköannoksessa on terapeuttisesti vaikuttavat, limakalvon 35 turvotusta laskevat määrät sympatomimeettista lääkeainetta V.
li 5 8 9 2 41 sekä formulaatiossa (A) että formulaatiossa (B), pidetään edullisena, että sympatomimeettisen lääkeaineen kokonais-annoksesta noin 50 - 95 % on formulaatiossa (A). Edullisimpana pidetään, että noin 80 - 95 % kokonaisannoksesta 5 on formulaatiossa (A).
Erityisen edullisesti tämän keksinnön mukaisesti valmistetussa koostumuksessa sympatomimeettisena lääkeaineena on noin 110 mg pseudoefedriinihydrokloridia formulaatiossa (A) ja noin 10 mg pseudoefedriinihydrokloridia 10 formulaatiossa (B).
Sympatomimeettinen lääkeaine voi olla erilainen formulaatiossa (A) kuin formulaatiossa (B). Kuitenkin edullisinta on, että sympatomimeettinen lääkeaine on sama formulaatiossa (A) ja formulaatiossa (B).
15 Piperidinoalkanolijohdannaisia, jotka ovat käyttö kelpoisia antihistamiineina kuvataan US-patenteissa 3 878 217, 4 254 129 ja 4 285 957. Tässä keksinnössä käytettäväksi edullisin piperidinoalkanoli on a-[1,1-dimetyyli-etyyli)fenyyli]-4-(hydroksidifenyyli-metyyli)-1-piperidi-20 nobutanoli. Näitä piperidinoalkanoleja voidaan käyttää joko vapaana yhdisteenä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävänä suolana, kuten edellä mainituissa patenteissa on kuvattu.
Terapeuttisesti vaikuttava, antihistamiininen määrä 25 piperidinoalkanolia on se määrä, joka saa aikaan halutun antihistamiinin terapeuttisen vaikutuksen suun kautta annosteltuna, ja alan tuntija voi helposti määrittää sen samalla tavalla kuin edellä kuvattiin sympatomimeettisille lääkeaineille. Määrä vaihtelee noin 0,1 - 140 mg. Edulli-30 sena pidetään terapeuttisesti vaikuttavaa määrää, joka vaihtelee alueella noin 20 - 70 mg, noin 60 mg:n ollessa edullisin.
Piperidinoalkanolin terapeuttisesti vaikuttava, antihistamiininen määrä on tämän keksinnön mukaisesti val-35 mistetun farmaseuttisen koostumuksen formulaatiossa (B).
6 39241 Tämä formulaatio (B) saa aikaan aktiivisen lääkeaineen välittömän vapautumisen.
Erityisen edullisessa tämän keksinnön mukaisesti valmistetussa koostumuksessa piperidinoalkanolina on noin 5 60 mg a-[(1,1-dimetyylietyyli)fenyyli]-4-hydroksidifenyy- limetyyli)-l-piperidinobutanolia, joka on formulaatiossa (B).
Farmaseuttisesti hyväksyttäviä, vesiliukoisia, io-nittomia selluloosaeettereitä, jotka ovat tehokkaita täs-10 sä keksinnössä, ovat, vaikkakaan eivät pelkästään, kaupallisesti saatavissa olevat korkeaviskoosit metyylisel-luloosat, mm. 1500- ja 4000 cps -viskositeettiset Methocel A ja Metalose SM, kuten myös korkeaviskoosit hydroksipro-pyylimetyyliselluloosat, mm. 4000 cps-viskoosit Methocel 15 E, Methocel F, Metalose 60 SH ja Metalose 65 SH, 5000-, 12 000-, 20 000- ja 75 000 cps -viskoosi Methocel J sekä 4 000-, 15 000- ja 39 000 cps -viskoosi Metalose 90 SH.
Edullisin on Methocel K4M (2208).
Ionittoman selluloosaeetterin määrä tämän keksinnön 20 mukaisesti valmistetun farmaseuttisen koostumuksen formulaatiossa (A) voi olla noin 18 - 50 % formulaation (A) painosta. Yhdisteet, joissa ionittoman selluloosaeetterin määrä on noin 24 - 36 %: formulaation (A) painosta, ovat edullisimpia.
25 Farmaseuttisesti hyväksyttäviä anionisia pinta-ak- tiivisia aineita, jotka ovat käyttökelpoisia tässä keksinnössä, ovat lineaaristen tai haaroittuneiden alkoholien, etoksyloitujen alkoholien, etoksyloitujen alkyylifenyyli-en, etoksyloitujen happojen, etoksyloitujen amidien, öljy-30 jen, rasvaesterien jne. alkalimetallisulfaatit, naftalee- nin, alkyylinaftaleenien, naftaleenikondensaattien, alkyy-lisubstituoitujen bentseenien, difenyylijohdannaisten, a-olefiinien, raakaöljyn, öljyjen, rasvahappojen jne. alka- limetallisuolat, kuten myös dialkyylisulfosukkinaattien 35 alkalimetallisuolat.
Il 7 89241
Tyypillisiä anionisia pinta-aktiivisia aineita ovat natrium- tai kaliumdodekyylisulfaatti, natriumoktadekyyli-sulfaatti, natrium-sulfatoitu risiiniöljy, natriumdodekyy-libentseenisulfonaatti, natrium-lineaarinen alkylaatti-5 sulfonaatti, natrium-sulfonoitu mineraaliöljy, natrium-raakaöljysulfonaatti, naftaleenisulfonihappoformaldehydi-kondensaatin, dioktyylinatriumsulfosukkinaatin ja vastaavien natriumsuolat. Natriumdodekyylisulfaatti on edullisin.
10 Anionisen pinta-aktiivisen aineen määrä tämän kek sinnön mukaisesti valmistetun farmaseuttisen koostumuksen formulaatiossa (A) voi olla noin 2 - 20 % formulaation (A) painosta. Yhdistelmiä, joissa anionisen pinta-aktiivisen aineen paino-osuus on noin 5 - 15 % pidetään edullisimpi-15 na.
Farmaseuttisesti hyväksyttäviä ionittomia pinta-aktiivisia aineita, jotka ovat käyttökelpoisia tässä keksinnössä, ovat farmasian tieteenalan tuntemat farmaseuttisesti hyväksyttävät ionittomat pinta-aktiiviset aineet, 20 kuten esimerkiksi Polysorbate 80 (tunnetaan myös nimellä
Tween 80), sekä useat poloksameerit tai pluronit tai niiden seokset. Tämän keksinnön mukaisesti valmistetussa farmaseuttisessa koostumuksessa edullisin ioniton pinta-ak-tiivinen aine on Polysorbate 80.
25 Ionittoman pinta-aktiivisen aineen määrä farmaseut tisen koostumuksen formulaatiossa (B) voi olla noin 0,5 % - 25 % formulaation (B) painosta. Yhdisteet, joissa ioni-tonta pinta-aktiivista ainetta on noin 2 - 6 %, ovat edullisimpia.
30 Kalsiumkarbonaatin määrä tämän keksinnön mukaisesti valmistetun farmaseuttisen koostumuksen formulaatiossa (B) voi vaihdella alueella noin 0,5 - 25 % formulaation (B) painosta. Yhdisteet, joissa kalsiumkarbonaattia on noin 5 - 20 % ovat edullisia, yhdisteet, joissa kalsiumkarbo-35 naattia on noin 15 %, ovat edullisimpia.
8 89241 Tämän keksinnön mukaisesti valmistettujen farmaseuttisten koostumusten formulaatioissa (A) ja (B) on myös yhtä tai useampaa muuta farmaseuttisesti hyväksyttävää täyteainetta. Näitä täyteaineita ovat terapeuttisesti 5 inertit aineosat, jotka tunnetaan ja hyväksytään alalla. Tällaisia täyteaineita ovat esimerkiksi tavanomaiset kan-toaineet (kuten laktoosi, maissitärkkelys tai sen johdannaiset, talkki, steariinihappo tai sen suolat, metyylisel-luloosa tai sen johdannaiset, mm. hydroksipropyylimetyy-10 liselluloosa sekä vastaavat), säilöntäaineet, stabiloin tiaineet, disintegrantit, makeuttamisaineet, väriaineet, makuaineet, hapettumisen estoaineet, puskuriaineet ja vastaavat. Käytettävien aineiden tai aineen laadun ja määrän voi alan asiantuntija helposti määrittää standardimenetel-15 mien ja -käytännön avulla.
Edullisimpia tämän keksinnön mukaisesti valmistet tuja koostumuksia ovat ne, joissa formulaation (B) muina farmaseuttisesti hyväksyttävinä täyteaineina ovat pregela-tinoitu maissitärkkelys (Starch 1500), mikrokiteinen sel-20 luloosa (Avicel), tärkkelysglykolaattinatrium (Explotab) ja magnesiumstearaatti.
Edellä mainittujen täyteaineiden edulliset määrät ovat noin 25 - 45 %, 20 - 40 %, 1 - 10 % ja vastaavasti 0,1 - 1 % formulaation (B) painosta, edullisimpien mää-25 rien ollessa noin 35 %, 30 %, 5 % ja vastaavasti 0,55 %.
Edullisimpia tämän keksinnön mukaisesti valmistettuja koostumuksia ovat ne, joissa kolloidaalista piidioksidia ja sinkkistearaattia on läsnä muina farmaseuttisesti hyväksyttävinä täyteaineina formulaatiossa (A). Edulliset 30 määrät edellä mainittuja täyteaineita ovat noin 0,1 - 5 % ja vastaavasti noin 0,5 - 10 % formulaation (A) painosta edullisimpien määrien ollessa 0,5 % ja 1,5 %.
Keksinnön mukaisesti valmistetun farmaseuttisen yhdisteen aineosat kootaan moniosaisen, suun kautta annet-35 tavan, puristetun tabletin muotoon sen yleisen käytännön li g 89241 ja niiden menettelytapojen mukaan, jotka hyvin tunnetaan tavanomaisia formulointi- ja tuotantomenetelmiä käyttävän farmasian tieteen alalla.
Keksinnön mukainesti valmistettu moniosainen puris-5 tettu tabletti on kahden tai kolmen puristussyklin kautta muodostettu puristettu tabletti. Kussakin puristussyklissä käytetään vaihtoehtoisesti joko formulaatioista (A) tai (B) tehtyjä granulaatioita. Lopputuloksena on moniosainen puristettu tabletti, jossa on vähintään kaksi erillistä, 10 formulaation (A) tai (B) läsnäolon määrittämää osaa. Keksinnön mukaisesti valmistetusta tabletissa on vähintään kaksi erillistä osaa, toisessa formulaatiota (A) ja toisessa formulaatiota (B). Moniosainen puristettu tabletti voi olla joko kerrostabletti, puristuspäällystetty tablet-15 ti tai upotustabletti.
Kerrostabletti on tabletti, joka muodostuu kahdesta tai kolmesta selvästi erottuvasta kerroksesta tai granu-laatioalueesta yhteen puristettuna yksittäiset kerrokset päällekkäin. Kerrostabletit muistuttavat ulkonäöltään ker-20 rosvoileipää, sillä jokaisen kerroksen tai osan reunat ovat näkyvissä. Tällaiset tavanomaiset kerrostabletit valmistetaan yleisesti puristamalla granulaatio aikaisemmin puristetun granulaation päälle. Toimenpide voidaan toistaa, jolloin tuloksena on monikerroksisia tabletteja, 25 joissa on enemmän kuin kaksi kerrosta. Keksinnön mukaisesti valmistetussa kerrospuristetussa tabletissa on vähintään kaksi kerrosta tai erillistä osaa, joista yksi koostuu formulaatiosta (A) ja toinen formulaatiosta (B).
Puristuspäällystetty tabletti on sellainen tablet-: : 30 ti, jossa on sisällä ydin ja yksi tai useampia ulompia päällystekerroksia, jonka tai joiden ympäröimänä ydin kokonaan on. Näissä tableteissa on vähintään kaksi erillistä granulaatio-osaa, jotka on puristettu yhteen, eli sisempi ydinosa ja ulompi päällysosa. Tällaiset tabletit, joita 35 kutsutaan myös puristuspäällyste- tai kuivapäällystetable- 10 09241 teiksi, valmistetaan syöttämällä aiemmin puristettu ydin erityiseen tabletointikoneeseen ja puristamalla etukäteen puristetun ytimen ympärille yksi tai useampia muita granu-laatiokerroksia.
5 Puristuspäällysteisen tabletin muunnelma on upo- tustabletti, jota kutsutaan myös "täpläksi" tai "häränsil-mä"-tabletiksi. Ydinalue ei ole kokonaan ulomman peitteen ympäröimä, vaan sisempää ydinosaa vastaavan osan yksi pinta on näkyvissä. Näissä tableteissa on vähintään kaksi 10 erillistä granulaatioaluetta puristettuna yhteen eli upotettu osa ja alustaosa. Upotustabletit valmistetaan samalla tavalla kuin puristuspäällystetabletit, paitsi että yksi ydinosan pinta jätetään päällystämättä. Keksinnön mukaisesti valmistetuissa upotustableteissa on vähintään 15 kaksi erillistä osaa, yksi valmistettu formulaatiosta (A) ja toinen formulaatiosta (B).
Edullinen keksinnön mukaisesti valmistettu moniosainen puristettu tabletti on puristuspäällysteisen tabletin muodossa. Moniosaisia puristettuja tabletteja voi-20 daan yleisesti valmistaa kolmivaiheista menettelytapaa noudattaen, johon kuuluvat ytimen ja päällystekerroksen valmistus formulaatiosta (A) ja vastaavasti formulaatiosta (B), ydingranulaation puristus ydintabletiksi ja sen jälkeen päällystegranulaation puristus ydintabletin ympäril-25 le, jolloin saadaan kaksi erillistä osaa, joista sisempi ydinosa muodostuu formulaatiosta (A) ja ulompi päällyste-osa formulaatiosta (B).
Keksinnön mukaisesti valmistetut moniosaiset, puristetut tabletit voidaan kalvopäällystää käyttäen stan-30 dardiaineita ja -menetelmiä, jotka ovat paljon käytettyjä ja hyvin tunnettuja farmasian alalla.
Keksinnön edullisimmassa suoritusmuodossa tabletit formuloidaan ja valmistetaan käyttäen esimerkissä kuvattuja menetelmiä. Tämän esimerkin ei ole tarkoitus mitenkään 35 rajoittaa keksinnön suojapiiriä.
li li 89241
Esimerkki 1 a-[(1,1-dimetyylietyyli)fenyyli]-4-(hydroksidifenyyli-metyyli)-1-piperidinobutanolia ja pseudoefedriinihyd- rokloridia sisältävien tablettien valmistus_ 5 Vaihe A: Formulaatio (A)
Yhdistetään 110 g pseudoefedriinihydrokloridia (jauhettuna jos tarpeellista), 108 g hydroksipropyylime-tyyliselluloosaa (2208), 15 g natriumdodekyylisulfaattia (natriumlauryylisulfaattia) ja 1,5 g silikonidioksidia ja 10 sekoitetaan perusteellisesti käyttäen korkeaintensiteet-tistä seosta kuten Collette Gral. Valutetaan 1,5 g sink-kistearaattia 30 mesh:n seulan läpi, lisätään se edellä mainittuun seokseen ja jatketaan sekoittamista.
Muodostetaan tiiviitä tabletteja ("slugeja") tab-15 lettipuristinta käyttäen. Jauhetaan "slugit" ja jaetaan granulaatio karkeisiin ja hienoihin rakeisiin seulontavä-linettä käyttäen. Hieno pulveriseos voidaan ensin tiivistää, jolloin nopeutetaan "slugien" muodostumista. Muodostetaan "slugit" uudelleen, jauhetaan ja seulotaan karkeat 20 rakeet tarpeen vaatiessa sopivan granulaation aikaansaamiseksi .
Valutetaan 3,0 g sinkkistearaattia 30 meshrin seulan läpi, lisätään edellä mainittuihin hienoihin rakeisiin ja sekoitetaan V-sekoittimen kaltaisessa sekoittimessa.
25 Vaihe B: Formulaatio (B)
Yhdistetään 60 g a-[(1,1-dimetyylietyyli)fenyyli]- 4-(hydroksidifenyylimetyyli)-l-piperidinobutanolia, 85,7 g mikrokiteistä selluloosaa, 125 g pregelatinoitua maissitärkkelystä ja 87,5 g kalsiumkarbonaattia ja sekoi-30 tetaan perusteellisesti. Valmistetaan granuloiva liuos liuottamalla 17,5 g Polysorbate 80:a noin 177,3 g:aan puhdistettua vettä ja lisätään edellä mainittuun seokseen. Sekoitetaan, kunnes saadaan aikaan hyvinmuodostuneita rakeita. Märkäseulotaan granulaatio tarpeen vaatiessa.
35 12 89241
Kuivataan granulaatio alle 3 %:n kosteustasolle (0'Hausin kosteudenmittauslaite). Seulotaan kuivattu granulaatio karkeisiin ja hienoihin rakeisiin ja jauhetaan karkeat rakeet käyttäen Fitzmillin kaltaista hienonnusvä-5 linettä. Yhdistetään jauhetut karkeat rakeet ja hienot rakeet ja sekoitetaan sekoittimessa. Lisätään tähän gra-nulaatioon 191,3 g seosta, jossa on 10 g pseudoefedriini-hydrokloridia, 87,5 g mikrokiteistä selluloosaa, 62,5 g pregelatinoitua maissitärkkelystä ja 31,3 g tärkkelysgly-10 kolaattinatriumia ja sekoitetaan perusteellisesti. Lisätään 3,0 g magnesiumstearaattia (seulottuna) ja jatketaan sekoitusta, kunnes muodostuu sopiva seos.
Vaihe C: Tabletin puristus a. Puristuspäällvstettv tabletti 15 Syötetään ydingranulaatio [formulaatio (A)] tablet- tipuristimeen ja muodostetaan ydintabletti, jonka keskimääräinen paino on 290 - 310 mg, kovuus 1 - 7 kp (Schleu-ninger) ja paksuus 4,5 - 5,5 mm.
Syötetään ydintabletti tablettipuristimeen, jossa 20 on päällystegranulaatiota [gormulaatio (B)] ja puristetaan ulompi päällyste sisemmän ydintabletin ympärille valmiin puristuspäällysteisen tabletin saamiseksi. Tehdään noin 1 000 tablettia, joiden keskimääräinen paino on 835 - 905 mg, kovuus 5 - 15 kp (Schleuninger) ja murenevuus NMT 1 %. 25 b. Kerrostabletti
Syötetään formulaatiosta (A) ja formulaatiosta (B) valmistetut granulaatiot tablettipuristimeen, joka sopii tavanomaisten monikerrostablettien valmistukseen. Valmistetaan kerrostabletti, jossa yksi kerros on tehty formu-30 laatiosta (A) ja toinen formulaatiosta (B). Formulaatiosta (A) valmistetun kerroksen keskipainon tulee olla 290 - 310 mg. Tehdään noin 1 000 tablettia, joiden keskipainoksi tulee 835 - 905 mg.
I!
Claims (11)
1. Menetelmä moniosaisen, puristetun tabletin muodossa olevan farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi, 5 tunnettu siitä, että a) valmistetaan formulaatio (A) sekoittamalla kanta japerusainetta ja noin 100 - 120 mg sympatomimeettista lääkettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, jolloin kantajaperusaineena on seos, joka sisältää (i) 10 yhtä tai useampaa farmaseuttisesti hyväksyttävää, vesiliukoista, ionitonta selluloosaeetteriä, jonka määrä on noin 18 - 50 % formulaation (A) painosta, (ii) yhtä tai useampaa farmaseuttisesti hyväksyttävää, anionista pinta-aktiivista ainetta, jonka määrä on noin 2 - 20 % formu-15 laation (A) painosta, ja (iii) yhtä tai useampaa farmaseuttisesti hyväksyttävää täyteainetta, b) valmistetaan formulaatio (B) sekoittamalla toista kantajaperusainetta ja noin 20 - 70 mg piperidinoalka-nolia tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, jol- 20 loin toinen kantajaperusaine on seos, joka sisältää (i) kalsiumkarbonaattia, jonka määrä on noin 0,5 - 25 % formulaation (B) painosta, (ii) yhtä tai useampaa farmaseuttisesti hyväksyttävää, ionitonta pinta-aktiivista ainetta, jonka määrä on noin 1 - 10 % formulaation (B) painosta, ja 25 (iii) yhtä tai useampaa farmaseuttisesti hyväksyttävää täyteainetta, jolloin formulaatio (B) valinnaisesti sisältää myös 0 - noin 20 mg sympatomimeettistä lääkettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, ja c) puristetaan formulaatio (A) ja formulaatio (B) 30 moninkertaisesti, jolloin saadaan tabletti, jossa on yksi tai useampia formulaatiosta (A) valmistettuja erillisiä osia ja yksi tai useampia formulaatiosta (B) valmistettuja erillisiä osia, sillä ehdolla, että kun farmaseuttinen yhdiste on puristuspäällystetyn tabletin muodossa sisältä-35 en sisemmän ydinosan ja ulomman päällysosan, sisempi ydin- 14 89241 osa on valmistettu formulaatiosta (A) ja ulompi päällysosa formulaatiosta (B).
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että koostumus on puristepäällys- 5 tetyn tabletin muodossa.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että sympatomimeettinen lääke on pseudoefedriini.
4. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, 10 tunnettu siitä, että piperidinoalkanoli on a-[ (1,1-dimetyylietyyli )fenyyli] -4-( hydroksidifenyylime-tyyli)-l-piperidinobutanoli.
5. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että sympatomimeettinen lääke on 15 pseudoefedriini ja piperidinoalkanoli on a-[(1,1-dimetyylietyyli )fenyyli]-4-(hydroksidifenyylimetyyli)-l-piperi-dinobutanoli.
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että sisempi ydinosa sisältää noin 20 100 - 120 mg pseudoefedriinihydrokloridia ja ulompi pääl lysosa sisältää noin 20 - 70 mg a-[(1,1-dimetyylietyyli)-fenyyli]- 4-(hydroksidi fenyylimetyyli)-1-piperidinobuta-nolia ja 0 - noin 20 mg pseudoefedriinihydrokloridia.
7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, 25 tunnettu siitä, että sisemmän ydinosan kantaja-perusaine sisältää noin 5 - 15 % natriumdodekyylisulfaat-tia anionisena pinta-aktiivisena aineena.
8. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ulomman päällyskerroksen kan- 30 tajaperusaine sisältää noin 2 - 6 % yhdistettä Polysorbate 80 ionittomana pinta-aktiivisena aineena ja noin 5 - 20 % kalsiumkarbonaattia.
9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ulomman päällyskerroksen kan- 35 tajaperusaine sisältää noin 15 % kalsiumkarbonaattia. Il is 89241
10. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ulomman päällyskerroksen kan-tajaperusaine sisältää noin 2 - 6 % yhdistettä Polysorbate 80 ionittomana pinta-aktiivisena aineena ja noin 5 - 20 % 5 kalsiumkarbonaattia.
11. Patenttivaatimuksen 10 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ulomman päällyskerroksen kan-tajaperusaine sisältää noin 15 % kalsiumkarbonaattia. 16 89241
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US10593987A | 1987-10-07 | 1987-10-07 | |
| US10593987 | 1987-10-07 | ||
| US21130888A | 1988-06-24 | 1988-06-24 | |
| US21130888 | 1988-06-24 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI884545A0 FI884545A0 (fi) | 1988-10-03 |
| FI884545A7 FI884545A7 (fi) | 1989-04-08 |
| FI89241B FI89241B (fi) | 1993-05-31 |
| FI89241C true FI89241C (fi) | 1993-09-10 |
Family
ID=26803117
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI884545A FI89241C (fi) | 1987-10-07 | 1988-10-03 | Foerfarande foer framstaellning av en farmaceutisk sammansaettning i form av en flerdelad pressad tablett |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0311067B1 (fi) |
| JP (1) | JP2722219B2 (fi) |
| KR (1) | KR960007748B1 (fi) |
| CN (1) | CN1053570C (fi) |
| AU (1) | AU608069B2 (fi) |
| CA (1) | CA1314485C (fi) |
| DE (1) | DE3874072T2 (fi) |
| DK (1) | DK168270B1 (fi) |
| ES (1) | ES2046270T3 (fi) |
| FI (1) | FI89241C (fi) |
| GR (1) | GR3005542T3 (fi) |
| HU (1) | HU200916B (fi) |
| IE (1) | IE61130B1 (fi) |
| IL (1) | IL87943A (fi) |
| NO (1) | NO176746C (fi) |
| NZ (1) | NZ226482A (fi) |
| PH (1) | PH26155A (fi) |
| PT (1) | PT88682B (fi) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5314697A (en) * | 1992-10-23 | 1994-05-24 | Schering Corporation | Stable extended release oral dosage composition comprising loratadine and pseudoephedrine |
| DK0707475T3 (da) * | 1993-06-14 | 1997-12-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | Langsom frigørende, filmcoatet tablet af astemizol og pseudoephedrin |
| PT812195E (pt) * | 1995-02-28 | 2003-03-31 | Aventis Pharma Inc | Composicao farmaceutica para compostos de piperidinoalcanol |
| CA2217233A1 (en) * | 1995-04-03 | 1996-10-10 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Sucralfate containing pharmaceutical composition |
| EP0811374A1 (en) | 1996-05-29 | 1997-12-10 | Pfizer Inc. | Combination dosage form comprising cetirizine and pseudoephedrine |
| PT998272E (pt) * | 1997-08-26 | 2003-09-30 | Aventis Pharma Inc | Composicao farmaceutica para combinacao do descongestionante piperidinoalcanol |
| US6194431B1 (en) | 1998-04-14 | 2001-02-27 | Paul D. Rubin | Methods and compositions using terfenadine metabolites in combination with leukotriene inhibitors |
| US6232351B1 (en) * | 1998-05-22 | 2001-05-15 | Amway Corporation | Co-processed botanical plant composition |
| US6267986B1 (en) * | 1999-09-24 | 2001-07-31 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of a controlled drug delivery system containing pseudoephedrine and a long acting antihistamine |
| US20020094345A1 (en) | 2000-10-06 | 2002-07-18 | Sara Abelaira | Pharmaceutical compositions containing epinastine and pseudoephedrine |
| AU2008226791B2 (en) * | 2007-03-12 | 2014-01-16 | Nektar Therapeutics | Oligomer-antihistamine conjugates |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3558768A (en) * | 1969-12-19 | 1971-01-26 | Sterling Drug Inc | Sustained release pharmaceutical compositions |
| US3878217A (en) | 1972-01-28 | 1975-04-15 | Richardson Merrell Inc | Alpha-aryl-4-substituted piperidinoalkanol derivatives |
| US4254129A (en) | 1979-04-10 | 1981-03-03 | Richardson-Merrell Inc. | Piperidine derivatives |
| US4285957A (en) | 1979-04-10 | 1981-08-25 | Richardson-Merrell Inc. | 1-Piperidine-alkanol derivatives, pharmaceutical compositions thereof, and method of use thereof |
| JPS5788117A (en) * | 1980-11-21 | 1982-06-01 | Smithkline Corp | Gelatin capsule containing triamterene |
| JPS5877810A (ja) * | 1981-11-01 | 1983-05-11 | Taiho Yakuhin Kogyo Kk | ポリグリセロ−ル不飽和脂肪酸エステルを含む経口薬剤組成物 |
| IT1198386B (it) * | 1982-07-06 | 1988-12-21 | Lepetit Spa | Un prodotto a rilascio protratto contenente il suloctidile |
| IL70071A (en) * | 1982-11-01 | 1987-12-31 | Merrell Dow Pharma | Multilayered sustained release pharmaceutical tablets having non-uniform distribution of active ingredient |
| ZA838033B (en) * | 1982-11-01 | 1984-06-27 | Merrell Dow Pharma | Sustained release solid dosage forms having non-uniform distribution of active ingredient |
| ZA845180B (en) * | 1983-07-07 | 1986-02-26 | American Home Prod | Pharmaceutical composition containing a liquid lubricant |
-
1988
- 1988-09-30 CN CN88106981A patent/CN1053570C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1988-10-03 FI FI884545A patent/FI89241C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-10-04 CA CA000579286A patent/CA1314485C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-10-05 PH PH37643A patent/PH26155A/en unknown
- 1988-10-05 JP JP63250047A patent/JP2722219B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-10-05 AU AU23459/88A patent/AU608069B2/en not_active Expired
- 1988-10-06 NO NO884443A patent/NO176746C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-10-06 ES ES198888116540T patent/ES2046270T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-10-06 HU HU885184A patent/HU200916B/hu unknown
- 1988-10-06 IL IL87943A patent/IL87943A/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 1988-10-06 PT PT88682A patent/PT88682B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-10-06 EP EP88116540A patent/EP0311067B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-10-06 NZ NZ226482A patent/NZ226482A/xx unknown
- 1988-10-06 IE IE303388A patent/IE61130B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-10-06 DE DE8888116540T patent/DE3874072T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-10-06 DK DK559088A patent/DK168270B1/da active IP Right Grant
- 1988-10-07 KR KR1019880013062A patent/KR960007748B1/ko not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-08-27 GR GR920401871T patent/GR3005542T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL87943A (en) | 1992-02-16 |
| ES2046270T3 (es) | 1994-02-01 |
| NO176746B (no) | 1995-02-13 |
| EP0311067A1 (en) | 1989-04-12 |
| DK168270B1 (da) | 1994-03-07 |
| CN1053570C (zh) | 2000-06-21 |
| CA1314485C (en) | 1993-03-16 |
| NZ226482A (en) | 1990-09-26 |
| AU608069B2 (en) | 1991-03-21 |
| DK559088D0 (da) | 1988-10-06 |
| IE883033L (en) | 1989-04-07 |
| PH26155A (en) | 1992-03-18 |
| KR960007748B1 (ko) | 1996-06-12 |
| NO884443D0 (no) | 1988-10-06 |
| DE3874072D1 (de) | 1992-10-01 |
| PT88682B (pt) | 1992-12-31 |
| NO884443L (no) | 1989-04-10 |
| NO176746C (no) | 1995-05-24 |
| GR3005542T3 (fi) | 1993-06-07 |
| CN1032738A (zh) | 1989-05-10 |
| IE61130B1 (en) | 1994-10-05 |
| EP0311067B1 (en) | 1992-08-26 |
| HUT48816A (en) | 1989-07-28 |
| JPH01128925A (ja) | 1989-05-22 |
| FI89241B (fi) | 1993-05-31 |
| PT88682A (pt) | 1988-11-01 |
| DE3874072T2 (de) | 1993-04-08 |
| IL87943A0 (en) | 1989-03-31 |
| DK559088A (da) | 1989-04-08 |
| AU2345988A (en) | 1989-04-20 |
| HU200916B (en) | 1990-09-28 |
| KR890006236A (ko) | 1989-06-12 |
| FI884545A0 (fi) | 1988-10-03 |
| FI884545A7 (fi) | 1989-04-08 |
| JP2722219B2 (ja) | 1998-03-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4996061A (en) | Pharmaceutical composition for piperidinoalkanol-decongestant combination | |
| US4999226A (en) | Pharmaceutical compositions for piperidinoalkanol-ibuprofen combination | |
| US7718643B2 (en) | Pharmaceutical formulation | |
| FI89241C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en farmaceutisk sammansaettning i form av en flerdelad pressad tablett | |
| PL188271B1 (pl) | Sprasowana, stała, doustna postać dawkowania valsartanu | |
| RU2012131668A (ru) | Твердые лекарственные формы валсатрана и амлодипина и способ их получения | |
| PL179080B1 (pl) | Tabletka przeciwmigrenowa i sposób wytwarzania tabletki przeciwmigrenowej PL PL PL PL | |
| KR20190109892A (ko) | 에제티미브 및 로수바스타틴을 포함하는 약제학적 복합제제 | |
| FI92148B (fi) | Menetelmä -/4-(1,1-dimetyylietyyli)fenyyli/-4-(hydroksidifenyylimetyyli)-1-piperidiinibutanolin farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi | |
| JP2024524113A (ja) | シタグリプチン、ダパグリフロジン及びメトホルミンを含む経口用複合錠剤 | |
| US20080095846A1 (en) | Pharmaceutical compositions of antihistamine and decongestant | |
| KR102369607B1 (ko) | 암로디핀 및 로잘탄을 포함하는 고형 약제학적 조성물 | |
| CA2295822A1 (en) | Novel composition | |
| ES2323570T3 (es) | Nuevas composiciones farmaceuticas que contienen epinastina y pseudoefedrina. | |
| RU2214243C2 (ru) | Твердая лекарственная форма на основе карведилола | |
| KR20210074428A (ko) | 암로디핀, 로자탄 및 클로르탈리돈을 포함하는 약제학적 복합제제 | |
| TW202045170A (zh) | 一種含有腎臟鉀離子外排通道抑制劑的藥物組合物及其製備方法 | |
| WO2012089763A1 (en) | Separated formulations and granulations of cetyl myristate and cetyl palmitate combination |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: MERRELL DOW PHARMACEUTICALS INC. |
|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: AVENTIS INC. Free format text: AVENTIS INC. |
|
| MA | Patent expired |