JP7346744B2 - ヘルスケア製品における使用のための界面活性剤 - Google Patents

Description

関連出願の相互参照
本出願は、開示が全体として参照により本明細書に取り込まれる、２０１９年１２月２０日出願の米国特許仮出願第６２／９５１，９４３号の優先権を主張するものである。

分野
本開示は、ヘルスケア製品における使用のための界面活性剤に関係する。そのような界面活性剤は、アミノ酸のシロキサン誘導体を含んでいてもよく、該シロキサン誘導体は、表面活性特性を有する。

界面活性剤（表面活性特性を有する分子）は、洗剤からエアケア製品まで、そして化粧品までの範囲内の配合物中での商業的適用で広範に用いられる。表面活性特性を有する化合物は多くの場合、ヒト又は動物の健康を改善することを意図した配合物に添加される。幾つかのヘルスケア製品としては、医薬品、ニュートラシューティカルズ、ビタミン及び／又はミネラルサプリメント、並びに創傷ドレッシングが挙げられる。界面活性剤は、多くのヘルスケア指向又はヘルスケア関係の配合物中の重要成分であり、それは少なくとも一部の理由として、幾つかの界面活性剤が、簡便にサイズ測定された用量で含まれ得る有効成分、安定化剤、充填剤、賦形剤、アジュバント若しくは同様のものの量の増加を支援するため、そして／又は配合物中に界面活性剤を含むことが、製品の製造及び／若しくは包装において有用なためである。

界面活性剤は、無電荷、双性イオン性、陽イオン性、又は陰イオン性であってもよい。原則として、任意の界面活性剤分類（例えば、陽イオン性、陰イオン性、非イオン性、両性）が、クレンジング又はクリーニング適用に適するが、実際には多くのパーソナルケアクレンザー及び家庭用クリーニング製品が、２つ以上の界面活性剤分類からの２種以上の界面活性剤の組み合わせを配合されている。

多くの場合、界面活性剤は、相対的に非水溶性の疎水性「テール」基と、相対的に水溶性の親水性「ヘッド」基と、を有する両親媒性分子である。これらの化合物は、２種の液体の間、液体と気体の間、又は液体と固体の間の界面などの界面で吸着され得る。相対的に極性の成分と相対的に非極性の成分を含む系では、疎水性テールが、相対的に非極性の成分（複数可）と優先的に相互作用し、親水性ヘッドが、相対的に極性の成分（複数可）と優先的に相互作用する。水と油の間の界面の場合、親水性ヘッド基が、優先的に水中に広がり、疎水性テールが、優先的に油中に広がる。親水性ヘッド基は、水－気体の界面に添加されると、優先的に水中に広がり、疎水性テールは、優先的に気体中に広がる。界面活性剤の存在は、水分子の間の分子間相互作用の少なくとも一部を崩壊させて、水分子間の相互作用の少なくとも一部を、水分子の少なくとも一部と界面活性の間の一般により弱い相互作用と置き換える。このことが、低下された表面張力をもたらし、界面を安定化させることに役立ち得る。

界面活性剤は、充分に高い濃度では、極性溶媒への疎水性テールの暴露を限定するのに役立つ凝集体を形成する場合がある。そのような凝集体の１つが、ミセルである。典型的なミセルでは、分子が球の中に配列されて、界面活性剤（複数可）の疎水性テールが、優先的に球の内側に配置され、界面活性剤（複数可）の親水性ヘッドが、優先的にミセルの外側に配置され、ヘッドがより極性の溶媒と優先的に相互作用する。所与の化合物が表面張力に及ぼす効果と、それがミセルを形成する濃度が、界面活性剤の特徴を定義するものとして役立ち得る。

本開示は、界面活性剤を配合されたヘルスケア製品を提供し、そのようなヘルスケア製品としては、体表面での使用のための錠剤、粉末、液体、膏薬、軟膏、クレンザー、及び又はワイプ、並びに創傷ドレッシングが挙げられるが、これらに限定されない。これらの製品は、本明細書に開示された１つ又は複数の界面活性剤分類からの１種又は複数の界面活性剤を含むように配合されてもよい。

本開示は、ヘルスケア製品における使用のための界面活性剤を、表面活性特性を有するアミノ酸のシロキサン誘導体の形態で提供する。アミノ酸は、天然由来若しくは合成のアミノ酸であってもよく、又はそれらは、ラクタム、例えばカプロラクタムなどの分子の開環反応を介して得られてもよい。アミノ酸は、異なるタイプのシロキサン基で官能基化されて、表面活性特性を有する化合物を形成してもよい。特徴としてこれらの化合物は、低い臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）及び／又は液体の表面張力を低減する能力を有してもよい。

本開示は、式Ｉ

（式中、Ｒ^１及びＲ^２は、同一又は異なっていてもよく、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルからなる群から選択される少なくとも１つの基を含み、場合によりＣ_１～Ｃ_６アルキルは、酸素、窒素、若しくは硫黄原子、又はこれらの原子の少なくとも１つを含む基のうちの１つ又は複数を含んでいてもよく、アルキル鎖は、ヒドロキシル、アミノ、アミド、スルホニル、スルホネート、カルボニル、カルボキシル、及びカルボキシレートからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で場合により置換されていてもよく；ｎは、１～１２の整数であり；末端窒素は、Ｒ^３でさらに置換されていてもよく、ここでＲ^３は、水素、酸素、ヒドロキシル、及びＣ_１～Ｃ_６アルキルからなる群から選択される）で示される少なくとも１種の界面活性剤と；存在するならば、塩化物、臭化物、及びヨウ化物からなる群から選択される、化合物に会合された任意の対イオンと；少なくとも１種の有効成分と、を含む、活性剤（Active）を患者に送達するための配合物を提供する。

本開示はさらに、式Ｉ

（式中、Ｒ^１及びＲ^２は、同一又は異なっていてもよく、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルからなる群から選択される少なくとも１つの基を含み、場合によりＣ_１～Ｃ_６アルキルは、酸素、窒素、若しくは硫黄原子、又はこれらの原子の少なくとも１つを含む基のうちの１つ又は複数を含んでいてもよく、アルキル鎖は、ヒドロキシル、アミノ、アミド、スルホニル、スルホネート、カルボニル、カルボキシル、及びカルボキシレートからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で場合により置換されていてもよく；ｎは、１～１２の整数であり；末端窒素は、Ｒ^３でさらに置換されていてもよく、ここでＲ^３は、水素、酸素、ヒドロキシル、及びＣ_１～Ｃ_６アルキルからなる群から選択される）で示される少なくとも１種の界面活性剤と；存在するならば、塩化物、臭化物、及びヨウ化物からなる群から選択される、化合物に会合された任意の対イオンと、を含む、患者への活性剤の送達のための配合物を提供し、少なくとも１種の有効成分が、非限定的に、鎮痛剤、抗生物質、抗高血圧剤、化学療法薬、抗精神病薬、抗うつ薬、精神安定剤、プロトンポンプ阻害薬、及び抗真菌剤からなる群から選択される少なくとも１種の薬物からなる群から選択される。

本開示はさらに、式Ｉ

（式中、Ｒ^１及びＲ^２は、同一又は異なっていてもよく、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルからなる群から選択される少なくとも１つの基を含み、場合によりＣ_１～Ｃ_６アルキルは、酸素、窒素、若しくは硫黄原子、又はこれらの原子の少なくとも１つを含む基のうちの１つ又は複数を含んでいてもよく、アルキル鎖は、ヒドロキシル、アミノ、アミド、スルホニル、スルホネート、カルボニル、カルボキシル、及びカルボキシレートからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で場合により置換されていてもよく；ｎは、１～１２の整数であり；末端窒素は、Ｒ^３でさらに置換されていてもよく、ここでＲ^３は、水素、酸素、ヒドロキシル、及びＣ_１～Ｃ_６アルキルからなる群から選択される）で示される少なくとも１種の界面活性剤と；存在するならば、塩化物、臭化物、及びヨウ化物からなる群から選択される、化合物に会合された任意の対イオンと；少なくとも１種の有効成分と；バインダー、崩壊剤、滑剤、着色剤、及び／又は香味剤からなる群から選択される少なくとも１種の賦形剤と、を含む、活性剤を患者に送達するための固体の形態の配合物を提供する。

本開示はまた、式Ｉ

（式中、Ｒ^１及びＲ^２は、同一又は異なっていてもよく、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルからなる群から選択される少なくとも１つの基を含み、場合によりＣ_１～Ｃ_６アルキルは、酸素、窒素、若しくは硫黄原子、又はこれらの原子の少なくとも１つを含む基のうちの１つ又は複数を含んでいてもよく、アルキル鎖は、ヒドロキシル、アミノ、アミド、スルホニル、スルホネート、カルボニル、カルボキシル、及びカルボキシレートからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で場合により置換されていてもよく；ｎは、１～１２の整数であり；末端窒素は、Ｒ^３でさらに置換されていてもよく、ここでＲ^３は、水素、酸素、ヒドロキシル、及びＣ_１～Ｃ_６アルキルからなる群から選択される）で示される少なくとも１種の界面活性剤と；存在するならば、塩化物、臭化物、及びヨウ化物からなる群から選択される、化合物に会合された任意の対イオンと；少なくとも１種の有効成分と；水相及び非水相のどちらか又は両方と；場合により少なくとも１種の着色剤及び／又は少なくとも１種の香味剤と、を含む、活性剤を液体の形態で送達するための配合物を提供する。

本開示はさらに、式Ｉ

（式中、Ｒ^１及びＲ^２は、同一又は異なっていてもよく、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルからなる群から選択される少なくとも１つの基を含み、場合によりＣ_１～Ｃ_６アルキルは、酸素、窒素、若しくは硫黄原子、又はこれらの原子の少なくとも１つを含む基のうちの１つ又は複数を含んでいてもよく、アルキル鎖は、ヒドロキシル、アミノ、アミド、スルホニル、スルホネート、カルボニル、カルボキシル、及びカルボキシレートからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で場合により置換されていてもよく；ｎは、１～１２の整数であり；末端窒素は、Ｒ^３でさらに置換されていてもよく、ここでＲ^３は、水素、酸素、ヒドロキシル、及びＣ_１～Ｃ_６アルキルからなる群から選択される）で示される少なくとも１種の界面活性剤と；存在するならば、塩化物、臭化物、及びヨウ化物からなる群から選択される、化合物に会合された任意の対イオンと；少なくとも１種の有効成分と；水相と；非水性のものと；場合により少なくとも１種の着色剤及び／又は少なくとも１種の香味剤と、を含む、活性剤をエマルジョンの形態で送達するための配合物を提供する。

本開示はさらに、式Ｉ

（式中、Ｒ^１及びＲ^２は、同一又は異なっていてもよく、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルからなる群から選択される少なくとも１つの基を含み、場合によりＣ_１～Ｃ_６アルキルは、酸素、窒素、若しくは硫黄原子、又はこれらの原子の少なくとも１つを含む基のうちの１つ又は複数を含んでいてもよく、アルキル鎖は、ヒドロキシル、アミノ、アミド、スルホニル、スルホネート、カルボニル、カルボキシル、及びカルボキシレートからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で場合により置換されていてもよく；ｎは、１～１２の整数であり；末端窒素は、Ｒ^３でさらに置換されていてもよく、ここでＲ^３は、水素、酸素、ヒドロキシル、及びＣ_１～Ｃ_６アルキルからなる群から選択される）で示される少なくとも１種の界面活性剤と；存在するならば、塩化物、臭化物、及びヨウ化物からなる群から選択される、化合物に会合された任意の対イオンと；少なくとも１種の有効成分と；水相及び非水性のものと；場合により少なくとも１種の着色剤及び／又は少なくとも１種の香味剤と、を含む、活性剤をエマルジョンの形態で送達するための配合物を提供する。

本開示の上述及び他の特色、並びにそれらを実現する手法は、以下の態様の記載を添付の図面と合わせて参照することによってより明白となり、より良好に理解されよう。

図１は、実施例１ｂに記載された通りの、ｐＨ＝７で測定された塩素対イオンを有する、界面活性剤２での表面張力と濃度を対比したプロットを示す。 図２は、実施例２ｂに記載された通りの、界面活性剤３での表面張力と濃度を対比したプロットを示す。 図３は、実施例２ｂに記載された通りの、界面活性剤３での表面張力の変化としての動的表面張力と時間を対比したプロットを示す。 図４は、実施例３ｂに記載された通りの、界面活性剤４での表面張力と濃度を対比したプロットを示す。 図５は、実施例３ｂに記載された通りの、界面活性剤４での表面張力の変化としての動的表面張力と時間を対比したプロットを示す。 図６は、実施例４ｂに記載された通りの、界面活性剤５での表面張力と濃度を対比したプロットを示す。 図７は、実施例４ｂに記載された通りの、界面活性剤５での表面張力の変化としての動的表面張力と時間を対比したプロットを示す。

本明細書で用いられる語句「これらのエンドポイントを利用した任意の範囲内」は、値が列挙のより低い部分であるか、又は列挙のより高い部分であるかにかかわらず、任意の範囲がそのような語句の前に列挙された値の任意の２つから選択され得ることを文字通り意味する。例えば一対の値は、２つのより低い値、２つのより高い値、又はより低い値とより高い値から選択されてもよい。

本明細書で用いられる言語「アルキル」は、直鎖又は分枝鎖であり得る任意の飽和炭素鎖を意味する。
本明細書で用いられる語句「表面活性」は、会合された化合物が少なくとも部分的に溶解された媒体の表面張力、及び／又は他の相との界面張力を低下させることが可能であり、したがって液体／蒸気及び／又は他の界面で少なくとも部分的に吸着され得ることを意味する。用語「界面活性剤」は、そのような化合物に適用されてもよい。

不正確さの用語法に関係して、用語「約」及び「およそ」は、述べられた測定を包含し、述べられた測定に適度に近い任意の測定も包含する、測定をいうために互換的に用いられてもよい。述べられた測定に適度に近い測定は、関連の技術分野の当業者により理解され、即座に確認される通り、述べられた測定から適度に小さな量だけ逸脱する。そのような逸脱は例えば、測定誤差、又は性能を最適化するために行われた微細な調整に起因され得る。関連の技術分野の当業者がそのような適度に小さな差異についての値を即座に確認しないことが決定された場合には、用語「約」及び「およそ」は、述べられた値のプラス又はマイナス１０％を意味すると理解され得る。

値の範囲が、提供される場合、その範囲及び任意の他の言及された範囲の上限と下限の間の各介在値、又はその言及された範囲内の介在値が、本開示に包含される。例えば１μｍ～８μｍの範囲が、言及されている場合、２μｍ、３μｍ、４μｍ、５μｍ、６μｍ、及び７μｍに加え、１μｍ以上の値の範囲及び８μｍ以下の値の範囲も、明白に開示されるものとする。本明細書で用いられる用語「約」は、値の±５％、±１０％、又は±２０％が修正されていることを意味する。

用語「エマルジョン」又は「エマルジョン配合物」は、径が一般に１０ナノメートル～１００ミクロンの間である液滴の形態の２種の混和可能な液体のコロイド分散物を意味する。エマルジョンは、連続相が水溶液であるなら記号Ｏ／Ｗ（水中油）により表され、連続相が油であるならＷ／Ｏ（油中水）により表される。Ｏ／Ｗ／Ｏ（油中水中油）などのエマルジョンの他の例としては、連続油相に分散された水滴に含有される油滴が挙げられる。「物理的に安定した」エマルジョンは、（１）５００ｎｍ又は０．５μｍを超えない平均液滴サイズ、及び（２）５℃又は室温で指定された貯蔵期間に０．０５％を超えない５μｍより大きな脂肪（ＰＦＡＴ５）の体積加重パーセンテージとして表される大きな径の脂肪球の集団、のための普遍的限界を定義するＵＳＰ＜７２９＞の下での基準に適合するであろう。加えて、物理的に安定したエマルジョンは、５℃又は室温で指定の期間貯蔵、活性剤の可視結晶を有さないであろう。結晶は、４倍～１０倍の倍率で観察した場合に可視であると判断される。エマルジョンは、ＵＳＰ＜７２９＞の下での基準に適合し、活性剤の結晶が５℃又は室温で１週間、２週間、４週間、１か月、２か月、６か月、１年若しくは２年の期間、又は少なくとも１週間、２週間、４週間、１か月、２か月、６か月、１年若しくは２年の期間の貯蔵により可視にならなければ、物理的に安定している。

本開示の「化学的に安定した」エマルジョンは、活性成分（即ち、送達される治療活性剤）の濃度が適当な貯蔵条件下で少なくとも１か月間、 約２０％より多く変化しないものである。特定の態様において、本開示のエマルジョン中の活性剤濃度は、適当な貯蔵条件下で少なくとも１、２、３、４、５、６、９、１２、１５、１８、又は２４か月間、約５％、１０％、１５％又は２０％より多く変化しない。

一例において、本開示の安定したエマルジョン組成物は、広範囲の温度、例えば－２０℃～４０℃にわたり安定している。本開示の組成物は、約５℃～約２５℃で貯蔵されてもよい。

油中水エマルジョン中の「油相」は、水の相の溶解度限界を個別に超える配合物中の全ての成分をいい、これらは、蒸留水に１％未満の溶解度を一般に有する材料であるが、塩などの水の相の成分は、特定の油の溶解度を低下させて油相への分配をもたらす場合がある。油相は、油中水エマルジョンの非水性部分をいう。

油中水エマルジョン中の「水相」又は「水の相」は、存在する水、及び水溶性である、即ち水への溶解度限界を超えていない任意の成分４５をいう。本明細書で用いられる「水相」は、酸性化剤、アルカリ化剤、緩衝剤、キレート化剤、錯化剤及び可溶化剤、抗酸化剤及び抗微生物防腐剤、加湿剤、懸濁剤、及び／又は粘度調整剤、張度及び湿潤又は他の生体適合性材料などの医薬的に許容できる添加剤を含有し得る水含有液を包含する。水相は、油中水エマルジョンの非油分をいう。

「乳化剤」は、個々の油相及び水相への注入可能なエマルジョンの分離を阻止する化合物をいう。本開示において有用な乳化剤は一般に、（１）本開示の安定したエマルジョンの他の原料と相溶性があり、（２）エマルジョンに含有される薬物の安定性又は有効性と干渉せず、（３）調製物中で安定していて劣化せず、（４）非毒性である。

本明細書で用いられる用語「活性剤又は複数の活性剤」又は「有効成分」又は「複数の有効成分」は、ヒト及び／又は動物において有益な手法で作用する、又は作用すると思われる化合物をいい、本明細書において用いられるこれらの用語は、互換的に用いられてもよい。そのような化合物としては、医薬品、抗体、グラフト材料、移植片材料、ニュートラシューティカルズ、ビタミン、及びミネラルサプリメントが挙げられ、これらに限定されず、そのような活性剤は、単独又は他の活性剤との併用のどちらかで配合されてもよい。

本明細書で用いられる「ネイティブ粒子（ｎａｔｉｖｅ ｐａｒｔｉｃｌｅｓ）」は、任意の他の添加成分を含まない化合物の粒子をいい、即ち、活性剤のネイティブ粒子は、活性剤を含有して任意の添加された賦形剤（複数可）を含有しない粒子である。「薬物含有粒子」は、「活性剤のネイティブ粒子」及び１種又は複数の賦形剤を含む予備成形粒子をいう。薬物を含む粒子は、必然的にネイティブ粒子より大きなサイズである。薬物を含む粒子は、顆粒、ビーズ、ペレット、又はその他の方法でより小さな一次薬物粒子（ｐｒｉｍａｒｙ ｄｒｕｇ ｐａｒｔｉｃｌｅｓ）そのものを組み込み、流動及び移動のための従来の粉末の取り扱いに耐え得る他の操作された粒子若しくは集塊であり得る。

本明細書で用いられ、他に断りがなければ、「粒子サイズ」及び「実際の粒子サイズ」は、配合物中に任意の他の成分（複数可）を含まない化合物の粒子サイズ、即ち、活性剤のネイティブ粒子の粒子サイズ又は活性剤を含む粒子の粒子サイズをいい、これらの幾つかは、「ドラッグイン粒子（ｄｒｕｇ－ｉｎ ｐａｒｔｉｃｌｅｓ）」と称され得る。

Ｉ．少なくとも１種の活性剤を含む固体投与配合物
固体投与配合物は、粉末；少なくとも１種の液体の存在下若しくは非存在下で、マトリックスに印刷すること若しくは固体を圧縮すること、のどちらかにより形成される錠剤；又はカプセルとして、配合された少なくとも１種の活性剤を含むが、これに限定されない。

幾つかの態様は、活性剤又は活性剤粒子が、界面活性剤、分散剤、賦形剤、バインダー、甘味剤及び香味剤からなる群から選択される少なくとも１種の他の非活性剤の存在下で配合された錠剤又はカプセルを包含する。

幾つかの態様は、少なくとも１種の活性剤を、界面活性剤、分散剤、賦形剤、バインダー、甘味剤及び香味剤からなる群から選択される少なくとも１種の他の非活性剤と共に圧縮することにより、活性剤又は活性剤粒子が配合された錠剤を包含する。

幾つかの態様は、少なくとも１種の活性剤を、界面活性剤、分散剤、賦形剤、バインダー、甘味剤及び香味剤からなる群から選択される少なくとも１種の他の非活性剤と同じ外包の中でカプセル化することにより、活性剤又は活性剤粒子が配合されたカプセルを包含する。

本発明の幾つかの形態は、高濃度の少なくとも１種の活性化合物を含む配合物であり、これらの配合物の幾つかは、貯蔵及び取り扱いに耐える低い摩損度及び充分な硬度を呈し、同時に極めて急速な崩壊速度を呈し、経口投与された場合に一般に許容できる風味であり得る。

幾つかの形態において、急速分散可能な固体投与剤形は、活性剤と、少なくとも１種の崩壊剤及び少なくとも１種のバインダー及び少なくとも１種の界面活性剤などの具体的賦形剤を含むバルク材料と、の薬物含有粒子を含む多孔質で三次元印刷されたマトリックスを含んでいてもよい。バルク材料は、滑剤、甘味剤及び／又は香味剤などの少なくとも１種の追加的賦形剤をさらに含んでいてもよい。

幾つかの態様において、マトリックスは、粉末への印刷液（ｐｒｉｎｔｉｎｇ ｆｌｕｉｄ）の付着により形成されてもよく、それにより粉末の粒子がバインダーにより結合されるようになる。マトリックスは、多孔質で、定義された全体的嵩密度、水性流体中での崩壊（分散）時間、水性流体への溶解時間、及び水分含量を有していてもよい。幾つかのマトリックスは、少量の水性液に接触又は浸漬された場合に、充分な硬度と、低い摩損度と、急速な分散速度とのバランスを提供する。本発明の幾つかの態様は、ａ）マトリックスの硬度が約１～約７キロポンド（ｋｐ）、約１～約３ｋｐの範囲内であるもの；ｂ）マトリックスが、１５ｍｌの水又は唾液に入れられた場合に、１０秒以下で分散するもの；ｃ）マトリックスを形成するのに用いられる印刷液によって、バインダーがマトリックスに導入されるもの；ｄ）マトリックスを形成するのに用いられる原末によって、バインダーがマトリックスに導入されるもの；ｅ）マトリックスが約１５０ｍｇ～約６００ｍｇの活性剤を含むもの；ｆ）マトリックスが１０～４０の印刷されたインクリメンタル層（ｉｎｃｒｅｍｅｎｔａｌ ｌａｙｅｒ）を含むもの；ｇ）インクリメンタル層の厚さ（高さ）が０．００６～０．０１４インチ又は０．００８～０．０１２インチの範囲内であるもの；ｈ）マトリックスが多孔質で非圧縮のもの、を包含する。

幾つかの態様において、活性剤は、結晶形態で存在する。その全ての多形が、企図される。活性剤又は任意の他の材料の結晶性が、非晶質材料の存在を決定する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）により決定され得る。幾つかの態様において、活性剤は、非晶質形態で、原末又はマトリックス中に存在する。

幾つかの態様は、結合された甘味剤、バインダー、崩壊剤、界面活性剤、及び活性剤の薬物含有粒子を含み、バインダーがマトリックスに結合している、三次元印刷マトリックスを含む口内分散性投与剤形を立証した。マトリックスは、活性剤そのものにより結合されていても、又は結合されていなくてもよい。配合物が、印刷液によって形成されるなら、理想的には印刷液は、三次元印刷工程の間、任意の実質的量の活性剤を溶解しない。

幾つかの態様において、活性剤含有粒子は、少なくとも１種の活性剤と、少なくとも１種、少なくとも２種、少なくとも３種、少なくとも４種又は少なくとも５種の医薬賦形剤とを含む。幾つかの態様において、薬物含有粒子は、活性剤と、少なくとも１種のバインダーと、少なくとも１種の界面活性剤と、少なくとも１種の崩壊剤と、を含む。活性剤含有粒子は、甘味剤及び／又は香味剤をさらに含んでいてもよい。幾つかの態様において、薬物含有粒子は、ＯＸＣと、少なくとも１種のバインダーと、少なくとも１種の界面活性剤と、少なくとも１種の崩壊剤と、を含む。本発明の幾つかの態様は、ａ）マトリックス中の薬物含有粒子の含量が、最終投与剤形のマトリックスの総重量に基づき５５～８５重量％、６０～８０重量％又は６５～７０重量％の範囲内であるもの；ｂ）薬物含有粒子が崩壊剤、バインダー、界面活性剤、及び活性剤のネイティブ粒子を含むもの；ｃ）薬物含有粒子中のＯＸＣのネイティブ粒子の含量が、薬物含有粒子の最終重量に基づき５５～８５重量％、６０～８０重量％又は６５～７０重量％の範囲内であるもの；ｄ）薬物含有粒子中の崩壊剤の含量が、薬物含有粒子の最終重量に基づき０～３０重量％、１～１５重量％、又は２～５重量％の範囲内であるもの；ｅ）薬物含有粒子のバインダーの含量が、薬物含有粒子の最終重量に基づき０～１０重量％、１～７重量％、又は２～５重量％の範囲内であるもの；ｆ）薬物含有粒子の界面活性剤の含量が、薬物含有粒子の最終重量に基づき０～１０重量％、１～５重量％、又は１．４～４．２重量％の範囲内であるもの；ｇ）薬物含有粒子が、湿性造粒により製造されたもの、を包含する。

本発明の一形態は、少なくとも１種の活性剤と、少なくとも１種の甘味剤と、少なくとも１種のバインダーと、少なくとも１種の崩壊剤と、少なくとも１種の界面活性剤と、少なくとも１種の滑剤と、を含む口内分散性三次元印刷マトリックスを提供し、マトリックスは、バインダーにより結合された粒子を含み；マトリックスは、多孔質で非圧縮であり；マトリックスは、容量１５ｍｌの水性流体に１５秒未満で分散し；活性剤は、活性剤と担体としての少なくとも１種の医薬賦形剤との小さな粒子を含む薬物含有粒子に含まれ、マトリックス中の活性剤の含量は、マトリックスの総重量に基づき３５～６０重量％の範囲内である。

薬物を含む粒子、特に湿式造粒により調製された顆粒は、１～３ｋＰの範囲内の硬度及び１５秒以下又は１０秒以下の水への分散時間を有する活性剤を含む、急速に分散可能な３ＤＰマトリックスを調製するために用いられ得る。適切な薬物含有粒子は、６５～７０重量％の活性剤、２１．５～２３重量％の希釈剤／崩壊剤、例えば微結晶セルロース、３～５重量％のスーパー崩壊剤、例えばエコスカルメロース（ｅｃｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ）、１～４．５重量％の界面活性剤、 例えばラウリル硫酸ナトリウム、及び２．５～５重量％のバインダー、例えばヒドロキシプロピルセルロースを含む。高剪断性湿式造粒により生成された薬物含有粒子は、約６０～１００ミクロンのＤＶＯ．５を有した。

幾つかの態様において、マトリックスは、少量の水性流体に急速に分散する（崩壊する）。本発明の幾つかの態様は、マトリックスが、少量の水性流体に入れられた場合に、約３０秒以下、約２０秒以下、約１５秒以下、約１０秒以下、又は約５秒以下で分散するものを包含する。幾つかの態様において、崩壊時間は、ＵＳＰ＜７０１＞に従って決定される。

１．活性剤
活性剤は、ヒト又は動物の健康に有益な効果を有する、又は有すると考えられる任意の化合物を包含し得る。そのような活性剤としては、専ら処方箋により、又は処方箋がなくとも利用可能になり得る医薬化合物；ビタミン、ミネラルなどのサプリメント；乳児用粉ミルク；及び代用食、エネルギー飲料、及び／又はバー並びに同様のものが挙げられるが、これに限定されない。

活性剤を含む粒子は、約５０～約４００ミクロン、約５０～約３００ミクロン、約５０～約２５０ミクロン、約６０～約２５０ミクロン、約６０～約１００ミクロン、又は約７５～約２５０ミクロンの範囲内の平均（ａｖｅｒａｇｅ）、平均値（ｍｅａｎ）、又は中央値粒子サイズを有する。

幾つかの態様において、活性剤のネイティブ粒子は、約１～約９０ミクロン、約１～約７５ミクロン、約１～約５０ミクロン、約１～約３０ミクロン、約１～約１５ミクロン、約１～約１０ミクロン、約２～約１４ミクロン、約１０～約８０ミクロン、約２０～約７０ミクロン、約２０～約６０ミクロン、又は約３０～約５０ミクロンの範囲内の平均、平均値、又は中央値粒子サイズを有する。幾つかの態様において、ＯＸＣネイティブ粒子は、約１００ミクロン未満のＤＶ９０、約９０ミクロン未満のＤＶ９０、約７５ミクロン未満のＤＶ９０、約５０ミクロン未満のＤＶ９０、及び／又は約７５ミクロン未満のＤＶ５０、約５０ミクロン未満のＤＶ５０、約４０ミクロン未満のＤＶ５０、約３０ミクロン未満のＤＶ５０、約２０ミクロン未満のＤＶ５０、約１０ミクロン未満のＤＶ５０、約５ミクロン未満のＤＶ５０、約１～約４０ミクロンのＤＶ５０、約１～約３０ミクロンのＤＶ５０、約１～約２０ミクロンのＤＶ５０、約５～約１５ミクロンのＤＶ５０、及び／又は約３０ミクロン未満のＤＶ１０、約２０ミクロン未満のＤＶ１０、約１０ミクロン未満のＤＶ１０、約５ミクロン未満のＤＶ１０、約１ミクロン未満のＤＶ１０を有する粒子サイズ分布を有する。これらのＤＶ１０、ＤＶ５０及びＤＶ９０値の全ての組み合わせ及び範囲が、企図される。ネイティブ粒子のサイズ分布及び／又は効果的な粒子サイズ分布は、モノモーダル、バイモーダル又はマルチモーダルであり得る。活性剤は、それぞれが自身のネイディブ粒子のサイズ分布及び／又は調製方法を有する、２つ以上の異なるネイティブ薬物粉末の混合物として存在し得る。薬物含有粒子は、それぞれが自身の効果的な粒子サイズ分布及び／又は調製方法を有する、２つ以上の異なる粉末の混合物として存在し得る。幾つかの態様において、活性剤は、粉砕された第一の形態と、微粒子化された第二の形態と、を含む。第一の形態の量は、０～２５重量％、１０～１５重量％、又は１３～１５重量％の範囲内であり得、第二の形態の量は、それぞれ１００～７５重量％、９０～８５重量％、又は９７～８５重量％の範囲内であり得る。

本発明の幾つかの態様は、活性剤を含むマトリックスが約１５０～約１２００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０５０ｍｇ、又は約１２００の活性剤を含むものを包含する。

２．賦形剤
ヘルスケア配合物中の賦形剤は、配合物中の媒体及び／又は充填剤として役立つ固体配合物に添加された通例通り定義された不活性化合物である。医薬的有効成分を、多孔質構造（結合された粒子のマトリックス）に緩やかに包ませて、適当な水性流体、例えば唾液の存在下で急速な分散に供させる、小分子及びポリマーの両方の最も医薬的に許容できる賦形剤が用いられ得る。本発明の三次元印刷工程での使用に適したこれらの賦形剤の幾つかが、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（Ｅｄｓ． Ａ． Ｗａｄｅ ａｎｄ Ｐ． Ｊ． Ｗｅｌｌｅｒ， Ｓｅｃｏｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ， Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ， Ｌｏｎｄｏｎ， １９９４）に列挙される。

他に明確に言及されない限り、本明細書で用いられる賦形剤は、充填剤、バルキング剤、及び同様のものとして用いられる、又は通例そのように称される化合物をいうことができ、これらの名称が網羅的でなく、それらが排他的でなく、例えば具体的賦形剤が、希釈剤及び充填剤の両方に役立ち得ると理解されている。他に明確に言及されない限り、本明細書で用いられる賦形剤は、バインダー、コーティング、崩壊剤、甘味剤、香味剤、及び滑剤として用いられる、又は通例そのように称される化合物をいうことができる。

賦形剤は、所与の配合物の安定性、感覚刺激特性及び／又は物理的特性に影響を及ぼし得る。活性剤の所与の配合物中の活性剤と賦形剤の重量比は、所与の配合物の治療的、物理的、外観的、及び又は感覚刺激特性を変化させるため様々であり得る。

固体投与剤形のための適切なタイプの賦形剤としては、バインダー、崩壊剤、分散剤、充填剤、甘味剤、滑剤、香味剤、界面活性剤、保湿剤、防腐剤及び希釈剤が挙げられる。従来の医薬的賦形剤が、用いられ得るが、それらは、いつも伝統的な医薬的処理と同じ手法で精密に機能するとは限らない。

活性剤の配合物中の少なくとも１種の賦形剤の添加は、投与剤形中の薬物の硬度、分散時間、摩損度、投与剤形サイズ及び用量などの配合物の特性への影響を有し得る。薬物含有粒子中の賦形剤含量が、過度に低ければ、投薬の性能が、犠牲にされ得る。薬物含有粒子中の賦形剤含量が、過度に高ければ、粒子中に適切な用量の活性剤を含むように、投与剤形サイズが増加されなければならない可能性がある。

３．バインダー
バインダーは、固体配合物に添加され得る賦形剤のサブクラスである。活性剤の固体配合物は多くの場合、同一又は他の活性剤並びに又は甘味剤、香味剤及び防腐剤などの他の賦形剤をはじめとする他の成分などの固体配合物中の粒子の間の会合を促進する化合物であるバインダー。本発明の配合物中で用いられ得る適切なバインダーとしては、ゼラチン、セルロース、セルロースの誘導体、ポリビニルピロリドン、デンプン及び糖類が挙げられるが、これらに限定されない。例示的なバインダーとしては、噴霧乾燥されたラクトース、フルクトース、スクロース、デキストロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトールが挙げられるが、これらに限定されない。

１つ又は複数のバインダーが、印刷されたマトリックス中に含まれ得る。バインダーは、原末、薬物含有粒子及び／又はプリントヘッドを通して分散された印刷液のどれかに含まれてもよい。バインダーは、各出現の際に独立して選択される。バインダーがプリントヘッドから印刷液により接触される場合、又はバインダーが、印刷液に存在する（即ち、可溶性である）場合のどちらかで、バインダーへの、そして／又はバインダーによる、粒子の接着が起こる。バインダーは、好ましくは水溶性であるか、水性流体に可溶性であるか、一部が水溶性であるか、又は一部が水性流体に可溶性である。幾つかの態様において、印刷液は、０～１０重量％のバインダーを含む。幾つかの態様において、原末は、＞０～５０重量％まで、１０％～４５％、２０％～４５％、２５～４０％、２５～３５重量％のバインダーを含む。幾つかの態様において、薬物含有粒子は、＞０～１０％、２～１０％、２～７％、又は２～５重量％のバインダーを含む。幾つかの態様において、印刷されたマトリックスは、＞０～５０％ｗｉｔ、１０％～４５％、２０％～４５％、２５～４０重量％のバインダーを含む。幾つかの態様において、バインダーは、印刷液に存在しない、又はバルク材料に存在しない。

適切なバインダーとしては、水溶性合成ポリマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、ラクチトール、エリトリトール、アルファー化デンプン、化工デンプン、アラビノガラクタンが挙げられる。好ましいバインダーとしては、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、マンニトール、ヒドロキシプロピルセルロース、又はそれらの組み合わせが挙げられる。

４．界面活性剤
本発明の固体経口投与配合物は、１種又は複数の界面活性剤を含んでいてもよい。界面活性剤は、レシピエントの口の内部に接触すると、そして／又はさらに患者により摂取されると、固体経口投与の崩壊速度を上昇させるように本発明の配合物中に含まれていてもよい。本発明の固体投与配合物は、両性界面活性剤、双性イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤であり得る少なくとも１種の界面活性剤、そして場合により両性界面活性剤、双性イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤であり得る少なくとも１種の他の界面活性剤、又はそれらの組み合わせを含んでいてもよい。そのような界面活性剤は、本明細書に記載された本質的成分と物理的及び化学的に適合性がなければならない、又はその他に過度の製品安定性、美容性、若しくは性能を付与してはならない。

本発明の幾つかの態様は、ａ）少なくとも１種の界面活性剤が、投与剤形の最終重量に基づき０．５～７．０重量％の範囲内の量で存在し；ｂ）少なくとも１種の甘味剤が、投与剤形の最終重量に基づき０．０１～２．０％の範囲内の量で存在し；ｃ）少なくとも１種のバインダーが、投与剤形の最終重量に基づき５～１５％の範囲内の量で存在し；ｄ）少なくとも１種の崩壊剤が、投与剤形の最終重量に基づき１０～３０％の範囲内の量で存在し；そして／又は少なくとも１種の滑剤が、投与剤形の最終重量に基づき０～２％の範囲内の量で存在する、固体配合物を包含する。

本開示の固体経口投与配合物における使用のための適切な界面活性剤は、式Ｉ

（式中、Ｒ^１及びＲ^２は、同一又は異なっていてもよく、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルからなる群から選択される少なくとも１つの基を含み、場合によりＣ_１～Ｃ_６アルキルは、酸素、窒素、若しくは硫黄原子、又はこれらの原子の少なくとも１つを含む基のうちの１つ又は複数を含んでいてもよく、アルキル鎖は、ヒドロキシル、アミノ、アミド、スルホニル、スルホネート、カルボニル、カルボキシル、及びカルボキシレートからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で場合により置換されていてもよく；ｎは、１～１２の整数であり；末端窒素は、Ｒ^３で場合によりさらに置換されており、ここでＲ^３は、水素、酸素、ヒドロキシル、及びＣ_１～Ｃ_６アルキルからなる群から選択される）で示される１種又は複数の界面活性剤及び／又は共界面活性剤と；存在するならば、塩化物、臭化物、及びヨウ化物からなる群から選択される、化合物に会合された任意の対イオンと、を含む。

詳細には適切な界面活性剤又は共界面活性剤は、本明細書に記載された界面活性剤１～６のいずれかの１つ又は複数を含んでいてもよい。
固体経口投与配合物中の界面活性剤系の濃度は、即座に製造され得、貯蔵され得、そしてヒト又は動物患者に投与され得る配合物を提供するのに充分でなければならない。

印刷された固体配合物において、印刷液、原末及び活性剤含有粒子に界面活性剤を含むことは、最小量の水に入れられた場合に３ＤＰ投与剤形の急速な分散の確保を支援する。界面活性剤は、粒子の湿潤を増進するのに役立ち得る。界面活性剤は、界面活性剤を含まずに配合された別の３ＤＰ投与剤形に比較して、分散を増進するのに充分な量のみで存在する必要がある。しかし界面活性剤が、過度に多量で存在するならば、それは、投与剤形の食感、性能及び／又は物理的特性に負の影響を及ぼす場合がある。界面活性剤は、活性剤を含む顆粒、原末及び／又は印刷液中に含まれ得る。幾つかの態様において、薬物含有粒子中に存在する界面活性剤の総量は、薬物含有粒子に対する重量に基づき約０～５％、＞０～５％、１～４．２％、２～３重量％の範囲内である。幾つかの態様において、活性剤含有粒子を除く原末中に存在する界面活性剤の量は、原末に対する重量に基づき約０～５％、＞０～５％、１～４．２％、２～３重量％の範囲内である。

５．崩壊剤
崩壊剤は、配合物の物理的特性を適合させるために固体配合物に添加される賦形剤のタイプである。多くの固体配合物は、マトリックスの硬度、摩損度及び分散時間を制御するための重要な原料である少なくとも１種のバインダー及び少なくとも１種の崩壊剤を含む。一般に、バインダー量が大きくなるほど、固体配合物の硬度が高くなり、摩損度が低くなり、分散時間が緩徐になる。その一方で、崩壊剤の量の増加は、より低い硬度、摩損度の上昇及びより急速な分散時間を提供する。したがって固体配合物は、均衡のとれた量のバインダー及び崩壊剤を含んでいてもよい。

適切な崩壊剤としては、微結晶セルロース（ＭＣＣ）、クロスカルメロース（架橋カルボキシメチルセルロース）、粉末セルロース又はそれらの組み合わせが挙げられる。好ましい崩壊剤としては、微結晶セルロース、例えばＡＶＩＣＥＬ（Ｒ）ＰＨ１０１、微結晶セルロースの２つの等級の組み合わせ、及びクロスカルメロースが挙げられる。ＡＶＩＣＥＬ（Ｒ）の適切な等級は、以下の表に要約されている。投与剤形は、指定された等級の１つ又は組み合わせを含み得る。単一の等級又は等級の組み合わせを含有するそのような態様の全てが、企図される。

成分のマトリックスを印刷することにより形成された固体配合物の場合、配合物は、印刷されたマトリックスに含まれ得る１種又は複数の崩壊剤を含んでいてもよい。崩壊剤は、原末及び／又は薬物含有粒子中に存在し得る。崩壊剤は、各出現で独立して選択される。幾つかの態様において、原末は、３～２０重量％、３～１５重量％、４～１２重量％、又は１０～１６重量％の崩壊剤を含む。幾つかの態様において、薬物含有粒子は、１５～３５重量％、２０～３０％又は２５～３０重量％％の崩壊剤を含む。

６．甘味剤
甘味剤は、感覚刺激特性を改変するために配合物に添加され得る賦形剤のタイプである。１種又は複数の甘味剤は、固体配合物、例えば印刷されたマトリックスを含む固体配合物に含まれ得る。甘味剤は、原末、薬物含有粒子、及び／又は固体を形成するために用いられる印刷液などの流体の中に存在し得る。固体マトリックスを印刷することにより形成された配合物において、少なくとも１種の甘味剤が、少なくとも１種の印刷液中に存在する場合に、より良好な矯味が観察される。甘味剤は、各出現で独立して選択されてもよい。印刷液、薬物含有粒子及び／又は原末は通例、少なくとも１種の甘味剤を有し得る。幾つかの態様において、原末は、＞０～５％重量％、又は＞０～２％重量％、又は＞０～１．５重量％の甘味剤を含む。幾つかの態様において、印刷液は、＞０～５％重量％、＞０～４％重量％、＞０～３％重量％、＞０～２％重量％、０．１～５％重量％、０．１～４％重量％、０．１～３％重量％、０．１～２％重量％、０．５～３重量％又は１～３重量％の甘味剤を含む。幾つかの態様において、薬物含有粒子は、０～５重量％の甘味剤を含む。

適切な甘味剤は、グリチルリチン酸誘導体、例えばＭａｇｎａｓｗｅｅｔ（グリチルリチン酸モノアンモニウム）、スクラロース及びそれらの組み合わせからなる群から選択されてもよい。印刷液中の好ましい甘味剤は、スクラロースである。甘味剤は、少なくとも印刷液中に存在するが、原末中にも存在してよい。

７．香味剤
香味剤は、感覚刺激特性を改変するために配合物に添加され得る賦形剤のタイプである。１種又は複数の香味剤が、マトリックス中に含まれ得る。香味剤は、原末、薬物含有粒子、及び／又は印刷液中に存在し得る。香味剤は、好ましくは水溶性、水性流体に可溶性、一部が水溶性、又は一部が水性流体に可溶性である。香味剤は、原末中に存在するなら、好ましくは原末の調製前に担体粉末に塗布された形態で存在する。適切な担体粉末としては、デンプン、化工デンプン、セルロース、及び香味剤を吸収すること、吸着すること、包み込むこと、又はカプセル化することが可能な他の粉末を挙げることができる。幾つかの態様において、印刷液は、０～５重量％％、０．０１～１．０重量％、又は０．０５～０．５重量％の香味剤を含む。幾つかの態様において、原末は、０．１～１０重量％、又は１～１０重量％、２～８重量％、３～７重量％の、香味剤を組み込んだ担体粉末を含む。幾つかの態様において、印刷されたマトリックスは、０～１０重量％、０．０１～１０重量％の香味剤を含む。幾つかの態様において、香味剤は、印刷液に存在しない、又はバルク材料に存在しない。適切な香味剤としては、ペパーミント、スペアミント、ミント、バニラ、オレンジ、レモン、シトラス、ライム、グレープ、チェリー、ストロベリー、チョコレート、コーヒー又はそれらの組み合わせが挙げられる。

ＩＩ．固体配合物を作製する方法
少なくとも１種の活性剤を含む錠剤が、当該技術分野で公知である任意の手段により製造されてもよい。例示的な方法としては、直接圧縮、乾式造粒、及び湿式造粒が挙げられる。これらの工程のステップは、当産業で知られた順序で実践される以下のステプのいずれかを含んでいてもよい。これらのステップは、固体原料を互いに混合すること、又は固体原料を、最終的な乾燥配合物を形成するのに充分少量の液体と混合すること、を含む。別の通例用いられるステップは、造粒、つまり均一で理想的には類似のサイズ及び形状の粒子を作り出すために通例用いられる工程である。配合物に応じて、造粒ステップは、最終配合物の個々の成分で、最終配合物の成分の混合物で、又は最終配合物で実践されてもよい。

固体配合物を作出する工程が、液体、ゲル、若しくはペーストを最初に作出するステップを含むなら、又は配合が、少なくとも１種の固体原料を少なくとも１種の液体原料と混合するステップを含むなら、錠剤を形成させる工程は、配合物を乾燥させる工程を含む可能性がある。適切な乾燥工程は、配合物の成分及び所望の最終産物に依存するであろう。適切な乾燥工程としては、真空乾燥、噴霧乾燥、流動層乾燥、凍結乾燥、パン又はトレイでの乾燥、及び当該技術分野で公知である任意の方法が挙げられる。錠剤を作り出すための当該技術分野で公知である従来の手段は、配合物の所望の最終組成を含む混合物を圧縮することを含む。錠剤を形成させるために通例用いられる機器としては、スタンピング及びロータリープレスが挙げられる。一般に錠剤は、看護される患者集団への経口投与を容易にするようなサイズ及び形状にされる。

錠剤を配合するためのさらに別の例示的方法としては、少なくとも１種の活性剤を含むマトリックスの三次元印刷が挙げられる。この工程の幾つかの変法の幾つかの要約が、実施例の節に見出され得る。

ＩＩＩ．液体配合物
液体配合物としては、液体有効成分、適切な溶媒、例えば水に溶解された有効成分、ゲル若しくはペーストに配合された有効成分、又は液体、ペースト、ローション若しくは軟膏に懸濁された粒子の形態の有効成分で作製された配合物を挙げることができる。

ＩＶ．少なくとも１種の活性剤を含むエマルジョン
ヘルスケア適用において有用な幾つかの化合物は、ヒト又は動物患者の体内又は体表面における使用に適した溶媒に特に可溶性でなく、その上、ヘルスケア適用における個々の使用の配合物をクレンジングすることにおいて有用な幾つかの化合物は、そのような適用に効用があるその他の溶媒にあまり可溶性でない場合がある。幾つかのそのような化合物は、ヘルスケア適用における使用に適したエマルジョンに配合されてもよい。

活性剤を含むエマルジョンは、非限定的に以下のものをはじめとする、患者に直接適用することを意図した外用薬として用いられても、又は外用薬の中に含まれてもよい：膏薬、軟膏、坐剤、ローション、点滴薬、及びスクラブ。活性剤は、患者に経口的に、肛門内に、又は吸入により投与され得るエマルジョン中に配合されてもよい。活性剤は、静脈内又は非経口投与に適したエマルジョン中に配合されてもよい。

活性剤は、カプセル化されてもよく、カプセル化されると、活性剤は、患者において外用薬としての、そして／又は体内での使用のために、液体懸濁物に配合されてもよい。
有用なエマルジョン配合物は、物理的に安定していなければならない。ＵＳＰ＜７２９＞に定義された液滴のサイズ限界は一般に、割り当てられた貯蔵寿命を通して適用される。全ての真のエマルジョンは、熱力学的に不安定であり、液滴サイズを増加させる傾向がある一定範囲の工程を経時的に受ける。これらには、２つの液滴が衝突して単一の新しい液滴を形成する直接の液滴合体、及び液滴が互いに接着してより大きな塊を形成する凝集が挙げられる。凝集は、幾つかの例では、より大きな液滴へのさらなる合体の前駆体である場合がある。これらの工程では、大きな凝集体がコンテナ表面に上昇する「クリーミング」としても知られる現象をもたらす場合があり、最終的に「クラッキング」としても知られる、エマルジョン表面で遊離した油が可視になる場合がある。

エマルジョン配合物は、化学的も安定していなければならない。薬物は、分解する場合があり、例えば親油性薬物は、油相に分配してある程度の保護を付与するが、加水分解が、依然として油－水界面で起こり得る。非経口脂肪エマルジョン中で考えられる化学的分解としては、トリグリセリド及びレシチン中に存在する不飽和脂肪酸残基の酸化、並びに遊離脂肪酸（ＦＦＡ）及びリゾリン脂質の形成につながるリン脂質の加水分解が挙げられる。そのような分解産物は、ｐＨを低下させる場合があり、その後、さらなる分解を促進する場合がある。したがってｐＨが、製造の間に制御されなければならず、非経口エマルジョン配合物は、追加的制御を提供する緩衝剤を含んでいてもよい。割り当てられた貯蔵寿命の間のｐＨの任意の低下は、化学分解を示す場合がある。

本発明の幾つかの形態において、エマルジョン配合物は、活性剤を皮膚内投与のためのエマルジョンに組み込んで、配合物の貯蔵寿命の間に安定を保持することが可能な配合物及び工程を同定するために調製及び特徴づけされる。

一態様において、組成物は、約５０ｎｍ～１０００ｎｍ、５０～５００ｎｍ、５０ｎｍ～４００ｎｍ、５０ｎｍ～３００ｎｍ、５０ｎｍ～２００ｎｍ又は５０ｎｍ～１００ｎｍの、動的光散乱（ＤＬＳ）により決定された強度加重平均粒子サイズを維持する安定した系である。別の態様において、液滴サイズの平均値は、室温で少なくとも１か月、３か月、６か月、９か月、１２か月、２年又は３年の期間、５００ｎｍ未満で維持される。

別の態様において、平均値の液滴サイズは、５℃で少なくとも１か月、３か月、６か月、１２か月、２年又は３年の期間、５００ｎｍ未満で維持される。
幾つかの形態は、非経口投与に適したエマルジョンを提供する。幾つかの形態は、静脈内投与に適したエマルジョンを提供する。幾つかの形態は、皮下投与に適したエマルジョンを提供する。

１．活性剤
少なくとも１種の活性剤を含む幾つかの安定した医薬組成物はまた、界面活性剤又は界面活性剤混合物、共界面活性剤、油を、水相と共に含む。組成物は、長期間にわたり安定を保持した、希釈及び静脈内投与に適する水中油エマルジョンの形態である。

２．非水相
活性剤は、乳化剤、共乳化剤及び油と共に油相に存在してもよい。油相はその後、以下に記載される通り水及び等張化剤を含む水相と混和されて、安定したエマルジョンを作製する。幾つかの配合物において、油相は、約１３：１の比で少なくとも１種の活性剤を含む油を有する。この比の利用は、水の相と混合された場合に、約１２：１若しくは１１：１より小さな、そして／又は約１５：１、２０：１若しくは１１：１より大きな、そして／又は約１５：１、２０：１若しくは３０：１より大きな、油：活性剤比を含有するエマルジョンに比較して、より安定したエマルジョンを生じることができる。

油（疎水性）相は、油を含む。トリグリセリドは、本明細書に記載された組成物中での使用のための例示的油である。特定の態様において、油は、植物油である、又は植物油を含む。「植物油」は、植物の種又は実に由来する油をいう。植物油は、典型的には、３つの脂肪酸（油の供給源に応じて、通常は１４～２２の炭素長であり、種々の数及び場所の不飽和結合を有する）がグリセロール上で３つのヒドロキシル基とのエステル結合を形成する場合に形成される、「長鎖トリグリセリド（ＬＣＴ）」である。特定の態様において、高純度の等級の（超精製（ｓｕｐｅｒ－ｒｅｆｉｎｅｄ）とも呼ばれる）植物油が、水中油エマルジョンの安全性及び安定性を確保するために用いられる。特定の態様において、植物油の制御された水素化により生成された水素化植物油が、用いられてもよい。例示的な植物油としては、アーモンドオイル、ババスオイル、カシスオイル、ボリジオイル、キャノーラ油、ひまし油、ココナッツオイル、コーン油、綿実油、オリーブ油、ピーナッツ油、パーム油、バーム核油、菜種油、サフラワー油、大豆油、ひまわり油及びごま油が挙げられるが、これらに限定されない。これらの油の水素化及び／又は部分水素化形態が、用いられてもよい。具体的態様において、油は、サフラワー油、ごま油、コーン油、オリーブ油、及び／又は大豆油である、又はそれらを含む。より具体的態様において、油は、サフラワー油、及び／又は大豆油である、又はそれらを含む。油は、約９重量％でエマルジョン中に存在するが、これは、約５重量％～１２重量％、又は９重量％～１０重量％の間で様々であってもよい。

３．水相
活性剤エマルジョンの水相は、非限定的にスクロース、マンニトール、グリセリン若しくはデキストロース、又はそれらの混合物などのものをはじめとし、水と等張化剤の混合物であり得る。同じく水相に含まれるのは、ｐＨ改変剤である。オレイン酸ナトリウムが、所望のエマルジョン配合物に応じて、本発明の実施例の幾つかにおいて、エマルジョンのｐＨを約６～９に調整するために用いられてもよい。水相は、水を等張化剤、及びｐＨ改変剤としてのオレイン酸ナトリウムと混合することにより生成される。用いられ得る他のｐＨ改変剤としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、トリス、炭酸ナトリウム及びリノール酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。用いられるｐＨ改変剤は、エマルジョンのｐＨを約６～９、７～８、又は約６、７、８若しくは９の好ましいｐＨに調整するのに効果的である。水相は、室温で混合することにより即座に形成し得る。

水相は、エマルジョン配合物の安定性を促進する緩衝剤をさらに含有してもよい。薬物は、分解する場合があり、例えば親油性薬物は、油相に分配されて、ある程度の保護を付与するが、加水分解が、依然として油－水界面で起こり得る。非経口脂肪エマルジョン中で考えられる化学的分解としては、トリグリセリド及びレシチン中に存在する不飽和脂肪酸残基の酸化、並びに遊離脂肪酸（ＦＦＡ）及びリゾリン脂質の形成につながるリン脂質の加水分解が挙げられる。そのような分解産物は、ｐＨを低下させ、その後、さらなる分解を促進する場合がある。したがってｐＨが、製造の間に制御されなければならず、エマルジョン配合物は、追加的制御を提供する緩衝剤を含んでいてもよい。割り付けられた貯蔵寿命の間のｐＨの任意の低下は、化学分解を示す場合がある。

４．バッファー
適切なバッファーは、当業者に周知であり、リン酸バッファー、クエン酸バッファー、トリスバッファー、炭酸バッファー、コハク酸バッファー、マレイン酸バッファー、又はホウ酸バッファーが挙げられるが、これらに限定されない。トリスバッファーは、幾つかの例示的配合物中で用いられ、エマルジョンのｐＨが、約８～９に調整され得る。特別な態様において、バッファーは、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、改変ＰＢＳ（ＰＢＳ－ｍｏｄ）、及びクエン酸バッファーの群から選択される。幾つかの態様において、水相は、バッファーを含み、バッファーは、油相と混合された場合に、実質的に等張の水中油エマルジョンを提供するであろう。

本明細書に記載された組成物に有用な緩衝剤としては、リン酸バッファー、クエン酸バッファー、トリスバッファー、炭酸バッファー、コハク酸バッファー、マレイン酸バッファー、又はホウ酸バッファーが挙げられるが、これらに限定されない。特別な態様において、バッファーは、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、改変ＰＢＳ（ＰＢＳ－ｍｏｄ）、及びクエン酸バッファーの群から選択される。幾つかの態様において、水相は、バッファーを含み、バッファーは、油相と混合された場合に、実質的に等張の水中油エマルジョンを提供するであろう。幾つかの態様において、水相が、緩衝剤を含有する場合、水相は、等張化剤を含まない。同じくバッファーが、水相に添加された場合、ｐＨ調整剤が、水相に添加されなくてもよい。バッファーが水相に添加され得ること、又はバッファーがエマルジョンに添加され得ることが、理解される。

５．等張化剤
幾つかの態様において、水相が、スクロースなどの等張化剤を含有する。等張化剤は、約０％～３０％、０％～２５％、又は約２０％の等張化剤（ｗｔ／ｗｔ）を有するように水相に添加される。驚くべきことに、凍結－解凍テストによる決定で、水相に約２０％のスクロース（ｗｔ／ｗｔ）を含有する組成物が特に安定したエマルジョンを生成することが、見出された。したがって好ましい態様は、水相が約１０％、１５％、若しくは２０重量％未満の等張化剤、又は約３０％、４０％若しくは５０重量％を超える等張化剤を含有するエマルジョンに比較して、より大きな化学的及び／又は物理的安定性を付与する等張化剤を含むエマルジョンを包含する。

幾つかの配合物において、水相は、デキサメタゾンリン酸エステルナトリウム（「デキサメタゾンリン酸エステル」とも称される）をさらに含む。デキサメタゾンリン酸エステルナトリウムは、水中に溶けやすいコルチコステロイドである。デキサメタゾンリン酸エステルナトリウムのための日用量は、疾患又は障害の重症度に応じて、約０．５ｍｇ～２０ｍｇ、より好ましくは約１４ｍｇ～１８ｍｇ又は１６ｍｇの範囲内である。したがってデキサメタゾンをさらに含む活性剤エマルジョンが、水相中にデキサメタゾンリン酸エステルナトリウムを含有してもよい。したがって静脈内投与に適したエマルジョンの水相は、約０．５ｍｇ～２０ｍｇ、１４ｍｇ～１８ｍｇ、又は約１６ｍｇのデキサメタゾンリン酸エステルナトリウムを含有してもよい。

幾つかの配合物において、デキサメタゾンリン酸エステルナトリウムの溶液は、水相中にデキサメタゾンリン酸エステルナトリウムを含有するエマルジョンを調製するために、滅菌濾過の前に微細なエマルジョンに混合され得る。

静脈内投与に適したエマルジョンを作製する幾つかの方法。
そのような配合物は、皮下投与を意図した活性剤を調製するために用いられる従来の無菌方法に従って作製されてもよい。

６．防腐剤
本明細書に開示された液体配合物のいずれかに添加され得る防腐剤としては、殺菌剤、殺真菌剤及び抗酸化剤が挙げられる。

７．界面活性剤
エマルジョンは、両性界面活性剤、双性イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤であり得る少なくとも１種の界面活性剤、そして場合により両性界面活性剤、双性イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤であり得る少なくとも１種の他の界面活性剤、又はそれらの組み合わせを含んでいてもよい。

本開示のコンディショナー配合物中での使用のための適切な界面活性剤は、式Ｉ

（式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なっていてもよく、Ｃ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択される少なくとも１つの基を含み、場合によりＣ１～Ｃ６アルキルは、酸素、窒素、若しくは硫黄原子、又はこれらの原子の少なくとも１つを含む基のうちの１つ又は複数を含んでいてもよく、アルキル鎖は、ヒドロキシル、アミノ、アミド、スルホニル、スルホネート、カルボニル、カルボキシル、及びカルボキシレートからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で場合により置換されていてもよく；ｎは、１～１２の整数であり；末端窒素は、Ｒ３で場合によりさらに置換されており、ここでＲ３は、水素、酸素、ヒドロキシル、及びＣ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択される）で示される１種又は複数の界面活性剤及び／又は共界面活性剤と；存在するならば、塩化物、臭化物、及びヨウ化物からなる群から選択される、化合物に会合された任意の対イオンと、を含む。

詳細には、適切な界面活性剤又は共界面活性剤は、本明細書に記載された界面活性剤１～６のいずれかの１つ又は複数を含んでいてもよい。
Ｖ．エマルジョンを作製する方法
１つのそのような配合物の例示的エマルジョンにおいて、水相は、高速均質化の下で油相と混和されて、粗大なエマルジョンを生成する。実施例１、２、３、４、５及び６に記載される通り、混和された水相及び油相は、ＩＫＡ Ｕｌｔｒａ－Ｔｕｒｒａｘ Ｔ２５分散装置を用いて２０，０００ｒｐｍの速度で１分間均質化される。この第一の均質化ステップで用いられる速度は、例えば２０００ｒｐｍ～２５，０００ｒｐｍ、又は１５，０００ｒｐｍ～２２，０００ｒｐｍで様々であってもよい。均質化ステップの時間もまた、例えば０．５分～１時間、又は１分～４５分で様々であってよい。この粗製のエマルジョンはその後、マイクロフルイダイザーであり得る高圧ホモジナイザーにより微細なエマルジョンに均質化される。マイクロフルイダイザーのインタラクションチャンバー及び冷却コイル部分が、アイスバスによるなど、水により冷却される。アイスバスの温度は、約０℃～１０℃、又は約２～６℃の間であってもよい。高圧均質化の結果、生じたエマルジョンの温度は、約０℃～６０℃、１５℃～６０℃、２０℃～４０℃の間、又は２５℃であってもよい。マイクロフルイダイザーは最初、水でプライミングされ、その後、粗製のエマルジョンが導入される。ホモジナイザーからの産出物は最初、廃棄され、プライミング水及びプライミング水とエマルジョンの混合物を除去し、その後、蒸気が外観上一定になれば、清浄な容器に回収される。高圧ホモジナイザーのサイクルが、油滴サイズを充分に低減するために繰り返されてもよい。均質化に用いられる圧力は、様々であってもよい。圧力は、４０５０００～３００００ｐｓｉの間であってもよい。マイクロフルイダイザーの通過の数は、所望の液滴サイズを実現するために様々であってもよい。通過の数は、約２～２０、２～１５、４～１５、４～１２又は７～８であってもよい。

医薬配合物はその後、室温でフィルターシステムに通されてもよく、そして／又はオートクレーブ処理されて、滅菌を実現してもよい。滅菌を実現するために用いられるフィルターは、当業者により選択されてもよく、０．２μｍの公称孔径を有してもよい。用いられるフィルター材料は、様々であってもよい。一態様において、フィルターは、ナイロンである。別の態様において、フィルターは、Ｐｏｓｉｄｙｎｅ（登録商標）フィルター（水溶液中で正味の正電荷ゼータ電位を呈する共有結合電荷修飾ナイロン６，６膜）である。大規模な生成のために、上記の方法は、修正される必要があり得る。熟練の実践者は、異なる順序で、そして異なる処理機器を使用してこれらの材料を混和して、所望の最終結果を実現することができる。

本開示の一態様において、均質化は、約２５℃未満の温度への均質化生成物の中間的冷却を伴う、油粒子／小滴サイズが２ミクロン（μｍ）未満であるエマルジョンを実現するために繰り返しのサイクルで実行され得る。

最終的なエマルジョンは、水性部分（水相）に分散された油部分（油相）を含む。油相中の成分と活性剤の比は、注射のために調製された配合物の安定性に影響を与え得るエマルジョンの重要な特徴である。本明細書に記載された通り、油相は、活性剤、油及び乳化剤を含み、それらの例は、本明細書において提供される。

幾つかの配合物において、最終的な活性剤エマルジョンは、０．７重量％の活性剤を含有するが、約０．２重量％～１．５重量％、０．４重量％～１．０重量％、又は０．６重量％～０．７重量％の範囲であってもよい。約１３０ｍｇの活性剤を含有するエマルジョンが、調製されるが、約１００ｍｇ～１０００ｍｇ、１００ｍｇ～５００ｍｇ、２５０ｍｇ～７５０ｍｇ又は１００ｍｇ～２００ｍｇの活性剤を含有する調製物もまた、本開示により調製されてよい。

一態様において、油相中の油：活性剤の比（重量％：重量％）は、約１１：１～１５：１、１２：１～１４：１、１３：１～１３．５：１、１３：１～１４：１、又は１２：１～１５：１の範囲内である。別の態様において、油：活性剤の比は、約１１：１、１１．５：１、１２：１、１２．５：１、１３：１、１３．５：１、１４：１、１４．５：１又は１５：１である。

乳化剤と活性剤の比もまた、様々であってよい。例えば、油部分の中の乳化剤：活性剤の比（重量％：重量％）は、約１５：１～３０：１、２０：１～２５：１、１８：１～２２：１、又は１０：１～３０：１の範囲内である。一態様において、乳化剤：活性剤（重量％：重量％）は、約１５：１、１８：１、１９：１、２０：１、２１：１、２２：１又は２３：１である。

油相中の成分の比は、（乳化剤＋油）：活性剤の比（重量％：重量％）で代替的に表されてもよい。本開示で想定される比は、約２０：１～４０：１、２５：１～３５：１、３０：１～３５：１若しくは３３：１～３７：１の範囲内であってもよく、又は例えば、約３０：１、３２：１、３３：１、３４：１、３５：１、３６：１、３７：１、３８：１若しくは４０：１であってもよい。

ＶＩ．静脈内灌流のための配合物
静脈内エマルジョンは多くの場合、毛細血管の遮断及び塞栓を起こすことなくエマルジョンの血流内循環を可能にするために、非常に小さな液滴サイズを有する。これらのサイズ限界は、本明細書で以後にＵＳＰ＜７２９＞と称される、脂質注射可能エマルジョンにおける小滴サイズ分布のためのＵＳＰ３３－ＮＦ２８ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｃｈａｐｔｅｒ＜７２９＞により類型化され、ＵＳＰ＜７２９＞は、（１）５００ｎｍ又は０．５μｍを超えない平均液滴サイズ、及び（２）最終脂質濃度にかかわらず０．０５％を超えない５μｍより大きな脂肪（ＯＦＡＴ５）の体積加重パーセンテージとして表される大きな直径の脂肪小滴の集団、についての普遍的限界を定義する。

本発明の幾つかの形態は、アルコールと少なくとも１種の界面活性剤の混合物に溶解された、医薬的に許容できる塩基の形態又は酸の塩の形態の活性剤を含むヘルスケア適用に適した配合物に関し、幾つかの配合物において、界面活性剤は、Ｍａｃｒｏｇｏｌ １５ヒドロキシステアリン酸及び／又は本明細書に開示された本発明の界面活性剤を、２５／７５～８０／２０、好ましくは７３／２７～７７／２３．００１２の範囲内の界面活性剤／アルコール重量比で含んでいてもよい。幾つかの態様において、活性剤は、エタノールと、本明細書の以後に記載される１２－ヒドロキシステアリン酸のポリエトキシル化モノエステルとジエステルの混合物を含む界面活性剤と、の混合物に溶解されてもよい。

１．溶媒
液体配合物に適した溶媒は、患者の体内への、又はヒト若しくは動物患者の体表面への摂取、塗布、又は注射に安全かつ効果的と認識された任意の液体である。より高濃度で患者に投与された場合の既知又は未知の毒性にかかわらず、配合物中に少量で存在する場合の幾つかの溶媒が本発明の配合物の使用に適することが、当該技術分野において理解されている。通例用いられる溶媒としては、米国食品医薬品局により一般に安全と認められる物質（ＧＲＡＳ）により指定された液体が挙げられる。幾つかの適切な溶媒としては、水、アルコール、及びグリセロールが挙げられるが、これらに限定されない。

２．界面活性剤
幾つかの配合物において、界面活性剤は、重量で約３５％～約５５％のモノエステル及びジエステルと、約３０％～約４０％のポリエチレングリコール Ｈ（ＯＣＨＣＨ），ＯＨと、追加的界面活性剤と、を含む。それは、主成分として重量で３５％～５５％のモノエステル及びジエステルと、３０％～４０％のポリエチレングリコールＨ（ＯＣＨ２ＣＨ２），ＯＨと、場合により残りを１００％に調合する他の化合物と、を含む。それは、重量で１０％～２０％のモノエステルと、２５％～３５％のジエステルと、３０％～４０％のポリエチレングリコールＨ（ＯＣＨ_２ＣＨ）－ＯＨと、残りを１００％に調合する他の化合物も含む。

界面活性剤／エタノール比は、７３／２７～７７／２３の範囲内であり、式（Ｉ）で示される化合物の濃度は、５～２５ｍｇ／ｍｌの範囲内である。
該医薬配合物は、灌流溶液を形成するように希釈されることを意図されてもよい。

Ｖ．ヘルスケア灌流を行うための方法
本発明の幾つかの形態は、灌流によりヒト又は動物に投与され得る配合物中での使用のための少なくとも１種の活性剤を配合物するための方法を包含する。そのような方法は、以下のステップの少なくとも幾つかを含んでいてもよい：少なくとも１種の界面活性剤を液体になるまで加熱するステップ、又は室温で液体である、若しくは室温で適切な溶媒に適切に可溶性である、界面活性剤を添加するステップ；少なくとも１種のアルコールを添加するステップ；必要に応じて混合物を周囲温度に冷却し、少なくとも１種の活性剤を配合物に添加するステップ；並びに例えば濾過により、配合物を滅菌するステップ。

本発明の幾つかの形態はまた、医薬組成物１容量を等張溶液２０～５００容量に希釈することにより得られる、医薬的に許容できる塩基の形態又は酸の塩の形態で少なくとも１種の活性剤を含む灌流溶液に関する。幾つかの配合物において、活性剤は、０．０１～１．２ｍｇ／ｍｌの範囲内の濃度で存在し、０．４８～３７ｍｇ／ｍｌの範囲内の濃度の界面活性剤、及び０．３５～３５ｍｇ／ｍｌの範囲内の濃度のエタノールが、等張溶液中に希釈される。灌流溶液は、ヒト又は動物に投与されることを意図される。

本発明の幾つかの形態は、医薬溶液１容量を等張溶液２０～５００容量で希釈することからなる、灌流溶液を調製するための方法に関する。
本発明の幾つかの形態において、医薬配合物は、液体医薬配合物中で慣例的に用いられる少なくとも１種の他の添加剤を含んでいてもよい。それは、例えば抗酸化剤、防腐剤、バッファーほかであってもよい。本発明の別の態様によれば、医薬配合物は、界面活性剤、アルコール及び活性剤のみを含む。

界面活性剤
ヘルスケア配合物は、集合的に界面活性剤とも称される、１つ又は複数の界面活性剤分類から選択される１種又は複数の界面活性剤を含んでいてもよい。界面活性剤系は、Ｏ／Ｗエマルジョンのための乳化剤として機能する。

本開示の発明のヘルスケア配合物中での使用のための適切な界面活性剤は、

（式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なっていてもよく、Ｃ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択される少なくとも１つの基を含み、場合によりＣ１～Ｃ６アルキルは、酸素、窒素、若しくは硫黄原子、又はこれらの原子の１つ若しくは複数を含む置換基のうちの１つ又は複数を含んでいてもよく、アルキル鎖は、ヒドロキシル、アミノ、アミド、スルホニル、スルホネート、カルボニル、カルボキシル、及びカルボキシレートからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で場合により置換されていてもよく；ｎは、１～１２の整数であり；末端窒素は、Ｒ^３で場合によりさらに置換されており、ここでＲ^３は、水素、酸素、ヒドロキシル、及びＣ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択される）で示される１種又は複数の界面活性剤及び／又は共界面活性剤と；存在するならば、塩化物、臭化物、及びヨウ化物からなる群から選択される、化合物に会合された任意の対イオンと、を含む。

詳細には、適切な界面活性剤又は共界面活性剤は、本明細書に記載された界面活性剤１～６のいずれかの１つ又は複数を含んでいてもよい。
アミノ酸は、天然由来若しくは合成であってもよく、又はカプロラクタムなどのラクタムの開環反応に由来してもよい。開環反応は、酸触媒又はアルカリ触媒反応のどちらかであってもよく、酸触媒反応の例が、以下のスキーム１に示される。

アミノ酸は、Ｎ－末端とＣ－末端の間に１のように少ない炭素及び１２のように多い炭素を有していてもよい。アルキル鎖は、分枝状又は直鎖状であってもよい。アルキル鎖は、窒素、酸素、又は硫黄で中断されていてもよい。アルキル鎖はさらに、ヒドロキシル、アミノ、アミド、スルホニル、スルホネート、カルボキシル、及びカルボキシレートからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。Ｎ－末端窒素は、アシル化されていても、又は１つ若しくは複数のアルキル基でアルキル化されていてもよい。例えばアミノ酸は、６－（ジメチルアミノ）ヘキサン酸であってもよい。

シロキサンは、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、第三級ブトキシ、及び他のものなどの１種又は複数のアルコキシ基で置換されていてもよい。シロキサンは、プロピルなどの１つ又は複数のアルキル基でさらに置換されていてもよく、アルキル基はなおも、窒素などのアミノ酸へのシロキサンのカップリングを許容するための適切な官能基でさらに置換されていてもよい。例えばシロキサンは、３－アミノプロピルトリス（トリメチルシロキシ）シランであってもよい。

アミノ酸のシロキサン誘導体は、以下のスキーム２に示された通り合成されてもよい。示された通り、６－アミノヘキサン酸が、還流下でギ酸中のホルムアルデヒドで処理されて、６－（ジメチルアミノ）ヘキサン酸を与える。遊離カルボン酸はその後、トルエンを還流しながら３－アミノプロピル（トリスメチルシロキシ）シランにカップリングされて、所望のシロキサン誘導体を与える。

Ｎ－末端窒素は、水溶性及び表面活性特性を改変又は改善するためにさらに誘導体化されてもよい。試料合成スキームは、以下のスキーム３に示された通りであり、Ｎ－末端窒素が塩酸で処理されて対応する塩酸塩を与える。

Ｎ－末端窒素は、アルキル化されていてもよい。試料合成スキームは、以下に示されており、Ｎ－末端窒素がヨウ化メチルで処理されて、対応する第四級アミン塩を与える。

以下の試料合成スキームのスキーム５に示された通り、Ｎ－末端窒素が、還流下で水中の過酸化水素で処理されて、対応するＮ－オキシドを与えてもよい。

本開示の化合物は、表面活性特性を実証する。これらの特性は、様々な方法により測定及び記載されてもよい。界面活性剤が記載され得る一方法は、分子の臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）によるものである。ＣＭＣは、ミセルが形成し、その上、全ての追加的界面活性剤がミセルに組み込まれている、界面活性剤の濃度として定義されてもよい。

界面活性剤濃度が増加するにつれ、表面張力が減少する。表面が、界面活性剤分子で完全に覆われると、ミセルが形成し始める。このポイントが、ＣＭＣ及び最小表面張力を表す。界面活性剤のさらなる添加は、表面張力にさらに影響を及ぼすことはなかろう。それゆえＣＭＣは、表面張力の変化を界面活性剤濃度の関数として観察することにより測定されてもよい。この値を測定するためのそのような一方法が、ウィルヘルミープレート法である。ウィルヘルミープレートは通常、ワイヤーにより天秤に取り付けられて、空気－液体界面に対して垂直に配置された、薄いイリジウム－白金プレートである。天秤は、湿潤によりプレート上に加えられる力を測定するために用いられる。この値はその後、方程式１に従って表面張力（γ）を計算するために用いられる：
方程式１：γ＝Ｆ／ｌ ｃｏｓθ
（式中、ｌは、濡れたペリメータ（２ｗ＋２ｄ、ここでｗ及びｄは、それぞれプレートの厚さ及び幅である）と等しく、液体とプレートの間の接触角であるｃｏｓθは、現存の文献値がなければ０と仮定される。

界面活性剤の性能を評定するために用いられる別のパラメータは、動的表面張力である。動的表面張力は、特定の表面又は界面寿命についての表面張力の値である。界面活性剤が添加された液体の場合、これは、平衡値と異なり得る。表面が生成された直後に、表面張力が純粋な液体のそれと等しくなる。先に記載された通り、界面活性剤は、表面張力を低減し、それゆえ表面張力は、平衡値に達するまで降下する。平衡に達するのに必要となる時間は、界面活性剤の拡散速度及び吸着速度に依存する。

動的表面張力が測定される一方法は、バブルプレッシャー式表面張力計を頼りにする。このデバイスは、キャピラリーを用いて液体中に形成された気泡の最大内圧を測定する。測定された値は、特定の表面寿命、つまり泡形成開始から圧力最大の発生までの時間での表面張力に対応する。表面寿命への表面張力の依存性は、泡が生成される速度を変化させることにより測定され得る。

表面活性化合物また、接触角により測定される固体基板上の湿潤能力により評定されてよい。液滴が、空気などの第三の媒体中で固体表面と接触すると、液体と気体と固体の間に三相線が形成する。三相線で作用し、液滴での接線である表面張力単位ベクトルと、表面の間の角度が、接触角として記載される。接触角（濡れ角としても知られる）は、液体による固体の濡れ性の尺度である。完全な濡れの場合、液体は固体上に完全に展延し、接触角は０°である。濡れ特性は典型的には、１～１００×ＣＭＣの濃度の所与の化合物について測定されるが、それは、濃度依存性の特性でなく、それゆえ濡れ特性の測定は、より高い又はより低い濃度で測定され得る。

一方法において、任意の接触角ゴニオメーターが、接触角を測定するのに用いられてもよい。このデバイスは、デジタルカメラ及びソフトウエアを利用して、表面の液滴の輪郭形状を分析することにより接触角を抽出する。

本開示の表面活性化合物のための潜在的適用例としては、シャンプー、ヘアコンディショナー、洗剤、シミ抜きすすぎ溶液、床及びカーペットクリーナー、落書き除去のためのクリーニング剤、作物保護のための湿潤剤、作物保護のためのアジュバント、及びエアロゾルスプレーコーティングのための湿潤剤としての使用のための配合物が挙げられる。

化合物間の小さな差異が実質的に異なる界面活性剤特性につながり得るため、異なる適用例では、異なる化合物が異なる基板で用いられ得ることは、当業者に理解されよう。
以下の非限定的態様は、異なる界面活性剤の異なる特性を実証するために提供されている。以下の表１において、界面活性剤の短い名称は、対応する化学構造と相互に関係する。

５種の化合物のそれぞれは、他の適用の中でも、表面活性剤として効果的であり、湿潤又は発泡剤、分散剤、乳化剤、及び粉末、フォームに有用である。
界面活性剤１及び２の候補は、例えば発泡剤又は湿潤剤としての、種々のヘルスケア製品において用いられてもよい。

界面活性剤３は、陽イオン性である。これらの界面活性剤は、先に記載された適用例と、患者に接触し得る表面又は患者に接触し得る物体で用いられる表面処置などの幾つかのさらなる特別な適用例の両方に有用であり、これらの界面活性剤はまた、創傷ドレッシング、バンデージ及び同様のものに用途を見出し得る水忌避表面を作製するのに用いられ得る。

界面活性剤４は、非イオン性であり、ヘルスケア配合物、並びに活性剤を含むエマルジョン及び／又は懸濁液をはじめとする種々の配合物中で使用され得る。
界面活性剤５は、双性イオン性である。これらの界面活性剤は、先に記載された適用例の全てにおいて共界面活性剤として有用であり得る。

配合物中で用いられる本明細書に開示された化合物の量は、約０．００１重量％、約０．０５重量％、約０．１重量％、約０．５重量％、約１重量％、約２重量％、若しくは約５重量％のように低くても、又は約８重量％、約１０重量％、約１５重量％、約２０重量％、もしく約２５重量％のように高くても、又は前述の値の任意の２つを利用した任意の範囲内であってもよい。

実施例
核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法は、Ｂｒｕｋｅｒ５００ＭＨｚ分光装置で実施された。臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）は、ウィルヘルミープレート法によりＰｔ－Ｉｒプレートを具備した張力計（ＤＣＡＴ１１、ＤａｔａＰｈｙｓｉｃｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＧｍｂＨ）を用いて２３℃で測定された。動的表面張力は、バブルプレッシャー式表面張力計（Ｋｒｕｓｓ ＢＰ１００、Ｋｒｕｓｓ ＧｍｂＨ）を用いて２３℃で決定された。接触角は、デジタルカメラを具備した光学接触角ゴニオメーター（ＯＣＡ１５ Ｐｒｏ、ＤａｔａＰｈｙｓｉｃｓ ＧｍｂＨ）で決定された。

実施例１ａ：
６－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（３－（１，１，１，５，５，５－ヘキサメチル－３－（（トリメチルシリル）オキシ）トリシロキサン－３－イル）プロピル）ヘキサンアミド（界面活性剤１）及び６－（（３－（１，１，１，５，５，５－ヘキサメチル－３－（（トリメチルシリル）オキシ）トリシロキサン－３－イル）プロピル）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ ジメチル－６－オキソヘキサン－１－アミニウム塩（界面活性剤２）の合成

（２）６－（ジメチルアミノ）ヘキサン酸（２．００ｇ、１２．５６ｍｍｏｌ、１当量）が、ディーンスタークトラップを具備した１００ｍＬ丸底沸騰フラスコ内でトルエン（５０ｍＬ）に溶解され、その後、３－アミノプロピルトリス（トリメチルシロキシ）シラン（５．４８ｍＬ、１３．８１ｍｍｏｌ、１．１当量）が添加された。反応容器が加熱され、ディーンスターク管の中でさらなる水が分離されなくなるまで、反応物が２４時間還流された。溶媒が真空下で除去されて、界面活性剤１を黄色油状物として９４％の収率で与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：０．０９（ｓ，２７Ｈ），０．２８－０．３１（ｍ，２Ｈ），１．１２－１．２６（ｍ，２Ｈ），１．２７－１．３０（ｍ，４Ｈ），１．３８－１．４１（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．００（ｓ，６Ｈ），２．０６－２．０３（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，６．８Ｈｚ，２Ｈ）。

中性形態では、界面活性剤１は、ハイドロトロープ又は他の界面活性剤を添加していない純水にわずかに可溶性であるが、わずかに酸性条件でのプロトン化の後、界面活性になる（界面活性剤２）。酸性条件は、４～７のｐＨ範囲内の任意の酸又は酸性バッファーの添加により作製され得る。界面活性剤２はまた、例えば界面活性剤１の存在下でトルエン中のＨＣｌ気体を散布することにより、非水性溶液中で調製され得る。

実施例１ｂ：
界面活性剤２の臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）の決定
界面活性剤２の臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）が、塩化物対イオンでテストされ、約２ｍｍｏｌであると決定された。この界面活性剤により達成され得る最小表面張力のプラトー値は、約２３ｍＮ／ｍである。図１は、これらの結果のプロットであり、表面張力と濃度の対比を示す。

実施例２ａ：
６－（（３－（１，１，１，５，５，５－ヘキサメチル－３－（（トリメチルシリル）オキシ）トリシロキサン－３－イル）プロピル）アミノ）－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチル－６－オキソヘキサン－１－アミニウムヨージド（界面活性剤３）の合成

界面活性剤１（１．００ｇ、２．０２ｍｍｏｌ、１当量）が、１００ｍｌ丸底フラスコ内でアセトニトリル（１０ｍｌ）に溶解された。次に、Ｎａ_２ＣＯ_３（０．２６ｇ、２．４２ｍｍｏｌ、１．２当量）が添加され、混合物が１０分間撹拌された。ヨウ化メチル（０．３７７ｍｌ、６．０６ｍｍｏｌ、３当量）が添加され、反応物が４０℃で２４時間加熱された。冷却された反応混合物が濾過され、溶媒が真空下で除去されて、界面活性剤３をわずかに黄色の固体として定量的収率で与えた。－Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ０．０９（ｓ，２７Ｈ），０．３８－０．４２（ｍ，２Ｈ），１．２３－１．２６（ｍ，２Ｈ），１．３７－１．４０（ｍ，２Ｈ），１．５２－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．６９（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１３，６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｓ，９Ｈ），），３．２４－３．３３（ｍ，２Ｈ）。

純粋な生成物は、水に可溶性であり、界面活性剤特性を有する。ハロゲン陰イオンが直接、Ｎ－アルキル化反応から得られてもよく、他の所望の陰性対イオンが、陰イオン交換により得られてもよい。

実施例２ｂ：
界面活性剤３の物理的特性の決定
界面活性剤３の臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）が、測定された。表面張力変化と水中の濃度から、ＣＭＣが約１．６ｍｍｏｌであると決定された。この界面活性剤により達成され得る最小表面張力のプラトー値は、約２０ｍＮ／ｍであり、この界面活性剤が傑出した界面活性を有することが示される。これらの結果は、図２において表面張力と濃度の対比としてプロットされている。

界面活性剤３の動的表面張力は、時間による、新たに作り出された空気－水界面の表面張力の変化を測定するバブルプレッシャー式表面張力計で決定された。図３は、表面張力と時間の対比の結果のプロットを示し、界面活性剤３が５００ｍｓ未満で界面を完全に飽和し、界面吸着に関して並外れて急速であったことが実証される。

界面活性剤のみを含有する配合物は、界面張力及び表面張力の両方を低下させる界面活性剤３の能力に加え、並外れた濡れ特性を有する。例えばポリエチレン及びポリプロピレンなどの疎水性基板は、接触角０°で全体的な表面湿潤を呈する。テフロン（登録商標）などの疎油性及び疎水性基板では、測定された接触角は、極めて低い１０．５°であった （表２）。

実施例３ａ：
６－（（３－（１，１，１，５，５，５－ヘキサメチル－３－（（トリメチルシリル）オキシ）トリシロキサン－３－イル）プロピル)アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－６－オキソヘキサン－１－アミンオキシド（界面活性剤４）の合成

界面活性剤１（１．００ｇ、２．０２ｍｍｏｌ、１当量）が、１００ｍL丸底フラスコ内で蒸留水（８０ｍＬ）に添加された後、５０％過酸化水素水（１．１５ｍｌ、２０．２ｍｍｏｌ、１０当量）が添加された。反応物が１２時間還流され、その後、真空下で濃縮された。残渣がアセトンで３回洗浄され、界面活性剤４を９９％の収率で与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ０．０９（ｓ，２７Ｈ），０．３８－０．４４（ｍ，２Ｈ），１．２１－１．２５（ｍ，２Ｈ），１．３５－１４２（ｍ，２Ｈ），１．５０－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．７５（ｍ，２Ｈ），２．０５－２．０８（ｍ，２Ｈ），２．９７－３．００（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｓ，９Ｈ），３．１１－３．１４（ｍ，２Ｈ）。

実施例３ｂ：
界面活性剤４の物理的特性の決定
界面活性剤４の臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）が、測定された。表面張力変化と水中の濃度から、ＣＭＣが約０．４９ｍｍｏｌであると決定された。この界面活性剤により達成され得る最小表面張力のプラトー値は、約２０ｍＮ／ｍであり、この界面活性剤が傑出した界面活性を有することが示される。これらの結果は、図４において表面張力と濃度の対比としてプロットされている。

界面活性剤４の動的表面張力が、バブルプレッシャー式表面張力計で決定された。図５は、表面張力と時間の対比の結果のプロットを示し、界面活性剤４が新たに作り出された空気－水界面を１秒以内で完全に飽和し、界面吸着に関して急速であったことが実証される。

１～１００×ＣＭＣの濃度の界面活性剤４のみを含有する配合物は、界面張力と表面張力の両方を低下させる界面活性剤４の能力に加えて、並外れた濡れ特性を有する。例えば１０×ＣＭＣの濃度での水中の界面活性剤４の溶液は、ポリエチレン及びポリプロピレンなどの疎水性基板上で０°の接触角を呈し、テフロン（登録商標）などの疎油性及び疎水性基板では１０．６°を呈する。これらの接触角は、同じ基板上の水の接触角と比較して極めて低い（表３）。

実施例４ａ：
４－（（６－（（３－（１，１，１，５，５，５－ヘキサメチル－３－（（トリメチルシリル）オキシ）トリシロキサン－３－イル）プロピル)アミノ）－６－オキソヘキシル）ジメチルアンモニオ）ブタン－１－スルホネート（界面活性剤５）の合成

界面活性剤１（１．００ｇ、２．０２ｍｍｏｌ、１当量）が、１００ｍＬ丸底フラスコ内で酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（３０ｍＬ）に添加された後、１，２－ブタンスルトン（０．２７ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ、１．１当量）が添加された。反応物が１２時間還流され、その後、溶媒が除去されて、得られた白色ロウ状固体がアセトンで洗浄されて、界面活性剤５を５０％の収率で与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ０．１０（ｓ，２７Ｈ），０．３８－０．４６（ｍ，２Ｈ），１．２３－１．２７（ｍ，２Ｈ），１．３７－１．６８（ｍ，１０Ｈ），１．７３－１．７８（ｍ，２Ｈ），２．４５－２．４８（ｍ，２Ｈ），２．９７－３．０１（ｍ，８Ｈ），３．１８－３．２１（ｍ，２Ｈ），３．２３－３．２７（ｍ，２Ｈ）。

実施例４ｂ：
界面活性剤５の物理的特性の決定
界面活性剤５の臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）が、測定された。表面張力変化と水中の濃度から、ＣＭＣが約０．３９ｍｍｏｌであると決定された。この界面活性剤により達成され得る最小表面張力のプラトー値は、約２１ｍＮ／ｍであり、この界面活性剤が傑出した界面活性を有することが示される。これらの結果は、図６において表面張力と濃度の対比としてプロットされている。

界面活性剤５の動的表面張力が、バブルプレッシャー式表面張力計で決定された。図７は、表面張力と時間の対比の結果のプロットを示し、界面活性剤５が新たに作り出された空気－水界面を１秒以内で完全に飽和し、界面吸着に関して急速であったことが実証される。

最後に、１０×ＣＭＣの濃度での水中の界面活性剤５の溶液は、ポリエチレン及びポリプロピレンなどの疎水性基板上で０°の接触角を呈し、テフロン（登録商標）などの疎油性及び疎水性基板では１０．２°を呈する。これらの接触角は、同じ基板上の水の接触角と比較して極めて低い（表４）。

実施例５：
固体経口投与のための配合物
この実施例において、固体経口投与における使用のための配合物が、記載される。この配合物は、薬物などの少なくとも１種の活性剤を含む固体経口投与を提供する際に有用であり、容易に製造され、貯蔵されて、ヒト又は動物患者に、又はそれらにより投与される。配合物の成分が、以下の表５に示される。加えて配合物は、甘味剤、香味化合物などの他の化合物を含んでいてもよい。

以下の工程は、活性剤オクスカルバゼピンの薬物含有粒子を作製するために用いられる。示された量の以下の原料が、用いられる。

例示的な薬物含有粒子が、湿式造粒により４Ｌ～２００Ｌの規模で作製される。以下の機器及び操作パラメータが、用いられた。

粉末は全て重量測定され、高剪断造粒機のボウルに添加された。乾燥粉末が低速で１分間混合された。低速のミキサー及びチョッパーを用い、合計１１６４ｇ（最終湿重量の２５．５％）の水に関して９５ｍＬ／分の速度で、水が添加された。ボウルをこするために、この工程の間、造粒機が一旦停止された。湿式造粒物が５０℃の流動層ドライヤーで１～２％ＬＯＤまで乾燥された。乾燥された材料は、３０００ｒｐｍのＣｏｍｉｌを用いて一連のスクリーンを通して摩砕され、粒子サイズを３ＤＰの許容範囲まで低減した。摩砕は、０５０Ｇスクリーンで開始し、０１８Ｒスクリーンで終了した。ほとんどのバッチが、中間のスクリーン（０１６Ｃ）に通されて、目詰まりを予防した。

実施例６：
三次元印刷での口内分散性投与剤形の調製
以下の工程は、オクスカルバゼピンの結合された薬物含有粒子を含むマトリックスを含む矯味された三次元印刷での口内分散性投与剤形を調製するために用いられる。印刷液の成分が、以下の表８に示される。

ランＩＩ－Ａ～ＩＩ－Ｈの原末の成分が、以下の表９に示されており、その量は重量％として示されている。

ランＩＩ－Ｌ～ＩＩ－Ｓ及びＨ－Ｔの原末の成分が、以下の表１０に示されており、その量は重量％として示されている。

本明細書で知られる、又は言及される任意の三次元プリンター機器アッセンブリが、用いられ得る。所定の厚さである原末のインクリメンタル層が、前の粉末相の上に伸ばされて、印刷液が、所定の飽和レベル、ラインスペーシング及び印刷液流動性に従って液滴としてインクリメンタル層に塗布されて、内部の粒子を結合させる。マトリックスが印刷されたインクリメンタル層の目標量を含むまで、この２つのステップ工程が実行される。以下の印刷パラメータは、Ｚ－Ｃｏｒｐ ｌａｂ ｓｃａｌｅプリンター（モデルＺ３１０）で用いられる。プリンターは、ＨＰ－１０プリントヘッドを具備し、液滴サイズ３０～６０μｍ及びラインスペーシング４５０～６００μｍの走査速度で操作される。連続したプリントパターンが、投与剤形を通して用いられる。印刷液配合物と原末配合物の指定された組み合わせが、用いられる。０．００８～０．０１１インチの層厚が、用いられる。９０％～１１６％の飽和が、用いられる。印刷液Ｉ－Ａが、用いられる。薬物含有粒子番号１～１２と原末配合物ＩＩＡ～ＩＩ－Ｔの多くの異なる組み合わせが、用いられる。印刷されたマトリックスが、固定されていない未印刷の粉末から分離され、印刷されたマトリクスが、任意の適切な手段により乾燥されて、溶媒及び水分の量を所望のレベルまで低減し、それにより最終的な３Ｄ口内分散性投与剤形を生成する。投与剤形の分散時間、表面テクスチャ（平滑度）及び硬度が、その後、決定される。

実施例７：
インクリメンタル層の間に種々の構成を有する矯味された三次元印刷での口内分散性投与剤形の調製
上記の３ＤＰ工程に従うが、それは、インクリメンタル層の硬度及び組成が様々である異なる構成の投与剤形を調製するために複数の異なるやり方で実行され得る。以下の工程は、投与剤形の内部の硬度に比較して上面及び下面により大きな硬度を有する投与剤形を提供する。この方策は、異なる機械的特性を有する投与剤形中の区分の作出を援助する。このアプローチは、最上層及び最下層の組成が中間層と異なる投与剤形を設計するために用いられる。この設計は、より強力な最上及び最下層を有し、それにより硬度を上昇させて摩損度を低減した投与剤形を可能にし、硬度がより低い大きな中間部分を有することで、急速に分散する投与剤形を可能にする。

方法Ａ：
この工程では、異なるインクリメンタル層、又は同じインクリメンタル層の中の異なる所定の領域内に付着されたバインダーの量が、変動される。これらの投与剤形を調製するために、実施例６の工程に従うが、例外として、バインダーの濃度が異なる印刷液を用いることにより、粉末に付着された印刷液を通したバインダーの量がインクリメンタル粉末層の間で変動する。

方法Ｂ：
これらの投与剤形を調製するために、先に定義された工程に従うが、例外として、粉末に付着された印刷液の量がインクリメンタル粉末層の間で変動する。上及び下のインクリメンタル層がより多量の印刷液を受け、中間部のインクリメンタル層が、より少量の印刷液を受ける。

方法Ｃ：
この工程では、投与剤形の上及び下のインクリメンタル層に用いられた印刷パターンは、連続したパターンである。インクリメンタル層の中間部の印刷パターン。

方法Ｄ：
この工程では、投与剤形の上及び下のインクリメンタル層に用いられた印刷パターンは、連続したパターンである。インクリメンタル層の中間部の印刷パターンは、環状／中空の高飽和印刷であり、環に囲まれたエリアに印刷がない。

方法Ｅ：
この工程では、投与剤形の上及び下のインクリメンタル層に用いられた印刷パターンは、連続したパターンである。インクリメンタル層の中間部の印刷パターンは、外部の高飽和印刷に囲まれた内部グレースケール印刷の組み合わせである。

実施例８
静脈内注射のためのエマルジョンの調製
静脈内注射のための活性剤アプレピタントエマルジョンの調製。アプレピタントエマルジョンを調製するために、油相が最初、活性剤アプレピタント７５０ｍｇ及び卵レシチン１５．０ｇ（ＬＩＰＯＩＤ Ｅ８０）をエタノール１２．０ｍｌと混和することにより調製された。この混合物が、６０℃及び２００ｒｐｍで１５分間の加熱及び撹拌により溶解された。得られた溶液に、大豆油１０．０ｇが添加された。６０℃での加熱及び２００ｒｐｍでの撹拌が、さらに１５分間継続された。スクロース５．６０ｇ及び本発明の界面活性剤０．５００ｇを注射用の水７０．０ｍｌに溶解することにより、水相が調製された。この混合物が、３００ｒｐｍ及び室温で３０分間撹拌された。その後、水相が油相に添加され、続いて高速均質化（Ｕｌｔｒａ－Ｔｕｒｒａｘ（登録商標）ＩＫＡ Ｔ２５)に速度２０，０００ｒｐｍで１分間供されて、粗製のエマルジョンを生成した。その後、この粗製のエマルジョンが、１８，０００ｐｓｉの圧力で氷冷高速マイクロフルイダイザー（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ（登録商標）Ｍ－ＩＩＯＬ，Ｆ１２Ｙ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｃｈａｍｂｅｒ）に８回通された。得られた微細なエマルジョンが、０．２μｍナイロンシリンジフィルター（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に通されることにより滅菌された。エマルジョン組成物の詳細が、以下の表１１に提供される。動的光散乱（Ｍａｌｖｅｒｎ（登録商標）Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ Ｎａｎｏ）により、非負最小二乗法（ＮＮＬＳ）フィットを利用して解析された強度加重粒子サイズが、９９ｎｍのピーク１径を与えた。累積フィットを利用して決定された強度加重平均粒子サイズが、８７ｎｍのＺ平均径を提供した。ゼータ電位が、レーザドップラーマイクロ電気泳動（Ｍａｌｖｅｒｎ（登録商標）Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ Ｎａｎｏ ｚｓ）により－４３ｍＶであると測定された。注射可能なエマルジョンのｐＨは、８．７４であった。このアプレピタント含有エマルジョンは、そのままの状態で注射され得、又は５％デキストロース若しくは０．９％生理食塩水で輸液のために希釈され得る。

実施例９
静脈内注射のためのエマルジョンの調製
エマルジョン中の活性剤アプレピタントを調製するために、油相が最初、活性剤アプレピタント４５０ｍｇ及び卵レシチン９．００ｇ（ＬＩＰＯＩＤ Ｅ８０）とエタノール４．０ｍｌとを混和することにより調製された。この混合物が、６０℃及び２００ｒｐｍで１５分間の加熱及び撹拌により溶解された。得られた溶液に、大豆油６．００ｇが添加された。６０℃での加熱及び２００ｒｐｍでの撹拌が、さらに１５分間継続された。スクロース３．３６ｇ及び界面活性剤０．３００ｇを注射用の水４２．０ｍｌに溶解することにより、水相が調製された。この混合物が、３００ｒｐｍ及び室温で３０分間撹拌された。その後、水相が油相に添加され、続いて高速均質化（Ｕｌｔｒａ－Ｔｕｒｒａｘ（登録商標）ＩＫＡ Ｔ２５)に速度２０，０００ｒｐｍで１分間供されて、粗製のエマルジョンを生成した。その後、この粗製のエマルジョンが、１８，０００ｐｓｉの圧力で氷冷高速マイクロフルイダイザー（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ（登録商標）Ｍ－ＩＩＯＬ，Ｆ１２Ｙ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｃｈａｍｂｅｒ）に８回通された。得られた微細なエマルジョンが、０．２μｍナイロンシリンジフィルター（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に通されることにより滅菌された。エマルジョン組成物の詳細が、以下の表１２に提供される。動的光散乱（Ｍａｌｖｅｒｎ（登録商標）Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ Ｎａｎｏ ＺＳ）による分析を介して、ＮＮＬＳフィットを利用して解析された強度加重粒子サイズが、１２７ｎｍのピーク１径を与えた。累積フィットを利用して決定された強度加重平均粒子サイズが、１０１ｎｍのＺ平均径を提供した。ゼータ電位が、レーザドップラーマイクロ電気泳動（Ｍａｌｖｅｒｎ（登録商標）Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ Ｎａｎｏ ＺＳ）により－４７ｍＶであると測定された。注射可能なエマルジョンのｐＨは、８．７７であった。このアプレピタント含有エマルジョンは、そのままの状態で注射され得、又は５％デキストロース若しくは０．９％生理食塩水で輸液のために希釈され得る。

形態
形態１は、式Ｉ

（式中、Ｒ^１及びＲ^２は、同一又は異なっていてもよく、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルからなる群から選択される少なくとも１つの基を含み、場合によりＣ_１～Ｃ_６アルキルは、酸素、窒素、若しくは硫黄原子、又はこれらの原子の少なくとも１つを含む基のうちの１つ又は複数を含んでいてもよく、アルキル鎖は、ヒドロキシル、アミノ、アミド、スルホニル、スルホネート、カルボニル、カルボキシル、及びカルボキシレートからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で場合により置換されていてもよく；ｎは、１～１２の整数であり；末端窒素は、Ｒ^３でさらに置換されていてもよく、ここでＲ^３は、水素、酸素、ヒドロキシル、及びＣ_１～Ｃ_６アルキルからなる群から選択される）で示される少なくとも１種の界面活性剤と；存在するならば、塩化物、臭化物、及びヨウ化物からなる群から選択される、化合物に会合された任意の対イオンと；有効成分と；賦形剤と、を含む、ヘルスケア製品のための固体配合物である。

形態２は、式Ｉ

（式中、Ｒ^１及びＲ^２は、同一又は異なっていてもよく、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルからなる群から選択される少なくとも１つの基を含み、場合によりＣ_１～Ｃ_６アルキルは、酸素、窒素、若しくは硫黄原子、又はこれらの原子の少なくとも１つを含む基のうちの１つ又は複数を含んでいてもよく、アルキル鎖は、ヒドロキシル、アミノ、アミド、スルホニル、スルホネート、カルボニル、カルボキシル、及びカルボキシレートからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で場合により置換されていてもよく；ｎは、１～１２の整数であり；末端窒素は、Ｒ^３でさらに置換されていてもよく、ここでＲ^３は、水素、酸素、ヒドロキシル、及びＣ_１～Ｃ_６アルキルからなる群から選択される）で示される少なくとも１種の界面活性剤と；存在するならば、塩化物、臭化物、及びヨウ化物からなる群から選択される、化合物に会合された任意の対イオンと；少なくとも１種の有効成分と；水と、を含む、液体配合物である。

形態３は、式Ｉ

（式中、Ｒ^１及びＲ^２は、同一又は異なっていてもよく、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルからなる群から選択される少なくとも１つの基を含み、場合によりＣ_１～Ｃ_６アルキルは、酸素、窒素、若しくは硫黄原子、又はこれらの原子の少なくとも１つを含む基のうちの１つ又は複数を含んでいてもよく、アルキル鎖は、ヒドロキシル、アミノ、アミド、スルホニル、スルホネート、カルボニル、カルボキシル、及びカルボキシレートからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で場合により置換されていてもよく；ｎは、１～１２の整数であり；末端窒素は、Ｒ^３でさらに置換されていてもよく、ここでＲ^３は、水素、酸素、ヒドロキシル、及びＣ_１～Ｃ_６アルキルからなる群から選択される）で示される少なくとも１種の界面活性剤と；存在するならば、塩化物、臭化物、及びヨウ化物からなる群から選択される、化合物に会合された任意の対イオンと；少なくとも１種の有効成分と；水相と；非水相と、を含む、ヘルスケアのためのエマルジョンである。

形態４は、甘味剤をさらに含む、形態１～３の配合物である。
形態５は、香味剤をさらに含む、形態１～４の配合物である。
形態６は、着色剤をさらに含む、形態１～５の配合物である。

Claims (13)

1. 式Ｉ
   （式中、Ｒ^１及びＲ^２は、同一又は異なっていてもよく、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルからなる群から選択される少なくとも１つの基を含み、場合により前記Ｃ_１～Ｃ_６アルキルは、酸素、窒素、若しくは硫黄原子、又はこれらの原子の少なくとも１つを含む基のうちの１つ又は複数を含んでいてもよく、前記アルキル鎖は、ヒドロキシル、アミノ、アミド、スルホニル、スルホネート、カルボニル、カルボキシル、及びカルボキシレートからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で場合により置換されていてもよく、
   ｎは、１～１２の整数であり、
   前記末端窒素は、Ｒ^３でさらに置換されていてもよく、ここでＲ^３は、水素、酸素、ヒドロキシル、及びＣ_１～Ｃ_６アルキルからなる群から選択される）で示される少なくとも１種の界面活性剤と、
   存在するならば、塩化物、臭化物、及びヨウ化物からなる群から選択される、前記化合物に会合された任意の対イオンと、
   少なくとも１種の有効成分と、
   を含む、ヘルスケアのための固体配合物。
2. 前記少なくとも１種の有効成分が、薬物、タンパク質、細胞、組織、ビタミン、サプリメント、及びミネラルからなる群から選択される、請求項１に記載の配合物。
3. １種又は複数の賦形剤をさらに含む、請求項１に記載の配合物。
4. 前記１種又は複数の賦形剤が、バインダー、充填剤、崩壊剤、着色剤、甘味剤、及び香味剤からなる群から選択される、請求項３に記載の配合物。
5. 粉末、錠剤、又はカプセルとして構成される、請求項１に記載の配合物。
6. 式Ｉ
   

   

   （式中、Ｒ^１及びＲ^２は、同一又は異なっていてもよく、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルからなる群から選択される少なくとも１つの基を含み、場合により前記Ｃ_１～Ｃ_６アルキルは、酸素、窒素、若しくは硫黄原子、又はこれらの原子の少なくとも１つを含む基のうちの１つ又は複数を含んでいてもよく、前記アルキル鎖は、ヒドロキシル、アミノ、アミド、スルホニル、スルホネート、カルボニル、カルボキシル、及びカルボキシレートからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で場合により置換されていてもよく、
   ｎは、１～１２の整数であり、
   前記末端窒素は、Ｒ^３でさらに置換されていてもよく、ここでＲ^３は、水素、酸素、ヒドロキシル、及びＣ_１～Ｃ_６アルキルからなる群から選択される）で示される少なくとも１種の界面活性剤と、
   存在するならば、塩化物、臭化物、及びヨウ化物からなる群から選択される、前記化合物に会合された任意の対イオンと、
   少なくとも１種の有効成分と、
   水性成分と、
   を含む、ヘルスケアのための液体配合物。
7. バッファーをさらに含む、請求項６に記載の配合物。
8. 甘味剤、香味剤、着色剤、及び／又は防腐剤のうちの１つ又は複数をさらに含む、請求項６に記載の配合物。
9. 増粘剤をさらに含む、請求項６に記載の配合物。
10. 点滴薬、ペースト、膏薬、ローション、又は軟膏のうちの１つである、請求項９に記載の配合物。
11. 式Ｉ
    

    

    （式中、Ｒ^１及びＲ^２は、同一又は異なっていてもよく、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルからなる群から選択される少なくとも１つの基を含み、場合により前記Ｃ_１～Ｃ_６アルキルは、酸素、窒素、若しくは硫黄原子、又はこれらの原子の少なくとも１つを含む基のうちの１つ又は複数を含んでいてもよく、前記アルキル鎖は、ヒドロキシル、アミノ、アミド、スルホニル、スルホネート、カルボニル、カルボキシル、及びカルボキシレートからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で場合により置換されていてもよく、
    ｎは、１～１２の整数であり、
    前記末端窒素は、Ｒ^３でさらに置換されていてもよく、ここでＲ^３は、水素、酸素、ヒドロキシル、及びＣ_１～Ｃ_６アルキルからなる群から選択される）で示される少なくとも１種の界面活性剤と、
    存在するならば、塩化物、臭化物、及びヨウ化物からなる群から選択される、前記化合物に会合された任意の対イオンと、
    少なくとも１種の有効成分と、
    水相と、
    非水相と、
    を含む、ヘルスケアのためのエマルジョン。
12. バッファーをさらに含む、請求項１１に記載のエマルジョン。
13. 甘味剤、香味剤、着色剤、及び／又は防腐剤のうちの１つ又は複数をさらに含む、請求項１１に記載のエマルジョン。

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