KR20240005231A - 입자의 제조 방법, 및 이 방법에 의해 제조된 입자 및 의약 - Google Patents
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Abstract
본원에는 생리 활성 물질 및 적어도 2종의 분산제를 포함하는 입자 조성액을 액적으로 형성하는 단계, 및 적어도 2종의 분산제 중 적어도 1종이 입자의 표면측에 편재하는 방식으로, 입자 조성액의 액적을 고화시키는 단계를 포함하는 입자의 제조 방법이 제공된다.
Description
본 개시내용은 입자의 제조 방법, 및 이 방법에 의해 제조된 입자 및 의약에 관한 것이다.
통상적으로, 의약과 같은 생리 활성 물질의 코팅에 의해 지속 방출성 및 장용성과 같은 기능을 부여하기 위한 각종 의약 제조 기술이 사용되어 왔다.
의약 제조 기술의 예는 지속 방출성 또는 장용성 기제를 사용하여 펠렛화(palletization), 코팅 과립화 또는 캡슐화가 수행되는 의약 제조 기술을 포함한다. 펠렛화 또는 코팅 과립화를 수행하기 위하여, 우선 습식 롤 과립화 방법 등을 사용하여 코어를 과립화한 후 코어를 기제로 코팅한다. 그러므로, 수행된 공정의 개수가 크다. 게다가, 코팅을 확실하게 수행하기 위하여 두꺼운 코팅을 수행하므로 제조된 입자의 입경은 커지게 되는 경우가 있다(예를 들면 특허문헌 1 참조).
본 개시내용은 의약에 적절하며, 각각 다층 구조, 예컨대 코어-셸 구조를 가지며, 단순한 단계로 작은 입경을 갖는 입자를 제조할 수 있는 입자의 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 개시내용의 한 측면에 의하면, 입자의 제조 방법은 생리 활성 물질 및 적어도 2종의 분산제를 포함하는 입자 조성액을 액적으로 형성하는 단계 및, 적어도 2종의 분산제 중 적어도 1종이 입자의 표면측에 편재하는 방식으로, 입자 조성액의 액적을 고화시키는 단계를 포함한다.
본 개시내용은 의약에 적절하며, 다층 구조, 예컨대 코어-셸 구조를 가지며, 단순한 단계로 작은 입경을 갖는 입자를 제조할 수 있는 입자의 제조 방법을 제공할 수 있다.
도 1은 액적 형성 유닛의 일례를 도시하는 단면도이다.
도 2는 액주 공명 액적 토출 유닛의 일례를 도시하는 단면도이다.
도 3A는 토출공의 구조의 일례를 도시하는 개략도이다.
도 3B는 토출공의 구조의 또 다른 예를 도시하는 개략도이다.
도 3C는 토출공의 구조의 또 다른 예를 도시하는 개략도이다.
도 3D는 토출공의 구조의 또 다른 예를 도시하는 개략도이다.
도 4A는 N=1 및 일측 고정단인 경우의 속도 및 압력 변동의 정상파를 도시하는 개략도이다.
도 4B는 N=2 및 양측 고정단인 경우의 속도 및 압력 변동의 정상파를 도시하는 개략도이다.
도 4C는 N=2 및 양측 개방단인 경우의 속도 및 압력 변동의 정상파를 도시하는 개략도이다.
도 4D는 N=3 및 일측 고정단인 경우의 속도 및 압력 변동의 정상파를 도시하는 개략도이다.
도 5A는 N=4 및 양측 고정단인 경우의 속도 및 압력 변동의 정상파를 도시하는 개략도이다.
도 5B는 N=4 및 양측 개방단인 경우의 속도 및 압력 변동의 정상파를 도시하는 개략도이다.
도 5C는 N=5 및 일측 고정단인 경우의 속도 및 압력 변동의 정상파를 도시하는 개략도이다.
도 6A는 액적의 토출시 액주 공명 액실 내의 압력 파형 및 속도 파형의 일례를 도시하는 개략도이다.
도 6B는 액적의 토출시 액주 공명 액실 내의 압력 파형 및 속도 파형의 또 다른 일례를 예시하는 개략도이다.
도 6C는 액적의 토출시 액주 공명 액실 내의 압력 파형 및 속도 파형의 또 다른 일례를 예시하는 개략도이다.
도 6D는 액적의 토출시 액주 공명 액실 내의 압력 파형 및 속도 파형의 또 다른 일례를 예시하는 개략도이다.
도 6E는 액적의 토출시 액주 공명 액실 내의 압력 파형 및 속도 파형의 또 다른 일례를 예시하는 개략도이다.
도 7은 액적이 액적 형성 유닛에 의해 실제로 토출되는 상태의 일례를 도시하는 사진이다.
도 8은 액적 토출 속도의 구동 주파수에 대한 의존성을 도시하는 그래프이다.
도 9는 입자 제조 장치의 일례를 도시하는 개략도이다.
도 10은 기류 통로의 일례를 도시하는 개략도이다.
도 11A는 박막 형태의 입자 조성액을 건조시키기 전 상태의 예를 도시하는 광학 현미경 사진이다.
도 11B는 박막 형태의 입자 조성액의 건조 중 상태의 또 다른 예를 도시하는 광학 현미경 사진이다.
도 11C는 박막 형태의 입자 조성액의 건조 후 상태의 또 다른 예를 도시하는 광학 현미경 사진이다.
도 12는 입자의 코어-셸 구조의 일례를 도시하는 개략도이다.
도 13은 입자의 코어-셸 구조의 또 다른 일례를 예시하는 개략도이다.
도 14는 코어-셸 입자를 의약으로서 제조시 용출 시험 제1액(pH 1.2)을 사용하여 디클로페낙의 용출량의 검출 결과의 일례를 도시하는 그래프이다.
도 15는 코어-셸 입자를 의약으로서 제조시 용출 시험 제2액(pH 6.8)을 사용하여 디클로페낙의 용출량의 검출 결과의 일례를 도시하는 그래프이다.
도 16은 코어-셸 입자를 의약으로서 제조시 용출 시험 제1액(pH: 1.2)을 사용하여 시클로스포린 A의 용출량의 검출 결과의 일례를 도시하는 그래프이다.
도 17은 코어-셸 입자를 의약으로서 제조시 용출 시험 제1액(pH: 6.8)을 사용하여 시클로스포린 A의 용출량의 검출 결과의 일례를 도시하는 그래프이다.
도 18은 코어-셸 입자를 의약으로서 제조시 시클로스포린 A를 경구 투여에 의해 투여한 마우스의 혈중 시클로스포린 A의 농도의 검출 결과의 일례를 도시하는 그래프이다.
도 19는 24 시간 동안 40℃ 및 75% RH에서 입자를 보관 전 및 후 입자의 상태의 일례를 도시하는 주사 전자 현미경 사진의 일례이다.
도 2는 액주 공명 액적 토출 유닛의 일례를 도시하는 단면도이다.
도 3A는 토출공의 구조의 일례를 도시하는 개략도이다.
도 3B는 토출공의 구조의 또 다른 예를 도시하는 개략도이다.
도 3C는 토출공의 구조의 또 다른 예를 도시하는 개략도이다.
도 3D는 토출공의 구조의 또 다른 예를 도시하는 개략도이다.
도 4A는 N=1 및 일측 고정단인 경우의 속도 및 압력 변동의 정상파를 도시하는 개략도이다.
도 4B는 N=2 및 양측 고정단인 경우의 속도 및 압력 변동의 정상파를 도시하는 개략도이다.
도 4C는 N=2 및 양측 개방단인 경우의 속도 및 압력 변동의 정상파를 도시하는 개략도이다.
도 4D는 N=3 및 일측 고정단인 경우의 속도 및 압력 변동의 정상파를 도시하는 개략도이다.
도 5A는 N=4 및 양측 고정단인 경우의 속도 및 압력 변동의 정상파를 도시하는 개략도이다.
도 5B는 N=4 및 양측 개방단인 경우의 속도 및 압력 변동의 정상파를 도시하는 개략도이다.
도 5C는 N=5 및 일측 고정단인 경우의 속도 및 압력 변동의 정상파를 도시하는 개략도이다.
도 6A는 액적의 토출시 액주 공명 액실 내의 압력 파형 및 속도 파형의 일례를 도시하는 개략도이다.
도 6B는 액적의 토출시 액주 공명 액실 내의 압력 파형 및 속도 파형의 또 다른 일례를 예시하는 개략도이다.
도 6C는 액적의 토출시 액주 공명 액실 내의 압력 파형 및 속도 파형의 또 다른 일례를 예시하는 개략도이다.
도 6D는 액적의 토출시 액주 공명 액실 내의 압력 파형 및 속도 파형의 또 다른 일례를 예시하는 개략도이다.
도 6E는 액적의 토출시 액주 공명 액실 내의 압력 파형 및 속도 파형의 또 다른 일례를 예시하는 개략도이다.
도 7은 액적이 액적 형성 유닛에 의해 실제로 토출되는 상태의 일례를 도시하는 사진이다.
도 8은 액적 토출 속도의 구동 주파수에 대한 의존성을 도시하는 그래프이다.
도 9는 입자 제조 장치의 일례를 도시하는 개략도이다.
도 10은 기류 통로의 일례를 도시하는 개략도이다.
도 11A는 박막 형태의 입자 조성액을 건조시키기 전 상태의 예를 도시하는 광학 현미경 사진이다.
도 11B는 박막 형태의 입자 조성액의 건조 중 상태의 또 다른 예를 도시하는 광학 현미경 사진이다.
도 11C는 박막 형태의 입자 조성액의 건조 후 상태의 또 다른 예를 도시하는 광학 현미경 사진이다.
도 12는 입자의 코어-셸 구조의 일례를 도시하는 개략도이다.
도 13은 입자의 코어-셸 구조의 또 다른 일례를 예시하는 개략도이다.
도 14는 코어-셸 입자를 의약으로서 제조시 용출 시험 제1액(pH 1.2)을 사용하여 디클로페낙의 용출량의 검출 결과의 일례를 도시하는 그래프이다.
도 15는 코어-셸 입자를 의약으로서 제조시 용출 시험 제2액(pH 6.8)을 사용하여 디클로페낙의 용출량의 검출 결과의 일례를 도시하는 그래프이다.
도 16은 코어-셸 입자를 의약으로서 제조시 용출 시험 제1액(pH: 1.2)을 사용하여 시클로스포린 A의 용출량의 검출 결과의 일례를 도시하는 그래프이다.
도 17은 코어-셸 입자를 의약으로서 제조시 용출 시험 제1액(pH: 6.8)을 사용하여 시클로스포린 A의 용출량의 검출 결과의 일례를 도시하는 그래프이다.
도 18은 코어-셸 입자를 의약으로서 제조시 시클로스포린 A를 경구 투여에 의해 투여한 마우스의 혈중 시클로스포린 A의 농도의 검출 결과의 일례를 도시하는 그래프이다.
도 19는 24 시간 동안 40℃ 및 75% RH에서 입자를 보관 전 및 후 입자의 상태의 일례를 도시하는 주사 전자 현미경 사진의 일례이다.
(입자의 제조 방법)
본 개시내용의 입자의 제조 방법은 생리 활성 물질 및 적어도 2종의 분산제를 포함하는 입자 조성액을 액적으로 형성하는 단계 및, 적어도 2종의 분산제 중 적어도 1종이 입자의 표면측에 편재하는 방식으로, 입자 조성액의 액적을 고화시키는 단계를 포함한다.
본 개시내용의 입자의 제조 방법은 해당 기술분야의 기술과 결합된 하기 지견에 기초하여 달성되었다. 코어-셸 구조를 갖는 입자의 제조를 위한 통상의 기술에 의하면, 우선, 코어부를 과립화한 후, 코어부를 코팅시켜 셸부를 형성하여 입자를 형성한다. 그러므로, 단계의 개수가 크며, 입자의 입경을 추가로 감소시키기가 어려운 문제가 있다.
본 개시내용의 입자의 제조 방법에서, 우선, 액적 형성 단계에서 생리 활성 물질 및 적어도 2종의 분산제를 포함하는 입자 조성액을 토출시켜 액적으로 형성한다. 그 다음, 입자 조성액의 액적 중의 용매는 증발되어 고화 단계에서 분산제의 분자간 상호작용을 증가시킨다. 적어도 2종의 분산제의 접촉각은 서로 상이하므로, 분산제 사이의 상 분리(국재화)가 발생하기 쉽다. 그 결과, 적어도 2종의 분산제 중 적어도 1종의 분산제는 입자 조성액으로 형성된 액적의 표면측에 편재한다. 용매가 상기 기재된 상태로 추가로 증발되면 입자 조성액의 액적은 고화되어 입자를 형성한다. 그러므로, 분산제가 편재하여 있는 상태로 입자가 형성되며, 그 결과 다층 구조를 갖는 입자를 얻을 수 있다. 게다가, 고화된 입자의 입경은 토출된 입자 조성액의 양에 의존하며, 고화된 입자의 입경은 용매가 증발된 입자 조성액으로 형성된 액적의 체적의 입경이다. 게다가, 본 개시내용의 입자의 제조 방법에서, 토너 입자의 제조 기술을 적용하여 입자 조성액을 토출하는 양을 작게 조절하여 입자의 입경은 작아질 수 있다. 그러므로, 본 개시내용의 입자의 제조 방법에 의하면, 입자의 표면측에 편재하는 고화된 분산제가 셸부를 형성하며, 입자의 내측에 편재하는 고화된 분산제가 코어부를 형성하는 코어-셸 구조를 가지며 입경이 작은 다층 구조 입자는 예를 들면 단순한 단계로 제조될 수 있다.
본 명세서에서, 다층 구조 중 2층 구조는 이하에서 "코어-셸 구조"로 지칭되며, 코어-셸 구조를 갖는 "입자"는 이하에서 "코어-셸 입자"로 지칭될 수 있다는 점에 유의한다. 코어-셸 구조에서, 특히 외부층은 "셸부"로 지칭될 수 있으며, 내부층은 "코어부"로 지칭될 수 있다. 코어부 및/또는 셸부는 1종의 분산제로 형성될 수 있거나 또는 복수의 분산제로 형성될 수 있다.
게다가, 입자의 제조 방법은 하기 언급된 입자 제조 장치에 의해 적절하게 수행된다.
입자의 제조 방법은 액적 형성 단계 및 고화 단계를 포함하며, 필요에 따라 기타 단계를 추가로 포함할 수 있다. 하기 기재에서, 달리 언급되지 않는다면 "코어-셸 구조"를 갖는 입자의 제조를 위한 예를 기재하지만, 해당 기술분야의 기술자는 "코어-셸 구조"를 적절하게 변경시킬 수 있으며, "다층 구조"를 갖는 입자의 제조 방법으로서 이해한다. 코어부 및/또는 셸부가 복수의 분산제로 형성되는 경우, 예를 들면 다층 구조는 복수의 분산제 각각이 층 구조를 추가로 형성하는 경우로서 이해될 수 있다.
<액적 형성 단계>
액적 형성 단계는 생리 활성 물질 및 적어도 2종의 분산제를 포함하는 입자 조성액을 액적으로 형성하는 단계이다.
액적 형성 단계는 하기 기재된 액적 형성 유닛에 의해 적절하게 수행된다.
<<입자 조성액>>
입자 조성액은 생리 활성 물질 및 적어도 2종의 분산제를 포함한다. 입자 조성액은 필요에 따라 기타 성분, 예컨대 용매를 추가로 포함할 수 있다. 입자 조성액은 통상적으로 적어도 2종의 분산제가 용매 중에 분산된 액체이다. 그러므로, 입자 조성액은 통상적으로 용매를 추가로 포함한다. 그러나, 입자 조성액은 분산제를 예를 들면 가열에 의해 용융시킨 액체일 수 있다. 하기 기재에서, 달리 언급하지 않는다면 용매를 포함하는 입자 조성액의 실시양태가 기재된다.
-분산제-
분산제는 입자 조성액 중의 생리 활성 물질을 분산시키는데 적절하게 사용된다. 게다가, 본 개시내용의 입자의 제조 방법에 의해 제조된 입자 중의 분산제는 또한 펠릿 또는 과립의 형태로 의약 중에서 "코팅제" 및 "결합제"의 역할을 갖는다.
적어도 2종의 분산제가 입자 조성액 중에 포함된다.
적어도 2종의 분산제 중 적어도 1종이 입자의 표면측에 편재하는 방식으로 고화시키기 위하여, 적어도 2종의 분산제의 접촉각은 서로 상이하게 한다. 그 결과, 입자 조성액의 액적 중의 용매가 고화 단계에서 증발되면, 분산제의 분자간 상호작용의 영향이 커진다. 상이한 분산제의 접촉각이 서로 상이하므로, 동일한 분산제는 함께 편재하기 쉽다. 그 결과, 액적으로 형성되는 입자 조성액 중의 적어도 2종의 분산제 중 적어도 1종은 입자의 표면측에 편재한다. 용매의 증발이 상기 기재된 상태로 추가로 진행됨에 따라 입자 조성액의 액적은 고화되어 입자를 형성한다. 그러므로, 분산제가 편재하는 입자가 형성되고, 그 결과, 다층 구조를 갖는 입자를 얻을 수 있다.
분산제의 접촉각 차는 특별하게 제한되지 않으며, 의도하는 목적에 따라 적절하게 선택될 수 있다. 상기 차는 바람직하게는 1.0° 이상, 더욱 바람직하게는 10.0° 이상이다. 바람직한 범위 내의 분산제의 접촉각 차는 분산제의 상 분리가 쉽게 발생하므로 이롭다.
분산제의 접촉각의 측정 방법은 특별하게 제한되지 않으며, 의도하는 목적에 따라 해당 기술분야에 공지된 방법으로부터 적절하게 선택될 수 있다. 상기 방법의 예는 접촉각 게이지를 사용하여 분산제의 접촉각을 측정하는 방법을 포함한다. 그의 구체적인 예는 분산제를 양호한 용매 중에 용해시켜 얻은 용액을 평판 상에 도포하여 박층을 형성하고, 분산제 박층 및 물 사이의 접촉각을 접촉각 게이지에 의해 측정하는 방법을 포함한다.
접촉각 게이지의 예는 피브로 시스템(FIBRO System)으로부터 입수 가능한 휴대용 접촉각 게이지 PG-X+/모바일 접촉각 게이지를 포함한다.
적어도 2종의 분산제 사이의 상 분리를 확인하는 방법은 특별하게 제한되지 않으며, 의도하는 목적에 따라 적절하게 선택될 수 있다. 상기 법의 예는 분산제를 양호한 용매 중에 용해시켜 생성된 용액을 도포하여 바 코터에 의해 박막으로 형성하고, 박막을 건조시키고, 박막을 광학 현미경 하에서 관찰하는 방법을 포함한다.
광학 현미경의 예는 올림푸스 코포레이션(Olympus Corporation)으로부터 입수 가능한 올림푸스(OLYMPUS) BX51을 포함한다.
적어도 2종의 분산제 중에서, 더 큰 접촉각을 갖는 분산제는 더 작은 접촉각을 갖는 분산제에 비하여 입자의 표면측에 편재하기 쉽다. 그러므로, 입자의 표면측에 편재하는 적어도 1종의 분산제로서 입자의 내측에 편재한 다른 분산제의 접촉각보다 큰 접촉각을 갖는 분산제를 선택하는 것이 바람직하다. 대부분의 생리 활성 물질은 생리 활성 물질에 대한 더 높은 친화성을 갖는 분산제가 존재하는 부위에 편재한다. 따라서, 적어도 2종의 분산제 중 더 작은 접촉각을 갖는 분산제로서 생리 활성 물질에 대한 더 높은 친화성을 갖는 분산제를 선택하여 더 많은 양의 생리 활성 물질이 각각의 입자의 코어부측에 편재하도록 제어할 수 있다.
수용성 화합물을 다수의 의약에서와 같이 생리 활성 물질로서 사용하는 경우, 예를 들면 친유성 용매를 용매로서 사용한다. 그 결과, 생리 활성 물질은 입자의 내측에 편재하여 코어부를 형성하며, 입자의 표면측에 편재하는 분산제는 코트를 덮어 셸부를 형성한다. 게다가, 유용성 화합물을 생리 활성 물질로서 사용하는 경우, 친수성 용매를 용매로서 사용한다. 그 결과, 생리 활성 물질은 입자의 내부측에 편재하여 코어부를 형성하며, 입자의 표면측에 편재하는 분산제는 코어부를 코팅하여 셸부를 형성한다
구체적으로, 본 개시내용의 입자의 제조 방법에 의해 제조된 입자는 다층 구조, 예컨대 코어-셸 구조를 가지며, 코어-셸 구조의 셸부는 입자의 표면측에 편재하는 분산제로 형성될 수 있다.
분산제가 의약 등에 포함된 물질로서 허용된다면 분산제는 특별하게 제한되지 않으며, 의도하는 목적에 따라 적절하게 선택될 수 있다. 분산제의 예는 지질, 당류, 시클로덱스트린, 아미노산, 유기 산 및 고분자량 폴리머를 포함한다.
지질은 특별하게 제한되지 않으며, 의도하는 목적에 따라 적절하게 선택될 수 있다. 지질의 예는 중쇄 또는 장쇄 모노글리세리드, 디글리세리드 또는 트리글리세리드, 인지질, 식물성 오일(예, 대두유, 아보카도유, 스쿠알렌 오일, 참기름, 올리브 오일, 옥수수유, 평지씨유, 홍화유 및 해바라기유), 어유, 향미유, 수불용성 비타민, 지방산, 그의 혼합물 및 그의 유도체를 포함한다. 상기 제시된 예는 단독으로 사용될 수 있거나 또는 병용될 수 있다.
당류는 특별하게 제한되지 않으며, 의도하는 목적에 따라 적절하게 선택될 수 있다. 당류의 예는 단당류 및 다당류, 예컨대 글루코스, 만노스, 이도스, 갈락토스, 푸코스, 리보스, 크실로스, 락토스, 수크로스, 말토스, 트레할로스, 투라노스, 라피노스, 말토트리오스, 아카르보스, 시클로덱스트린, 아밀로스(전분) 및 셀룰로스; 당 알콜(폴리올), 예컨대 글리세린, 소르비톨, 락티톨, 말티톨, 만니톨, 크실리톨 및 에리트리톨; 및 그의 유도체를 포함한다.
시클로덱스트린은 특별하게 제한되지 않으며, 의도하는 목적에 따라 적절하게 선택될 수 있다. 시클로덱스트린의 예는 히드록시프로필-β-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린, γ-시클로덱스트린, α-시클로덱스트린 및 시클로덱스트린 유도체를 포함한다. 상기 제시된 예는 단독으로 사용될 수 있거나 또는 병용될 수 있다.
아미노산은 특별하게 제한되지 않으며, 의도하는 목적에 따라 적절하게 선택될 수 있다. 아미노산의 예는 발린, 리신, 류신, 트레오닌, 이소류신, 아스파라긴, 글루타민, 페닐알라닌, 아스파르트산, 세린, 글루탐산, 메티오닌, 아르기닌, 글리신, 알라닌, 티로신, 프롤린, 히스티딘, 시스테인, 트립토판 및 그의 유도체를 포함한다. 상기 제시된 예는 단독으로 사용될 수 있거나 또는 병용될 수 있다.
유기 산은 특별하게 제한되지 않으며, 의도하는 목적에 따라 적절하게 선택될 수 있다. 유기 산의 예는 아디프산, 아스코르브산, 시트르산, 푸마르산, 갈산, 글루타르산, 락트산, 말산, 말레산, 숙신산, 타르타르산 및 그의 유도체를 포함한다. 상기 제시된 예는 단독으로 사용될 수 있거나 또는 병용될 수 있다. 그의 특히 바람직한 조합은 분산제의 상용성의 관점에서 히드록시프로필 셀룰로스 및 히드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트의 조합이다.
히드록시프로필 셀룰로스 및 히드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트로서, 상이한 중량 평균 분자량, 치환도 및, 분자량 또는 치환도에 의존하는 점도를 갖는 각종 제품은 다양한 제조업자로부터 시판 중이며, 임의의 상기 시판품은 본 개시내용에서 사용될 수 있다.
히드록시프로필 셀룰로스의 중량 평균 분자량은 특별하게 제한되지 않으며, 의도하는 목적에 따라 적절하게 선택될 수 있다. 그의 중량 평균 분자량은 바람직하게는 15,000 이상 400,000 이하이다. 예를 들면 중량 평균 분자량은 겔 투과 크로마토그래피(GPC)에 의해 측정될 수 있다.
히드록시프로필 셀룰로스의 2 질량% 수용액(20℃)의 점도는 특별하게 제한되지 않으며, 의도하는 목적에 따라 적절하게 선택될 수 있다. 그의 점도는 바람직하게는 2.0 mPa·s 이상 4,000 mPa·s 이하이다.
히드록시프로필 셀룰로스로서, 시판품을 사용할 수 있다. 그의 시판품은 특별하게 제한되지 않으며, 의도하는 목적에 따라 적절하게 선택될 수 있다. 시판품의 예는 15,000 이상 30,000 이하의 분자량 및 2.0 mPa·s 이상 2.9 mPa·s 이하의 점도를 갖는 HPC-SSL; 30,000 이상 50,000 이하의 분자량 및 3.0 mPa·s 이상 5.9 mPa·s 이하의 점도를 갖는 HPC-SL; 55,000 이상 70,000 이하의 분자량 및 6.0 mPa·s 이상 10.0 mPa·s 이하의 점도를 갖는 HPC-L; 110,000 이상 150,000 이하의 분자량 및 150 mPa·s 이상 400 mPa·s 이하의 점도를 갖는 HPC-M; 및 250,000 이상 400,000 이하의 분자량 및 1,000 mPa·s 이상 4,000 mPa·s 이하의 점도를 갖는 HPC-H를 포함한다(모두 니폰 소다 컴파니, 리미티드(Nippon Soda Co., Ltd.)로부터 입수 가능함). 상기 제시된 예는 단독으로 사용될 수 있거나 또는 병용될 수 있다. 상기 제시된 예 중에서, 15,000 이상 30,000 이하의 분자량 및 2.0 mPa·s 이상 2.9 mPa·s 이하의 점도를 갖는 HPC-SSL이 바람직하다.
고 분자량의 폴리머는 하나 이상의 단량체 사이에 반복되는 공유 결합을 포함하며, 15,000 이상의 중량 평균 분자량을 갖는 화합물을 의미한다.
폴리머는 특별하게 제한되지 않으며, 의도하는 목적에 따라 적절하게 선택될 수 있다. 그의 예는 수용성 셀룰로스, 폴리알킬렌 글리콜, 폴리(메트)아크릴 아미드, 폴리(메트)아크릴산, 폴리(메트)아크릴산 에스테르, 폴리알릴 아민, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 아세테이트, 생분해성 폴리에스테르, 폴리글리콜산, 폴리아미노산, 젤라틴, 폴리말산, 폴리디옥사논 및 그의 유도체를 포함한다. 상기 제시된 예는 단독으로 사용될 수 있거나 또는 병용될 수 있다.
수용성 셀룰로스는 특별하게 제한되지 않으며, 의도하는 목적에 따라 적절하게 선택될 수 있다. 그의 예는 알킬 셀룰로스, 예컨대 메틸 셀룰로스 및 에틸 셀룰로스; 히드록시알킬 셀룰로스, 예컨대 히드록시에틸 셀룰로스 및 히드록시프로필 셀룰로스; 히드록시알킬 알킬 셀룰로스, 예컨대 히드록시에틸 메틸 셀룰로스 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로스; 및 히드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트를 포함한다. 상기 제시된 예는 단독으로 사용될 수 있거나 또는 병용될 수 있다.
폴리알킬렌 글리콜은 특별하게 제한되지 않으며, 의도하는 목적에 따라 적절하게 선택될 수 있다. 폴리알킬렌 글리콜의 예는 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리프로필렌 글리콜, 폴리부틸렌 글리콜 및 상기 제시된 폴리알킬렌 글리콜의 공중합체를 포함한다. 상기 제시된 예는 단독으로 사용될 수 있거나 또는 병용될 수 있다.
폴리(메트)아크릴아미드는 특별하게 제한되지 않으며, 의도하는 목적에 따라 적절하게 선택될 수 있다. 폴리(메트)아크릴아미드의 예는 N-메틸(메트)아크릴아미드, N-에틸(메트)아크릴아미드, N-프로필(메트)아크릴아미드, N-부틸(메트)아크릴아미드, N-벤질(메트)아크릴아미드, N-히드록시에틸(메트)아크릴아미드, N-페닐(메트)아크릴아미드, N-톨릴(메트)아크릴아미드, N-(히드록시페닐)(메트)아크릴아미드, N-(술파모일페닐)(메트)아크릴아미드, N-(페닐술포닐)(메트)아크릴아미드, N-(톨릴술포닐)(메트)아크릴아미드, N,N-디메틸(메트)아크릴아미드, N-메틸-N-페닐(메트)아크릴아미드 및 N-히드록시에틸-N-메틸(메트)아크릴아미드를 포함한다. 상기 제시된 예는 단독으로 사용될 수 있거나 또는 병용될 수 있다.
폴리(메트)아크릴산은 특별하게 제한되지 않으며, 의도하는 목적에 따라 적절하게 선택될 수 있다. 폴리(메트)아크릴산의 예는 예를 들면 폴리아크릴산 또는 폴리메타크릴산의 단독폴리머; 및 공중합체, 예컨대 아크릴산-메타크릴산 공중합체를 포함한다. 상기 제시된 예는 단독으로 사용될 수 있거나 또는 병용될 수 있다.
폴리(메트)아크릴산 에스테르는 특별하게 제한되지 않으며, 의도하는 목적에 따라 적절하게 선택될 수 있다. 폴리(메트)아크릴산 에스테르의 예는 에틸렌 글리콜 디(메트)아크릴레이트, 디에틸렌 글리콜 디(메트)아크릴레이트, 프로필렌 글리콜 디(메트)아크릴레이트, 글리세롤 폴리(메트)아크릴레이트, 폴리에틸렌 글리콜(메트)아크릴레이트, 트리메틸올프로판 트리(메트)아크릴레이트, 펜타에리트리톨 테트라(메트)아크릴레이트 및 1,3-부틸렌 글리콜 디(메트)아크릴레이트를 포함한다.
폴리알릴아민은 특별하게 제한되지 않으며, 의도하는 목적에 따라 적절하게 선택될 수 있다. 폴리알릴아민의 예는 디알릴아민 및 트리알릴아민을 포함한다. 상기 제시된 예는 단독으로 사용될 수 있거나 또는 병용될 수 있다.
폴리비닐 피롤리돈으로서, 시판품을 사용할 수 있다. 그의 시판품은 특별하게 제한되지 않으며, 의도하는 목적에 따라 적절하게 선택될 수 있다. 그의 시판품의 예는 플라스돈(PLASDONE) C-15(아이에스피 테크놀로지(ISP TECHNOLOGIES) 시판); 콜리돈(KOLLIDON) VA 64, 콜리돈 K-30 및 콜리돈 CL-M(모두 카왈랄(KAWARLAL) 시판); 및 콜리코트(KOLLICOAT) IR(바스프(BASF) 시판)을 포함한다. 상기 제시된 예는 단독으로 사용될 수 있거나 또는 병용될 수 있다.
폴리비닐 알콜은 특별하게 제한되지 않으며, 의도하는 목적에 따라 적절하게 선택될 수 있다. 폴리비닐 알콜의 예는 실란올 변성 폴리비닐 알콜, 카르복실 변성 폴리비닐 알콜 및 아세토아세틸 변성 폴리비닐 알콜을 포함한다. 상기 제시된 예는 단독으로 사용될 수 있거나 또는 병용될 수 있다.
폴리비닐 아세테이트는 특별하게 제한되지 않으며, 의도하는 목적에 따라 적절하게 선택될 수 있다. 폴리비닐 아세테이트의 예는 비닐 아세테이트/크로톤산 공중합체 및 비닐 아세테이트/이타콘산 공중합체를 포함한다. 상기 제시된 예는 단독으로 사용될 수 있거나 또는 병용될 수 있다.
생분해성 폴리에스테르는 특별하게 제한되지 않으며, 의도하는 목적에 따라 적절하게 선택될 수 있다. 생분해성 폴리에스테르의 예는 폴리락트산, 폴리-엡실론-카프롤락톤, 숙시네이트계 폴리머 및 폴리히드록시 알카노에이트를 포함한다. 상기 제시된 예는 단독으로 사용될 수 있거나 또는 병용될 수 있다.
숙시네이트계 폴리머는 특별하게 제한되지 않으며, 의도하는 목적에 따라 적절하게 선택될 수 있다. 숙시네이트계 폴리머의 예는 폴리에틸렌 숙시네이트, 폴리부틸렌 숙시네이트 및 폴리부틸렌 숙시네이트 아디페이트를 포함한다. 상기 제시된 예는 단독으로 사용될 수 있거나 또는 병용될 수 있다.
폴리히드록시 알카노에이트는 특별하게 제한되지 않으며, 의도하는 목적에 따라 적절하게 선택될 수 있다. 폴리히드록시 알카노에이트의 예는 폴리히드록시 프로피오네이트, 폴리히드록시 부티레이트 및 폴리히드록시 바릴레이트룰 포함한다. 상기 제시된 예는 단독으로 사용될 수 있거나 또는 병용될 수 있다.
폴리글리콜산은 특별하게 제한되지 않으며, 의도하는 목적에 따라 적절하게 선택될 수 있다. 폴리글리콜산의 예는 락트산-글리콜산 공중합체, 글리콜산-카프롤락톤 공중합체 및 글리콜산-트리메틸렌 카르보네이트 공중합체를 포함한다. 상기 제시된 예는 단독으로 사용될 수 있거나 또는 병용될 수 있다.
폴리아미노산은 특별하게 제한되지 않으며, 의도하는 목적에 따라 적절하게 선택될 수 있다. 폴리아미노산의 예는 아미노산의 단독폴리머, 예컨대 폴리-알파-글루탐산, 폴리-감마-글루탐산, 폴리아스파르트산, 폴리리신, 폴리아르기닌, 폴리오르니틴 및 폴리세린; 및 상기 제시된 아미노산의 공중합체를 포함한다. 상기 제시된 예는 단독으로 사용될 수 있거나 또는 병용될 수 있다.
젤라틴은 특별하게 제한되지 않으며, 의도하는 목적에 따라 적절하게 선택될 수 있다. 젤라틴의 예는 알칼리 처리 젤라틴, 산 처리 젤라틴, 젤라틴 가수분해물, 효소 분산된 젤라틴 및 그의 유도체를 포함한다. 상기 제시된 예는 단독으로 사용될 수 있거나 또는 병용될 수 있다.
젤라틴 유도체는 소수성 기를 젤라틴 분자에 공유 결합시켜 유도체화된 젤라틴을 지칭한다. 소수성 기는 특별하게 제한되지 않으며, 의도하는 목적에 따라 적절하게 선택될 수 있다. 소수성 기의 예는 폴리에스테르, 예컨대 폴리락트산, 폴리글리콜산 및 폴리-엡실론-카프롤락톤; 지질, 예컨대 콜레스테롤 및 포스파티딜 에탄올아민; 알킬 기 및 벤젠 고리를 포함하는 방향족 기; 헤테로시클릭 방향족 기; 및 그의 혼합물을 포함한다.
단백질은 특별하게 제한되지 않으며, 의도하는 목적에 따라 적절하게 선택될 수 있다. 단백질의 예는 콜라겐, 피브린 및 알부민을 포함한다. 상기 제시된 예는 단독으로 사용될 수 있거나 또는 병용될 수 있다.
다당류는 특별하게 제한되지 않으며, 의도하는 목적에 따라 적절하게 선택될 수 있다. 다당류의 예는 키틴, 키토산, 히알루론산, 알긴산, 전분 및 펙틴을 포함한다. 상기 제시된 예는 단독으로 사용될 수 있거나 또는 병용될 수 있다.
분산제의 양은 본 개시내용의 입자의 총량에 대하여 바람직하게는 50 질량% 이상 95 질량% 이하, 더욱 바람직하게는 50 질량% 이상 99 질량% 이하이다. 생리 활성 물질이 코어부에 포함된 경우 생리 활성 물질의 용출이 용이하게 제어될 수 있어서 50 질량% 이상 95 질량% 이하인 분산제의 양이 이롭다.
게다가, 분산제는 특별하게 제한되지 않으며, 의도하는 목적에 따라 적절하게 선택될 수 있다. 사용하기 위한 적어도 2종의 분산제로부터 선택된 것은 pH 반응성 재료인 것이 바람직하다.
pH 반응성 재료는 pH에 의존하여 변경되는 용해도를 갖는 재료를 지칭한다. pH 반응성 재료의 예는 pH 5.0 이상에서 용해되는 재료를 포함한다. 그러한 경우에서, pH 5.0 이상에서 용해되는 pH 반응성 재료를 분산제로서 표면측에 편재하여 셸부를 형성하며, 의약이 생리 활성 물질로서 용해되는 분산제는 입자의 내부측에 편재하여 코어부를 형성한다. 그 결과, 장용성 정제가 형성될 수 있다.
pH 반응성 재료는 특별하게 제한되지 않으며, 의도하는 목적에 따라 적절하게 선택될 수 있다. pH 반응성 재료의 예는 셀룰로스계 폴리머, 메타크릴산계 폴리머, 비닐계 폴리머, 아미노산, 키토산, 펙틴 및 알긴산을 포함한다. 상기 제시된 예는 단독으로 사용될 수 있거나 또는 병용될 수 있다. 상기 제시된 예 중에서, pH 반응성 재료는 그의 접촉각이 기타 pH 반응성 재료에 비하여 상대적으로 크므로 입자의 제조시 셸부측에 쉽게 분포되므로, 장용성 의약으로서 입자를 쉽게 제조할 수 있어서 pH 반응성 재료는 셀룰로스계 폴리머, 메타크릴산계 폴리머 또는 둘다인 것이 바람직하다.
셀룰로스계 폴리머의 예는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 카르복시메틸 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트를 포함한다. 상기 제시된 예는 단독으로 사용될 수 있거나 또는 병용될 수 있다. 상기 제시된 예 중에서, pH 반응성 재료는 그의 접촉각이 기타 pH 반응성 재료에 비하여 상대적으로 크므로 입자의 제조시 셸부측에 쉽게 분포되므로, 장용성 의약으로서 입자를 쉽게 제조할 수 있어서 셀룰로스계 폴리머는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트 또는 둘다인 것이 바람직하다.
메타크릴산계 폴리머의 예는 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 메타크릴산 공중합체, 메타크릴산 에스테르 공중합체 및 암모니오알킬 메타크릴레이트 공중합체를 포함한다. 상기 제시된 예는 단독으로 사용될 수 있거나 또는 병용될 수 있다. 상기 제시된 예 중에서, pH 반응성 재료는 그의 접촉각이 기타 pH 반응성 재료에 비하여 상대적으로 크므로 코어-셸 입자의 제조시 셸부측에 쉽게 분포되므로, 장용성 의약으로서 입자를 쉽게 제조할 수 있어서 메타크릴산계 폴리머는 암모니오알킬 메타크릴레이트 공중합체인 것이 바람직하다.
분산제의 조합은 특별하게 제한되지 않으며, 의도하는 목적에 따라 적절하게 선택될 수 있다. 조합에 사용된 분산제는 서로 상용되지 않으며, 상 분리를 야기하는 것이 바람직하다. 2종의 분산제를 사용할 경우, 특정한 바람직한 조합으로서, 폴리(메트)아크릴산, 폴리글리콜산 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로스로 이루어진 군으로부터 선택된 것 및 히드록시프로필 셀룰로스, 폴리에틸렌 피롤리돈 및 폴리알킬렌 글리콜로 이루어진 군으로부터 선택된 것의 조합이 바람직하다.
게다가, 셸부측에 편재하는 분산제로서 황산 에스테르(예, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 덱스트란술페이트, 알긴산, 카라기난, 헤파린 술페이트, 헤파린, 콘드로이틴 술페이트, 뮤신 술페이트, 아라비아껌, 키토산, 풀룰란, 펙틴, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스), 그의 금속(예, 나트륨) 염, 히알루론산, 크산탄껌, 알긴산, 폴리글루탐산, 카르멜로스, 카르복시메틸 덱스트란, 카르복시덱스트란, 그의 금속(예, 나트륨) 염, 아크릴산계 폴리머 또는 폴리비닐 술페이트를 사용한 실시양태가 바람직하다. 상기 분산제는 높은 점막부착성을 가지므로, 전술한 분산제를 입자의 셸부측에 국재화시켜 점막부착성 기능성 입자를 얻는다. 특히 생리 활성 물질이 약학 화합물인 경우, 입자가 장시간 점막을 유지하므로 약물동태가 개선될 수 있다. 상기 제시된 예 중에서, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트는 본 개시내용에서 발견되는 점막 부착성을 갖는 분산제이며, 특히 바람직하다.
-생리 활성 물질-
생리 활성 물질은 특별하게 제한되지 않으며, 의도하는 목적에 따라 적절하게 선택될 수 있다. 그의 예는 약학 화합물, 기능성 식품 화합물 및 기능성 화장 화합물을 포함한다. 상기 제시된 물질은 단독으로 사용될 수 있거나 또는 병용될 수 있다. 예를 들면 생리 활성 물질은 수 난용해성 화합물 또는 수용성 화합물일 수 있다. 용매 또는 분산제는 사용하기 위한 생리 활성 물질 및 제조되는 입자의 원하는 특징에 의존하여 적절하게 선택된다.
-용매-
용매는 의도하는 목적에 의존하여 예를 들면 생리 활성 물질 및, 분산제의 친수성 또는 친유성에 관하여 적절하게 선택된다. 통상적으로, 용매는 생리 활성 물질 또는 분산제를 용해시키는 목적을 위하여 사용된다. 수 난용해성 생리 활성 물질을 사용하는 경우, 생리 활성 물질을 용해시킬 수 있는 친유성 용매를 사용하는 것이 바람직하다.
용매의 예는 지방족 할로겐화 탄화수소(예, 디클로로메탄, 디클로로에탄 및 클로로포름), 알콜(예, 메탄올, 에탄올 및 프로판올), 케톤(예, 아세톤 및 메틸 에틸 케톤), 에테르(예, 디에틸 에테르, 디부틸 에테르 및 1,4-디옥산), 지방족 탄화수소(예, n-헥산, 시클로헥산 및 n-헵탄), 방향족 탄화수소(예, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌), 유기 산(예, 아세트산 및 프로피온산), 에스테르(예, 에틸 아세테이트), 아미드(예, 디메틸포름아미드 및 디메틸아세트아미드) 및 상기 제시된 용매의 혼합 용매를 포함한다. 상기 제시된 예는 단독으로 사용될 수 있거나 또는 병용될 수 있다. 상기 제시된 예 중에서, 용해성의 측면에서 지방족 할로겐화 탄화수소, 알콜 또는 그의 혼합 용매가 바람직하며, 디클로로메탄, 1,4-디옥산, 메탄올, 에탄올 또는 그의 혼합 용매가 더욱 바람직하다.
용매의 양은 본 개시내용이 입자 조성액의 총량에 대하여 바람직하게는 70 질량% 이상 99.5 질량% 이하, 더욱 바람직하게는 90 질량% 이상 99 질량% 이하이다. 70 질량% 이상 99.5 질량% 이하인 그의 양은 재료의 용해성 및 생성된 용액의 점도의 측면에서 이롭다.
---약학 화합물---
의약에 사용되는 약학 화합물은 기능성 입자 또는 의약 조성물을 형성할 수 있다면 약학 화합물은 특별하게 제한되지 않으며, 의도하는 목적에 의존하여 적절하게 선택될 수 있다.
구체적으로, 예를 들면 고체 분산체에 사용된 수 난용해성 화합물은 본 개시내용의 입자의 제조 방법을 사용하여 입자로 형성될 수 있으므로 고체 분산체가 경구 투여에 의해 투여될 경우조차 수 난용해성 화합물은 생체이용률을 개선시킬 수 있다. 수 난용해성 화합물은 3 이상의 물/옥탄올 분배 계수(LogP)를 갖는 화합물을 지칭한다. 수용성 화합물은 3 미만의 물/옥탄올 분배 계수(LogP)를 갖는 화합물을 지칭한다. 물/옥탄올 분배 계수는 JIS Z 7260-107 (2000) 진탕 플라스크 방법에 따라 측정할 수 있다. 게다가, 약학 화합물이 의약으로서 유용하다면 약학 화합물은 염 및 수화물과 같은 임의의 형태로 존재할 수 있다.
수용성 화합물은 특별하게 제한되지 않으며, 의도하는 목적에 따라 적절하게 선택될 수 있다. 수용성 화합물의 예는 아바카비르, 아세트아미노펜, 아시클로비르, 아밀로라이드, 아미트립틸린, 안티피린, 아트로핀, 부스피론, 카페인, 캅토프릴, 클로로퀸, 클로르페니라민, 시클로포스파미드, 디클로페낙, 데시프라민, 디아제팜, 딜티아젬, 디펜히드라민, 디소피라미드, 독신, 독시시클린, 에날라프릴, 에페드린, 에탐부톨, 에티닐에스트라디올, 플루옥세틴, 이미프라민, 글루코스, 케토롤, 케토프로펜, 라베탈롤, 레보도파, 레보플록사신, 메토프롤릴, 메트로니다졸, 미다졸람, 미노시클린, 미소프로스톨, 메트포르민, 니페디핀, 페노바르비탈, 프레드니솔론, 프로마진, 프로프라놀롤, 퀴니딘, 로시글리타존, 살리실산, 테오필린, 발프로산, 베라파밀 및 지도부딘을 포함한다. 상기 제시된 예는 단독으로 사용될 수 있거나 또는 병용될 수 있다.
수 난용해성 화합물은 특별하게 제한되지 않으며, 의도하는 목적에 따라 적절하게 선택될 수 있다. 수 난용해성 화합물의 예는 그리세오풀빈, 이트라코나졸, 노르플록사신, 타목시펜, 시클로스포린, 글리벤클라미드, 트로글리타존, 니페디핀, 페나세틴, 페니토인, 디지톡신, 닐바디핀, 디아제팜, 클로람페니콜, 인도메타신, 니모디핀, 디히드로에르고톡신, 코르티손, 덱사메타손, 나프록센, 툴로부테롤, 벡클로메타손, 디프로피오네이트, 플루티카손 프로피오네이트, 프란루카스트, 트라닐라스트, 로라타딘, 타크롤리무스, 암프레나비르, 벡사로텐, 칼시트리올, 클로파지민, 디곡신, 독세르칼시페롤, 드로나비놀, 에토포다이드, 이소트레티노인, 로피나비르, 리토나비르, 프로게스테론, 사퀴나비르, 시롤리무스, 트레티노인, 발프로산, 암페테리신, 페놀도팜, 멜팔란, 파리칼시톨, 프로포폴, 보리코나졸, 지프라시돈, 도세탁셀, 할로페리돌, 로라제팜, 테니포시드, 테스토스테론, 발루비신을 포함한다.
약학 화합물의 양은 본 개시내용의 입자의 총량에 대하여 바람직하게는 1 질량% 이상 95 질량% 이하, 더욱 바람직하게는 1 질량% 이상 50 질량% 이하이다. 1 질량% 이상 95 질량% 이하의 약학 화합물의 양은 코어부 중의 약학 화합물의 에멀젼이 코어-셸 입자의 경우 용이하게 제어될 수 있으므로 이롭다.
--기능성 식품 화합물--
기능성 식품 화합물은 특별하게 제한되지 않으며, 의도하는 목적에 따라 적절하게 선택될 수 있다. 기능성 식품 화합물의 예는 비타민 A, 비타민 D, 비타민 E, 루테인, 제아잔틴, 리포산, 플라보노이드 및 지방산을 포함한다. 상기 제시된 예는 단독으로 사용될 수 있거나 또는 병용될 수 있다.
지방산의 예는 오메가-3 지방산 및 오메가-6 지방산을 포함한다.
--기능성 화장품 화합물--
기능성 화장품 화합물은 특별하게 제한되지 않으며, 의도하는 목적에 따라 적절하게 선택될 수 있다. 기능성 화장품 화합물의 예는 알콜, 지방 알콜 및 폴리올, 알데히드, 알칸올 아민, 알콕실화 알콜(예, 알콜 또는 지방 알콜의 폴리에틸렌 글리콜 유도체), 알콕실화 아미드, 알콕실화 아민, 알콕실화 카르복실산, 아미드의 염을 포함한 아미드(예, 세라미드), 아민, 아미노산의 염 및 알킬 치환된 유도체를 포함한 아미노산, 에스테르, 알킬 치환된 및 아실 유도체, 폴리아크릴산, 아크릴아미드 공중합체, 아디프산 공중합체 수용액, 아미노 실리콘, 생물학적 폴리머 및 생물학적 폴리머의 유도체, 부틸렌 공중합체, 탄화수소(예, 다당류, 키토산, 다당류 또는 키토산의 유도체), 카르복실산, 카르보머, 에스테르, 에테르 및 폴리머 에테르(예, PEG 유도체 및 PPG 유도체), 글리세릴 에스테르 및 글리세릴 에스테르의 유도체, 할로겐 화합물, 헤테로시클릭 화합물의 염을 포함한 헤테로시클릭 화합물, 친수성 콜로이드의 염 및 껌을 포함한 친수성 콜로이드 및 유도체(예, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 크산탄껌, 천연 고무), 이미다졸린, 무기 물질(점토, TiO2, ZnO), 케톤(예, 캄포르), 이세티오네이트, 라놀린 및 라놀린의 유도체, 유기 염, 페놀의 염을 포함한 페놀(예, 파라벤), 인 화합물(예, 인산 유도체), 폴리아크릴레이트 및 아크릴레이트 폴리머, 단백질 및 효소 유도체(예, 콜라겐), 합성 폴리머의 염을 포함한 합성 폴리머, 실록산 및 실란, 소르비탄 유도체, 스테롤, 술폰산 및 술폰산의 유도체 및 왁스를 포함한다. 상기 제시된 예는 단독으로 사용될 수 있거나 또는 병용될 수 있다.
-기타 성분-
상기 언급된 기타 성분은 특별하게 제한되지 않으며, 의도하는 목적에 따라 적절하게 선택될 수 있다. 상기 언급된 기타 성분의 예는 부형제, 풍미제, 붕해제, 유동화제, 흡착제, 윤활제, 악취 차폐제, 계면활성제, 향료, 착색제, 산화방지제, 차폐제, 대전방지제 및 습윤제를 포함한다. 상기 제시된 예는 단독으로 사용될 수 있거나 또는 병용될 수 있다.
상기 언급된 기타 성분은 본 개시내용의 입자를 포함한 의약의 기타 성분으로서 첨가될 수 있다는 점에 유의한다.
부형제는 특별하게 제한되지 않으며, 의도하는 목적에 따라 적절하게 선택될 수 있다. 부형제의 예는 락토스, 수크로스, 만니톨, 글루코스, 프룩토스, 말토스, 에리트리톨, 말티톨, 자일리톨, 팔라티노스, 트레할로스, 소르비톨, 미정질 셀룰로스, 탈크, 실리카, 무수 인산칼슘, 침강 탄산칼슘 및 규산칼슘을 포함한다. 상기 제시된 예는 단독으로 사용될 수 있거나 또는 병용될 수 있다.
풍미제는 특별하게 제한되지 않으며, 의도하는 목적에 따라 적절하게 선택될 수 있다. 풍미제의 예는 L-멘톨, 정제당, D-소르비톨, 자일리톨, 시트르산, 아스코르브산, 타르타르산, 말산, 아스파탐, 아세술팜 포타슘, 타우마틴, 사카린 소듐, 디포타슘 글리시리지네이트, 글루탐산나트륨, 소듐 5'-이노시네이트 및 소듐 5'-구아닐레이트를 포함한다. 상기 제시된 예는 단독으로 사용될 수 있거나 또는 병용될 수 있다.
붕해제는 특별하게 제한되지 않으며, 의도하는 목적에 따라 적절하게 선택될 수 있다. 붕해제의 예는 저 치환도를 갖는 히드록시프로필 셀룰로스, 카르멜로스, 카르멜로스 칼슘, 카르복시메틸 스타치 소듐, 크로스카르멜로스 소듐, 크로스포비돈, 히드록시프로필 스타치 및 옥수수 전분을 포함한다. 상기 제시된 예는 단독으로 사용될 수 있거나 또는 병용될 수 있다.
유동화제는 특별하게 제한되지 않으며, 의도하는 목적에 따라 적절하게 선택될 수 있다. 유동화제의 예는 경질 무수 규산, 수화된 이산화규소 및 탈크를 포함한다. 상기 제시된 예는 단독으로 사용될 수 있거나 또는 병용될 수 있다.
경질 무수 규산으로서, 시판품을 사용할 수 있다. 그의 시판품은 특별하게 제한되지 않으며, 의도하는 목적에 따라 적절하게 선택될 수 있다. 그의 시판품의 예는 아드솔리더(ADSOLIDER) 101(프로인트 코포레이션(Freund Corporation) 시판, 평균 공극 직경: 21 ㎚)을 포함한다.
흡착제로서, 시판품을 사용할 수 있다. 그의 시판품은 특별하게 제한되지 않으며, 의도하는 목적에 따라 적절하게 선택될 수 있다. 그의 예는 제품명: 카플렉스(CARPLEX)(성분명: 합성 실리카, 디에스엘. 재팬 컴파니, 리미티드(DSL. Japan Co., Ltd.)의 등록상표), 제품명: 에어로실(AEROSIL)(니폰 에어로실 컴파니, 리미티드(NIPPON AEROSIL CO., LTD.)의 등록상표) 200(성분명: 친수성 발연 실리카), 제품명: 실리시아(SYLYSIA)(성분명: 비정질 이산화규산, 후지 실리시아 케미칼 리미티드(Fuji Silysia Chemical Ltd)의 등록상표) 및 제품명: 알카맥(ALCAMAC)(성분명: 합성 히드로탈사이트, 교와 케미칼 인더스트리 컴파니, 리미티드(Kyowa Chemical Industry Co., Ltd.)의 등록상표)을 포함한다. 상기 제시된 예는 단독으로 사용될 수 있거나 또는 병용될 수 있다.
윤활제는 특별하게 제한되지 않으며, 의도하는 목적에 따라 적절하게 선택될 수 있다. 윤활제의 예는 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 수크로스 지방산 에스테르, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산, 폴리에틸렌 글리콜 및 탈크를 포함한다. 상기 제시된 예는 단독으로 사용될 수 있거나 또는 병용될 수 있다.
악취 차폐제는 특별하게 제한되지 않으며, 의도하는 목적에 따라 적절하게 선택될 수 있다. 악취 차폐제의 예는 트레할로스, 말산, 말토스, 글루콘산칼륨, 아니시드 에센셜 오일, 바닐라 에센셜 오일 및 카다몸 오일을 포함한다. 상기 제시된 예는 단독으로 사용될 수 있거나 또는 병용될 수 있다.
계면활성제는 특별하게 제한되지 않으며, 의도하는 목적에 따라 적절하게 선택될 수 있다. 그의 예는 폴리소르베이트, 예컨대 폴리소르베이트 80; 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체; 및 소듐 라우릴 술페이트를 포함한다. 상기 제시된 예는 단독으로 사용될 수 있거나 또는 병용될 수 있다.
향료는 특별하게 제한되지 않으며, 의도하는 목적에 따라 적절하게 선택될 수 있다. 향료의 예는 레몬 오일, 오렌지 오일 및 페퍼민트 오일을 포함한다. 상기 제시된 예는 단독으로 사용될 수 있거나 또는 병용될 수 있다.
착색제는 특별하게 제한되지 않으며, 의도하는 목적에 따라 적절하게 선택될 수 있다. 착색제의 예는 산화티타늄, 식용 황색 5호, 식용 청색 2호, 삼이산화철 및 황색 삼이산화철을 포함한다. 상기 제시된 예는 단독으로 사용될 수 있거나 또는 병용될 수 있다.
산화방지제는 특별하게 제한되지 않으며, 의도하는 목적에 따라 적절하게 선택될 수 있다. 산화방지제의 예는 아스코르브산나트륨, L-시스테인, 아황산나트륨, 비타민 E를 포함한다. 상기 제시된 예는 단독으로 사용될 수 있거나 또는 병용될 수 있다.
차폐제는 특별하게 제한되지 않으며, 의도하는 목적에 따라 적절하게 선택될 수 있다. 차폐제의 예는 산화티타늄을 포함한다. 상기 제시된 예는 단독으로 사용될 수 있거나 또는 병용될 수 있다.
대전방지제는 특별하게 제한되지 않으며, 의도하는 목적에 따라 적절하게 선택될 수 있다. 대전방지제의 예는 탈크 및 산화티타늄을 포함한다. 상기 제시된 예는 단독으로 사용될 수 있거나 또는 병용될 수 있다.
습윤제는 특별하게 제한되지 않으며, 의도하는 목적에 따라 적절하게 선택될 수 있다. 습윤제의 예는 폴리소르베이트 80, 소듐 라우릴 술페이트, 수크로스 지방산 에스테르, 마크로골 및 히드록시프로필 셀룰로스(HPC)를 포함한다. 상기 제시된 예는 단독으로 사용될 수 있거나 또는 병용될 수 있다.
상기 언급된 기타 성분의 양은 본 개시내용의 입자의 총량에 대하여 바람직하게는 1 질량% 이상 10 질량% 이하, 더욱 바람직하게는 1 질량% 이상 5 질량% 이하이다. 1 질량% 이상 10 질량% 이하인 상기 언급된 기타 성분의 양은 분산제와의 재분산성이 손상되지 않으며, 균질성이 문제가 적으므로 이롭다.
입자 조성액의 점도는 특별하게 제한되지 않으며, 의도하는 목적에 따라 적절하게 선택될 수 있다. 그의 점도는 바람직하게는 0.5 mPa·s 이상 15.0 mPa·s 이하, 더욱 바람직하게는 0.5 mPa·s 이상 10.0 mPa·s 이하이다. 점도는 예를 들면 점탄성 측정 장치(장치명: MCR 유량계, 안톤파르(AntonPaar) 시판)에 의해 25℃에서 10 s-1의 전단율에서 측정될 수 있다는 점에 유의한다.
입자 조성액의 표면 장력은 특별하게 제한되지 않으며, 의도하는 목적에 따라 적절하게 선택될 수 있다. 그의 표면 장력은 바람직하게는 10 mN/m 이상 75 mN/m 이하, 더욱 바람직하게는 20 mN/m 이상 50 mN/m 이하이다. 표면 장력은 예를 들면 휴대용 표면 장력계(장치명: 포켓다인(POCKETDYNE), 크루스(KRUSS) 시판)를 사용하여 25℃ 및 1,000 ms의 라이프타임의 조건 하에서 최대 발포압 방법에 의해 측정될 수 있다는 점에 유의한다.
입자 조성액이 생리 활성 물질 및 분산제가 용해된 상태, 생리 활성 물질 및 분산제가 분산된 상태 또는 토출 조건 하에서의 입자 조성액의 상태에 있다면 입자 조성액은 용매를 포함하지 않을 수 있다. 대안으로, 입자 조성액은 입자 성분이 용융된 상태에 있을 수 있다.
(입자 조성액의 제조 방법)
입자 조성액의 제조 방법은 특별하게 제한되지 않으며, 의도하는 목적에 따라 적절하게 선택될 수 있다. 그의 제조 방법은 (i) 생리 활성 물질 및 수지를 분산제와 함께 용매에 첨가하고, 플레네터리 원심 혼합기(팅키 코포레이션(THINKY CORPORATION) 시판)에 의해 0.03 ㎜ 내지 10 ㎜ 범위내의 지르코니아 비드로 100 rpm 이상 5,000 rpm 이하에서 수 분 내지 수 시간 동안 교반하여 분산시키는 방법; 및 (ii) 생리 활성 물질 및 수지를 용매에 분산제와 함께 첨가하고, 생성된 혼합물을 혼합하고, 교반기(장치명: 자기 교반기, 애즈 원 코포레이션(AS ONE Corporation) 시판)에 의해 1,000 rpm에서 1 시간 동안 교반하여 분산시키는 방법을 포함한다.
<<액적 형성 유닛>>
액적 형성 유닛은 생리 활성 물질 및 적어도 2종의 분산제를 포함하는 입자 조성액을 액적으로 형성하도록 설정된 유닛이다. 액적 형성 유닛은 특별하게 제한되지 않으며, 의도하는 목적에 따라 적절하게 선택될 수 있다. 액적 형성 유닛은 입자 조성액을 토출시켜 액적으로 형성시키는 방법을 사용하는 유닛인 것이 바람직하다. 본 개시내용에서, 예를 들면 액적 형성 단계는 액적 형성 유닛에 의해 입자 조성액을 토출시켜 수행되는 것이 바람직하다.
입자 조성액을 토출시켜 입자 조성액을 액적으로 형성하는 방법은 특별하게 제한되지 않으며, 의도하는 목적에 따라 적절하게 선택될 수 있다. 상기 방법의 예는 액주 공명 방법, 막 진동 방법, 액체 진동 방법, 레일리 분열 방법, 써멀(thermal) 방법 및 분무 건조 방법을 포함한다. 상기 제시된 예 중에서, 액주 공명 방법이 바람직하다. 액주 공명 방법이 바람직한 이유는 액주 공명 방법이 막 진동 방법 및 액체 진동 방법에 비하여 캐비테이션(cavitation)을 야기하지 않으면서 우수한 연속 생산성을 갖기 때문이다. 게다가, 레일리 분열 방법에 비하여, 액주 공명 방법은 우수한 토출성, 연속 생산성 및 생산 안정성을 갖는다. 더욱이, 써멀 방법에 비하여, 가열을 수행하지 않으므로 액주 공명 방법에 적절하게 사용되는 물질은 제한되지 않으므로, 액주 공명 방법은 우수한 연속 생산성을 갖는다. 분무 건조 방법에 비하여, 액주 공명 방법에 의해 얻은 입자의 입자 크기 분포는 예리하며, 액주 공명 방법은 우수한 입경 제어를 갖는다.
액주 공명 방법은 특별하게 제한되지 않으며, 의도하는 목적에 따라 적절하게 선택될 수 있다. 액주 공명 방법의 예는 액주 공명 액실 내에 보관된 생리 활성 물질을 포함한 입자 조성액에 진동이 부여되어 액주 공명으로 인한 정상파를 형성하며, 정상파의 배(anti-node)에 해당하는 영역에서 정상파의 증폭 방향으로 형성되는 토출공로부터 입자 조성액을 토출하는 방법을 포함한다.
액주 공명 방법에 의한 액적 형성 유닛은 액주 공명 액실을 포함하며, 필요에 따라 기타 부재를 추가로 포함할 수 있다.
액주 공명 액실에 입자 조성액을 채우고, 하기 기재된 진동 생성 유닛에 의해 생성된 액주 공명 정상파로 압력 분포가 형성된다. 그 후, 입자 조성액을 토출공으로부터 토출시켜 입자 조성액을 액적으로 형성하고, 여기서 토출공은 액주 공명 정상파의 진폭이 크며, 정상파의 배가 되는 부위인 영역에 배치된다.
토출구는 특별하게 제한되지 않으며, 의도하는 목적에 따라 적절하게 선택될 수 있다. 예를 들면 토출구는 노즐판 등에 배치된 토출구의 개구부의 출구이며, 토출구의 복수의 개구부는 노즐판에 형성된다.
토출구의 개구부의 개수는 특별하게 제한되지 않으며, 의도하는 목적에 따라 적절하게 선택될 수 있다. 개구부의 개수는 바람직하게는 2 이상 3,000 이하이다. 개구부의 개수가 2 이상 3,000 이하인 경우 생산성이 개선된다.
토출구의 개구부의 직경은 특별하게 제한되지 않으며, 의도하는 목적에 따라 적절하게 선택될 수 있다. 개구부의 직경은 바람직하게는 1 마이크로미터 이상 40 마이크로미터 이하, 더욱 바람직하게는 6 마이크로미터 이상 40 마이크로미터 이하이다. 그의 직경이 1 마이크로미터 이상인 경우, 형성된 액적은 매우 작게 되는 것을 방지하며, 입자를 쉽게 얻으며, 제조된 입자의 구성 성분으로서 고체 입자가 포함되는 경우이더라도 토출구의 개구부의 잦은 폐색 발생으로 인한 생산성 저하를 방지할 수 있다. 게다가, 그의 직경이 40 마이크로미터 이하인 경우, 액적은 너무 큰 직경을 갖는 것을 방지한다. 상기 액적을 건조시켜 3 마이크로미터 이상 6 마이크로미터 이하의 원하는 입경을 갖는 입자를 얻는 경우, 입자 조성물은 용매를 사용하여 매우 희박하게 희석할 필요가 없으므로, 일정량의 입자를 얻기 위하여 건조 에너지를 대량으로 사용하는 것을 방지할 수 있다.
진동 발생 유닛이 사전결정된 주파수로 구동될 수 있는 유닛이라면 진동 발생 유닛은 특별하게 제한되지 않으며, 의도하는 목적에 따라 적절하게 선택될 수 있다는 점에 유의한다. 진동 발생 유닛은 압전 소재를 사용한 유닛인 것이 바람직하다.
압전 소재의 예는 압전 세라믹, 예컨대 티탄산지르코늄산납(PZT)을 포함한다. 압전 세라믹은 일반적으로 변위량이 작으므로, 압전 세라믹은 종종 적층에 의해 사용된다. 압전 세라믹 이외에, 그의 예는 압전 폴리머, 예컨대 폴리비닐리덴 플루오라이드(PVDF); 및 단결정, 예컨대 석영, LiNbO3, LiTaO3 및 KNbO3을 포함한다.
사전결정된 주파수는 생산성면에서 바람직하게는 150 kHz 이상, 더욱 바람직하게는 300 kHz 이상 500 kHz 이하이다.
<고화 단계>
고화 단계는 적어도 2종의 분산제 중 적어도 1종의 분산제가 입자의 표면측에 편재하도록 하는 방식으로 입자 조성액의 액적을 고화시키는 것을 포함하는 단계이다. 고화 단계는 하기 언급된 고화 유닛에 의해 적절하게 수행된다.
고화 단계가 입자 조성액을 고화된 상태로 만들 수 있다면 고화 단계는 특별하게 제한되지 않으며, 의도하는 목적에 따라 적절하게 선택될 수 있다.
고화 단계에서, 예를 들면 입자 조성액이 증발될 수 있는 용매 중에서 고체 원료를 용해 또는 분산시켜 생성된 액체이라면 입자 조성액을 토출시켜 액적으로 형성된 후, 액적을 운송 기류 중에서 건조시켜 입자 조성액 중에 포함된 용매를 증발시킨다.
입자 조성액의 액적 중의 용매가 고화 단계에서 증발됨에 따라, 분산제의 분자간 상호작용의 영향은 증가된다. 상이한 분산제의 접촉각은 서로 상이하므로, 동일한 분산제는 함께 편재하기 쉽다. 그 결과, 액적으로 형성되는 입자 조성액 중의 적어도 2종의 분산제 중 적어도 1종은 입자의 표면측에서 편재한다. 용매의 증발이 상기 기재된 상태로 추가로 진행됨에 따라, 입자 조성액의 액적은 고화되어 입자를 형성한다. 그러므로, 분산제가 편재하는 입자가 형성되며, 그 결과, 다층 구조를 갖는 입자를 얻을 수 있다. 그 결과, 고화 단계에서, 코어-셸 구조를 가지며 작은 입경을 갖는 입자를 제조할 수 있으며, 여기서 코어-셸 구조는 고화된 적어도 1종의 분산제를 포함하며, 입자의 표면측에 편재하는 층이 최외층을 형성하며, 입자의 내측에 편재하는 고화된 분산제가 최내층을 형성하는 구조이다.
용매의 건조는 특별하게 제한되지 않으며, 의도하는 목적에 따라 적절하게 선택될 수 있다. 예를 들면 건조는 분사 기체의 온도 또는 증기압 또는 사용하기 위한 기체의 유형을 적절하게 선택하여 건조 상태를 조절하여 수행될 수 있다. 용매가 완전하게 건조되지 않더라도, 포집된 입자가 고체 상태를 유지한다면 입자는 포집 후 추가적인 단계에서 추가적으로 건조될 수 있다. 언급된 바와 같은 예 이외에, 건조는 또한 온도 변화 또는 화학적 반응을 사용하여 수행될 수 있다.
<기타 단계>
기타 단계는 특별하게 제한되지 않으며, 적절하게 선택될 수 있다. 그의 예는 포집 단계를 포함한다.
상기 언급된 기타 단계는 기타 유닛에 의해 적절하게 수행될 수 있다.
포집 단계는 고화 단계에서 건조된 고화된 입자를 포집하는 것을 포함하는 단계이다.
포집 단계는 하기 기재된 포집 유닛에 의해 적절하게 수행된다.
포집 유닛은 특별하게 제한되지 않으며, 의도하는 목적에 따라 적절하게 선택될 수 있다. 포집 유닛의 예는 사이클론 포집 및 백 필터를 포함한다.
(입자)
본 개시내용의 입자는 생리 활성 물질 및 적어도 2종의 분산제를 포함한다. 입자는 필요에 따라 기타 성분, 예컨대 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 본 개시내용의 입자는 고체 입자 또는 반고체 입자를 포함한다.
입자의 구조로서, 입자는 바람직하게는 다층 구조를 가지며, 특히 바람직하게는 코어-셸 구조를 갖는다. 코어-셸 구조의 셸부는 바람직하게는 입자의 표면측에 편재하는 분산제로 형성된다. 예를 들면 코어-셸 구조 입자는 도 12 및 13에 예시된 바와 같이 최표층의 셸 성분(66)이 또 다른 물질로 형성된 코어 성분(67)을 캡슐화하는 구조이다.
입자가 코어-셸 구조(다층 구조)를 갖는지의 여부를 확인하는 방법은 특별하게 제한되지 않으며, 의도하는 목적에 따라 적절하게 선택될 수 있다. 코어-셸 구조(다층 구조)의 확인 방법의 예는 입자의 단면을 주사 전자 현미경, 투과 전자 현미경 또는 주사 프로브 현미경 하에서 관찰하는 방법을 포함한다. 게다가, 확인 방법의 기타 예는 비행 시간 2차 이온 질량 분석을 사용하여 셸 성분을 측정하고, 셸 성분이 코어 성분과는 상이한 것으로 판단될 때 코어-셸 입자인 것으로 결정하는 방법을 포함한다. 게다가, 또 다른 확인 방법으로서, 전처리, 예컨대 전자 염색 및 용액 처리를 수행할 수 있다. 코어-셸 입자가 수용성 성분 및 수불용성 성분으로 형성되는 경우, 예를 들면 입자의 단면을 물에 침지시키고, 수용성 성분이 완전히 용해되는 입자의 단면을 주사 전자 현미경 하에서 관찰하고, 수불용성 성분이 잔존 부분에 분포되며, 수용성 성분이 공극 부분에 분포되는지를 판단할 수 있을 때 입자는 코어-셸 입자로서 판단한다.
입자의 형상은 특별하게 제한되지 않으며, 의도하는 목적에 따라 적절하게 선택될 수 있다. 그의 형상의 예는 구형을 포함한다.
입자의 체적 평균 입경(Dv)이 1 마이크로미터 이상 100 마이크로미터 이하이라면 입자의 크기는 특별하게 제한되지 않으며, 의도하는 목적에 따라 적절하게 선택될 수 있다. 그의 체적 평균 입경(Dv)은 바람직하게는 1 마이크로미터 이상 50 마이크로미터 이하, 더욱 바람직하게는 1 마이크로미터 이상 10 마이크로미터 이하이다. 입자의 체적 평균 입경(Dv)이 1 마이크로미터 이상 10 마이크로미터인 경우, 단위 중량당 입자의 표면적은 크게 유지될 수 있어서 단위 시간당 용해되는 의약의 양은 증가될 수 있다. 입자의 체적 평균 입경(Dv)이 1 마이크로미터 미만인 경우, 입자의 응집이 발생하며, 입자가 1차 입자로 존재하기 어렵다.
입자의 입자 크기 분포의 지표 중 하나인 스팬 팩터(SPAN FACTOR)((D90-D10)/D50)는 특별하게 제한되지 않으며, 의도하는 목적에 따라 적절하게 선택될 수 있다. 스팬 팩터((D90-D10)/D50)는 바람직하게는 0 이상 1.20 이하, 더욱 바람직하게는 0 이상 1.00 이하, 특히 바람직하게는 0 이상 0.50 이하이다. 스팬 팩터((D90-D10)/D50)가 0 이상 1.20 이하인 경우, 의약의 생체이용률은 좁은 입자 크기 분포로 인하여 개선된다.
D90은 입자의 체적을 기준으로 하여 입자의 90% 미만이 갖는 직경이며, D50은 체적을 기준으로 하여 입자의 50% 미만이 갖는 직경이며, D10은 체적을 기준으로 하여 입자의 10% 미만이 갖는 직경이라는 점에 유의한다. 게다가, 체적 평균 입경, D90, D50, D10 및 스팬 팩터는 레이저 회절/산란 입자 크기 분포 측정 장치(장치명: 마이크로트랙(MICROTRAC) MT 3000 II, 마이크로트랙벨 코포레이션(MicrotracBEL Corp.) 시판)에 의해 분석할 수 있다.
입자는 예를 들면 코어부 및/또는 셸부를 구성하는 분산제를 적절하게 선택하거나 또는 분산제, 첨가제 및 기타 성분과 혼합하여 원하는 기능이 부여된 기능성 입자로서 제조될 수 있다.
기능성 입자의 예는 즉시 방출 입자, 지속 방출 입자, pH 의존 방출 입자, pH 비의존 방출 입자, 장용성 코팅 입자, 방출 제어 코팅 입자, 나노결정 함유 입자, 점막부착성 입자 및 점막 투과성 입자를 포함한다. 기능성 입자가 의약 조성물에 포함되는 경우, 그의 약물동태를 제어할 수 있는 기능성 입자의 예는 지속 방출 입자, 장용성 코팅 입자 및 점막부착성 입자를 포함한다.
지속 방출 입자의 제조에 적절하게 사용되는 분산제의 예는 PLGA를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 지속 방출 입자는 생리 활성 물질이 체내에서 지속적으로 연속 방출할 수 있으므로, 예를 들면 생리 활성 물질의 혈중 농도는 장시간에 걸쳐 유지될 수 있다.
장용성 코팅 입자의 제조에 적절하게 사용되는 분산제의 예는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트를 포함한다. 장용성 코팅 입자는 상기 언급된 분산제가 입자의 표면측에 편재하는 방식으로 조합하여 사용되는 분산제를 선택하여 제조될 수 있다. 장용성 코팅 입자는 위에서는 용해되지 않지만 장에서 용해되는 특징을 갖는다. 그러므로, 장용성 코팅 입자는 생리 활성 물질을 장에 전달할 수 있다.
점막부착성 입자의 제조에 적절하게 사용되는 분산제의 예는 뮤신과 상호작용하는 폴리머, 예컨대 양으로 하전된 폴리머 및 뮤신의 쇄 구조와 쉽게 물리적으로 얽혀 있는 폴리머를 포함한다. 그의 구체적인 예는 황산 에스테르(예, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 덱스트란술페이트, 알긴산, 카라기난, 헤파린 술페이트, 헤파린, 콘드로이틴 술페이트, 뮤신 술페이트, 아라비아껌, 키토산, 풀룰란, 펙틴, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스), 그의 금속(예, 나트륨) 염, 히알루론산, 크산탄껌, 알긴산, 폴리글루탐산, 카르멜로스, 카르복시메틸 덱스트란, 카르복시덱스트란, 그의 금속(예, 나트륨) 염, 아크릴산계 폴리머 및 폴리비닐 술페이트를 포함한다. 상기 언급된 분산제가 입자의 표면측에 편재하는 방식으로 점막부착성 입자는 조합하여 사용되는 분산제를 선택하여 제조될 수 있다. 점막이 경구 투여에 의해 체내에 전해진 생리 활성 물질의 흡수점 중 하나가 되는 경우 점막부착성 입자는 점막 상에서 장시간 체류하므로, 생리 활성 물질의 생체흡수성이 개선되며, 지속 흡수가 달성될 수 있다.
게다가, 약학 화합물 또는 기능성 식품 화합물 또는 기능성 화장품 화합물을 포함하는 입자 조성액을 사용하여 제조된 입자는 의약, 식품 또는 화장품에 적절하게 사용될 수 있다.
(의약)
의약이 약학 화합물을 포함하는 입자를 포함한다면 의약은 특별하게 제한되지 않으며, 의도하는 목적에 따라 적절하게 선택될 수 있다, 의약은 분산제, 첨가제 및 필요에 따라 기타 성분을 추가로 포함할 수 있다.
의약의 약학적 제제는 특별하게 제한되지 않으며, 의도하는 목적에 따라 적절하게 선택될 수 있다. 그의 예는 결장 전달 제제, 지질 미소체 제제, 건조 에멀젼 제제, 자기 유화 제제, 드라이 시럽, 경비 투여용 분말 제제, 폐 투여용 분말 제제, 왁스 매트릭스 제제, 히드로겔 제제, 폴리머 미셀 제제, 점막부착성 제제, 위내 부유 제제, 리포좀 제제 및 고체 분산체 제제를 포함한다. 상기 제시된 예는 단독으로 사용될 수 있거나 또는 병용될 수 있다.
의약의 투여 형태의 예는 정제, 캡슐, 좌제 및 기타 고체 투여 형태; 비내 에어로졸 및 폐 투여용 에어로졸; 및 액체 의약, 예컨대 주사제, 안내 제제, 이내 제제 및 경구 제제를 포함한다.
의약의 투여 경로는 특별하게 제한되지 않으며, 의도하는 목적에 따라 적절하게 선택될 수 있다. 그의 예는 경구 투여, 코 투여, 직장 투여, 질 투여, 피하 투여, 정맥내 투여 및 폐 투여를 포함한다. 상기 제시된 예 중에서, 경구 투여가 바람직하다.
--식품--
기능성 식품 화합물이 입자 중에 포함된다면 식품은 특별하게 제한되지 않으며, 의도하는 목적에 따라 적절하게 선택될 수 있다. 식품은 필요에 따라 분산제, 첨가제 및 기타 성분을 추가로 포함할 수 있다.
식품은 특별하게 제한되지 않으며, 의도하는 목적에 따라 적절하게 선택될 수 있다. 식품의 예는 빙과, 예컨대 아이스크림, 아이스샤베트 및 밍수; 국수, 예컨대 메밀 국수, 우동 국수, 당면, 두꺼운 덤플링 피, 얇은 덤플링 피, 중화면 및 즉석면; 제과류, 예컨대 캔디, 츄잉껌, 초콜레이트, 정과(tablet confectionery), 스낵 식품, 비스킷, 젤리, 잼, 크림, 구운 과자 및 빵; 수산물, 예컨대 게, 연어, 조개, 참치, 정어리, 새우, 가다랑어, 고등어, 고래, 굴, 꽁치, 오징어, 피조개, 가리비, 전복, 성게, 연어알 및 오분자기; 수산 가공 식품 및 축산 가공 식품, 예컨대 연육, 햄 및 소시지; 유제품, 예컨대 가공유 및 요거트; 오일 및 지방 및 가공 오일 및 지방, 예컨대 샐러드 오일, 튀김 오일, 마가린, 마요네즈, 쇼트닝, 휘핑 크림 및 드레싱; 조미료, 예컨대 소스; 레토르트 파우치 식품, 예컨대 카레 루, 스튜, 오야코돈(닭고기 및 계란 덮밥), 카유(죽), 조즈이(Zozui)(고기, 해산물 또는 채소가 곁들여진 죽), 추카동(촙 수이 덮밥), 가츠동(돈까스 덮밥), 텐동(튀김 덮밥), 우나동(장어구이 덮밥), 하야시 라이스(소고기 하이라이스), 오뎅(일본식 호치포치), 마파 두부, 규동(소고기 덮밥), 미트 소스, 계란탕, 오무라이스(케찹이 들어간 볶음밥으로 채워진 오믈렛), 딤섬, 햄버그 스테이크 및 미트볼; 및 각종 형태의 건강 식품 및 영양 보조 식품을 포함한다.
--화장품--
기능성 화장품 화합물이 입자에 포함되어 있다면 화장품은 특별하게 제한되지 않으며, 의도하는 목적에 따라 적절하게 선택될 수 있다. 화장품은 필요에 따라 분산제, 첨가제 및 기타 성분을 추가로 포함할 수 있다.
화장품은 특별하게 제한되지 않으며, 의도하는 목적에 따라 적절하게 선택될 수 있다. 화장품의 예는 스킨 케어 화장품, 메이크업 화장품, 헤어 케어 화장품, 바디 케어 화장품 및 향수 화장품을 포함한다.
스킨 케어 화장품은 특별하게 제한되지 않으며, 의도하는 목적에 따라 적절하게 선택될 수 있다. 그의 예는 메이크업을 지우기 위한 세정 조성물, 페이스 워시, 밀크 로션, 스킨 로션, 세럼, 스킨 모이스쳐라이저, 페이셜 마스크 및 면도 화장품(예, 면도 포옴, 면도전 로션 및 면도후 로션)을 포함한다.
메이크업 화장품은 특별하게 제한되지 않으며, 의도하는 목적에 따라 적절하게 선택될 수 있다. 메이크업 화장품의 예는 화운데이션, 립스틱 및 마스카라를 포함한다.
헤어 케어 화장품은 특별하게 제한되지 않으며, 의도하는 목적에 따라 적절하게 선택될 수 있다. 헤어 케어 화장품의 예는 헤어 샴푸, 헤어 린스, 헤어 컨디셔너, 헤어 트리트먼트 및 헤어 드레싱(예, 헤어 겔, 헤어 셋 로션, 헤어 스타일링액 및 헤어 미스트)를 포함한다.
바디 케어 화장품은 특별하게 제한되지 않으며, 의도하는 목적에 따라 적절하게 선택될 수 있다. 바디 케어 화장품의 예는 바디 솝, 일광차단 화장품 및 마사지 크림을 포함한다.
향수 화장품은 특별하게 제한되지 않으며, 의도하는 목적에 따라 적절하게 선택될 수 있다. 향수 화장품의 예는 향수(예 퍼퓸 및 파르팡), 오 드 퍼퓸(예, 퍼퓸 콜롱), 오 드 뜨왈렛(예, 파퓸 드 뜨왈렛 및 파르팡 드 뜨왈렛) 및 오 드 콜롱(콜롱 및 프레쉬 콜롱)을 포함한다.
본 개시내용의 입자의 제조 방법은 입자 제조 장치에 의해 적절하게 수행될 수 있다.
입자 제조 장치는 하기에서 기재될 것이다.
도 1은 액적 형성 유닛(11)의 개략 단면도이다. 액적 형성 유닛(11)은 공통 액체 공급로(17) 및 액주 공명 액실(18)을 포함한다. 액주 공명 액실(18)은 종방향으로 양단에서 벽면 중 하나에 배치된 공통 액체 공급로(17)와 소통된다. 게다가, 액주 공명 액실(18)은 토출구(19) 및 진동 발생 유닛(20)을 포함한다. 토출구(19)는 액적(21)을 토출하도록 설정되며, 양단에서 벽면에 연결된 벽면 중 하나에 배치된다. 진동 발생 유닛(20)은 토출구(19)가 배치된 벽면에 대향하는 벽면에 배치되며, 액주 공액 정상파를 형성하기 위하여 고 주파수 진동을 생성하도록 설정된다. 고 주파수 전원(도시하지 않음)은 진동 발생 유닛(20)에 접속되는 점에 유의한다. 도 1에서, 도면 부호 9는 탄성판이며, 도면 부호 12는 기류 통로이며, 도면 부호 14는 입자 조성액이다.
도 2는 액주 공명 액적 토출 유닛의 일례를 도시하는 단면도이다. 입자 조성액(14)을 액체 순환 펌프(도시하지 않음)에 의해 액체 공급 파이프를 통하여 도 2에 도시된 액주 공명 액적 형성 유닛(10)의 공통 액체 공급로(17)에 공급한다. 그 후, 입자 조성액(14)은 공통 공급로(17)로부터 도 1에 도시된 액적 형성 유닛(11)의 액체 공급로(17a)를 통하여 액주 공명 액실(18)에 공급된다. 입자 조성액(14)이 충전된 액주 공명 액실(18) 내에서 압력 분포는 진동 발생 유닛(20)에 의해 생성된 액주 공명 정상파에 의해 형성된다. 그 후, 액적(21)은 액주 공명 정상파의 진폭이 크며, 압력 변동이 큰 정상파의 배에 해당하는 영역에 배치된 토출구(19)로부터 토출된다. 액주 공명으로 인한 정상파의 배에 해당하는 영역은 정상파의 마디를 제외한 영역이다. 그러한 영역은 정상파의 압력 변동에 의해 액체를 토출시키기에 충분히 큰 진폭을 각각 갖는 영역이 바람직하며, 압력 정상파의 국소 최대 진폭의 위치(즉, 속도 정상파의 마디)로부터 국소 최소 진폭의 위치를 향하여 파장의 ±1/4에 해당하는 폭을 갖는 영역이 더욱 바람직하다.
토출구의 개구부가 정상파의 배에 해당하는 영역에 배치된다면 토출구의 복수의 개구부가 존재하는 경우라도 실질적으로 균일한 액적이 개구부로부터 형성될 수 있다. 게다가, 액적의 토출은 효율적으로 수행될 수 있으며, 토출구의 폐색은 발생되지 않을 것이다. 공통 액체 공급로(17)를 통과한 입자 조성액(14)은 액체 회송 파이프(도시하지 않음)를 통하여 이동하여 원료 보관 용기로 되돌린다는 점에 유의한다. 액주 공명 액실(18) 내의 입자 조성액(14)의 양이 액적(21)의 토출에 의해 감소되면, 액체 공급로(17a)로부터 공급된 입자 조성액(14)의 유속은 액주 공명 액실(18) 내의 액주 공명 정상파의 작용에 의해 생성된 흡입력에 의해 증가된다. 그 결과, 액주 공명 액실(18)에 입자 조성액(14)이 재충전된다. 액주 공명 액실(18)이 입자 조성액(14)으로 재충전된 경우, 액체 공급로(17a)을 통과하는 입자 조성액(14)의 유속은 이전 상태로 돌아간다.
액적 형성 유닛(11)의 액주 공명 액실(18)은 프레임을 서로 접합시켜 형성된다. 프레임은 입자 조성액의 공액 주파수가 구동 주파수에 영향을 미치지 않는 정도로 높은 강성을 갖는 재질(예, 금속, 세라믹 및 실리콘)로 형성된다. 도 1에 도시한 바와 같이, 종방향으로 액주 공명 액실(18)의 양단에서 벽면 사이의 길이(L)는 하기 기재된 액주 공명의 원리에 기초하여 결정된다. 도 2에 도시된 액주 공명 액실(18)의 폭(W)은 액주 공명에 필요 이상의 임의의 주파수를 추가하지 않도록 액주 공명 액실(18)의 길이(L)의 1/2보다 짧은 것이 바람직하다. 생산성을 크게 개선시키도록 액적 형성 유닛(10) 1개당 복수의 액주 공명 액실(18)이 배치되는 것이 바람직하다. 액주 공명 액실(18)의 개수는 특별하게 제한되지 않으며, 의도하는 목적에 따라 적절하게 선택될 수 있으나, 작업성 및 생산성 모두를 달성할 수 있으므로 100 이상 2,000개 이하인 것이 바람직하다. 각각의 액주 공명 액실에 대하여 공통 액체 공급로(17)는 액체 공급로(17a)에 접속되어 이와 소통한다. 액체 공급로(17a)는 복수의 액주 공명 액실(18)과 소통한다.
진동 발생 유닛이 사전결정된 주파수에서 구동될 수 있다면 액적 형성 유닛(11)의 진동 발생 유닛(20)은 특별하게 제한되지 않는다. 그러나, 진동 발생 유닛은 압전 소재를 탄성판(9) 상에 부착시켜 형성되는 것이 바람직하다. 주파수는 생산성의 측면에서 바람직하게는 150 kHz 이상, 더욱 바람직하게는 300 kHz 이상 500 kHz 이하이다. 탄성판은 압전 소재가 액체와 접촉되지 않도록 액주 공명 액실의 벽의 일부를 구성한다. 압전 소재는 예를 들면 압전 세라믹, 예컨대 티탄산지르코늄산납(PZT)일 수 있으며, 통상적으로 종종 작은 변위량으로 인하여 적층된다. 압전 소재의 기타 예는 압전 폴리머(예, 폴리비닐리덴 플루오라이드(PVDF)) 및 단결정(예, 결정, LiNbO3, LiTaO3 및 KNbO3)을 포함한다. 진동 발생 유닛(20)은 각각의 액주 공명 액실을 개별적으로 제어할 수 있도록 배치되는 것이 바람직하다. 액주 공명 액실은 액주 공명 액실의 기하에 따라 상기 기재된 소재 중 하나로 형성된 블록 형상의 진동실을 부분적으로 절단하여 탄성판에 의해 개별적으로 제어될 수 있는 것이 바람직하다.
도 2에 도시한 바와 같이, 제조 효율을 개선시키기 위하여 다수의 토출구의 개구부(19)가 배치될 수 있으므로 토출구(19)는 액주 공명 액실(18)의 폭방향으로 배치되는 것이 바람직하다. 추가적으로, 토출구(19)의 배치에 의존하여 액주 공액 주파수가 변동되므로, 액적이 토출되는 방식을 확인한 후 액주 공액 주파수가 적절하게 결정되는 것이 바람직하다.
도 3A 내지 3D는 토출공의 구조의 일례를 도시하는 개략도이다. 도 3A 내지 3D에 도시된 바와 같이, 토출공의 단면 형상은 접액면(입구)로부터 토출구(출구)로 개구 직경이 점차로 감소되는 테이퍼링 형상으로서 도시된다. 그러나, 단면 형상은 적절하게 선택될 수 있다.
도 3A에서, 토출공은 둥근 형상을 유지하면서 접액면이 토출구(19)를 향하여 개구 직경이 점차로 감소되는 형상을 갖는다. 토출구에서 액체에 가해지는 압력이 최대이므로 안정한 토출의 관점에서 상기 형상이 가장 바람직하다.
도 3B에서, 토출공은 접촉각에서 접액면으로부터 토출구(19)를 향하여 개구 직경이 점차로 감소되는 형상을 갖는다. 노즐 각도(24)는 적절하게 변경될 수 있다. 도 3A의 형상과 유사하게 노즐 각도에 의존하여 토출공에 이웃하게 액체에 가해지는 압력을 증가시킬 수 있다. 노즐 각도(24)는 특별하게 제한되지 않으며, 의도하는 목적에 따라 적절하게 선택될 수 있다. 노즐 각도(24)는 바람직하게는 60° 이상 90° 이하이다. 노즐 각도가 60° 이상인 경우, 압력은 액체에 쉽게 가해져서 가공이 용이해진다. 노즐 각도(24)가 90° 이하인 경우, 토출공의 출구 부근에 압력이 가해져서 액적을 안정하게 형성한다. 그러므로, 노즐 각도(24)의 최대값은 바람직하게는 90°(도 3C에 해당함)이다.
도 3D에서, 토출공은 도 3A에 도시된 형상 및 도 3B에 도시된 형상의 조합된 형상을 갖는다.
그 다음, 액주 공명에 의해 액적 형성 유닛을 사용한 액적의 형성 메카니즘이 기재될 것이다.
우선, 도 1의 액적 형성 유닛(11)의 액주 공명 액실(18)에서 발생하는 액주 공명 현상의 원리를 기재할 것이다.
액체 공액이 발생하는 파장(λ)은 하기 식 1에 의해 나타낸다:
λ=c/f (식 1)
여기서, c는 액주 공명 액실 내의 입자 조성액의 음속을 나타내며; f는 진동 발생 유닛(20)에 의해 매질로서 기능하는 입자 조성액에 가해지는 구동 주파수를 나타낸다.
도 1의 액주 공명 액실(18)에서, 고정단측에서의 프레임 단부로부터 공통 액체 공급로(17)측에서의 단부까지의 길이는 L로 나타낸다. 공통 액체 공급로(17)측에서의 프레임 단부의 높이(h1)(약 80 마이크로미터)는 소통구의 높이 h2(약 40 마이크로미터)의 약 2배이다. 공통 액체 공급로에서의 단부는 닫힌 고정단에 해당하는 것으로 한다. 양 단부가 고정된 경우, 길이(L)는 파장(λ)의 1/4의 짝수배에 해당할 경우 공액이 가장 효율적으로 형성된다. 이는 하기 식 2에 의해 나타낼 수 있다:
L=(N/4)λ (식 2)
식 2에서, L은 종방향으로 액주 공명 액실의 길이를 나타내며; N은 짝수를 나타내며; λ는 입자 조성액의 공액이 발생하는 파장을 나타낸다.
식 2는 또한 양단부가 개방되어 있을 때 즉 양단부가 완전히 개방되어 있을 때 충족된다.
마찬가지로, 한쪽 단부가 압력이 해제된 개방단에 해당하고, 다른쪽 단부가 고정된(고정단) 경우, 즉 단부 중 하나가 고정되거나 또는 단부 중 하나가 개방된 경우, 길이(L)가 파장(λ)의 1/4의 홀수배에 해당할 때 공액이 가장 효율적으로 형성된다. 즉, 식 2에서의 N은 홀수를 나타낸다.
효율이 가장 높은 구동 주파수 f는 식 1 및 식 2로부터 유도되는 식 3에 의해 나타낸다:
f=N×c/(4L) (식 3)
상기 식 3에서, L은 종방향으로 액주 공명 액실의 길이를 나타내며; c는 입자 조성액의 음파 속도를 나타내며; N은 자연수를 나타낸다.
그러나, 실제로, 입자 조성액은 공액을 감쇠시키는 속도를 가지므로, 진동을 무한으로 증폭시키지 않는다. 그러므로, 공액은 Q 값을 가지며, 또한 하기 식 4 및 식 5에 의해 나타낸 바와 같이 식 3에 따라 계산한 효율성이 가장 큰 구동 주파수 f에 이웃하는 주파수에서 발생된다.
도 4A는 N=1 및 일측 고정단인 경우의 속도 변동의 정상파 및 압력 변동의 정상파를 도시하는 개략도이다. 도 4B는 N=2 및 양측 고정단인 경우의 속도 변동의 정상파 및 압력 변동의 정상파를 도시하는 개략도이다. 도 4C는 N=2 및 양측 개방단인 경우의 속도 변동의 정상파 및 압력 변동의 정상파를 도시하는 개략도이다. 도 4D는 N=3 및 일측 고정단인 경우의 속도 변동의 정상파 및 압력 변동의 정상파를 도시하는 개략도이다. 도 5A는 N=4 및 양측 고정단인 경우의 속도 변동의 정상파 및 압력 변동의 정상파를 도시하는 개략도이다. 도 5B는 N=4 및 양측 개방단인 경우의 속도 변동의 정상파 및 압력 변동의 정상파를 도시하는 개략도이다. 도 5C는 N=5 및 일측 고정단인 경우의 속도 변동의 정상파 및 압력 변동의 정상파를 도시하는 개략도이다.
도 4A 내지 4D 및 5A 내지 5C에서, 실선은 속도 분포를 나타내며, 점선은 압력 분포를 나타낸다. 정상파는 실제로 압축파(종파)이지만, 도 4A 내지 4D 및 5A 내지 5C에 도시된 바와 같이 통상적으로 나타낸다. 실선은 속도 정상파를 나타내며, 점선은 압력 정상파를 나타낸다. 예를 들면 N=1 및 일측 고정단인 도 4A로부터 알 수 있는 바와 같이, 속도 분포의 진폭은 고정단에서 0이며, 개방단에서 최대이며, 이는 직감적으로 이해할 수 있다. 액주 공명 액실의 종방향으로 양단부 사이의 길이가 L이며, 입자 조성액의 액주 공명이 발생하는 파장이 λ인 것으로 가정하면, 정상파는 정수 N이 1 내지 5일 때 가장 효율적으로 생성된다. 각각의 단부가 개방인지 또는 폐쇄인지의 여부에 의존하여 정상파 패턴이 변동된다. 그러므로, 다양한 개방/폐쇄 상태 하의 정상파 패턴도 또한 도면에 기재되어 있다. 하기 기재되는 바와 같이, 단부의 상태는 토출구의 개구부의 상태 및 공급측에서의 개구부의 상태에 의존하여 결정된다.
음향학에서, 개방단은 매질의 이동 속도가 극대값이지만 매질의 압력은 0이 되는 단부를 지칭한다. 반대로, 고정단은 종방향으로 매질(액체)의 이동 속도가 0이지만, 반대로 매질의 압력은 극대값이 되는 단부를 지칭한다. 고정단은 음향학적으로 단단한 벽으로서 간주되며, 파를 반사한다. 단부가 이상적으로 완전하게 폐쇄 또는 개방된 경우, 도 4A 내지 4D 및 5A 내지 5C에 도시된 바와 같은 공액 정상파는 파의 중첩에 의해 형성된다. 그러나, 정상파 패턴은 토출구의 개수 및 토출구가 개방된 위치에 의존하여 변동된다. 그러므로, 공액 주파수는 식 3에 따라 결정된 위치로부터 이동된 위치에서 발생한다. 상기 경우에서, 구동 주파수를 적절하게 조절하여 안정한 액적 형성 조건을 생성할 수 있다. 예를 들면 입자 조성액의 음속 c이 1,200 m/s인 경우 액주 공명 액실의 길이(L)는 1.85 ㎜이며, 양단부에서의 벽의 존재 및 N=2로 인하여 양단부가 고정단에 완전하게 해당하는 공액 모드를 사용하며, 가장 효율적인 공액 주파수는 식 2로부터 324 kHz로 계산된다. 또 다른 예에서, 입자 조성액의 음속 c가 1,200 m/s이며, 액주 공명 액실의 길이(L)가 1.85 ㎜인 경우, 상기 조건은 상기와 동일하며, 양단부에서의 벽의 존재 및 N=4로인하여 양단부가 고정단에 해당하는 공액 모드를 사용하며, 가장 효율적인 공액 주파수는 식 2로부터 648 kHz로 계산된다. 그래서 동일한 구성을 갖는 액주 공명 액실에서조차 고차 공액을 사용할 수 있다.
주파수를 증가시키기 위하여, 도 1에 도시된 액적 형성 유닛(11)의 액주 공명 액실은 바람직하게는 폐쇄된 단부에 해당하는 양단부를 갖거나 또는 토출구의 개구부로부터의 영향으로 인하여 음향적으로 부드러운 벽으로서 간주된다. 그러나, 양단부는 개방될 수 있다. 토출구의 개구부로부터의 영향은 감소된 음향 임피던스를 의미하며, 특히 증가된 컴플라이언스 성분을 의미한다. 그러므로, 도 4B 및 5A에 도시된 바와 같이 종방향으로 액주 공명 액실의 양단부에서 벽이 형성된 구조는 양단부가 고정된 공액 모드 및 양단부가 개방된 공액 모드, 즉 토출구측에서의 단부가 개방된 것으로 간주되는 공액 모드 둘다를 사용하므로 바람직하다.
토출구의 개구부의 개수, 개구부가 배치되는 위치 및 토출구의 단면 형상은 또한 구동 주파수를 결정하는 요인이 된다. 구동 주파수는 상기 요인에 기초하여 적절하게 결정될 수 있다. 예를 들면 토출구의 개수가 증가될 경우 액주 공명 액실은 고정되어 있는 단부에서 점차로 개방된다. 그 결과, 개방단에서의 정상파와 거의 동일한 공액 정상파가 생성되며, 구동 주파수가 증가된다. 추가로, 고정단은 액체 공급로에 가장 근접한 토출구의 개구부가 배치된 위치로부터 시작하여 개방된다. 그 결과, 토출구의 개구부의 단면 형상이 원형 형상으로 변경되거나 또는 토출구의 체적은 프레임의 두께에 의존하여 변경되어 실제 정상파는 구동 주파수보다 더 짧은 파장 및 큰 주파수를 갖는다. 상기 기재된 바와 같이 측정된 구동 주파수에서 전압이 진동 발생 유닛에 인가될 경우, 진동 발생 유닛이 변형되며, 공액 정상파는 구동 주파수에서 가장 효율적으로 생성된다. 액주 공액 정상파는 또한 공액 정상파가 가장 효율적으로 생성되는 구동 주파수에 이웃하는 주파수에서 생성된다. 즉, 종방향으로 액주 공명 액실의 양단부 사이의 길이가 L이며, 액체 공급측에서의 단부에 가장 근접한 토출구로의 거리가 Le인 것으로 가정하면, 구동 주파수 f는 길이 L 및 Le 둘다를 사용하여 하기 식 4 및 식 5에 따라 결정된다. 주성분으로서 구동 주파수 f를 갖는 구동 파형은 진동 발생 유닛을 진동시키는데 사용될 수 있어서 액주 공명을 유발하여 액적을 토출구로부터 토출시켜 액적을 형성한다.
N×c/(4L)≤f≤N×c/(4Le) (식 4)
N×c/(4L)≤f≤(N+1)×c/(4Le) (식 5)
식 4 및 5에서, L은 종방향으로 액주 공명 액실의 길이를 나타내며; Le는 액체 공급로측에서의 단부로부터 단부에 가장 근접한 토출공의 중심까지의 거리를 나타내며; c는 입자 조성액의 음파의 속도를 나타내며; N은 자연수를 나타낸다.
종방향으로 액주 공명 액실의 양단부 사이의 길이(L) 및 액체 공급측에서의 단부에 가장 근접한 토출구까지의 거리 Le 사이의 비(Le/L)는 하기 식 6을 충족하는 것이 바람직하다는 점에 유의한다.
Le/L>0.6 (식 6)
상기 기재된 액주 공액 현상의 원리에 기초하여, 액주 공액 압력 정상파는 도 1에 도시된 액주 공명 액실(18) 내에서 형성되며, 액적이 액주 공명 액실(18)의 부분에 배치된 토출구(19)로부터 연속적으로 토출되어 액적을 형성한다. 토출구(19)는 높은 액적 형성 효율 및 저 전압에서의 구동의 관점에서 정상파의 압력이 가장 크게 변동되는 위치에 배치되는 것이 바람직하다는 점에 유의한다. 1개의 액주 공명 액실(18)은 토출구(19)의 1개의 개구부를 포함할 수 있으나, 생산성의 측면에서 토출구의 개구부를 1개 이상(복수개) 포함하는 것이 바람직하다. 구체적으로, 토출구의 개구부의 개수는 2 이상 100 이하인 것이 바람직하다. 토출구의 개구부의 개수가 2 이상인 경우, 개선된 생산성을 달성할 수 있다. 토출구의 개구부의 개수가 100 이하인 경우, 토출구(19)로부터 원하는 액적을 형성하기 위하여 진동 발생 유닛(20)에 인가된 전압은 낮게 설정될 수 있다. 그 결과, 압전 소재는 진동 발생 유닛(20)으로서 안정하게 거동한다.
토출구(19)의 복수개의 개구부가 배치되는 경우, 토출구의 개구부 사이의 피치(서로 인접하는 토출공의 중심 사이의 최단 거리)는 바람직하게는 20 마이크로미터 이상, 액주 공명 액실의 길이 이하이다. 토출구의 개구부 사이의 피치가 20 마이크로미터 이상인 경우, 서로 인접하는 토출구의 개구부로부터 토출되는 액적이 서로 충돌하여 큰 액적을 형성할 가능성은 감소될 수 있다. 그 결과, 우수한 입경 분포를 갖는 입자를 얻을 수 있다.
그 다음, 액적 형성 유닛의 액적 토출 헤드의 액주 공명 액실 내에서 발생하는 액주 공명 현상은 도 6A 내지 6E를 참조하여 기재될 것이다. 도 6A 내지 6E에서, 액주 공명 액실 내에서의 실선은 액주 공명 액실 내의 고정단측에서의 단부 및 공통 액체 공급로측에서의 단부 사이의 위치를 임의로 측정시 속도를 플롯하는 속도 분포를 나타낸다. 공통 액체 공급로로부터 액주 공명 액실로의 거리는 플러스(+)로 하고, 반대 방향은 마이너스(-)로 한다. 액주 공명 액실 내에 도시한 점선은 액주 공명 액실 내에서 고정단측에서의 단부 및 공통 액체 공급로측에서의 단부 사이의 위치를 임의로 측정시 압력을 플롯하는 압력 분포를 나타낸다. 대기압에 비하여 양의 압력은 플러스(+)로 하고, 음의 입력은 마이너스(-)로 한다. 양의 압력의 경우, 압력은 도면에서 아래 방향으로 가한다. 음의 압력의 경우, 압력은 도면에서 위쪽 방향으로 가한다. 도 6A 내지 6E에서, 상기 기재된 바와 같이, 액체 공급로측에서의 단부는 개방되며, 고정단으로 역할하는 프레임의 높이(도 1에서 높이 h1)는 액체 공급로(17a)가 액주 공명 액실(18)과 소통하는 개구부의 높이(도 1에서 높이 h2)의 약 2 배 이상이 된다. 그러므로, 도 6A 내지 6E는 액주 공명 액실(18)이 양단부에서 대략 고정되는 근사적인 조건 하에서 속도 분포 및 압력 분포의 시간적 변화를 나타낸다. 도 6A 내지 6E에서, 실선은 속도 분포를 나타내며, 점선은 압력 분포를 나타낸다.
액적 형성 유닛의 액주 공액 흐름로에서 발생하는 액주 공액 현상의 일례를 도시하는 개략도이다.
도 6A는 액적 토출시 액주 공명 액실(18) 내에서의 압력 파형 및 속도 파형을 도시한다. 도 6B에서, 액적이 토출된 직후 액체가 인입된 후 메니스커스 압력이 다시 증가된다. 도 6A 및 6B에 도시된 바와 같이, 액주 공명 액실(18) 내에서 토출구(19)가 배치된 흐름로에서의 압력은 극대치가 된다. 그 후, 도 6C에 도시된 바와 같이, 토출구(19)에 인접한 양의 압력은 감소되며, 음의 압력측으로 이동된다. 그리하여, 액적(21)이 토출된다.
그 후, 도 6D에 도시한 바와 같이, 토출구(19)에 인접한 압력은 극소치가 된다. 이 시점으로부터, 액주 공명 액실(18)은 입자 조성액(14)으로 충전되기 시작한다. 그 후, 도 6E에 도시한 바와 같이, 토출구(19)에 인접한 음의 압력은 감소되며, 양의 압력측으로 이동된다. 이 시점에서, 액실은 입자 조성액(14)으로 완전히 충전된다. 그 후, 도 6A에 도시된 바와 같이, 액주 공명 액실(18)의 액적 토출 영역에서의 양의 압력은 다시 극대치가 되어 액적(21)을 토출구(19)로부터 토출시킨다. 그래서, 액주 공액 정상파는 고 주파수에서 구동되는 진동 발생 유닛에 의해 액주 공명 액실 내에서 생성된다. 압력이 가장 크게 변동되는 액주 공액 정상파의 배에 해당하는 액적 토출 영역에 토출구(19)가 배치된다. 그러므로, 배의 주기와 동기화하여 토출구(19)로부터 액적(21)이 연속 토출된다.
액적이 액주 공명 현상에 기초하여 실제로 토출되는 한 예시의 측면이 기재될 것이다. 도 7은 액적 형성 유닛에 의해 토출된 예시의 실제 액적을 도시하는 사진이다. 상기 예에서, 액적은 하기 기재된 조건 하에서 토출되며; 도 1에서 종방향으로 액주 공명 액실(18)의 양단부 사이의 길이(L)는 1.85 ㎜이며, 공액 모드는 N=2이며, 제1 토출구로부터 제4 토출구는 N=2의 공액 모드로 압력 정상파의 배에 해당하는 위치에 배치되며, 구동 주파수는 340 kHz에서의 사인파이다. 도 7은 토출된 액적의 사진이며, 사진은 레이저 새도우그래피에 의해 촬영하였다. 도 7로부터 알 수 있는 바와 같이, 직경이 매우 균일하며, 속도가 실질적으로 균일한 액적이 성공적으로 토출되었다.
도 8은 구동 주파수로서 290 kHz 이상 395 kHz 이하의 동일한 진폭을 갖는 사인파에 의해 구동시 구동 주파수에 대한 액적 토출 속도의 의존성을 도시하는 그래프이다. 도 8로부터 알 수 있는 바와 같이, 제1 토출 노즐 내지 제4 토출 노즐 각각으로부터 액적의 토출 속도는 약 340 kHz 부근의 구동 주파수에서 균일하며, 최대치가 된다. 상기 결과로부터 액주 공명 주파수의 제2 모드가 되는 340 kHz에서 액주 공명 정상파의 배에 해당하는 위치에서 액적이 균일하게 토출된다는 것을 알 수 있다. 또한, 도 8에서의 결과로부터 액주 공명의 액주 공명 정상파 특징의 주파수 특징은 액주 공명 액실에서 발생한다는 것을 알 수 있다. 주파수 특징은 액적이 제1 모드가 되는 130 kHz에서의 액적 토출 속도 피크 및 제2 모드가 되는 340 kHz에서의 액적 토출 속도 피크 사이에서는 액적이 토출되지 않는다는 점이다.
도 9는 입자 제조 장치의 일례를 도시하는 개략도이다. 입자 제조 장치(1)는 주로 액적 토출 유닛(2), 건조 및 포집 유닛(60), 이송 기류 배출구(65) 및 입자 보관 유닛(63)을 포함할 수 있다. 액적 토출 유닛(2)은 입자 조성액(14)을 그 내부에 보관하는 원료 용기(13)가 액체 공급 파이프(16) 및 액체 회송 파이프(22)를 경유하여 접속된다. 액체 공급 파이프(16)는 액체 순환 펌프(15)에 접속된다. 액체 순환 펌프(15)는 원료 용기(13) 내에 보관된 입자 조성액(14)을 액적 토출 유닛(2)에 액체 공급 파이프(16)를 통하여 공급하고, 액체 공급 파이프(16) 내의 입자 조성액(14)에 압력을 가하여 입자 조성액을 원료 용기(13)에 액체 회송 파이프(22)를 통하여 돌려보내도록 설정된다. 액체 공급 파이프(16)는 압력 게이지(P1)를 포함하며, 건조 및 포집 유닛은 압력 게이지(P2)를 포함한다. 액체가 액적 토출 유닛(2)에 공급되는 압력 및 건조 및 포집 유닛 내부의 압력은 압력 게이지(P1 및 P2)에 의해 관리된다. P1에서 측정된 압력값이 P2에서 측정된 압력값보다 높을 경우, 입자 조성액(14)은 토출구로부터 불리하게 누출될 수 있다. P1에서 측정된 압력값이 P2에서 측정된 압력값보다 낮을 경우, 기체는 불리하게 액적 토출 유닛(2)에 투입되어 액적이 토출되지 못하게 한다. 그러므로, P1에서 측정된 압력값은 바람직하게는 P2에서 측정된 압력값과 실질적으로 동일하다.
이송 기류 도입구(64)로부터의 하강 기류(이송 기류)(101)는 챔버(61) 내에 형성된다. 액적 토출 유닛(2)으로부터 토출된 액적(21)은 중력에 의하여서뿐 아니라, 이송 기류(101)에 의해 하향 이속되고, 이송 기류 배출구(65)를 통과하고, 입자 포집 유닛(62)에 의해 포집되고, 입자 보관 유닛(63) 내에 보관된다.
분사된 액적이 건조 전 서로 접촉될 때, 분산된 액적은 1개의 입자로 응집된다(이하, 상기 현상을 합착으로 지칭할 수 있다). 균일한 입경 분포를 갖는 입자를 얻기 위하여, 분사된 액적이 서로 이격 유지되어야 한다. 그러나, 액적은 일정 초기 속도로 분사되지만, 공기 저항으로 인하여 점차로 느려진다. 그러므로, 차후의 액적은 느려진 선행 액적을 따라잡아 합착된다. 상기 현상은 꾸준히 발생한다. 그리하여 합착된 입자가 포집되는 경우, 포집된 입자는 매우 불량한 입경 분포를 갖는다. 액적이 서로 합착되는 것을 방지하기 위하여, 액적을 건조시키고, 동시에 이송시키면서 액적이 느려지는 것을 방지하고, 이송 기류(101)의 작용에 의해 서로 접촉되는 것을 방지한다. 마지막으로, 입자는 입자 포집 유닛으로 이송되는 것이 바람직하다.
예를 들면 도 9에 도시한 바와 같이, 이송되는 기류(101)의 일부를 제1 기류로서 액적 토출 유닛에 이웃하게 액적 토출 방향과 동일한 방향으로 배치할 경우, 액적 토출 직후 액적은 속도 저하를 방지할 수 있다. 그 결과, 액적은 서로 합착되는 것을 방지할 수 있다. 도 10은 하나의 예시의 기류로를 도시하는 개략도이다. 기류로(12)에서의 기류는 도 10에 도시된 바와 같이 액적 토출 방향에 횡방향으로 배향될 수 있다. 대안으로, 도시하지는 않았지만, 기류는 소정 각도로 배향될 수 있으며, 상기 각도는 액적 토출 유닛으로부터 떨어진 방향으로 액적을 토출시키도록 결정되는 것이 바람직하다. 도 10에 도시된 바와 같은 액적 토출 방향에 대하여 횡방향으로 합착 방지 기류를 제공할 경우, 합착 방지 기류는 액적이 합착 방지 기류에 의해 토출구로부터 이송될 때 액적의 궤적이 서로 중첩되지 않는 방향으로 합착 방지 기류가 배향되는 것이 바람직하다.
합착이 상기 기재된 바와 같이 제1 기류에 의해 방지된 후, 건조된 입자는 제2 기류에 의해 입자 포집 유닛으로 이송될 수 있다.
제1 기류의 속도는 액적이 분사되는 속도와 같거나 또는 그보다 더 높은 것이 바람직하다. 합착 방지 기류의 속도가 액적이 분사되는 속도보다 낮은 경우, 합착 방지 기류는 액적이 서로 접촉되는 것을 방지하는 기능을 발휘하기가 어려우며, 상기 기능은 합착 방지 기류의 본질적인 목적이다.
제1 기류는 액적이 서로 합착되는 것을 방지하도록 추가적인 성질을 가질 수 있다. 제1 기류는 반드시 제2 기류와 동일한 성질을 갖지 않을 수 있다. 합착 방지 기류가 화학적 물질과 함께 첨가될 수 있거나 또는 유망한 물리적 처리, 화학적 물질 또는 입자 표면의 건조를 촉진하는 기능을 갖도록 물리적 처리를 실시할 수 있다.
이송되는 기류(101)는 기류의 상태에 관하여 제한되지 않는다. 그러한 상태의 예는 층류, 선회류 또는 난류를 포함한다. 이송되는 기류(101)를 구성하는 기체의 유형은 특별하게 제한되지 않으며, 의도하는 목적에 따라 적절하게 선택될 수 있다. 상기 유형의 예는 공기 및 불연성 기체(예, 질소)를 포함한다. 이송되는 기류(101)의 온도는 적절하게 조절될 수 있으며, 생산 중 일정한 것이 바람직하다. 챔버(61)는 이송되는 기류(101)의 상태를 변경시키도록 설정된 유닛을 포함할 수 있다. 이송되는 기류(101)는 액적(21)이 서로 합착되는 것을 방지할 뿐 아니라, 액적이 챔버(61) 상에 부착되는 것을 방지하기 위하여 사용될 수 있다.
도 9에 도시된 입자 포집 유닛에 의해 포집된 입자가 다량의 잔류 용매를 포함할 경우, 필요에 따라 잔류 용매를 감소시키기 위하여 2차 건조를 수행한다. 2차 건조는 통상적으로 공지된 건조 유닛, 예컨대 이동상 건조 및 진공 건조를 사용하여 수행될 수 있다.
실시예
본 개시내용은 실시예에 의해 보다 상세하게 기재될 것이다. 그러나, 본 개시내용은 그러한 실시예로 한정되는 것으로 간주하지 않는다.
(실시예 1)
(입자 조성액의 제조)
교반기(장치명: 자기 교반기, 애즈 원 코포레이션 시판)에 의해 생리 활성 물질로서 1.0 질량부의 디클로페낙(제품명: 디클로페낙, 토쿄 케미칼 인더스트리 컴파니, 리미티드(Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) 시판), 분산제 1로서 49.5 질량부의 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAs-HG, 신에츠 케미칼 컴파니, 리미티드(Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) 시판), 분산제 2로서 49.5 질량부의 히드록시프로필 셀룰로스(HPC-SSL, 니폰 소다 컴파니, 리미티드(Nippon Soda Co., Ltd.) 시판, 중량 평균 분자량: 15,000 이상 30,000 이하, 20℃ 점도: 2.0 mPa·s 이상 2.9 mPa·s 이하) 및 용매로서 4,900 질량부의 아세톤(야마이치 케미칼 인더스트리즈 컴파니, 리미티드(Yamaichi Chemical Industries Co., Ltd.) 시판)을 1 시간 동안 1,000 rpm에서 교반하여 혼합액을 얻었다. 얻은 혼합액을 1 마이크로미터의 평균 공극 직경을 갖는 필터(제품명: 밀렉스(MILLEX), 머크(Merck) 시판)에 통과시켜 입자 조성액 A를 얻었다. 입자 조성액 A에 사용되는 생리 활성 물질, 분산제 1 및 분산제 2는 하기 표 1에 제시한다.
분산제 1 및 분산제 2 사이에 상 분리가 발생하는지의 여부는 입자 조성액 A를 박막에 도포하고, 건조 전, 건조 중 및 건조 후 광학 현미경(장치명: 올림푸스 BX51, 올림푸스 코포레이션 시판) 하에서 관찰하여 확인하였다. 건조 전 상태는 도 11A에 제시하며, 건조 중 상태는 도 11B에 제시하며, 건조 후 상태는 도 11C에 제시한다. 도 11A, 11B 및 11C에 도시한 바와 같이, 분산제 1 및 분산제 2는 건조 전(5 질량%) 서로 상용성이지만, 상 분리는 건조 중에 확인될 수 있으며, 상 분리 상태는 건조 후 유지되었다. 게다가, 분산제 1 및 분산제 2의 접촉각은 하기와 같이 측정하였다. 각각의 분산제는 용매를 사용하여 5 질량% 용액으로서 제조하였으며, 분산제 용액을 바 코팅기에 의해 슬라이드 유리 상에 도포한 후, 용매를 증발시켜 분산제의 박막을 생성하여 분산제 용액을 박막으로 형성하였다. 분산제의 박막은 접촉각 게이지(휴대용 접촉각 게이지 PG-X+/모바일 접촉각 게이지, 피브로 시스템 시판)에 의해 측정하였다.
-재료 특성-
분산제의 상 분리: 발생함
분산제의 접촉각: 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAs-HG)=65.2°, 히드록시프로필 셀룰로스(HPC-SSL)=53.2°
(입자의 제조)
얻은 입자 조성액 A는 도 1에서 액주 공명 액실당 1개의 토출구의 개구부의 개수를 갖는 액주 공명 액적 토출 장치(장치명: GEN4, 리코 컴파니, 리미티드(Ricoh Company, Ltd.) 시판)의 토출구로부터 토출시켜 액적을 형성하며, 액적을 도 9에 도시된 장치에 의해 건조시켜 입자 A를 제조하였다.
액주 공명 조건 및 입자 제조 조건은 하기와 같다는 점에 유의한다.
-액주 공액 조건-
공액 모드: N=2
액주 공명 액실의 종방향으로 양단부 사이의 길이: L=1.8 ㎜
공통 액체 공급로측에서 액주 공명 액실의 프레임 단부의 높이: h1=80 마이크로미터
액주 공명 액실의 소통구의 높이: h2=40 마이크로미터
-입자 제조 조건-
토출구의 형상: 완전한 원
토출구의 직경: 8.0 마이크로미터
토출구의 개구부의 개수: 1개(액주 공명 액실 1개당)
액주 공명 액실의 개수: 384개
건조 공기의 온도: 40℃
건조 공기의 유속: 장치내 건조 질소 100 ℓ/min
인가된 전압: 12.0 V
구동 주파수: 310 kHz
<체적 평균 입경의 평가>
제조된 입자 A의 체적 평균 입경(Dv)은 레이저 회절/산란 입자 크기 분포 측정 장치(장치명: 마이크로트랙 MT 3000 II, 마이크로트랙벨 코포레이션 시판)에 의해 측정하며, 하기 기준에 의해 평가하였다. 결과를 하기 표 2에 제시한다.
(평가 기준)
매우 우수: 1.00 마이크로미터 이상 10.0 마이크로미터 이하
우수: 10.0 마이크로미터 초과 50.0 마이크로미터 이하
양호: 50.0 마이크로미터 초과 100 마이크로미터 이하
불량: 100 마이크로미터 초과
<입자 크기 분포의 평가>
입자 크기 분포: 제조된 입자 A의 스팬 팩터((D90-D10)/D50)는 레이저 회절/산란 입자 크기 분포 측정 장치(장치명: 마이크로트랙 MT 3000 II, 마이크로트랙벨 코포레이션 시판)에 의해 측정하였으며, 하기 기준에 의해 평가하였다. 결과를 하기 표 2에 제시한다.
누적 90 체적%(D90)가 4.28 마이크로미터이며, 누적 50 체적%(D50)는 33.48 마이크로미터이며, 누적 10 체적%(D10)는 2.80 마이크로미터이며, 입자 크기 분포 스팬 팩터((D90-D10)/D50)는 0.44이었다는 점에 유의한다.
(평가 기준)
매우 우수: 0.00 이상 0.50 이하
우수: 0.50 초과 1.00 이하
양호: 1.00 초과 1.20 이하
불량: 1.20 초과
<코어-셸 구조의 존재 평가>
제조된 입자 A(입자의 10개의 과립)의 단면은 주사 전자 현미경(장치명: 멀린(MERLIN), 칼 자이스(CARL ZEISS) 시판) 하에서 관찰하고, 하기 기준에 의해 평가하였다. 결과를 하기 표 2에 제시한다. 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAs-HG, 접촉각=65.2°)가 셸부를 형성하며, 히드록시프로필 셀룰로스(HPC-SSL, 접촉각=53.2°)가 코어부를 형성한다는 점에 유의한다.
(평가 기준)
매우 우수: 입자는 코어-셸 구조를 가짐
불량: 입자는 코어-셸 구조를 갖지 않음
(실시예 2)
(입자 조성액의 제조)
교반기(장치명: 자기 교반기, 애즈 원 코포레이션 시판)에 의해 생리 활성 물질로서 1.0 질량부의 디클로페낙(제품명: 디클로페낙, 토쿄 케미칼 인더스트리 컴파니, 리미티드 시판), 분산제 1로서 49.5 질량부의 폴리락트산-글리콜산(PLGA7520, 후지필름 와코 퓨어 케미칼 코포레이션(FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation) 시판), 분산제 2로서 49.5 질량부의 폴리에틸렌 글리콜(PEG-8000, 후지필름 와코 퓨어 케미칼 코포레이션 시판) 및 3,920 질량부의 아세톤(야마이치 케미칼 인더스트리즈 컴파니, 리미티드 시판) 및 용매로서 980 질량부의 탈이온수를 1 시간 동안 1,000 rpm에서 교반하여 혼합액을 얻었다. 얻은 혼합액을 1 마이크로미터의 평균 공극 직경을 갖는 필터(제품명: 밀렉스, 머크 시판)에 통과시켜 입자 조성액 B를 얻었다. 입자 조성액 B에 사용된 생리 활성 물질, 분산제 1 및 분산제 2는 하기 표 1에 제시한다.
게다가, 실시예 2의 분산제 1 및 분산제 2 사이의 상 분리가 발생했는지의 여부는 광학 현미경에 의해 실시예 1과 동일한 방식으로 확인하였다.
-재료 특성-
분산제의 상 분리: 발생함
분산제의 접촉각: 폴리락트산-글리콜산(PLGA7520)=68.6°, 폴리에틸렌 글리콜(PEG-8000)=41.0°
입자 B를 제조하였으며, 입자 조성액 A를 입자 조성액 B로 대체한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방식으로 평가하였다. 결과를 하기 표 2에 제시한다. 폴리락트산-글리콜산(PLGA7520, 접촉각=68.6°)이 셸부를 형성하며, 폴리에틸렌 글리콜(PEG-8000, 접촉각=41.0°)이 코어부를 형성한다는 점에 유의한다.
(실시예 3)
(입자 조성액의 제조)
교반기(장치명: 자기 교반기, 애즈 원 코포레이션 시판)에 의해 생리 활성 물질로서 1.0 질량부의 프레드니졸론(제품명: 프레드니졸론(Prednizolone), 토쿄 케미칼 인더스트리 컴파니, 리미티드 시판), 분산제 1로서 49.5 질량부의 폴리비닐 카프롤락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 공중합체(솔루플러스(Soluplus), 바스프 시판), 분산제 2로서 49.5 질량부의 폴리에틸렌 글리콜(PEG-8000, 후지필름 와코 퓨어 케미칼 코포레이션 시판) 및 용매로서 3,920 질량부의 에탄올(후지필름 와코 퓨어 케미칼 코포레이션 시판) 및 용매로서 980 질량부의 탈이온수를 1 시간 동안 1,000 rpm에서 교반하여 혼합액을 얻었다. 얻은 혼합액을 1 마이크로미터의 평균 공극 직경을 갖는 필터(제품명: 밀렉스, 머크 시판)에 통과시켜 입자 조성액 C를 얻었다. 입자 조성액 C에 사용된 생리 활성 물질, 분산제 1 및 분산제 2는 하기 표 1에 제시한다.
게다가, 실시예 3의 분산제 1 및 분산제 2 사이의 상 분리가 발생하였는지의 여부는 광학 현미경에 의해 실시예 1과 동일한 방식으로 확인하였다.
-재료 특성-
분산제의 상 분리: 발생함
분산제의 접촉각: 폴리비닐 카프롤락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 공중합체(솔루플러스)=54.2°, 폴리에틸렌 글리콜(PEG-8000)=41.0°
입자 C를 제조하고, 입자 조성액 A를 입자 조성액 C로 교체한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방식으로 평가하였다. 결과를 하기 표 2에 제시한다. 폴리비닐 카프롤락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 공중합체(솔루플러스, 접촉각=54.2°)가 셸부를 형성하며, 폴리에틸렌 글리콜(PEG-8000, 접촉각=41.0°)이 코어부를 형성한다는 점에 유의한다.
(실시예 4)
(입자 조성액의 제조)
교반기(장치명: 자기 교반기, 애즈 원 코포레이션 시판)에 의해 생리 활성 물질로서 1.0 질량부의 프레드니솔론(제품명: 프레드니졸론, 토쿄 케미칼 인더스트리 컴파니, 리미티드 시판), 분산제 1로서 49.5 질량부의 암모니오알킬 메타크릴레이트 공중합체(유드라짓(Eudragit)-RLPO, 에보닉(EVONIK) 시판), 분산제 2로서 49.5 질량부의 폴리비닐 피롤리돈(콜리돈-K30, 카왈랄 시판) 및 용매로서 4,900 질량부의 아세톤(야마이치 케미칼 인더스트리즈 컴파니, 리미티드 시판)을 1 시간 동안 1,000 rpm에서 교반하여 혼합액을 얻었다. 얻은 혼합액을 1 마이크로미터의 평균 공극 직경을 갖는 필터(제품명: 밀렉스, 머크 시판)에 통과시켜 입자 조성액 D를 얻었다. 입자 조성액 D에 사용된 생리 활성 물질, 분산제 1 및 분산제 2는 하기 표 2에 제시한다.
게다가, 실시예 4의 분산제 1 및 분산제 2 사이의 상 분리가 발생했는지의 여부는 광학 현미경에 의해 실시예 1과 동일한 방식으로 확인하였다.
-재료 특성-
분산제의 상 분리: 발생함
분산제의 접촉각: 암모니오알킬 메타크릴레이트 공중합체(유드라짓-RLPO)=59.3°, 폴리비닐 피롤리돈(콜리돈-K30)=41.5°
입자 D를 제조하고, 입자 조성액 A를 입자 조성액 D로 교체한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방식으로 평가하였다. 결과를 하기 표 2에 제시한다. 암모니오알킬 메타크릴레이트 공중합체(유드라짓-RLPO, 접촉각=59.3°)가 셸부를 형성하며, 폴리비닐 피롤리돈(콜리돈-K30, 접촉각=41.5°)이 코어부를 형성한다는 점에 유의한다.
(실시예 5)
(입자 조성액의 제조)
교반기(장치명: 자기 교반기, 애즈 원 코포레이션 시판)에 의해 생리 활성 물질로서 1.0 질량부의 프레드니솔론(제품명: 프레드니졸론, 토쿄 케미칼 인더스트리 컴파니, 리미티드 시판), 분산제 1로서 49.5 질량부의 폴리락트산-글리콜산(PLGA-7520, 후지필름 와코 퓨어 케미칼 코포레이션 시판), 분산제 2로서 49.5 질량부의 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트(제품명: HPMCP HP-55, 신에츠 케미칼 컴파니, 리미티드 시판) 및 용매로서 4,900 질량부의 아세톤(야마이치 케미칼 인더스트리즈 컴파니, 리미티드 시판)을 1 시간 동안 1,000 rpm에서 교반하여 혼합액을 얻었다. 얻은 혼합액을 1 마이크로미터의 평균 공극 직경을 갖는 필터(제품명: 밀렉스, 머크 시판)에 통과시켜 입자 조성액 E를 얻었다. 입자 조성액 E에 사용된 생리 활성 물질, 분산제 1 및 분산제 2는 하기 표 1에 제시한다.
게다가, 실시예 5의 분산제 1 및 분산제 2 사이의 상 분리가 발생했는지의 여부는 광학 현미경에 의해 실시예 1과 동일한 방식으로 확인하였다.
-재료 특성-
분산제의 상 분리: 발생함
분산제의 접촉각: 폴리락트산-글리콜산(PLGA7520)=68.6°, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트(HPMCP HP-55)=57.1°
입자 E를 제조하고, 입자 조성액 A를 입자 조성액 E로 교체한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방식으로 평가하였다. 결과를 하기 표 2에 제시한다. 폴리락트산-글리콜산(PLGA7520, 접촉각=68.6°)이 셸부를 형성하며, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트(HPMCP HP-55, 접촉각=57.1°)가 코어부를 형성한다는 점에 유의한다.
(실시예 6)
(입자 조성액의 제조)
교반기(장치명: 자기 교반기, 애즈 원 코포레이션 시판)에 의해 생리 활성 물질로서 1.0 질량부의 시클로스포린 A(제품명: 시클로스포린 A, 토쿄 케미칼 인더스트리 컴파니, 리미티드 시판), 분산제 1로서 49.5 질량부의 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAs-HG, 신에츠 케미칼 컴파니, 리미티드 시판), 분산제 2로서 49.5 질량부의 히드록시프로필 셀룰로스(HPC-SSL, 중량 평균 분자량: 15,000 이상 30,000 이하, 20℃ 점도: 2.0 mPa·s 이상 2.9 mPa·s 이하, 니폰 소다 컴파니, 리미티드 시판) 및 용매로서 4,900 질량부의 아세톤(야마이치 케미칼 인더스트리즈 컴파니, 리미티드 시판)을 1 시간 동안 1,000 rpm에서 교반하여 혼합액을 얻었다. 얻은 혼합액을 1 마이크로미터의 평균 공극 직경을 갖는 필터(제품명: 밀렉스, 머크 시판)에 통과시켜 입자 조성액 F를 얻었다. 입자 조성액 F에 사용된 생리 활성 물질, 분산제 1 및 분산제 2는 하기 표 1에 제시한다.
게다가, 실시예 6의 분산제 1 및 분산제 2 사이의 상 분리가 발생했는지의 여부는 광학 현미경에 의해 실시예 1과 동일한 방식으로 확인하였다.
-재료 특성-
분산제의 상 분리: 발생함
분산제의 접촉각: 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAs-HG)=65.2°, 히드록시프로필 셀룰로스(HPC-SSL)=53.2°
입자 F를 제조하고, 입자 조성액 A를 입자 조성액 F로 교체한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방식으로 평가하였다. 결과를 하기 표 2에 제시한다. 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAs-HG, 접촉각=65.2°)가 셸부를 형성하며, 히드록시프로필 셀룰로스(HPC-SSL, 접촉각=53.2°)가 코어부를 형성한다는 점에 유의한다.
(비교예 1)
(입자 조성액의 제조)
교반기(장치명: 자기 교반기, 애즈 원 코포레이션 시판)에 의해 생리 활성 물질로서 1.0 질량부의 디클로페낙(제품명: 디클로페낙, 토쿄 케미칼 인더스트리 컴파니, 리미티드 시판), 분산제 1로서 99.0 질량부의 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(제품명: HPMCAs-HG, 신에츠 케미칼 컴파니, 리미티드 시판) 및 용매로서 4,900 질량부의 아세톤(야마이치 케미칼 인더스트리즈 컴파니, 리미티드 시판)을 1 시간 동안 1,000 rpm에서 교반하여 혼합액을 얻었다. 얻은 혼합액을 1 마이크로미터의 평균 공극 직경을 갖는 필터(제품명: 밀렉스, 머크 시판)에 통과시켜 입자 조성액 G를 얻었다. 입자 조성액 G에 사용된 생리 활성 물질, 분산제 1 및 분산제 2는 하기 표 1에 제시한다. 입자 조성액 G는 분산제 2에 해당하는 물질을 포함하지 않았다는 점에 유의한다. 그러므로, 비교예 1에서, 상 분리 현상은 입자 조성액 G에서는 확인되지 않았다.
-재료 특성-
분산제의 상 분리: 발생하지 않음
분산제의 접촉각: 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(제품명: HPMCAs-HG)=65.2°
입자 G를 제조하고, 입자 조성액 A를 입자 조성액 G로 교체한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방식으로 평가하였다. 결과를 하기 표 2에 제시한다. 코어-셸 구조는 입자 G에서 확인되지 않았다는 점에 유의한다.
(비교예 2)
(입자 조성액의 제조)
교반기(장치명: 자기 교반기, 애즈 원 코포레이션 시판)에 의해 생리 활성 물질로서 1.0 질량부의 시클로스포린 A(제품명: 시클로스포린 A, 토쿄 케미칼 인더스트리 컴파니, 리미티드 시판), 분산제 1로서 99.0 질량부의 히드록시프로필 셀룰로스(제품명: HPC-SSL, 니폰 소다 컴파니, 리미티드 시판) 및 용매로서 4,900 질량부의 아세톤(야마이치 케미칼 인더스트리즈 컴파니, 리미티드 시판)을 1 시간 동안 1,000 rpm에서 교반하여 혼합액을 얻었다. 얻은 혼합액을 1 마이크로미터의 평균 공극 직경을 갖는 필터(제품명: 밀렉스, 머크 시판)에 통과시켜 입자 조성액 H를 얻었다. 입자 조성액 H에 사용된 생리 활성 물질 및 분산제 1은 하기 표 1에 제시한다. 입자 조성액 H는 분산제 2에 해당하는 물질을 포함하지 않았다는 점에 유의한다. 그러므로, 비교예 2에서, 상 분리 현상은 입자 조성액 H에서 확인되지 않았다.
-재료 특성-
분산제의 상 분리: 발생하지 않음
분산제의 접촉각: 히드록시프로필 셀룰로스(제품명: HPC-SSL)=53.2°
입자 H를 제조하고, 입자 조성액 A를 입자 조성액 H로 교체한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방식으로 평가하였다. 결과를 하기 표 2에 제시한다. 코어-셸 구조는 입자 H에서 확인되지 않았다는 점에 유의한다.
표 2의 결과로부터, 실시예 1 내지 6에서, 입자 조성액은 서로 상이한 접촉각을 갖는 2종의 분산제를 포함하며, 입자 조성액을 토출시켜 액적을 형성하며, 액적 중의 용매를 증발시켜 2종의 분산제 사이의 상 분리가 발생한 상태로 액적을 고화시킨다는 것을 발견하였다. 그러므로, 코어-셸 구조를 갖고, 직은 입경을 갖는 입자는 실시예 1 내지 6에서 제조될 수 있다. 비교예 1 및 2에서는 1종의 분산제만을 사용하였으므로, 분산제는 상 분리를 야기하지 않았으므로, 제조된 입자는 코어-셸 구조를 갖지 않는다. 상기 결과로부터, 의약 등에 적절하며, 코어-셸 구조를 가지며, 작은 입경을 갖는 입자는 본 개시내용의 입자의 제조 방법에 따라 단순 단계로 제조될 수 있다는 것을 발견하였다.
<약학 제제의 평가>
실시예 1에서 제조된 디클로페낙을 포함하는 입자 A의 용출은 위 및 소장의 pH 환경을 모사하는 시험액을 사용하여 약학 제제로서 평가하였다. 구체적으로, 일본 약전 용출 시험 제1용액(2.0 g의 염화나트륨 및 7.0 ㎖의 염산을 물 중에 용해시켜 생성된 액체 1,000 ㎖, pH 1.2) 및 용출 시험 제2용액(인산염 완충액 50 ㎖, pH 6.8(3.4 g의 인산이수소칼륨 및 3.55 g의 무수 인산수소이나트륨을 물 중에 1:1의 혼합비로 용해시켜 1,000 ㎖로 만들어 생성된 액체를 물과 혼합하여 생성된 액체, pH 6.8)을 시험액으로서 사용하였으며, 시험은 37±0.5℃에서 50 rpm의 회전 속도에서 수행하였다. 디클로페낙 양으로서, 1 ㎎의 각각의 디클로페낙 벌크 분말 및 입자 A를 계량하고, 용출 시험 제1액에 사용하였으며, 2 ㎎의 각각의 디클로페낙 벌크 분말 및 입자 A를 계량하고, 용출 시험 제2액에 사용하여 시험을 수행하였다. 시험액에 용출된 디클로페낙의 양은 고 성능 액체 크로마토그래피에 의해 UV-가시광 흡수 분광계(281 ㎚)를 검출기로서 사용하여 측정하였으며, 약학 제제로서 용출성을 평가하였다. 캡셀 팩(CAPCELL PAK) C18 SG120(필터의 입경: 5 마이크로미터, 4.6×150 ㎜, 시세이도(SHISEIDO))을 컬럼으로서 사용하였으며, 컬럼 온도는 40℃로 설정하였으며, 샘플 주입량은 20 마이크로리터이었으며, 이동상은 0.1% 포름산 및 HPLC 등급의 메탄올을 40:60으로 혼합하여 생성하였으며, 분석은 등용매 모드로 수행하였다. 시험 조건은 하기 표 3에 제시하며, 결과는 하기 표 4 및 5에 제시한다.
용출 시험 제1액(pH 1.2)에 의해 검출된 디클로페낙의 용출량의 결과를 하기 표 4 및 도 14에 제시한다. 게다가, 용출 시험 제2액(pH 6.8)에 의해 검출된 디클로페낙의 용출량의 결과를 하기 표 5 및 도 15에 제시한다.
용출 시험 제1액(pH 1.2)을 사용하여 얻은 결과로서, 디클로페낙 벌크 분말을 사용하여 신속한 용출이 확인되었으나, 입자 A로부터의 디클로페낙의 용출은 억제되었다. 게다가, 용출 시험 제2액(pH 6.8)을 사용하여 얻은 결과로서, 디클로페낙의 지속 방출은 디클로페낙 벌크 분말 및 입자 A 둘다로부터의 용출에 의해 얻었다. 상기 결과로부터 실시예 1에서 제조된 입자 A는 장용성 약학 제제로서의 기능을 갖는다는 것을 이해할 수 있다. pH 의존성 용출성을 갖는 히드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트는 입자의 표면측(셸부)에 편재하여 있으므로, 입자 A는 pH 의존성 용출성을 나타내는 것으로 추정된다. 구체적으로, 장용성 입자는 본 개시내용의 입자의 제조 방법에 의해 제조될 수 있는 것으로 추정된다.
실시예 1에서 제조된 시클로스포린 A를 포함하는 입자 F는 위 및 소장의 pH 환경을 모사하는 시험액을 사용하여 약학 제제로서 평가하였다. 구체적으로, 일본 약전 용출 시험 제1용액(2.0 g의 염화나트륨 및 7.0 ㎖의 염산을 물 중에 용해시켜 생성된 액체 1,000 ㎖, pH 1.2) 및 용출 시험 제2용액(인산염 완충액 50 ㎖, pH 6.8(3.4 g의 인산이수소칼륨 및 3.55 g의 무수 인산수소이나트륨을 물 중에 1:1의 혼합비로 용해시켜 1,000 ㎖로 만들어 생성된 액체를 물과 혼합하여 생성된 액체, pH 6.8)을 시험액으로서 사용하였으며, 시험은 37±0.5℃에서 50 rpm의 회전 속도에서 수행하였다. 시클로스포린 A 양으로서, 2 ㎎의 각각의 시클로스포린 A 벌크 분말 및 입자 B를 계량하고, 시험액 둘다에 사용하였다. 시험액 중에 용출된 시클로스포린 A의 양은 검출기로서 단일 4중극 질량 분석계([m/z=1203])를 사용하는 고 성능 액체 크로맡그래피에 의해 측정하고, 약학 제제로서의 용출성을 평가하였다. 애쿠어티(Aquity) UPLC BEC C18 컬럼(필터의 입경: 1.7 마이크로미터, 2.1×50 ㎜, 워터스(Waters))을 컬럼으로서 사용하였으며, 컬럼 온도는 60℃로 설정하였으며, 샘플의 주입량은 5 마이크로리터이었으며, 이동상으로서 아세토니트릴(이동상 A) 및 5 mM 아세트산암모늄을 0.25 ㎖/min의 유속에서 사용하였으며, 분석은 0 내지 1.0 분: A 80% 및 1.0 내지 2.5 분: A 80% 내지 95%의 구배 모드로 수행하였다.
용출 시험 제1액(pH 1.2)에 의한 시클로스포린 A의 용출량의 결과를 하기 표 6 및 도 16에 제시한다. 게다가, 용출 시험 제2액(pH 6.8)에 의해 검출된 시클로스포린 A의 용출량의 결과를 하기 표 7 및 도 17에 제시한다.
용출 시험 제1액(pH 1.2)을 사용하여 얻은 결과로서, 시클로스포린 A의 용출량은 시클로스포린 A 벌크 분말 및 입자 F의 샘플 모두의 경우 낮았다. 한편, 용출 시험 제2액(pH 6.8)을 사용하여 얻은 결과로서, 시클로스포린 A 벌크 분말의 용출은 용출 시험 제1액과 유사하였으나, 입자 F로부터의 시클로스포린 A의 용출은 상당히 개선되었으며, 지속 약물 방출을 달성하였다. 상기 기재된 바와 같은 결과로부터, 시클로스포린 A 벌크 분말의 결과가 그의 물에 대한 낮은 용해성으로 인하여 바람직하지는 않을지라도, 약물의 용출성 개선, pH 의존성 약물 방출 및 지속 방출 모두를 코어-셸 입자, 예컨대 입자 F로 달성될 수 있었다. pH 의존성 용출성을 갖는 히드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트가 표면측(셸부)에 편재하여 있으므로 입자 F는 pH 의존성 용출성을 입증한 것으로 고려되었다.
시클로스포린 A 벌크 분말 및 입자 F 이외에 시클로스포린 A의 위장관 흡수에 대한 입자 F의 코어-셸 구조의 영향을 검토하기 위하여 입자 H를 래트에게 10 ㎎/㎏의 시클로스포린 A 양으로 경구 투여하고, 혈중 시클로스포린 A의 농도 변화를 분석하였다.
동물 실험의 경우, 9 내지 10주령의 스프라그-돌리(SD) 래트 수컷을 재팬 에스엘씨, 인코포레이티드(Japan SLC, Inc.)로부터 입수하였다. 시험은 3개의 군(n=5 내지 6), 즉 시클로스포린 A 벌크 분말 투여군, 입자 F 투여군 및 입자 H 투여군으로 나누어 수행하였다. 10 mg/kg의 시클로스포린 A 양을 갖도록 생성된 샘플의 수성 현탁액을 24 시간 동안 금식시킨 래트에게 경구 존데(oral sonde) 및 1 ㎖ 주사기에 의해 투여하였다. 시클로스포린 A 벌크 분말, 입자 F 및 입자 H의 투여 후 30 분, 1 시간, 3 시간, 5 시간, 7 시간, 12 시간, 24 시간 및 48 시간에 혈액 샘플(약 400 마이크로리터)을 각각의 래트의 꼬리 정맥으로부터 채취하고, 채취한 혈액 샘플을 10,000×g 및 4℃에서 10 분 동안 원심분리하여 혈장을 얻었다. 시클로스포린 A의 농도는 검출계로서 단일 4중극 질량 분석계([m/z=1203])를 사용하는 고 성능 액체 크로마토그래피에 의해 측정하고, 약물의 경시적 혈중 농도 추이를 평가하였다. 내부 표준 방법에 따라 타목시펜을 내부 표준 물질로서 사용하여 혈중 농도 측정을 수행하였다. 게다가, 애쿠어티 UPLC BEC C18 컬럼(필터의 입경: 1.7 마이크로미터, 2.1×50 ㎜, 워터스)을 컬럼으로서 사용하였으며, 컬럼 온도는 60℃로 설정하였으며, 샘플 주입량은 5 마이크로리터이며, 이동상으로서 아세토니트릴(이동상 A) 및 5 mM 아세트산암모늄을 0.25 ㎖/min의 유속에서 사용하였으며, 0 내지 1.0 분: A 80% 및 1.0 내지 2.5 분: A 80% 내지 95%의 구배 모드로 분석을 수행하였다.
10 ㎎/㎏의 시클로스포린 A를 시클로스포린 A 양으로서 경구 투여에 의해 투여시 혈중 농도의 변화는 도 18에 제시하며, 그의 약물동태학 파라미터는 하기 표 8에 제시한다. 표 8에서, 각각의 약물동태학 파라미터는 평균±표준 편차로서 제시한다.
시클로스포린 A 벌크 분말은 물로의 용해성이 낮으므로, 그의 경구 흡수는 불량하며, 최대 혈중 농도는 약 100 ng/㎖이었다. 다른 한편으로, 시클로스포린 A의 경구 흡수는 입자 F 투여군 및 입자 H 투여군 모두에서 개선되었다. 입자 H는 높은 수용성 셀룰로스 유도체인 히드록시프로필 셀룰로스로 형성되며, 시클로스포린 A의 고체 분산체로 인한 용해성의 개선은 상기와 같은 흡수에서의 개선에 기여하는 것으로 고려된다. 시클로스포린 A 벌크 분말 및 입자 H에 비하여, 입자 F는 시클로스포린 A 벌크 분말 및 입자 H의 10 배 및 1.2 배인 최대 혈중 농도 및 각각 27 배 및 1.4 배인 혈중 농도-시간 곡선 아래 면적(AUC)을 가지므로, 경구 흡수의 상당한 개선을 나타냈다.
게다가, 입자 F의 평균 체류 시간(MRT)은 시클로스포린 A 벌크 분말 및 입자 H에 비하여 각각 5.6 시간 및 2.2 시간 연장되었으며, 약물의 전신 노출 시간도 연장되었다. 셸부의 폴리머인 히드록시프로필 메틸 셀룰로스가 점막부착성을 가지므로 상기 언급된 흡수에서의 개선 및 입자 F의 약물의 전신 노출 시간의 연장이 실현된 것으로 고려되었다.
히드록시프로필 셀룰로스의 표면을 흡습성이 낮은 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트로 코팅시킨 입자 F의 보관 안정성을 평가하기 위하여, 24 시간 동안 40℃ 및 75% RH에서 보관 후 입자 F 및 입자 H의 상태를 주사 전자 현미경 하에서 관찰하였다. 그 결과를 도 19에 제시한다.
입자 H를 열 및 습도 조건 하에서 보관한 후, 입자의 상당한 응집이 관찰되었다. 입자 H는 높은 흡습성을 갖는 히드록시프로필 셀룰로스로 형성되므로 응집이 발생한 것으로 고려되었다. 다른 한편으로, 입자 F의 성질에서의 상당한 차는 보관 전 및 후에 관찰되지 않았다. 히드록시프로필 셀룰로스의 표면은 비교적 낮은 흡습성을 갖는 셀룰로스 유도체인 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트로 피복되었기 때문인 것으로 고려된다. 상기 결과로부터 보관 안정성은 코어-셸 입자의 구조에 의해 개선된 것으로 고려된다.
예를 들면 본 개시내용의 실시양태는 하기와 같다.
<1> 생리 활성 물질 및 적어도 2종의 분산제를 포함하는 입자 조성액을 액적으로 형성하는 단계; 및
적어도 2종의 분산제 중 적어도 1종이 입자의 표면측에 편재하는 방식으로, 입자 조성액의 액적을 고화시키는 단계를 포함하는 입자의 제조 방법.
<2> 적어도 2종의 분산제의 접촉각이 서로 상이한 <1>에 의한 방법.
<3> 상기 형성 단계가 액적 형성 유닛에 의해 입자 조성액을 토출시켜 수행되는 <1> 또는 <2>에 의한 방법
<4> 생리 활성 물질; 및
적어도 2종의 분산제를 포함하며,
적어도 2종의 분산제 중 적어도 1종이 입자의 표면측에 편재하며,
입자의 체적 평균 입경이 1 마이크로미터 이상 100 마이크로미터 이하인 입자.
<5> 입자의 표면측에 편재하는 분산제의 접촉각이 전술한 분산제보다 입자의 내측에 존재하는 다른 분산제의 접촉각보다 큰 <4>에 의한 입자.
<6> 입자가 코어-셸 구조를 가지며,
코어-셸 구조의 셸부가 입자의 표면측에 편재하는 분산제로 형성되는 <4> 또는 <5>에 의한 입자.
<7> 적어도 2종의 분산제 중 적어도 1종이 pH 반응성 재료인 <4> 내지 <6> 중 임의의 하나에 의한 입자.
<8> pH 반응성 재료가 pH 5.0 이상에서 용해되는 <7>에 의한 입자.
<9> pH 반응성 재료가 셀룰로스계 폴리머 또는 메타크릴산계 폴리머 또는 둘다인 <7> 또는 <8>에 의한 입자.
<10> pH 반응성 재료가 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 또는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트 또는 둘다인 <7> 내지 <9> 중 임의의 하나에 의한 입자.
<11> 생리 활성 물질이 약학 화합물인 <4> 내지 <10> 중 임의의 하나에 의한 입자.
<12> 체적 평균 입경이 1 마이크로미터 이상 50 마이크로미터 이하인 <4> 내지 <11> 중 임의의 하나에 의한 입자.
<13> 체적 평균 입경이 1 마이크로미터 이상 10 마이크로미터 이하인 <4> 내지 <12> 중 임의의 하나에 의한 입자.
<14> <4> 내지 <12> 중 임의의 하나에 의한 입자를 포함하는 의약.
<1> 내지 <3> 중 임의의 하나에 의한 입자의 제조 방법, <4> 내지 <13> 중 임의의 하나에 의한 입자 및 <14>에 의한 의약은 해당 기술분야에 존재하는 상기 기재된 다양한 문제를 해결할 수 있으며, 본 개시내용의 목적을 달성할 수 있다.
11: 액적 형성 유닛
14: 입자 조성액
18: 액주 공명 액실
19: 토출공
21: 액적
14: 입자 조성액
18: 액주 공명 액실
19: 토출공
21: 액적
Claims (12)
- 생리 활성 물질 및 적어도 2종의 분산제를 포함하는 입자 조성액을 액적으로 형성하는 단계; 및
상기 적어도 2종의 분산제 중 적어도 1종이 상기 입자의 표면측에 편재하는 방식으로, 상기 입자 조성액의 액적을 고화시키는 단계를 포함하는 입자의 제조 방법으로서,
상기 입자는 고체 입자 또는 반고체 입자이고,
상기 입자의 표면측에 편재하는 고화된 분산제가 최외층을 형성하며, 상기 입자의 내측에 편재하는 고화된 분산제가 최내층을 형성하고,
상기 입자의 표면측에 편재하는 상기 분산제의 접촉각이, 상기 분산제보다 입자의 내측에 존재하는 다른 분산제의 접촉각보다 크고,
상기 적어도 2종의 분산제의 접촉각이 서로 상이하고,
상기 적어도 2종의 분산제의 접촉각 차는 10.0° 이상인 제조 방법. - 제1항에 있어서, 상기 형성하는 단계가 액적 형성 유닛에 의해 상기 입자 조성액을 토출시켜 수행되는 제조 방법.
- 생리 활성 물질; 및
적어도 2종의 분산제
를 포함하는 입자로서,
상기 적어도 2종의 분산제 중 적어도 1종이 상기 입자의 표면측에 편재하며,
상기 입자의 체적 평균 입경이 1 마이크로미터 이상 100 마이크로미터 이하이고,
상기 입자는 고체 입자 또는 반고체 입자이고,
상기 입자의 표면측에 편재하는 고화된 분산제가 최외층을 형성하며, 상기 입자의 내측에 편재하는 고화된 분산제가 최내층을 형성하며,
상기 입자의 표면측에 편재하는 상기 분산제의 접촉각이, 상기 분산제보다 입자의 내측에 존재하는 다른 분산제의 접촉각보다 크고,
상기 적어도 2종의 분산제의 접촉각이 서로 상이하고,
상기 적어도 2종의 분산제의 접촉각 차는 10.0° 이상인 입자. - 제3항에 있어서, 상기 입자가 코어-셸 구조를 가지며,
상기 코어-셸 구조의 셸부가 상기 입자의 표면측에 편재하는 분산제로 형성되는 입자. - 제3항에 있어서, 상기 적어도 2종의 분산제 중 적어도 1종이 pH 반응성 재료인 입자.
- 제5항에 있어서, 상기 pH 반응성 재료가 pH 5.0 이상에서 용해되는 입자.
- 제5항에 있어서, 상기 pH 반응성 재료가 셀룰로스계 폴리머 또는 메타크릴산계 폴리머 또는 둘다이며,
상기 셀룰로스계 폴리머는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 카르복시메틸 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트로 이루어지는 군으로부터 선택되며,
상기 메타크릴산계 폴리머는 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 메타크릴산 공중합체, 메타크릴산 에스테르 공중합체 및 암모니오알킬 메타크릴레이트 공중합체로 이루어지는 군으로부터 선택되는 입자. - 제5항에 있어서, 상기 pH 반응성 재료가 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 또는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트 또는 둘다인 입자.
- 제3항에 있어서, 상기 생리 활성 물질이 약학 화합물인 입자.
- 제3항에 있어서, 상기 체적 평균 입경이 1 마이크로미터 이상 50 마이크로미터 이하인 입자.
- 제3항에 있어서, 상기 체적 평균 입경이 1 마이크로미터 이상 10 마이크로미터 이하인 입자.
- 제3항에 따른 입자를 포함하는 의약.
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