JP5335147B2 - 優れた安全性プロファイルを有する血漿陽イオンを含む診断用組成物 - Google Patents
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次式の化合物Iと、
上記キャリア中に溶解されて40〜50mMのナトリウムイオン濃度及び0.1〜0.7mMのカルシウムイオン濃度を与えるナトリウム化合物及びカルシウム化合物と
を含む診断用組成物を提供する。
次式の化合物I、
上記キャリア中に溶解されたナトリウム化合物及びカルシウム化合物であって、ナトリウムイオン濃度とカルシウムイオン濃度との比が40〜45、好ましくは43であるナトリウム化合物及びカルシウム化合物
を含む診断用組成物を提供する。これは、リンガー乳酸塩組成物の電解質濃度を反映するものである。
i)本発明の診断用組成物の検出可能な量を投与する段階、
ii)投与された組成物を分布させる段階、
iii)分布した組成物の化合物Iによって放出される信号を検出する段階、及び
iv)前記信号の位置及び/又は量を表す画像を生成する段階
を含むインビボイメージング検出方法を提供する。
タンパク質結合
平衡透析法を用いて、ヒト血清アルブミン(HSA)に対する化合物Iの結合を測定した。化合物Iの原液(リン酸緩衝食塩水(PBS)中5.0mg/ml)を1:9の比のクエン酸塩:ヒト血漿と混合した。Diachem Dianorm Dialyserにおいて、Diachem 10.17 MWカットオフ10000膜を用いてリン酸緩衝食塩水に対する平衡化を25時間実施した。ICP−AES測定器を用いて溶液の分析を行った。加えて、平衡が達成されたことを保証するため、スパイクされたPBS溶液をクエン酸塩添加ヒト血漿溶液に対して平衡化した。ヒト血清アルブミンに対する化合物Iの結合は非常に低い(3.1±1.3%)と測定され、該物質と内因性タンパク質との相互作用は無視できることが確認された。参考として、HSAに対するイオジキサノールの結合は0.4±0.9%と測定された。
化合物Iの親水性の尺度として、オクタノールと水との間の分配係数を測定した。試験物質(0.3mg/ml)を含む水(5ml)を15mlのn−オクタノールと共に、平衡が得られるまで振盪した。水性相を遠心分離によって分離し、244nmでのUV検出及び0.3ml/分の流量を用いたHPLC(Discovery C18カラム、100×2.1mmを備えたHP1100)によって分析した。水中8%アセトニトリル(v/v)のイソクラティックHPLC条件を使用した。オクタノール相(12.5ml)を平衡が得られるまで水(0.73ml)で抽出し、遠心分離によって相を分離した。上記に詳述した条件を用いたHPLCによって水性相を分析した。分配係数実験に先立ち、オクタノール及び水の両方をそれぞれ水及びオクチルで予め飽和させた。オクタノールと水との間における分配によって化合物Iの親水性を測定したところ、化合物Iは非常に親水性が高くて、−4.28のlogPを有することが示された。比較として、イオジキサノールの対応するlogPは−4.02と測定された。報告されている文献値は−4.058である。イオジキサノールに比べて上昇した化合物Iの親水性は、そのHPLC挙動によって確認される。
化合物Iの粘度を、2種の温度(20℃及び37℃)並びに3種の濃度(246、295及び313mgI/ml)で測定した。試験溶液は、NaClによる重量オスモル濃度の調整によって等張とし、オートクレーブ処理によって滅菌した。密度メーターDMA58(Anton Paar社)を用いて溶液の密度を測定した。落下時間を動的粘度の尺度として用いる較正U管技法を使用した。化合物Iの粘度を3種の濃度について20℃及び37℃で測定した。結果を図4に示す。Visipaqueと比較したところ、320mgI/ml及び20℃での粘度は同様であって、約24mPasである。
化合物Iの重量オスモル濃度を4種の濃度(204、254、310及び324mgI/ml)で測定した。Vapro Inc.からのVapro 5520蒸気圧浸透圧計を使用した。化合物Iの重量オスモル濃度は、濃度に対し、直線に近い関係を示している。320mgI/mlでの化合物Iの重量オスモル濃度はイオジキサノールの重量オスモル濃度より低い(320mgI/mlで136mOsm/kg対210mOsm/kg)。
体重200±20gの若い成体雄Sca:SDラット(Scanbur社、スウェーデン)に、化合物I(340mgI/mL、286mosmol/kg)、イオジキサノール(321mgI/mL、284mosmol/kg)、浸透圧調節用マンニトール(283mosmol/kg)又は食塩水(290mosmol/kg)を1.2ml/分の速度で静脈内注射し、各々を2回分の用量として4時間間隔で投与した。中間屠殺動物(処置後2日目)に関しては、化合物I及びイオジキサノールはそれぞれ23.7、29.7及び38.0ml/kg並びに25、31.3及び40ml/kgの総投与容量に相当する8、10及び12.8gI/kgで投与したのに対し、マンニトール及び食塩水についての投与容量は40ml/kgであった。7日目の最終屠殺動物に関しては、4つの投与群、即ち化合物I及びイオジキサノール(12.8gI/kg)並びに食塩水及びマンニトール(40mL/kg)が存在していた。いずれの場合にも、各群は8頭の動物を含んでいた。
各時点(2分、20分、1時間、2時間、4時間、24時間、48時間)について、各性別の動物3頭をイソフルランで麻酔した。各試験動物は約20秒以内に2回の注射を受けた。最初の注射は約320mgI/mlの化合物I(非放射性)であり、特定の尾静脈(左又は右)を通して約1.6gI/kgの総化学用量を与えるように投与した。その後できるだけ早く(約20秒以内に)、放射性[123I]化合物I試験品(約1〜約8MBq、350μg以下)を静脈内ボーラスとして反対側の尾静脈に注射した。このアプローチでは、化合物Iの総化学用量を顕著に変化させることなく、投与する放射能の量を解剖時点(試験日1、2及び3)に従って調整することができる。次いで、動物を尿及び糞便回収用の代謝ケージ内に配置し、標識化合物Iの注射後の適当な時点まで維持した。この時点で、動物をイソフルランで再び麻酔し、頸部脱臼によって屠殺した。選択された器官及び組織(血液、腎臓、膀胱及び尿、肺、肝臓、胃、小腸及び大腸、心臓、睾丸、卵巣、子宮並びに糞便)を取り出すと共に、尾を注射部位として分析した。次いで、選択された器官、組織及び排泄物中の放射能の量を、自動双晶型γ線カウンター及び分析システムを用いて測定した。
食塩水又はマンニトールで処置されたラットでは有害な臨床徴候は見られなかったのに対し、化合物I及びイオジキサノールで処置されたラットでは、軽度乃至中度の抑うつ状態、非協調運動及び虚弱/無気力、並びに四肢の浮腫及び紅斑が見られた。これらの効果は最初の投与から10〜20分後に始まり、2〜3時間続いたが、明確な用量−応答関係はなかった。血液学及び臨床化学データの解析は、いずれの群においても毒物学的に有意な悪影響は存在しないことを示した。
静脈内投与後、[123I]標識化合物Iは急速に排出され、注射後2時間では注射用量(id)の>80%が膀胱及び尿中に存在していた。血液中のレベルは、注射後2分での21%idから注射後2時間での0.6%idに減少した。糞便経路を通じて少ないが実質的な量の排出が存在しており、これは注射後48時間では雄の動物(糞便中8.2%id)に比べて雌の動物(糞便中14.3%id)で僅かに高いと思われた。ただし、この差は統計的に有意でなかった。標識化合物Iの注射から48時間後には、2%id未満が体内に保持されていた。約0.5%が腎臓に保持され、0.1%が肝臓に保持され、1%未満が残りの胴体に保持されていた(図1)が、これらのすべてが24時間時点からさらに減少していた。これは、初期の急速排出段階後、体内に保持された化合物Iが継続的にゆっくりと排出されることを反映しているようである。生殖器官における放射能の保持は存在しなかった。全体として、標識化合物Iの生体分布プロファイルは他の二量体ヨウ素化造影剤と同様であった。
2a)ブタLAD閉塞モデルにおけるVisipaque(商標)及び化合物Iの診断用組成物の心臓毒性の比較
19mMのNaCl及び0.3mMのCaCl2を含むイオジキサノールの製剤が単独のイオジキサノールより低い頻度の心室細動を示すことを証明したChai et al.(Acad.Radiol.2004,11,583−593)による研究を参照されたい。この研究は、ブタにおいて、予め閉塞させた左冠動脈(LCA)に媒体を直接注入することで実施された。19mMのNaCl及び0.3mMのCaCl2を含むイオジキサノールの製剤が単独のイオジキサノールより低い頻度の心室細動を示すことは、図2から明らかである(P<0.01)。この場合、Visipaque(商標)の注入後に心室細動の発生は認められなかった。これらの実験で投与された用量は、2.0ml/分の注入速度で20mlであった。
パルーン閉塞を施さない正常ブタのLADへの選択的投与後において、CaCl2添加及び無添加の化合物Iの組成物の血行力学的効果をVisipaque及びイオパミドールと比較した。各コントラスト媒体の効果は、容量及び電解質「比」対照として作用するリンガー乳酸塩溶液の等価注入で見られた効果に対して正規化した。この研究では全部で12頭のブタが使用され、各ブタには単一のCMが10ml(4ml/秒)、20ml(1ml/秒)及び25ml(0.4ml/秒)の容量で3回注入された(各ブタにおいて全部で9回のCM注入)。各CMの前又は後にはリンガー乳酸塩の対照注入が行われ、各注入(容量)の順序は各ブタにおいてランダム化された。表4は、使用したナトリウム及びカルシウム電解質の量及び比を示している。
さらに別の研究では、急速注入速度(5ml/秒)を用いて正常ブタのLADに選択的に投与した後において、45mMのNaCl及び0.5mMのCaCl2を含む組成物中の化合物Iの血行力学的効果をVisipaque及びイオパミドールと比較した。リンガー乳酸塩もまた、容量及び電解質「比」対照として試験した。全部で3頭のブタを試験し、各CMをランダムな順序で各ブタに2回投与した。使用した注入速度は5ml/秒であり、総注入容量は40mlであった。表5は、試験したナトリウム及びカルシウム電解質の量及び比を示している。
化合物Iの組成物の静脈内(i.v.)及び動脈内(i.a.)安全性が、別の研究(参考文献B145095)において証明された。この研究では、45mMのNaCl及び0.5mMのCaCl2を含む組成物中の化合物Iの心臓血管効果が、急性ブタモデルを用いて3種の容量レベルについてインビボで評価された。
Claims (12)
- 次式の化合物Iと、
上記キャリア中に溶解されて40〜50mMのナトリウムイオン濃度及び0.1〜0.7mMのカルシウムイオン濃度を与えるナトリウム化合物及びカルシウム化合物と
を含む診断用組成物。 - 42〜47mMのナトリウムイオン濃度を与えるナトリウム化合物を含む、請求項1記載の診断用組成物。
- 44〜46mMのナトリウムイオン濃度を与えるナトリウム化合物を含む、請求項1記載の診断用組成物。
- 45mMのナトリウムイオン濃度を与えるナトリウム化合物を含む、請求項1記載の診断用組成物。
- 0.3〜0.6mMのカルシウムイオン濃度を与えるカルシウム化合物を含む、請求項1乃至請求項4のいずれか1項記載の診断用組成物。
- 0.4〜0.5mMのカルシウム濃度を与えるカルシウム化合物を含む、請求項1乃至請求項4のいずれか1項記載の診断用組成物。
- 0.5mMのカルシウム濃度を与えるカルシウム化合物を含む、請求項1乃至請求項4のいずれか1項記載の診断用組成物。
- ナトリウムイオン濃度とカルシウムイオン濃度との比が63〜117である、請求項1記載の診断用組成物。
- ナトリウム化合物及びカルシウム化合物が、塩化物イオン、硫酸イオン、リン酸イオン及び炭酸水素イオンからなる群から選択される対イオンを含む塩である、請求項1乃至請求項8のいずれか1項記載の診断用組成物。
- ナトリウム化合物が塩化ナトリウムであり、カルシウム化合物が塩化カルシウムである、請求項9記載の診断用組成物。
- さらにEDTA及び/又はTRISを含む、請求項1乃至請求項10のいずれか1項記載の診断用組成物。
- X線診断又はX線イメージングにおいてX線コントラスト媒体として使用するための、請求項1乃至請求項11のいずれか1項記載の診断用組成物。
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