LV10058B

LV10058B - Contrast media and process of preparation of it

Info

Publication number: LV10058B
Application number: LVP-92-595A
Authority: LV
Inventors: Torsten Almen; Lars Baath; Audun Nesheim Oksendal; Per Jynge
Original assignee: Nycomed Imaging As
Priority date: 1990-03-09
Filing date: 1992-12-30
Publication date: 1994-10-20
Also published as: DK0521880T4; EG19889A; KR100189271B1; DK0521880T3; NO923485L; AU7345191A; DE69121562T2; US5328680A; GEP19971155B; IE76916B1; DZ1506A1; HU9202870D0; IE910775A1; JPH05504953A; IL97455A; HK1003563A1; MY105493A; EP0521880A1; PT96978A; HUT62490A

Description

KONTRASTA VIDE UN TĀS IEGŪŠANAS METODE

Izgudrojums attiecināms uz kontrastvidēm, galvenokārt uz rentgenkontrastvidēm, īpaši tā saucamajām nejonogēnajām kontrastvidēm.

Kontrastvides parasti mēdz dalīt divās grupās: tā saucamajās jonogēnajās un nejonogēnajās kontrastvides. Šajās vidēs kontrastējošais preparāts šķidrumā-nesējā atrodas atbilstoši jonu, molekulu vai daļiņu veidā.

Kontrašvides var tikt izmantotas medicīnā attēlu iegūšanai, piem., rentgendiagnostikā, ar metodēm, kurās izmanto magnētisko rezonansi vai ultraskaņu, nolūkā pastiprināt objekta attēla kontrastu — parasti cilvēka vai dzīvnieka organisma attēlam. Rezultātā iegūtais pastiprinātais kontrasts ļauj skaidrāk novērot vai identificēt dažādus orgānus, audu tipus vai organisma daļas. Attēlu iegūšanas procesā ar rentgenmetodi kontrastvides darbojas izmainīdamas rentgenstaru absorbcijas raksturlielumus organisma daļās, kuras tie caurstaro.

Diagnostikas metodēs, kurās tiek izmantota magnētiskā rezonanse, kontrastvides parasti darbojas izmainot kodolu relaksācijai laika parametrus Tj un T2, parasti tas ir ūdens protoniem attiecībā pret speciāli ģenerētiem rezonanses signāliem. Pētīšanas metodē ar ultraskaņu kontrastvides darbojas izmainīdamas skaņas ātrumu vai blīvumu ķermeņa daļās, kurās izplatās skaņas signāls

Acīmredzams, ka vielas izmantošana par kontrastvidi lielā mērā ir atkarīga no tās toksiskuma vai citām negatīvām iedarbībām, ko tā var uzrādīt nonākdama organismā.

Tā ka tādas vides tradicionāli tiek izmantotas vairāk 5 diagnostikas mērķiem nekā tieša terapeitiska efekta sasniegšanai, tad pie jaunu kontrastvidu izstrādāšanas ir vērojama vispārēja tendence iegūt vides, kuras uzrādītu pēc iespējas mazāku iespaidu uz dažādiem bioloģiskiem mehānismiem šūnās vai organismā kopumā, jo tādām parasti ir zemāks toksiskums un retāk tiek novērotas nelabvēlīgas klīniskas sekas.

Toksiskuma un nelabvēlīgu klīnisku seku parādīšanos veicina: vides komponenti, Li., šķīdinātājs vai nesējs, tāpat kā kontrastviela un tā komponenti (piem., joni — ja preparāts ir jonogēns) un kontrastvielas metabolīti.

Tika noskaidroti galvenie faktori, kuri izsauc toksiskumu un kontrastvides nelabvēlīgu iedarbību:

— kontrastvielas ķīmiskais toksiskums;

— kontrastvides osmotiskā aktivitāte, tās jonu sastāvs (vai ari jonu iztrūkums).

Tā sirds vainaga asinsvadu angiogrāfijā, piem., kontrastvides injekcija asinsrites sistēmā pietiekami nopietni ietekmēja sirdsdarbību, lai būtu par iemeslu ierobežojumiem dažu kontrastvidu lietošanai angiogrāfijā.

Šajā diagnostikas procedūrā īsā laika sprīdī cauri asinsrites sistēmai iziet kontrastvides piliens nevis asinis, un atšķirības ķīmiskajā un fizikoķimiskajā dabā kontrastvidei un asinīm, kuras tā šai brīdī aizvieto, var novest pie nevēlamiem efektiem, piem., aritmijas, QTprolongācijas un, īpaši, pie saraušanās spēka samazināšanās sirds muskulim, vai ari pie sirds kambaru mirdzaritmijas (fibrillācijas).Ir ticis izdarīts liels daudzums pētījumu par negatīvajām ietekmēm uz sirdsdarbību, kas rodas no kontrastvides ievadīšanas asinsrites sistēmā, piem., angiogrāfijas laikā. Veikti ari pētījumi, kuros intensīvi meklēja līdzekļus šo negatīvo iedarbību mazināšanai vai novēršanai.

Par mierinājumu jāatzīmē, ka mūsdienīgās nejonogēnās kontrastvides, kas raksturojas ar vieglu osmotisko aktivitāti, lielos vilcienos, neuzrāda nopietnu toksisku ietekmi vai nevēlamas iedarbības un tādējādi ir pilnīgi pieņemamas vairumam pacientu.Taču pastāv īpaša vēlēšanās radīt kontrastvides, kas būtu vēl vairāk sabalansētas atbilstoši fizioloģiskām prasībām, gadījumiem, kad ir reāla varbūtība kontrastvides ilgstošai iedarbībai uz audiem, piem., kad zināmi daudzumi kontrastvielas var lokalizēties stenozes, katetras ievadīšanas , vai tromba rezultātā, veicot PTCA (sirds vainaga asinsvadu plastiskā ķirurģija).

Populārākās rentgenkontrastvides satur kā kontrastvielu jodu j o saturošus savienojumus (jodam ir pietiekoši liela atommasa un relatīvi liels atoma šķērsgriezums, kas atbilstoši absorbē rentgenstarus). Tāpēc angiogrāfijā lietojamai kontrastvidei var būt joda saturs koncentrācijas 250-450 mg J/ml. Šajās koncentrāciju robežās jonogēnām kontrastējošām vielām ar koeficientu 1.5 (tādām kā diatrizoāts, jotalamats, joksitalamats, jodamils un metrizoats) osmotiskās aktivitātes koeficients ir 5-9 reizes augstāks kā normālai cilvēka asinsplazmai; jonogēnām kontrastvielām ar koeficientu 3 (piem., joksaglats) vai nejonogēnām kontrastvielām ar koeficientu 3 (piem., metrizamīds, jopromils, jopentols, jopamidols un joheksols) osmotiskās aktivitātes koeficients ir apmēram uz pusi mazāks, bet nejonogēnām kontrastvielām ar koeficientu 6 (piem., jotrolānam un jodiksanolam) osmotiskās aktivitātes koeficients ir ap ceturtdaļu no tā, kas raksturo jonogēnās kontrastvielas ar koeficientu 1.5 pie tās pašas joda koncentrācijas. Nejonogēnās kontrastvielas ar koeficientu 6 var tikt izmantotas pat pie joda koncentrācijām, kuras raksturojas ar hipotonisku iedarbību. Ar koeficientu 3 augstākminētajā rindkopā saprot, ka joda atomu attiecība pret kontrastējošās vielas daļiņām (t.i., joniem vai molekulām) ir vienāda ar 3. Jonogēnās kontrastvielas, ar koeficientu 1.5 un nejonogēnās kontrastvielas ar koeficientu 3 parasti satur vienu trijodbenzola pusi, bet jonogēnās kontrastvielas ar koeficientu 3 un nejonogēnās kontrastvielas ar koeficientu 6 parasti satur divas trijodbenzola puses.

Tādā veidā pie joda koncentrācijas, piem., 250 mg J vienā mililitrā, rentgenkontrastvides pamatvilcienos būs ar hipertonisku iedarbību. Šis hipertoniskums izsauc osmotiskas parādības, tādas kā

-4 ūdens izdalīšanos no sarkanajām asins Šūnām, endotelitālajām šūnām, tāpat ari no asinsvadiem un sirds muskuļu šūnām. Ūdens zudums padara asins sarkanās šūnas neelastīgas, bet hipertoniskums, hemotoksiskums, neoptimālais jonu sastāvs gan atsevišķi gan'kopā samazina muskuļu saraušanās spēku un izsauc mazo asinsvadu izplešanos, kas rezultātā pazemina asinsspiedienu.

Tādējādi izotoniskas vai arī jau hipertoniskas kontrastvides nav vēlams papildināt ar joniem, par cik tas izsauc hipertoniju vai arī to pastiprina. Rezultātā tiekpastiprināti osmotiskās dabas blakusefekti.

Kā jau augstākminēts, svarīgs faktors, kas veicina toksiskumu un citus nevēlamus efektus, ir kontrastvides jonu sastāvs vai ari pilnīgs jonu iztrūkums tajā. Vajadzības gadījumā jonogēnās kontrastvides satur pretjonus, parasti katjonus, jo tradicionāli jodu saturošie joni ir anjoni.

Jonogēnām kontras vidēm tika izdarīti daudzi pētījumi par katjonu sastāvu. Kaut gan pārdošanā esošās kontrastvides satur nātrija katjonus (Na⁺) un/vai meglumīnu (Meg⁺), to sastāvā var būt iekļauti ari tādi plazmas joni, kā kalcijs, kālijs un magnijs.

Lai gan bija vispārpieņemts uzskatīt, ka sirds saraušanās spēka samazināšanās kļūst ievērojamāka pie nātrija jonu koncentrācijas palielināšanās, Almena pētījumu rezultāti . [sk. Acta Radilogica Diagnosis 17: 439-448 (1976)], kurus ieguva uz sikspārņa spārna vēnas modeļa, lai noskaidrotu kontrastvides ietekmi uz gludo muskuļu saraušanos, ļauj izvirzīt hipotēzi, ka normālo plazmas jonu iztrūkums normālās plazmas koncentrācijas (parasto plazmas katjonu, t.i., nātrija, kālija, magnija un kalcija iztrūkums) nevēlami ietekmē muskuļu saraušanās spēju. Simona un līdzstrādnieku pētījumu rezultāti [ASR 114: 801-816 (1972)], kurus ieguva jonogēnām kontrastvidēm, veidotām uz diatrizoāta bāzes, dod argumentāciju domāt, ka sirds vainaga angiogrāfijas procesā pastāv briesmas iestāties sirds kambaru

0 mirdzaritmijai, ja nātrija jonu koncentrācija kontrastvidē nokritās jūtami zemāk par parastas koncentrācijas līmeni plazmā. Tālākie pētījumi vedina uz domu, ka sirds kambaru mirdzaritmija iestājas, kad nātrija jonu koncentrācija kontrastvidēs nokritās zemāk par 3.2-2.6 mM [sk. Morisa darbu žurnālā Investigative Radiology 23: 127-129 (1988)].

Īstenībā pastāvēja briesmas, ka sirds kambaru mirdzaritmijas parādīšanās biežums lietojot nejonogēnas kontrastvides būs nepieļaujami augsts (sk. Piao un līdzstrādnieku darbu žurnālā Investigative Radiology 23: 466-470 (1988)].

Papildinot jonogēnās kontrastvides, kuras satur nātrija un 5 meglumīna katjonus, ar kalcija un magnija joniem, tika konstatēts, ka var samazināt kontrastvides iedarbību uz asiņu barjeru smadzenēs.

Tāpat var samazināt akūto venozo toksikozi dzīvniekiem.

Mūsu pašreizējie pētījumi parādīja, ka magnija vai kalcija piedevas koncentrācijas, kuras atbilst šo jonu saturam plazmā, var īC novest pie nevēlami biežas aritmijas parādīšanās, īpaši sirds kambaru mirdzaritmijas, tāpat identisks kalcija jonu saturs var izsaukt nevēlama apjoma sirds saraušanās spēka palielināšanos.

Agrākā perioda pēfijumi ari parādīja, ka nātrija jonu klātbūtne kontrastvides noved pie pazeminātas sarkano asiņu šūnu agregātu veidošanās cilvēku asinīs, kā ari pie eritrocītu pazeminātas agregācijas. Pukers ar līdzstrādniekiem [sk. žurnālu Investigative Radiology 23: 340-345 (1988)] pieņēma loģisku secinājumu, ka nejonogēnais joheksols var tikt sagatavots rentgenkontrastvidei tādā veidā, lai saturētu nātriju 15 mM koncentrācijā, kurš pievienots NaCl veidā, ar nolūku samazināt sarkano asins šūnu agregāciju, bet tai pašā laikā nedrīkst izsaukt osmotiskās aktivitātes nepieļaujami krasu paaugstināšanos^

Kaut ari pētījumu rezultāti liecina, ka rentgenkontrastvides papildināšana ar plazmas joniem var izmainīt tādas vides bioloģisko ietekmi, tiek atzīts, saskaņā ar augstākminēto, ka jebkuras jonu piedevas hipertoniskam sastāvam paaugstina hipertoniju un rezultātā pastiprina osmotiskos efektus. Tātad, kaut gan no literatūras datiem izriet, ka izmantojot kontrastvides, kurās ievadīts nelielās koncentrācijas nātrijs, var samazināt sirds kambaru mirdzaritmijas parādīšanās biežumu un sarkano asins šūnu agrgāciju, bet muskuļu šunu saraušanās spēka nevēlamas izmaiņas var tikt samazinātas iekļaujot normālos plazmas katjonus plazmā sastopamās normālās koncentrācijas, tomēr šajā tehnikas jomā apspriežamajā problēmā vienota viedokļa nav. Literatūrā aprakstītie dažādu autoru sniegtie dati, attiecībā uz katjonu optimālo saturu kontrastvides, viens ar otru ir pat pretrunā. Jo vairāk, mēs konstatējām (kā minēts WO-A-90/11094), ka nejonogēno kontrastvielu dažas negatīvās iedarbības, īpaši aritmijas parādīšanās (piem., sirds kambaru mirdzaritmija), sarkano asins šūnu agregēšanās un sirds saraušanās spēka samazinājums var tikt pazeminātas vai pat izslēgtas, iekļaujot relatīvi zemas nātrija jonu koncentrācijas (piem., aptuveni 30 mM Na⁺), ka šādas piedevas ir attaisnojamas pat gadījumos, kad kontrastvide ir sākotnēji hipertoniska.

Tagad mēs konstatējām, ka kontrastvides nevēlamās ietekmes angiogrāfijā var vājināt vēl lielākā mērā, iekļaujot zināmās koncentrācijas citus plazmas katjonus. Mēs konstatējām, ka var vēl lielākā mērā vājināt kontrastvides negatīvo ietekmi uz sirds saraušanās spēka lielumu, sarkano asins šūnu agregāciju un aritmijas parādīšanās varbūtību.

Cilvēka asiņu pētījumos ārpus organisma mēs konstatējām, ka sarkano asins šūnu agregācijas apslāpēšanas efekts , ja rentgenkontrastvidei ir pievienoti elektrolīti, ir spēcīgāks gadījumos, kad izmanto vairāk kā vienu plazmas katjona tipu. Jo vairāk, ar modeļdzīvnieku palīdzību mēs konstatējām, ka kalcija ievadīšana pat lielākā mērā vājina nevēlamās ietekmes uz sirds saraušanās spēku, kā varēja sasniegt izmantojot vienīgi nātrija piedevas. Konkrētāk, ievadot kalciju kontrastvides plūsmas laikā caur sirds vainaga asinsvadiem, sākotnējais sirds saraušanās spēka samazinājums, kurš var rasties izmantojot nātriju saturošas kontrastvides, vai^- tikt vājināts vai pat lielā mērā novērsts. Tomēr, lai izvairītos no sirds saraušanās spēka nevēlamas palielināšanās, lai samazinātu aritmijas parādīšanās biežumu, kalcija papildus ievadīšanu var realizēt samērā mazos daudzumos (parasti kalcija daudzuma attiecība pret nātrija daudzumu kontrastvide var būt mazāka par analoģisku attiecību plazmā). Izmantojot modeļdzīvniekus mēs arī konstatējām, ka aritmijas parādīšanās biežums (piem., sirds kambaru mirdzaritmijas) var tikt vēl vairāk samazināts iekļaujot kontrastvides samērā nelielos daudzumos kāliju un/vai magniju. Bez tam, mēs tagad noteicām, ka plazmas katjonu iekļaušana kontrastvides, konkrēti nejonogēnās kontrastvides, veicina tā efekta mazināšanos, ko šādas kontrastvides uzrāda ietekmēdamas asins papildus proteīnu koncentrācijas samazināšanas sākumā. Mēs konstatējām vēl vairāk, sārmzemju metālu katjonu piedevas plazmā uzrāda spilgtāk izteiktu efektu samazināt sarkano asins šūnu agregēšanos nekā sārmu metālu katjonu ievadīšana plazmā.

Šo jautājumu vērtējot dotā izgudrojuma vienas atšķirīgas īpatnības aspektā, kas paredz kontrastvides radīšanu, kura satur fizioloģiski tolerantu nesēju — ūdens vidi ar tajā izšķīdinātu kontrastvielu (priekšroka dodama nejonogēnai kontrastvielai, vai vēl labāk, jodinētai rentgenkontrastvielai) un fizioloģiski sadeiīgu nātrija savienojumu, kurš nodrošina nātrija jonu koncentrāciju 15 — 75 mM līmenī (priekšroka dodama 20 — 70, īpaši vēlams 25 — 35 mM nātrija), atšķirīgu ar to, ka minētā vide-nesējs satur tajā izšķīdinātu vismaz vienu no fizioloģiski tolerantiem kālija un magnija sāļiem, pie tam, kurā minēto kalcija un kālija sāļu koncentrācija sasniedz līmeni: 0.8 mM kalcija (ieteicams 0.05 — 0.7, īpaši ieteicams 0.1 — 0.6, vai, vēl labāk, 0.15 — 0.4 mM Ca) un 2 mM kālija (ieteicams 0.2 — 1.5;

īpaši ieteicams 0.3 — 1.2; vai vēl labāk 0.4 — 0.9 mM K), un atšķirīgu ar to, ka nātrija jonu attiecība pret kalcija joniem ir lielāka par 55, priekšroka dodama 60, labāk par visu no 100 līdz 250. (Pie tam nātrija jonu attiecība pret kālija joniem ieteicama arī lielāka par 15, vēl ieteicamāk, lielāka par 30, piem., 25 — 80).

Lietderīgi, lai kontrastvides osmotiskās aktivitātes koeficients nebūtu mazāks par 270, labāk vismaz 280, priekšroka dodama 290, sevišķi 290 — 320 mosm./kg H2O (īpaši gadījumā, kad kontrastviela ir nejonogēna rentgenkontrastviela ar koeficientu 6).

Saskaņā ar izgudrojumu par labākām atzīstamas kontrastvides, kas satur magnija jonus koncentrācijas līdz 0.8 mM Mg, vēl labāk līdz 0.6 mM Mg un, visaugstāk vērtējamas, koncentrācijas līdz 0.5 mM Mg, piem., 0.05 — 0.4 mM Mg, vai labāk 0.1 — 0.25 mM Mg. Gadījumos, kad kontrastvides satur kalcija un magnija sāļus, ir lietdengi, lai kalcija jonu attiecība pret magnija joniem būtu vismaz

1.4, augstāk vērtējama attiecība ne zemāka par 1.5, pieļaujams pat, ka šī attiecība būtu vismaz vienāda ar attiecīgo rādītāju normālā plazmā (aptuveni 2.9), vai nedaudz augstāka, piem., 3.8.

Nātrija jonu attiecības pret kalcija joniem sabalansētība kontrastvides saskaņā ar izgudrojumu ir īpaši svarīga gadījumos, kad kontrastvides satur nejonogēnas rentgenkontrastvielas ar zemāku koeficientu, kā arī vidēm ar zemu nātrija koncentrāciju. Tādējādi kontrastvielām ar koeficientu n nātrija jonu attiecību pret kalcija joniem vislabāk ir turēt augstāku par lielumu 300/n, vislabāk virs 350/n, visaugstāk vērtējams lielums 375/n vai pat augstāks par 400/n.

Kontrastvides saskaņā ar izgudrojumu satur nātrija katjonus un citus plazmas katjonus šādās koncentrāciju robežās:

	Na	15-	-75 mM
	Ca	0.05	— 0.6 mM
	K	0.0-	-2.0mM
10	Mg	0.0-	- 0.4 mM

Kaut gan priekšroka dodama kontrastvidēm saskaņā ar izgudrojumu, kas satur visu Četru plazmas metālu katjonus: nātriju, kalciju, kāliju un magniju, var ari izmantot nātrija un kalcija kombinācijas, par labāku atzīstamas kālija un magnija kombinācijas, īpaši nātrija un kalcija, piem., augstākminēto koncentrāciju robežās. Tika konstatēts, ka kalcijs darbojas pretī sirds saraušanās spēka sākotnējam samazinājumam, kurš rodas lietojot nātriju saturošas kontrastvides, bet kalcija kombinēšana ar citiem plazmas katjoniem ļauj ne vien sasniegt pretdarbības efektu pie zemākām kalcija koncentrācijām nekā tas nepieciešams izmantojot tikai kalcija piedevas, bet arī papildus uzrāda apbrīnojami labvēlīgu ietekmi, samazinot aritmijas parādīšanās biežumu.

Visumā tur, kur nātrija koncentrācija kontrastvidē ir tuvāka minēto robežu augšējai vērtībai, minimāli nepieciešamā attiecība nātrija katjoniem pret sārmzemju metālu katjoniem būs zemāka nekā gadījumos, kur nātrija koncentrācija ir tuvāka pieminēto robežu apakšējai vērtībai.

Lietojot kontrastvielas ar koeficientu 6 vai augstāku, maksimālās vērtības koncentrāciju attiecībām starp citiem plazmas katjoniem un nātrija katjoniem būs tuvas (piem., 30% intervāla robežās) katjonu attiecībām normālā plazmā; lietojot kontrastvielas ar zemāku koeficientu, maksimālās vērtības koncentrāciju attiecībām starp šiem plazmas katjoniem un nātrija katjoniem vispārējā gadījumā būs zemākas, piem., par 50% vai pat 60% zemākas nekā atytiecīgās vērtības plazmai (aptuveni 0.017; 0.025 un 0.066 kalcijam, kālijam un magnijam).

Kontrastvielām ar zemāku koeficientu priekšroka dodama nātrija jonu koncentrācijām 25 — 35 mM Na robežās, bet citiem plazmas katjoniem augstakvertējamas sekojošas koncentrāciju robežas:

	Ca	0.1-	- 9.3 mM, piem., 0.1 — 0.2 mM
	K	0.0-	-1.9 mM, par labāku atzīstams 0.3 — 0.9 mM, piem., 0.3 — 0.9 mM;
10	Mg	0.0-	-0.2 mM, par labāku atzīstams 0.05 — 0.2 mM, piem., 0.1 mM.
	Tātad	divas	par labākiem atzīstamas kompozīcijas

kontrastvidem ar zemākiem koeficientiem satur katjonus sekojošās koncentrācijas ( vai ar novirzēm no tām 0.05 mM robežās):

15	Na	30 mM;
	Ca	0.15 mM
	K	0.90 mM, vai 0.40 mM;
	Mg	0.10 mM.

Šīs koncentrācijas un koncentrāciju robežas vislabāk 20 izmantojamas kontrastvielām ar mazāku koeficientu, pie normālām joda koncentrācijām, piem., 140 —350 mg JZml.

Kontrastvielām ar augstāku koeficientu atbilstošās kompozīcijas,kam osmotiskās aktivitātes koeficients zemāks par 290 mosm/kg H₂O (t.i.,hipoosmotiskas bez sāļu klātbūtnes), ir ieteicamāk novest līdz 25 izotoniskumam vai hipertoniskumam tikai ar metālu sāļu palīdzību vai arī kombinējot metālu sāļus ar fizioloģiski saderīgu osmotiski aktīvu reaģentu, priekšroka dodama nejonogēnas dabas reaģentam.

Var tikt izmantoti nejonogēni, osmotiski aktīvi reaģenti, kā, piem., polioli, konkrētāk saharīdi vai cukuru rindas spirti, galvenokārt 30 heksīti, piem., tādi kā mannīts, sorbīts, ksilīts un glikoze, parasti koncentrācijas līdz 150 mM, priekšroka dodama līdz 100 mM, piem., 30 — 80 mM ( ar atbilstošiem osmotiskās aktivitātes koeficientiem līdz 150 mosm.Zkg H₂O utt.). Kad izmanto osmotiski aktīvus reaģentus, tad ieteicamāk lietot augstākminētos kopā ar kontrastvielām, kurām nātrija,

5 kālija, kalcija un magnija koncentrāciju koeficients ir zemāks, piem.:

Na 25 — 35 mM, īpaši 30 mM;

Ca 0.1 — 0.3 mM, īpaši 0.1— 0.2 mM;

K 0.0 — 1.2 mM, piem., 0.3 — 0.6 mM;

Mg 0.0 — 0.2 mM, īpaši 0.05 — 0.2 mM.

Šajā gadījumā tiks izmantots osmotiski pietiekoši aktīvs 5 reaģents (piem., koncentrācijā līdz 80 mM), lai kontrastvidi padarītu izotonisku vai nedaudz hipertonisku (piem., līdz 320 mosm./kg H₂O). Divās ieteicamākajās receptūrās izmanto kontrastvielu ar koeficientu 6 (piem., pie 150 mg J/ml), bet katjoni tiek uzturēti sekojošās koncentrācijas (vai ar novirzēm no tām 0.05 mM robežās):

Na	30 mM;
Ca	0.15 mM
K	0.90 mM, vai 0.40 mM;
Mg	0.10 mM;

mannīts 80 mM.

Tur, kur osmotiskās aktivitātes koeficienta pamatvērtība kompozīcijai, kas satur kontrastvielu ar lielāku koeficientu, ir pietiekoši tuva izotoniskumam un pietiek pievienot tikai metālu sāļus, lai osmotiskās aktivitātes koeficientu novestu līdz izotoniskumam (vai vājai hipertonijai), izmantojamās koncentrācijas vislabāk atzīstamas, ja

20 atrodas šadas robežās:
Na	65-	-75mM;
Ca	0.3-	— 0.6 mM
K	0.0-	— 2.0 mM, īpaši ieteicams 0.5 — 2.0 mM;
Mg	0.0-	— 0.4 mM, īpaši ieteicams 0.1 — 0.4 mM
25 Ieteicamākie	piemēri tādai receptūrai, kur izmantota

kontrastviela ar koeficientu 6 (piem., pie 150 mg J/ml), satur katjonus sekojošās koncentrācijās (vai ar novirzēm 0.05 mM robežās):

	Na Ca	70 mM; no 0.40 līdz 0.60 mM, piem., 0.4; 0.5 vai 0.6 mM;
30	K	1.5 mM;
	Mg	0.25 mM.

Tur, kur izmanto kontrastvielu ar augstāku koeficientu (piem., jodiksanols) lielākās koncentrācijās, piem., 250 — 340 mg

- 11 J/ml, galvenokārt 270— 320 mg J/ml un, konkrēti, ap 320 mg J/ml, par labāku atzīstama metālu sāļu pievienošana mazākās dozās, bet tomēr pietiekoši lielās, lai kompozīcija kļūtu izoosmotiska vai arī nedaudz

hiperosmotiska, piem.:
Na	15-	— 20 mM;
Ca	0.1	— 0.3 mM;
K	0.0	— 1.2 mM, piem., 0.0 — 0.4 mM;
Mg	0.0	— 0.2 mM,

(piem., Na - 18.8 mM; Ca - 0.3 mM; K - 0.0 mM; Mg - 0.0 mM, vai 10 arī Na - 18.8 mm; Ca - 0.3 mM; K - 0.6 mM; Mg - 0.15 mM). Kontrastvielu koncentrāciju apakšējās robežas tuvumā (piem., 250-300, galvenokārt 270 mg J/ml) ieteicamākas būs sekojošas katjonu

koncentrāciju robežas:
Na	25 —	- 35 mM;
Ca	0.1-	- 0.5 mM;
K	0.0-	- 1.2 mM, piem., 0.0
Mg	0.0-	- 0.2 mM,

(piem., Na - 32.4 mM; Ca - 0.5 mM; K - 0.0 mM; Mg - 0.0 mM).

Aprakstāmā izgudrojuma būtība faktiski ir konstatācija, ka paaugstinātas hiperosmotiskas aktivitātes, kas iegūtas pievienojot nejonogēnai rentgenkontrastvidei metālu katjonu kombināciju, negatīvās ietekmes tiek līdzsvarotas ar pozitīvo faktoru rezultējošo ietekmi uz sirds kambaru mii'dzaritmijas parādīšanās biežumu, asins šūnu agregāciju un saraušanās spēka samazinājumu.

2$ Šis izgudrojums pielietojams galvenokārt attiecībā uz rentgenkontrastvidēm, kuras satur kontrastvielas ar koeficientiem 3 un 6, piem., tādām kā joheksols, joversols, jopamidols, jotrolāns, joksaglats un, it īpaši, jodiksanols [sk., GB-A-1548594, EP-A-83964, BE-A-836355, EP-A-33426 un EP-A-108638].

Sevišķi ieteicams, lai kontrastvides saskaņā ar izgudrojumu saturētu tādas vielas koncentrācijas vismaz 100 mg J/ml. Kaut arī šeit ir piemērojama vispārējā atziņa, ka novirze no izotoniskuma var tikt pēc iespējas minimizēta, ir ieteicams, lai osmotiskās aktivitātes koeficients kontrastvidēm saskaņā ar izgudrojumu būtu mazāks (nepārsniegtu) 1 osm./kg H₂O, par vislabāko atzīstams 850 mosm./kg H₂O vai mazāk.

Nātrija, kalcija, kālija un magnija jonus var viegli iekļaut kontrastvides saskaņā ar izgudrojumu sāļu veidā ar fizioloģiski saderīgiem pretjoniem. Sevišķi piemēroti kā pretjoni ir plazmas anjoni, tādi kā hlorīda, fosfāta un hidrokarbonāta joni. Tomēr katjonus var iekļaut arī citā variantā, vismaz daļēji, fizioloģiski saderīga helāta piedevas veidā, piem., nātrija EDTA vai kalcija dinātrija EDTA veidā. Kontrastvides saskaņā ar izgudrojumu var viegli iegūt pievienojot zināmām kontrastvidēm Na, K, Ca un Mg sāļus vai nu cietā vai šķīduma veidā, jeb attiecīgo sāļu vai šķīdumu maisījumu veidā.

io Tādējādi izgudrojuma otrā īpašā pazīme ir tā, ka tiek paredzēta kontrastvides iegūšanas metode, pie tam šī metode ietver sevī vides papildināšanu ar nātrija joniem, vēlams pēc kontrastvielas disperģēšanas fizioloģiski tolerantā vidē-nesējā, vai ari fizioloģiski sadengus kalcija sāļus, ja nepieciešams, papildus vēl osmotiski aktīvu reaģentu, un, ja ir vajadzīgs, vismaz vienu fizioloģiski saderīgu kālija vai magnija sāli. Igūto maisījumu nepieciešamības gadījumā atšķaida, nolūkā pagatavot kontrastvidi saskaņā ar izgudrojumu.

Izgudrojumam atbilstošas kontrastvides ir piemērotas, konkrēti, ievadīšanai asinsvados, it īpaši, izmantošanai sirds attēlu iegūšanai. Tādējādi vēl viena izgudrojuma atšķirīga īpatnība ir kontrasta vielas, fizioloģiski saderīgas nātrija sāls, fizioloģiski saderīgas kalcija sāls, ja tas nepieciešams papildus, fizioloģiski saderīga osmotiski aktīva reaģenta, un, nepieciešamības gadījumā vismaz vienas fizioloģiski saderīgas kālija vai magnija sāls izmantošana izgudrojumam atbilstošas kontrastvides pagatavošanai, kas lietojama • sirds attēlu iegūšanai.

Iepriekšējie pētījumi, kas aprakstīti WO-A-90/11094, parādīja, ka kontrastvidēm, kas satur jodiksanolu vai joheksolu saskaņā ar šī pieteikuma izgudrojuma formulu, var panākt vēl būtiskāku kontrasta vides īpašību pastiprināšanos, ja vidi papildina ar 0.3 līdz 0.6 mM Ca²⁺ vai aptuveni 0.2 mM Ca²⁺. Analoģiski eksperimentālie rezultāti rāda, ka oksigenācija, piem., kontrastvides piesātināšana ar skābekli, ir efektīga ari no īpašību uzlabošanās viedokļa.

Kaut ari šis izgudrojums galvenokārt attiecināms uz nejonogēnām kontrastvidēm, to var attiecināt ari uz jonogēnām kontrastvielām, it īpaši uz jonogēnām jodinētām rentgenkontrastvielām,

- 13 ΙΟ piem., joksaglatu (ražo firma Hurbet C.A. ar nosaukumu Heksabriks).

Sī izgudrojuma atšķirīga īpatnība ari ir tā, ka tas paredz tādas kontrastvides radīšanu, kas satur fizioloģiski tolerantu ūdens vidinesēju ar tajā izšķīdinātu jonogēnu kontrastpreparātu (piem., joksaglatu), pie kam minētā vide satur nātrija un kalcija jonus un/vai kālija un, vēlams ari, magnija jonus: nātrija jonu koncentrācija — līdz 160 mM (priekšroka dodama 130 — 150 mM), kalcija jonu koncentrācija — līdz 1.60 mM (priekšroka dodama koncentrācijai 1.3 mM, it īpaši 1.2 mM) un kālija jonu koncentrācija — līdz 4.5 mM (augstāk vērtējama koncentrācija ap 4 mM). Par labāku atzīstama kontrastvide (piem., joksaglats ar koncentrāciju 330 mg J/l, Na — ap 140 mM, Ca — ap 1.2 mM un K — ap 4.0 mM), kas satur papildus magnija jonus, piem., koncentrācijā līdz 1 mM, it īpaši — ap 0.8 mM.

Izgudrojums tālāk tiks aprakstīts atsaucoties uz sekojošiem piemēriem, kuri neierobežo izgudrojuma piemērošanas apgabalu.

1. Piemērs

Kontrastvide

Sastāvs:

Joheksols*) (140 mg J/ml) *) Joheksolu ražo firma Nycomed A.S.

ar nosaukumu omnipak

NaCl līdz 30 mM Na⁺

CaCl₂ līdz 0.15 mM Ca²⁺

KC1 līdz 0.4 mMK⁺

MgCl₂ līdz 0.10 mM Mg²⁺

Cietos hloridus šķīdina joheksolā, lai iegūtu nepieciešamās katjona koncentrācijas. Sastāvi, kas satur joheksolu koncentrācijas 270, 300 un 350 mg J/ml, un kālija hlorīdu saturoši sastāvi ar koncentrāciju līdz 0.9 mM K⁺ ir pagatavojami analoģiskā ceļā. Jebkuru nepieciešamo atšķaidīšanu izdara ar ūdeni (kvalitāte derīgs injekcijām).

2. Pieinērs

Kontrastvide

Sastāvs:

Jodiksanols*) (150 mg J/ml) *)Jodiksanolu ražo firma

	Nycomed A.S.
NaCl	līdz 30 mM Na+
CaCl₂	līdz 0.15 mM Ca²+
KC1	līdz 0.4 mM K+
MgCl₂	līdz 0.10 mM Mg²⁺
Mannits	līdz 80 mM. Hlorīdus un mannitu izšķīdina jodiksanolā [ *)Jodiksanolu

ražo firma Nycomed A.S.] Kālija hloridu saturoši sastāvi ar 10 koncentrāciju līdz 0.9 mM K⁺ ir pagatavojami analoģiskā veidā.

Jebkuru nepieciešamo atšķaidīšanu izdara ar ūdeni (kvalitāte derīgs injekcijām).

3. Piemērs Kontrastvide

Sastāvs:

Jodiksanols*) (150 mg J/ml) *)Jodiksanolu ražo firma NycomedA.S.

NaCl līdz70mMNa⁺

CaCl₂ līdz 0.4 mM Ca²⁺

ΚΠ h.-t z * \ ρ-,χί r · ļVUi , ΠΛ f^! ' ¹ < · i < >

Hlorīdus izšķīdina jodiksanolā (. *)Jodiksanolu ražo tirma Nycomed A.S.] Kālija hlorīdu saturošs sastāvs ar koncentrāciju līdz 0.5 mM K⁺ ir pagatavojams analoģiskā veidā. Jebkuru nepieciešamo atšķaidīšanu izdara ar ūdeni (kvalitāte derīgs injekcijām).

4. Piemērs Kontrastvide

Sastāvs:

Jodiksanols*) (320 mg J/ml) *)Jodiksanolu ražo firma

30	Nycomed A.S.
NaCl CaCl₂ KC1 MgCl₂	līdz 30 mM Na+ līdz 0.15 mM Ca²+ līdz 0.40 mM K⁺līdz 0.10 mM Mg²⁺
35	Hlorīdus izšķīdina jodiksanola [ *)Jodiksanolu ražo firma

Nycomed A.S.]. Jebkuru nepieciešamo atšķaidīšanu izdara ar ūdeni (kvalitāte derīgs injekcijām). Sastāvi, kas satur jodiksanolu ar koncentrāciju 270 mg J/ml un kālija hlorīdu saturoši sastāvi ar koncentrāciju līdz 0,9 mM K⁺ ir pagatavojami analoģiskā veidā.

^-Piemērs Kontrastvidē

Sastāvs:

Jodiksanols*) (270 mg J/ml) *)Jodiksanolu ražo firma Nycomed A.S.

NaCl līdz32mMNa⁺

CaCl₂ līdz 0.5 mM Ca²⁺

Hlorīdus izšķīdina jodiksanolā [ *)Jodiksanolu ražo firma Nycomed A.S.]. Jebkuru nepieciešamo atšķaidīšanu izdara ar ūdeni (kvalitāte deiīgs injekcijām). Sastāvu, kas satur jodiksanolu ar koncentrāciju 320 mg J/ml, pagatavo analoģiskā veidā.

6. Piemērs Kontrastvidē

Sastāvs:

Jodiksanols*) (150 mg J/ral) *)Jodiksanolu ražo firma 20 NycomedA.S.

NaCl līdz70mMNa+

CaCl₂ līdz 0.6 mM Ca²⁺

Hlorīdus izšķīdina jodiksanolā [ *)Jodiksanolu ražo firmā Nycomed A.S.]. Jebkuru nepieciešamo atšķaidīšanu izdara ar ūdeni (kvalitāte derīgs injekcijām).

7. Piemērs Kontrastvidē

Sastāvs:

Jodiksanols*) (320 mg J/ml) *)Jodiksanolu ražo firma 30 NycomedA.S.

NaCl līdz 18.8 mM Na+

CaCl₂ līdz 0.3 mMCa²+

Hlorīdus izšķīdina jodiksanolā [ *)Jodiksanolu ražo firma Nycomed A.S.]. Jebkuru nepieciešamo atšķaidīšanu izdara ar ūdeni (kvalitāte derīgs injekcijām). Nātrija jonu saturošu sastāvu ar koncentrāciju līdz 30 mM Na⁺ pagatavo analoģiskā veidā.

8.Piemērs

Kontrastvide

Sastāvs:

Joversols*) (300 mg J/ml) *)Joversolu ražo firma Mullinkrodt Inc.

NaCl līdz30mMNa+

CaCl₂ līdz 0.15 mM Ca²⁺

KC1 līdz 0.4 mMK⁺

MgCl₂ līdz 0.10 mM Mg²⁺

Hlorīdus izšķīdina joversolā [ *)Joversolu ražo firma Mullinkrodt Inc.]. Jebkuru nepieciešamo atšķaidīšanu izdara ar ūdeni (kvalitāte derīgs injekcijām). Kālija hlorīdu saturošu sastāvu ar koncentrāciju līdz 0.9 mM K⁺ pagatavo analoģiskā veidā.

Plazmas jonu piedevu ietekme uz sirds saraušanās spēka izmaiņām, ko izsauc vienas dozas kontrastvides injekcija

Kalcijs

Sirds saraušanās spēka izmaiņas pēc nātrija jonus saturošas kontrastvides injekcijas (bez kalcija, ar kalcija saturu sub-plazmas koncentrāciju līmenī un ar kalcija saturu sub-plazmas koncentrāciju līmenī) tika demonstrētas aprēķinot spiediena procenttiālās izmaiņas (attiecībā pret mērījumu vērtībām kontrolperiodā), ko attīsta sirds kreisais kambaris (Δ LVDP) vienas kontrastvides dozas (0.5 ml) darbības laikā (2 līdz 3 sekundes) un darbības beigās (4 līdz 5 sekundes). Jodiksanolu (150 mg J/ml), nātriju (70 mM NaCl) un 0; 0.2; 0.4; 0.6; 0.9 un 2.4 mM kalciju (CaCl₂ veidā) saturoša kontrastvides doza 0.5 ml tilpumā tika ievadīta izolētās žurku sirdīs, kuras sagatavoja pēc Langendorfa metodes.

- 17 1.Tabula

Plazmas jonu koncentrācija Δ LVDP (%)*

Na (mM) 5	Ca(mM)	Kontrastvides dozas darbības laikā	Kontrastvides dozas darbības beigās
70	0	-49.1 ±2.7	-52.2 ±4.3
70	0.2	-31.3 ±2.0	-48.3 ±5.0
70	0.4	-24.6 ±1.8	-24.3 ±2.3
10 70	0.6	-16.2 ±1.8	-17.6 ±2.9
70	0.9	- 6.8 ±1.8	+ 0.5 ±1.7
70	2.4	+31.2 ±1.1	+64.4 ±4.7

*) mērījumu vidējā vērtība ± mērījumu vidējā kvadrātiskā kļūda; n=6

Kalcija ar koncentrācijām 0; 0.1; 0.2 un 0.3 mM Ca (CaCl2 veidā) ietekmi uz kontrastvidi, kas satur joheksolu ar koncentrāciju 140 mg J/ml un nātriju ar koncentrāciju 30 mM (NaCl veidā), noteica līdzīgā veidā, ievadot vienu dozu 1 ml tilpumā.

2.Tabula

-Plazmas jonu koncentrācija Δ LVDP (%)*

Na(mM)	Ca (mM)	Kontrastvides dozas darbības laikā	Kontrastvides dozas darbības beigās
30	0	-24.3 ±3.8	-29.8 ±5.0
30	0.1	-11.5 ±2.2	- 3.9 ±3.6
30	0.2	- 5.3 ±2.2	- 7.4 ±4.4
30	0.3	+ 3.1 ±2.5	+17.7 ±3.5

*) mērījumu vidējā vērtība ± menjumu vidēja kvadrātiska kļūda; n=6

Kalcija ietekme uz augstāku joda koncentrāciju saturošām kontrastvidēm tika demonstrēta analoģiskā veidā, injicējot 0.25 ml tilpumā kontrastvides, kas satur jodiksanolu (300 mg J/ml), nātriju (24 mM NaCl veidā) un 0; 0.2 un 0.4 mM kalciju (CaCķ veidā).

3.Tabula

Plazmas jonu koncentrācija Δ LVDP (%)*

Na (mM) Ca (mM) Kontrastvides dozas Kontrastvides dozas darbības laikā darbības beigās

24	0	-25.9 ±1.8
24	0.2	-24.7 ±1.5
24	0.4	-14.3 ±1.7

-28.8 ±3.4 -24.7 ±2.6 - 7.8 ±1.1

*) menjumu vidēja vērtība ± mērījumu vidējā kvadrātiskā kļūda; n=6

Kalcija ietekmi uz kontrastvidēm, kurās osmotisko aktivitāti pastiprina drīzāk ar osmotiski aktīvu aģentu (mannita) palīdzību nekā ar augstu nātrija koncentrāciju, tika demonstrēta analoģiskā veidā ar kontrastvides injekcijām 1 ml tilpumā, kas satur jodiksanolu (150 mg

J/ml) nātriju (30 mM NaCl veidā), mannitu (80 mosm./kg H₂O) un 0; 0.1; 0.2 un 0.3 mM Ca (CaCl2 veidā).

4.Tabula

Plazmas jonu koncentrācija Δ LVDP (%)*

25	Na (mM)	Ca(mM)	Kontrastvides dozas darbības laikā	Kontrastvides dozas darbības beigās
	30	0	-22.1 ±0.7	-39.6 ±1.5
	30	0.1	-14.6 ±1.2	-16.3 ±2.2
30	30	0.2	- 8.2 ±0.3	- 4.7 ±2.4
	30	0.3	- 3.8 ±2.0	- 6.8 ±3.6

*) mērījumu vidējā vērtība ± mērijumu vidējā kvadrātiskā kļūda; n=6

- 19 Citi plazmas katjoni

Izmantojot to pašu dzīvnieku modeli, citu plazmas katjonu (no hlorīdiem) piedevu ietekme uz nātriju saturošām kontrastvidēm tika demonstrēta injicējot 1 ml tilpumā joheksolu (140 un 350 mg J/ml) un jodiksanolu (150 un 320 mg J/ml).

5.Tabula (Joheksols 140 mg J/ml)

Plazmas jonu koncentrācija Δ LVDP (%)*

Na	Ca	K	Mg Kontrastvides	Kontrastvides
			dozas	dozas
(mM)	(mM)	(mM) (mM) darbības laikā	darbības beigās
30	0	0	0 -23.0 ±3.1	-28.4 ±4.1
30	0.1	0.30	0.10 -11.5 ±2.6	-10.0 ±4.1
30	0.15	0.40	0.10 - 1.9 ±0.7	+ 7.3 ±2.0
30	0.20	0.60	0.20 - 2.5 ±2.4	+ 6.0 ±5.9
30	0.25	0.80	0.12 - 1.9 ±2.7	+ 20.4 ±3.5

6.Tabula (Joheksols 350 mg J/ml)

Plazmas jonu koncentrācijā Δ LVDP (%)***

25	Na (mM)	Ca (mM)	K (mM)	Mg Kontrastvides dozas (mM) darbības beigās	Pēc kontrastvides dozas darbības beigām
	30	0	0	0* -63.0 ±0.6	-84.0 ±0.5
30	30	0.15	0.40	0.10**-46.7±l.l	-62.8 ±1.7

*)n=30 **)n=6

5 ***)mērījumu vidējā vērtība ± mērijumu vidējā kvadrātiskā kļūda; n=6

7.Tabula (Jodiksanols 150 mg J/ml)

Plazmas jonu koncentrācija Δ LVDP (%)**

Na	Ca	K	Mg Kontrastvides	Kontrastvides
			dozas	dozas
(mM)	(mM)	(mM) (mM) darbības laikā	darbības beigās
70	0	0	0 -49.9 ±2.5	-74.9 ±2.0 .
70	0.60	0.	0 -10.0 ±1.9	-15.1 ±1.4
70	0.40	1.50	0.25 -11.0 ±0.8	-21.2 ±2.0
30*	0.15	0.40	0.10 - 4.2 ±1.1	- 2.2 ±2.0

*) plus 80 mosm./kg H2O mannits **) mērījumu vidējā vērtība ± mērījumu vidējā kvadrātiskā kļūda; n=6

8.Tabula (Jodiksanols 320 mg J/ml)

Plazmas jonu koncentrācija Δ LVDP (%)*

Na	Ca	K	Mg Kontrastvides	Pēc kontrastvides
			dozas	dozas
(mM)	(mM)	(mM) (mM) darbības beigas	darbības beigām
18.8	0	0	0 -31.6 ±2.1	-19.9 ±2.8
18.8	0.30	0	0 -21.7 ±1.4	-26.9 ±2.5
30	0.15	0.4	0.1 -33.8 ±2.2	-45.8 ±2.2

Plazmas kat jonu piedevu ietekme uz aritmijas parādīšanos

Kalcijs

Piedevu, tikai vienīgi nātrija piedevu kontrastvides (NaCl veidā), vai ari nātrija kopā ar kalciju piedevu sub-plazmas koncentrāciju līmenī, ietekmi uz elektrofizioloģiskiem efektiem, ko novēro injicējot kontrastvides dozas (aptuveni par kārtu augstākā

- 21 tilpumā nekā vajadzīgs angiogrāfijas mērķiem), noteica izolētā trusīša sirdī.

9.Tabula

5 Kontrastviela (mg J/ml)	Na (mM)	Ca (mM)	%VF	%ES	%TD
Joheksols (350)	30	0	0	0	0
Joheksols (350)	30	0.1	0	0	0
10 Joheksols (350)	30	0.2	0	0	0
Joheksols (350)	30	1.2	50	21	71
Jodiksanols (320)	19	0	0	0	0
Jodiksanols (320)	19	0.3	0	0	0

VF — sirds kambaru mirdzantmija

ES — sirds vairākkārtīgas papildus saraušanās TD — pilnīgs traucējums

Ievadītais tilpums — 7.5 ml.

Citi plazmas katjoni ²⁰ Kalcija un magnija piedevu nevēlamība koncentrācijas, kas atbilst koncentrāciju līmeņiem plazmā vai ari ir tuvu tiem, tika parādīta joheksolam (350 mg J/ml) (sk.,augstākminēto 9.tabulu un sekojošās 11. un 12.tabulas) un jodiksanolam (320 mg J/ml) (sk.,sekojošo

10.tabulu).

Pētījumos, kas attēloti 11. un 12. tabulās, nolūkā atvieglināt _f kardioaizsargefektu esamības novērošanu, kurus izsauc dažādu katjonu klātbūtne, nolūkā veicināt aritmijas parādīšanos pat tika ievadīti lielāki kontrastvidu tilpumi nekā nepieciešams.

10.Tabula

Jodiksanols (320 mg J/ml)

Na 5 (mM)	Ca (mM)	Mg %VF (mM)	%ES	%TD
28	0	0 0	0	0
28	2.5	0.95 67	33	100
19	1.2	0.6 30	0	30

Ievadītais tilpums — 15 ml.

11.Tabula

Joheksols (350 mg J/ml)

15 Na	Ca	Mg	K	%VF
(mM)	(mM)	(mM)	(mM)		-
30	0.15	0	0.4	20
30	0.15	1.2	0.4	90

Ievadītais tilpums — 15 ml.

	• Joheksols (350 mg J/ml)	12.Tabula
25	Na	Ca	Mg	K	%VF
	(mM)	(mM)	(mM)	(mM)
	30	0.15	0	0	40
	30	0.15	0.1	0	30
30	30	0.15	0	0.4	20
<0	30	0.15	0	0.9	10
	30	0.15	0.1	0.4	15
	30	0.15	0.1	0.9	10

Ievadītais tilpums —. 15 ml.

- 23 ΙΟ

Un atkārtoti, izmantojot ļoti lielas kontrastvidu dozas, eksperimentos uz 16 izolētām trusīšu sirdīm tika nodemonstrēts kardioaizsargefekts no kalcija, magnija un kālija jonu piedevām kontrastvides.

ml joheksola (350 mg J/ml) 14 gadījumos no 16 sirdīm (87.5%) izsauca sirds kambaru aritmiju vai kambaru nepareizu saraušanos.

ml joheksola (350 mg J/ml) ar 30 mM NaCl piedevām 4 gadījumos no 16 sirdīm (25%) izsauca mirdzaritmiju vai kambaru nepareizu saraušanos.

ml joheksola (350 mg J/ml) ar 30 mM NaCl, 0.15 mM CaCl2,0.4 mM KC1 un 0.1 mM MgCl₂ piedevām vienā gadījumā no sirdīm (6%) izsauca mirdzaritmiju vai kambaru nepareizu saraušanos.

Claims

Izgudrojuma formula

1. Kontrasta vide, kas satur fizioloģiski saderīgu ūdens vidinesēju ar tajā izšķīdinātu kontrastvielu un fizioloģiski saderigu nātrija savienojumu, kurš nodrošina nātrija jona koncentrāciju no 15 līdz 75

5 mM Na, atšķiras ar to, ka norādītā vidē-nesējā izšķīdināta fizioloģiski saderīga kalcija sāls un fakultatīvi arī vismaz viena sāls, kas izvēlēta no fizioloģiski saderīgiem kālija un magnija sāļiem, pie kam kopīgā minēto kalcija un kālija sāļu koncentrācija ir līdz 0.8 mM Ca un līdz 2 mM K, un nātrija jonu attiecība pret kalcija joniem būtu lielāka

10 par 55.
2. Kontrasta vide pēc punkta 1., atšķiras ar to, ka satur kalciju koncentrācijas no 0.05 līdz 0.7 mM Ca²⁺.
3. Kontrasta vide pēc punkta 1., atšķiras ar to, ka satur kalciju koncentrācijas no 0.05 līdz 0.6 mM Ca²⁺.

15
4. Kontrasta vide pēc punktiem 1.— 3., atšķiras ar to, k a satur kāliju koncentrācijas no 0.2 līdz 1.5 mM K⁺.
5. Kontrasta vide pēc punktiem 1.— 3., atšķiras ar to, k a satur kāliju koncentrācijas no 0.3 līdz 1.2 mM K⁺.
6. Kontrasta vide pēc punktiem 1.— 5., atšķiras ar to, 20 ka satur magniju koncentrācijas līdz 0.8 mM Mg²⁺.
7. Kontrasta vide pēc punktiem 1.— 5., atšķiras ar to, k a satur magniju· koncentrācijas no 0.05 līdz 0.4 mM Mg²⁺.
8. Kontrasta vide pēc punktiem 1.— 7., atšķiras ar to, ka saturjodinēturentgenkontrastvielu.

25
9. Kontrasta vide pēc punkta 8., atšķiras ar to_K ka satur kontrastvielu, izvēlētu no grupas: joheksols, joversols, jopamidols, jotrolāns, joksaglats un jodiksanols.
10. Kontrasta vide pēc punktiem 8. —9., atšķiras ar t o, k a Na, Ca, K un Mg klātbūtne ir koncentrācijas: 25 — 35 mM

39 Na⁺, 0.1 — 0.3 mM Ca²+, 0.3 — 1.2 mM K+ un 0.05 — 0.2 mM Mg²⁺, minētā kontrastviela ir ar koeficientu 6 vai augstāku, pie tam minētā vide papildus satur fizioloģiski saderigu, osmotiski aktīvu reaģentu.
11. Kontrasta vide pēc punktiem 8.— 9., atšķiras ar t o, k a Na, Ca, K un Mg klātbūtne ir koncentrācijas: 65— 75 mM Na+, 0.3 — 0.6 mM Ca2+, 0.5 — 2.0 mM K+ un 0.1 — 0.4 mM Mg2+, un kurā minētā kontrastviela ir ar koeficientu 6 vai augstāku.
12. Kontrasta vide pēc punktiem 1 — 11, kurai osmotiskās 5 aktivitātes koeficients ir 290 — 320 mosm./kg H2O.
13. Kontrasta vides iegūšanas metodes būtība ir tā, ka sajauc (vēlams pēc kontrastvielas disperģēšanas fizioloģiski saderīgā vidēnesējā) savienojumu-nātrija jonu avotu, fizioloģiski saderīgu kalcija sāli, ja nepiciešams, papildus aiī osmotiski aktīvu reģentu, vai, ja tas

10 vajadzīgs, vismaz vienu fizioloģiski saderīgu kālija vai magnija sāli, un vajadzības gadījumā iegūto maisījumu atšķaida.