CN102114249B - 一种携氧冠脉造影剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种携氧冠脉造影剂，包含造影剂和血红蛋白类携氧载体。根据使用前造影剂与血红蛋白类携氧载体是否混合分为两种类型：1、血红蛋白类携氧载体和造影剂分别存放，所述血红蛋白类携氧载体含于用稀释剂稀释至血红蛋白浓度0.1g/dL～5g/dL的稀释液中，所述稀释液的pH值为7.0～7.4，临用前充氧氧合使稀释液所含血红蛋白类携氧载体至氧饱和状态。2、由血红蛋白类携氧载体和造影剂形成的混合液，所述造影剂与血红蛋白类携氧载体的配比以混合液中血红蛋白浓度在0.1g/dL～5g/dL为限，所述混合液的pH值为7.0～7.4，临用前充氧氧合使混合液所含血红蛋白类携氧载体至氧饱和状态。
Description
技术领域
本发明属于冠脉造影剂领域，特别涉及一种具有心脏保护功能的携氧冠脉造影剂及其制备方法。
背景技术
近年来随着冠状动脉介入治疗的广泛开展，造影剂所致的副作用和并发症也越来越引起临床的高度关注。其中，心室颤动是冠状动脉造影最严重并发症之一，其发生率为0.38％～0.9％，致死率较高。而且，伴随冠脉造影等介入治疗的胆固醇结晶栓塞性疾病也日益增多，必须要在临床工作中引起足够的重视。虽然，随着造影器械及技术的不断发展和改进，心室颤动等各种冠脉介入治疗并发症的发生率已明显降低，但由于其对机体其它重要脏器的连带影响，以及致死率较高，临床上仍备受关注。另外，中国社会逐步进入老龄化，老年病人冠脉相关手术的数量增加，由于老年病人的心脏恢复能力更差，保护心脏，减少手术并发症就显得尤其重要。因此，寻找更加安全的造影剂，切实有效地提高对冠脉造影手术中心脏的保护，对于降低严重并发症和死亡率有重大的科学、社会和经济意义，也是我国发展医疗卫生事业，保障人民健康安全的重大需求。
目前所使用的造影剂(包括非离子型和离子型造影剂)，均没有携氧功能，无法避免冠脉造影手术对心肌组织潜在的缺血缺氧损伤，反而有加重的危险。临床表明，冠状动脉介入治疗的副作用和并发症，除病人对造影剂本身过敏外，与造影剂引起的缺血缺氧损伤密切相关，其发生原因包括如下几点：(1)压力嵌顿或冠状动脉痉挛，阻塞冠状动脉，造成心肌组织供血减少；(2)操作不当，如导管插入过深，阻塞或进入圆锥支动脉，阻碍心肌供血。若刺激引起血管痉挛收缩，包裹住冠脉导管，甚至会引起单侧冠状动脉供血完全取消；(3)注入造影剂时间过长、剂量过大。由于现有造影剂均不具有携氧能力，因此会人为造成心肌组织缺血；(4)造影剂排空不畅，长时间淤滞于冠脉内，影响血液灌注；(5)冠脉导管的进入，使得冠状动脉的有效直径有所减少，对于有严重冠脉或冠脉开口病变的病人，这会进一步加重心肌缺血缺氧的负担，诱发各种并发症。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种携氧冠脉造影剂及其制备方法，以保护被实施冠脉造影病人的心脏，减少副反应和并发症。
本发明所述携氧冠脉造影剂包含造影剂和血红蛋白类携氧载体。根据使用前造影剂与血红蛋白类携氧载体是否混合分为以下两种类型：
1、血红蛋白类携氧载体和造影剂分别存放，所述血红蛋白类携氧载体含于用稀释剂稀释至血红蛋白浓度0.1g/dL～5g/dL的稀释液中，所述稀释液的pH值为7.0～7.4。所述稀释剂为生理盐水或乳酸林格试液或胶体溶液。临用前将所述血红蛋白类携氧载体稀释液充氧氧合使其所含血红蛋白类携氧载体至氧饱和状态，并水浴升温到37℃。用时首先使用血红蛋白类携氧载体稀释液，紧接着再使用造影剂，血红蛋白类携氧载体稀释液和造影剂在病人体内混合。此类携氧冠脉造影剂的制备方法如下：
(1)在4℃将血红蛋白类携氧载体加入稀释剂稀释至血红蛋白浓度为0.1g/dL～5g/dL，再加入弱碱性物质调节所述血红蛋白类携氧载体稀释液的pH值至7.0～7.4，所述稀释剂为生理盐水或乳酸林格试液或胶体溶液，所述弱碱性物质为碳酸氢钠或碳酸氢钾；
(2)配备造影剂，将造影剂和步骤(1)制备的血红蛋白类携氧载体稀释液分别存放备用，临用前充氧氧合，使稀释液所含血红蛋白类携氧载体至氧饱和状态，并水浴升温到37℃。
2、由血红蛋白类携氧载体和造影剂形成的混合液，所述造影剂与血红蛋白类携氧载体的配比以混合液中血红蛋白浓度在0.1g/dL～5g/dL为限(造影剂兼作稀释剂)，所述混合液的pH值为7.0～7.4。此种类型的携氧冠脉造影剂在临用前，所含血红蛋白类携氧载体处于氧饱和状态，并用水浴升温到37℃，然后直接使用。此类携氧冠脉造影剂的制备方法如下：
(1)在4℃将血红蛋白类携氧载体和造影剂混合均匀形成混合液，造影剂与血红蛋白类携氧载体的配比以所述混合液中血红蛋白浓度在0.1g/dL～5g/dL为限；
(2)加入弱碱性物质调节步骤(1)制备的混合液的pH值至7.0～7.4后存放备用，所述弱碱性物质为碳酸氢钠或碳酸氢钾，临用前将该混合液充氧氧合，使其所含血红蛋白类携氧载体处于氧饱和状态，并用水浴升温到37℃。
上述两类携氧冠脉造影剂及其制备方法中所述造影剂为非离子型或离子型造影剂，通常使用非离子型造影剂中的碘海醇(欧乃派克)，碘克沙醇(威视派克)和碘帕醇(碘必乐)。
上述两类携氧冠脉造影剂及其制备方法中所述血红蛋白类携氧载体为修饰血红蛋白或聚合血红蛋白或脂质体包囊血红蛋白或基因重组血红蛋白，通常使用聚合血红蛋白(制备方法详见CN1396180A所公开的方法)和修饰血红蛋白(制备方法详见CN1741812A所公开的方法)。所述修饰血红蛋白，其原料血红蛋白可来源于牛血或猪血或人血；所述聚合血红蛋白，其原料血红蛋白可来源于牛血或猪血或人血。
本发明所述携氧冠脉造影剂的工作原理：(1)正常的红细胞粒径约为7μm，而携氧冠脉造影剂中血红蛋白类携氧载体的粒径为0.08～0.1μm，且去除了血液中的血浆等成分，黏度远低于正常的血液，因此，在冠脉灌注时，不仅能保证冠脉血管的氧供，且能实现对狭窄病变血管和微循环血管更加充分的灌注，保证氧供，减轻心肌缺血缺氧损伤，示意图见图1。(2)在冠脉造影手术中，冠脉导管会一定程度上影响冠脉的血供，如果冠脉本身就有狭窄或病变，则会进一步增加冠脉的供血障碍。同时，未携氧造影剂(现有造影剂)的推注，也会使得这种缺血缺氧损伤加重。而血红蛋白类携氧载体的引入，会大大改善冠状动脉潜在的供血障碍，缓解心肌组织缺血缺氧损伤。(3)本发明中所涉及的携氧冠脉造影剂中的血红蛋白浓度0.1g/dL～5g/dL，经实验证实，对冠脉血管的状态和显影均没有明显的影响，从而在保证冠脉造影质量的同时，也可以使病人的冠脉血管在造影时得到充足的氧供。
本发明具有以下有益效果：
1、本发明所述携氧冠脉造影剂，具有携氧功能，且携氧能力可通过2，3-二磷酸甘油醛类似物调节，能满足心肌组织氧供需平衡，同时对微循环灌注充分，以发挥最大心肌保护效力。
2、本发明所述携氧冠脉造影剂，对冠脉血管的状态和显影均没有明显的影响，因而既能保证冠脉造影质量，又能使病人的冠脉血管在造影时得到充足的氧供，减少冠脉造影手术中冠脉供血不足和心肌缺血缺氧损伤的风险，克服现有冠脉造影技术和造影剂的缺陷，提高医疗质量和改善病人预后。
3、动物实验表明，使用现有未携氧造影剂，随着冠脉造影操作时间的延长，Beagle犬心脏的心功能，如射血分数(EF)值，呈现持续下降的趋势；而本发明所述携氧冠脉造影剂，在与现有造影剂相同的冠脉造影时间内，心功能并没有显著的改变，说明心肌组织的损伤被大大减轻了。
4、操作过程简单，只要具备实施冠脉造影的技术条件和设备，就可以使用本发明所述携氧冠脉造影剂，完全可以在临床广泛应用。
5、制备方法简单，易于工业化生产。
本发明所述携氧冠脉造影剂，主要用于冠脉造影手术中心脏的保护，可以提高对冠脉造影手术中心脏缺血缺氧损伤的保护效果，从而降低心脏事件发生率，改善病人的预后。
附图说明
图1是本发明所述携氧冠脉造影剂改善冠状动脉氧供的示意图，其中，图1a是正常状态的冠状动脉示意图，图1b是使用现有造影剂时冠状动脉的示意图，图1c是使用本发明所述携氧冠脉造影剂时冠状动脉的示意图。
图2是实施例1中使用不同造影剂所得到的冠脉造影图像，其中，图2a是单纯使用现有造影剂所得到的冠脉造影图像，图2b是使用生理盐水+现有造影剂(生理盐水与现有造影剂分别推注)得到的冠脉造影图像，图2c是使用本发明所述携氧冠脉造影剂(血红蛋白类携氧载体与造影剂分别推注)得到的冠脉造影图像。
图3是实施例1中各实验组的射血分数(EF值)图。
图4是实施例1中各实验组的肌钙蛋白I释放情况图。
图5是实施例2中使用不同造影剂所得到的冠脉造影图像，其中，图5a是单纯使用现有造影剂所得到的冠脉造影图像，图5b是使用本发明所述携氧冠脉造影剂得到的冠脉造影图像。
图6是实施例2中各实验组的射血分数(EF值)图。
图7是实施例2中各实验组的肌钙蛋白I释放情况图。
图8是实施例3中使用不同造影剂所得到的冠脉造影图像，其中，图8a是单纯使用现有造影剂所得到的冠脉造影图像，图8b是使用本发明所述携氧冠脉造影剂得到的冠脉造影图像。
图9是实施例3中各实验组的射血分数(EF值)图。
图10是实施例3中各实验组的肌钙蛋白I释放情况图。
图11是实施例4中使用不同造影剂所得到的冠脉造影图像，其中，图11a是单纯使用现有造影剂所得到的冠脉造影图像，图11b是使用本发明所述携氧冠脉造影剂得到的冠脉造影图像。
图12是实施例4中各实验组的射血分数(EF值)图。
图13是实施例4中各实验组的肌钙蛋白1释情况图。
图14是实施例5中使用不同造影剂所得到的冠脉造影图像，其中，图14a是单纯使用现有造影剂所得到的冠脉造影图像，图14b是使用本发明所述携氧冠脉造影剂得到的冠脉造影图像。
图15是实施例5中各实验组的射血分数(EF值)图。
图16是实施例5中各实验组的肌钙蛋白I释放情况图。
图17是实施例6中使用不同造影剂所得到的冠脉造影图像，其中，图17a是单纯使用现有造影剂所得到的冠脉造影图像，图17b是使用本发明所述携氧冠脉造影剂得到的冠脉造影图像。
图18是实施例6中各实验组的射血分数(EF值)图。
图19是实施例6中各实验组的肌钙蛋白I释放情况图。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明所述携氧冠脉造影剂及其制备方法与使用作进一步说明。下述实施例1、2、3和6，所用造影剂均为非离子型造影剂碘海醇(欧乃派克)；下述实施例4，所用造影剂为非离子型造影剂碘克沙醇(威视派克)；下述实施例5，所用造影剂为非离子型造影剂碘帕醇(碘必乐)。
下述实施例1、2、4和6，所用血红蛋白类携氧载体为聚合血红蛋白溶液，此种聚合血红蛋白溶液主要由乳酸-林格试剂和聚合血红蛋白组成，其中原料血红蛋白来源于人血。所述溶液中聚合血红蛋白的浓度为10g/dL，分子量为64kDa～600kDa，高铁血红蛋白浓度＜5％，P50＝21mmHg～24mmHg(制备方法详见CN1396180A所公开的方法)；下述实施例3和5，所用血红蛋白类携氧载体为修饰血红蛋白溶液，此种修饰血红蛋白溶液主要由乳酸-林格试剂和修饰血红蛋白组成，其中原料血红蛋白来源于牛血。所述溶液中修饰血红蛋白的浓度为10g/dL，分子量为64kDa，高铁血红蛋白浓度＜5％，P50＝50mmHg(制备方法详见CN1741812A所公开的方法)。
下述实施例中，雄性Beagle犬购自成都达硕生物科技有限公司。
实施例1
本实施例中的携氧冠脉造影剂，所述血红蛋白类携氧载体稀释液和造影剂分别存放，血红蛋白类携氧载体稀释液的制备方法如下：在4℃低温条件下，取上述聚合血红蛋白溶液10mL，加入乳酸林格试液稀释至20mL，使血红蛋白类携氧载体稀释液中血红蛋白的终浓度为5g/dL，然后以浓度0.1M的碳酸氢钠溶液调节所述稀释液的pH值至7.0～7.4。临用前将上述血红蛋白类携氧载体稀释液以100％氧气鼓泡式充氧氧合30分钟，使其所含血红蛋白类携氧载体至氧饱和状态，再水浴升温到37℃。
实验操作：
1、选取心功能正常的成年雄性Beagle犬8只，体重10～15公斤，分为现有造影剂组(3只)、现有造影剂+生理盐水组(2只)和携氧冠脉造影剂组(3只)。各实验组的Beagle犬术前肌肉注射吗啡5mg，以枸橼酸芬太尼、咪唑安定、丙泊酚、维库溴胺诱导麻醉，气管插管后接呼吸机，麻醉以力月西、丙泊酚、枸橼酸芬太尼、维库溴铵维持，根据需要静脉注射维持至手术结束。左侧股动脉穿刺置管监测血压、动脉血气及血清电解质水平，股静脉穿刺置管接三通延长管达下腔静脉水平建立输液通道并监测中心静脉压。冠脉导管经皮穿刺入下肢股动脉，沿降主动脉逆行至升主动脉根部，再经冠状动脉，将导管固定于左右冠状动脉口，推注非离子型造影剂碘海醇(欧乃派克)5mL，X射线照射后显影，作为基础值。
2、现有造影剂组的每只Beagle犬分别在0分钟、10分钟、20分钟和30分钟的时间点推注碘海醇(欧乃派克)5mL。
3、现有造影剂+生理盐水组的每只Beagle犬分别在0分钟、10分钟、20分钟和30分钟的时间点推注5mL生理盐水，紧接着再推注碘海醇(欧乃派克)5mL。
4、携氧冠脉造影剂组的每只Beagle犬分别在0分钟、10分钟、20分钟和30分钟的时间点推注5mL本实施例制备的血红蛋白类携氧载体稀释液，紧接着再推注碘海醇(欧乃派克)5mL。
指标检测：
检测指标包括(1)心脏功能指标：心脏射血分数(EF值)由PHILIPS IE33彩色超声诊断系统采集，采集时间为每次冠脉造影后即刻。(2)冠脉显影情况由造影显示的图像分析得出。(3)肌钙蛋白-I(Troponin-I)的释放用Life Diagnostics公司ELISA试剂盒检测。(4)血气指标用i-STAT便携式血气分析仪常规监测，包括氧分压(PO2)，氧饱和度(SO2)，二氧化碳分压(PCO2)，pH值，红细胞比容(HCT)，血红蛋白浓度，Ca2+浓度，K+浓度，Mg2+浓度等。
统计分析：
各组动物射血分数和肌钙蛋白I释放量采用单因素方差分析，并用LSD检验比较两两差异。P＜0.05被认为是有显著性差异。数据以x±SD表示。*P＜0.05vs.现有造影剂组；
P＜0.05vs.造影剂+生理盐水组。
实验结果：
1、冠脉造影的图像显示，携氧冠脉造影剂组与现有造影剂组和造影剂+生理盐水组的相比，冠脉并没有明显的变化，成像质量稳定、良好(见图2)。
2、实验开始时和开始后10分钟，各组动物心脏的射血分数没有显著性差异，但是在冠脉造影手术20分钟和30分钟的时间点，携氧冠脉造影剂组心脏的射血分数均显著高于现有造影剂组(分别为P＜0.05和P＜0.05)和造影剂+生理盐水组(分别为P＜0.05和P＜0.05)(见图3)。
3、实验开始时，各组动物心脏的肌钙蛋白I释放量均没有显著性差异，但是在冠脉造影手术30分钟后，携氧冠脉造影剂组心脏的肌钙蛋白I释放，与现有造影剂组和造影剂+生理盐水组相比，均有显著降低(分别P＜0.05和P＜0.05；见图4)，表明心肌组织保护良好。
4、各组动物的血气指标和血压等生命体征在实验过程中均保持在正常水平。
结论：
实验结果表明，在冠脉造影手术中，本发明所述携氧冠脉造影剂对冠脉本身没有影响，且成像质量稳定、良好。同时，该携氧冠脉造影剂对心脏的保护效果显著优于现有造影剂组和造影剂+生理盐水组，表现在显著提高了Beagle犬心脏的射血分数和减少肌钙蛋白I的释放。因此，本实施例制备的携氧冠脉造影剂，在保证成像质量的前提下，对冠脉造影手术中心脏发挥了明显的保护作用。
实施例2
本实施例中的携氧冠脉造影剂，是由血红蛋白类携氧载体和造影剂形成的混合液，制备方法如下：在4℃低温条件下，取上述聚合血红蛋白溶液1mL，加碘海醇(欧乃派克)稀释至100mL，混合均匀后形成的混合液中血红蛋白终浓度为0.1g/dL，然后以浓度0.1M的碳酸氢钾溶液调节所述混合液的pH值至7.0～7.4。临用前，以95％氧气+5％二氧化碳混合气体鼓泡式充氧氧合15分钟，使混合液所含血红蛋白类携氧载体至氧饱和状态，再将所制备的携氧冠脉造影剂用水浴升温至37℃。
实验操作：
1、选取心功能正常的成年雄性Beagle犬6只，体重10～15公斤，分为现有造影剂组(3只)和携氧冠脉造影剂组(3只)。各实验组的Beagle犬术前肌肉注射吗啡5mg，以枸橼酸芬太尼、咪唑安定、丙泊酚、维库溴胺诱导麻醉，气管插管后接呼吸机，麻醉以力月西、丙泊酚、枸橼酸芬太尼、维库溴铵维持，根据需要静脉注射维持至手术结束。左侧股动脉穿刺置管监测血压、动脉血气及血清电解质水平，股静脉穿刺置管接三通延长管达下腔静脉水平建立输液通道并监测中心静脉压。冠脉导管经皮穿刺入下肢股动脉，沿降主动脉逆行至升主动脉根部，再经冠状动脉，将导管固定于左右冠状动脉口，推注非离子型造影剂碘海醇(欧乃派克)5mL，X射线照射后显影，作为基础值。
2、现有造影剂组的每只Beagle犬分别在0分钟、10分钟、20分钟和30分钟的时间点推注碘海醇(欧乃派克)5mL。
3、携氧冠脉造影剂组的每只Beagle犬分别在0分钟、10分钟、20分钟和30分钟的时间点推注本实施例制备的携氧冠脉造影剂5mL。
指标检测：
检测指标包括(1)心脏功能指标：心脏射血分数(EF值)由PHILIPS IE33彩色超声诊断系统采集，采集时间为每次冠脉造影后即刻。(2)冠脉显影情况由造影显示的图像分析得出。(3)肌钙蛋白-I(Troponin-I)的释放用Life Diagnostics公司ELISA试剂盒检测。(4)血气指标用i-STAT便携式血气分析仪常规监测，包括氧分压(PO2)，氧饱和度(SO2)，二氧化碳分压(PCO2)，pH值，红细胞比容(HCT)，血红蛋白浓度，Ca2+浓度，K+浓度，Mg2+浓度等。
统计分析：
各组动物射血分数和肌钙蛋白I释放量采用单因素方差分析，并用LSD检验比较两两差异。P＜0.05被认为是有显著性差异。数据以x±SD表示。*P＜0.05vs.现有造影剂组。
实验结果：
1、携氧冠脉造影剂组与现有造影剂组相比，冠脉并没有明显的变化，成像质量稳定、良好(见图5)。
2、实验开始时和开始后10分钟，各组动物心脏的射血分数没有显著性差异，但是在冠脉造影手术20分钟和30分钟的时间点，携氧冠脉造影剂组心脏的射血分数均显著高于现有造影剂组(分别为P＜0.05和P＜0.05)(见图6)。
3、实验开始时，各组动物心脏的肌钙蛋白I释放量均没有显著性差异，但是在冠脉造影手术30分钟后，携氧冠脉造影剂组心脏的肌钙蛋白I释放，与现有造影剂组相比显著降低(P＜0.05；见图7)，表明心肌组织保护良好。
4、各组动物的血气指标和血压等生命体征在实验过程中均保持在正常水平。
结论：
在冠脉造影手术中，本发明所述携氧冠脉造影剂对冠脉本身没有影响，且成像质量稳定、良好。同时，含有0.1g/dL聚合血红蛋白的携氧冠脉造影剂对心脏的保护效果显著优于现有造影剂组，表现在显著提高Beagle犬心脏的射血分数和减少肌钙蛋白I的释放。因此，本实施例制备的携氧冠脉造影剂，在保证成像质量的前提下，对冠脉造影手术中心脏发挥了明显的保护作用。
实施例3
本实施例中的携氧冠脉造影剂，是由血红蛋白类携氧载体和造影剂形成的混合液，制备方法如下：在4℃低温条件下，取上述修饰血红蛋白溶液1mL，加碘海醇(欧乃派克)稀释至20mL，混合均匀后形成的混合液中血红蛋白终浓度为0.5g/dL，然后以浓度0.1M的碳酸氢钠溶液调节所述混合液的pH值至7.0～7.4。临用前，以95％氧气+5％二氧化碳混合气体鼓泡式充氧氧合15分钟，使混合液所含血红蛋白类携氧载体至氧饱和状态，再将所制备的携氧冠脉造影剂用水浴升温至37℃。
实验操作：
1、选取心功能正常的成年雄性Beagle犬7只，体重10～15公斤，分为现有造影剂组(3只)和携氧冠脉造影剂组(4只)。各实验组的Beagle犬术前肌肉注射吗啡5mg，以枸橼酸芬太尼、咪唑安定、丙泊酚、维库溴胺诱导麻醉，气管插管后接呼吸机，麻醉以力月西、丙泊酚、枸橼酸芬太尼、维库溴铵维持，根据需要静脉注射维持至手术结束。左侧股动脉穿刺置管监测血压、动脉血气及血清电解质水平，股静脉穿刺置管接三通延长管达下腔静脉水平建立输液通道并监测中心静脉压。冠脉导管经皮穿刺入下肢股动脉，沿降主动脉逆行至升主动脉根部，再经冠状动脉，将导管固定于左右冠状动脉口，推注非离子型造影剂碘海醇(欧乃派克)5mL，X射线照射后显影，作为基础值。
2、现有造影剂组的每只Beagle犬分别在0分钟、10分钟、20分钟和30分钟的时间点推注碘海醇(欧乃派克)5mL。
3、携氧冠脉造影剂组的每只Beagle犬分别在0分钟、10分钟、20分钟和30分钟的时间点推注本实施例制备的携氧冠脉造影剂5mL。
指标检测：
检测指标包括(1)心脏功能指标：心脏射血分数(EF值)由PHILIPS IE33彩色超声诊断系统采集，采集时间为每次冠脉造影后即刻。(2)冠脉显影情况由造影显示的图像分析得出。(3)肌钙蛋白-I(Troponin-I)的释放用Life Diagnostics公司ELISA试剂盒检测。(4)血气指标用i-STAT便携式血气分析仪常规监测，包括氧分压(PO2)，氧饱和度(SO2)，二氧化碳分压(PCO2)，pH值，红细胞比容(HCT)，血红蛋白浓度，Ca2+浓度，K+浓度，Mg2+浓度等。
统计分析：
各组动物射血分数和肌钙蛋白I释放量采用单因素方差分析，并用LSD检验比较两两差异。P＜0.05被认为是有显著性差异。数据以x±SD表示。*P＜0.05vs.现有造影剂组。
实验结果：
1、携氧冠脉造影剂组与现有造影剂组相比，冠脉并没有明显的变化，成像质量稳定、良好(见图8)。
2、实验开始时和开始后10分钟和20分钟，各组动物心脏的射血分数没有显著性差异，但是在冠脉造影手术30分钟的时间点，携氧冠脉造影剂组心脏的射血分数显著高于现有造影剂组(P＜0.05)(见图9)。
3、实验开始时，各组动物心脏的肌钙蛋白I释放量均没有显著性差异，但是在冠脉造影手术30分钟后，携氧冠脉造影剂组心脏的肌钙蛋白I释放，与现有造影剂组相比显著降低(P＜0.05；见图10)，表明心肌组织保护良好。
4、各组动物的血气指标和血压等生命体征在实验过程中均保持在正常水平。
结论：
在冠脉造影手术中，本发明所述携氧冠脉造影剂对冠脉本身没有影响，且成像质量稳定、良好。同时，含有0.5g/dL修饰血红蛋白的携氧冠脉造影剂对心脏的保护效果显著优于现有造影剂组，表现在显著提高Beagle犬心脏的射血分数和减少肌钙蛋白I的释放。因此，本实施例制备的携氧冠脉造影剂，在保证成像质量的前提下，对冠脉造影手术中心脏发挥了明显的保护作用。
实施例4
本实施例中的携氧冠脉造影剂，是由血红蛋白类携氧载体和造影剂形成的混合液，制备方法如下：在4℃低温条件下，取上述聚合血红蛋白溶液2mL，加碘克沙醇(威视派克)稀释至20mL，混合均匀后形成的混合液中血红蛋白终浓度为1g/dL，然后以浓度0.1M的碳酸氢钠溶液调节所述混合液的pH值至7.0～7.4。临用前，以95％氧气+5％二氧化碳混合气体鼓泡式充氧氧合15分钟，使混合液所含血红蛋白类携氧载体至氧饱和状态，再将所制备的携氧冠脉造影剂用水浴升温至37℃。
实验操作：
1、选取心功能正常的成年雄性Beagle犬6只，体重10～15公斤，分为现有造影剂组(3只)和携氧冠脉造影剂组(3只)。各实验组的Beagle犬术前肌肉注射吗啡5mg，以枸橼酸芬太尼、咪唑安定、丙泊酚、维库溴胺诱导麻醉，气管插管后接呼吸机，麻醉以力月西、丙泊酚、枸橼酸芬太尼、维库溴铵维持，根据需要静脉注射维持至手术结束。左侧股动脉穿刺置管监测血压、动脉血气及血清电解质水平，股静脉穿刺置管接三通延长管达下腔静脉水平建立输液通道并监测中心静脉压。冠脉导管经皮穿刺入下肢股动脉，沿降主动脉逆行至升主动脉根部，再经冠状动脉，将导管固定于左右冠状动脉口，推注非离子型造影剂碘克沙醇(威视派克)5mL，X射线照射后显影，作为基础值。
2、现有造影剂组的每只Beagle犬分别在0分钟、10分钟、20分钟和30分钟的时间点推注碘克沙醇(威视派克)5mL。
3、携氧冠脉造影剂组的每只Beagle犬分别在0分钟、10分钟、20分钟和30分钟的时间点推注本实施例制备的携氧冠脉造影剂5mL。
指标检测：
检测指标包括(1)心脏功能指标：心脏射血分数(EF值)由PHILIPS IE33彩色超声诊断系统采集，采集时间为每次冠脉造影后即刻。(2)冠脉显影情况由造影显示的图像分析得出。(3)肌钙蛋白-I(Troponin-I)的释放用Life Diagnostics公司ELISA试剂盒检测。(4)血气指标用i-STAT便携式血气分析仪常规监测，包括氧分压(PO2)，氧饱和度(SO2)，二氧化碳分压(PCO2)，pH值，红细胞比容(HCT)，血红蛋白浓度，Ca2+浓度，K+浓度，Mg2+浓度等。
统计分析：
各组动物射血分数和肌钙蛋白I释放量采用单因素方差分析，并用LSD检验比较两两差异。P＜0.05被认为是有显著性差异。数据以x±SD表示。*P＜0.05vs.现有造影剂组。
实验结果：
1、携氧冠脉造影剂组与现有造影剂组相比，冠脉并没有明显的变化，成像质量稳定、良好(见图11)。
2、实验开始时和开始后10分钟和20分钟，各组动物心脏的射血分数没有显著性差异，但是在冠脉造影手术30分钟的时间点，携氧冠脉造影剂组心脏的射血分数显著高于现有造影剂组(P＜0.05)(见图12)。
3、实验开始时，各组动物心脏的肌钙蛋白I释放量均没有显著性差异，但是在冠脉造影手术30分钟后，携氧冠脉造影剂组心脏的肌钙蛋白I释放，与现有造影剂组相比显著降低(P＜0.05；见图13)，表明心肌组织保护良好。
4、各组动物的血气指标和血压等生命体征在实验过程中均保持在正常水平。
结论：
在冠脉造影手术中，本发明所述携氧冠脉造影剂对冠脉本身没有影响，且成像质量稳定、良好。同时，含有1g/dL聚合血红蛋白的携氧冠脉造影剂对心脏的保护效果显著优于现有造影剂组，表现在显著提高Beagle犬心脏的射血分数和减少肌钙蛋白I的释放。因此，本实施例制备的携氧冠脉造影剂，在保证成像质量的前提下，对冠脉造影手术中心脏发挥了明显的保护作用。
实施例5
本实施例中的携氧冠脉造影剂，是由血红蛋白类携氧载体和造影剂形成的混合液，制备方法如下：在4℃低温条件下，取上述修饰血红蛋白溶液1mL，加碘帕醇(碘必乐)稀释至20mL，混合均匀后形成的混合液中血红蛋白终浓度为0.5g/dL，然后以浓度0.1M的碳酸氢钠溶液调节所述混合液的pH值至7.0～7.4。临用前，以95％氧气+5％二氧化碳混合气体鼓泡式充氧氧合15分钟，使混合液所含血红蛋白类携氧载体至氧饱和状态，再将所制备的携氧冠脉造影剂用水浴升温至37℃。
实验操作：
1、选取心功能正常的成年雄性Beagle犬6只，体重10～15公斤，分为现有造影剂组(3只)和携氧冠脉造影剂组(3只)。各实验组的Beagle犬术前肌肉注射吗啡5mg，以枸橼酸芬太尼、咪唑安定、丙泊酚、维库溴胺诱导麻醉，气管插管后接呼吸机，麻醉以力月西、丙泊酚、枸橼酸芬太尼、维库溴铵维持，根据需要静脉注射维持至手术结束。左侧股动脉穿刺置管监测血压、动脉血气及血清电解质水平，股静脉穿刺置管接三通延长管达下腔静脉水平建立输液通道并监测中心静脉压。冠脉导管经皮穿刺入下肢股动脉，沿降主动脉逆行至升主动脉根部，再经冠状动脉，将导管固定于左右冠状动脉口，推注非离子型造影剂碘帕醇(碘必乐)5mL，X射线照射后显影，作为基础值。
2、现有造影剂组的每只Beagle犬分别在0分钟、10分钟、20分钟和30分钟的时间点推注碘帕醇(碘必乐)5mL。
3、携氧冠脉造影剂组的每只Beagle犬分别在0分钟、10分钟、20分钟和30分钟的时间点推注本实施例制备的携氧冠脉造影剂5mL。
指标检测：
检测指标包括(1)心脏功能指标：心脏射血分数(EF值)由PHILIPS IE33彩色超声诊断系统采集，采集时间为每次冠脉造影后即刻。(2)冠脉显影情况由造影显示的图像分析得出。(3)肌钙蛋白-I(Troponin-I)的释放用Life Diagnostics公司ELISA试剂盒检测。(4)血气指标用i-STAT便携式血气分析仪常规监测，包括氧分压(PO2)，氧饱和度(SO2)，二氧化碳分压(PCO2)，pH值，红细胞比容(HCT)，血红蛋白浓度，Ca2+浓度，K+浓度，Mg2+浓度等。
统计分析：
各组动物射血分数和肌钙蛋白I释放量采用单因素方差分析，并用LSD检验比较两两差异。P＜0.05被认为是有显著性差异。数据以x±SD表示。*P＜0.05vs.现有造影剂组。
实验结果：
1、携氧冠脉造影剂组与现有造影剂组相比，冠脉并没有明显的变化，成像质量稳定、良好(见图14)。
2、实验开始时和开始后10分钟，各组动物心脏的射血分数没有显著性差异，但是在冠脉造影手术20分钟和30分钟的时间点，携氧冠脉造影剂组心脏的射血分数均显著高于现有造影剂组(分别为P＜0.05和P＜0.05)(见图15)。
3、实验开始时，各组动物心脏的肌钙蛋白I释放量均没有显著性差异，但是在冠脉造影手术30分钟后，携氧冠脉造影剂组心脏的肌钙蛋白I释放，与现有造影剂组相比显著降低(P＜0.05；见图16)，表明心肌组织保护良好。
4、各组动物的血气指标和血压等生命体征在实验过程中均保持在正常水平。
结论：
在冠脉造影手术中，本发明所述携氧冠脉造影剂对冠脉本身没有影响，且成像质量稳定、良好。同时，含有0.5g/dL修饰血红蛋白的携氧冠脉造影剂对心脏的保护效果显著优于现有造影剂组，表现在显著提高Beagle犬心脏的射血分数和减少肌钙蛋白I的释放。因此，本实施例制备的携氧冠脉造影剂，在保证成像质量的前提下，对冠脉造影手术中心脏发挥了明显的保护作用。
实施例6
本实施例中的携氧冠脉造影剂，是由血红蛋白类携氧载体和造影剂形成的混合液，制备方法如下：在4℃低温条件下，取上述聚合血红蛋白溶液6mL，加碘海醇(欧乃派克)稀释至20mL，混合均匀后形成的混合液中血红蛋白终浓度为3g/dL，然后以浓度0.1M的碳酸氢钠溶液调节所述混合液的pH值至7.0～7.4。临用前，以95％氧气+5％二氧化碳混合气体鼓泡式充氧氧合15分钟，使混合液所含血红蛋白类携氧载体至氧饱和状态，再将所制备的携氧冠脉造影剂用水浴升温至37℃。
实验操作：
1、选取心功能正常的成年雄性Beagle犬6只，体重10～15公斤，分为现有造影剂组(3只)和携氧冠脉造影剂组(3只)。各实验组的Beagle犬术前肌肉注射吗啡5mg，以枸橼酸芬太尼、咪唑安定、丙泊酚、维库溴胺诱导麻醉，气管插管后接呼吸机，麻醉以力月西、丙泊酚、枸橼酸芬太尼、维库溴铵维持，根据需要静脉注射维持至手术结束。左侧股动脉穿刺置管监测血压、动脉血气及血清电解质水平，股静脉穿刺置管接三通延长管达下腔静脉水平建立输液通道并监测中心静脉压。冠脉导管经皮穿刺入下肢股动脉，沿降主动脉逆行至升主动脉根部，再经冠状动脉，将导管固定于左右冠状动脉口，推注非离子型造影剂碘海醇(欧乃派克)5mL，X射线照射后显影，作为基础值。
2、现有造影剂组的每只Beagle犬分别在0分钟、10分钟、20分钟和30分钟的时间点推注碘海醇(欧乃派克)5mL。
3、携氧冠脉造影剂组的每只Beagle犬分别在0分钟、10分钟、20分钟和30分钟的时间点推注本实施例制备的携氧冠脉造影剂5mL。
指标检测：
检测指标包括(1)心脏功能指标：心脏射血分数(EF值)由PHILIPS IE33彩色超声诊断系统采集，采集时间为每次冠脉造影后即刻。(2)冠脉显影情况由造影显示的图像分析得出。(3)肌钙蛋白-I(Troponin-I)的释放用Life Diagnostics公司ELISA试剂盒检测。(4)血气指标用i-STAT便携式血气分析仪常规监测，包括氧分压(PO2)，氧饱和度(SO2)，二氧化碳分压(PCO2)，pH值，红细胞比容(HCT)，血红蛋白浓度，Ca2+浓度，K+浓度，Mg2+浓度等。
统计分析：
各组动物射血分数和肌钙蛋白I释放量采用单因素方差分析，并用LSD检验比较两两差异。P＜0.05被认为是有显著性差异。数据以x±SD表示。*P＜0.05vs.现有造影剂组。
实验结果：
1、携氧冠脉造影剂组与现有造影剂组相比，冠脉并没有明显的变化，成像质量稳定、良好(见图14)。
2、实验开始时和开始后10分钟和20分钟，各组动物心脏的射血分数没有显著性差异，但是在冠脉造影手术30分钟的时间点，携氧冠脉造影剂组心脏的射血分数显著高于现有造影剂组(P＜0.05)(见图15)。
3、实验开始时，各组动物心脏的肌钙蛋白I释放量均没有显著性差异，但是在冠脉造影手术30分钟后，携氧冠脉造影剂组心脏的肌钙蛋白I释放，与现有造影剂组相比显著降低(P＜0.05；见图16)，表明心肌组织保护良好。
4、各组动物的血气指标和血压等生命体征在实验过程中均保持在正常水平。
结论：
在冠脉造影手术中，本发明所述携氧冠脉造影剂对冠脉本身没有影响，且成像质量稳定、良好。同时，含有3g/dL聚合血红蛋白的携氧冠脉造影剂对心脏的保护效果显著优于现有造影剂组，表现在显著提高Beagle犬心脏的射血分数和减少肌钙蛋白I的释放。因此，本实施例制备的携氧冠脉造影剂，在保证成像质量的前提下，对冠脉造影手术中心脏发挥了明显的保护作用。
Claims (9)
1.一种携氧冠脉造影剂，其特征在于所述携氧冠脉造影剂包含造影剂和血红蛋白类携氧载体，所述血红蛋白类携氧载体和造影剂分别存放，所述血红蛋白类携氧载体含于用稀释剂稀释至血红蛋白浓度0.1g/dL～5g/dL的稀释液中，所述稀释液的pH值为7.0～7.4，临用前充氧氧合使稀释液所含血红蛋白类携氧载体至氧饱和状态。
2.根据权利要求1所述的携氧冠脉造影剂，其特征在于所述稀释剂为生理盐水或乳酸林格试液或胶体溶液。
3.一种携氧冠脉造影剂，其特征在于是由血红蛋白类携氧载体和造影剂形成的混合液，所述造影剂与血红蛋白类携氧载体的配比以混合液中血红蛋白浓度在0.1g/dL～5g/dL为限，所述混合液的pH值为7.0～7.4，临用前充氧氧合使混合液所含血红蛋白类携氧载体至氧饱和状态。
4.根据权利要求1至3中任一权利要求所述携氧冠脉造影剂，其特征在于造影剂为非离子型或离子型造影剂。
5.根据权利要求4所述携氧冠脉造影剂，其特征在于所述造影剂为非离子型造影剂碘海醇或碘克沙醇或碘帕醇。
6.根据权利要求1至3中任一权利要求所述携氧冠脉造影剂，其特征在于所述血红蛋白类携氧载体为修饰血红蛋白或聚合血红蛋白或脂质体包囊血红蛋白或基因重组血红蛋白。
7.根据权利要求6所述携氧冠脉造影剂，其特征在于所述修饰血红蛋白，其原料血红蛋白来源于牛血或猪血或人血；所述聚合血红蛋白，其原料血红蛋白来源于牛血或猪血或人血。
8.一种携氧冠脉造影剂的制备方法，其特征在于工艺步骤如下：
(1)在4℃将血红蛋白类携氧载体加入稀释剂稀释至血红蛋白浓度为0.1g/dL～5g/dL，再加入弱碱性物质调节所述血红蛋白类携氧载体稀释液的pH值至7.0～7.4，
所述稀释剂为生理盐水或乳酸林格试液或胶体溶液，所述弱碱性物质为碳酸氢钠或碳酸氢钾；
(2)配备造影剂，将造影剂和步骤(1)制备的血红蛋白类携氧载体稀释液分别存放备用，临用前充氧氧合，使稀释液所含血红蛋白类携氧载体至氧饱和状态，并水浴升温到37℃。
9.一种携氧冠脉造影剂的制备方法，其特征在于工艺步骤如下：
(1)在4℃将血红蛋白类携氧载体和造影剂混合均匀形成混合液，造影剂与血红蛋白类携氧载体的配比以所述混合液中血红蛋白浓度在0.1g/dL～5g/dL为限；
(2)加入弱碱性物质调节步骤(1)制备的混合液的pH值至7.0～7.4后存放备用，临用前充氧氧合，使混合液所含血红蛋白类携氧载体至氧饱和状态，并水浴升温到37℃，所述弱碱性物质为碳酸氢钠或碳酸氢钾。
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