SK278621B6

SK278621B6 - The contrasting agent

Info

Publication number: SK278621B6
Application number: SK619-91A
Authority: SK
Inventors: Torsten Almen; Lars Baath; Audun N Oksendal; Per Jynge
Original assignee: Torsten Almen; Lars Baath; Oksendal Audun N.; Per Jynge
Priority date: 1990-09-14
Filing date: 1991-03-08
Publication date: 1997-11-05
Also published as: WO1991013636A1; IE910775A1; RO111543B1; LV10058A; HRP930773B1; HK1003563A1; IL97455A; IE76916B1; DE69121562T3; CA2076861A1; FI100698B; EP0521880B2; GR3033898T3; YU40891A; NO923485D0; KR100189271B1; AU7345191A; US5328680A; HUT62490A; IL97455A0

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka kontrastných prostriedkov, najmä na účely rontgenologického vyšetrenia, zvlášť ide o takzvané neiónové prostriedky, 5

Doterajší stav techniky

Kontrastné prostriedky je možné obvykle rozdeliť na 10 dve skupiny, a to na takzvané iónové a neiónové prostriedky. Tieto prostriedky sú uložené v nosnej kvapaline a majú obvykle iónovú formu, molekulovú formu alebo časticovú formu.

Kontrastné prostriedky je možné podávať v nutnosti 15 zobraziť určitú časť tela rontgenologicky, magnetickou rezonanciou alebo ultrazvukom. Výsledný zvýšený kontrast umožňuje lepšie pozorovať rôzne orgány, tkanivá alebo telesné dutiny alebo ich lepšie identifikovať. Pri rôntgenologickom postupe má kontrastný prostriedok tú 20 funkciu, že modifikuje absorpčné vlastnosti časti tela pre rtg-lúče. Pri magnetickej rezonancii dôjde týmito prostriedkami k modifikácii charakteristických dôb relaxácie T, a T₂ jadier, obvykle protónov vody, takže obraz je tvorený rezonančnými signálmi. Vplyvom ultrazvuku a uve- 25 dených prostriedkov dochádza k modifikácii rýchlosti zvuku alebo hustoty zvukových vín v častiach tela, ktorými prechádzajú zvukové vlny.

Vhodnosť materiálu ako kontrastného prostriedku je do značnej miery' závislá od toxicity tohto materiálu alebo 30 od nevhodných vplyvov, ktoré môže tento materiál mať na chorého, ktorému je podaný. Vzhľadom na to, že tieto prostriedky sú zvyčajne určené na diagnostické účely a nie na účely liečebné, je žiaduce mať k dispozícii prostriedky, ktoré pokiaľ je to možné, nemajú žiadny vplyv na 35 rôzne biologické mechanizmy bunky alebo celého tela, čo zvyčajne vedie aj k malej toxicite živočíchov a k malému výskytu nevhodných klinických účinkov.

K toxicite a nevhodným účinkom uvedených prostriedkov môže prispievať každá zložka týchto prostried- 40 kov ako rozpúšťadlo alebo nosič, ale aj kontrastná látka a jej zložky, ako ióny a metabolity.

Ďalej budú uvedené hlavné faktory, ktoré môžu vyvolať toxicitu a nevhodné účinky ako sú chemotoxicita kontrastnej látky, osmotický tlak prostriedku a iónové 45 zloženie (alebo nedostatok iónov) v prostriedku.

Pri angiografii koronárnych ciev sa vstrekuje do obehového systému kontrastný prostriedok. Angiografta je preto často spojená s niekoľkými závažnými vplyvmi na funkciu srdca, tieto vplyvy sú dostatočne vážne na to, aby 50 došlo k obmedzeniu angiografie použitím niektorých prostriedkov.

Pri tomto postupe totiž prejde v krátkom časovom období v obehovom systéme alebo v jeho časti koncentrovaný prostriedok, ktorý nahrádza veľkú časť krvi a 55 rozdiely v chemickom a fyzikálno-chemickom zložení tohto prostriedku a krvi, môžu dať vznik vážnym nevhodným účinkom, ako je arytmia, predĺženie úseku QT a zvlášť zmenšenie kontraktílnej sily srdca a vznik ftbrilácie komôr. Tieto negatívne vplyvy na funkciu srdca boli 60 podrobne študované napríklad v priebehu angiografie a boli hľadané prostriedky na zmenšenie alebo vylúčenie týchto vlyvov.

Je nutné uviesť, že kontrastné prostriedky neiónového pufra s nízkym osmotickým tlakom obvykle nie sú 65 schopné vyvolať veľké toxické alebo nevhodné účinky, a sú preto vhodné pre väčšinu chorých. Bolo by však vhodné nájsť ešte fyziologicky vyváženejšie prostriedky, vhodné tam, kde je pravdepodobné dlhodobé pôsobenie prostriedkov na tkanivo, ako je tomu tam, kde je prítomná stenóza, zavedenie katétra alebo kde došlo k uzáveru.

Väčšina kontrastných prostriedkov, pri rontgenologickom vyšetrení obsahuje ako kontrastnú látku materiál s obsahom jódu. Jód s pomerne vysokou atómovou hmotnosťou je pomerne neprechodný pre rtg-lúče.

Prostriedok na angiografiu môže obsahovať koncentráciu jódu až 250 až 450 mg/ml, iónové prostriedky môžu mať koncentráciu v pomere až 1,5 (ako diatrizoát, jódtalamát, ioxitalamát, jódamid a metrizoát) a osmotický tlak, ktorý je päťkrát až deväťkrát vyšší než tlak ľudskej krvnej plazmy, iónové látky s pomerom 3 (ako ioxaglát) alebo neiónové prostriedky s pomerom 3 (ako metrizamid, iopromid, iopentol, iopamidol a iohexol) majú osmotický tlak približne o polovicu vyšší, neiónové prostriedky s pomerom 6 (ako iotrolan a iodixanol) majú osmotický tlak, ktorý je približne štvrtinou prostriedkov s pomerom 1,5 pri tej istej koncentrácii jódu. Neiónové prostriedky s pomerom 6 je možné použiť aj pri koncentrácii jódu, ktorá je hypotonická.

Pod pojmom pomer 3 v uvedenom odstavci sa rozumie, že pomer atómov jódu k časticiam prostriedkov (t.j. iónom alebo molekulám) je 3. Pomer 1,5 u iónových a pomer 3 pri neiónových prostriedkoch obvykle znamená obsah jednej trijódfenylovej skupiny a pomer 3 pri iónových a pomer 6 pri neiónových prostriedkoch obvykle znamená obsah dvoch trijódfenylových skupín.

To znamená, že obvykle pri koncentrácii jódu, napríklad 250 mg/ml, bude prostriedok na rontgenologické vyšetrenie hypertonický. Táto skutočnosť znamená osmotické účinky, ako výstup vody z červených krviniek, výstelkových buniek endotelu a buniek ciev a svalu srdca. Strata vody spôsobuje, že červené krvinky sú tuhé a hypertonické, dochádza aj k chemickej toxicite a nevhodnému zloženiu iónov, čo spoločne znižuje silu sťahu srdcového svalu a tiež rozšírenie malých ciev a v dôsledku toho pokles tlaku krvi.

Preto sa všeobecne považuje za nevhodné pridávať ióny k izotonickému alebo už hypertonickému prostriedku vzhľadom na to, že toto opatrenie ešte zvýši hypertonicitu a tým aj vedľajšie účinky, založené na vplyv zmien osmotického tlaku.

Ale ako už bolo uvedené, dôležitým faktorom pri toxicite a nevhodnom účinku týchto prostriedkov je tiež zostava iónov alebo neprítomnosť iónov v prostriedku. Iónové prostriedky obsahujú aj ióny opačného zmyslu, obvykle katióny vzhľadom na to, že ióny s obsahom jódu sú obvykle anióny. Preto boli vykonávané rozsiahle výskumy, pokiaľ ide o katiónové zloženie týchto iónových prostriedkov a aj napriek tomu, že obvyklými, bežne dodávanými katiónmi sú sodík (Na⁺) a/alebo meglumín (Meg⁺), je možné použiť aj plazmatické ióny, ako vápenaté, draselné alebo horečnaté ióny.

Všeobecne sa uznáva, že ku zníženiu kontraktílnej sily srdcového svalu obvykle dôjde pri zvýšenej koncentrácii sodíkových iónov, ale podľa výsledkov, uvedených v publikácii Almén, Acta Radiologica Diagnosis 17, 439 až 448 (1976) na modeli žily v krídle netopiera pri stanovení vplyvu kontrastného prostredia na kontraktilitu hladkého svalu by bolo možné, že táto vlastnosť svalu je nevhodne ovplyvnená neprítomnosťou normálnych katiónov plazmy v obvyklej koncentrácii, to

SK 278621 Β6 znamená iónov sodných, draselných, horečnatých a vápenatých. Podľa výsledkov publikácie Šimon a ďalší, AJR 114, 801 až 816, 1972 prostriedkom na báze diatrizoátu je možné považovať za dokázané, že nebezpečie flbrilácie komôr pri angiografii srdca vzniká pri poklese koncentrácie sodných iónov v prostriedku značne pod hodnoty v normálnej plazme. Ďalšie výskumy obvykle dokázali, že k fibrilácii komôr dôjde pri poklese koncentrácie sodných iónov v prostriedku pod hodnotu 3,2 až 2,6 mM/liter, ako v publikácii Morris, Investigative Radiology 23, S127 až S129, 1988). Okrem toho bolo dokázané, že výskyt flbrilácie komôr je častý a najmä pri neiónových prostriedkoch, ako bolo uvedené v publikácii Piao a ďalší, Investigative Radiology 23, 466 až 470, 1988.

Po pridávaní vápenatých a horečnatých iónov k iónovým prostriedkom s obsahom katiónu sodného a katiónu meglumínu bolo dokázané, že vplyv na krvnú bariéru v mozgu je možné znížiť a rovnakým spôsobom je tiež možné znížiť toxicitu živočíchov pri vnútrožilovom podaní.

Aleje tiež možné dokázať, že po pridaní horečnatých a vápenatých iónov na úroveň, obvyklú v plazme, je možné spôsobiť nežiaduce zvýšenie výskytu arytmie, najmä flbrilácie komôr a súčasne tieto koncentrácie vápenatých iónov môžu taktiež spôsobiť až nevhodné zvýšenie sily sťahu srdcového svalu.

Skoršie výskumy dokázali, že prítomnosť sodných iónov v prostriedku má za následok zníženie tvorby agregátov červených krviniek v ľudskej krvi. V publikácii Zucker a ďalší, Investigative Radiology 23, S340 až S345, 1988 sa preto navrhuje doplniť neiónový prostriedok iohexol tak, aby obsahoval chlorid sodný v koncentrácii 15 mM/liter a tak, aby bolo možné znížiť zhlukovanie červených krviniek bez toho, aby súčasne došlo k nevhodnému zvýšeniu osmotického tlaku.

Bolo síce dokázané, že po doplnení plazmy iónmi je možné modifikovať biologické vplyvy prostriedkov na rôntgenologické účely, ale bolo tiež dokázané, že akékoľvek pridanie iónov k hypertonickému prostriedku zvýši hypertonicitu a v dôsledku toho aj osmotický tlak. To súhlasí s údajmi v literatúre, v ktorých sa uvádza, že pri prostriedkoch na toto použitie je možné znížiť výskyt flbrilácie komôr a agregáciu červených krviniek tak, že sa do týchto prostriedkov pridá malá koncentrácia sodných iónov a že výskyt nežiaducich zmien v kontraktilite svalových buniek j c možné upraviť tak, že sa pridajú katióny v koncentrácii, ktorá je bežná v plazme, ale tieto údaje nie sú v súlade so skoršími poznatkami a v niektorých prípadoch sú v rozpore s vhodným obsahom katiónov v týchto prostriedkoch.

Podľa WO-A-90/11094 bolo dokázané, že určité negatívne vplyvy neiónových prostriedkov, najmä výskyt arytmií ako fibrilácie komôr, zhlukovanie červených krviniek a pokles kontraktility srdcového svalu je možné obmedziť a dokonca vylúčiť tak, že sa pridá malé množstvo sodných iónov, napríklad 30 mM/liter a to najmä v prípade, že prostriedok je sám osebe hypertonický.

Teraz bolo dokázané, že nežiaduce účinky týchto prostriedkov pri angiografii je ešte možné ďalej obmedziť tak, že sa k prostriedku pridá určitá koncentrácia katiónov, bežných v plazme vo forme solí. Bolo najmä dokázané, že je možné ďalej obmedziť nepriaznivé účinky na silu kontrakcie srdcového svalu a na agregáciu červených krviniek, s veľkou pravdepodobnosťou je možné obmedziť aj výskyt arytmie.

V pokusoch in vitro na ľudskej krvi bolo dokázané, že inhibičný účinok na agregáciu červených krviniek po pridaní elektrolytov k uvedenému prostriedku je vyšší v prípade, že sa použije viac než jeden katión plazmy. Okrem toho je možné na živočíšnom modeli dokázať, že pridanie vápenatých iónov obmedzí tieto nevhodné vplyvy na silu kontrakcie srdcového svalu, a to pod hranicu, ktorú je možné dosiahnuť so sodnými iónmi. Ďalej je možné obmedziť alebo celkom vylúčiť pridaním vápenatých iónov zníženie sily kontrakcie srdca pri perfiizii srdca a to väčšou mierou, než po pridaní sodných iónov. Vápenaté ióny je však možné pridávať v pomerne malom množstve, obvykle má byť pomer vápenatých a sodných iónov rovnaký ako v plazme, aby nedošlo naopak k nežiaducemu zvýšeniu kontraktility a k výskytu arytmie. Na živočíšnom modeli je taktiež možné dokázať, že výskyt arytmie, ako flbrilácie komôr je možné ďalej obmedziť tak, že sa prostriedok doplní malým množstvom draselných a/alebo horečnatých iónov. Okrem toho bolo dokázané, že doplnok vo forme katiónov plazmy v tomto prostriedku, najmä na rôntgenologické účely, tiež znižuje vplyv týchto prostriedkov na pokles krvných bielkovín komplementov v séri. Ďalej bolo ešte dokázané, že doplnok katiónov alkalických zemín znižuje agregáciu červených krviniek ešte preukázateľnejšie než katióny alkalických kovov.

Podstata vynálezu

Uvedené nedostatky sú odstránené kontrastným prostriedkom obsahujúcim nosné prostredie vodnej povahy, prijateľné z fyziologického hľadiska a ktorého podstatou je, že vo vodnom nosnom prostredí obsahuje rozpustenú kontrastnú látku, výhodne neiónovú kontrastnú látku a taktiež výhodne kontrastnú látku s obsahom jódu na rôntgenologické účely. Prostriedok ďalej obsahuje zlúčeninu sodíka, prijateľnú z fyziologického hľadiska s koncentráciou sodných iónov 15 až 75 mM/1, výhodne 20 až 70 a zvlášť výhodne 25 až 35 mM/Ι. V tomto nosnom prostredí je rozpustená aspoň jedna z fyziologického hľadiska prijateľná vápenatá soľ a prípadne ešte aspoň jedna soľ zo skupiny fyziologicky prijateľných solí draselných a horečnatých, pričom celková koncentrácia vápenatých a draselných solí je až 0,8, výhodne 0,05 až 0,7, ešte výhodnejšie 0,1 až 0,6 a zvlášť 0,15 až 0,4 mM Ca2+/liter a až 2, výhodne 0,2 až 1,5, ešte výhodnejšie 0,3 až 1,2 a zvlášť 0,4 až 0,9 mM K/l a pomer sodných iónov k iónom vápenatým je vyšší než 60 a zvlášť výhodne vyšší než 100 až 250, pričom pomer sodných iónov k draselným iónom je výhodne taktiež vyšší než 15, výhodne vyšší než 20, ešte výhodnejšie vyšší než 30 a najmä vyšší než 25 až 80.

Osmotický tlak tohto prostriedku je aspoň 270, výhodne aspoň 280, ešte výhodnejšie aspoň 290 a zvlášť výhodne, najmä v prípade kontrastného prostriedku s pomerom 6 neiónového typu na rôntgenologické účely 290 až 320 mosm/kg vody.

Kontrastný prostriedok podľa vynálezu výhodne obsahuje horečnaté ióny v koncentrácii až 0,8, výhodne až 0,6, ešte výhodnejšie až 0,5 mM Mg/1, napríklad 0,5 až 0,4 alebo výhodne 0,1 až 0,25 mM Mg/1. Pri obsahu vápenatých aj horečnatých solí je pomer vápnika k horčíku výhodne aspoň 1,4, ešte výhodnejšie aspoň 1,5 a zvlášť je obsah rovný obsahu v normálnej plazme, ktorý je 2,9 alebo ho o niečo prevyšuje a je 3 až 8.

Vyváženosť pomeru sodných a vápenatých iónov v

I I;

prostriedku podľa vynálezu je zvlášť dôležitá tam, kde prostriedok obsahuje kontrastnú látku neiónového typu s nízkym pomerom alebo pri malej koncentrácii sodných iónov. Pomer sodných a vápenatých iónov je teda výhodne vyšší než 300/n, kde n znamená pomer v kontrastnom prostriedku, zvlášť vyšší než 350/n, ešte výhodnejšie vyšší než 375/n a najmä vyšší než 400/n.

Všeobecne je možné uviesť, že prostriedky podľa vynálezu budú obsahovať sodné ióny a ďalšie plazmatické katióny v nasledujúcom rozmedzí koncentrácie: 10 sodík 15 až 75 mM vápnik 0,05 až 0,6 mM draslík 0,0 až 2,0 mM horčík 0,0 až 0,4 mM

Prostriedky podľa vynálezu teda výhodne obsahujú 15 vyváženú zmes všetkých štyroch kovových katiónov plazmy a to sodných, vápenatých, draselných a horečnatých, je však možné doplniť aj zmes sodných a vápenatých iónov prípadne draselným alebo horečnatým iónom, najmä v uvedených rozmedziach. Bolo dokázané, že vá- 20 penaté ióny obmedzujú počiatočné zníženie sily sťahu srdcového svalu, ktoré sa vyskytujú v prostriedku s obsahom sodných iónov a kombinácia vápenatých iónov s ďalšími katiónmi plazmy nielen umožňuje dosiahnuť tento účinok pri nižšej koncentrácii vápenatých iónov než 25 použitím samotného vápnika, ale táto zmes má aj neočakávane výhodný vplyv na pokles výskytu arytmií.

Všeobecne je možné uviesť, že tam, kde koncentrácia sodných iónov v prostriedku je v hornej oblasti uvedeného rozmedzia, bude minimálny pomer sodných iónov k 30 iónom kovov alkalických zemín nižší než pri koncentrácii sodných iónov v oblasti dolnej hranice.

V prostriedku s pomerom 6 alebo vyšším, sú maximálne hodnoty pomeru medzi koncentráciami katiónov plazmy a sodného katiónu obvykle približne rovné porne- 35 ru v normálnej plazme, napríklad v rozmedzí 30 %, v prostriedku s nižším pomerom budú maximálne hodnoty pomeru katiónu plazmy k sodnému katiónu obvykle nižšie ako o 50 alebo aj 60 %, než je hodnota tohto pomeru v plazme (približne 0,017, 0,026 a 0,006 pre Ca, K a 40 Mg).

Pre nízky pomer v kontrastnom prostriedku sa pohybuje koncentrácia sodných iónov výhodne medzi 25 až 35 mM/Ι a pre ostatné katióny plazmy ide výhodne o tieto rozmedzia: 45

Ca 0,1 až 0,3, napríklad 0,1 až 0,2 mM K 0,0 až 1,2, zvlášť 0,3 až 0,9 mM, napríklad 0,3 až

0,6 mM

Mg 0,0 až 0,2, zvlášť 0,05 až 0,2 mM napríklad 0,1 mM.50

Dva zvlášť vhodné prostriedky s nízkym pomerom teda obsahujú katióny v tejto koncentrácii: Na30 mM

Ca 0,15 mM

K 0,90 mM alebo 0,40 mM55

Mg 0,10 mM.

Tieto koncentrácie a tieto rozmedzia sú zvyčajne vhodné pre prostriedky s nízkym pomerom pri akejkoľvek obvyklej koncentrácii jódu, napríklad 140 až 350 mg jódu/liter. 60

Pri prostriedkoch s vyšším pomerom je možné prostriedky s osmotickým tlakom pod 290 mosm/kg vody, t.j. prostriedky, ktoré sú hypoosmotické bez doplnku soli výhodne upraviť na izotonické alebo hypertonické prostriedky tak, že sa pridajú kovové soli samotné alebo sa 65 pridá ich kombinácia s fyziologicky prijateľnou, osmoticky aktívnou látkou, výhodne neiónového typu.

Neiónové osmoticky aktívne látky ako polyoly a najmä sacharidy alebo alkoholy typu cukrov, najmä hexitoly ako manitol, sorbitol, xylitol a glukóza môžu byť 5 zvyčajne použité v koncentrácii až 150 mM, výhodne až 100 mM ako napríklad 30 až 80 mM, čo zodpovedá osmotickému tlaku až 150 mosm/kg vody a podobne. Pri použití týchto osmoticky aktívnych látok sa súčasne výhodne použijú koncentrácie sodných, draselných, vápenatých a horečnatých iónov tak, ako boli uvedené pre prostriedky s nízkym pomerom, ide napríklad o tieto koncentrácie:

Na 25 až 35 mM, zvlášť 30 mM Ca 0,1 až 0,3 mM, zvlášť 0,1 až 0,2 mM

K 0,0 až 1,2 mM, napríklad 0,3 až 0,6 mM

Mg 0,0 až 0,2 mM, zvlášť 0,05 až 0,2 mM.

V tomto prípade sa použije dostatočné množstvo osmotickej látky (až 80 mM) tak, aby prostriedok bol izotonický alebo slabo hypertonický (až 320 mosm/kg vody). Výhodné príklady týchto prostriedkov pri pomere 6 (ako 150 mg jódu/ml) s obsahom katiónov sú ďalej uvedené:

Na 30 mM

Ca 0,15 mM

K 0,9 mM a 0,4 mM

Mg 0,1 mM manitol 80 mM

Tam, kde základný osmotický tlak pri prostriedkoch s vyšším pomerom je dostatočne blízky izotonickému tlaku, takže je možné dodať len kovové soli na dosiahnutie izotonického alebo slabo hypertonického prostriedku, sa zvyčajne použijú tieto koncentrácie: Na 65 až 75 mM

Ca 0,3 až 0,6 mM

K 0až2mM, zvlášť 0,5 až 2,0 mM Mg 0 až 0,4 mM, zvlášť 0,1 až 0,4 mM.

Výhodnými príkladmi takýchto prostriedkov s použitím kontrastných látok s pomerom 6 (ako 150 mg jódu/ml) a s obsahom katiónov približne 0,05 mM sú nasledujúce koncentrácie: Na 70 mM

Ca 0,4 až 0,6 mM, napríklad 0,4, 0,5 alebo 0,6 mM

K 1,5 mM

Mg 0,25 mM

Tam, kde sa použije prostriedok s vyšším pomerom (napríklad iodixanol) s vyššou koncentráciou, napríklad 250 až 340 mg jódu/ml, najmä 270 až 320 mg a zvlášť 320 mg jódu/ml, je možné pridať kovové soli v množstve, ktoré je malé, ale stále ešte dostatočné na to, aby prostriedok bol izoosmotický alebo len slabo hypcrosmotický, ide napríklad o nasledujúce koncentrácie: Na 15 až 20 mM

Ca 0,1 až 0,3 mM

K 0,0 až 1,2 mM, napríklad 0,0 až 0,4 mM

Mg 0,0 až 0,2 mM (napríklad Na 18,8 mM, Ca 0,3 mM, K 0 mM, Mg O mM alebo Na 18,8 mM, Ca 0,3 mM, K 0,6 mM, Mg 0,15 mM). Pri nižšej koncentrácii prostriedkov (ako 250 až 300, najmä 270 mg jódu/ml) je vhodnejšia táto koncentrácia katiónov:

Na 25 až 35 mM Ca 0,1 až 0,5 mM

K 0 až 1,2 mM, napríklad 0 až 0,6 mM Mg 0 a ž 0,2 mM (napríklad Na 32,4 mM, Ca 0,5 mM, K 0 mM, Mg 0 mM).

SK 278621 Β6

Vynález je teda založený na skutočnosti, že negatívne účinky zvýšenia osmotického tlaku v dôsledku doplnku prostriedku neiónového typu na rontgenologické použitie kombináciou katiónov kovov sú vyvážené kladným účinkom pokiaľ ide o minimalizáciu výskytu fibrilácie komôr a zhlukovania červených krviniek, ako aj poklesu kontraktílnej sily srdcového svalu.

Vynález je možné aplikovať najmä na prostriedky na rontgenologické účely s obsahom kontrastných látok s pomerom 3 až 6 tak, ako boli uvedené, ide zvlášť o iohexol, ioversol, iopamidol, iotrolan, ioxaglát a zvlášť iodixazol tak, ako boli opísané v GB 1 548 595, EP 83 964, BE 836 355, EP 33 426 a EP 108 638.

Ďalšie neiónové kontrastné látky na rontgenologické účely, ktoré je možné doplniť podľa vynálezu, sú: metrizamid (DE 2 031 724), iodecimol (EP 49 745), ioglucol (US 4 314 055), ioglucamid (BE 846 657), ioglunid (DE 2 456 685, iogulamid (DE 882 309), iomeprol (EP 26 281), iopentol (EP 105 752), iopromid (DE 2 909 439), iosarcol (DE 3 407 43), iosimid (DE 3 001 292), iotasul (EP 22 056) a ioxilan (WO-A-87/00757).

Prostriedky podľa vynálezu budú výhodne obsahovať látky s obsahom aspoň 100 mg jódu/ml. Okrem toho vzhľadom na to, že odchýlka od izotonického tlaku by mala byť minimalizovaná, je zvyčajne vhodné, aby osmotický tlak prostriedku podľa vynálezu bol nižší než 1 osm/kg vody, najmä 850 mosm/kg vody alebo nižší.

Sodné, vápenaté, draselné a horečnaté soli je možné pridávať do prostriedku podľa vynálezu vo forme solí s aniónmi, prijateľnými z fyziologického hľadiska. Ide najmä o anióny, bežné v plazme, ako chloridy, fosfáty a hydrogénuhličitany. Ale katióny je možné pridávať aspoň z časti tiež vo forme soli s fyziologicky prijateľným chelatačným činidlom, ako edetátom sodným alebo disodnovápenatým. Prostriedok podľa vynálezu je možné vyrobiť tak, že sa kontrastný prostriedok doplní soľami sodíka, draslíka, vápnika alebo horčíka a to v tuhej forme alebo už v roztoku alebo j c možné doplniť zmesi týchto solí alebo ich roztoky.

Spôsob výroby kontrastného prostriedku spočíva v tom, že sa zmieša, prípadne po dispergácii vo fyziologicky prijateľnom vodnom nosnom prostredí kontrastná látka, zdroj sodných iónov, vápenatá soľ, prijateľná z fyziologického hľadiska a prípadne ďalšia osmoticky účinná látka a prípadne aspoň jedná draselná alebo horečnatá soľ, prijateľná z fyziologického hľadiska a v prípade potreby sa výsledná zmes zriedi za vzniku prostriedku podľa vynálezu.

Prostriedky podľa vynálezu sú zvlášť vhodné na vnútrožilovú aplikáciu a zvlášť na zobrazenie srdca. Vynález teda poskytuje prostriedok na toto použitie, ktorý obsahuje kontrastný prostriedok, sodnú soľ, prijateľnú z fyziologického hľadiska, vápenatú soľ, prijateľnú z fyziologického hľadiska a prípadne ďalšiu osmoticky účinnú látku, prijateľnú z fyziologického hľadiska a prípadne draselnú alebo horečnatú soľ prijateľnú z fyziologického hľadiska.

Predbežné výskumy, uvedené vo WO-A-90/11094 dokázali, na pre prostriedky s obsahom iodixanolu alebo iohexolu bolo možné doplnkom 0,3 až 0,6 mM vápenatých iónov/liter alebo 0,2 mM vápenatých iónov/liter, ďalej zlepšiť vlastnosti týchto prostriedkov. Pokusné výsledky tiež dokázali, že rovnakým spôsobom je možné zlepšiť vlastnosti týchto prostriedkov tak, že sa tieto prostriedky okysličujú, napríklad sa nasýtia kyslíkom.

Vynález je síce aplikovaný najmä na neiónové prostriedky, je však možné ho aplikovať aj na iónové prostriedky, najmä prostriedky s obsahom jódu na rontgenologické účely, ako je ioxaglát (Gurbet SA, obchodný názov Hexabrix).

Vynález teda poskytuje aj prostriedok, ktorý obsahuje vodné nosné prostredie, prijateľné z fyziologického hľadiska s rozpusteným kontrastným prostriedkom iónového typu, ako je ioxaglát, tento prostriedok ďalej obsahuje sodné a vápenaté a/alebo draselné ióny a prípadne aj horečnaté ióny, koncentrácia sodných iónov je až 160 mM (zvlášť 130 až 150 mM), vápenatých iónov až 1,6 mM, (zvlášť až 1,3 a najmä 1,2 mM), draselných iónov až 4,5 (zvlášť 4 mM). Tento prostriedok (ako ioxaglát s obsahom 330 mg jódu/ml, 140 mM Na, 1,2 mM Ca a 4 mM K) bude výhodne obsahovať aj horečnaté ióny v koncentrácii až 1 mM, zvlášť 0,8 mM.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Kontrastný prostriedok

Zloženie:

iohexol* (140 mg jódu/ml) chlorid sodný do 30 mM Na⁺/liter chlorid vápenatý do 0,15 mM Ca²*/liter chlorid draselný do 0,4 mM K71iter chlorid horečnatý do 0,10 mM Mg²⁺/liter ^Xiohexol sa dodáva pod názvom Omnipaque (Nycomed AS).

Tuhé chloridy sa rozpustia v iohexole do požadovanej koncentrácie katiónov. Prostriedky s obsahom iohexolu pri koncentrácii 270, 300 a 350 mg jódu/ml a prostriedku s obsahom chloridu draselného do 0,9 mM draselných iónov/1 je možné vyrobiť analogickým spôsobom. Potrebné riedenie je možné urobiť vodou na injekčné účely.

Príklad 2

Kontrastný prostriedok

Zloženie:

iodixanol (150 mg jódu/ml) chlorid sodný do 30 mM Na⁺/liter chlorid vápenatý do 0,15 mM Ca²71iter chlorid draselný do 0,4 mM K⁺/liter chlorid horečnatý do 0,10 mM Mg²⁺/liter manitol do 80 mM/liter

Chloridy a manitol sa rozpustia v iodixanole (Nycomed AS). Prostriedky s obsahom iodixanolu so 180 mg jódu/ml a mM K+/1 je možné vyrobiť analogickým spôsobom. Potrebné zriedenie je možné urobiť vodou na injekčné účely.

Príklad 3

Kontrastný prostriedok

Zloženie:

iodixanol (150 mgjódu/ml) chlorid sodný prostriedky s obsahom chloridu draselného do 0,9 do 70 mM Na⁺/liter chlorid vápenatý do 0,4 mM Ca²⁺/liter chlorid draselný do 1,5 mM K⁺/liter

I

SK 278621 Β6 chlorid horečnatý do 0,25 mM Mg²⁺/liter

Chloridy sa rozpustia v iodixanole (Nycomed AS). Prostriedok s obsahom chloridu draselného do 0,5 mM vápenatých iónov v litri sa vyrobí analogickým spôsobom. Potrebné zriedenie je možné urobiť vodou na injekčné účely.

Príklad 4

Kontrastný prostriedok

Zloženie:

iodixanol (320 mg jódu/ml) chlorid sodný do 30 mM Na⁺/liter chlorid vápenatý' do 0,15 mM Ca²⁺/liter chlorid draselný do 0,40 mM K⁺/liter chlorid horečnatý' do 0,10 mM Mg²⁺/liter.

Chloridy sa rozpustia v iodixanole (Nycomed AS). Akékoľvek potrebné zriedenie sa vykoná vodou na injekčné účely. Prostriedky s obsahom iodixanolu s 270 mg jódu/ml a prostriedky s obsahom chloridu draselného do 0,9 mM K⁺/l je možné vyrobiť analogicky.

Príklad 5

Kontrastný prostriedok

Zloženie:

iodixanol (270 mg jódu/ml) chlorid sodný do 32 mM Na⁺/liter chlorid vápenatý do 0,5 mM Ca²⁺/liter.

Chloridy sa rozpustia v iodixanole (Nycomed AS). Akékoľvek potrebné zriedenie sa vykoná vodou na injekčné účely. Prostriedky s obsahom iodixanolu s 320 mg jódu/ml sa vyrobia analogicky.

Príklad 6

Kontrastný prostriedok

Zloženie:

iodixanol (150 mg jódu/ml) chlorid sodný do 70 mM Na'/liter chlorid vápenatý do 0,6 mM Ca²⁺/liter.

Chloridy sa rozpustia v iodixanole (Nycomed AS). Akékoľvek potrebné zriedenie sa vykoná vodou na injekčné účely.

Príklad 7

Kontrastný prostriedok

Zloženie:

iodixanol (320 mg jódu/ml) chlorid sodný do 18,8 mMNa⁺/liter chlorid vápenatý do 0,3 mM Ca²⁺/liter.

Chloridy sa rozpustia v iodixanole (Nycomed AS). Akékoľvek potrebné zriedenie sa vykoná vodou na injekčné účely. Prostriedok s obsahom sodných iónov 30 mM/liter je možné vyrobiť analogicky.

Príklad 8

Kontrastný prostriedok

Zloženie:

ioversol (300 mg jódu/ml) chlorid sodný do 30 mM Na⁺/liter chlorid vápenatý do 0,15 mM Ca²⁺/liter chlorid draselný do 0,40 mM K⁺/liter chlorid horečnatý do 0,10 mM Mg²⁺/liter

Chloridy sa rozpustia v ioversole (Mallinckrodt, Inc.) a akékoľvek potrebné zriedenie sa vykoná vodou 5 na injekčné účely. Prostriedok s obsahom chloridu draselného do 0,9 mM K⁺/l je možné vyrobiť analogicky.

Vplyv pridaných iónov plazmy na zmenu sily kontrakcie srdcového svalu po injekcii veľkého množstva kontrastného prostriedku.

Vápnik

Boli dokazované zmeny v sile kontrakcie svalu srdca po injekcii prostriedku s obsahom sodných iónov bez vápenatých iónov, s obsahom vápenatých iónov pod ú15 rovňou, obvyklou v plazme a s obsahom rovnakým ako v plazme tak, že boli stanovené percentuálne zmeny v porovnaní s hodnotami, ktoré boli zistené v kontrolných obdobiach. Pokusy boli vykonávané v ľavej komore, bol meraný tlak v tejto komore (delta LVDP) v priebehu 2 20 až 3 sekúnd a na konci doby (4 až 5 sekúnd), počas ktorej bol sval vystavený vplyvu 0,5 ml kontrastného prostriedku s obsahom iodixanolu (150 mg jódu/ml), sodných iónov v koncentrácii 70 mM/Ι vo forme NaCl a 0, 0,2, 0,4, 0,6, 0,9 a 2,4 mM/Ι vápenatých iónov vo forme 25 chloridu vápenatého, k pokusu bolo používané izolované premyté srdce krysy (Langendorffov preparát).

Tabuľka I

Koncentrácia iónov plazmy

Na (nN/1)	Ca (kM/1)	delta LVDP (»)^xv priebehu pokusu	na konci pokusu
70	0	-49,4 ± 2,7	-52.2 * 4.3
70	0.2	-31,3 t 2.0	-48,3 ± 5.0
70	0.4	-24,6 ± 1,8	-24.3 £ 2.3
70	0.6	-16,2 t 1,8	-17,6 t 2,9
70	0,9	-6,8 t 1,8	+0 ,5 £ 1,7
• 70	2,4	+31,2 t 1,1	+64,4 ± 4,7 1

^x priemer ± smerodajná odchýlka, n = 6

Taktiež bol sledovaný vplyv 0, 0,1, 0,2 a 0,3 mM Ca/1 vo forme chloridu vápenatého na prostriedok s obsahom iohexolu so 140 mg jódu/ml a sodných iónov v koncentrácii 30 mM/Ι ako NaCl po injekcii 1 ml prostriedku.

Tabuľka II

Koncentrácia iónov v plazme

Na (eM/1)	Ca (ntM/1)	delta LVDP (»)* v priebehu pokusu	na konci pokusu
30	0	•24.3 ± 3,8	-29.8 i 5.0
30	0,1	11,5 ± 2,2	-3.9 * 3,6
30	0.2	-5.3 t 2.2	-7.4 ± 4.4
30	0,3	+3,1 ± 2,5	+17,7 ±3,5

* priemer ± smerodajná odchýlka, n = 6

Podobne bol sledovaný vplyv vápenatých iónov na 60 prostriedky s vyššou koncentráciou jódu, bolo použitých 0,25 ml prostriedku s obsahom iodixanolu 300 mg jódu/ml, sodných iónov 24 mM/Ι ako NaCl a 0, 0,2 a 0,4 mM Ca/1 ako chlorid vápenatý.

SK 278621 Β6

Tabuľka III

Koncentrácia iónov v plazme

Tabuľka VII

Iodixanol so 150 mgjódu/ml

Na (nM/1)	Ca (nM/1)	delta LVDP (»)^xv priebehu pokusu	na konci pokusu
24	0	-25,9 ± 1,8	-28,8 ±	3,4
24	0,2	-24,7 * 1.5	-24.7 ±	2,6
24	0,4	-14,3 * 1,7	-7,3 ±	1.1

^x priemer ± smerodajná odchýlka, n = 6

Podobne bol sledovaný vplyv vápenatých iónov v prostriedkoch, v ktorých bol osmotický tlak zvýšený manitolom, boli použité injekcie 1 ml prostriedku, ktorý obsahoval iodixanol so 150 ml jódu/ml, sodné ióny 30 mM/1 ako NaCl, manitol do tlaku 80 mosm/kg vody a 0, 0,1, 0,2 a 0,3 mM Ca/1 ako chlorid vápenatý.

koncentrácia	iônev	r plazme	delta LVDP W^KXpri pokuse
Na M/l	Ca nM/1	K nM/1	Mg nM/1	na konci pokusu
70	0	0	0	-49,9 i 2.5	-74,9 ± 2,0
70	0.60	0	0	-10,0 * 1,9	-15,1 * 1,4
70	0.40	1.3	0,25	-11,0 x 0,8	-21,2 i 2.0
30*	0,15	0.4	0.1	-4.2 t 1.1	•2.2 t 2,0

^x plus 80 mosm/kg vody manitolu ^xx priemer ± smerodajná odchýlka, n = 6.

Tabuľka VIII

Iodixanol so 320 mgjódu/ml

Tabuľka IV

Koncentrácia iónov v plazme

Na (mM/1)	Ca (mM/1)	delta LVDP (»)* v priebehu pokusu	na konci pokusu
30	0	-22,1 * 0,7	-39,6 * 1,5
30	0,1	-14,6 ± 1,2	-16,3 i 2,2
30	0,2	-8,2 t 0,3	-4,7 ± 2,4
3Q	0.3	+3,8 i 2,0	+6,8 * 3,6

^x priemer ± smerodajná odchýlka, n = 6

Ďalšie plazmatické katióny

Použitím toho istého živočíšneho modelu bol sledovaný vplyv ďalších katiónov plazmy vo forme chloridov na prostriedky s obsahom sodných iónov, bol použitý 1 ml prostriedku s obsahom iohexolu so 140 a 350 mg jódu/ml a iodixanolu so 150 a 320 mg jódu/ml.

Tabuľka V

Iohexol so 140 mg jódu/ml

koncentrácia Iónov v plazme	delta LVDP («)* pri pokuse	na konci pokusu
Na •M/l	Ca M/l	K M/I	«8 H/l
30	0	0	0	-23.0 * 3.1	-28.4 i 4.1
30	0,1	0,30	0,10	-11,5 ± 2.6	-10,0 í 4,1
30	0.15	0,40	0,10	-1,9 * 0,7	+7,3 í 2,0
30	0,20	0,60	0,20	-2,5 á 2,4	+6,0 t 5.9
30	0,25	0,80	0,12	-1.9 ± 2,7	+20,4 i 3,5

* priemer ± smerodajná odchýlka, n = 6

Tabuľka VI

Iohexol so 350 mgjódu/ml

koncentrácia	iónov v plazme	delta LVDP pri pokuse	na konci pokusu
Na mM/1	Ca nM/1	K mM/1	Mg mM/1
30	0	0	o*	-63.0 i 0,6	-84,0 ± 0,5
30	0,15	0,40	0,10^X3t	46.7 ± 1.1	-62.8 * 1.7

^x n = 30 ^xx n = 6 ^xxx priemer ± smerodajná odchýlka.

koncentrácia	iónov	t plazme	delta LVDP (»)
Na nM/1	Ca mM/1	K mM/1	Mg mN/1	pri pokuse	na konci pokusu
18,8	0	0	0	-31.6 * 2,1	-49,9 = 2.8
18.8	0,3	0	0	-21,7 ± 1,4	-26.9 s 2,5
30	0,15	1.4	0,1	-33,8 * 2.2	•45.8 ± 2.2

* priemer ± smerodajná odchýlka, n = 6.

Vplyv pridaných katiónov na výskyt arytmie

Vápnik

Na izolovanom králičom srdci bol sledovaný vplyv pridaných sodných iónov vo forme chloridu sodného alebo vplyv týchto iónov spolu s vápenatými iónmi v množstve nižšom než v plazme po ich pridaní ku kontrastným prostriedkom. Sledované boli elektrofyziologické vplyvy prostriedkov po injekčnom podaní v množstve, ktoré slabo prevyšuje objem, použitý na angiografické účely.

prostriedok g J/ml	Na mM/1	Ca mM/1	* VF	% ES	* TD
iohexol (350)	30	0	0	0	0
	30	0,1	0	0	0
	30	0.2	0	0	0
	30	1.2	50	21	71
iodixanol (320)	19	0	0	0	0
	19	0.3	0	0	0

VF = fibrilácia komôr

ES = mnohonásobné extrasystoly TD = celkové poruchy činnosti Použitý objem = 7,5 ml.

Ďalšie plazmatické katióny

Skutočnosť, že nie je žiaduce pridávať vápenaté a horečnaté ióny v koncentrácii, bola dokázaná pre iohexol s 350 mg jódu/ml, ako je zrejmé z tabuľky IX a z nasledujúcich tabuliek XI a XII a tiež pre iodixanol s 320 mg jódu/ml, ako bude zrejmé z ďalej uvedenej tabuľky X. Pri pokusoch z tabuliek XI a XII boli použité väčšie objemy prostriedkov, aby bolo možné zaistiť výskyt arytmie a tak aj súčasne dokázať ochranný vplyv rôznych katiónov.

SK 278621 Β6

Tabuľka X

Iodixanol s 320 mg jódu/ml

Na bM/1	Ca H/l	«8 M/l	« VF	% ES	% TD
28	a	0	0	O	0
28	2,5	0,95	67	33	100
19	1.2	0.6	30		30

Vstreknutý objem = 15 ml

Tabuľka XI lohexol s 350 mg jódu/ml

Na nM/1	Ca mn/i	Mg mM/l	K raM/1	% VF
30	0,15	0	0	20
30	0,15	1,2	0,4	90

Vstreknutý objem = 15 ml

Tabuľka XII lohexol s 350 mg jódu/ml

Na dM/1	Ca mM/l	Mg mM/l	K coM/1	% VF
30	0,15	0	0	40
30	0,15	0,1	0	30
30	0,15	0	0,4	20
30	0,15	0	0,9	10
30	0,15	0,1	0,4	15
30	0,15	o.l	0.9	10

Vstreknutý objem = 15 ml.

Na šestnástich izolovaných králičích srdciach bol dokázaný vplyv pridania vápenatých, horečnatých a draselných katiónov ku kontrastnému prostriedku pri vstreknutí veľkého množstva týchto prostriedkov.

ml iohexolu s koncentráciou 350 mg jódu/ml spôsobilo fibriláciu komôr alebo asystóliu u 14 zo 16 sŕdc (87,5 %).

ml iohexolu s koncentráciou 350 mg jódu/ml s 30 mM/l chloridu sodného spôsobilo fibriláciu komôr alebo asystóliu na štyroch zo šestnástich sŕdc (25,0 %).

ml iohexolu s koncentráciou 350 mg jódu/ml s pridaním 30 mM/liter chloridu sodného, 0,15 mM/liter chloridu vápenatého, 0,4 mM/liter chloridu draselného a 0,1 mM/l chloridu horečnatého spôsobilo fibriláciu komôr alebo asystóliu len na jednom zo šestnástich sŕdc (6 %).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Kontrastný prostriedok, obsahujúci fyziologicky prijateľné vodné nosné médium, vyznačujúci sa t ý m , že v tomto nosnom médiu je rozpustené neiónové kontrastné činidlo, sodná soľ poskytujúca koncentráciu (A) sodných iónov 15 až 75 mM Na⁺, vápenatá soľ poskytujúca koncentráciu (B) vápenatých iónov 0,05 až 0,8 mM Ca²⁺, pričom pomer koncentrácií (A) a (B) je väčší než 60 a voliteľne tiež najmenej jedna soľ, vybraná z draselných a horečnatých solí, pričom celková koncen trácia uvedenej draselnej soli je do 2 mM K, pričom uvedenými soľami sú chloridy, fosforečnany alebo hydrogénuhličitany.
2. Kontrastný prostriedok podľa nároku 1, v y z n a č u j ú c i sa tým, že obsahuje uvedenú vápenatú soľ v koncentrácii 0,05 až 0,7 mM Ca²⁺.
3. Kontrastný prostriedok podľa nároku 1, v y značujúci sa tým, že obsahuje uvedenú vápenatú soľ v koncentrácii 0,1 až 0,6 mM Ca²⁺.
4. Kontrastný prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž 3, vyznačujúci sa tým, že obsahuje uvedenú draselnú soľ v koncentrácii 0,2 až 1,5 mMK⁺.
5. Kontrastný prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž 3, vyznačujúci sa tým, že obsahuje uvedenú draselnú soľ v koncentrácii 0,3 až 1,2 mMK⁺.
6. Kontrastný prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž 5, vyznačujúci sa tým, že obsahuje uvedenú horečnatú soľ v koncentrácii do 0,8 mM Mg²⁺.
7. Kontrastný prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž 5, vyznačujúci sa tým, že obsahuje uvedenú horečnatú soľ v koncentrácii 0,05 až 0,4 mM Mg²⁺.
8. Kontrastný prostriedok podľa kotréhokoľvek z nárokov laž 7, vyznačujúci sa tým, že obsahuje jódované rôntgenové kontrastné činidlo.
9. Kontrastný prostriedok podľa nároku 8, vyzná í u j ú c i sa tým, že obsahuje kontrastné činidlo, vybrané z iohexolu, ioversolu, iopamidolu, iotrolánu, ioxaglátu a iodixanolu.
10. Kontrastný prostriedok podľa nároku 8 alebo 9, vyznačujúci sa tým, že uvedené sodné, vápenaté, draselné a horečnaté soli sú prítomné v koncentráciách 25 až 35 mM Na⁺, 0,1 až 0,3 mM Ca²', 0,3 až 1,2 mM K+ a 0,05 až 0,2 mM Mg2+, pričom tam, kde uvedené kontrastné činidlo je v pomere 60 alebo väčšom, uvedené médium obsahuje ďalšie fyziologicky prijateľné osmoaktívne činidlo.
11. Kontrastný prostriedok podľa nároku 8 alebo 9, vyznačujúci sa tým, že uvedené sodné, vápenaté, draselné a horečnaté soli sú prítomné v koncentráciách 65 až 75 mM Na⁺, 0,3 až 0,6 mM Ca²⁺, 0,5 až 2,0 mM K⁺ a 0,1 až 0,4 mM Mg²⁺.
12. Kontrastný prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov lažll,vyznačujúci sa tým, že má osmolalitu 290 až 320 mosm/kg H₂O.