RO111543B1

RO111543B1 - Mediu de contrast

Info

Publication number: RO111543B1
Application number: RO92-01165A
Authority: RO
Inventors: Baath Lars; Torsten Almen; Nesheim Oksendal Audum; Jynge Per
Original assignee: Nycomed Imaging As
Priority date: 1990-03-09
Filing date: 1991-03-07
Publication date: 1996-11-29
Also published as: PT96978A; CN1056058A; FI923962A0; GR3033898T3; USRE36418E; LV10058A; HU9202870D0; ES2090315T5; OA09667A; IE76916B1; HRP930773B1; DZ1506A1; SK278621B6; CZ285071B6; AU7345191A; EP0521880A1; DE69121562T2; NO304352B1; NO923485D0; FI923962A

Description

Invenția se referă la un mediu de contrast, în special la un mediu de contrast neionic pentru raze X.

In general, mediile de contrast sunt împărțite în două grupe, așa numitele medii de contrast ionice și neionice. In acestea, agentul de contrast, în fluidul purtător, este respectiv în formă ionică sau în formă moleculară sau specifică.

Mediile de contrast pot fi administrate în procedeele medicale de obținere a imaginilor, de exemplu cu raze X, rezonanță magnetică și ultrasunete pentru a îmbunătăți imaginea de contrast în vizualizarea unui subiect (corp uman sau animal).

Contrastul rezultat sporit dă posibilitatea diferitelor organe, tipuri de țesuturi sau compartimente ale corpului să fie observate sau identificate mai clar.

In imaginile cu raze X, mediile de contrast funcționează prin modificarea caracteristicilor de adsorbție a razelor X, în zonele din corp în care ele sunt distribuite. Mediul de cotrast pentu rezonanță magnetică funcționează în general prin modificarea timpilor de relaxare caracteristici T_q și T_P a nucleurilor, în general protoni de apă, de la semnalele de rezonanță ale căror imagini sunt generate, iar mediul de contrast pentru ultrasunete funcționează prin modificarea vitezei sunetului sau densității în părțile corpului în care acestea se distribuie.

Utilizarea unui material ca mediu de contrast este determinată într-o mare măsură de toxicitatea sa și de oricare alte efecte adverse, pe care le poate avea asupra subiectului la care este administrat. Deoarece mediile de contrast sunt folosite convențional pentru utilizări de diagnosticare mai degrabă decât pentru obținerea unui efect direct terapeutic, când se creează noi medii de contrast, este o dorință generală să se realizeze mediile având un efect cât mai mic asupra mecanismelor biologice variate ale celulelor sau ale corpului, astfel încât va conduce în general la toxicitate cât mai scăzută și efecte clinice adverse scăzute.

Toxicitatea și efectele adverse ale mediului de contrast sunt determinate de componenții mediului, adică solventul sau purtătorul ca și agentul de contrast și componenții lui (de exemplu ionii unde este ionic) și metaboliții.

Au fost identificați următorii factori majori cu contribuție la toxicitatea mediilor de contrast și la efectele adverse:

- chematoxicitatea agentului de contrast;

- osmolalitatea mediului de contrast și compoziția ionică (ori lipsa acesteia] a mediului de contrast.

Astfel, în angiografia coronară, de exemplu, injectarea mediilor de contrast în sistemul circulator a fost asociat cu câteva efecte serioase la funcția cardiacă, efecte suficient de severe, astfel încât să limiteze folosirea anumitor medii de contrast în angiografie.

In această procedură, pentru o perioadă de timp scurtă un bol de mediu de contrast curge mai degrabă decât sângele prin sistemul circulator și diferențele între natura chimică și fizicochimică a mediului de contrast și sânge pot da naștere la creșteri ale efectelor nedorite, cum ar fi aritmia, QT-prelungire și în special reducerea forței de contracție cardiacă și efectul de fibrilație ventriculară. S-au făcut multe investigații privind efectele negative asupra funcției cardiace datorate mediilor de contrast din sistemul circulator, în timpul angiografiei, aceasta pentru reducerea sau eliminarea acestor efecte.

S-a constatat că mediile de contrast moderne, neionice cu osmalitate scăzută nu prezintă efecte adeverse și toxice semnificative și sunt astfel foarte potrivite pentru cei mai mulți pacienți.

Mai multe medii de contrast pentru raze X convenționale conțin ca agent de contrast iodul (Iodul care are o greutate atomică relativ mare în concordanță are o secțiune transversală mare la razele X],

Astfel, mediul de contrast folosit în angiografie poate avea o concentrație de iod de 250...450 mg. l/ml și la a

RO 111543 Bl cest nivel de concentrație a agenților de contrast de proporție 1,5 (cum ar fi diatrizoat, iotalamat, ioxitalamat, iodamidă și metrizoat] are o osmolalitate de la 9 ori mai mare decât plasma umană normală; agenții de contrast ionici de proporție 3 (de exemplu ioxaglat) sau agenții de contrast neionici de proporție 3 (de exemplu metrizamid, iopramid, iopentol.iopamidol și iohexol] au o osmalalitate de aproximativ o jumătate și agenții de contrast neionici de proporție (de exemplu iotrolan și iodixanol) prezintă o osmolalitate de aproximativ un sfert față de a agenților de contrast ionici de proporție 1,5 la aceeași concentrație de iod. Agenții de contrast neionici de raport 6 pot fi folosiți chiar la concentrații hipotonice ale iodului.

Prin raport 3 în paragraful de mai sus se înțelege că raportul atomilor de iod la particulele agentului de contrast (ioni ori molecule] este 3. Raportul 1,5 ionic și raportul 3 neionic al agenților de contrast conțin în general o jumătate de triiodofenil și la raportul 3 ionic și raportul 6 neionic agenții de contrast conțin în general două jumătăți de triiodofenil.

Astfel, pentru cele mai multe cazuri, la concentrațiile de iod, de exemplu de 250 mg l/ml, mediile de contrast pentru raze X vor fi hipertonice. Această hipertonicitate determinând efete osmotice, cum ar fi pierderea apei din celulele roșii ale sângelui, celule endoteliale și celelele mușchiului inimii și ale vaselor de sânge. Pierderea apei produce rigidizarea celulelor roșii ale sângelui, iar hipertonicitatea, chemotoxicitatea și forma ionică neoptimă, separat sau împreună, reduc forța de contracție a celulelor musculare și cauzează dilatarea vaselor de sânge subțiri ceea ce are ca rezultat scăderea presiunii sângelui.

Există astfel o rezistență, în general, la adaugarea ionilor la mediile de contrast izotonice sau deja hipertonice, deoarece aceștia vor crește hipertonicitatea și astfel vor crește efectele osmotice.

Totuși, așa cum a fost menționat mai sus, un factor important ce contri4 buie la toxicitatea și efectele adverse ale mediilor de contrast, este forma ionică sau lipsa totală de ioni în mediul de contrast. Din necesitate, mediile de contrast ionice conțin contraioni, în general contracationi, la ionii iodurați care în mod convențional sunt anioni.

S-au făcut multe cercetări în compoziția cationică a acestor medii de contrast și deși comercial cationii sunt deseori sodiu (Na⁺) și/sau meglumină (Meg⁺), pot fi incluși de asemenea ionii plasmei, cum ar fi calciu, potasiu și magneziu.

In general este acceptat faptul că reducerea forței de contracție a mușchiului cardiac este mai severă prin creșterea concentrației ionului de sodiu, rezultatele lui Almen (vezi Acta Radiologica Diagnosis 17: 439...448 (1976] pe un model de nervură de aripă de liliac pentru determinarea efectului mediilor de contrast asupra contractilității mușchilor netezi, sugerează că absența concentrației cationilor plasmei normale (sodiu, potasiu, magneziu și calciu) afectează în mod advers contractilitatea mușchilor. Rezultatele lui Simon și colaboratorii (AJR 114: 801...816 (1972)1 pentru mediile de contrast bazate de diatrizoat arată că este un pericol de fibrilație ventriculară în angiografia coronară când concentrația ionului de sodiu în mediul de contrast respectiv scade sub nivelele din plasma normală.

Cercetările ulterioare au arătat în general că fibrilația ventriculară apare unde concentrațiile ionului de sodiu în mediile de contrast scad sub aproximativ

3,2 la 2,6 mM (vezi Morris, Investigative Radiologa 23: S127-S129 (1988], Au fost de asemenea preocupări în ceea ce privește incidența fibrilației ventriculare la mediile de contrast neionice, care pot fi neacceptabil de mari (vezi Piao et al., Investigative Radiology 23, 466...470 (1988],

Prin adăugarea ionilor de calciu și magneziu la mediile de contrast ionice conținând cationi de sodiu și meglumină, s-a constatat că efectele asupra barierei sângelui din creier pot fi micșorate și toxicitatea acută intravenoasă poate fi de

RO 111543 Bl asemenea redusă.

Totuși investigațiile ulterioare au arătat că adiția ionilor de magneziu sau calciu poate determina surprinzător creșteri nedorite în fenomenul de aritmie, fibrilație ventriculară particulară, și astfel de nivele de calciu pot determina creșteri ale forței de contracție cardiacă.

Cele mai recente cercetări au arătat că prezența ionilor de sodiu în mediile de contrast are drept rezultat agregarea scăzută de eritrocite.

Zucker și colaboratorii (vezi Investigative Radiology 23: S34O-S345 (1988) au sugerat că mediul de contrast cu iohexol pentu raze X, neionic, putea fi formulat cu conținut de sodiu, adăugat ca NaCl, la o concentrație de 15 mM pentru a reduce aglomerarea de celule roșii din sânge fără să determine simultan o creștere mare inacceptabilă a osmolalității.

Totuși, în timp ce investigațiile au arătat că adăugarea ionilor de plasmă la mediile de contrast pentru raze X poate modifica efectele biologice ale unor astfel de medii, este recunoscut, așa cum s-a menționat mai sus, că orice adaos de ioni la o compoziție hipertonică va crește hipertonicitatea și ca rezultat vor crește efectele osmotice. In consecință, în timp ce literatura arată că la mediile de contrast neionice incidența fibrilației ventriculare și aglomeratul de celule roșii ale sângelui poate fi micșorat prin încorporarea în interiorul acestora a unor concentrații mici de sodiu și aceste schimbări nedorite în forța de contracție a celulei musculare poate descrește prin introducerea concentrațiilor normale a cationilor de plasmă, literatura nu precizează conținutul optim de cation al mediului de contrast:

Este cunoscut din stadiul tehnicii, că efectele negative ale agenților de contrast neionici, în particular fenomenul de aritmie (de exemplu, fibrilație ventriculară, aglomeratul de celule roșii din sânge și micșorerea forței de contracție cardiace) pot fi reduse sau eliminate prin introducerea de concentrații relativ mici de ioni de sodiu, de exemplu aproximativ mM.

Astfel, este cunoscut un mediu de contrast constituit dintr-un agent de contrast pentru raze X iodurat, neionic selectat dintre METRIZAMIDĂ, IOPROMID, IOPENTOL, I0PAMID0L, IOHEXOL, IOVERSOL, IOTROLAN și I0DIXAN00L având o concentrație de iod de cel puțin 100 mg l/ml în asociere cu ioni de sodiu în concentrație de 20...60 mM /1 cu condiția ca atunci când mediul de contrast conține citrat de sodiu, concentrația ionului de sodiu este de cel puțin 26 mM, iar atunci când agentul de contrast este ioversol, concentrația ionului de sodiu este în intervalul 26...36 mM, și are o osmolalitate mai mică de 1 osm/kgK_aO.

Problema, pe care o rezolvă invenția de față, constă în aceea că, efectele nedorite ale mediilor de contrast în angiografie pot fi reduse mai mult prin introducerea de anumite concentrații de săruri ale cationilor din plasmă.

Astfel s-a constatat, prin teste in vitro pe sângele uman că efectul de inhibare a aglomeratului de celule roșii din sânge prin adăugarea electroliților la mediile de contrast pentru raze X este mai mare, este folosit mai mult de un cation de plasmă. Mai mult decât atât, în modelele animale, s-a constatat că introducerea calciului a produs o descreștere mai mare a efectelor adverse la forța de contracție cardiacă mai presus decât cele realizate cu sodiu singur.

Intr-un mod mai special, prin introducerea calciului, reducerea forței de contracție cardiacă inițială în timpul perfuziei coronare care poate avea loc cu sodiu și conținând medii de contrast poate fi redusă sau eliminată substanțial.

Adiția calciului trebuie să fie în cantități relativ mici (în general raportul calciu la sodiu are să fie sub cel din plasmă) să evite creșterile nedorite ale forței de contracție cardiace și să evite creșterea fenomenului de aritmie. In modelele animale s-a găsit de asemenea că incidența de aritmie (de exemplu fibrilația ventriculară) poate fi mult redusă prin introducerea în astfel de medii de *

RO 111543 Bl contrast a unor cantități relativ mici de potasiu și/sau magneziu.

Mai degrabă, se poate spune că includerea cationilor existenți în plasmă în mediile de contrast, în particular în 5 mediile de contrast neionice pentru raze X, servește la reducerea efectului, astfel de medii reducând concentrația serică a proteinelor complementare din sânge.

Mai mult decât atât, s-a constatat că io efectul cationilor de metale alcalinopământoase din plasmă asupra reducerii aglomeratului de celule roșii din sânge să fie mai pronunțat decât acela al cationilor de metale alcaline din plasmă. 15 Mediul de contrast, conform invenției, este constituit dintr-un agent de contrast neionic sau un agent de contrast ionic cu iod, al cărui raport de iod este 3 sau mai mare; ce poate fi ales 20 dintre iohexol, ioversol, iopamidol, iotrolan, iodixanol și ioxaglate; o sare de sodiu care asigură o concentrație a ionului de sodiu (A) între 15 și 75 mM Na, de preferință 20 la 70 mM și în 25 special 25 ... 35 mM; o sare de calciu care asigură o concentrație a ionului de calciu (B) într 0,05 și 0,8 mM Ca, de preferință 0,05...0,7 mM și în special 0,1...0,6 mM; raportul concentrațiilor 30 (A) și (B) fiind mai mare de 55; și eventual cel puțin o sare aleasă dintre sărurile de potasiu și magneziu, concentrația totală a sării de potasiu fiind până la 2 mM K, de preferință 0,2 la 1,5 mM 35 și în special 0,5...1,2 mM; iar sărurile fiind cloruri, fosfați sau bicarbonați.

Mediile de contrast ale prezentei invenții de preferință conțin săruri de magneziu la o concentrație mai mare de 40 0,8 mM Mg, de preferință mai mari de 0,6 mM Mg, în special mai mari de 0,5 mM Mg, de exemplu 0,05 la 0,4 mM Mg sau mai preferabil 0,1 la 0,25 mM Mg. 45

De preferință, osmolalitatea mediului de contract este cel puțin 270 în special cel puțin 280, mai de preferință cel puțin 290 și în special preferabil (în particular în cazul în care agentul de 50 contrast este în proporție de 6 agent de contrast ne-ionic pentru raze X) 290 ...

320 mosm/kg H₂0.

Avantajele oferite de mediul de contrast, conform invenției, constau în reducerea în limitele minimizării efectului de fibrilații ventriculare, aglomerarea de celule roșii din sânge și reducerea forței de contracție.

Acolo unde mediile conțin săruri de calciu și magneziu, raportul calciu / magneziu va fi de preferință cel puțin aproximativ 1,4, de preferință cel puțin aproximativ 1,5, posibil chiar egal cu cel din plasma normală (aproximativ 2,9) sau mai mare, de exemplu 3 la 8.

Balanța raportului ionului de sodiu la calciu în mediiile de contrast ale invenției este important în particular în cazurile mediilor conținând agenți de contrast pentru raze X ne-ionice și al mediilor cu concentrații scăzute de sodiu.

Astfel raportul sodiu la calciu este mai mare decât 300/n, pentru agenții de contrast de raport n, de preferat mai mare de 35D/n, în special mai mare decât 375/n și mult mai special mai mare decât 400/n.

In general, mediile de contrast în acord cu invenția vor conține săruri de sodiu și a altor cationi de plasmă la următoarele nivele de concentrații:

- sodiu 15 ... 75 mM;

- calciu 0,05 ... 0,6 mM;

-potasiu 0,0... 2,0 mM;

-magneziu 0,0... 0,4 mM.

In timp ce mediile de contrast în concordanță cu invenția conțin de preferință un amestec echilibrat al tuturor celor patru cationi metalici de plasmă, sodiu, calciu, potasiu și magneziu, combinația de sodiu și calciu și eventual unul dintre potasiu și magneziu poate fi de asemenea folosit, în special sodiu și calciu, la nivelele de concentrații specificate mai sus.

S-a constatat că prezența calciului contracarează reducerea inițială a forței de contracție cardiacă care există în mediile de contrast conținând sodiu și combinația calciului cu alți cationi de plasmă, dar nu determină numai acest efect de contracarare la concentrații scăzute de

RO 111543 Bl calciu (mai scăzute decât este necesar folosind calciu singur), ci și un efect benefic surprinzător în reducerea fenomenului de aritmie.

La agenții de contrast iodurați de proporție 6 ori mai mare, valorile maxime pentru proporția dintre concentrațiile celorlalți cationi de plasmă și sodiu vor fi în general foarte aproape (de exemplu 30%) de proporția în plasma normală; la proporții mai mici ale agenților de contrast, valorile maxime pentru proporția acestor cationi de plasmă și sodiu va fi în general mai scăzută, de exemplu 50 sau chiar 60% mai scăzută, decât valorile plasmei (aproximativ 0,017, 0,026 și □,□□6 pentru Ca, K și Mg).

Pentru agenții de contrast cu proporții mai scăzute de iod, concentrația ionului de sodiu (A) va fi de preferință în intervalul 25...35 mM Na și sărurile celorlalți cationi de plasmă vor fi de preferință în următoarele șiruri de concentrație:

- calciu 0,1 la 0,3 mM, de exemplu 0,1 - 0,2 mM;

-potasiu 0,0 la 1,2 mM, în special 0,3 la 0,9 mM, de exemplu 0,3 la 0,9 mM;

- magneziu □,□ la 0,2 mM, în special 0,05 la 0,2 mM, de exemplu 0,1 mM.

Astfel, două compoziții particulare preferate pentru proporțiile de iod ale agenților de contrast mai scăzute conțin săruri la următoarele concentrații;

- sodiu 30mM;

-calciu 0,15mM;

- potasiu 0,90 mM sau

0,40 mM;

-magneziu 0,10mM.

Aceste concentrații și intervale de concentrații sunt în general preferate pentru proporții de iod mai scăzute ale agenților de contrast la toate concentrațiile normale de iod, de exemplu 140 ... 350 mgl/ml.

Pentru proporții de iod mai mari ale agenților de contrast, compoziții cu osmolalități de bază sub 290 mosm/kg H₂0 (de exemplu compoziții care sunt hipoosmotice în absența sărurilor) vor fi aduse de preferință la izotonicitate sau hipertonicitate cu săruri de metale singure ori cu combinații de săruri de metale și un agent osmotic ne-ionic tolerabil fiziologic.

Agenții osmoactivi neionici, de exemplu polioli, zaharide particulare sau alcooli zaharați, în special hexitoli, de exemplu compuși ca manitol, sorbitol, xilitol și glucoză pot fi folosiți în general în concentrații mai mari de 150 mM, de preferință mai mari de 100 mM, de exemplu 30 ... 80 mol (de exemplu corespunzător osmolalităților de mai mult de 150 mosm/kg H₂0 etc.). Acolo unde acești agenți osmoactivi sunt folosiți, concentrațiile sărurilor de sodiu, potasiu, calciu și magneziu, specificate mai sus pentru cazul proporțiilor de iod mai scăzute ale agenților de contrast, vor fi de preferință folosite la următoa-

rele concentrații:
- Na	25...35 mM, în special 30 mM;
-Ca	0,1 ...0,3 mM, în special 0,1...0,2 mM;
- K	0,0...1,2 mM, de exemplu 0,3...0,6 mM;
-Mg	0,0...0,2, în special

0,05...0,2 mM.

In acest caz, va fi folosit agentul osmoactiv suficient (de exemplu mai mult de 80 mM) să facă mediul de contrast izotonic sau ușor hipertonic (de exemplu mai mare de 320 mosm/kg H₂0). Două exemple de preferat a unei astfel de formulări folosesc un agent de contrast de proporție 6 (ca de exemplu 150 mgl/ml) și conțin săruri la (ori în interiorul de 0,05 mM) următoarele concentrații:

-Na 30 mM;

- Ca 0,15 mM;

- K 0,9 mM și

0,4 mM;

- Mg 0,1 mM;

- Manitol 80 mM.

Unde osmolalitatea de bază a unei compoziții cu proporție mai măre de iod

RO 111543 Bl a unui agent de contrast este suficient de aproape de izotonicitate, numai sărurile metalice trebuie să fie folosite pentru a aduce osmolalitatea deasupra izotonicității [ori slab hipertonicitate), și concentrațiile sărurilor folosite sunt de preferință în intervalele:

-Na	65...75 mM;
-Ca	0,3...0,6 mM;
- K	0...2 mM, în special 0,5...2,0 mM;
-Mg	0..0,4 mM, în special 0,1 ...0,4 mM.

Exemplele de preferat pentru astfel de formulare utilizând un agent de contrast de proporție 6 (de exemplu de concentrație 150 mgl/ml) conțin săruri la (ori în interiorul 0,05 mM) următoarelor concentrații:

- Na 70 mM;

- Ca 0,40 la 0,6 mM, de exemplu 0,4, □,5 sau 0,6 mM

-K 1,5 mM;

- Mg 0,25 mM.

Acolo unde un agent de contrast de proporție mai mare de iod (de exemplu indixonol) este folosit la concentrații mai mari, de exemplu 250 ... 340 mgl/ ml, în special 270...320 mgl/ml și în particular aproximativ 320 mgl/ml, sărurile de metale sunt de preferință adăugate în cantități mai mici dar suficiente pentru a face compoziția izoosmotică sau numai ușor hiperosmotică, de exemplu:

-Na	15...20 mM;
-Ca	0,1...0,3 mM;
-K	0,0...1,2 mM, de exemplu 0,0 la 0,4 mM;
-Mg	0,0...0,2 mM.

(de exemplu Na 18,8 mM, Ca 0,3 mM, KO mol, Mg OmM ori Na 18,8 mM, Ca 0,3 mM, K 0,6 mM, Mg 0,15 mM). Referitor la nivele de concentrație ale agentului de contrast mai scăzute (de exemplu 250...300 în special 270 mg/ml) vor fi preferate următoarele intervale de concentrații ale sărurilor:

-Na 25...35 mM;

-Ca 0,1...0,5 mM;

-K 0...1,2 mM, de exemplu 0...0,6 mM;

- Mg 0...0,2 mM, (de exemplu la Na 32,4 mM, Ca 0,5 mM, K O mM, Mg O mM).

Prezenta invenție este în special apreciabilă pentru mediile de contrast pentru raze X conținând agenți de contrast de proporție 3 și 6, cum ar fi de exemplu acelea menționate mai jos, în special, iohexol, ioversol, iopomidol, iotrolan, ioxagla și în particular iodixanol.

Alți agenți de contrast neionici pentru raze X care pot fi folosiți în acord cu invenția sunt: metrizanid, iodecimol, ioglucol, ioglucamid, ioglunid, iogulamid, iomeprol, iopentol, iopromid, iosarcol, iosimid, iotasul și ioxilan.

Mediile de contrast ale invenției vor conține de preferință astfel de agenți la concentrații de cel puțin 100 mg/ml.

Mai mult decât atât, în timp ce suferința generală provocată de abaterea de la izotonicitate poate fi micșorată, utilizarea dacă este posibil, fiind în general de preferat ca osmolalitatea mediilor de contrast ale invenției să fie mai mică de 1 mosm/kg H₂0 în special de preferat 850 mosm/kg H₂0 sau mai mici.

Mediile de contrast ale prezentei invenții pot fi produse prin adiționarea la mediile de contrast existente a sărurilor de sodiu, potasiu, calciu și magneziu, ambele cu solide ori și în soluție, ori în amestecuri de sare ori soluții din acestea.

Mediile de contrast ale invenției sunt potrivite pentru administrarea intravasculară și în special pentru folosirea în imaginile cardiace.

Investigațiile preliminare menționate în literatură (WO-A-90/11094 au indicat că pentru iodixanol ori iohexanol conținute în medii de contrast conform revendicărilor din această cerere, includerea a 0,3 la 0,6 mM Ca²⁺, respectiv suplimentar sporește îmbunătățirea proprietăților mediilor de contrast.

In timp ce, cele mai multe aplicații sunt la agenții de contrast ne-ionici, preRO 111543 Bl zenta invenție este de asemenea aplicabilă la agenți de contrast ionici, în special agenți de contrast iodurați pentru raze X, de exemplu ioxoglat (disponibil din Guerbet SA sub numele comercial de Hexabrix).

Se dau, în continuare, opt exemple de realizare a invenției.

Exemplul 1.

Mediu de contrast

Compoziție:

- Iohexol* (140 mgl/ml)

- Clorură de sodiu la 30 mM Na*

- Clorură de calciu la 0,15 mM Ca²*

- Clorură de potasiu la 0,4 mM K⁺

- Clorură de magneziu la 0,10mM Mg²*

*] lohexolul este disponibil de la Nycomed AS sub denumirea comercială de OMNIPAQUE Clorurile solide sunt dizolvate în iohexol pentru a produce concentrațiile cationice dorite. Compozițiile conținând iohexol la 270, 300 și 350 mgl/ml și compozițiile conținând clorură de potasiu la 0,9 mM K⁺ sunt produse analog.

Orice diluție necesară pentru soluția injectabilă este efectuată cu apă.

Exemplul 2.

Mediu de contrast

Compoziție:

- lodixanol* (150 mgl/ml]

- Clorură de sodiu la 30 mM Na*

- Clorură de calciu la 0,15 mM Ca²*

- Clorură de potasiu la 0,4 mM K*

- Clorură de magneziu la

0,10 mM Mg²*

- Manitol la 80 mM

Clorurile și manitolul sunt dizolvate în iodihaxol* (disponibil de la Nycomed AS). Compozițiile conținând iodianolul la 180 mgl/ml și compozițiile conținând clorură de potasiu la 0,9 mM K* sunt produse analog.

Orice diluție necesară pentru soluția injectabilă este efectuată cu apă.

Exemplul 3.

Mediu de contrast

Compoziție:

- lodixanol* (150 mgl/ml]

- Clorură de sodiu la 70 mM Na⁺

- Clorură de calciu la 0,4 mM Ca²*

- Clorură de potasiu la 1,5 mM K*

- Clorură de magneziu la

0,25 mM Mg²*

Clorurile sunt dizolvate în iodixanol* (disponibil de la Nycomed SA). O compoziție conținând clorură de potasiu la 0,5 mM K* este produsă analog.

Orice diluție necesară pentru soluția injectabilă este efectuată cu apă.

Exemplul 4.

Mediu de contrast

Compoziție:

- lodixanol* (320 mgl/ml)

- Clorură de sodiu la 30 mM Na*

- Clorură de calciu la

0,15 mM Ca²*

- Clorură de potasiu la

0.14 mM K*

- Clorură de magneziu la

0,25 mM Mg²*

- Clorurile sunt dizolvate în iodixanol* (disponibil de la Nycomed SA). Orice diluție necesară pentru soluția injectată este efectuată cu apă.

Compozițiile conținând iodixanol la 270 mgl/ml și compozițiile conținând clorură de potasiu la 0,9 mM K* sunt produse analog.

Exemplul 5.

Mediu de contrast

Compoziție:

- lodixanol* (270 mgl/ml)

- Clorură de sodiu la 32 mM Na*

- Clorură de calciu la 0,5 mM Ca²*.

Clorurile sunt dizolvate în iodixanol* (disponibil de la Nycomed SA). Orice diluție necesară pentru soluția injectată este efectuată cu apă. O compoziție conținând iodixanol la 320 mgl/ml este produsă analog.

Exemplul 6.

Mediu de contrast

Compoziție:

- lodixanol* (150 mgl/ml)

- Clorură de sodiu la 70 mM Na*

- Clorură de calciu la 0,6 mM Ca²⁺

- Clorurile sunt dizolvate în iodixanol* (disponibil de la Nycomed SA).

Orice diluție necesară pentru soluția injectabilă este efectuată cu apă.

RO 111543 Bl

Exemplul 7.

Mediu de contrast

Compoziție:

- lodixanol* [320 mgl/ml)

- Clorură de sodiu la 18,8 mM 5 Na⁺

- Clorură de calciu la 0,3 mM Ca²⁺.

Clorurile sunt dizolvate în iodixanol* (disponibil de la Nycomed SA), io Orice diluție necesară pentru soluția injectabilă este efectuată cu apă. O compoziție conținând ioni de sodiu la 30 mM Na⁺ este produsă analog.

Exemplul 8. 15

Mediu de contrast

Compoziție:

- loversol (300 mgl/ml)

- Clorură de sodiu la 30 mM Na⁺

- Clorură de calciu la 0,15 mM 20 Ca²⁺

- Clorură de potasiu la 0,4 mM K⁺

- Clorură de magneziu la 0,1 mM Mg²⁺.

Clorurile sunt dizolvate în ioversol 25 (disponibil de la Mallinckrodt, Inc.) și ori14 ce diluție necesară pentru soluția injectabilă este efectuată cu apă. O compoziție conținând clorură de potasiu la 0,9 mM Na⁺ este produsă analog.

S-au efectuat mai multe testări cu observarea efectelor adăugării ionilor de plasmă în variația forței de concentrație cardiace după injectarea unui mediu de contrast.

Adăugarea calciului. Variațiile forței de contracție cardiace la injecția unui mediu de contrast cu ioni de sodiu fără calciu; cu nivele de calciu sub cele din plasmă și cu nivelele de calciu egale cu cele din plasmă, au fost demonstrate prin determinarea variației procentuale (comparativ a controla valorile determinate periodic) în presiunea ventriculară stângă dezvoltată în timpul (2...3 s) și la sfârșitul expunerii (4...5 s) la 0,5 ml de mediu de contrast conținând iodixanol (150 mgl/ml), sodiu (70 m MCa NaCl) și O, 0,2, 0,4, 0,6, 0,9 și 2,4 mM Ca (ca CaCI₂) injectate sub formă de bol la inimi izolate de șobolani Langendorff.

Tabelul 1

Concentrația ionului în plasmă	DLVDP (%) *
Na (mM)	Ca (mM)	In timpul expunerii	La sfârșitul expunerii
70	0	-49,4 ± 2,7	-52,2 ± 4,3
70	0,2	-31,3 ± 2,0	-48,3 ± 5,0
70	0,4	-24,6 ± 1,8	-24,5 ± 2,3
70	0,6	-16,2 ± 1,8	-17,6 ± 2,9
70	0,9	-6,8 ± 1,7	+0,5 ± 1,7
70	2,4	+31,2 ± 1,1	+64,4 ± 4,7

* înseamnă ± SEM, n = 6

Efectul a 0,01, 0,2 și 0,3 mM Ca (ca CaCI₂) la mediile de contrast conținând iohexol 140 mgl/ml și sodiu 30 ml (ca NaCl) a fost determinat similar, urmat de injecții de 1 ml (Golus injections).

RO 111543 Bl

Tabelul 2

16

Concentrația ionului de plasmă	DLVDP (%) *
Na (mM)	Ca (mM)	In timpul expunerii	La sfârșitul expunerii
30	0	-24,3 ± 3,8	-29,8 ± 5,0
30	0,1	-11,5 ± 2,2	-3,9 ± 3,6
30	0.1	-5,3 ± 2,2	+7,4 ± 4,4
30	0,3	+3,1 + 2,5	+17,7 ±3,5

★ înseamnă ± SEM, n = 6

Efectul calciului în mediu de contrast conținând concentrații de iod mai mari au fost demonstrate similar cu injecții de 0,25 ml de medii de contrast conținând iodixanol (300 mgl/ml), sodiu (24 mM ca NaCI) și O, 0,2 și 0,4 Mm Ca (ca CaCI₂).

Tabelul 3

Concentrația de plasmă	LVDP (%) *
Na (mM)	Ca (mM)	In timpul expunerii	La sfârșitul expunerii
24	0	-25,9 ± 1,8	-28,8 + 3,4
24	0,2	-24,7 ± 1,5	-24,7 ± 2,6
24	0,3	-14,3 ± 1,7	-7,3 ± 1,1

* înseamnă ± SEM, n = 6

Efectul calciului în mediile de contrast, în care osmolalitatea este mărită cu un agent osmoactiv (manitol) mai degrabă decât concentrațiile de sodiu înalte, a fost demonstrat similar pentru injecții de 1 ml de mediu de contrast conținând iodixanol (150 mgl/ml), sodiu [30 mM Ca NaCI), manitol (80 mosm/kg H₂0) și □, 0,1,0,2 și 0,3 Mm Ca (CaCaCI₂).

Tabelul 4

Concentrația ionului de plasmă	LVDP (%) *
Na (mM)	Ca (mM)	In timpul expunerii	La sfârșitul expunerii
30	0	-22,1 ± 0,7	-39,6 + 1,5
30	0.1	-14,6 ± 1,2	-16,3 ± 2,2
30	0,1	-8,2 ± 0,3	-4,7 ± 2,4
30	0.3	-3,8 ± 2,0	+6,8 ±3,6

* înseamnă ± SEM, n - 6

Adăugarea de cationi de plasmă suplimentari. Folosind același model animal, efectul adăugării de cationi de plasmă suplimentari (de la sărurile de clorură), la mediu de contrast conținând sodiu, a fost demontrat cu injecții de 1 ml de iohexol (140 și 350 mgl/ml) și iodixanol (150 și 320 mgl/ml).

RO 111543 Bl

Tabelul 5

Concentrația ionului de plasmă	LVDP [%) *
Na (mM)	Ca (mM)	K (mM)	Mg (mM)	In timpul expunerii	La sfârșitul expunerii
30	0	0	0	-23,0 ± 3,1	-28,4 + 4,1
30	0,1	0,30	0,10	-11,5 + 2,6	-10,0 + 4,1
30	0,15	0,40	0,10	-1,9 ± 0,7	+7,3 ± 2,0
30	0,20	0,60	0,20	-2,5 ± 2,4	+6,0 ± 5,9
30	0,25	0,80	0,12	+ 1,9 ± 2,7	'20,4 ± 3,5

* înseamnă ± SEM, n =6

Tabelul 6

Concentrația ionului de plasmă	LVDP (%) * * *
Na (mM)	Ca (mM)	K (mM)	Mg (mM)	In timpul expunerii	La sfârșitul expunerii
30	0	0	0*	-63,0 + 0,6	-84,0 ± 0,5
30	0,15	0,4	0,10**	-46,7 ± 1,1	-62,8 ± 1,7

n - 30 *** înseamnă ± SEM n = 6

Tabelul 7

Concentrația ionului de plasmă	LVDP (%) * *
Na (mM)	Ca (mM)	K (mM)	Mg (mM)	In timpul expunerii	La sfârșitul expunerii
70	0	0	0	-49,9 ± 2,5	-74,9 ± 2,0
70	0,60	0	0	-10,0 ± 1,9	-15,1 + 1,4
70	0,40	1.5	0,25	-11,0 ±0,8	-21,2 ± 2,0
30*	0,15	0.4	0,1	-4,2 + 1,1	-2,2 ± 2,09

plus 80 mosm/kg H₂0 manitol, ** înseamnă ± SEM, n = 6

Tabelul 8

(lodixanol 320 mgl/ml] Concentrația ionilor de plasmă	LVDP (%) *
Na (mM)	Ca (mM)	K (mM)	Mg (mM)	In timpul expunerii	La sfârșitul expunerii
18,8	0	0	0	-31,6 + 2,1	-49,9 ± 2,8
18,8	0.3	0	0	-21,7 + 1,4	-26,9 + 2,5
30	0,15	0,4	0.1	-33,8 ± 2,2	-45,8 ± 2,2

* înseamnă ± SEM, n =6

RO 111543 Bl

20

Efectul adăugării cationilor de plasmă în fenomenul de aritmie. Pentru calciu. Efectul adăugării de sodiu (ca NaCl) singur sau sodiu și nivelele de sub - plasmă de calciu la mediile de contrast, la efectele electrofiziologice al injecțiilor (aproximativ în jurul magnitudinii mai mari decât volumele cerute pentru rezultatele angiografice) au fost măsurate pe inima unui șobolan izolată.

Tabelul 9

Agent de contrast (mgl/ml)	Na (mM)	Ca (mM)	% VF	% ES	% TD
Iohexol (350)	30	0	0	0	0
Iohexol (350)	30	0,1	0	0	0
Iohexol (350)	30	0,2	0	0	0
Iohexol (350)	30	1,2	50	21	71
Iodixanol (320)	19	0	0	0	0
Iohexol (350)	19	0,3	0	0	0

VF = Fibrilație ventriculară;

ES = Extrasistole multiple;

TD = Tulburări totale;

Volum injectat =7,5 ml.

Pentru alți cationi de plasmă. Indezirabilitatea adăugării de calciu și magneziu la concentrațiile din plasmă sau apropiate de cele din plasmă au fost demonstrate pentru iohexol (350 mgl/ml) (tabelul 9 de mai sus și 11 și 12 de mai jos] și pentru iodixanol (320 mgl/ml) (tabelul 10 de mai jos).

Pentru investigările relative, în tabelele 11 și 12, au fost injectate chiar volume mari de medii de contrast pentru a asigura că aritmia este provocată, astfel încât să sporească efectele cardioprotectoare a diferiților cationi pentru a fi mai ușor vizualizați.

Tabelul 10

Iodixanol [320 mgl/ml)

Na (mM)	Ca (mM)	Mg (mM)	%VF	% ES %TD
28	0	0	0	0	0
28	2,5	0,95	67	33	100
19	1,2	0,6	30	0	30

Volum injectat = 15 ml

Tabelul 11

Iohexol (350 mgl/ml)

Na (mM)	Ca (mM)	Mg (mM)	K (mM)	%VF
30	0,15	0	0.4	20
30	0,15	1.2	0,4	90

Volum injectat = 15 ml

RO 111543 Bl

22

Tabelul 12

Iohexol [350 mgl/ml)

Na (mM)	Ca (mM)	Mg (mM)	K (mM)	%VF
30	0,15	0	0	40
30	0,15	0,1	0	30
30	0,15	0	0,4	20
30	0,15	0	0,9	10
30	0,15	0,1	0,4	15
30	0,15	0,1	0,9	10

Volum injectat = 15 ml.

Din nou utilizând foarte multe holuri ale mediilor de contrast, efectul cardioprotector al adăugării cationilor de calciu, magneziu și potasiu la mediile de contrast a fost demonstrat pe 16 inimi de șobolani izolate.

- 15 ml iohexol (350 mgl/ml) a cauzat fibrilația ventriculară sau asistolică în 14 din 16 inimi (87,5%);

- 15 ml iohexol (350 mgl/ml) cu 30 mM NaCl au cauzat fibrilația ventriculară sau asistolică 4 din 16 inimu (25,0%)

- 15 ml iohexol (350 mgl/ml) cu 30 mM NaCl, 0,15 mM CaCI₂ 0,4 mM KCI și 0,1 mM MgCI₂ au cauzat fibrilația ventriculară sau asistolică în 1 din 16 inimi (6%).

Claims

Revendicări

1. Mediu de contrast conținând un mediu purtător apos, tolerabil fiziologic, în care sunt dizolvate: un agent de contrast și o sare de sodiu, caracterizat prin aceea că, respectivul mediu are dizolvat în el un agent de contrast neionic sau un agent de contrast ionic cu iod, al cărui raport de iod este 3 sau mai mare; o sare de sodiu care asigură o concentrație a ionului de sodiu A între 15 și 75 mM Na; o sare de calciu care asigură o concentrație a ionului de calciu B între 0,05 și 0,8 mM Ca, raportul concentrațiilor A și B fiind mai mare de 55; și eventual cel puțin o sare aleasă dintre sărurile de potasiu și magneziu, concentrația totală a sării de potasiu fiind până la 2 mM K, iar sărurile fiind cloruri, fosfați sau bicarbonați.
2. Mediu de contrast, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, sarea de calciu este constituită într-o concentrație de la 0,05 până la 0,7 mM Ca²⁺.
3. Mediu de contrast, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, sarea de calciu este constituită într-o concentrație de la 0,1 până la 0,6 mM Ca²⁺.
4. Mediu de contrast, conform cu oricare dintre revendicările 1 la 3, caracterizat prin aceea că, sarea de potasiu este constituită la o concentrație de la 0,2 până la 1,5 mM k⁺.
5. Mediu de contrast, conform cu oricare dintre revendicările 1 la 3, caracterizat prin aceea că, sarea de potasiu este constituită la o concentrație de la 0,3 până la 1,2 mM K⁺.
6. Mediu de contrast, conform cu oricare dintre revendicările 1 la 5, caracterizat prin aceea că, sarea de magneziu este constituită la o concentrație de până la 0,8 mM Mg²⁺.
7. Mediu de contrast, conform cu oricare dintre revendicările 1 la 5, caracterizat prin aceea că, sarea de magneziu este constituită la o concentrație de la 0,05 până la 0,4 mM Mg²⁺. '
8. Mediu de contrast, conform cu oricare dintre revendicările 1 la 7, caracterizat prin aceea că, conține un agent de contrast cu iod pentru raze X.

RO 111543 Bl
9. Mediu de contrast, conform revendicării 8, caracterizat prin aceea că, conține un agent de contrast, ales dintre iohexol, ioversol, iopamidol, iotrolan, iodixanol și ioxaglate.
10. Mediu de contrast, conform revendicărilor 8 sau 9, caracterizat prin aceea că, sărurile de sodiu, calciu, potasiu și magneziu sunt prezente la concentrații între 25 până la 35 mM ι Na⁺, 0,1 până la 0,3 mM Ca²⁺, 0,3 până la 1,2 mM K⁺, 0,05 până la 0,2 mM Mg²⁺, agentul de contrat având un raport de iod de 6 sau mai mare, iar mediul conține și un agent osmoativ. ι
11. Mediu de contrast, conform revendicării 9, caracterizat prin aceea că, sărurile de sodiu, calciu, potasiu și magneziu sunt prezente la concentrații între 65 până la 75 mM Na⁺, 0,3 până la 0,6 mM Ca²⁺, 0,5 până la 2,0 mM K⁺, și 0,1 până la 0,4 mM Mg²⁺, iar agentul de contrast are un raport de iod de 6 sau mai mare.
12. Mediu de contrast, conform cu oricare dintre revendicările 1 la 11, caracterizat prin aceea că are o osmolalitate cuprinsă între 290 și 320 mosm/kg H₂0.