JPS61502941A - 多陰イオン性物質を含有する電解質溶液 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 多陰イオン性物質を含有ヅる電解貿溶液晟一旦 本発明は電解質溶液及びその製造方法並びに使用の分野に関する。 啼礼１ｇ物細胞に接触する目的に設計された液体はすべて一般的性質として約２ ６０ミリＡスモル／リットル（１１０ｓ／１．）のｆ’Ｅ２　３ｆｉ圧を有して いる。最も普通の液はＨ２Ｏ中に５％のデキストロースが加えられている。その 次に最も普通に用いられている液は通常の食塩水でおる。（　０．９Ｎ又はＯ． 　Ｏ！］５ＸＮａｃ　ｌ　）。成人１日量通常の食塩水を５００−以上投与する と過塩素性アシド−シスになることが知られている（ブラック・ＤＡＫ　、ラン セット・ｉ：３０５−３１２．　１９５４　＞。それは、通常の血漿は約１３６ 〜１４５１１ＥＱ／１．ｆ１リットルあたりのミリ当量）の血ＷＪＮａ＋と約１ １１０〜１０１Ｊ［Ｑ／Ｌの血’５ＣＩ−を含んでおり、従って平均のＮａ：（ Ｊのミリ当量比が１：３６となっているからである。人工的血漿を創製すること は長年にわたる課題であって、それはＳ．リンゲルの溶液（ジャーナル・オプ・ フイジオロジ−４　：　２９−４２．　１８８３）が示１１１８８３年まで遡り 、それはなａ３今日も用いられている。電気的中性の法則は陽イオン（カチオン ）の数と等しい陰イオン（アニオン）の敢を要フることから、血漿は「作れない 」溶液であると信じられている。血漿そのものははなはだ？！２雑な組成物であ る。 実際の臨床家は誰でも知っているように、血漿は２５　−　２８ｉＥｑ／Ｌのト Ｉ　Ｇ　Ｏ　３−を含んでいるから、血漿中の測定しうる（　）カチオンの数は 、血漿中の測定しつる（−）アニオン（主としてＣ　Ｉ　−　、　ｌ−Ｉ　Ｃｏ ３−及び少量のＰ　ｉ−１．８）の数よりも血漿１リットルにつきｔｏ−１７１ Ｅａ／Ｌも大きい。このカチオンとアニオンとの間の差は［アニオン・ギャップ ］と呼ばれる。アニオン・ギャップをなくするための努力はリンゲルの時代の頃 から試みられてきている。同様のギャップは細胞外及び細胞内の液のそれぞれに も存在する。 現在アニオン・ギャップは主として多陰イオン性の蛋白質、特に人及び哺乳動物 中では一般に約６８，０００Ｈ．＋１．　（分子量）の蛋白γ、１であり、約２ ０の陰（アニオン）電荷１モルを約７．３５ないし７．４５である血液の生理学 的のｐＨにおいて有するアルブミンの存在によって起るものとされている（トラ ンフォード・Ｃ乏ヤーナル・オプ・アメリカン・ケミカル・ソサイエテイ−４２ ：ａａｉ−４ｓｉ、１９５０参照）。例えば韻乳肋物の血中のアルブミン潤度は 約０．６５ｍＨ／Ｌ　（　１リツトルについてのミリモル数）であるから、約１ ３ｎＦｑ／ｌ　の血漿アニオン・ギャップはこの原因によるものである。アルブ ミンはすべての哺乳１７＋物の血漿中に見出されるが、その化学椙造は秤ごとに 異なっている。牛のような動物からｑられるアルブミンを静脈から人間に導入す れば、直ノ５にアレルギー反応が生じる。従って、ある種に特異的なアルブミン のみが治療の場にＪ３いて繰返し使用しうるのである。ある人間から得られたア ルブミン（適宜に′Ｉｒ１’３Ｊされた）は他の人間にアレルギー反応なしに導 入しうるが、人間のアルブミンは高面であり、ビールス性病原、たとえば肝炎又 はエイズなどの感染源の可能性も高く、冶魚目的のために現時点では吊鉤にも入 手が困がである。従って、アルブミンのような物質の使用を要しない治療用の電 １１’？質溶液はなお有益である。 透析媒体をも含めてＴＸ解貿溶液の歴史を簡単に述べる。 アニオン（ＣＰｉを含んだ最初に医学的治療に用いられた溶液（フッタ・１゛． ランセラ１〜ｉ　２７４−２７７、１８３２）。Ｊ９在、等−℃ルＮａＣＦ　（ 　０．９−０．９５χ）の通常の食塩水がなＪ３患者に静脈から投りされている 。このような溶液のもつ間′ＩＡ点はｐｌ＋を調整しておらず、１日当たり７０ Ｋｙの人間に１Ｌ以上与えると過ｊ品素性アシドーシスをひきＪ３こすことであ る。 ２）　リンゲル液　人間の細胞に接触させても直ちにはｆ！１．命的ではない溶 液が１８８０年代にＳ．リンゲルによって設計され、今日もなお使われている。 この波状組成物は基本的に１３０−１４５ｉｒｑ／Ｉ　のＮａ”　、２−４ｍＥ ａ／Ｌのに＋、３．００　ｎＥｑ／ｌ−のＣａ２”、−１．８ １００−１３４＋１ＥＱ／ＬのＣｆ−　、７−１４１ＥＱ／ＬのＰｉ　、及び任 意的に３０−４５１１ＥＱ／旧の乳酸塩又は酢酸塩からなり、通常のＮａ：Ｃ２ 比が１ｑられるようにしている。 ’７Ｌ　Ｈ　ｈｎリンゲル液は現在では細胞の酸化）！元状態（　ｒｃｄｏｘｓ ｔａｔｅ　）に大８・い障害をもたらすことが知られており（式４参照）、また 緩衡能も弱い。これが契はどなって、１９２０年代及び３０年代に、生理学的に 許容しうる溶液が近代生物学の偉人な人達によって次々と生み出されることとな った。すなわち、ワールブルク、ロツケ、及びチローデであり１９３２年に至り タレブスーヘンセライト液の開光となって結実した。 ３）グレブス−ヘンセライト　（クレブス・１１八，ヘンはライト・Ｋ八，ホッ ペーザイラース・ツアイトシコリフト・デル・）ィジＡロジッシ■・ヘミ−２１ ０：　３３−６６　、１９３２）クレブス−ヘンダライ１−溶液（よ本文中第２ 表に示すとＬ３つの組成をイーしており、木７１的改良はｌＩｃ０　−　、／Ｃ ｏ２の割合いを正常化して適度な１１１１調整を達成したことである。この溶液 の価値は、そのものまたはその絶縁１勿であるクレブス・リン酸−リンゲル液（ クレプ事実によって証明される。 ｃａ”　９度（ブリッ１−・Ｈ［、ピーリデス・へＨ，Ａフォード・にＤメイコ ・クリニック・プロシーディング５５：　６０６−６１３．１９８０年参照）と １．”　、Ｊ度がそれぞれ約２侶も多すぎること、また５Ｏ２−がそれ以上に高 いことのほかに、クレブス・ヘンセライ！−液にＪ３Ｃプる問題点は、渋るアニ オン・ギャップをクレブスはｃｐ−で補ったことである。そこで再び言うが血漿 中の通常のＣＦ−１ま１００−１（１６ｎＥＱ／ｌ　であるが、クレブス・ヘン セライトは１２７、８ｍＥｑ／Ｉである。クレブスはこの欠点を認め、クレブス の代用面清（第２表参照）の創製によりこの問題を解決しようと問題が解決され うるかを理解しなかつたため、彼は組織切片中の０２消ルこ塁づいてアニオンを 選定した。１３ｎＥｑ／Ｉのアニオン・ギャップを補う為にとりあげられたアニ オンは、グルタミン酸イオン−、フマールＭイオン２−及びピルビン酸イオン− であったが、それらは生体細胞にとって不適切であった（細胞切断面の露出した ｌｌｌ！Ｉ！切片では、適切にしても）グルタミン酸イオン−及びフマル酸イΔ −ンーは容易には猜胞膜を浸透しｑないからである。 これが１９６０年代に腎臓透析が広く発展Ｊるまでに立ちはだかっていた事実で あった。これらの生命維持技術の創始【よ、シアトルにＪ３けるスクリブナー、 ワシントンにおけるスクリブナー、バーバードにおけるメリル及びそのグループ による安雨で便利な溶液の必要性を大いに引出したのである。クレブス−ヘンセ ライト液（極めてわｆかの変形、第２人参照）がバーバードグループで開放浴内 で使われ、そこでは必要なＣ０２はｐＨの上Ｒ（式１参照）と１１ＣＯ−の００ ３　塩への変換の結果、雰囲気中に失われた。この１１１純な問題も、担当する 医師にとっては不便であり、医師たちに善意ではめるが性急にも、さらにクレー スーヘンセライト液に変るもつと便利なものをめきせた。 ・ギルマンは米国における薬理学者の第一人ちとし古うべさ立場にあったが、彼 と教え子たちは１９４０年代の半ばに、アセデートは最終的にはＣＯ７に代謝さ れ、容易に細胞壁＠浸透するので、１１ＣＯ３”源の代替物となりつるのではな いかと考えたくマッシるが、これはミネラルおよびエネルギー代謝に生じるであ ろう重大な混乱を無視している。それは、そのとぎには誰も気付いていなかった が、現在でははっきりして、本発明に導かれた。 現在では酢酸イオンを含有する液が重大な毒性を起こすことが完全に明らかにな っているからであり、容易に克服できるものである。従ってもはやここに開示す る新規な技術の見地から黙認できないものである。 英国にお（プる現在のすべての血液透析液の約８０％は１３０−１５０１ＨのＮ ａ”　、　１−１．７５ＩＩｎｏ　ｌｅのＣａ２＋、Ｏ−１ｎＨ／ＬのＨｑ２４ 及び１００ｎＨ／［のＣｆ−と共に３５ｎＨ／　ｆｌの酢酸イオン−を使ってい る（バーソンズ・Ｆｌ（、スチュワード・イに；ドルツカ−・Ｗ、バーソンズ・ 「Ｈマーバー・ＪＦ編、透析による腎ｎ能買換、第２版、１９８４、マーチヌス ・二一ボフ：ヒングハム、１４ｇ−１７０頁参照）。市販液になされた小さな変 更としてはｄ、Ｊ−乳ＷａＦＡ　（３５−５０１１Ｎ／Ｌ）の使用であるが、製 薬会社によるこの変更はほとんどｉＷｌ［と同様に不満足なものであり患者の処 置にもはや耐えつるものではない。 電解質溶液の先行技術の例示はここに添付する人工、■及び■に示す。アルブミ ンを含有させた電解質溶液はここに添付する表■中に例示しである。先行技術溶 液は、アルブミンを含有するものの場合でさえ、ナトリウム・カチオン／塩素ア ニオン比（ミリ当量）は決して正常化されていないし、接触細胞に測定し得るほ どの有害作用を起こさないような、正常動物細胞に関わるｉＥ　ｍ　（１１１の 範囲にも入っていない。（あるいは当該液によって置換されるべき動物体液−た とえばクレブス−ヘンセライト液に対する人血漿−の正常値範囲）。 現在知られているかぎり、これまで水性電解質ｄ液中に用いられて来た有ｄ多陰 イＡン性物質はアルブミン、「ヘモセル」又はゼラチンのみであって、これらの 電解質溶液は生理学的に正常な範囲にＮａ：ＣＩのミリ当量比を有するものとも 、正常な哺乳動物（又はヒト）の血漿と相客れる電解質組成物を有するものとも 信じられてはいなかった。さらに、現在までに知られているかぎり、アルブミン を含有するこのような電解質溶液は噛えば非経口的に、静脈内投与で、又は他の 投与手段で）。 表１　高分子が加えられている先行技術の液体単　位　正常血漿　（１）　（２ ） Ｎ、　Ｅ、　Ｊ、　Ｈ水中５％　通常の食塩水’ｑａ　１３６−１４５　１５４ 遊離［ＭＱ２”］　［０，５３Ｊ。 陽イオンｎＥｑ合計　１４２．７−１５３．２　１５４ＣＩ　１００−１０６　 １５４ 猟茜　０．３２−０．９４ Ｌ−乳酸　０．６−１．８ ごルベート 乳酸／ピルベート β−ヒドロキシブチレート アセトアセテート ｄ−β−ヒドロキシブチレート ／／アセ（〜アセテート アセテート （３）　［４）　（５）　（６） 注射用　♀じ加　酢酸イオン加　腹腔透析の蛇口リンゲル液　リンゲル液　リン ゲル液　く市販品）１４７　１３０　１４０　１３１−１４１．５２．５　１． ５　２．５　１．７５−２．０２．５　１．５　１．５　０．２５−０．７５２ ８（ｄ、ｌ）　８（ｄ、ｌ）　３５−４５（ｄ、ｌ）表２　複合高分子を添加し た液 中　位　通常血漿　（８） Ｎ、　Ｅ、　Ｊ、　Ｈ高張ＮａＣｌ ミリモル　２８３．１２８５ リツトルｉｆ１つ７Ｏ Ｎ　ａ　＋３６−１４５　１２００ １〜Ｉｇ０．７５−１．２５ Ｍ　ＥＭ　Ｑ２−１　［０，５３］ 陽イオンｍＥａ合計　１４２．７−１５３．２　１２００ＣＩ　１００−１０６ 　１２００ 流醒　０．３２−０．９４ Ｌ−乳酸　０．６−１．８ ピルベート 乳酸／ピルベート ０−．９−ヒドロキシブチレート アセ１−アセテート Ｂ−ヒドロキシブチレート アセテ−１− （９）　（ｉｏ）　（１１）　（１２１（４３１チローデ液　クレブス−ブリガ ム透析　スクリブナーの　アセテート血液ヘンセライト　透　析　透析の範囲 １５０、　＋　１．４３　１４０　１３５　１３０−１４５５．９　５．９　４ 　１．５　０−５ １．８　２．５　１．２５　１２５　１．２５−２．００．４５　１．２　０． ５　０．５　０−１１６０．５　１５６．３　１４７．５　１４０　１３８−１ ４７１４７．４８　１２７．８　１２０．７　１０５　９２−１１１１１．９　 ２５　２６．８ 表３　高分子が添加されている「先行技術」の液単　位　（１ｓ）　（１６） 正　常　血　漿　クレブス肝臓へ　シマセックＮ、　Ｅ、　Ｊ、　Ｈの牛血溝、 アル　ＦＦＦ臓清流Ｎ　ａ　１３６−１４５　１５３　１５１．５４Ｋ　３．５ −５．０　５．９　５．９ Ｍｇ０．７５−１．２５　１．２　０．４９辺７疹「［〜Ｉｇ２＋］　［０，５ ３］陽イオンｉＥｑ合計　１４２．７−１５３．２　１６６．３　１６２．０２ ＣＩ　１００−１０６　１２７．８　１４７．４８詭該　０．３２−０．９４　 １．１８　−Ｌ−礼Ｍ　Ｏ，６−１，８（１０Ｎａ−Ｌａｃ）　１．３３ごルベ ート　０・０９ 乳酸／ピルベー１−　１４．８ トβ−ヒドロキシブチレート アセトアセテート β−ヒドロキシブチレート ／アセトアセテート 特表昭６１−５０２９４１　（６） （１７）　（ｉｌｌ）　（１９）　（２０）クレブス　肝綱胞培養　バールマン 　フルグラフ腎臓潅流　腎臓潅流　腎臓潅流 ５．９　５．９　４．９　４．７４ ２．５　２．５　２．５６　１．２５ １．２　１．２　１．２　０．５９ １Ｇ１．３　１６６．３　１５９．４　１５１．１５１２７．８　１２７．８　 １２７　１１３．０４２５　２５　２４．５　２５ １．１８　＋、１８　１．１８　１．１８１．２　１．２　１．１８　１１８ ５　Ｎａ　１−Ｌａｃ　９．０９　２．７５（ｄ、　ｌ）　３．５（２ｄ、　Ｉ ）０．９１　０．２５　０．２５ １０　１０　７　ｏｒ　１４ 血漿ｊ（ｉｆｆｉ剤（生きた動物細胞と接触させるのに適した水性電解質溶液の 応用とみなされる）の分野においてさえ、理想的な血漿増量剤は他の性７１と同 時に薬理学的に不活性で有るべきものとこれまで当該技術の専門家によって考え られてきた（例えば、マッシ［体液の吊と組成に影響を及ぼづ゛薬剤Ｊ　８４８ −８８４頁−グツドマン・アンド・ギルマンズ・ザ・ファルマコロジック・ベイ シス・Ａブ・テラピラティックス、ニコーヨーク・マツクミラン刊−参照）。血 グρ増中剤として多くの物質が検討されてさたが、有は多照イオン性物質（表１ 〜■）起源に６いて天然物であると合成品であるとを問わず）はこれまで考慮さ れていなかったように思われる。デキストラン（参考文献として引用したマッシ 参照）は、最良の既知の人工血漿増量剤と見なされているようであるが、デキス トランは分子量約４０百万を有する約２００，０００の葡６１糖１１位からなる 枝岐かれした多糖類であって陰イオン電荷を有してはいない。 自分の代理人の出角番号Ｐ−８３，２１９８、Ｐ−８３，２２１３、Ｐ−８３， １６５５、及びＰ−８５，１４０２、Ｐ−８５，１４０５で特定される係属中の 合衆国特許出願Ｕ、Ｓ、Ｓ、Ｎ、６２３５１０、Ｕ、Ｓ、Ｓ、Ｎ、６２３１０２ 、Ｕ、　Ｓ、Ｓ、　Ｎ、　６２３４４３中には、生きたＩＩＩＪ物細胞と接触さ れるにも有用な水性電解質溶液が示されているが、これらの電解貿液は本発明の 液とは対照的に有闘多イオン性物質の使用を要する。木間示の目的のためにこれ らの係属中の出願の完全な開示と内容をここに参考のために記載しておく。例え ば、この係属中の出願中に用いられる定義はここに参考として記載しておかれる 。 木光明は生ぎた動物細胞ど接触させるのに適した新規かつ改良された水性電解質 溶液及びそれを製造しならびに使用する方法に関するものである。 本発明の溶液（及び使用の方法）は、例えば次のような場合に使用されつる。 １　、　Ｉｊｌｉ乳！ＩＪ？！＋＜ヒトを含む）の静脈内電解質及び液による治 療； ２、？ｉ析液（血液及び腹膜）： ３、非経口釣果？Ｊ（栄養源との組合せで投与する場合）：４、潅流媒体（栄養 源を加え又は加えずに）；５、塩ｆｆｌ媒体（栄養源を加え又は加えずに）；６ 、組織培養（通常栄養源として用いられる）；７、血漿増量剤及び代替物：その 他。 本発明の電解質溶液は、 （ａ）少なくとも１秤の無機の陽イオン、（ｂ）少なくとも１種のＢｄの陰イオ ン、及び（Ｃ）少なくとも１種の拡散し得ない多イオン性物質から成る。 いずれの溶液においても、全陽電荷は全陰電荷と等しい。この多イオン性物質の いずれをとってもその濃度は常に１リツトルにつき約ｉｏ、ｏｏｏミリモルより 少なく、このイオン性物質のいずれをとってもその最低濃度は常に少なくとも１ リツトルにつき０．１ミリモルであり、そのことはその無機陽イオンやその無は 陰イオンについても同様である。 与えられたかかる多イオン性物質のいずれをとっても、分子には付随する電荷２ はＯより大きく無限大まで変化しつる。 かかる多イオン性物質の分子数（１１ｏ１ａｒｉｔｙ）　（１リツトルあたりの モル数）に７を乗じたものが、その溶液中のその多イオン性物質の全陰イオン当 量を示す荷電値を示す。多イオン性物質は陰イオン性でも、陽イオン性でも、又 はこれらの混合であってもよい。 本発明の電解７省溶液のある種のものは、少なくとも１種の有は多照イオン性物 質であって予め決定し得て可変的な陰イオン性電荷を有するものがｈ口えられて いる。このような物質は全部又は部分的にその電解質溶液のアニオン・ギャップ を埋めるために使用され、その結果前られる溶液のＮａ：ＣＦミリ当当量を正常 化する。 本弁明の電解質溶液の他のある種のものは、少なくとも１！Ｉ！の有４１多陽イ オン性物質であって、予め決定できて可変的な陽イオン性電荷を有するものが加 えられている。このような物質（よ、その水性電解質溶液中に存在し、たとえば ある水性電解質溶液中の無は陽イオンと陰イオンの間に存在するカチオン・ギャ ップを埋めるために使用される。 生きた細胞と接触させる目的のために、（例えば生理学的目的）本発明の実施に おいて有用な有橢多照イオン性物質は、その電解質溶液のＤｌｌで測定された（ １分子当たりの全陰イオン電荷）×（分子濃度）Ｐｂに等しい陰イオン電荷値を 有することを特徴とするものである。 広く言えば、本発明の生理学的溶液のｐｔ＋の幅は約５ないし９の範囲にあるこ とができるが、約６．８ないし７．６の範囲内の生理学的ｐｉｆ（ｆｆ）がより 好ましく、約７．２ないし７．６の範囲内のｌ）Ｈ値が生体内の使用のためには 現在は最も好ましく、望まれる生理学的１）＋１である。本発明のかかる実施に おいて使用される有は多照イオン性物質に対づる陰イオン電荷は正味的−２ない し一１０００ミリ当吊／ミリモルの範囲にあるべきであり、好ましくは約−１３ ないし−１５ミリ当ｆｆｉ／ミリモル、最も好ましくは−１４ミリ当量／ミリモ ル（約ｐＨ７，４において）である。 一般に本発明の実施において有用な有は多イオン性物質は、血液透析に用いられ るような半透膜に刈し実′ｉ９的に非拡散性であり、またエンドサイト−シス以 外の手段によっては哺乳動物の細胞膜に対し実質的に非透過性である物質である 。 特に、ある有礪多照イオン性物質が曲孔動物において１左式適用に使用される生 理学的溶液中に用いられるべきときには、それはもちろん、 （１）非抗原性： （２）非発熱性； （３）網内系に取込まれたときは代謝されつることが好ましい。 その右（１多陰イオン性物貿の酵素的分解の過程で生成された代謝しうる生産物 が細胞の代謝経路中に安全な流入点を慴成ダることがさらに望ましい。 木目的に対して、使用される非拡散性物質は３つの区別しうる群又は組に分類さ れつる。 肛工■は血液及び血液製剤中に存在するもののような天然蛋白質性物質からなる ： なペンダント酸性基を含むような多照イオン性合成重合体物質イオン性合成重合 体物質からなる。 第■君Ｙ物質の例は、アルブミン、アルブミン・ナトリウム、洗浄赤血球等を包 含する。第■群物質の例は、カルボキシメチル澱粉、カルボキシエチル澱粉、ポ リーｄ−ベータヒドロキシブチレート、カルボキシメチルセルロース等を含む。 第■群の例は、陰イオン交換樹脂等を含む。 ここに用いられているように、イオン交換樹脂という詔は不溶性の固体の酸又は 塩基であって、溶液からイオンを交換する性質を有するものである。「陽イオン 交換樹脂」は、固定された電気的に陰性な（アニオン性の）電荷を含み、反対の 、つまり陽性の電荷を有する移動可能な対立イオン（陽イオン）と反応する。「 陰イオン交換樹脂」は、固定された電気的陽性荷電をイ■し、陰性に荷電した陰 イオンを交換する。イオン交換樹脂は、三次元の巨大分子ないし不溶性の多重合 電解質で、その構造の全体にわたって均一に固定された電荷が分布している。 特に生理学的な１焦灼溶液のために現在本発明の実施にあたって用いられる多照 イオン性物質は、それが貞正溶液（本発明で最も好ましい）の形にあるか、又は 水性媒体中の平均粒子径が約０．０１ミクロンより小さい物質単位となっている ような真に安定な分散体の形にあることが好ましいけれども、当該技術するであ ろう。例えば、透析液中に陽イオン交換樹脂を用いる場合、その樹脂は０．３な いし１．０市の範囲の直径を有するスチレン−ジビニル・ベンゼン（Ｓ−ＤＶＢ 　）の均一な球形であってもよい。 本発明の生理学的電解質溶液に＋１３いて、待に’ｔｔ，を応用使用としてつく られた溶液の場合、ナトリウム・カチオンと［２アニオンが加えられる。１リツ トルあたりの塩素アニオンのミリ当量に対する１リツトルあたりのナトリウム・ カチオンの割合いは、正常の哺乳動物の血漿中にみられる範囲内である。入手で きる情報に基づく正常な哺乳動物の血液及び正常なｅ物の細胞外液ならびに細胞 内液中の塩化物に対するナトリウムのミリ当量比は約１．２４　：　１ないし１ ．４７　：　１の範囲にあると信じられている。正常な成人の場合、この範囲は 現在的１．２４　：　１ないし１．４７　：　１及び好ましくは約１．３３　： 　１ないし１．４２　：　１であり、最も好ましくは約１．３６　：　１ないし １．４２　：　１であると信じられている（公表された情報に基づく）。これら の比率は本発明の実施にあたって用いられる溶液において使用される。 しかし、本発明の実施に使用される溶液は正常と考えられている範囲よりやや広 いＮａ：Ｃｌ比を含みうる。例えば、約Ｌ２４　：１ないしｉ．ｅ：ｉの範囲に おいて、哺乳動物（又は患者）、その状態、医師又は臨床家の目的及び５ｉ！ｌ Ｌ百の状況に応じて用いられる。 ここで度々用いられる「ミリ当量比」というのは、水性媒体中での成る物質の１ リツトルあたりのミリ当量に対する他の物質の１リツトルあたりのミリ当量の割 合いの意味を表わす。 特徴的に言えば、本発明の生理学的溶液は１リツトルあたり約１ないし２４００ ミリモルのナトリウム・カチオンを、さらに好ましくは１リツトルあたり約１２ ０ないし１６５ミリモルのナトリウム・カチオンを、そして更に好ましくは約１ ２９ないし１６３．５ｎ）４／ｍａ、そして最も好ましくは約１３６ないし１４ ５１）１／Ｌを含んでいる。更に、本発明の溶液は塩素アニオンに対するナトリ ウム・カチオンのミリ当量比が上述の如くなるに充分な塩素アニオンを含んでい る場合もある。 一般に、本発明の生理電解質液に用いられる有は多照イオン性物質の最大角は、 その溶液の使用目的に選択された全アニオン・ギャップを供給し、それによって 該溶液にめられる所定のＮａ：Ｃｌミリ当呈比を与える呈である。本発明の生理 電解質液に用いられる有番１多陰イオン性物質の最低量は、所望のアニオン・ギ ャップの一部のみを補い、所望のアニオン・ギャップを補償して所望のＮａ：Ｃ ｆ比を達成するにはさらに有機多照イオン以外の物質を使用する必要のあるよう な吊である。実際のところ、本発明溶液中に存在しなければならない固有の生化 学的最少有効争というようなものが存在するのか否か不明であり、また存在する とも考えられない。しかしながら、好ましくは、特定溶液中に用いられる有機多 照イオン性材料の最少総量は、少なくとも１リツトルあたり約１０ないし１８モ ルの電荷範囲内の荷電値をつくり出すものである。望ましい陰イオン性材料は７ ００００８Ｗに対して約１０−３０チヤージの電荷温度のカルボキシル基を有し ている。５０４　基のようなより大きい密度もしくは強度は出血異常を来たすこ とがあり、蛋白質を変性さゼうることがある。 アニオン・ギャップを狭め、特定の生理溶液に正常なＮａ：Ｃ１を実現する目的 で、有機多アニオン物質と組合せて用いてもよい添加物の望ましい例は後に述べ るで必ろう。 上記したように、アルブミンを含有する先行技術の電解質溶液は正常なミリ当量 比のＮａ：ＣＦを含んでいないのに対して、本発明のこれらの組成物はアルブミ ンを含み、正常化されたＮａ：Ｃｆ比を有している点で新規であり、またこのよ うなＮａ：（Ｊ比の正常化がアシド−シスを回避ツる結果をもたらすという点で この技術における特許性ある進歩性を構成すると考えられる。 特に、上記したような第■群の多照イオン性材料を含んだ電解質生理学的溶液の 先行技術は知られているのであるから、正常化されたＮａ：Ｃｆ比を含有するか かる溶液は、同様に新規であり、この技術における特許性ある進歩を構成すると 考えられる。 しかし、さらに第■群の多照イオン性材料を含みかつ上記に特徴づけられたやや 広い範囲にめるＮａ：Ｃｆ比を含む電解質溶液もまた新規であるべきであり、有 用であり、この技術領域においてかつて知られていなかったものである。すなわ ち、第■群の多照イオン性材料と、このような広い範囲のＮａ：Ｃｆ比との組合 せがこれまで可能ではなかった１木造及び試験管内いずれでも用いられなかった 鋒件下での使用と応用の新しい有用な分野を提供づる。 任意的に、ナトリウムに加えて、本発明の溶液は追加的に次の金属陽イオンの１ 又はそれ以上を下にそれぞれ示す吊含ませることができる。 量的範囲 陽イオン　〈ミリモル／リットル） 成　分　広い範囲　好ましい範囲 カリウム　Ｑ−９００−５ カルシウム　０−６０　０−２．５ マグネシウム　Ｑ−１５０−１ 本光明の溶液は、任意的にその中に１リツトルあたり約Ｏないし５５０ミリモル の少なくとも１種の大質的に非イオン性（両性イオン性を含む）浸透性活性物質 （好ましくは代謝されうるもの）を追加的に加える（溶解させる）ことができる 。 このような非イオン性物質として用いつるものの例としてはグルコース、グリセ ロール、フルクトース、ソルビトール等が含まれる。グリコースは現在のところ 最も好ましいものである。 本発明の実施において用いられる生理学的電解質溶液は、さらに一般的に次の性 状をイｊＴｉ′ることにより特徴づけられる。 （１）なんらかの非イオン性物質をその中に溶かしていることなく、約２６０な いし５０００ミリオスモル（ｎｏｓ）、好ましくは約２６５ないし５５０１１０ ｓ　、さらに最も好ましくは２８０ないし３２０ｎＯｓの範囲の浸透性をつくる に充分な全？！ｌ質を有していること：（２）全イオン性物質の間の関係が約５ ないし９のｐＨ範囲、好ましくは６．９ないし８．６、そして最も好ましくは７ ．３５ないし７．５５の範囲にあること； （３）全陽イオンの電荷が全陰イオンの電荷と等しいこと：（４）すべてのかか る概ね平衡状態にある組合せの最少全濃度が、少なくとも１リットルあたり約０ ．１ミリモル、好ましくは少なくとも約０．５１１Ｈ／Ｊ　、そしてもつと好ま しくは約２’ｎＨ／Ｊが存在するが、その最高濃度は好ましくは４６５１′ＩＮ ／　ｆｌより高くはなく、より好ましくは約６１ｎＨ／ｊより高くはなく、さら に最も好ましくは約５０ＩＮＨ／、ｌｌより高くはないこと：（５）本発明の非 生理学的電解質溶液はサベて同様の手段でつくりうるし、イオン交換樹脂、活性 醇索液等をつくるために用いられうること。 種々の追加的な目的、役割、及び目的、態様、利点、応用、変形等は請求の範囲 を考慮にいれて水切１１１Ｆｊの教示から当該技術の専門家に明らかとされる。 任意的なアニオン・ギャップ成分 本発明の特定の電解質溶液のアニオン・ギャップ中の有纏多照イオン性材料に加 えて、そのアニオン・ギャップ中に少なくとも１種の （１）炭酸水素イオン−及び二酸化炭素、（２）１−ラクテート−及びピルビン 酸イオン−１及び（３）ｄ−ベータヒドロキシブチレート−及びアセトアセテー ト− かうなる鮮から選ばれたほぼ平衡する組合せを含まぜることができる。 従って、１つの最初の本発明の溶液の任意的な群は、右は多照イオン性材料に加 えて塩化物と炭酸水素塩からなる陰イオン性無機物群である。これらの溶液は広 範囲には約６．９−８．６、さらに好ましくは７．３５ないし７．４５　、そし て最も好ましくは約７．４（ヒトに使用する場合）の生理学的ＣＩＨを有してい る。♂解された二酸化炭素はまた、これらの溶液中で炭酸水素イオンとして存在 しなければならない。投与されたとき、これらの溶液は正常哺乳１ＦＩＪ物の血 液（血漿）生塩化物／ナトリウム比を維持ブる傾向を有するばかりではなく、哺 乳動物の正常な白液（血１１２）ｐＨを正常値に保持（調整）する傾向を有する 。 前記溶液の、第二の選択可能な（望ましい）類型としては、少なくとも（ａ）　 Ｄ−β　−ヒドロキシブチレート・アニオンと（８）アセトアセテート・アニオ ンの各混合物ないし、両＝Ｗ（ａ）、ｆｂ）の混合物からなる群から選ばれたカ ルボン酸アニオン・カップル・ベアーを含むことを特徴とする。これらの溶液は 第１の任意的な溶液の群に関連して上記に定義した生理学的ｐｌ＋を有している 。投与されたとぎ、これらの溶液はＩｌｉ乳動物の酸化還元状態を正常な範囲内 に保持する傾向があるのみならず、その哺乳動物のリン酸化能を正常な範囲内に 保持する傾向がある。 かかる溶液のもう１つの（第３の）８￥（最も好ましいもの）は、特徴的にその （第１の）溶液の群にあるように、塩化物アニオン及び炭酸水素塩／二酸化炭素 の混合物の両者を会むばかゆではなく、その（第２の）溶液の群におけるように カルボン酸アニオン・カップルの群を利用（含有）している。投与されたとぎこ れらの溶液は、溶液の第１の任意的群の使用から得られる上記した効果及び溶液 の第２の任意的群の使用から青られる９）Ｊ果を達成する。 本発明の溶液中に存在する炭酸水素陰イオン及び二酸化炭素のａｆｆｌ又は合計 （シグマ）は、１リツトルあたりＯないし約４６５ミリモルの範囲にあり、好ま しくはＯないし５５ミリモル／Ｌである。本発明の溶液中の１リツトルあたりの 二酸化炭素のミリ当量に対する１リツトルあたりの炭酸水素塩のミリ当量の比率 は約０．１／　１ないし５５１０．１の範囲となりつるが、好ましくは１１／１ ないし２４／１である。さらに好ましくは、かかる約１０ないし４５ｎＨ／　ｊ のこの総量の範囲と約１８＝１ないし２６．１のこの比率の範囲であり、さらに もつと好ましくは約２３ないし３５１Ｈ／　Ｊｔの総量の範囲であり、一方約１ ９；１ないし２１：１の比率の範囲である。 ［１１ＣＯ−］／［ＧＯ７］に対する１９．９５の比、率は現在特に好ましいと されているｐＨ７，４を与える。 本発明の溶液中に存在するｊ−ラクテート・アニオン及びピルビン酎アニオンの 総量又は合計（シグマ）は溶液１リツトルあたり０ないし約４６５（好ましくは Ｏから５５）ミリモルの範囲にある。木光明の溶液中の１リツトルあたりのごル ピン酸塩アニオンのミリ当量に対する１リツトルあたりの１−ラクテート・アニ オンのミリ当量の比率は約２０：１ないし１：１の範囲をとることができる。好 ましくはかかる総量の範囲は約０．５ないし１０ＩＩＨ／　ｊ！の範囲にあり、 かかる比率は３：１ないし１５：１の範囲にあり、ざらに好ましくは、かかる総 量は約２ないし８ｍＨ／ｊの範囲にあり、かかる比率は比率は約５コーないし１ ２：１の範囲にある。 本発明の溶液中に存在するｄ−ベータヒドロキシブチレート・アニオンとアセト アセテート・アニオンの総Ｍ又は合計（シグマ）は溶液、１リツトルあたり約０ ないし４６５（好ましくはＯないし５５）ミリモルの範囲にある。本発明の溶液 中における１リットルあたりのアセトアセテートのミリ当量に対する１リットル あたりのｄ−ベータヒドロキシブチレート・アニオンの比率（よ約６：１ないし ０．５：１の範囲にある。好ましくは、かかる総量は約１ないし１０１ＲＨ／　 Ｊの範囲にあり、かかる比率は約４：１ないし１：１の範囲にあり、さらに好ま しくはかかる総かは約２なりし約８ｒａＨ／ｊであり、一方かかる比率は約３： コないし１．５：１の範囲にある。 本発明の実施にあたって任意的に用いられるほぼ均衡した３つの組み合わせ（炭 酸水素アニオン″／二酸化炭素の組み合わせ）は、本光明で用いられるように血 液（血漿）中及び処置される哺乳０物の細胞中の水素イオン濃度を調整づる傾向 を示し、かかる組み合わせのそれぞれは３秤のピリジン・ヌクレオチド・カップ ルの酸化還元状態を正常化する傾向を持つ。リン酸化能も正常化される傾向があ る。また、ここに記載されたように用いられるとぎ、かかる平衡に近い組み合わ せは咄？ｌｅ物の代謝系に対して安全な流入点を形成している。 さらにかかる平衡に近い組み合わせは、本発明において利用されるときは、細胞 内液と細胞外液の間に分布を示し、それぞれ細胞外液に対する細胞内液中の濃度 比はほとんどすべての哺乳動物細胞において約１＝１ないし１．５　：　１の範 囲にある。 当該技術の専門家は、多価アニオン物質と共にそのような三種のほぼ均衡したカ ップルの少なくとも一種を総量約０．０５−０゜１１／１以上、約４６５ｎＨ＃ 以下、好ましくはＱ　−５５ｎＨ／　、ｆｉの範囲で含有づる水性電解貿液を含 めることを望むかもしれない。 血漿増量の目的での多照イオン他物質の好ましいカチオン塩はツートリウム塩で あるが、下記に表記づる他種のカチオンを使ぅこともできる。血漿増量の目的に 対しては純粋の（Ｎａ＋）多照イオン化物質２−が従来血漿増量の目的で使われ て来た非荷電物質よりもはるかに侵れていると古いうる。我々は、しかし溶液中 の材料をＮａ：ＣＰ比率が１．２４ないし１．６の範囲になるように投与するこ とを好ましいと考える。 虱反丞 生理学的用途に望ましく使用することのでさる木光明電解は、水に下記の成分を 下記の吊で溶解したことを特徴とする。 好ましい範囲　広い範囲 全陽イオン　１２５−１６０　１−２４００（１）すｌ−リウム＋　１２５−１ ６０　１−２４００（２）カリウム＋　Ｏ−６０−９０ （３）カルシウム２”　Ｑ−１，５Ｑ−６０（４）マグネシウム””　０−１　 ０−１５全院イΔン　１２５−１６０　１−２４００（５）温水イオン−１００ −１３００−２０００（６）炭酸水素イオン−〇−５５０−４６５一 （７）無機リン酸イオン　Ｏ−５０−２２（８）　Ｊｌ−ラクテート−＋ピルビ ン酸イオンーＱ−５５Ｑ−４６５ （９）ｄ−ベータヒドロキシブチレート−＋アセトアセテートーＱ　−５５Ｑ　 −４６５ （１０）非ノ広散性多陰イオン化物７−［ＩＥＱ／Ｌで示す全非イオン物質　２ ５−１６０　０．２−２４００（１１）］ｆｆ化炭素　０−１０　０−２５（１ ２）浸透的活性物質　０−５５０　０−５７５成分間の相互関係はつぎのとうり であるニー［炭酸水素イオン−］／［ＣＯ□１のＴＩＥＱ比１／１−５５１０． １−［Ｊ−ラフチー１−”］／［ピルビン酸イオン−１のｎＥｑ比２０／１−１ ／Ｔ−［（１−ヒドロキシブヂレートー］／［アセトアセテート−］の１１１Ｅ Ｑ比６／１−０．５／１−　［Ｎａ”　］　／　［ＣＪ　−］のｉＥｑ比１．２ ４−１．６　（１）　〇−無限大 （６）（８）ｆ９）（１０）　ノ合討　０．２−２４００−ミリオスモラリティ 　２６０−５０００−ｐｌ−１５−９ （１）好ましい比率 多照イオン性物質の調製 適宜の調整法のいずれもが使用できる。たとえば；適当な第■群の多照イオン性 １ｙ）質は次のようにして製造される。 アルブミンを水中にとり（約１．５ｎＭ／Ｊ　）イオンを除去した水に対し４° Ｃで４８時間透析する。Ｎａ０１１で処置してｐＨを７．４どし１、−２０ そのｐｌ＋でアルブミン　・ナトリウム、。どなる。 デキストランに関して知られている（マッシ・ＧＨ，ｒキルマン・八Ｇ、グツド マンＬＳ、ギルマン、ＡＧ、ザ・フッ・−マコロジカル・ベイシス・オブ・テラ ピラティクス、第六版」、マクミラン、ニラ・ヨーク、１９８０．８５９−８６ ２　）と同様の手段で￥Ｉ）貴８れるカルボキシメチル澱粉はそのｐＫａが約４ であり、アルブミンと同じ方法でつくることができる。同様にカルボキシメチル ・デキストランも同じようにして製造される。カルボキシメチル化は、たとえば クロル酢酸塩の滴加により常法で行われつる。 どのようなカルボキシ低級アルキルでも使用できるが、メチルが今のところ最も 好ましい。 これらの製品はいずれも、たとえば火傷や戦傷の処置における血漿代替物又は血 漿増量剤として、又は血漿透析又は腹膜透析における拮抗多照−ｒオンとして用 いるときは、その液へＮａ：Ｃ１の比率を１．２４ないし１．６とするためにｄ −１−？Ｌ酸Ｗのような少量の有機アニオンや酢酸塩又は塩化物を毒性を示す吊 だけ添加する必要性を省くために約−１４１１Ｅｑ／　Ｊ程度のＺ　［ｃｏｎｃ ２−］を有する。 代用血漿及び血ＴｊＡ増吊剤 非拡散性多照イオン性物質を含む本発明の電解質溶液は、代用血漿及び血漿増量 剤として有用であり、かがる用途においては、他の第二群ポリ陰イオン性物質、 たとえばカルボキシメチル澱粉、ポリ・ガンマ・グルタメート等も人間に適用す るために好ましくはナトリウム塩として使用しつるが、現在もっとも好ましい非 拡散性多照イオン性物質は白酒アルブミンとアルブミン・ナトリウムである。 血清アルブミンは通常血清中に約０．６５１１Ｎ／　Ｊ存在し約１３ないし１４ ＩＩＥＱ／Ｌ　（７）２［フル７ミンｇＵテ１）ｔ１７．４　Ｔ：　１　モルア タリ−２０ノ電荷を有する。この関係から、［Ｃ］Ｒ丁血清アルブミンＣＮａｚ ｏアルブミネート２°−である１のこの浸透圧は約２６４１１ｎＨｇである（式 ６）。 これに対し、デキストラン（分子量６８，５００、無電荷）の浸透圧は上記式６ に基づけば約１２．６ｎＩＩＨｇである。浸透効果においてアルブミン・す１− リウムと均等なデキストランについては、１３１Ｈ／１のデキストラン又は約９ ０％溶液を含む血漿をつくらす（ヨならない。そのような溶液は場合ににつては あｊ：り精度が高くて役に立たないであろう。結論としては、人工血漿増量剤は 、ｐＨ７，２ないし７．４で正味の固定したＩ１８電荷を有しなければならず、 所期の血管容量増加作用ををるためにナトリウム型とすべきである。もう１つの 結論としては、現在「理想的血漿増量剤」ど記され広く使われているものく上記 に引用したグツドマン及びギルマン１９８０中のマッシの論文参照）は本来的に 現実に医療の場で用いられている目的については価値がないことである。 代用血漿及び血漿増量剤の非拡散性多アニオン性物質としてイ■用なものの例は 、アルブミン、アルブミン・す］・リウム、カルボキシメチル澱粉、いずれかの カルボキシ低級アルキル澱粉。 カルボキシメチルセルローズ ス、ガンマ・ｉトリグルタメート、赤血球、ポリアクリルアミド及びポリスルフ ォネートが包含される。これらの多照イオン性物質のナトリウム型ノは、特に血 漿増量の目的にヘンいて好まし０。 ポリスルフォネートはより高い電荷密度を有するので、この種のものは使えるけ れども好ましいものではない。 多照イオン性物質の利用 ここに記載した形の多照イオン性物質は、戦傷や火傷の処置に特定の使途を有し ており、有効な血漿増量剤の安定な製剤が要求される。多照イオン化ナトリウム の形におけるこれらの材料の使用は極めて有ダノであり、現在の電荷を有しない デキストランの使用のブラクチスよりも毒性が弱い（ウィリアムＴＧ，ライリー ＴＲＤ　、ムーディＲＡ，ブリティシュ　メディカル　ジャーナル　２８６；７ ７５−７７７　、１９８３；ウィリアムＴＧ　プリテイツシ」メディカル　ジャ ーナル２９６：７９０−７９２　、１９８３参照）。それらは出血の低毒性代替 物として使用しうる（ベラスコ・ＩＴら、二重リカン・ジャーナル・オブ・フィ シΔロジー２３９：Ｉｆ　６６４−６７３、１９８０参照）。または、乳酸加リ ンゲルのような結晶性溶液の人容吊にも用いられうる（ナーリツチ・Ｍ１ガンタ ー・Ｒ１デムリング・Ｒ１トサーキュレーション・ショック、１０　：　１７９ −１８８、１９８３参照）。 不溶性、非拡散性多照イオン性物質はアニオン、ギャップを狸めるのに種々の用 途を有している。それらは組織ｊ３１の現地に又は陽イオン組織培養プレートの 表面にナトリウム（又は陽イオン）炭酸塩を保持ざゼた適当な」８養基をつくり 、正常な１４ａ：Ｃｔ比を有する適切な陽イオン性組成物をつるのに用いられる 。 このような多照イオン性材料はまた、望まれるＮａ：Ｃｊ比を青るために少量の アニオンの代替物としてアニオン・ギャップを克服するためにも透析液としても 用いられうる。このことは私の係属中の事件、Ｐ−８３、２１９８及びＰ−８５ 、１４０２に示したとうりである。これらの分子量は大きく、血液透析に使われ る半透膜をｉの過しない。 固体の不溶性非拡散性多照イオン性物質はカルボキシ（低級アルキル）重合体を 含んでいる。その例としては、カルボキシル化スチレン−ジビニルベンゼン、イ オン樹脂及びアクリル、イオン交換樹脂が含まれ、それらはダウ・ケミカル・コ ンパニー（「ダウエラキス樹脂」）及びローム・アンド・ハース社から入手でき るものなどがある。硫酸化樹脂は、たとえば血液透析又（よ組織培養プレート上 に望ましいＮａ：ＣＪ比を得るための陰イオンとして用いられるが脈管内投与に 使用してはならない。 それらは血液の凝固は能に悪影響（ヘパリンで起るような）を及ぼしつる。 多回イオン・件材料の使用 非拡散性多回イオン性材料は、本発明によればアルカローシスの治療に使用でき 、塩化物に対するガドリウムの比率をアンモニアを与えることなく上茹させる。 過剰のアンモニアは（１）多量の尿素合成の原因となり、（２）細胞内の酸化還 元状態と細胞リン酸化ボーテンシャルを乱す原因となり、また（３）肝性昏陣お よび致死を招くことがあるので望ましくない。 荷電値Ｚ［　イオン２＋又′１−］の測定下記する式２に従えばＺ×［多イオン の濃度１　（式中Ｚは正味の電荷の絶対値、多イオン性物質上の−又は＋１モル 、［］はモル濃度を示す）。この値からＺ［多イオン２“又＋ｉ　３の値は、そ れが透過しない透析袋にポリイオンを入れ、関心のあるｐｌ＋でたとえばＮａＣ Ｆのような拡散性の塩溶液の過剰量に対して等圧下で透析ヅることによって決定 されつるａ透析液と多イオンを合む透析袋内液のｒＮａ”　］　／　［ＣＰ−　 ］比は式２により７［多イオン　１に関して次のとうりとなる。 ［Ｎａ＋　］　。／ｃｉａ＋　］、；＝　［ｃｒ−　］、ｉＥｃｔ−　］　。　 ＝本発明は、下記実施例を参照してさらに説明される。当該技術の専門家は、他 のまたはこれ以上の態様は自明のものであろうし、本発明の精神と範囲内でこれ らの本実施例に添付の明細内を参照して他のそしてそれ以上の態様を察知しうる であろう。 実施例　１−２ 本発明の代表的電解質♂液を示す。実施例１はＮａ　：ＣＪ比をアルブミン・ア ルブミン・ナトリウムで正常イヒした修飾クレブス・ヘンセライト液である。フ レイム２はデキストラン含有血漿増量剤に代わる人工血漿増量剤である。それ（ よデキストランの表　静唾内、透析膜を通じて又は試験管内のいずれて単　位　 正常血漿 リットル液　１９７０ 陽イオンｍＥｑ合計　１４２．７−１５３．２乳酸／ピルビン酸 り一β−じドロ本シブチレートー アセトアセテート− ３・　ヒドロキシブチレート ／アセトアセデート 酢酸イオン− ひも生きた細胞と接触させるための所らしい１陰イオンを吻貿溶荻の１列ブミネ ート　多アニオン化物 ２．２５　１．１ １、ＧＯｏ、５６ １４ｇ、　５　１４９．７３ これら２種の溶液はいずれも出血している！′ｌＳ傷者の処置の為面漿増φ剤と して用いられたとき、曲管内と細胞間隙間の水分ブナ布の正常化に伴なって患者 の血液浸透圧が正常化することがわかった。デキストラン又はヒドロキシエヂル 澱粉（しかしアルブミン・ナトリウムは含まない）のようなここで用いられる面 漿増吊剤の当量のモル吊の投与は、患者の血圧を上昇させず、患者の血漿の浸透 圧を維持しないことが分った。 そこに記載される技術と効果を支配づる法則と関係は次の式で示される。但し、 Ｍ！論によってしばりつＣプる意図はない。 種々の変更、改良、変更、使用等は当該技術の専門家にとっては、本記載から明 らかであろうし、不当な限定を意図するものではない。 本発明の教示はいくつかの態様と代表例を参照してここに例示されたが、これら は例示の手段としてのみ理解きれるべきであり、第三省は本発明を興った形態、 適用等において利用しよ０　方程式〇−第二法則。 Ｊ、ウィリアードギブス「異種物質の平衡について」Ｊ、Ｃ０ｎｎ、八ｃａｄ、 Ｓｃｉ、１８７６；　ｍ　：　３４３０−１ギブス自由エネルギーの定義と他の 状態性質Ｇ　−１−１−Ｔ　Ｓ 但しＧは自由エネルギー Ｈはエンタルピー又は熱量 Ｔは絶対温度 Ｓはエントロピー又は不均一状１１ ０−１８　エントロピーはボルツマン方程式に３３ける統計的及び母子力学によ りもっと厳密に定義される。 Ｓ　−ＫＢＩｎＱ 但しＳはエントロピー に８はボルツマン定数 Ｒ（気体窓ｒ１） −−Ｃ３８Ｘｌ０−”Ｊ／’に アボガドロ数 Ωは縮退（ｃｌｅｇｅｎｒａｃｙ） ０〜２ΔＧ−ΔＨ−ＴΔＳ 但しΔはそこにおける変化 ０−３標準エネルギー　Δσ ［生成物Ｊ ΔＧ−Δσ＋ＲＴ　Ｉｎ□ 〔反応剤〕 但しＲは気体定数−１，９８７カロリー／′に１モル（″には２７３＋　’Ｃ） 王は”Ｋ、　Ｉｎは　２．３０３　１ＯＧ１゜０−３ａ　Δσ−−ＲＴ　Ｉｎ　 Ｋｅｑ［生成物］ ０−４平衡においてΔＧ＝Ｏ１従って △→−Ｂ→Ｃ＋Ｄ 但し［］は活性度又は濃度 アインスタインはこう云った。理論というものはその命題の単純さが大きいほど 印象的である。更に異なるものはそれが関係する物事の種類であり、更に拡散さ れるものはその適用範囲である。それは基本ａｔ念の応用範囲内で私が決して投 げ出さぬと確信した宇宙内容のただひとつの物理的理論である。 ■、方程式１−ヘンダーソン・ハッセンバルチ方程式。 Ｓ膣内外のｏｎの主な緩衝剤どυ１１１１剤。 Ｌ、　Ｊ、ヘンダーソン及びＡ、ブロンド［一般生理に８３ける研究Ｊ　Ｓｉｌ ｌｉｍａｎ　Ｌｅｃｔｕｒｅｓ、イエール大学出版局、１９２８年１・ａ　［Ｈ ＣＯ２−］ ｐＨ＝　ｐＫａ’＋　ｌｏａ　− ［ＣＯｐ　］ 但しｐＫａ　’は３８℃で６．１０であって電解質の血清温度である。 １、ｂ　液内のＣＯｔの溶解度、すなわち溶存ＣＯ，ガス及びｃｏｔ＋Ｈ２→Ｈ ２Ｃ０ｓ からのＨ２ＣＯ３ ［Ｃ０ｔｌ　（但しｍｍｏ１／Ｊｌ　）　−０ＣＯｔ　（ｌｌＨｏ）　αｄｌ　 ＣＯｅ　／　１％　０の、ｄ　１０００ａ＋ｍｏ１７６０ｍｉＨｇ　２２．２６ 　ＩＩ　１モル　モルαｃｏｔ−０，５５３／ｄ血清水（３８℃）但し０．０ヴ アン・スライダ：　Ｊ、　Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｗ、　７３　：　７６５−７９９． １９２８に拠る。 １、ＣＨＣｆ％ｌ１ｉｉ度がカルボンＷ１濃度よりもかなり大きくかつｐに゛は ３〜４の範囲で酢酸、乳酸、アセト酢酸のようなカルボン酸が添加された重炭酸 液のｐＨ。 ［ＨＣＯｔ　−１ １］１１＝　ｔｌＫａ’−ｔｏｏ　−１７２２（［Ｉ（ＣＯ３’−］　［ｔｌ八 Ｊ）へ、８ＩＩＨの乳酸及び０．２１Ｈのピルビン酸を２５ｎ＋ＨのＮ　ａ　Ｈ ＣＯ，に添加するとｐＨはどうなるか？［２５］ ａｌｌ　−ＤＫａ’　−１ｏａ　−１／２２（［１（ＣＯｌ−］　−［１１八］ ）−６，１−（１，３６）＝　７．４６ ■、ドンナン平衡方程式 ％式％ １、ギブス（方程式Ｏ）から ＣＣｌ−］　＋　［Ｎａ”　］　］ ＋Ｔ　Ｉｎ　−＋　ＲＴ　Ｉｎ　＝０ ［（Ｊ−］　ｌｔ　［Ｎａ”　］　を 又は ［ｆＪ−］　ｌｔ　［Ｎａ”　］　１ 従って ［Ｃｆ−］＋　［Ｃｆ−］　ｌｔ　［Ｎａ−１１［ＣＩ　−］　ｌｔ　［Ｃ１” −］　１＋　Ｚ　［＾Ｚ−］＋　［Ｎａ”ｌｔそして多価については ３、二次方程式 例：アルブミンを、１．１９ｍＨアルブミン（すなわち８％溶液）で１００％Ｃ ｏｔ　／　３．１３ＮａｌｌＣＯｚ緩田液に対し透析する場合を考える。仮定的 に、アルブミンの変化を一２０７モルに保つとする。 ［１１ｃ０２−　］＋　［ＨＣＯ３−コｏ　［Ｎａ＋　ｌ。 ［１１ｃＯ３−１＋　［３，１３Ｘ　１０−１３［ＨＣＯｓ　−ｈ　−０，４ｘ 　１０’Ｍ＋　＋ へ 」１ ■、方程式６　浸透圧の測定　π Ｊ　、　＋１　、ファントホッフ；＾ｒｃｈ、Ｎｅｅｒ、　１．５ｃｉ２０：２ ３９−３０３．１ｕｓ π−Σ［Ｃ］ＲＴ 但しπは大気圧での浸透圧（Ｍ水に対応）Σ［Ｃ］は溶質のΣ［濃度Ｊ　（モル ／リットル）Ｒは気体定数−〇、８２リットル大気ｌｆ１モル°に丁は２７３＋ 　”Ｑ 下記の方程式７は、既述の本発明者の出願の中にも述べられている。 ■、方程式７１胞の状態方程式 細胞膜を越えて八Ｅに関し、細胞外液と細胞質の水の間の［Ｎａ”　］　、’［ Ｋ−］、［Ｃｆ−］及び［Ｃａ”］の分布、したがって細胞容量の細胞質に対す る比［ΣへＴＰ］／［ΣへＯＰ　］　［πＰｉ］　。 ［ΣＡＤＰ　］　［ΣＰｉ］ ΔＧ＝Ｏなので Ｏ＝４．７３にｃａｔ　１モル＋Ｑ　＋　［−６，３にｃａｌ　１モル］＋８． ５にｃａｔ１モル＋　５．５Ｘｃａ１１モル０、０８２リットル原子１モル／Ｆ １　Ｋｃａ１１モルは□ １．９８　ｘ　１０−３　Ｋｃａｌ／　モル／”ＫＸ　□　−１，８５気圧 ２２．４１１モル であるからＴΔ５ｔｆｉｒｌ＝　５．５Ｘ　１．８５　＝１０．２気圧更にファ ントホッフ（方程式６）から π Σ［Ｃ］・−Σ［Ｃ］　＝　０．４０モル／リットルＩｎ　０ＬＩｔ 方程式７はまた次のことを云っている。すなわちＵ　外側−ＵＴＨ□。内側であ るから、細胞は加水分子　）１２０ 解された２　ＩＱｓモルＡＴＰを電気的中性的に追い出すところのＨａ＋／　Ｋ ＋Ａ丁Ｐアーゼによる膨潤から防禦される。 細胞（膜）を越えるΔＦはネルンスト方程式（方程式３）により［Ｃｊ　−］ｏ ／　［ＣＩ　−］＋の分布のＩＩＢをうける。 丁ΔＳすなわら生細胞中の減少エントロピーは生細胞に特徴的な増加のオーダを あられす。方程式Ｏ参照。 ７ｂ　ネルンスト方程式（方程式３）によるＣＩ−の自由浸透性を反映した電気 的中性的に導かれた高官ｌＮａ”／Ｃａ２＋交換剤から ２＋ ３Ｎａ＋ｏ　＋ｃａ　ｌ　＋ＣＪ”’０４−＞　３Ｎａ”　ｉ　＋ｃａ””ｏ　 ＋ｃ！−ｉ方程式７ａの正味の浸透的移動は２オス゛モル→外側である。逆に方 程式７ｂの正味の浸透的移動は３オスモル→内側で、浸透平衡をＨ持するため２ 回ごとにＮａ＋／Ｃａ２＋交換メカニズムが作動するので３回のＨａ”　／に＋ Ａ丁Ｐアーゼサイクルを必要とする。 したがっテ勾配Ｅ　Ｃａ　ｈ　／　（Ｃａ２”　１６はＬＨａ”Ｊｏ３／２＋ ［Ｈａ”　］＋３（［Ｃｊ−］ｏ／　［Ｃｆ−］＋　）の直接の関数であり細胞 の燐酸化とエントロピー状態の関数である。 補正害の翻訳文捉出出（特許法第１８４条の７第１項）昭和６１年２月２２日 特訂庁長′官　宇　賀　道　部　殿　史へ１、待ｇｒ（出願の表示 ＰＣＴ／ＵＳ８５１０１２０１ 、発明の名称 １陰イオン性物質を含有する電解質溶液３、特許出願人 住　所　米ｆｆＪ　２０８５０　メリーランド、ロックビル、ブレンドロード、 ７１２ 氏　名　ビーチ、リチャード・エル 国　籍　米国 １、代理人 ５、補正用の提出年月日 ７、前記以外の代理人 氏　名　（ｌＩ７ｈ〕弁理士　津　川　友　士訂正請求の範囲 （１９８５年１１月１２日（１２，１１，８５）に国際事務局が受理した：原請 求の範囲１−８は訂正請求の範囲１−１１（４枚）で置き換えられた） １、その中に下記が溶解されている水を含む水性電解質溶液；（ａ）少なくとも １秤の態別の陽イオン又は少くとも１種の態別の陰イオン （ｂ）　多陰イオン性材料、多陰イオン性材料、及び多照イオン性／多陽イオン 性材料の混合物からなる群から選ばれた少なくども１種のｌｒ拡拡散性ビイオン 性物質だし、 （１）（ａ）及び（ｂ）のいずれか１種の濃度は１リツトルあたり杓０．１ない し５，０００ミリモルであり、（２）全陽性電荷は全陰性電荷に等しく、（３） その多陰イオン性物質の分子に関連プる電荷はＯより大きく無限大までであるも のとする。 ２、生きた動物中に存在する虫とそれぞれほぼ等しい無１５！！陽イオンと無ぼ 陰イオンを含有し、全無機陽イオンと全無機陽イオンの間に存在づる明白なアニ オン・ギャップが少なくとも１秤の有は陰イオンによって生じさせられている形 の生理的溶液にＪ３いて、かかる有ＩｇＮ陰イオンとして少なくとも１種の多照 イＡン性有１１材料を使用し、モル濃度にその分子に附随する電荷を乗じたもの が、かかる溶液の明白なアニオン・ギャップに等しい全陰イオン当量に相当する ようにしたことからなる改良。 ３、その多陰イオン性材料がアルブミン・ナトリウムを含む請求の範囲２の溶液 。 ４、その溶液がさらに下記の性質を有することを特徴とする請求の範囲２の溶液 ： （八）非イオン性物質の非存在下において約２６０ないし５０００ｎｏｓの範囲 の浸透性を生ずるに充分な全物質を溶解している、 （Ｂ）　全イオン性物質間の関係が約５ないし９のｐＨ範囲にあるＪ、うになっ ている。 ＦＣ）　全陽イオンの電荷が全陰イオンの電荷に等しい。 （Ｄ）　約０．１ないし４６．５７７ＬＭ／ｌ−の範囲内の総濃度にｄりいて少 なくとも１組の平衡に近い陰イオンの組合せがさらに存在し、その組み合わせは 、 （ａ）　炭酸水素イオン−と二酸化炭素（ｂ）１−乳酸イオン−とピルビン酸イ オン−１及び（ｃ）　ｄ−β−ヒドロキシブチレート−とアセトアセテート−か うなる群から選ばれたものである。 ５、その中に次の各成分を表示されたそれぞれの吊溶解している水から成る生き た動物細胞と接触さ氾るための電解質溶液：表 吊 成　分　範　囲　ｍＭ／Ｌ 全陽イオン　１−２４００ （１）ナトリウム１　約１−２４００ （２）カリウム１　約０−９０ （３）　カルシウム２＋　約０−６０ （４）マグネシウム２＋　約０−１５ 全陰イオン　約１−２４００ （５）　［１４−（オ＞−約０−２０００（６）炭酸水素イオン−約０−４６５ （７）無はリン酸イオン２−　約０−２２（８）」−乳酸イΔンー＋ピルビン酸 イオンー約０−４６５ （９）ｄ−β−ハイドロキシブチレート−＋アセトアセテートー　〇−４６５ （１０）非拡散性１陰イオン物質”−７７１ＥＱ／　Ｌで示す０．２−４２００ 全非イオン性物質　約０−５７５ （１１）二酸化炭素　約０−２５ （１２）浸透性活性物質　約０−５５０各成分の相互関係は、はぼ次の範囲内に ある：（炭酸水素イオン−）／　（Ｇｏ。）の１ＩＥｑ比０．１／　１−５５／ 　０．１ 〔（−乳酸イオン−〕／〔ピルビン酸イオン−〕のｎＥａ比〔ｄ−ヒドロキシブ チレート−〕／〔アセトアセテート−）のＴＩＥＱ比　６／１−　０．５／１ （６）、　（８）、　（９）、　（１０）の総量　０．２−４６５ミリオスモラ リテイー　２６０−５０００ｐＨ５−９ ６、さらに赤血球を約２０ないし４４容吊パーセントを添加した請求の範囲５の 溶液。 ７、乾燥血漿、乾燥アルブミン、ガンマグロブリン、フイブリノゲン及び抗血友 病グロブリンから成る群から選ばれた材料を１リツトルあたり５ないし約７０グ ラム混合した請求の範囲５の溶液。 ８、その非拡散性１陰イオン性材料が、アルブミン、アルプミナ・ナトリウム、 カルボキシメチル澱粉、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルデキス トランタメート、赤血球、ポリアクリルアミド及びポリスルホネートから成る群 から選ばれたものである請求の範囲５の溶液。 ９、その非拡散性多照イオン性材料が、天然に存在する蛋白質性物質である請求 の範囲５の溶液。 １０、その蛋白質性物質が血液又は血液製剤中に存在するものである請求の範囲 ９の溶液。 １１、その非拡散性１陰イオン性材料がペンダント酸性基を含有する請求の範囲 ５の溶液。 「和　議　Ｉ！Ｉ　存　斡　失 特ノモロＵ６１−５０２９４１　（１９）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．その中に下記が溶解されている水を含む水性電解質溶液：（ａ）少なくとも １種の無機の陽イオン又は少なくとも１種の無機陰イオン、 （ｂ）少なくとも１種の多陰イオン性材料、多陽イオン性材料、及び多陰イオン 性／多陽イオン性材料の混合物からなる群から選ばれた非拡散性多イオン性材料 ：ただし（１）（ａ）及び（ｂ）のいずれか１つの濃度は常に１リットルあたり 約０．１ないし５，０００ミリモルの範囲内にあり、（２）全陽電荷は全陰電荷 に等しく、 （３）該多イオン性材料の分子に関連した電荷は０より大きく無限大までである ものとする。 ２．生きた動物細胞と接触させるための電解質溶液であって、次の組成を各指示 された量を溶解している水を含む電解質溶液表 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　量成分　　　　　　　　　　　　　 　　　　　範囲ｎＭ／１全陽イオン　　　　　　　　　　　　　　　１−２４０ ０（１）ナトリウム＋　　　　　　　　　　　約１−２４００（２）カリウム＋ 　　　　　　　　　　　　０−９０（３）カルシウム２＋　　　　　　　　　　 約０−６０（４）マグネシウム２＋　　　　　　　　　約０−１５全陰イオン　 　　　　　　　　　　　　　　約１−２４００（５）塩素イオン−　　　　　　 　　　　　約０−２０００（６）炭酸水素イオン−　　　　　　　　　約０−４ ６５（７）無機リン酸イオン２−　　　　　　　約０−２２（８）ｌ−乳酸イオ ン−＋ピルベート−　　約０−４６５（９）ｄ−β−ヒドロキシブチレート−＋ アセトアセテート−　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０−４６５（１ ０）非拡散性多険イオン 化物ＺｍＥｑ／Ｌで示す　　　　　　　　　０．２−４２００全非イオン性物質 　　　　　　　　　　　　約０−５７５（１１）二酸化炭素　　　　　　　　　 　　約０−２５（１２）浸透的活性物質　　　　　　　　　約０−５５０各組成 問の相互関係はほぼ次の範囲にある：［炭酸水素イオン−１／〔Ｃ０２］のｍＥ ｑ比　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１／１−５５／０．１［ｌ −乳酸イオン−］／［ピルベート−］のｍＥｑ比　　　　　　　　　　　　　　 　　　　　　２０／１−１／１［ｄ−ヒドロキシブチレート−］／［アセトアセ テート−］の　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ｍＥｑ比６／１−０． ５／１（６），（８），（９），（１０）の総量　０．２−４６５ミリオスモラ リティー　　　　　　　　　　２６０−５０００ｐＨ５−９ ３．約２０ないし４４容量比の赤血球をさらに追加した請求の範囲２の溶液。 ４．乾燥血漿、乾燥アルブミン、ガンマグロブリン、フィブリノゲン及び抗血友 病性グロブリンからなる群からえらばれた材料を１リットルあたり５ないし７０ グラム混合した請求の範囲２の溶液。 ５．請求の範囲２の溶液であって、その非拡散性多陰イオン性材料が、アルブミ ン、アルブミン・ナトリウム、カルボキシメチル澱粉、カルボキシメチルセルロ ース、カルボキシメチルデキストラン、ガンマポリグルタメート、赤血球、ボリ アクリルアミド及びポリスルホネートからなる群から選ばれたもの。 ６．請求の範囲２の溶液であって、その非拡散性多陰イオン性材料が、天然に存 在する蛋白質性物質であるもの。 ７．請求の範囲６の溶液であって、その蛋白質性物質が血液及び血液製剤中に存 在する１種であるもの。 ８．請求の範囲２の溶液であって、その非拡散性多陰イオン性材料がペンダント 酸性基を含有するもの。