MX2014008517A - Medio de contraste de formacion de imagenes de rayos x con concentracion baja de yodo y proceso para formacion de imagenes de rayos x. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a examinaciones de rayos X y a un mejoramiento en la seguridad del paciente durante el mismo. Más específicamente, la presente invención se refiere a composiciones de diagnóstico de rayos X que tienen concentraciones bajas de yodo y una cantidad optimizada de electrolitos. La presente invención se refiere adicionalmente a métodos de examinaciones de rayos X en donde se administra a un cuerpo una composición de diagnóstico que comprende una concentración baja de yodo y es irradiado con una dosis de radiación.

Description

MEDIO DE CONTRASTE DE FORMACIÓN DE IMÁGENES DE RAYOS X CON CONCENTRACIÓN BAJA DE YODO Y PROCESO PARA FORMACIÓN DE IMÁGENES DE RAYOS X Campo de la Invención La presente invención se refiere a composiciones de rayos X que tienen concentraciones bajas de yodo y una cantidad optimizada de electrolitos. Particularmente, la presente invención proporciona una composición que comprende loforminol y proporciona una concentración baja de yodo. La presente invención también se refiere a métodos para exámenes de rayos X utilizando dicha composición. En una modalidad particular, un cuerpo es administrado con la composición de rayos X de la presente invención e irradiado con una dosis de radiación reducida.

Antecedentes de la Invención Todas las formaciones de imágenes de diagnóstico se basan en el logro de niveles de señal diferentes de las estructuras diferentes dentro del cuerpo de manera que estas estructuras pueden observarse. Por lo tanto, la formación de imágenes de rayos X, por ejemplo, para una estructura determinada del cuerpo sea visible en la imagen, la atenuación de rayos X por esa estructura debe diferir de aquella de los tejidos circundantes. La diferencia en la señal entre la estructura del cuerpo y sus alrededor, con frecuencia se denomina contraste y se ha dedicado mucho esfuerzo a los medios para mejorar el contraste en las imágenes de diagnóstico de manera que en un contraste o definición de interés del cuerpo y sus alrededores, la mayor evidencia o calidad de las imágenes y el mayor valor para el médico que realiza el diagnóstico. Además, a mayor contraste, menores las estructuras del cuerpo que pueden ser visualizadas en los procedimientos de formación de imágenes, es decir, un contraste incrementado puede conducir a una resolución y definición espacial que se puede discernir incrementada.

La calidad de las imágenes de diagnóstico depende en gran medida del nivel de ruido inherente en el procedimiento de formación de imágenes, y la proporción de nivel de contraste para el nivel de ruido o la definición entre el contraste y el ruido puede de esta manera observarse para representar un factor de calidad de imágenes de diagnóstico. El logro de mejoramiento de dicho factor de calidad de diagnóstico, ha sido por mucho tiempo y todavía sigue siendo un objetivo importante mientras que mantiene la seguridad del paciente, especialmente de la radiación excesiva. En las técnicas tales como la formación de imágenes de rayos X un método para mejorar el factor de calidad de diagnóstico ha sido introducir los materiales de mejoramiento de contraste formulado como un medio de contraste dentro de la región del cuerpo que está siendo tomada en imágenes.

Por lo tanto, en los ejemplos de agentes de contraste anteriores de rayos X fueron sales de bario inorgánicas insolubles, las cuales mejoraron la atenuación de rayos X en las zonas del cuerpo en las cuales son distribuidas. Durante los últimos 50 años, el campo de los agentes de contraste de rayos X ha sido dominado por compuestos que contienen yodo solubles. Los medios de contraste disponibles comercialmente que contienen agente de contraste con yodo normalmente son clasificados como monómeros yónicos tales como diatrizoato (comercializado, por ejemplo, bajo el nombre comercial Gastrografen™ , los dímeros iónicos tales como yoxoglato (comercializado, por ejemplo, bajo el nombre comercial de Hexabrix™), monómeros no iónicos tales como yohexol (comercializado, por ejemplo, bajo el nombre comercial de Omnipaque™), yopamidol (comercializado, por ejemplo, bajo el nombre comercial Isovue™), yomeprol (comercializado, por ejemplo, bajo el nombre comercial yomeron™) y el yodixanol de dímero no iónico (comercializado bajo el nombre comercial Visipaque™).

Los agentes de contraste de rayos X no iónicos comerciales utilizados más ampliamente, tales como aquellos mencionados anteriormente son considerados seguros para uso clínico. El medio de contraste que contiene agentes de contraste con yodo son utilizados en más de 20 millones de exámenes con rayos X anualmente en los Estados Unidos y el número de reacciones adversas se considera aceptable. Sin embargo, todavía existe la necesidad de métodos mejorados para rayos X e imágenes CT, que proporcionan una seguridad incrementado e imágenes de calidad alta. Esta necesidad es más evidente en pacientes / sujetos con padecimientos y condiciones existentes previamente o función renal inmadura / baja. Esto se debe a que ciertos padecimiento y la función renal baja incrementan la ocasión de reacciones adversas para inyectar el medio de contraste de yodo. Los padecimientos existentes previamente de preocupación incluyen, padecimiento de pulmón, enfermedades de riñón, padecimientos del corazón, padecimientos del hígado, padecimientos inflamatorios, padecimientos autoinmunes y otras comorbidades , por ejemplo, padecimiento metabólicos (diabetes, hiperlipidemia, hiperinsulinemía, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia e hipertensión), padecimientos cardiovasculares, enfermedad vascular periférica, aterosclerosis, ataque al corazón y falla congestiva cardíaca. Adicionalmente, una edad del sujeto es importante debido a que una mayor cantidad de eventos adversos se reportan en personas de mayor edad, mientras que la función renal inmadura, ya que puede encontrarse en niños e infantes, también puede conducir a una circulación prolongada del medio de contraste y un número e intensidad mayores de reacciones adversas.

El riesgo de eventos adversos no se limita a los efectos del medio de contraste. La radiación asociada con CT, contabiliza aproximadamente del 70 al 75% de la radiación de yonización total desde la formación de imágenes de contraste. Aunque estos niveles de radiación están muy por debajo de aquellos que causan efectos determinantes (por ejemplo, muerte celular), existe la preocupación de que pueden estar asociados con un riesgo de efectos estocásticos (tales como el cáncer, cataratas y efectos genéticos). Aquellos con mayor riesgo de desarrollar cáncer relacionado con exposición a la radiación tardío en la vida, son los niños y mujeres en la etapa de los 20s, y de acuerdo con Hall Ej. Ped Radiol 2002; 32: 225-7 son los niños de 2 a 10 veces más sensibles a la radiación que los adultos. Aproximadamente el 33% de los exámenes CT pediátricos se realizan en niños en la primera década de vida, con el 17% de los niños en o bajo una edad de 5 años. La exposición a la radiación en cualquier etapa temprana conlleva un riesgo debido a que los órganos y tejidos en los niños son más sensible a los efectos de la radiación que aquellos de un adulto y ya no tienen más una expectativa de vida restante en la cual, el cáncer puede formarse de manera potencial. Brenner D y asociados N Engl J Med 2007; 357: páginas 2277 a 2283 reporta que el riesgo de muerte de cáncer, existe únicamente después de una exploración CT única, y aunque bajo, este riesgo es considerablemente más alto para niños y personas jóvenes. Además, el predominio actual de CT, hace más probable que los niños reciban una dosis de vida acumulativa más alta de la radiación relacionada médicamente, que aquellos que actualmente son adultos.

Debido a que dichos medios de contraste son utilizados de manera convencional con propósitos de diagnóstico en lugar de para lograr un efecto terapéutico directo o proporcionar un beneficio al paciente, generalmente es deseable proporcionar un medio de contraste que tiene tan poco como sea posible de efecto sobre los diversos mecanismos biológicos de las células o el cuerpo ya que esto conducirá a una toxicidad más baja y un efecto clínico adverso menor. La toxicidad y los efectos biológicos adversos del medio de contraste de yodo son contribuidos por los componentes del medio de formulación, por ejemplo, el solvente, portador, amortiguadores, o queladores, así como también el agente de contraste mismo y sus componentes, tales como iones para los agentes iónicos de contraste, y también por sus metabolitos.

Los factores de contribución principales para la toxicidad del medio de contraste son identificados como la quimiotoxicidad de la estructura del agente de contraste de yodo y su fisicoquímica, especialmente la osmolaridad del medio de contraste y la composición iónica o la falta de la misma de la formulación del medio de contraste. Las características deseables de un agentes de contraste de yodo se han considerado para tener una toxicidad baja del compuesto mismo (quimiotoxicidad), osmolaridad baja del medio de contraste, hidrofilicidad alta (solubilidad) y un contenido de yodo alto, medido de manera frecuente en mg de yodo por mi (mg l/ml) del medio de contraste formulado para la administración. El agente de contraste de yodo debe también ser completamente soluble en el medio de formulación, normalmente un medio acuoso, y permanece en solución durante el almacenamiento y la administración.

Las osmolaridades de los productos comerciales, y en particular de los compuestos no iónicos, pueden ser aceptable para la mayoría de los medios que contienen dímeros y monómeros no iónicos aunque todavía existe un espacio para el mejoramiento. Una angiografía coronaria, por ejemplo, la inyección en el sistema circulatorio de una dosis de bolo de medio de contraste puede producir efectos secundarios severos. En este procedimiento, inmediatamente después de la inyección del medio de contraste en lugar que la sangre fluya a través del sistema durante un período de tiempo corto, y las diferencias en la naturaleza química y fisioquímica del medio de contraste y la sangre que ése reemplaza puede producir efectos adversos indeseables, tales como arritmias, prolongación del intervalo QT del ciclo eléctrico del corazón, reducción en la fuerza cardíaca de contracción, reducción en la capacidad de portar oxígeno de los glóbulos rojos e isquemia de tejido del órgano en el cual están presentes niveles altos de medio de contraste. Dichos efectos son observados en particular con agentes de contraste iónico en donde los efectos quimiotóxicos y osmotóxicos están asociados con la hipertonicidad del medio de contraste inyectado. Los medios de contraste que son isotónicos o ligeramente hipotónicos con los fluidos corporales son los particularmente deseados. El medio de contraste hipoosmolar tienen toxicidad renal baja, lo cual es particularmente deseable.

En pacientes con falla renal aguda, la nefropatía inducida por el medio de contraste sigue siendo una de las complicaciones clínicamente más importantes del uso de medio de contraste de yodo. Aspelin, P y asociados, The New England Journal of Medicine, Vol. 348: páginas 491 a 499 (2003) concluyó que la nefropatía inducida por el medio de contraste puede ser menos probable que se desarrolle en pacientes de riesgo algo cuando se utiliza yodixanol, un agente hipoosmolar que se hizo isoosmolar con sangre debido a la adición de electrolitos de plasma, en lugar de un medio de contraste osmolar bajo, no iónico. Estos descubrimientos han sido reforzados en últimos tiempos por otros, mostrando que la osmolaridad de medio de contraste de yodo es la clave conductora de la nefrotoxicidad inducida por contraste (CIN) y la lesión de riñon aguda inducida por medio de contraste.

La porción de la población de pacientes considerados como pacientes de alto riesgo es incrementar, por ejemplo, debido a una edad promedio esperada más alta. Para cumplir con la necesidad para mejoramiento continuo de los agentes de diagnóstico de rayos X in vivo, para la población completa de pacientes, existe un impulso continuo en el descubrimiento de agentes de contraste de rayos X y los métodos para la formación de imágenes de rayos X en donde se optimiza la seguridad del paciente.

Para mantener el volumen de inyección del medio de contraste bajo, ha sido deseable formular un medio de contraste con una concentración alta de yodo/ml, y todavía mantener la osmolaridad del medio a un nivel bajo, preferentemente por debajo de o cercano a la isotonicidad. Esta creencia corresponde a la noción de que una concentración más alta de yodo puede proporcionar un mejor diagnóstico. El desarrollo de agentes de contraste monoméricos no iónicos y en particular, dimeros de bis(triyodofenil) no iónicos tales como yodixanol (EP 108638) ha provisto medios de contraste con osmotoxicidad reducida. Esto ha permitido el contraste con una concentración de yodo efectiva para lograrse con una solución hipotónica, e incluso ha permitido la corrección del desequilibrio iónicos por la inclusión de iones de plasma, mientras que todavía mantienen el medio de contraste en la osmolaridad deseada, por ejemplo, para Visipaque™.

Sin embargo, para reducir el riesgo de eventos adversos, especialmente en sujetos susceptibles, para mejora la seguridad del paciente y para reducir los costos, ahora es un deseo de reducir la cantidad (volumen y dosis de yodo) del medio de contraste de rayos X administrado a los pacientes que experimentan exámenes de rayos X.

El documento WO 2009/008734 de GE Healthcare AS describe una clase nueva de compuestos y su uso como agentes de contraste de rayos X. Los compuestos son dímeros que contienen dos grupos fenilo de yodo enlazados. El puente que enlaza los dos grupos fenilo de yodo es una cadena de alquileno recta de C3 a C8 opcionalmente sustituido por de uno a seis grupos -OH u OCH3. Un rango de compuestos es abarcado por la fórmula general (1) de la solicitud y se sugieren muchos compuestos específicos. El compuesto 1, el cual es un agente de contraste de rayos X dimérico específico, que se encuentra dentro de la fórmula I del documento WO 2009/008734, recibió el nombre de no propietario Internacional de loforminol, ha sido descubierto por el solicitante para tener propiedades particularmente favorables. El compuesto 1 es 5,5'-((2-hidroxipropano-1,3-diil)bis(formilazanodiil))bis(N1,N3-bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-triiodoisoftalamida).

Breve Descripción de la Invención De manera sorpresiva, el solicitante ahora ha identificado una composición de diagnóstico de rayos X nueva que proporciona seguridad mejorada al paciente. La composición nueva, que es útil como un medio de contraste en la formación de imágenes de rayos X comprende loforminol, como el agente de contraste, y proporciona una concentración baja de yodo. Se ha identificado una composición que proporciona una cantidad de sales optimizada.

Por lo tanto, en un primer aspecto, la presente invención proporciona una composición de rayos X que comprende loforminol y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde la composición comprende una concentración de yodo de 10 a 200 mg l/ml y una concentración de ion de sodio de 70 a 120 mM. El yodo presente en la composición principalmente es a partir de loforminol, el cual incluye seis átomos de yodo por molécula.

Breve Descripción de los Dibujos Las figuras 1 a 6, muestran el mejoramiento de contraste de yodo midiendo los valores de atenuación de rayos X medios dentro de la región circular de interés, utilizando las composiciones de loforminol de concentraciones diferentes, en energías de voltaje de tubo diferentes y que utilizan un software diferente para reducir el ruido. Para las figuras 1 a 3, la región de interés es la aorta, y para las figuras 4 a 6, la región de interés es el hígado.

La figura 1, muestra las imágenes que utilizan loforminol y 320 mg l/ml y 200 mg l/ml, y las energías de voltaje de tubo de 120 y 80 KVp.

La figura 2, muestra las imágenes que utilizan loforminol y 320 mg l/ml y 160 mg l/ml, y las energías de voltaje de tubo de 120 y 80 KVp.

La figura 3, muestra las imágenes que utilizan loforminol y 320 mg l/ml y 200 mg l/ml, y las energías de voltaje de tubo de 120 y 100 KVp.

La figura 4, muestra las imágenes que utilizan loforminol y 320 mg l/ml y 200 mg l/ml, y las energías de voltaje de tubo de 120 y 80 KVp.

La figura 5, muestra las imágenes que utilizan loforminol y 320 mg l/ml y 160 mg l/ml, y las energías de voltaje de tubo de 120 y 80 KVp.

La figura 6, muestra las imágenes que utilizan loforminol y 320 mg l/ml y 200 mg l/ml, y las energías de voltaje de tubo de 120 y 100 KVp.

La figura 7, muestra la presión de inyección contra la concentración cuando se inyecta loforminol de varias concentraciones de yodo.

Descripción Detallada de las Modalidades Preferidas: El solicitante ha probado y descubierto de manera sorpresiva que la concentración del medio de contraste, es decir, la concentración de yodo, puede ser reducida a niveles inesperadamente bajos sin comprometer el contraste a ruido y/o la calidad de las imágenes de rayos X obtenidas. Además, para nuestra sorpresa, para el agente de loforminol de contraste de rayos X nuevo, cuando es formulado en una composición con tan poco yodo como 10 a 200 mg l/ml, el contenido de ion de sodio puede ser incrementado en tanto como 70 a 120 mM de iones de sodio. La concentración de ion de sodio, preferentemente está sobre 72 mM, tal como sobre 75 mM. Cuando se reduce la concentración de yodo, la adición de ion de sodio se incrementa y viceversa, por lo tanto, cuando la concentración de yodo está en el nivel máximo de 200 mg l/ml, la concentración de sodio es de aproximadamente 72 mM. Más preferentemente, la composición comprende una concentración de yodo de 10-170 mg l/ml y una concentración de ion de sodio de 72 -120 mM, y más preferentemente de por encima de 72 mg l/ml.

En una modalidad, cuando la composición comprende de 10 a 200 mg l/ml, la composición de la presente invención comprende adicionalmente una concentración de ion de calcio de 0.5 a 1.3 mM, y más preferentemente de 0.5 a 1.1 mM.

Por lo tanto, la presente invención proporciona una composición de rayos X que comprende un medio portador acuoso que fisiológicamente se puede tolerar con el agente de contraste loforminol disuelto en el mismo, caracterizado porque la concentración de yodo de las composiciones es de 10 a 200 mg l/ml y porque el medio portador tiene disuelto en el mismo un compuesto de sodio que puede ser tolerado fisiológicamente que proporciona una concentración de ion de sodio de 70 a 120 mM, y opcionalmente, además un compuesto de calcio que fisiológicamente se puede tolerar que proporciona una concentración de calcio de 0.5 a 1.3 mM.

En una modalidad preferida, la composición de la presente invención comprende una concentración de yodo de 40 a 170 mg l/ml y una concentración de iones de sodio de 80 a 107 mM. Adicionalmente, la composición comprende preferentemente una concentración de calcio de 0.6 a 1.0 mM. En esta modalidad, las composiciones específicas abarcadas comprenden, por ejemplo 40, 80, 120 o 160 mg l/ml. Para estas composiciones, el contenido máximo de sodio y calcio preferentemente podría ser como se proporciona más adelante, todos teniendo osmolaridades de aproximadamente 290 mOsm/kg: Conc. de sodio Conc. de calcio loforminol 40 mg l/ml 109 mM 0.9 mM loforminol 80 mg l/ml 100 mM 0.9 mM loforminol 120 mg l/ml 91 mM 0.8 mM loforminol 160 mg l/ml 82 mM 0.7 mM En una modalidad, la composición de la presente invención comprende una concentración de yodo de 80 a 130 mg l/ml y una concentración de iones de sodio de 88 a 100 mM. Adicionalmente, la composición comprende preferentemente una concentración de calcio de 0.7 a 0.9 mM.

En otra modalidad, la composición de la presente invención comprende una concentración de yodo de hasta 100 mg l/ml y una concentración de iones de sodio de 95 mM o más. En esta modalidad, la composición comprende preferentemente una concentración de calcio de aproximadamente 0.8 mM o más adicionales.

En una modalidad específica de la presente invención, la composición comprende loforminol que proporciona una concentración de yodo de aproximadamente 160 mg l/ml, una concentración de ion de sodio de aproximadamente 82 mM y una concentración de ion de calcio de aproximadamente 0.7 mM.

En otra modalidad específica de la presente invención, la composición comprende loforminol que proporciona una concentración de yodo de aproximadamente 200 mg l/ml, una concentración de ion de sodio de aproximadamente 75 mM, y más preferentemente de 73 mM y una concentración de ion de calcio de 0.6 mM.

En deseable integrar la tonicidad de las composiciones mediante la adición de los cationes encontrados en el plasma humano, de manera que se reduce la contribución de toxicidad que se deriva de los efectos de desequilibrio después de la inyección del bolo. En particular, la adición de iones de sodio y calcio para proporcionar un medio de contraste isotónico con sangre para todas las concentraciones de yodo que se encuentran dentro del rango de la presente invención es deseable y se descubre que se pueden obtener. Para las composiciones de diagnóstico de rayos X determinadas por la inyección de bolo, por ejemplo, en procedimientos angiográficos, los efectos osmotóxicos deben ser considerados y, preferentemente, la composición debe ser isotónica con sangre. Para la composición de la presente invención, la osmolaridad debe estar dentro del rango de 160-320 mOsm/kg, preferentemente por debajo de 300 mOsm/kg y más preferentemente de aproximadamente 290 mOsm/kg la cual es la osmolaridad en sangre. Con una concentración de yodo de por ejemplo 120 mg l/ml, la concentración de ion de sodio debe ser de aproximadamente 90 mM, y la concentración de ion de calcio debe ser de aproximadamente 0.8 mM para proporcionar la osmolaridad preferida.

La proporción de ion de sodio a calcio en la composición está dentro del rango de 90 a 120, más preferentemente entre 100 a 120 y más preferentemente de aproximadamente 116. Esta proporción se ha descubierto óptima, con la formulación teniendo efectos adversos mínimos en el corazón. En una modalidad adicional, los otros electrolitos adicionales están incluidos en la composición de la presente invención. Por lo tanto, la composición puede incluir sales fisiológicamente aceptables que proporcionan los iones seleccionados del grupo de potasio y magnesio. En una modalidad preferida, la composición incluye adicionalmente iones de potasio dentro del rango de 3.6 a 4.8 mM y/o iones de magnesio en el rango de 0.65 a 0.95 mM.

La composición de rayos X de la presente invención es isotónica y tiene una concentración baja de yodo, y una concentración alta de iones de sodio, y es una formulación amigable con el paciente. La mayoría de los otros medios de contraste de rayos X en el mercado son hipoosmolar y no tiene presentes electrolitos fisiológicos. Visipaque™, que comprende yodixanol, son formulaciones isotónicas en las formulaciones disponible. Visipaque™ se hace isotónico con fluidos corporales normales mediante las adiciones de electrolitos. Las concentraciones de los electrolitos que se encontró necesaria para el loforminol en comparación con aquellos para yodixanol, tal como sodio, sin embargo son mucho más altos, tal como de aproximadamente el 30% o superior en concentraciones de yodo comparables.

Independientemente del gran parecido entre yodixanol y loforminol, al cual difiere estructuralmente únicamente por dos grupos metilos, sorpresivamente existe una gran diferencia en la conducta no ideal en la solución. Por interacciones intermoleculares, las moléculas del medio de contraste de los grupos que son formados continuamente y separados y el tamaño de grupo promedio pueden describirse por un equilibrio de formación/destrucción. El loforminol tiene una tendencia incrementada para formar grupos y en agua a una concentración alta a un tamaño promedio de 4 moléculas por grupo es predominante, mientras que el yodixanol bajo condiciones similares tiene un tamaño de grupo medio de 2.5 moléculas. A medida que baja la concentración, el tamaño de grupo promedio disminuye y a concentraciones bajas, los grupos ya no están presentes para yodixanol. El tamaño de grupo afecta la osmolaridad de la solución y los grupos más grandes se reflejan en una osmolaridad baja. La conducta no ideal de soluciones de concentración alta permiten la adición de electrolitos fisiológicos para lograr la isotonicidad. De manera sorpresiva, las soluciones con las concentraciones menores novedosas de loforminol retienen la conducta no ideal con 2-3 moléculas por grupo y una osmolaridad que se desvía del valor ideal calculado. Esta conducta no ideal persistente, también en concentraciones bajas, permite la adición de electrolitos fisiológicos a las formulaciones actuales.

Los cationes mencionados pueden ser provistos en la forma de sales con contraiones que pueden ser tolerados fisiológicamente, por ejemplo, cloruro, sulfato, fosfato, carbonato de hidrógeno, etc., con los aniones que se encuentran en plasma, preferentemente siendo los utilizados. El cloruro se utiliza preferentemente como un contraión. El portador farmacéuticamente aceptable es una solución acuosa, preferentemente agua pura. La composición, incluye adicionalmente de manera preferente excipientes farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de los cuales, son ácido etilenodiaminotetraacético (EDTA) y tris(hidroximetil)amino metano (TRIS). Más específicamente, la composición preferentemente incluye cualquiera de TRIS, como un amortiguador, sodio calcio EDTA, como un agente de quelación, cloruro de sodio y cloruro de calcio, para ajuste ¡sotónico, ácido clorhídrico e hidróxido de sodio para el ajuste del pH además de agua para inyección como el portador.

Para las composiciones de diagnóstico de rayos X, las cuales son administradas por inyección o infusión, el límite superior deseado para la viscosidad de las soluciones a temperatura ambiente (20°C) generalmente es de aproximadamente 30 mPas, sin embarco se observan viscosidades de hasta 50 a 60 mPas e incluso más de 60 mPas. Con la concentración baja de yodo en la composición de la presente invención, la viscosidad está por debajo de 10 mPas a una temperatura de 20°C, y esta es incluso, considerablemente más baja en el extremo más bajo del rango de concentración de yodo. Por lo tanto, en una modalidad adicional, la presente invención proporciona una composición de rayos X que comprende loforminol que tiene adicionalmente una viscosidad por debajo de 10 mPas. Para comparación, una composición de 320 mg l/ml de loforminol tiene una viscosidad de 28 mPas (a una temperatura de 20°C). Particularmente, para una composición de 160 mg l/ml de loforminol, la viscosidad únicamente es de 2.9 mPas (a una temperatura de 20°C), y para una composición de 200 mg l/ml, la viscosidad es de 4.7 mPas (20oC). Por lo tanto, las composiciones de concentración de yodo bajo nuevas de loforminol producen una reducción en la viscosidad hacia abajo hasta aproximadamente el 15% de las composiciones de concentración alta. Dicha viscosidad baja tiene la ventaja de que la composición es fácil de administrar y la administración puede realizarse más rápidamente con un volumen superior por unidad de tiempo, particularmente, debido a que la presión de inyección necesaria es considerablemente más baja que con composiciones con viscosidades superiores. La viscosidad menor permite una reducción en el diámetro de la aguja o catéter que baja hasta aproximadamente el 63% del diámetro original sin afectar el índice de flujo o la presión de inyección. Como consecuencia, se puede utilizar una jeringa manual en lugar de un autoinyector. Cuando se utilizan cánulas o catéteres más delgados en la administración, esto es reducir el tamaño de la perforación de la piel de la barra de aguja y por lo tanto, existe menos riesgo de extravasación, el cual es particularmente favorable en pacientes pediátricos y para adultos mayores, proporcionando una administración del medio de constante más amistosa al paciente.

La composición de diagnóstico de rayos X puede ser administrada por inyección o por infusión, por ejemplo, mediante administración intravascular. En una modalidad, la composición de diagnóstico de rayos X es administrada en la forma de una inyección intravascular rápida, en otra modalidad, es administrada como una infusión fija.

En una modalidad, la presente invención proporciona una dosis de composición, tal como una dosis de diagnóstico de rayos X para la administración, en donde la composición comprende una concentración de yodo de acuerdo con la presente invención, y en donde el volumen total de la composición administrada esta entre 1 y 250 mi. En una modalidad, el volumen de dosis de yodo para un adulto es de 1.5 ml/kg de la composición de la presente invención. Para un adulto de 75 kg, el volumen administrado de una concentración de 160 mg l/ml de la composición, preferentemente es de 100 a 120 mi, por ejemplo 113 mi que proporcionar una dosis de yodo de 18 g. Si proporciona la composición de loforminol desde un frasco de 100 mi, el contenido de yodo para una concentración de 16 mg l/ml es de 16 g. Esta es una reducción considerable en comparación con otros medios de contraste disponibles. La concentración disponible utilizada con mayor frecuencia para medio de contraste es de 300 mg l/ml. Para la composición de 160 mg l/ml de la presente invención, en comparación con una concentración de 300 mg l/ml, existe una reducción del 47% en el contenido de yodo en un frasco de 100 mi. En comparación con una concentración de 240 mg l/ml, la reducción es del 33%, mientras que para una concentración de 400 mg l/ml, la reducción es de tanto como el 60%.

El loforminol puede prepararse como se señala en el documento WO 2009/008734. Un procedimiento general está señalado en las páginas 16 a 20, y un método específico para la preparación se proporciona en el Ejemplo 1 del documento WO 2009/008734. La solicitud del documento WO 2009/008734, con su descripción de un proceso para la preparación, de este modo está incorporada como referencia.

El loforminol puede existir en varias formas isométricas debido a los átomos de carbono quirales. Además, el compuesto exhibe exo/endo isomerismo debido a la rotación restringida del enlace N-CO en la función formilo producida por la proximidad del átomo de yodo en volumen. Las composiciones de ambos compuestos enantioméricamente puros, así como también las mezclas de los isómeros ópticos, están incluidas.

Mediante las composiciones y métodos de la presente invención, se logran varios objetivos. Se pueden lograr ahorros considerables en costos mediante la reducción de costos al reducir el uso de un medio de contraste de concentración superior como el logro de ahorros en el costo de los bienes y el material crudo. De manera más importante, existen beneficios para la seguridad del paciente a través de la combinación de concentración de yodo reducida y una dosis total del medio de contraste. La exposición a concentración de yodo menor es especialmente benéfica para pacientes con un padecimiento existente previamente, tal como una función de corazón o riñon reducida.

La concentración de yodo de la composición de rayos X se ha descubierto ser importante ya que la composición, cuando es administrada en el cuerpo, reemplaza a la sangre. Al disminuir la dosis de radiación del tubo de rayo X, es decir, disminuir el voltaje del tubo (kilo vatios pico o kVp) es decir, la diferencia en potencial entre el cátodo y el ánodo, y administrar concentraciones bajas de yodo, la calidad de la imagen, es decir, el efecto de contraste, se ha descubierto ser mantenido o mejorado en realidad. Esto se debe a que el valor de atenuación de los mejoramientos de yodo se incrementa en un voltaje de tubo más bajo ya que la dosis de radiación tiene un espectro de energía promedio que corresponde de manera substancial con el borde k del yodo, dando como resultado un mejoramiento superior. Los valores de yodo HU (Unidades Hounsfield) en la imagen CT son mayores, es decir, la calidad de la imagen es mejorada, a kVps menores debido a que la energía promedio del espectro está más cerca del borde k de yodo (33.2 keV (kilo electrón volts)) por lo tanto, el coeficiente de atenuación incrementado de yodo a energías de rayos X menores tiene como resultado valores HU de imagen CT superiores.

Por lo tanto, esta es la concentración real de yodo, que atenúa la radiación de rayos X incidentes, la que es disminuida, y no únicamente la dosis de medio de contraste de yodo (volumen). Como consecuencias, si los volúmenes del agente de contraste de yodo inyectados permanecen siendo los mismos, y la concentración de agente de contraste basado en yodo se reduce, la cantidad total de agente de contraste de yodo inyectado en el cuerpo se reducirá. Con el uso de la composición de la presente invención se tienen beneficios sobre reducir únicamente la dosis estándar general de la composición de diagnóstico o reducir el índice de administración de ésta. La concentración de yodo se ha descubierto ser más importante que la dosis para habilitar la imagen, debido a que el medio de contraste empuja la sangre fuera del camino y, es decir, desplaza o reemplaza a la sangre, de manera que únicamente ésta "forma la imagen". Debido a que la dosis de medio de contraste en general es reducida debido a que la concentración de medio de contraste es reducida, la dosis de agente de contraste es importante para la seguridad del paciente.

En un segundo aspecto, la presente invención proporciona un método para examinación de rayos X que comprende la administración a un cuerpo de una composición de rayos X que comprende loforminol y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde la composición comprende una concentración de yodo de 10 a 200 mg l/ml y una concentración de ion de sodio de 70 a 120 mM, aplicando una dosis de radiación al cuerpo, examinando el cuerpo con un dispositivo de diagnóstico y compilando los datos de la examinación .

En una modalidad, la dosis de radiación es reducida en comparación con las dosis estándar. Se ha descubierto que cuando un método de formación de imágenes que combina el uso de composición de rayos X de la presente invención con irradiación con una dosis de radiación reducida, se obtienen imágenes con una calidad de imagen satisfactoria e incluso mejorada .

En una modalidad, el único propósito del método de la presente invención es obtener información. El método puede incluir analizar los datos. En otra modalidad, el método incluye adicionalmente un paso para comparar la información obtenida con otra información, de manera que pueda realizarse un diagnóstico. En una modalidad, el método para examinación es un método de diagnóstico o es un auxiliar para el diagnóstico. La dosis de radiación es aplicada al cuerpo, tal como una región específica de interés del cuerpo.

Actualmente, los algoritmos de equipo de rayos X /CT únicamente consideran la calidad de imagen y la dosis de radiación como los parámetros para optimizar (es decir, disminuir) la dosis de radiación y/o mejoramiento de la calidad de la imagen. De manera general, la dosis de radiación requerida para obtener una calidad de imagen determinada en exploraciones de rayos X/CT, puede reducirse utilizando algoritmos avanzados para reducir el ruido de imagen asociado con exposición a radiación más baja durante la adquisición de las imágenes. Adicionalmente, el solicitante ha descubierto ahora que al disminuir el voltaje del tubo, la cantidad de medio de contraste puede reducirse a niveles inesperadamente bajos reduciendo la concentración sin comprometer la calidad de la imagen.

El método de la presente invención, incluye preferentemente el uso de la composición particular de loforminol que comprende una concentración baja de yodo, y una concentración alta de sales, de acuerdo con un primer aspecto, y combinando esto con una reducción en la dosis de radiación y kVp, sin comprometer la calidad de la imagen y el diagnóstico efectivo. El método puede incluir adicionalmente el uso de algoritmos de reconstrucción de imagen avanzados que están diseñados de forma específica para remover o reducir el ruido de tejido suave que resulta del uso de radiación baja / exploraciones de kVp bajo.

Existen varias técnicas para lograr una reducción en la dosis de radiación durante las examinaciones de rayos X, tales como las examinaciones CT. Una técnica es el uso de voltaje bajo de tubo. En una modalidad de este aspecto, se proporciona un espectro de radiación policromático mediante tubos de voltaje en el rango de 60 a 150 kVp, tal como 60 a 140 kVp, más preferentemente 70 a 120 kVp, todavía más preferentemente de 70 a 90 kVp y todavía más preferentemente de 70 a 80 kVp. Esto proporcionará normalmente un espectro de rayos X de 30 a 140 keV (para un tubo de 140 kVp de voltaje), más preferentemente de 30 a 120 keV (para un tubo de 120 kVp de voltaje), todavía más preferentemente de 30 a 90 (para un tubo de 90 kVp de voltaje) y aún más preferentemente de 30 a 80 keV (para un tubo de 80 kVp de voltaje). Por lo tanto, el voltaje de tubo más preferentemente está en o por debajo de 80 kVp en poblaciones especiales, es decir, niños y adultos pequeños. Por consiguiente, cuando el cuerpo ha recibido la composición de la presente invención, el equipo de rayos X/CT es operado de manera que el cuerpo es irradiado con rayos X, preferentemente de acuerdo con el CT, con un tubo de voltaje como el que se proporcionó anteriormente. Hoy en día, la mayoría de las exploraciones CT abdominales son, por ejemplo, tomadas a 120 kVp o más. Con la composición y método de la presente invención, este voltaje de tubo, y en consecuencia la dosis de radiación, puede reducirse según la sugerencia, sin comprometer la calidad de la imagen. Una claridad equivalente o mejor, es decir igual o superior a la proporción de contraste a ruido de las estructuras con yodo puede lograrse cuando se reduce la dosis de radiación, por ejemplo de 140 kVp a 80 kVp o a valores tan bajos como de 60 o 70 kVp. Esto se debe a que la energía promedio del espectro policromático está más cerca del borde k de yodo (33.2 keV). El borde K describe un incremento repentino en el coeficiente de atenuación de los fotones de rayos X, justo por encima de la energía de enlace de los electrones de cubierta K de los átomos que interactúan con los fotones de rayos X. El incremento repentino en la atenuación se debe a la absorción / atenuación fotoeléctrica de los rayos X. El yodo tiene energías de enlace de cubierta K para absorción / atenuación de rayos X de 33.2 keV, los cuales no necesariamente se acercan a la energía media de la mayoría de haces de rayos X de diagnóstico. Por lo tanto, a menor energía del fotón más rayos X pueden ser atenuados por el yodo. Extrapolando dicho fenómeno a los procedimientos de exploración mejorada de contraste en el escenario clínico, el uso de fotones de energía baja (es decir, radiación baja), puede dar como resultado imágenes más brillantes. De manera alternativa, si se administra menos yodo, podría tener como resultado una intensidad de imagen equivalente. El equilibrio entre energía de rayos X baja y a cantidad baja (concentración de yodo) requerida para producir las imágenes que son de calidad e intensidad equivalentes a las exploraciones de energía de rayos X estándar a concentraciones de yodo normales o estándar, es de importancia crítica. Por lo tanto, en una modalidad del método de la presente invención, la dosis de radiación aplicada tiene un espectro de energía promedio que corresponde de manera sustancial al borde k del yodo.

Además de reducir la dosis de radiación disminuyendo el voltaje del tubo, están disponibles otras opciones. Cualquier técnica, que incluye la tecnología CT, hardware y algoritmos, para reducir la dosis de radiación de rayos X, combinada con la administración de la composición de la presente invención, está abarcada por el método de la presente invención. Los escenarios de equipo CT, es decir, los parámetros de exposición tales como corriente de tubo de rayos X, espesor de división, velocidad de inclinación o mesa pueden ajustarse para reducir la dosis de radiación. La tecnología CT que incluye exploración axial se puede utilizar. En dicha técnica no existe traslape de divisiones, sin disminución significativa a la velocidad. Adicionalmente, se puede realizar la modulación de la corriente de tubo (mA o miliamperio), es decir, bajando la corriente del tubo de rayos X cuando no es necesario, y en particular, bajándola a través de secciones más delgadas del cuerpo o cuando las estructuras óseas son menores o no están presentes. El miliamperaje representa un segundo control de la salida del tubo de rayos X. Este control determina cuánta corriente se deja pasar a través del filamento en el lado del cátodo del tubo. Si se permite más corriente (y el calentamiento) se permite pasar a través del filamento, estarán disponibles más electrones en el "espacio de carga" para la aceleración al tubo de rayos X objetivo y esto tendrá como resultado un mayor flujo de fotones cuando se energiza el circuito de voltaje alto. También se contemplan métodos similares utilizando la modulación de kVp con base en el tamaño del paciente como un método adicional para la reducción de la dosis de radiación en pacientes infantes, niños o adultos.

Adicionalmente, el detector de centelleó de cerámica de base Garnet, el cual es de una resolución temporal alta, se puede utilizar. Dichos detectores proporcionan más contraste a partir de la misma dosis de radiación. Además, dichos detectores rápidos también pueden acomodar la formación de imágenes GSI (Formación de imágenes espectrales de piedras preciosas) de energía dual de una fuente única (tubo de rayos X) mediante el cambio rápido de kVp. La exploración con dicho CT de energía dual (DECT) y utilizando el procesamiento GSI, permite obtener información espectral y la reconstitución de imágenes monocromáticas sintéticas, tal como entre 40 y 140 keV. En una modalidad, el paso de examinación del método de la presente invención incluye el uso de DECT. El contraste más alto es provisto cuando se utilizan imágenes DECT monocromáticas de menor energía, pero debido a una intensidad de fotón reducida, dicha técnica puede sufrir de niveles de ruido superiores. El software que mejora la calidad de la imagen puede ser utilizado adicionalmente para suprimir el ruido. La proyección posterior filtrada (FBP) y la Reconstitución iterativa estadística adaptable (ASIR™), un método de reconstrucción que barre en forma selectiva el ruido de las imágenes CT, permite que la dosis de radiación sea reducida sin cambio en la resolución espacial o temporal.

De igual forma: La reconstrucción iterativa en el espacio de imagen (IRIS™), iDOSE, SAFIRE y Filtro de Ruido Cuantum, reduce el ruido de imagen sin perder calidad de imagen o detalle de visualización. Las técnicas iterativas más complejas, tales como la reconstrucción iterativa basada en el modelo (MBIR), tal como Veo™, puede conducir a reducciones adicionales de ruido y dosis o una mejor calidad de imagen. Por lo tanto, en una modalidad adicional, el paso de examinación del método de la presente invención incluye operar el equipo, de manera que se realiza la exploración con DECT, opcionalmente combinada con supresión de ruido. Dicha supresión de ruido se selecciona preferentemente de ASiR y MBIR. Combinando DECT con supresión de ruido, se logra un contraste mejora para el ruido. Además, utilizando DECT, con o sin métodos de supresión de ruido dedicados adicionales, se permite el uso de una composición de diagnóstico de rayos X con una concentración de yodo reducida de manera significativa. Por ejemplo, la exploración con DECT, por ejemplo, a dosis de radiación de 21.8 mGy y 12.9 mGy, mostraron que una reducción de aproximadamente el 25% en la concentración de yodo, en comparación con las exploraciones estándar a 120 kV son permitidas (documento EP 2011/061843, Ejemplo 6). Utilizando DECT y supresión de ruido, la ventana de energía útil se incrementa sin comprometer la calidad de la imagen.

Con cualquiera de estas técnicas para la reducción de ruido, la dosis de radiación puede reducirse y junto con la concentración de yodo reducida, se mejora adicionalmente la seguridad de pacientes adultos, niños o infantes. En una modalidad preterida, el método de la presente invención incluye un paso de reducción de ruido, preferentemente a través de la reconstrucción de imagen avanzada y/o los métodos de filtración de imagen. Dicha reducción de ruido se logra seleccionando y operando el software disponible, y preferentemente se selecciona de ASiR y MBIR (Veo™). En comparación con la Proyección posterior de filtro, tanto ASiR como MBIR mejoran de manera significativa la proporción de contraste a ruido, también en estudios con contraste de yodo.

En una modalidad preferida, MBIR (Veo™) se utiliza en el método de la presente invención. La dosis de radiación necesaria, depende del procedimiento, en la región de interés, y sobre el peso, y edad del paciente. Por lo tanto, en una modalidad preferida, la presente invención proporciona un método de examinación de rayos X que comprende la administración a un cuerpo de una composición de acuerdo con un primer aspecto, aplicando un kVp reducido y mAs limitados (nivel de exposición de miliamperios x segundo) para dosis de radiación de rayos X reducida, y la examinación del cuerpo con un dispositivo de diagnóstico y compilación de datos de la examinación, en donde el método incluye adicionalmente un paso de reducción de ruido a través de medios de reconstrucción de imagen avanzados.

Con el método de la presente invención, la dosis de radiación de un CT estándar de la región abdominal puede reducirse hasta en el 50% desde un promedio de 8 mSv (miliSievert) o menos, de CT del sistema nervioso central (columna vertebral) en hasta el 50% desde un promedio de 5 mSv, y CT de pecho hasta el 50% desde un promedio de 7 mSv. Con el método de la presente invención, utilizando una composición de diagnóstico de rayos X con una concentración ultra baja de yodo y software de reconstrucción avanzado, la dosis de radiación puede, dependiendo del tipo de reconstrucción, reducirse en un 10%, 20%, 30%, 40% o incluso 50%, 60%, 70% o incluso del 80 al 90% en comparación con las dosis de radiación estándar, sin comprometer la calidad de la imagen. Con el método de la presente invención, utilizando la composición de acuerdo con el primer aspecto, los escenarios de dosificación pueden reducirse de manera similar, es decir, desde el estándar de 50 mAs hasta, por ejemplo, 25 mAs.

En una modalidad preferida, la presente invención proporciona un método de examinación de rayos X que comprende la administración a un cuerpo de una composición de acuerdo con el primer aspecto, irradiando al cuerpo con una dosis de radiación reducida, por ejemplo, utilizando un voltaje de tubo menor que 150 kVp, tal como 80 kVp, y las corrientes de tubo en el rango de 5 a 1000 mA, tal como en el rango de 5 a 700 mA, o en el rango de 5 a 500 mA, y examinando el cuerpo con un dispositivo de diagnóstico, y compilando datos de la examinación.

Opcionalmente, aunque de manera preferida, la examinación del cuerpo con un dispositivo de diagnóstico incluye reconstruir la imagen utilizando cualquier software de reconstrucción y compilando datos de la examinación, utilizando cualquier sistema de administración de imagen/datos.

Con el método de la presente invención, se ha descubierto que la calidad de imagen es por lo menos mantenida, buena o incluso mejorada en comparación con procedimientos en donde son aplicadas las dosis de radiación estándar y las concentraciones estándar de agente de contraste. Por lo tanto, mediante los métodos y composiciones de la presente invención, la proporción de contraste a ruido se mantiene, en comparación con los métodos y composiciones estándar, o incluso son mejorados, para conservar o mejorar la calidad de la imagen. El valor de atenuación CT del mejoramiento de yodo es incrementado en un voltaje de tubo más bajo, dando como resultado un mejoramiento superior y/o mantenido o una mejor definición. La calidad de la imagen, medido en Unidades de Hounsfieid (HU), que se puede obtener mediante el método de la presente invención, normalmente es de 60 a 350 HU.

Los rangos de Calidad de imagen, para los procedimientos de formación de imagen típicos son, por ejemplo, Mediciones de densidad de fase arterial post contraste en las regiones de interés: Aorta abdominal / Arteria renal / Corteza de riñon / Parénquima de hígado / Vena portal / IVC = 60-350 HU.

Mediciones de densidad de fase venosa post contraste en las diversas regiones de interés: Aorta abdominal / Arteria renal / Corteza de riñon / Parénquima de hígado / Vena portal / IVC = 80-350 HU.

La composición de rayos X y el método de la presente invención pueden utilizarse para la examinación con rayos X de diferentes regiones de interés, y para varios tipos de indicaciones. Los ejemplos de la administración intra-arterial o intravenosa de la composición de rayos X para visualizar las estructuras vasculares, para visualización de lesiones torácica, neoplástica abdominal y no neoplásticas, para indicaciones relacionadas con la cabeza y el cuello y para evaluaciones de la periferia/cavidades corporales.

En un tercer aspecto, la presente invención proporciona un método para examinación de rayos X que comprende examinar un cuerpo al que se ha administrado previamente la composición de acuerdo con el primer aspecto, el método comprende los pasos del segundo aspecto de la presente invención. Este aspecto incluye las mismas características y últimos recursos como los dos primeros aspectos de la presente invención .

En un cuarto aspecto, la presente invención proporciona una composición de acuerdo con el primer aspecto, para utilizar en un método de examinación de rayos X. En una modalidad, el uso comprende administrar la composición a un cuerpo, aplicar una dosis de radiación de rayos X reducida al cuerpo, examinar el cuerpo con un dispositivo de diagnóstico y compilar los datos de la examinación. Este aspecto incluye las mismas características y últimos recursos como los dos primeros aspectos de la presente invención.

Los métodos de la presente invención pueden incluir adicionalmente un paso para analizar los datos.

La presente invención está ilustrada haciendo referencia a los siguientes ejemplos no limitantes.

EJEMPLOS Ejemplo 1: concentraciones de yodo a 200 y 160 mg l/ml, dosis de radiación disminuida y técnicas de reconstrucción avanzada que mantienen la proporción de contraste a ruido (CNR) de las imágenes Cl mejoradas de contraste abdominal en el cerdo: Se realizaron tres estudios en dos minicerdos anestesiados (diámetros abdominal máximo y mínimo de aproximadamente 36 cm y 20 cm, respectivamente). Se formaron las imágenes de los minicerdos en un CT Discovery 750 HD. Las composiciones de 160 mg l/ml y 200 mg l/ml de loforminol fueron preparadas. La formulación de 160 mg l/ml incluyó una concentración de sodio de 82 mM y una concentración de calcio de 0.9 mM. La formulación de 200 mg l/ml incluyó una concentración de sodio de 73 mM y una concentración de calcio de 0.8 mM. Para las formulaciones de humanos, la concentración de calcio probablemente es ligeramente menor, proporcionando una proporción Na/Ca optimizada de 110 a 120. Las formulaciones de loforminol (2 ml/kg) fueron inyectadas a un índice de 2 ml/s en una vena yugular, seguidas por 20 mi de enjuague de solución salina al mismo índice de inyección.

Para la comparación, el loforminol a una concentración de 320 mg l/ml y 120 kVp de voltaje de tubo se administró a la formación de imágenes estándar de salud (SoC) actual en humanos, las exploraciones SoC fueron comparadas con las exploraciones realizadas, ya se con una concentración de contraste de 60 o 200 mg l/ml en el mismo cerdo con por lo menos 2 días de período de lavado entre cada sesión de exploración. La modulación de corriente de tubo automatizada se utilizó con un nivel de índice de ruido de 23 (SoC) y un tiempo de rotación de tubo de 0.7 s. Las imágenes CT post-contraste fueron adquiridas durante la fase arterial, la fase de vena portal, la fase venosa y la fase tardía. La reconstrucción de la imagen fuer realizada mediante (1) FBP, (2) ASiR al 60% y (3) Veo. El tamaño de pixel fue de 0.703 mm x 0.703 mm x 2.5 mm.

Se evaluó el mejoramiento de contraste de yodo midiendo los valores de atenuación de rayos X medios (en HUs) dentro de la región de interés circular (ROIs). Las ROIs fueron colocadas tanto en la aorta como en el músculo (cuadrado lumbar) en las imágenes de fase arterial y en el hígado en las imágenes de fase venosa. Véanse las Tablas 1 a 1 y las figuras 1 a 6 correspondientes. La proporción de contraste a ruido de la aorta (CNR) se calculó como la diferencia en señal entre la aorta y el músculo, dividida entre el ruido en el músculo. La proporción de señal a ruido del hígado (SNR) se calculó como la proporción de la atenuación de hígado media y la desviación estándar (SO).

Abreviaturas Utilizadas: SNR: Proporción de señal a ruido CNR: Proporción de contraste a ruido FBP: Proyección posterior de filtro ASiR: Reconstrucción iterativa estadística adaptable SoC: Estándar de cuidado Tabla 1 Adquisición de imágenes y los datos de análisis de las imágenes de fase arterial que abarcan aorta y músculo. CTDIvo,: índice de dosis de volumen después de la administración de loforminol a 320 mg l/ml (para comparación) y loforminol a 200 mg l/ml.

Tabla 2 Adquisición de imágenes y los datos de análisis de las imágenes de fase arterial que abarcan aorta y músculo. CTDIvo,: índice de dosis de volumen después de la administración de loforminol a 320 mg l/ml (para comparación) y loforminol a 160 mg l/ml.

Tabla 3 Adquisición de imágenes y los datos de análisis de las imágenes de fase arterial que abarcan aorta y músculo. CTDIvo,: índice de dosis de volumen después de la administración de loforminol a 320 mg l/ml (para comparación) y loforminol a 200 mg l/ml.

Tabla 4 Adquisición de imágenes y los datos de análisis de las imágenes de fase venosa que abarcan hígado. CTDIVOi: índice de dosis de volumen después de la administración de loforminol a 320 mg l/ml (para comparación) y loforminol a 200 mg l/ml.

Tabla 5 Adquisición de imágenes y los datos de análisis de las imágenes de fase venosa que abarcan hígado. CTDIVOi: índice de dosis de volumen después de la administración de loforminol a 320 mg l/ml y loforminol a 160 mg l/ml.

Tabla 6 Adquisición de imágenes y los datos de análisis de las imágenes de fase venosa que abarcan hígado. CTDIV0,: índice de dosis de volumen después de la administración de loforminol a 320 mg l/ml (para comparación) y loforminol a 200 mg l/ml.

Cuando la concentración de loforminol es reducida a 200 mg l/ml y kVp es reducido a 80, y se utiliza el 60% de ASIR, el CNR se mantiene en 23 en la fase arterial. Esto es en comparación con 17.7 para el SoC (loforminol 320 mg l/ml y 120 kVp con FBP). Cuando se utiliza Veo, el CNR es incrementado a 46.7, en gran medida porque el ruido de fondo se reduce hasta un mayor alcance (Figura 1). De manera similar, en la fase venosa cuando la concentración de loforminol es reducida a 200 mg l/ml y kVp es reducido a 80, y se utiliza el 60% de ASIR, el CNR se mantiene en 9.5. Esto es en comparación con 7.7 para el SoC (loforminol 320 mg l/ml y 120 kVp con FBP). Cuando se utiliza Veo, el CNR es incrementado a 16.7, en gran medida porque el ruido de fondo se reduce hasta un mayor alcance (Figura 4).

Cuando la concentración de loforminol es reducida adicionalmente a 160 mg l/ml y kVp es reducido a 80, y se utiliza el 60% de ASIR, el CNR se mantiene en 15.1 en la fase arterial. Esto es en comparación con 16.9 para el SoC (loforminol 320 mg l/ml y 120 kVp con FBP). Cuando se utiliza Veo, el CNR es incrementado a 32.1, en gran medida porque el ruido de fondo se reduce en más del 50% (Figura 2). De manera similar, en la fase venosa cuando la concentración de loforminol es reducida a 160 mg l/ml y kVp es reducido a 80, y se utiliza el 60% de ASIR, el CNR se mantiene en 7.7. Esto es en comparación con 8.2 para el SoC (loforminol 320 mg l/ml y 120 kVp con FBP).

Cuando se utiliza Veo, el CNR es incrementado a 15.1, en gran medida porque el ruido de fondo se reduce hasta un mayor alcance (Figura 5).

En un tercer escenario, cuando la concentración de loforminol es reducida a 200 mg l/ml y kVp es reducido a 100, y se utiliza el 60% de ASIR, el CNR se mantiene en 17.7 en la fase arterial. Esto es en comparación con 16.9 para el SoC (loforminol 320mg l/ml y 120 kVp con FBP). Cuando se utiliza Veo, el CNR es incrementado a 33.2, en gran medida porque el ruido de fondo se reduce hasta un mayor alcance (Figura 3). De manera similar, en la fase venosa cuando la concentración de loforminol es reducida a 200 mg l/ml y kVp es reducido a 100, y se utiliza el 60% de ASIR, el CNR se mantiene en 7.9. Esto es en comparación con 8.2 para el SoC (loforminol 320 mg l/ml y 120 kVp con FBP). Cuando se utiliza Veo, el CNR es incrementado a 13.1, en gran medida porque el ruido de fondo se reduce hasta un mayor alcance (Figura 6).

Conclusiones: Una imagen de calidad similar en términos de CNR se observa con una corriente de tubo reducida de 80 kVp (en comparación con el escenario SoC de 120 kVp) y ASiR al 50% (en comparación con el método FBP de SoC estándar) cuando al mismo tiempo se reduce la concentración de contraste de yodo a 200 o 160 mg l/mL y se reduce la dosis de radiación en -30% en comparación con el escenario de SoC. Extrapolación al escenario clínico: Estos datos sugieren que, debido a una relación entre la concentración de agente de contraste de yodo inyectado y la concentración que aparece en los vasos sanguíneos durante los procedimientos CT angiográficos clínicos, la concentración inyectada (concentración en frasco) puede reducirse de concentraciones estándar, por ejemplo, de 320 mg l/ml hasta entre 200 mg l/ml y 160 mg l/ml cuando se reducen el kVp a 100 y 80 kVp. Se deduce que, si los volúmenes del agente de contraste de yodo inyectados permanecen siendo los mismos, y la concentración de agente de contraste basado en yodo se reduce, la cantidad total de agente de contraste de yodo inyectado en el cuerpo se reducirá. Esta reducción en la cantidad general de agente de contraste de yodo podría tener menos efectos secundarios para el paciente infante, niño y adulto y confiere beneficios significativos en la seguridad de paciente, especialmente en aquellos sujetos con ríñones inmaduros, o aquellos que podrían ser susceptibles a eventos adversos potenciales, tales como los eventos cardíacos adversos mayores inducidos por el agente de contraste de yodo, disfunción renal o lesión de riñó aguda inducida por medio de contraste.

Adicionalmente, la reducción respectiva en los niveles de dosis de radiación en forma simultánea con CNR/SNR mantenido o incrementado, sugiere que son posibles simultáneamente niveles de radiación inferiores. Debido a que la exposición a la radiación en cualquier etapa temprana conlleva un riesgo para los órganos y tejidos, una exposición disminuida a la radiación podría ser de beneficio adicional considerable en estos sujetos, especialmente en los jóvenes. Ejemplo 2: Comparación de presión de inyección para loforminol de concentraciones de yodo diferentes Se investigaron dos concentraciones de yodo objetivo: 160 mg l/ml y 200 mg l/ml. En este estudio, el loforminol se formuló a estas concentraciones específicas y la concentración estándar (320 mg l/ml), para su comparación. Para cada experimento, los minicerdos Góttingen recibieron un volumen de agente de contraste fijo (2 ml/kg, ~80 mi) inyectado en la vena cava superior, por medio de una unidad port-a-cath (Power PAC 11, 1.9 mm, Smiths Medical, Zaventem, Bélgica) colocada en forma subcutánea en el nivel del hombro izquierdo, a un índice de inyección fijo (2 ml/s). Por lo tanto, el uso de concentraciones de contraste de yodo diferentes tuvo como resultado índices de administración de yodo diferentes (IOR) y dosis de yodo totales diferentes (TIO). La Tabla 7, resume los protocolos de inyección investigados. La inyección del agente de contraste siempre fue seguida por un seguidor de solución salina fija de 20 mi al mismo índice de inyección que el contraste.

Tabla 7 Detalles del protocolo de inyección Las composiciones de agente de contraste fueron inyectadas a temperatura ambiente (20°C) utilizando un inyector de cabeza dual (Nemoto-Kyorindo, Tokio, Japón). La presión de inyección se monitoreó durante cada protocolo de inyección. Se observó una relación lineal entre la presión pico y la concentración de contraste de yodo, como se muestra en la figura 7, proporcionando la presión de inyección contra la concentración.

Los datos obtenidos indican que las viscosidades más bajas de 160 y 200 mg l/ml de las composiciones de loforminol en comparación con los 320 mg l/ml de composición tienen una ventaja de que las composiciones son fáciles de administrar. Estas concentraciones más bajas, pueden por lo tanto, ser más compatibles con las jeringas manuales. Además, debe ser más fácil para utilizar cánulas o catéteres más delgados con menos riesgo de extravasación, lo cual es particularmente favorable en pacientes pediátricos y adultos mayores, proporcionando un protocolo de administración de medio de contraste más amistoso para el paciente.

Claims (14)

REIVINDICACIONES

1. Una composición de rayos X que comprende loforminol y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde la composición comprende una concentración de yodo de 10 a 200 mg l/ml y una concentración de ion de sodio de 70 a 120 mM.

2. La composición tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizada además porque comprende adicionalmente una concentración de ion de calcio de 0.5 a 1.3 mM.

3. La composición tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizada además porque comprende adicionalmente iones de potasio y/o magnesio.

4. La composición tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada además porque el volumen total para la administración a un cuerpo está entre 1 y 250 mi.

5. La composición tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada además porque la concentración de yodo es de aproximadamente 160 mg l/ml, la concentración de sodio es de aproximadamente 82 mM y la concentración de calcio es de 0.7 mM.

6. La composición tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada además porque la concentración de yodo es de aproximadamente 200 mg l/ml, la concentración de sodio es de aproximadamente 73 mM y la concentración de calcio es de 0.6 mM.

7. La composición tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada además porque es para utilizar en un método de examinación de rayos X que comprende la administración de la composición a un cuerpo, aplicar una dosis de radiación de rayos X al cuerpo, y examinar el cuerpo con un dispositivo de diagnóstico y compilar los datos de la examinación.

8. Un método de examinación de rayos X que comprende administrar a un cuerpo una composición de rayos X que comprende loforminol y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde la composición comprende una concentración de yodo de 10 a 200 mg l/ml y una concentración de ion de sodio de 70 a 120 mM. aplicar una dosis de radiación de rayos X al cuerpo, examinar el cuerpo con un dispositivo de diagnóstico y compilar datos de la examinación.

9. El método tal y como se describe en la reivindicación 8, caracterizado además porque mejora el efecto de contraste del loforminol, en donde dicha dosis de radiación tiene un espectro de energía promedio que corresponde substancialmente al borde k del yodo.

10. El método tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 8 y 9, caracterizado además porque la dosis de radiación de rayos X es provista por una energía de voltaje de tubo en el rango de 70 a 140 kVp.

11. El método tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, caracterizado además porque la dosis de radiación de rayos X es provista por una corriente de tubo en el rango de 5 a 1000 mA.

12. El método tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, caracterizado además porque incluye adicionalmente un paso de reducción de ruido a través de un método de reconstrucción de imagen avanzado.

13. El método tal y como se describe en la reivindicación 12, caracterizado además porque la reducción de ruido se selecciona de los métodos de reconstrucción de imagen iterativos ASiR y MBIR.

14. El método tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 8 a 13, caracterizado además porque incluye CT de energía dual.