PT93471B

PT93471B - Processo para a preparacao de um meio de contraste nao ionico para raios x

Info

Publication number: PT93471B
Application number: PT93471A
Authority: PT
Inventors: Torten Almen; Lars Baath; Audun Oksendal
Original assignee: Nycomed As
Priority date: 1989-03-17
Filing date: 1990-03-16
Publication date: 1996-03-29
Also published as: DD295992A5; EP0390242A1; IL93752A; DE69020208D1; EP0463013A1; NO913641D0; HU902356D0; YU47911B; DE69020208T2; EG19431A; ATE123954T1; ZA902052B; CN1057703C; IL93752A0; WO1990011094A1; US5366722B1; DK0390242T3; FI914337A0; GR3017133T3; CA2046886A1

Description

DESCRIÇÃO

A presente invenção refere-se a meios de contraste, em particular a meios de contraste de raio-x, não iónicos.

Os meios de contraste podem ser administrados no processamento de imagens médias, por exemplo, imagens por raio-x, ressonância magnética e ultra-som, para aumentar o contraste da imagem, em imagens de um sujeito, geralmente um corpo animal humano ou não humano.

contraste aumentado resultante permite que orgãos, tipos de tecidos oucompartimentos do corpo diferentes, sejam observados ou identificados mais claramente.

Na imagem por raio-x a função do meio de contraste é a de modificar as características de absorção do raio-x dos sítios do corpo em que ele se distribui; o meio de contraste na ressonância magnética funciona, geralmente, modificando os tempos de relaxacção caracteristicos T^ e T£ do núcleo, geralmente protões de água, a partir dos sinais de ressonância que geram as imagens; a função do meio de contraste nos ultra-sons é a de

modificar a velocidade do som ou densidade nos sitios do corpo em que eles se distribuem.

No entanto, é claro que a utilização de um material como um meio de contraste é governada em grande parte, pela sua toxicidade e outros efeitos adversos que possa ter sobre o sujeito ao qual é administrado. Visto que tais meios são utilizados convencionalmente mais para fins de diagnóstico do que para se obter um efeito terapêutico directo quando se desenvolve um novo meio de contraste, é desejável, ge ralmente, desenvolver um meio que possua o menor efeito possível sobre os vários mecanismos biológicos das células ou do cor po, de forma, a originar uma toxicidade animal muito pequena e efeitos clínicos adversos também muito pequenos.

Para a toxicidade e efeitos adver sos de um meio de contraste contribuem os componentes do meio, por exemplo o solvente ou veículo bem como o agente de contraste e os seus componentes (por exemplo iões, quando é iónico) e metabolitos.

Foramidentifiçados os seguintes, factores que mais contribuem para a toxicidade e efeitos adversos dos meios de contraste:

- a quimiotoxicidade do agente de contraste,

- a osmolatidade do meio de contraste, e

- a composição íonica (ou sua parte) do meio de contraste

Assim na angiografia coronária, por exemplo, a injecção do meio de contraste no sistema circulatório tem estado associada com vários efeitos graves na função cardíaca, sendo suficientemente graves para limitar a utilização de certos meios de contraste na angiografia.

Neste procedimento, durante um curto período de tempo, uma massa mole do meio de contraste em vez de sangue; flui através do sistema circulatório e as diferenças na natureza quimica e fisico-quimica do meio de contraste e do sangue que é temporariamente substituído podem provocar um aumento dos efeitos indesejáveis, por exemplo arritmias prolongação do QT, e, especialmente, a ocorrência de fibrilação

ventricular e redução da força contráctil cardíaca.

Os meios de contraste classificam-se geralmente em dois grupos, os chamados meios de contraste iÕnicos e não iónicos. Nestes, o agente de contraste, em solução está, respectivamente na forma iónica ou na forma molecular ou particulada.

meios de contraste de raio-x mais conveniente contém como agente de contraste um material contendo iodo.(0 iodo possui um peso atómico relativamente elevado e possui consequentemente uma secção transversal relativamente larga para raios-x).

Assim os meios de contraste utilizados em angiografia podem possuir uma concentração de iodo da ordem dos 250-450 mg I/ml e para essa concentração os agentes de contraste íonicos variam de razão 1,5 (como diatrizoato, iotalamato, ioxitalamato, iodamida e metrizoato) que possuem uma osmolabilidade 5 a 9 vezes superior à do plasma humano normal, os agentes de contraste ionico de razao (por exemplo ioxagla~ 3 to) ou agentes de contraste nao ionico de razao (por exemplo metrizamida, iopromida, iopentol, iopamidol e iohexol ) que pos suem uma osmolabilidade de aproximadamente metade, e os agentes de contraste não iónicos de razão 6 (por exemplo iotrolano e iodixamol) que possuem uma osmolabidade de aproximadamente um quarto da dos agentes de contraste iónicos de razão 1,5 para a mesma concentração de iodo. Os agentes de contraste não iõnios de razão 6 podem mesmo utilizar-se para concentração de iodo emque eles são hipotõnicos de forma que podem ser adicionados ióes de plasma normal e outros agentes osmo-activos convencionais para produzirem a isotonicidade com o plasma normal.

Por razão 3 no parágrafo anterior quer-se significar que a razão entre os átomos de iodo e as partículas do agente de contraste (isto é iões ou moléculas) ê de 3. Os agentes de contraste iónicos de razão 1,5 e não iónicos de razão 3contém geralmente uma porção de tri-iodo-fenilo e os agentes de contraste iónicos de razão 3 e não iónicos de razão 6 contêm geralmente duas porçóes tri-iodo-fenilo.

Assim, na maior parte dos casos, para concentrações de iodo de, por exemplo, 250 mg I/ml, o meio de contraste do raio-x pode ser hipertónico. Esta hiportonicidade provoca efeitos osmõticos tais como a drenagem de água para fora das células dos glóbulos vermelhos, células endoteliais, e células do muscúlo do coração e ods vasos sanguíneos. A perda de água torna as células dos glóbulos vermelhos duras e a hipertonicidade, quimio-toxicidade e composição iónica não õptima, separadamente ou em conjunto, reduzem a força contractil das células do músculo e provocam a dilatação dos pequenos vasos sanguíneos, resultando uma diminuição da pressão sanguínea.

Existe, assim, uma relutância geral em adicionar iões ao meio de contraste isotõnico ou hipertõnico devido a que disto resulta uma hipertonicidade ou aumento da hipertonicidade e assim o aumento dos efeitos osmõticos secundários.

Contudo, como anteriormente mencionado, um factor de contribuição importante para a toxicidade e efeitos adversos do meio de contraste ê a composição iónica, ou a falta total de iões, do meio de contraste. Por necessidade, o meio de contraste iõnico contêm iões contrários, geralmente catiões, dos iões iodados que são convencionalmente, aniões. Tem sido feita muita investigação sobre composições catiõnicas destes meios de contraste iónicos e, embora comercialmente os catiões sejam muitas vezes sódio (Na⁺ e /ou meglumina (Meg⁺), iões de plasma tais como cálcio, potássio e magné sio podem também ser incluídos.

Assim embora seja geralmente aceite que a redução da força contráctil do músculo cardíaco é mais grave quando aumenta a concentração de iodos de sódio, os resultados de Almen (ver Acta Radiologia Diagnosis 17:439-448 (1976) sobre um modelo de uma veia de asa de morcego, para a determinação do efeito do meio de contraste sobre a contractibilidade do músculo liso sugerem a ausência de concentração de catiões de plasma normal (isto é, sódio, potássio, magnésio e cálcio) afecta adversamente a contractibilidade do mús4

culo. Os resultados de Simon et al. AJR 114 : 810-816 (1972) para meios de contraste iõnicos de base diatrizoato sugerem firmemente que existe perigo na angiografia coronária de fibrilação ventricular quando a concentração do ião de sódio no meio de contraste desce abaixo dos níveis do plasma normal, por exemplo abaixo de 70 M/L.

Investigações adicionais sugeriram que, em geral, a fibrilação ventricular ocorre quando as concentrações do ião de sódio no meio de contraste se reduzem abai xo de aproximadamente 3,2 a 2,6 mM/litro (ver Morris em Investigative Radiology 23:S127-S129 (1988)). Na verdade, tem sido referido que a incidência de fibrilação ventricular com meios de contraste não-iónicos pode ser inaceitaveirnente elevada ( ver Piao Et al. Investigative Radiology 23: 466-470 (1988)).

Verificou-se por adição de iões de cálcio e magnésio a meios de contraste iõnicos contendo catiões de sódio e meglumina, que os efeitos sobre a barreira de sangue de cérebro podem diminuir e que a toxicidade intravenosa aguda animal pode também ser reduzida.

No entanto, embora as investigações tenham mostrado que a adição de iões plasma ao meio de contraste de raio-x pode modificar os efeitos biológicos de tal meio é reconhecido, como anteriormente mencionado, que qualquer adição de iões a uma composição hipertõnica pode aumentar a hipertonicidade e, como consequência, pode aumentar os efeitos osmõticos, Consequentemente, embora a literatura mostrar que o perigo de fibrilação ventricular com meios de contraste não iõnicos pode ser reduzido por incorporação dentro desse meio de baixas concentrações de sódio e que as reduções indesejáveis na força contrãctil da célula do músculo podem ser diminuídas por inclusão de concentrações de plasma normal de catiões de plasma normal, a literatura não apresenta um consenso dentro da especialidade quato ao teor óptimo do catião para meios de contraste.

As investigações anteriores mostraram também que da presença de iões de sódio no meio de contraste resulta uma redução na formação do agregado dos glóbulos

vermelhos no sangue humano e também uma diminuição da agregação de eritrocitos, Zucker et al (ver Investigative Radiology 23: S340-S345 (1988)), sugerem, em consequência, que o meio de contraste não ionico de raio-x io-hexol pode ser formulado para conter sódio, adicionado como Nace, a uma concentração de 15 mM/litro, para diminuir a agrgação dos glóbulos vermelhos sem provocar simultaneamente um grande aumento, inaceitável, na osmolabilidade.

Os ensinamentos da literatura são assim algo inconsistentes e contraditãrios relativamente à composição óptima de catiões do meio de contraste. Do ponto de vista da osmo-toxicidade, a adição de catiões é contra-indicada sempre que origine uma hipertonicidade ou uma hipertonicidade aumentada, e ainda do ponto de vista de evitar a fibrilação ventricular, a inclusão, de pelo menos, aproximadamente 3,2 mM/litro de sódio é considerada desejável. Além disso, dos pontos de vista de evitar uma redução excessiva na força contráctil muscular, o trabalho de Almén anteriormente mencionado aponta para a inclusão de concentrações de plasma normal de iões de plasma normal, enquanto o trabalho de Kozeny et al. (ver Am. Heart J. 109:290 (1984) sugere que o aumento da concentração do ião de sódio no meio de contraste pode aumentar o efeito de redução da força contráctil , o efeito inotrõpico negativo daquele meio.

Verificou-se agora, com surpresa, que os efeitos adversos dos meios de contraste não iõnico podem ser reduzidos pela inclusão de iões de sódio no meio dentro duma gama relativamente estreita de concentrações, de maior do que 20 a 60 Mm Na/litro, particularmente 25 a 40 mM de Na/litro especialmente 26 a 36 mM de Na/litro, e especialmente preferencial, aproximadamente 27a 30 mM de Na/litro.

A presente invenção conduz, em parte à verificação surpreendente de que a adição do ião de sõdio em concentrações relativamente baixas resulta uma diminuição do efeito de redução da força contráctil pelo meio de contraste quando comparado com o mesmo meio livre de ioes de sõdio embora· concentrações mais elevadas do ião de sõdio, como jã é sabido, originem um aumento das reduções da força contrãctil.

Esta invenção resulta, também, em parte, da verificação de que as várias formas de agregação dos glóbulos vermelhos eram optimizadas dentro das gamas de concentração do ião de sódio anteriormente especificadas. Dentro destas gamas, a formação de rolos, que são também conhecidos como agregados a duas dimensões e que podem ser considerados como sendo um indicador da capacidade de agregação dos glóbulos vermelhos, ê optimizada, enquanto que para concentrações mais baixas de ião sódio, aumenta a formação de agregados de glóbulos vermelhos e para concentração mais elevadas de ião sódio aumenta a formação de equinócitos. Além disso, as concentrações do ião de sódio nas gamas anteriormente especificadas são suficientes para evitar os riscos de fibrilação ventricular encontradas para concentrações do ião de sódio inferiores.

Assim, num aspecto, esta invenção proporciona um meio de contraste constituido por um agente de contraste não-iónico, de preferência um agente de contraste de raio-x iodado, num veiculo aquoso tolerável fisiologicamente, caracterizado pelo referido meio de contraste possuir uma concentração do ião de sódio que varia de maior do que 20 (por exemplo 20,1 ou superior) a 60 mM/litro de preferência de 25 a 40 mM/litro, especialmente preferencial de 26 a 36 mM/litro e especialmente mais preferencial de 27 a 30 mM/litro, com a condição que quando o agente ê o ioversol o meio de contraste contenha iões de sódio na gama de concentração de 26 a 36 mM/ /litro, de preferência 27 a 34 mM/litro.

No parágrafo a seguir é feita uma referência ao agente de contraste de raio-x não iónico, iversol esta referência ê feita com base na descrição de Rolston et al (ver Investigative Radiology 23; S140-S143 (1988) de soluções experimentais constituídas por ioversul e 12,4, 25,6, 38,5, 77 e 144 mM/litro de iões de sódio. Ralston et al. investigaram o efeito do sódio sobre o potencial para a fibrilação ventricular do ioversul e verificaram que a adição de sódio ao ioversol reduzia geralmente a tendência para a fibrilação ventricular espontânea no modelo canino.

Os resultados de Ralston et al. nao su gerem no entanto, uma concentração óptima do ião sódio na gama de 20 a 60 mM/litro, referindo apenas uma concentração õpti ma na gama mais preferencial de 27 a 30 mM/litro.

Com efeito a presente invenção baseia-se na determinação de que os efeitos negativos da osmolabidade aumentada resultante de se proporcionar um meio de contraste de raio-χ não iónico com uma concentração do ião de sódio compreendida entre maior do que 20 e 60 mM/litro são ultrapas sados pelos factores possitivos resultantes:

- a ocorrência da fibrilação ventricular é menor do que para concentrações de sódio inferiores;

- a redução da força contrãctil ê menor do que para concentrações do ião de sódio superiores ou inferiores;

- a formação de agregados de glóbulos vermelhos é menor do que para concentrações de sódio inferiores;

- a formação de equinocito é menor do que para concentrações do ião de sódio superiores; e

- a formação de rolos é maior do que para concentrações do ião de sódio inferiores ou superiores.

A presente invenção aplica-se especialmente aos meios de contraste de raio-x contendo agentes de contraste de razão 3, como por exemplo, os anteriormente mencionados.

Os meios de contrasto desta invenção quando contêm agentes de contraste iodados, podem particularmente conter, de preferência, esses agentes em concentrações de pelo menos 100 mg I/ml, por exemplo 150-500 mg I/ml especialmente, de preferência 200-350 mg I/ml. Além disso, embora se aplique a restrição geral de que o desvio da isotonicidade deve, se possível, ser minimizado, ê geralmente preferível que a osmolabidade do meio de contraste desta invenção seja menor do que 1 osm/Kg í^O, especialmente preferencial,

850 osm/Kg ou menor.

Os iões de sódio podemser convenientemente incorporados no meio de contraste desta invenção na

forma de sais de sódio com iões contrários fisiológicamente toleráveis. iões contrários particularmente adequados incluem aniões de plasma como iões cloro, fosfato e hidrogenocarbonato. Contudo, o sódio pode ser incorporado alternativamente, pelo menos em parte, na forma de um sal de quelação fisiologicamente tolerável, por exemplo acetato de sódio ou acetato de cálcio di-sódio (por exemplo para contribuição de 0,5 a 1,5 mM Na/litro para o total de iões de sódio sem afectar o equilibrio do cálcio na concentração de plasma). Além de iões de sódio podem ser incorporados outros catiões fisiologicamente toleráveis no meio de contraste desta invenção. O meio de contraste da invenção pode assim ser convenientemente produzido pela adição ao meio de contraste existente de sais de sódio, como sólidos ou já em solução ou misturas de sais contendo sódio ou suas soluções .

Num aspecto adicional esta invenção proporciona também um processo para a preparação de um meio de contraste, incluindo esse processo a mistura, opcionalmente depois da dispersão num meio veículo aquoso fisiologicamente tolerável, de um agente de contraste não-iónico e uma fonte de iões de sódio e, se necessário, a diluição da mistura resultante para produzir um meio de contraste possuindo uma concentração do ião de sódio compreendido entre maior do que 20 mM/litro e 60 mM/litro, ou 26 e 36 mM/litro e em que o agente de contras te referido é o ioversol.

Os meios de contraste desta invenção são particularmente adequados para administração intravascular e especialmente para utilização em imagens cardíacas.

Assim, num aspecto adicional, a presente invenção proporciona a utilização de um agente de contraste não iónico e de um sal de sódio fisiologicamente tolerável ou uma sua solução num solvente fisiologicamente tolerável, por exemplo água para injecções, para o fabrico de um meio de contraste de acordo com esta invenção, para utilização em imagens cardíacas.

É de referir que a partir de resultados preliminares se considera actualmente que para o io9

dixanol ou iohexol contendo meios de contraste de acordo com esta invenção, a inclusão de 0,3 a 0,6 M mole de cãlcio (II)/ /litro ou aproximadamente 0,2 M mole de cãlcio (II)/litro respectivamente, pode adicionalmente aumentar a melhoria das propriedades dos meios de contraste. De forma semelhante, os resultados experimentais mostram que a oxigenação, por exemplo saturação de oxigénio, do meio pode ser também eficaz na melho ria das suas propriedades.

A presente invenção vai ser agora descrita adicionalmente, com referência aos Exemplos não limitativos e desenhos que os acompanham, emque;

As figuras 1 a 3 são gráficos que ilustram a redução da força contrãctil do coração do coelho com concentração do ião sódio a seguir a infusão de io-hexol ou iopentol com ou sem sódio adicionado.

INVESTIGAÇÃO DO EFEITO SOBRE A FORÇA CONTRÃCTIL CARDÍACA DA

ADIÇÃO DE SÕDIO AO MEIO DE CONTRASTE NÃQ-IÕNICO

Retiraram-se os corações de coelho de ambos os sexos (peso 2,2-4,2 Kg) que foram anestesiados intravenosamente com pentobarbitona (Mebumal Vet. ACO) e heparinizados (heparin, Kabi Vitrum, looo IV/Kg). Removeram-se rapidamente o coração, pulmões e aorta e colocaram-se numa bacia contendo solução de krebs oxigenada com adição de 11,0 m mol/ /1 de glicose e 12,0 m mol/1 de sacarose, a 49 C ou a 379C. Montaram-se depois os corações num cateter de poli-etileno de acordo com a técnica de Sangendorff a uma pressão de 90 cm de H₂0. Aspergiu-se o coração com solução de Krebs saturada com uma mistura de 95% de oxigénio e 5% de dióxido de carbono a 3 79C.

Libertou-se o fluido de aspersão a partir de um recipiente, através de dois tubos plásticos paralelos ligados por uma vãlvula em T ao catêter aortico imediatamente acima da sua entrada na aorta escendente. Rodou-se a vãlvula em T de forma a que se fechasse a ligação entre um dos tubos plãsticos e o catéter aortico. Injectou-se então a solução de ensaio no tubo fechado e o fluído de aspersão fluiu

simultaneamente através do outro tubo. Em seguida rodou-se a válvula em T de forma que o fluxo do fluído de aspersão para o cateter aortico parasse e se iniciasse o fluxo da solução de ensaio.

Colocou-se um medidor de deformação (Dept. of Medicai Technology Malmo General Hospital) na parede do ventrículo esquerdo para medição da força contrãctil do miocardio. Utilizou-se um Mingograph 800 (Elema Schnander) para registos. Mediu-se a força contrãctil como a força contrãctil mínima depois da infusão do meio de contraste como uma percentagem da força contrãctil imediatamente antes de cada infusão.

Realizaram-se as investigações seguintes:

1- Dilui-se io-hexol (300 mg I/ml) com soluções armazenadas de NaCe para atingir uma concentração de iodo de 150 mg I/ml. As soluções continham NaCe em concentrações tais que o meio de contraste final continha O, 19,25, 38,5, 57,75, 77 ou 154 mM Na/litro.

Introduziram-se em cada um dos 15 corações 7,5 ml de cada de cada um dos 6 meios de contraste por ordem aleatória, isto ê um total de 90 infusões.

2- Adicionaram-se ao io-hexol (300 mg I/ml) e iopentol (300 mg I/ml), 0,29 ou 77 mM Na/litro como NaCe sólido Introduziram-se em cada um dos 15 corações 5 ml de cada um dos 6 meios de contraste por ordem aleatória, isto ê um total de 90 infusões.

3- Adicionaram-se ao iopentol (350 mg I/ml) O, 19,25, 38,5 57,75 ou 77 mM Na/litro como Na cl sólido. Introduziram-se em cada um dos 15 corações 5 ml de cada um dos 5 meios de contraste por ordem aleatória.

Introduziram-se os meios de contraste a 379 C em intervalos de 10 minutos.

Utilizou-se o ensaio de séries assinaladas de wilcoxon para análise estatistica.

p menor do que 0,05.

A diminuição da força contráctil (diminuição mediana e gama interquartis) observada depois da introdução nos 15 corações de 7,5 ml de io-hexol (150 mg I/ml) de 0, 19,25, 38,5 57,75, 77 e 154 mM/litro de iões de sódio (adicionados como cloreto de sódio) apresenta-se na Fig. 1. Todos os meios de contraste provocaram diminuição na força contrãctil, mas esta diminuição reduz-se surpreendentemente para concentrações do ião sódio na gama de aproximadamente 20 a 60 mM/ litro.

A diminuição da força contráctil (de novo a diminuição mediana e a gama interquartis) depois da introdução nos 15 corações de io-hexol (300 mg I/ml) ou iopentol (300 mg I/ml) de O, 29 e 77 mM/litro de iões sódio (adicionados como cloreto de sódio) apresenta-se na Figura 2. Provoca-se uma diminuição da força contráctil significativamente menor com o meio contendo 29 mM/litro de iões sódio do que com os meios contendo 0 ou 77 mM/litro de sódio.

A diminuição da força contráctil (diminuição mediana e gama interquartis) depois da introdução nos 13 corações de 5 ml de iopentol (350 mg I/ml) de 0, 19,25,

38,5, 57,75 e 77 mM/litro de iões sódio, adicionados como clore to de sódio, apresenta-se na Figura 3.

INVESTIGAÇÃO DO EFEITO SOBRE A GREGAÇÃO DE CFLULAS DO SANGUE

DA ADIÇÃO DE SÕDIO AO MEIO DE CONTRASTE

Investigou-se o efeito sobre a agregação das células do sangue, da incorporação de iões sódio ao meio de contraste desta invenção, como se segue:

Adicionou-se uma parte de sangue humano a 3 partes de um meio de contraste constituido por iohexol (300 mg I/ml) e 0, 18,8, 23,4, 28,1, 32,8 ou 37,5 mM/litro de sódio (adicionado como cloreto de sódio).Isto foi feito para sangue de 10 a 29 voluntários humanos.

Determinaram-se os graus da agregação de células e formação de rolos e os resultados, para as diferen tes concentrações do ião sódio, apresentam-se nas tabelas a 1 a 3 a seguir. Ã medida que se formam os agregados de células dos glóbulos vermelhos, são classificados como (a) pouco agregadas (quando de 0 a 20% das células dos glóbulos vermelhos esteiveram em agregadas), (b) agregadas em número intermédio (quando de 20 a 70% das células dos glóbulos vermelhos estiverem em agregadas), e (b) agregados vários (quando mais de 70% das células dos glóbulos vermelhos estiverem em agregados).

TABELA 1

Agregação de células de glóbulos vermelhos humanos durante 2 minutos depois da adição do meio de contraste contendo io-hexol (300 mg I/ml) e 0 a 37,5 mM/litro de iões sódio

Concentração do ião Na (mM/1)	a	Agregados	Total	Rolos	Todas as células separadas
b	c
0			15	15
18.8	11	4		15	1
23.4	7			7	7	1
28.1	1			1	9	5
32.8						15
37.5						15

Tamanho da amostra = 15. Ensaiou-se o sangue de todos os 15 vo luntãrios humanos para cada concentração de sódio

TABELA 2

Efeito sobre a agregação de células de glóbulos vermelhos humanos durante os 2 minutos da adição de um meio de contraste constituído por io-hexol (300 mg/I ml) e 0 a 150 mM/litro de iões sódio (adicionados como cloreto de sódio).

Concentração ião Na (mM/1)	do N		Agregados	Total	Rolos Todas as células Separadas
a	b	c
0	29			29	29
18.8	15	5	7	3	15
28.1	15					11	4
37.5	10					1	9
75	10					6	4
150	10					3	7

N=Tamanho da amostra, isto ê o número de voluntários.

TABELA 3

Efeito sobre a agregação de células de glóbulos vermelhos humanos durante 30 minutos depois da adi ção do meio de contraste constituído por io-hexol (300 mg I/ml e 0 a 150 mM/litro de iões sódio (adicionados como cloreto de sódio)

Concentração do N ião Na (mM/1)

Agregados a b c Total

Rolos Todas as células separadas

0	10	5	3	8	2	2
18.8	15	3	7	10	3	2
28.1	15				13	2
37.5	10				7	3
75	10				8	2
150	10				9	1

N=Tamanho da amostra, isto é o número de voluntários.

A partir das tabelas anteriores, é claro que a formação de rolos é maximizada para aproximadamente 28,1 mM/litro de sódio.

Exemplo 1

Meio de contraste

Composição:

Iohexol* (300 mg I/ml)

Cloreto de sódio a 28 mM Na+ /litro

Dissolveu-se cloreto de sódio sóliem iohexol para proporcionar a concentração de ião sódio desejado .

. *Iohexol existe disponível de Nycomed AS sob a marca registada OMNIPAQUE.

Exemplo 2

Meio de Contraste

Composição:

Iopentol (350 mg I/ml - de Nycomed AS)

Agua Destilada

Solução de cloreto de sódio a 32 mM na⁺/litro

Dilui-se o iopentol (35) mg I/ml) com ãgua destilada a 280 mg I/ml, e a seguir adicionou-se cloreto de sódio, dissolvido em ãgua destilada, para levar a concentração do iodo a 200mg I/ml e a concentração de ião sódio a 32 mM/Na⁺ /litro.

Exemplo 3

Meio de Contraste

Composição:

Io-hexol (300 mg I/Ml)

Solução de cloreto de sódio a 150 mg I/ml e 26 mM⁺/litro

Dilui-se o io-hexol, disponível como OMNIPAQUE com uma solução de cloreto de sódio em ãgua destilada atê uma concentração de iodo de 150 mg I/ml e uma concentração de sódio de 26 mM/litro,

Exemplo 4

Meio de contraste

Composição:

Ioversol (300 mg I/ml)

Cloreto de sódio ad 28 mM/litro

Dissolveu-se o cloreto de sódio em Ioversol (disponível de Mallinckrodt, Inc) até uma concentraçãc de 28 mM/Ι.

Claims

REIVINDICAÇÕES

Processo para a preparaçao de um meio de contraste, caracterizado por se adicionar misturando, even tualmente após dispersão num veículo aquoso fisiológicamente tolerável, um agente de contraste não-iónico e uma fonte de iões sódio e se necessário por se diluir a mistura resultante de forma a produzir um meio de contraste possuindo uma concentração em iões sódio compreendida entre 20 mM/litro e 60 mM/litro, ou entre 26 e 36 mM/litro quando o agente de contraste é o ioversol,

- 2^aProcesso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se utilizar um sal de sódio, como fonte de iões sódio, com um ião complementar fisiologicamente tolerável .

- 3^aProcesso de acordo com qualquer das reivindicações anteriores caracterizado por se utilizar a referida fonte de ião sódio numa quantidade suficiente para se obter uma concentração de ião sódio no meio de contraste resultante compreendida entre 25 e 40 mM/Ι.

_ ₄ ^a_

Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 e 2, caracterizado por se utilizar a referida fonte de ião sódio numa quantidade suficiente para se obter uma concentração de iões sódio no meio de contraste resultante compreendida entre 26 e 36 mM/Ι.

-5^aProcesso de acordo com qualquer das reivindicações 1 e 2, caracterizado por se utilizar a fonte de iões sódio numa quantidade suficiente para se obter uma concentração de iões sódio no meio de contraste resultante com preendida entre 27 e 30 mM/Ι.

- 6^aProcesso de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 5, caracterizado por se utilizar um agen te de contraste, para raios X, iodado numa proporção de 3 ou 6 como agente de contraste.

Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por se utilizar um agente de contraste seleccionado entre metrizamida, iopromida, iopentol, iopamidol, iohexol, ioversol, iotrolan e iodixanol.

Processo de acordo com qualquer das reivindicações 6 e 7 caracterizado por se utilizar o referido agen te de contraste numa quantidade suficiente para produzir uma concentração de pelo menos 100 mg de iodo/ml no meio de contraste resultante.

- 9^aProcesso de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 8, caracterizado por se adicionar misturando catiões fisiologicamente toleráveis adicionais com o referi^ do agente de contraste e iões sódio.

Processo de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 9, caracterizado por se adicionar misturando e se fazer qualquer diluição subsequente de forma a proporciona um meio de contraste possuindo uma osmolaridade inferior a 1 osm/Kg de f^O.