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Röntgenkontrastmittel rar die Sichtbarmachung der Körperhöhlen, welche
die Cerebrospinalflüssigkeit enthalten Die Brtindung betrifft die Verwendung von
3,5-Bis-(N-ß-hydroxyäthyl-acetamido)-2,4,6-trijodbenzoesäure und ihrer Salse sur
Röntgendarstellung der Körperhöhlen, welche die Cerebrospinalflüssigkeit enthalten.
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Der Raum, welcher die Cerebrospinalflüssigkeit enthält, besteht aus
mehreren verschiedenen Höhlen, welche mit dem Zentralnervensystem
verbunden
sind Er besteht aus den Hirnventrikeln, den Zisternen und dem Subarachnoidalraum
um das Gehirn herum und in der Wirbelsäule. Die radiologische Untersuchung dieser
Iröhlen kann man in drei Hauptgruppen einteilen: Ventrikulgraphie, Zisternographie
und Myelographie. Die Nyelographie ist die radiologische Untersuchung des spinalen
Subaradhnoidalrausc, welcher in zwei Zonen eingeteilt werden kann; die radiologische
Untersuchung des untersten Teils des Rtlckgnts wird Radikulographie und die Untersuchung
des verbleibenden Teils lumbale Myelographie genannt.
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Die Toleranz dieser Bereiche, beispielsweise gegen wasserlösliche
Röntgenkontrastmittel, differiert beträchtlich. Eine annthernde Reihenfolge abnehmender
Toleranz ist Radikulographie, Ventrikulographie, lumbale Myelographie und Zisternographie.
Diese verschiedenen Bereiche kennen Jedoch nicht als getrennte Bereiche angesehen
werden, da eine Verbindung durch das ganse System hindurch besteht, so das ein Durchsickern
von einem Bereich in die angrenzenden Bereiche möglich ist. Beispielsweise werden
bei der lumbalen Myelographie besondere Anforderungen bezüglich der Goleranz gegenüber
dem Kontrastmedium gestellt; diese Anforderungen sind jedoch noch grösser bei der
Röntgendarstellung der höheren Höhlen. Ein Grund hierfür ist das Risiko des Durchsickerns
des Röntgenkontrastmittels in die Zisterne, ein Bereich, der sehr
wie
empfindlicher ist. als beispielsweise die Ventrikel.
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Mittel, die für diese Zwecke verwndet werden, sollen im Idealfall
sicher brauchbar sein in allen Bereichen. Bislang gibt es aber kein übliches Röntgenkontrastmittel,
das allen Anforderungen genügt. Die einzigen bislang in der Praxis brauchbaren Mittel
sind (1) Jodierte Öle, welche als solche oder als wässrige Emulsionen verwendet
werden, (2) die wasserlösliche Substanz NatriumJodmethansultonat und (3) Gas (Sauerstoff).
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Die Öle (1) haben unter anderem den Nachteil, das sie im System bleiben,
ohne resorbiert und ausgeschieden zu werden. Die Radiologen akzeptieren heute aber
generell nicht Röntgenkontrastmittel, die im Organismus für eine extrem lange Zeit
verbleiben.
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Ausserdem kennen diese Öle bei Anwendung in der Myelographie aseptische
Meningitis verursachen, was als eine sehr ernste Komplikation angesehen wird. Die
Gase (3) wie Sauerstoff, welche in vieler Hinsicht gute Kontrastmittel darstellen,
geben einen sogenannten negativen Kontrast, und dieser ist in vielen Fällen nicht
ausreichend.
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Wenn man einen positiven Kontrast benötigt und das Sontrastmittel
nicht im System verbleiben darf (auch wenn die mechanische Entfernung des grössten
Teils des Öls möglich ist), dann ist das hauptsächlich verwendete, übliche Medium
das wasserlösliche Natriumjodmethansulfonat (2). Diese Substanz ist aber in keiner
Weise ideal ; sie wird allgemein verwendet fflr die Radikulographie, erfordert aber
die gleichzeitige Anwendung eines Anästhetikums. Die Verwendung der Substanz für
lumbale Myelographie ist kontraindiziert.
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Eine Anzahl von N-Hydroxyalkyl-acylamido-2,4,6-trijodbenzoesäuren
und ihre Salse sind beschrieben in der belgischen Patentschrift 614 519 als urographische
oder cardiovaskuläre Röntgenkontrastmittel. Untersuchungen haben ergeben, da verschiedene
bekannte Rdntgenkontrastmlttel, die ausgeseichnete Ergebnisse in der Urographie
und in der Darstellung des cardiovaskulären Bereiches zeigen, nicht brauchbar sind
in der Myelographie, während überraschenderweise 3,5-Bis-(N-ß-hydroxyäthylacetamido)-2,4,6-trijodbenzoesäure
und ihre Salze sich als generell brauchbar in der Röntgendarstellung der Höhlen,
welche die Cerebrospinalflüssigkeit enthalten, erwiesen haben.
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Die Erfindung betrifft insbesondere die Verwendung von 3,5-Bis-(N-ß-hydroxyäthyl-acetamido)-2,4,6-trijodbenzoesäure
und ihren physiologisch verwendbaren Salzen bei der Darstellung der
Höhlen,
welche die Cerebrospinalflüssigkeit enthalten, mit Röntgenstrahlen Die Salze der
vorstehend genannten Säure sind besonders brauchbar, da sie Im allgemeinen stärker
wasserlöslich sind als die Saure. Zu den besonders brauchbaren Salzen gehören das
Natrium-, Calcium und Magnesiumsalz und Salze mit Alkanolaminen, wie mit Äthanolamin
oder N"Methylglueamin.
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In der Patentschrift 1 207 048 sind Natriumsalze von Rdntgenkontrastmittel-Sturen
beschrieben, deren Toxizität herabgesetzt worden ist durch einen Gehalt von verhältnismässig
geringen Mengen an 3ubstanzen, die Calcium- und/oder Magnesiumionen liefern. Man
nahm an, dass diese Wirkung mit dem Ionengleichgewicht im vaskulären System zusammenhängt.
Es wurde nun gefunden, dass diese Toxizitäten in der Cerebrospinalflüssigkeit, obgleich
Natriumsalze von Röntgenkontrastmittel-Säuren bei intracerebraler aabe sehr viel
toxischer sind als bei intravenöser Gabe, günstig durch einen Einschluss von Calcium-
und/oder Magnesiumionen beeinflusst werden. Das gegebenenfalls gewählte Verhältnis
von Calcium-und/oder Magneslumionen zu Matriumionen ist ähnlich demjenigen für das
vaskuläre System.
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Das Verhältnis von Calcium- zu Natriumionen beträgt vorzugsweise wenigstens
0,00025, insbesondere wenigstens 0,0005. Wenn Magnesiumionen zugegen slnd, so sind
sie vorzugsweise ebenfalls wenigstens in diesen Mindestverhältnissen vorhanden.
Das Verhältnis von Calciumionen zu Natriumionen liegt vorzugsweise im Bereich von
0,005 bis 0,10, während das Verhältnis von Nagnesiumionen zu Natriumionen vorzugsweise
im Bereich von 0,002 bis 0,05 liegt. Es ist bevorzugt, dass sowohl Calcium- als
auch Magnesiumionen vorhanden sind. Das Calcium- und/oder Magnesiumsalz des Röntgenkontrastmittels
kann in der Weise eingebracht werden dass man ein Calcium- und/oder Magnesiumsalz
au der Säureform des Röntgenkontrastmittels hinzufügt oder in der Welse, dass man
ein anderes physiologisch und chemisch der trägliches wasserlösliches Calcium- und/oder
Magnesiumsalz hinzugibt oder bildet. Die Metallinoen sollen natürlich im freien
Zustande vorliegen. Durch chelatisierungsmittel, beispielsweise durch Äthylendiamintetraessigsäure,
gebundene Ionen sind nicht wirksam und werden bei dr Berechnung des jeweiligen Ionenverhältnissen
nicht berücksichtigt. Calcium-und Magnesiumsalze, die besonders brauchbar sind für
die Zugabe zu den Mitteln, sind die Chloride. Eine andert Möglichkeit besteht darin,
ein Calcium- und/oder Magnesiumsalz der Säureform des Röntgenkontrastmittels zuzugeben
oder zu einer Lösung der Säure diejenigen Basen hinzuzugeben, die einerseits die
Natriumionen und andererseits die Calcium- und/oder Magnesiumionen liefern.
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Der LD50-Wert für 3, 5-Bis-(N-ß-hydroxyäthyl-acetamido)-2, 4 4,6-trijodbenzoesäure,
bestimmt an der Maus einmal durch intracerebrale Injektion und zum anderen durch
intravenöse Injektion und ausgedrückt in mg J/kg, beträgt 375 bzw. 8 700.
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Die Konzentrat Ion des erfingungsgemässen Röntgenkontrastmittels in
dem wässrigen Medium für die Anwendung variiert mit dem jeweiligen Verwendungszweck.
Im allgemeinen sind für die Ventrikulographie geringere Konzentrationen erforderlich
als für die Myelographie, während für die Radikulographie noch geringere Konzentrationen
notwendig sind. Die bevorzugten Bereiche an Konzentration und Dosis der Verbindungen
für diese drei Anwendungszwecke sind wie folgt: Konzentration Dosis Radikulographie
150 - 250 mg J/ml 6 - 12 ml Ventrikulographie 250 - 350 mg J/ml 3 - 7 ml Myelographie
350 - 450 mg J'ml 4 - 9 ml Das aktive Material kann somit formuliert werden zweckmässig
in Fläschchen oder Ampullen, welche 5 bis 15 ml einer wässrigen Lösung des aktiven
Materials enthalten Die su verabreichende Menge des Kontrastmittels wird vorzugsweise
so gewählt, dass das Kontrastmittel nur 30 Minuten bis etws 3 Stunden im System
verbleibt.
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Die erfindungsgemäss verwendete aktive Verbindung kann nach den Verfahren
hergestellt werden, die in der oben erwähnten belgischen Patentschrift 614 519 beschrieben
sind.