TW311091B - - Google Patents

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TW311091B TW082100545A TW82100545A TW311091B TW 311091 B TW311091 B TW 311091B TW 082100545 A TW082100545 A TW 082100545A TW 82100545 A TW82100545 A TW 82100545A TW 311091 B TW311091 B TW 311091B
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311 〇Si2100545號專利申請案 中文說明書修正頁（84年6¾ ) 1>7 五、發明説明（ 琎明之枝術範圈 本發明有關含高度氟化，氯取代的，具7至9個碳原子之 非環狀有機化合物之姐合物* Μ及有闞製造及使用之方法 。更特別的，本發明有闞含此等高度氟化，氯取代的有機 化合物之乳化液。本發明亦有闞具有7至10個碳原子（Κ 7至9個碳原子）之非環狀過氟氯醚之乳化液。此等新穎乳 化液具有多種醫藥及输氧用途。其特別可作槩用照影劑供 各種生物影像形式用，如核磁共振、1SF -磁共振照像、超 音波、X-光、電腦斷層攝影及正子發射斷層攝影，作為 输氧劑或”人造血液"、用Μ治療心臟發作、中風及其他種 血管阻塞、作為冠動脈血管造形術之佐劑、及用於癌症放 射治療及化學療法。 發明之背長 高度氟化有機化合物，特別是全氟碳化合物，已熟知為 安定且化學鈍性。過去20年間已將許多注意力集中在此種 化合物於生物糸統之用途，因其能溶解並運送大量氧。此 等特性使其可作為照影劑、氧输送劑或”人造血液”、用於 治療心臟發作、中風、及其他血管阻塞，作為冠動脈血管 造形術之佐劑，及用於癌症放射治療及化學療法。 高度氟化有機化合物中，稱可用於此種用途中者為全氟 碳化合物，例如全氟萘烷、全氟茚滿、全氟三甲基贰環 [3, 3,1]壬烷、全氟甲基金鋼烷、全氟二甲基金網烷、及 全氟-2, 2,4,4-四甲基戊烷；9-1 2C全氟胺*例如，全氟三 丙胺、全氟三丁胺、全氟-1-氮雜三環胺；溴氟碳化合物 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------裝---------訂---\---Γ!線 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局Β工消費合作杜印製 83.3.10,000 311(¾¾2100545號專利申請案 中文說明書修正頁（84年6饵） B7 五、發明説明（
X
經濟部t央標準局員工消費合作社印製 *例如，全氟辛基溴及全氟辛基二漠；F - 4 -甲基八氫喹嗪 及全氟醚*包括氛化多氟環醚。此種化合物揭述於*例如 ，美國專利案 3962439 ， 3493581 ， 4110474 * 4186253 ， 4187252 ， 4252827 ， 4423077 ， 4443480 * 4534978 ， 4686024 ， 4865836 ， 4866096及 4868318 ，歐洲專利申請案 80716及158996，英國專利申請案1549038及German Of fen . 2650586 ° 靜脈内使用，高度氟化之有機化合物必須分散呈乳化液 。見，例如*L.C. Clark,(克拉克）Jr等人， "Emulsions of Perfluorinated Solvents for Intravascular Gas Transport," Fed. P r o c . . 34(6), 1468-77頁（1975); K 優可山（Yokohama)等人，"A Perfluorochemical Emulsion As An Oxygen Carrier, "Artif. Organs (CI eve) . 8(1)，34-40頁（1984);及美 國專利案第4, 1 10,47 4及4, 1 87,252號。純的，高度氟化有 機化合物於血中不互混。 此種乳化液必不僅含足夠高濃度之高度氟化有機化合物 K有效運送所霈氧量*其亦必須能受滅菌（K熱較佳），在 流體或非'康結狀態有長安定性，能於血流中維持一段足夠 長時間以输送有用量之氧，且能足夠迅速自身體排除Μ避 免毒性及留滞於身體姐件及器官中。 發明夕餿詮 本發明有闞含高度氟化，經氛取代的，具有7至9個原子 之非環狀有機化合物之新穎姐合物，及製造及使用之方法 木紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4规格（21〇 X 297公釐） 83.3.10,000 ------------1裝---------訂！-——17’‘線 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 第S 2 1 Ο Ο 5 4 5號專利申請荼
中文說明書修正頁（84年6月）^ B7 修正 五、發明説明（$) ~~ 補X 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 。更特別的，本發明有瞄新穎含高度氟化的，經氛取代有 機化合物之乳化液c 本發明之乳化液可用於各種運输氧之用途。其特別可用 於》學用途，例如，各種生物照像措施之照影基質，包括 核磁共振、超音波、19F -磁共振照相、X-光、霣腦斷層 攝影、及正子發射斷層攝影，作為氧输送劑或”人造血液 ”，用於治療心輟發作、中風、及其他血管阻塞、作為冠 動脈血管造形術之佐劑，及用於癌症放射及化學療法中。 圖之篛汰 圈1說明於输注後2,16, 30及60天存留於姐嫌中之全氟- 貳-氯丁基g(PFBCBE)之百分劑量； 其中 _1A為10¾ 2 0毫升/公斤劑量來自齧齒類肝之F -貳-氯丁 基醚乳化液之清除率。 圖1B為〗0及20毫升/·公斤劑最'來自齧齒類肺之F-贰-氛丁 基铤乳化液之清除率。 _1C為10及20毫升/公斤劑量來自齧齒類骨锤之F -贰-氛 丁基醚乳化液之清.除率。 HMD為10及20毫升/公斤劑量來自齧齒類脾之F-贰-氛丁 基醚乳化液之清除率。 發职夕茳拥銳明 為使更充份了解文中所述之本發明，敘述下列詳妞說明 本紙乐尺度適用中國國家螵率（CNS ) A4規格（.210X29?公釐） I 种衣 訂.iN (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) „ β 第 δ 2 1 c31im 82100545號專利申請赛 A7 明書修正頁（84年6月）B7 五、發明説明（β) 太發明有翮各種离度氟化，經氯取代的有機化合物（”氛 氡化學物”）。此等化合物，特別是含彼等之乳化液，可用 於各種《蓁及氧運蝓用途。此高度氟化，經氯取代之本發 明化合物含7至9個碳原子，為非環狀，包括，例如，高度 氟化籯化學物，特別是氯全氟化學物，包括全氟氯醚、及 高度氟化的溴氯化學物，尤為溴氣全氟化學物。吾人較喜 全氟氛化學物。 本發明化合物一般共含三個氯或漠取代基，至少一個為 氛。Μ僅存在氯诹代基較佳。本發明化合物Μ具兩届氯取 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 裝 丁 、-»
-L 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )六4規格（210X 297公釐） 311091 Α6 Β6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（4 ) 代基更佳。 雖然氛及溴取代基理論上可位於化合物中任何碳原子上 ，吾人較喜當有超過一個此種取代基，其於不同碳原子上 時（即，非雙）。本發明最佳的氯氟化學物中- -1,8全氟二 氯辛烷--氯取代基位於碳鏈之相反端。合成本化合物之一 條途經述於A.Y.沙配代洛（Zapevalov)等人，"Synthesis And Reactions of Oxygen-Containing Organofluorine Compounds VI. Po1yf1uorinated Ketones With A Trifluoromethyl Group" , -lournal of Organic Chemistry nf t. h USSR. 14, 239-242頁（7, 1978) 〇 本發明亦涵蓋含N-,0-及S高度氟化，烴氯取代的，具7 至9個碳原子之非環化有機化合物。例如，可用四级胺、 醚或砸。應了解，任何本發明之高度氟化，經氯取代之有 機化合物可一起混合，或與其他熟知的高度氟化有機化合 物混合，用於本發明之乳化液中。 本發明高度氯取代的有機化合物為具有7至9個碳原子之 非環狀，直或支鏈化合物，Μ經取代之脂族化合物較佳。 Μ具有8個碳原子之化合物較佳。Κ具有8個碳原子經二 氛取代的化合物，例如，全氟二氯辛烷及全氟甙-氯丁基 醚更佳。依據本發明最佳的化合物是1,8 -全氟二氛辛烷 ("PFDC0")。 此外，本發明亦涵蓋具有7至10個碳原子之全氟氛醚類 • Μ具有7至9個碳原子之全氟氯醚較佳。含於本發明範圍 内之全氟氯醚包拮：[(Μ-(ερ2:)4-〇-]2π?2, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公货） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) i裝- 訂. 在· 311¾0¾1 〇0545號專利申請察 中文說明書修正頁（84年)
及 五、發明説明（f) [C 卜（CF2)3-〇-]2CFCF3, [n-C2P4-0-C2F4-0-]2CF2 (C4Fe-〇-)2〇FCF2-Cl, c5Fii-〇_CF(CF2'C1)2* [(ci-cf2)2cf-o-]2cf2, c4f9-〇-c(cf2-cd3, C1-CF2C(CF3)2CF2-0-(CF2)4-c1> C1-C2Fa-〇-CF(CF3)CF(CF3)-〇-C2F4'CK C8Fiv-0-CF2-C1, CbFh-0-(CF2)b-C1, CF3-〇-(CF2)a-Cl, C]-C2Fa-〇-<CF2)4"0'CzF4~C1, Cl-(CF2CF2-0-)3C2F4-Cl, (CF3)3C-0-(CF2)5-Cl, C4Fa-0-CF2CF(CF2-Cl)-0-CF3， C4F〇-0-C2F4-0-C2F4-C1, CeFi3-0-CzF4-0-C2F4-Cl 全氟貳氯丁基醚。較喜 c4pe-0_c2p4_0_c2p4_c：l’ CeF13-0-C2F<i-0-C2F4-Cl 及全氣-¾-氯丁基酸’以全氣-贰-氯丁基醚較佳。 氟化氯醚或氟氯醚先質Μ產生可用於本發明之全氟氛鍵 之方法有數種。此種先質，例如，贰氛丁基酸，丁氧基乙 氧基乙基氯及己氧基乙氧基乙基氯，可購得或可由本技藝 中之原有技術之一立即合成。 吾人較喜固相或液相直接氟化作用，如美國專利申請案 4,755,567、 4,859,747、 5,093,432，及公告的 PCT申請案 W0 90/06296中。氛醚或氟氯醚先質之直接氟化作用在適 中或接近四周溫度，例如，-20〇C至+50CC下，用化學計量 過量之氟氣進行。氟氣用鈍性氣體如氮稀釋較佳，κ使純 氟氣之傷害減至最少或避免，並K控制先質與氟初接觸時 產生熱之量。氟化作用可於無氧-及水-環境中進行，且可 ，裝 訂 I . I線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部_央標準局員工消費合作杜印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公梦） 83.3.10,000 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（6 ) 於固體粒子清除劑，例如，氟化納，之存在下進行，清除 所產生的氟化氫副產物。 吾人較喜於不存在氟化氫清除劑下使用液相直接氟化作 用。氟氛醚先質分散在鈍性液體中，如氟碳或氟氯碳液體 。反應於足K揮發氯化氫副產物並當產生時能使其自氟化 帶去除。見，例如，公告的PCT申請案W0 90/06296。 供靜脈内使用，本發明高度氟化，經氯取代的有機化合 物分散呈乳化液。此種乳化液可含高至約60X(K體積計） 之含氣化合物。本發明乳化液Μ含約10Χ至約50Χ (Μ體積 計）高度氟化，經氛取代之有機化合物較佳。乳化液含約 25¾至約40ΜΚ重量計）本發明之氯氟化學物最佳。 本發明之乳化液使用習用方式及方法製造，並包括熟知 的高度氟化有桷化合物之乳化液常用之姐份。用於本發明 乳液中之界面活性劑為任何已知的陰離子性、陽離子性、 非離子性及兩性游子性界面活性劑。較佳者為非離子性表 面活性劑如烷基或芳基化合物，其親水部份由聚氧乙烯鍵 ，糖分子，多酵衍生物或其他親水基因姐成，例如，商名 "普洛尼克（Pluronic)”之聚氧乙烯及聚氧丙烯氧化物之 BASF楊多特（Wyandotte)調配物，例如普洛尼克F-6 8或 F-108，或兩性游子性界面活性劑。氟化界面活性劑，例 如，ATSURF*® F-31 CICI, Wilmington, DE)，亦可用於 本發明乳化液中。見，例如，利斯（Riess)等人， "Design, Synthesis and Evaluation of Fluorocarbons and Surfactants for In Vivo (請先閲讀背面之注意事項再場窝本頁) 丨裝_ 訂Ί 7.4· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消费合作社印刺衣 A6 ____B6_ 五、發明説明（？）
Applications, New Perf 1 uoroa 1 ky 1 ated P〇 lyhydroxy lated Surfactants", A r t. i f . Cells
Ajt i f ._Qr-Kans.. 16,421-30 頁（1988)。再次，此等界面 活性劑之姐合當然可用於本發明之乳化液中。此外，化合 物之混合物，其中之一或多棰不是界面活性劑，但化合物 合併時作為界面活性劑，亦可用作本發明乳液之界面活性 劑姐份。 用於本發明乳化液中之界面活性劑為合生理性者較佳， 例如，下列之一或多種：蛋或大豆磷脂、蛋黃素、及油酸 之烷基鹽，如油酸納。Μ蛋黃素較佳。雖然用於本發明乳 化液中特定界面活性劑依據乳化液其他成份之數量及特性 而定，一般施用約0.5至105Κ(Κ全乳化液之重量計）界面活 性劑。使用約1至約4¾ (Μ重量計）更佳。 本發明之乳化液亦含有大致無表面活性且不具有意義水 溶性之油。此種油為•例如，述於EP 231,091, W0 89/10118及U.S. Pat. 4,866,096中者。包括液體脂肪油 、烴、石媸、如脂肪酸與單氫氧化醇之單酯、長鍵醚、二 酸甘油醅、三酸甘油酯、矽嗣油及腈類。此類中可用的油 為油酸棕櫊醯基酯、辛基睛、十二基睛、大豆油、紅花油 、礦油、十六烷、及具有（：12-18碳鐽之二酸甘油酯及三酸 甘油酯。當然可使三酸甘油酯混合物用脂肪酸姐成類似三 酸甘油酯之油。此等油可單獨使用或Μ多種姐成用於乳化 液及本發明之方法中。當乳化液欲作®用時，油或油姐合 物當然為合生理用者。就此方:面，吾人較喜合生理用之液 -9 - 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） L---------------^--------^----Ί— ----Tlft (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 311091 A6 B6 五、發明説明（8 ) 體脂肪油，如大豆及紅花油。 若存在，本發明乳化液中之油量，可於廣範園漘度下改 變*依據乳化液之其他姐份的濃度及特性而定，主要依據 乳液中高度氟化，經氯取代之有機化合物姐份之特點而定 。供任何設定姐份產生合用乳化液之實際油濃度可如本發 明所教用製備各種油漘度乳液之簡單技術容易地測定。此 技術中，一般施用約0.5至2 0X W/VS；油或油混合物。Μ施 用約1至5 W/VS：較佳。 經濟部中央標準局W工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· .:-.4. 除了高度氟化，經氯取代的有機化合物、油、界面活性 劑及水外，本發明之乳化液亦含習用於”人造血”或血液代 用品，氧输送劑或照影劑。例如，依據本發明之乳化液通 常亦含等張劑，一般為糖，如葡萄糖、甘霣糖及果糖、甘 油，或其他多氫酵以調整乳化液之滲透壓至約血液之滲透 壓。亦可於滅菌後由緩衡液如氯化納、重碳酸納、氯化鎂 等等調整滲透性，Μ減少紅血球细胞傷害之可能性。例如 ，吾人一般用約1至2.5Χ(Μ乳化液之重量計）此類劑。但 是，同樣可使用其他量及其他滲透壓控制劑，例如•泰洛 得（Ty rode)溶液。此外，此等乳化液可與0.9«食鹽水、乳 酸化林格爾氏溶液，血淸及血清製品混合而對乳化液粒子 大小及安定性無不良作用。本發明之乳化液亦包括其他姐 份，如腫脹劑，例如，葡聚糖或羥基乙基-鸦粉（HE S)，及 抗氧化劑。 本發明之最佳乳化液中，氯氟化學物是PFDC0 |界面活 化劑是卵黃蛋黃素，若存在油，是紅花油。一般加甘油至 本纸張尺度迺用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 100545號專利申請案 中文說明書修正頁（84年6另) B7 五、發明説明（ - 年月曰、 84· 6· -9 補无 經濟部令央標準局0工消費合作社印焚 乳化液以調整等張性。本發明之最佳乳化液中，存在 PFDCO約40SIM體積計，蛋黃素約2.0 W/VS；,若存在*約乳 化液之2.0 W/VS；。 如上所述，本發明之含高度氟化，經氯取代的化合物之 乳化液可作為照影劑。缺少氫，其於選擇的身體部份產生 信號空處，可由各種照相措施與相鄰身體部位區分，例如 、核磁共振、超音波、X-光、電腦斷層攝影及正子發射 斷層攝影。此外，本發明之化合物及其乳化液可作為照影 劑及於ieP-MRI中直接照相。 當作為照影基，本發明之乳化液可由例如，大量靜注、 口服、皮下、腹腔内、熥鞘内、及其他獲許可之投藥方法 投藥，例如，插管，至轧化液能夠產生所需部位或解剖片 的清析簡明之影像。 本發明之乳化液亦可作為人造血使用，靜脈輸注至罹患 失血或失氧血之動物或人類。因此，本發明之乳化液亦可 用K維持活物種或其細胞成份例如，细胞糸之氧需求。除 了供動物及人類之人造血用途外，此等乳化液可作為保存 體之灌流液，如器官移植物，供長時間存於艘外。 證明含高度氟化有機化合物之乳液保存器官於人類或動 物體外之用途之公開文件包括卡瓦木拉（Kawamura)等人， "A Hew Simple Two layer (Euro-Collins'
So1utίοn/Perf 1 uorochemica 1) Cold Storage Method For Pancreas Preservation", Transplantation Proc. . 21,第 1376-77 頁（1989);西吉爾（Segel)與英菩 -11 - ------------j裝----------訂丨————丨-Ί.-線 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)A4規格C210 X 297公釐） 83.3.10,000 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 _B6_ 五、發明説明（10 ) 沙（Ensunsa), "Albumin Improves Stability And Longevity of Perfluorocheaica1-Perf used Hearts", . J Physiol · ,254, H1105-12頁（1988);西吉爾等人 » "Prolonged Support of Working Rabbit Hearts Using Flusol-43 Or Erythrocyte Media" » Am, J_, PhvsiQL, 252, H349-59頁（1987);西吉爾輿瑞丁 (Rendig), "Isolated Working Heart Perfusion Vith Perf luorocheeica1 Emulsion Fluosol-43”， Am. J. Physiol·, 242, H485-89頁（1982)。氯氟化合物與本發明 乳化液同樣有用。 高度氟化有機化合物钃帶氧的能力使得其當分散作為乳 化液時可用以增進癌放射治療及化學療法，用於冠氣球血 管造形術，及治療心臓發作，中風及其他血管阻塞。證明 此種乳化液增進癌放射治療及化學療法之公告文件包括泰 査（Teicher)及羅斯（Rose)，” Oxygen-Carring Perfluorochemical Enu 1 s i on As An Adjuvant To Radiation Therapy In Mice”，Cancer Res»_, 44，第 4285-88頁（1984);泰査及羅斯，"Effects Of Dose And Scheduling On Growth Delay Of The Lewis Lung Carcinoma Produced B y The Perfluorochemical Emulsion, Fluosol-DAf, , I n t . J . Radiation Oncol q kx. Biol · Phn 12,第 1311-13 頁（1986);洛克威爾 (Rockwell)等人，** Reactions of Tumors And Norma 1 Tissues In Mice To Irradiation In The Presence -12 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） .----------------1:--------^------.玎-------線 (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) 經濟部中央標準局8工消費合作杜印製 311091 A6 _B6_ 五、發明説明（11 )
And Absence of A Perfluorochemical Enulsion", I n t . J. Radiation Oncology Biol, Phvs.. 1 2,第 1315-18頁（1986);泰査及羅斯· "Perfluorochemical Emulsions Can Increase Tumor Radiosensitivity", Science, 223,第 934-36頁（1984);泰査等人，"Effect of Various Oxygenation Conditions And F1 uoso 1 -DA On Cytotoxicity And Ant i tumor Activity of Bleomycin In Mice”，J. Ha 11 > Cancer Inst.· 8 0,第 599-603頁（1988)。氯氟化學物及本發明之乳化液同樣有 用。 證明含高度氟化有機化合物之乳化液以使冠氣球血管造 形術之不良作用減至最小之公告文件包括菲馬尼 (Virmani)等人，"Myocardial Protection By Perfluorochenical Infusion During Transient Ischemia Produced B y Balloon Coronary Occlusion·’， Am. Heart J. . 116,第 42 1 -3 1 頁（1 988);傑夫（Jaffe)等 A · "Preservation Of Left Ventricular Ejection Fraction During Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty By Distal Transcatheter Coronary Perfusion of Oxygenated Fluosol DA 20^* Am. Heart J.. 115,第 1156-64頁（1988);克萊門
(Cleman)等人；"Prevention of Ischemia During Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty By Transcatheter Infusion Of Oxygenated Fluosol DA -13 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） ------------------------裝----— -訂------線 - . -泰 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) A6 B6 五、發明説明（12 ) 20X"，Circulation. 74,第 555 - 62頁（1 986 );安德森 (Anderson)等人•”Distal Coronary Artery Perfusion During Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty”* An . Heart J. ,110,第 720-26頁（1984)。 本發明之氛氟化學物及乳化液同樣有效。 證明含高度氟化有機化合物之乳化液治療心臓發作、中 風及血管阻塞用途之公告文包括皮爾雷斯（Peerless)等人 ，’'Modification of Cerebral Ischemia With Fluosol", Stroke. 16,第 38 - 43頁（1 985);歐斯特風 (Osterholm)等人，”Severe Cerebral Ischemia Treatment By Ventriculosubarachnoid Perfusion With An Oxygenated Fluorocarbon Emulsion’、 Neurosurg . · 13.第 381-87 頁（1983);皮爾斯等人； "Protective Effect of Fluosol-DA In Acute Cerebral Ischemia", Stroke. 12,第 558-63頁（1981); 弗曼（F o r b a η )等人；"R e d u c t i ο η 0 f I n f a r c t S i z e W i t h Intracoronary Perfluorochemical In A Canine Preparation of Reperfusion"， Circulation· 71，第 1060-68頁（1985)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 丨裝· ,4._ 本發明之乳化液可習由混合高度氟化姐份（不連績相）與 水（迪績）相及界面活性劑混合製備。另外.本發明之乳化 液可用水相與任何適當界面活性劑.及視需要而定’滲透 劑，鍰衝劑，若需要電解質，其他乳化劑，另外的抗-氧 化劑，等等加至水性分敗液中混合製備。然後此高度氟化 -14 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（21〇 X 297公釐）
31ί$9ϊ 00545號專利申請栗 中文說明書修正頁（84年6笮） Β7 五、發明説明（6) 姐份混合至水性分散液内Κ提供本發明之乳化液。 本發明之乳化液亦可預先將水性分散液與任何適當界面 活性劑及，視需要定，其他習用人造血成份，例如，滲透 劑等等。若存在油，然後以預定速率混合入上述水性分散 液。然後高度氟化組份Κ預定速度混合以提供本發明之乳 化液。 將所得之乳化液滅菌，以溫度超過115°C較佳，於約 121 更佳，包装，否則經處理供貯存K及使用。 混合，若需要預混，组份之乳化作用可利用任何習用混 合器，均化器及乳化器進行。例如，可施用漁人牌觸摸混 合器及微液化器或高林（Gaulin)均化器。製備本發明乳化 液時，吾人較喜使用鈍性大氣（例如，預防界面活性 劑及脂肪油（若存在時）退變*並使用溫度約45 °C至55°C。 為更充份了解本發明*下文利用實例提供依據本發明說 明製備及使用之較佳乳化液。 g例 乳化液之郸備（方法A ) 自Kabi Vitrum取得粉化，精煉的蛋黃之蛋黃素分散在 滅菌H2〇[米尼波® (Millipore)]，於氮氣（N2)使用瓦林 TM(WaringTM)摻和器以高速分散2-3分鐘。在鈍氣下收集 如此分散的蛋黃素，貯存於4QC。所有如此製得之蛋黃素 在其製備之一週内使用。 蛋黃素分散液（18.00XK重量計）由剌烈手搖懸散*然後 -15 - -------------装---------訂--.I---線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 83.3.10,000
經濟部令央標準局員工消費合作社印製 17.01公克部份轉送至250毫升内入貯池中*再次於氮氣， 此貯池供應一種微液化器TW均化器。然後，蛋黃素進一步 用81.85公克水及2.94公克甘油於起動均化器前稀釋。然 後起動均化器，壓力保持在約8000 psi，流速約350毫升 /分鐘，約2分鏟。於一《相鄰的入口 *低於入内貯池之高 度，儘可能接近均化器入口，慢慢將油（3.5 0J：)引入（1-2 分鐘）。通過相同的相鄰入口慢慢（6-10分鐘）將氛氟化學 物（117.6公克，70.0毫升）緩緩添加（6-10分鐘）。均化物 通過均化器門瓣再循環15分鐘。控制添加0.47M Ma2C〇3或 其他鹼將PH保持在約8.5或更高。所得乳化液，含1.75 W/VSK蛋黃素、2.0 V/V!t^，及40.0 V/V5K氛氟化學物，於 旋轉蒸汽壓熱器中，於約121QC滅菌約15分鐘。
頌，化液之製備（方法FM 一夸脫瓦林（War ing)摻和器首先載装適當滅菌水 (137.0公克）、甘油（4.09公克）、蛋黃素（5.07公克）、界 面活性劑（5.02公克）、及氛氟化學物質（177· 05公克， 98. 910a充）刈Μ姐寒速混合2-3分鐘。然後將整個内容物 加至微液化器ΤΜ0: : 6器中之250毫升入内貯池内。起動均 化器，壓力保持在約8000 psi，流速約350毫升/分鐘。控 制添加0.47 M Ha2C〇3或其他鹼將PH保持在約8.0玆1郡高 。物質通過均化器循環約15分鐘。較大批之狀況（7500毫 升），乳化液可另於兩個不同之瓶中循環缌共6次。所得之 轧化液，含1.24 W/VX甘油，2.01 W/VS；蛋黃素，1.99 W/VX界面活性劑及38.23 V/VSK氛氟化學物，然後於旋轉的 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 2刃公釐） 83.3.10,000 ------------^裝---------訂i——；「線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 第82100 5 45號專利申請荼 中文說明書修正頁（84年6饵） H 6· - 9 你、 B7 车El π fe*丄 五、發明説明（丨《） 補充 經濟部4-央標準局員工消費合作社印製 蒸氣懕熱器中，於約121°C，滅菌約15分鐘。 乳化菠之製備（方法Π ) 水（約3000.0公克）置於装有一個高速攪拌棒，氮人口， 及固體添加入口的5公升瓶内。起動攪拌器*加約2 7 0.70 公克蛋黃素及約257 . 7公克油至瓶内，保持在氮氣氛下。 於約1800 rpn繼續混合約15分鐘。此時*成份形成一種粗 乳化液。此粗乳化液送至一個装有低速攪拌器，氮入口， 水冷卻夾層及進料線之14公升瓶。輕度振搖，加約 4139.80公克水，接著加5»；碳酸納水溶液（約56.6公克）。 設定高林（Gaulin)M15R均化器門瓣至搡作壓約7500-9000 psi，粗糙乳化液通過此門瓣再循環，同時在均化器門瓣 前Μ速度約15公克/分鐘加91 04.90公克氛氟化學物至混合 物内。氯氟化學物添加完全後，全部乳化液循環至另一個 14公升瓶（裝備與第一個相同）内，在前述門瓣至約 7500-9000 Psi下繼績均化。均化物通過均化瓣約10次， 各次通至另一個瓶中。此時，施用冷卻水至瓶夾層使均化 物之溫度保持在約30QC (門瓣之入口側）及53°C (門瓣之出 口側）。收集乳化液*裝瓶至350毫升容器内，於1210C， 於裝有旋轉籃之壓熱器中滅菌15分鐘。 上述方法中，用於製備下列舉例乳化液之特定方法示於 刮强内。實例1-9及11中，Μ小量於微液化器中*壓力約 7000及9000 psig，10至15分鐘，製備氯氟化學物乳化液 。賁例10大量於高林均化器中製備。水相之姐份，一般約 佔此等乳化液體積之60¾，未顯示出。 -17 - ------------f 裝---------訂丨丨：----J 線 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 83.3.10,000 A6 B6 五、發明説明（16 ) 乳化液 窗例 1 DBF02-7R ίΡΡΓΝ)βΓΑΐ 成份 v / vX 滅Μ後 V / V% ν/ν% 蛋黃素 1.35 1.77 1.77 紅花油 1.61 1.99 2.16 甘油 1.23 1.61 1.28 PCFN 53.73 70.54 39.41 pH 0 s m b V i s c c PSD 滅菌前 9.02 308 5.66 260 滅菌後 8.24 311 7.41 267 a全氟氯壬烷 b滲透性（毫滲透壓） c於37°C之黏度（厘托） d由雷射光敢射器測得之粒子大小分佈平均值（毫微米） '--------------J--------裝------訂』-----^ (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局S工消費合作社印制农 -18 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 311091 A6 B6 五、發明説明（17) 窖例 2 乳化液 DRF2-7R (PFCn)B [A] 滅菌後 成份 M / Μ% W / V劣 v/vS! 蛋黃素 1.36 1 . 79 1.79 紅花油 1.54 2 . 02 2.20 甘油 1.23 1.62 1.28 PFC0 53.87 70.79 39.55 pH 0 s m V i s c PSD 滅菌前 8.86 314 7 .78 251 滅菌後 8.25 314 6 .85 309 a全氟氯壬烷 -----------------V--------裝----.1—訂·---— η 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局S工消費合作社印製 -19 - 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） A6 B6 五、發明説明（18 ) 乳化液 R A S 6 -5 4 (PFnnn)a [B] 滅菌後 成份 Μ / M% M / W% ν/ν% 蛋黃素 1.53 2.02 2.02 紅花油 1.51 1.99 2.16 甘油 1.30 1.71 1.35 PFDC0 53.82 70.72 39.51 pH 0 S D Vise PSD 滅菌前 8.85 3.34 9.22 187 滅菌後 8.58 3.27 7 . 98 199 a全氟二氯辛烷（1，8-全氟二氯辛烷） --------------1--------裝------.玎----1:線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局R工消費合作社印製 -20 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS)甲4规格（210 X 297公釐） A6 B6 五、發明説明（19 ) g例 4 a. 4h m R A S B - 5 R ( P F I) Π Π )「R 1 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) _裝· 滅菌後 成份 Μ / V% W / V尨 v/vS! 蛋黃素 1.53 2.01 2.01 紅花油 1.47 1.93 2.10 甘油 1.23 1 . 62 1.28 PFDC0# 53.98 70.79 39.65 =!=包括異構物 pH 0 s m Vise PSD 滅菌前 8.80 2.83 6.05 187 滅菌後 8.35 2.78 5.93 196 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 管例 5 乳仆液 r ASfl-i 2 f PFnnm [b] M菌後 成份 w/w$ v/v% w / v % 蛋 黃素 3.04 3.98 4. 33 紅 花油 0.00 0.00 0.00 甘 油 1.23 1.61 1 . 28 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 31:1¾¾ϊ00545號專利申請案 中文說明書修正頁（84年6g 五、發明説明（W) a 補充 PFDC0 53.64 70.26 39 . 25 pH 0 s m V i s c PSD 滅菌前 8.69 330 7 .33 174 滅菌後 8.20 336 7 .46 213 啻例 fi % m RAS9-14 (PFnr.n) fRT m.m m 成份 w / w S! w/vis v/ V % 蛋黃素 0.38 .50 55 紅花油 0.00 0.00 0 . 00 甘油 1 . 25 1.65 1 . 31 PFDC0 53.86 70.87 39 . 59 | 裝 訂 « ^ I ^ 線 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫衣頁) 經濟部令央標準局員工消費合作社印製 pH 0 s m Vise PSD 滅菌前 8 . 30 307 21 · 70 187 滅菌後 7 . 76 325 8.95 311 -22 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 29?公釐） 83.3.10,000 五、發明説明（21 ) A6 B6 筑，化液 當俐 7 RAS9-18 ηPFnnm 「ri 成份 V / V% 滅菌後 v/ V% v/v% 蛋黃素 1.51 1.97 1.97 紅花油 1.50 1.97 2.14 甘油 1.26 1.65 1.31 PFDC0 53.36 69.91 39.06 * 1,2全氟二氯辛烷 1包括異 構物 pH 0 s m Vise PSD 滅菌前 7.96 336 6.96 172 滅菌後 6.99 337 5 . 63 192 ---------------「，--------裝----；——·ΤΓ----- (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -23 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） A6 B6 五、發明説明（22) 啻例 8 乳化液 R AS 10-2 8 (PFnrn) [B] 滅蘭後 成份 V / V% V / V% V / V % 蛋黃素 0.38 0.05 0.50 普洛尼克F-68 (Pluronic F-68) 2.67 3.50 3.50 紅花油 0.00 0.00 0.00 甘油 1.24 1.64 1.30 PFDC0 54.19 71.32 39.84 pH 0 s m Vise PSD 滅菌前 8.59 314 17.70 201 滅菌後 8.23 322 9.35 345 官例 9 乳化液 ras 1 〇-.^〇 (PFnnn) [b] ---------------；---------裝------1#-----1 線 一 * ί (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 滅®甾 成份 w / w % W / V % v/v% 蛋黃累 2.56 3.50 3.50 -2 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 311091 A6 B6 五、發明説明（23) 紅花油 0.00 0 . 00 0 . 00 甘油 1.29 1.69 1.34 PFDC0 53.59 70.36 39.31 pH 0 s m Vise PSD 滅菌前 8 . 95 327 6.81 202 滅菌後 8.42 333 8.45 227 管例 10 乳化液 R AS1 0-1 8 ( P F Π Γ. Π ^ [Β] -------------------------裝-------ΤΓ------線 - · * 一~ (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局3工消費合作社印製 pH 0 s m Vise PSD 滅菌前 8.65 % •V 260 滅菌後 7.86 $ •V 257 -25 - 滅菌後 成份 Μ / V% Μ / S% v/vS： 蛋黃素 1.61 2.09 2.09 紅花油 1.53 1 . 99 2.16 PFDC0 54.10 70.31 40.18 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公g·) 經濟部中央標準局W工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（24 ) *於未含甘油之乳化液不計算 當例 11 令瘰氡擗 各乳化液（A-G)中蛋黃素•紅花油及全氟氯醚（PFCE)之 量相當於2.00士0.05»/乂!1!蛋黄素、2.〇〇±〇.〇5»?/¥»：紅花 油，及40 士 2 v/vS!PFCE。乳化液（A-G)中之全氟氯醚自氟 氯醚先質中用液相直接氟化作用。於12l〇C滅菌25分鐘之 前姐合物之pH值用5Si碳酸納單水合物之水溶液調整至7.5 r 至9.0。乳化物可再生且對熱滅菌安定。 /- 令m m m丨 仆物 iB] 厂- .乳ibi"… 蛋黃素 油 ν&2°°3·η20 Η2〇 PFCE * . .· .(g) -.(g) .(g) 一 -· . - --- (g) (g) A {RAS7-62)3 5.02 4· 94 4.08 - 0·Ό48 ::- .137.· 1 . 172.64 B (RAS9-4)3 ... 22.00 21.7 18.07 0.20 601.9 776.80 C (KAS9-6)3 7,01 6.97 5.85 0.097 - 191-1 242.55 D (RAS9-30)3 7.00 -6.94 5-*83 0.074 192.0 242.07 E (RAS9-44)3 16.98 16.81 14.26 0.19 463.4 589.94 F (RWF12-96)b 5-05 4.95 4.22 0.028 136.6 166.17 G -· — 4. (RWF12-98)C 5.46 5.36 4,47 0.033 147.80 186.03 pH 0 s η V i s c PSD 乳化液 A 滅菌前 8.69 313 8 .65 220 滅菌後 8.09 316 7 .98 236 -26- 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公货） _·---------------1--------裝----^-I.玎.^——β (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 311091 A6 B6 五、發明説明（25 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 乳化液 B 滅菌前 8.45 348 10.65 213 滅菌後 7.65 346 9.87 215 乳化液 C 滅菌前 8.85 339 9.02 201 滅菌後 8.33 334 8.13 216 乳化液 D 滅菌前 8.82 329 8.90 216 滅菌後 8.36 330 8.45 232 乳化液 E 滅菌前 8.71 342 11.3 245 滅菌後 8 . 03 343 10.9 266 乳化液 F 滅菌前 8.10 324 5.81 264 滅菌後 7.59 319 5.90 264 乳化液 G 滅菌前 8.28 327 7 . 50 266 滅菌後 7.77 320 7.31 273 -27 一 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 311091 A6 B6 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 五、發明説明（26 ) a 全氟-贰-氯丁基醚（PFBCBE)
Cl-C^Fe-O-C^Fe-Cl b C4 F β - 〇 _ C 2 F·» - 0 - C 2 F4 - C 1 c CeF13-〇-C2F4-〇-C2F4-Cl 為塑造於人類血液循環中之安定性，乳化液A, B及EM 1:1與5¾人類血清白蛋白溶液混合於乳酸化的林格爾氐 (Ringer's)溶液內。於本基質中，37°C培養4天後*平均 粒子大小分佈•實例A為289奄微米，實例B為265毫微米 ，實例E為263奄微米。在此等條件下乳化液同樣清楚地 安定。 啻例 12 乳化液C(實例11)M速度1奄升/分鐘靜脈输注入兩姐 200-250公克白色斯布格道威（albino Sprague Dawley)雄 鼠内，總劑量為10毫升/公斤（40隻動物）或20毫升/公斤 (20隻動物）。於输注後第2、16、30及60天殺死各姐1/4。 分析各動物之肝、肺、脾、及骨路測量全氟-甙-氯丁基醚 (PFBCBE)之清除率。在一個组嫌磨器（Tissuemizer)中磨 碎姐嫌，用有機溶劑萃取，例如，氛仿、四氛化碳或三氟 -三氯乙烷萃取，由氣體層析分析。 圖I說明於输注後各時間點四個器官中各存留的 PFBCBE之平均百分比劑量。於服用缌劑量1〇毫升/公斤 PPBCBE之老鼠，主要姐嫌清除:幾乎所有的全氟碳，於接受 -28 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公货） --------------- --------裝--------17---^--~ ^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A6 B6 五、發明說明（27 ) 20牽升/公斤PFBCBE之老鼠中顯見排除之過程。因此， PPBCBE乳化液Μ可接受之速度清除。 雖然前文揭述許多本發明之具體實例，其他具體實例亦 存在本發明之範圍内。因此，應了解，本發明之範圍欲由 申請専利範圍界定，而非由前文Β由實例展現的特定具體 實例界定。 ..--------------7--------裝------訂.--- (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 2耵公货）
311091 第八二一〇〇五四五號專利申請案 中文補充説明書（八十四年六月） 下列數據證實吾等以含7至9個碳原子及至少2個氣原子之非環狀全氟 氣化合物製成之乳液特別適用爲氧輸送劑。吾等所測試申請專利之全 氟化合物乳液可有效自體内清除，且相較於先前技藝之乳液具有降低~ 之毒性效果。 反之：，以已知全氟化合物製成之乳液經測試結果，無法有效自體内— 清除或具有毒性(例如：肺氣腫）’因此較不適用。例如已知全氟(三/ 甲基環己燒)謗發嚴重肺過度氣腫，爲灌流吾等之乳液或生理食鹽水之 5倍量。此外，灌流30天之期間，累積在老鼠肝中之已知全氟全氫菲量 實際上會增加。 乳液之製法 基本上依下文所述，採用傳統之混合過程，分別使用此等全氟化合 物製備乳液： ⑻由蛋黃卵嶙脂、蔡花油及.全氟化合物於水中、惰性大氣(N2)下，以 華菱(Waring)授拌器高速擾拌約2分鐘，製成粗乳液。粗乳液移至仍 於惰性大氣下，且裝設MICROFLUIDIZER™ #100型均質器之容器 中。此粗溶液經均質ϋ以350毫升/分鐘之流速，使用60 psig空氣壓 力驅動幫浦活塞，共循環約15分鐘。此全程均保持50°C以下之溫 度，pH則控制在約7.5至8.5之間。
SJY/82G.DOCVWA ⑹依⑻項製祕紐，錢氣下私職細_瓶+，以鐵弗龍 襯歡J基橡膠隔片及錢密封瓶子。裝瓶後之乳液加熱殺菌，細 於旋轉殺菌器巾’以水賦加熱簡12m$15分鐘。 特定乳液之組成示於下表J 〇 PFC* (40體積％、 二氣化PFCs 表1.乳液 油 iw/v % ) 卵磷脂 (w/v % ) 螫 ·*· 1，9-全氟二氣壬烷(pfdCN) 2 2 . -.τκτ*· 1，8-全氟二氣辛烷(PFDCO) 2 2 1，2-全氟二氪辛烷(PFDCO) 2 2 —全氟(三甲基環己烷)(PFTMCH) 2 2 全氟全氫菲(35體積％ PFC) 2 2 分析法 .i*- 爲了比較所製成乳液之特妹，在灌流30天後，分析氟化合物自老鼠 肝中清除之結果。吾等亦分析老鼠肺氣腫之程度，來決定乳液之毒 性。 I.自肝中清除之效果 ' 適用於生理上之氟化合物乳液必須可在血流中維持一段充份長時 間，以傳送有用之氧量。然而，氟化合物長期累積在肝組織中，會造 成肝臟脂肪壞死。因此氟化合物亦必須迅速自體内排出，以避免滞留 在體内及中毒。分析吾等所製成各押同乳麟含之氟化合物自奸中 清除之效果，方法如下： (a)爲史普勞-道利(sprague_Dawley)老鼠灌流包含4〇體積％ pFDcN、认 PFDCO、1，2-PFDC0及PFTMCH之乳液(每隻1〇毫升/公斤），或包 含35體積％全氟全氫菲之乳液(每隻11.7毫升/公斤）。在灌流2天、 16天及30天後殺死老鼠。取出肝臟，於均質機中研磨，以含0.M% ' 正庚烷或正辛烷作爲内標準之四氣化碳萃取肝臟，以氣相層析法分 析肝'萃液，以分析肝中氟化合物含量。灌流16天或30天後之肝含量 以劑量％料示於圖P及表2中。亦由此數據計算半衰期㈣之天i，>' 示於表2。 ' 圖1中每長條均代表各老鼠之肝内殘留之全氟化合物劑量。劑量％ 平均値示於長條圖上方。 **劑量％等於佔灌流至老鼠體内總pFC量之％。
SJY/82G.DOC/WA 311091 奉2 全氟化合物自老鼠肝中清除之效果 全氟化合物 肝中劑量％ (灌流後天數） 2 1,8-PFDCO 51.23 1,2-PFDCO 49.91 1,9-PFDCN 58.61 全氟全氫菲 (35體積％ PFC) 30.52 16 30 t%天數 12.17 6.8 6.43 4.7 38.65 46.6 53.63 〇〇
SJY/82G.DOC/WA 50.00 τ 劑 60.00 30.00 量 4400 >ΐοο % ^.00 10.00 0.00 全氟全氫菲 55ό3
-ririirtB %天
〇0.00 劑 50-00.- 40.00.. 量 30.00-· % 20.CO .. 10.00-· 〇.〇〇- — 60.00 y 劑 50.00 40.00 -- 量 3 争 00- % 香》- 10.00 * 0.00 -U 70.00 丁 劑 00.00 - 30.00 ” 量 40.00 -- 30.00 “ % 20.00 " 10.00 -· 0.00 ί 49.91
1,2-全氟二氯辛燒 16天 5:^3 1，8-全氟二氣辛燒》
1,9-全氟二氣壬烷 33.01 38.65
30天 天
SJY/S2G.DOC/WA
31109J π.肺氣麗 肺亂腫爲氟化合物之毒性現象之。這種氟化合物？丨起之肺氣腫嚴 重限制其於血液替代物及其他醫學上適用之組合物中之用途。不會引 走^員著肺氣腫之氟化合物乳液之毒性較低，因此較適合靜脈内使用。 吾等分析吾等以l,8_PFDC〇、12_PFDC〇及pFDCNK製成各種乳液 所誘發之肺氣腫量，方法如下： ⑻以礼液(10隻老鼠，各20毫升/公斤)或等體積之等張性生理食鹽水 灌流.史普勞-道利老鼠。4天後殺死老鼠。於量筒中測量肺部排水量-來決定肺體積。數據示於表3。 C.克拉克(Clark)等人’ ”以F-茶烷爲主之氟碳化物乳液之生理評估 及兔子之肺氣腫（Physi〇l〇gjeai evajua^jQn # with notes on F-decaline and pulmonary inflation in the rabbit) j Mater. Rgs. Soc. Symp. Proc., Volume Date 1987, 110 (Biomed, Mater,
Devices ) , pp. 129 -134，134,（1988)。 表3.全氟碳.化物對老鼠肺體積之影響 試驗化合物 體積(毫升/100克) 生理食鹽水 0.87 1,8-PFDCO 0.91 1,2-PFDCO 0.95 1,9-PFDCN 0.85 PFTMCH 4.87 SJY/82G.DOC/WA -6- 311091 結果 ι.自老鼠肝中清除 全氟全氫菲無法自財有效雜。灌流30天後，經觀之老鼠肝中
檢測到此全氟化合物5〇%劑量以上。反之，以1SL氯辛燒及U 全氟二氯核製蚊乳财有效自肝情除，1δ天後於肝巾之殘留量 已低於1W (圖1):以以全氟二氣壬垸製成之乳液亦比全氟全氯菲更. 有效地自肝中清除。灌流2天後，肝中發現58⑽劑量之1,9_卿CN。 PFDCN持續随時間自肝中清除，因此灌流％天後，肝中pFDc敗殘留 量僅爲38.65%劑量。 II.肺氣腫 以經至少2個氣原子取代之全氟化合物(如：18_pFDC〇，！，2棚 及PFDCN)製備之乳液所謗發之肺氣腫量(分別爲〇91毫升/⑽克， 0.95¾升/100克及〇.85毫升/则克)與生理食鹽水灌流後所謗發之氣 腫娜別讀/觸克)沒有骑上之差異。反之，PFTMCH誘發顯著 工肺風腫’即4.87毫升/卿克，爲生理食寧水灌流後所誘發肺氣腫之 至少5倍量。 · ♦ ，‘ 結論重點 本文所數據及吾等先前之説明中所示之數據證實吾等以含有7-9 個碳原子及至少2個氣之非環狀全氟化合物製備之乳液優於先前技藝之 乳液。 吾等工乳液可自肝中有效清除，不會使老鼠謗發顯著肺氣腫。參見 下列，纟示合圖1之黃色部份。 反之，以非氣化PFCs(如：全氟辛烷（，，pF〇”）、全氟壬烷 (PFN )、全氟(二甲基環己燒)、全氟氫菲及全氟勤充(PFD))製成之 乳液謗發顯著之肺氣腫或無法有效自肝中清除，或二者。參見综合圖】 中粉紅色部份。 此外，吾等證實含2個氣而不含7_9個碳原之Ci〇pFC不適合製造吾等 之乳液，其在室溫下呈固體。參見综合圖j之紫色部份。 σ等亦從貫僅含1個氣但分別含8及9個c原子之二種砰c〇， PFCN)未具有吾等乳液之優越特性。參見综合圖j之藍色部份。非環狀 8C單氣化PFC會謗發顯著之肺氣腫。雖然非環狀％單氣化pFC不會謗 發肺氣腫，但會在肝中累積。 最後，吾等顯示以溴取代之PFC(含α以外之鹵素）：全氟辛基溴 (PFOB) ’製備之乳液在老鼠及稀彿中均出現吾等乳液所沒有之顯著毒 性效果。凊比較综合圖1及2之黃色(吾等申請專利之乳液)及綠色(pF〇B) 部份。 在老鼠中，PFOB謗發顯著量肺氣腫。溴化全氟化合物乳液在狒狒中 甚至出現更顯著之毒性效果> 經PF0B灌流之狒狒在灌流6〇天期間，展 現大幅增加之呼吸速率及大幅減少之血小板數。4隻狒狒中僅3隻存活 超過60天。反之，經PFDCO乳液灌流之狒狒之呼吸速率則與灌流生理 食鹽水之狒狒沒有統計上之差異，僅呼吸速率在一個時間點短暫地升 高，随後即回復對照組之速率。PFDCO乳液所引起之血小板數降低程 度亦較低。且所有接受PFDCO灌流之拂狒在灌流後均存活超過6〇天。 SJY/B20.D0CAVA -8 - 综合圖1 毒性效果 肺氣腫 自肝中 清除程序 (毫升/100毫升） S/2 (天） 二氯化物
CaF1RCI? (1,8 PFDCO) 非環狀，（^ 0.91 是 6.8 CrF16CI2(1,2 PFDCO) 非環狀，c8 0.95 是 4.7 CgF18CI2(1,9 PFDCN) 非環狀，Cg 0.85 是 46.6 is" * ϋ非環狀 二；職麵、' 室溫下呈固體， 麵猶鱗參雜鐵嫁黎^^竣多繼泰 恐·资务 i歡'灸叛灸髮為资S終衫衫
%_毒。減於MPFDO)切輯錢高，血小减少及死亡率提高
sJV/82G.D〇cyWA 311091 ’生理食鹽水 c8f16ci2 (1,8-PFDCO) • · · ' ' ..... C8(^7Br (PFOB). : ^ .... ......... ·.. ； . . . .... . ..... ... -.' . ' , ' ' ： ' ·：· 全氟化合物 19-32 議議_______ 19-32 (暫時至 ~50) 呼吸速率 對狒狒之毒性效果 260-380K .....丨 116K 76K 血小板數 · .... 之. .. ϊΐ：； 囊 CO 存活率 ¾命涵2 SJY/82G.DOC7WA -10- Μ. η 年f月 Γ修正 曰補充 第八二一〇〇五四五號專利申請案1 _ *· ' .— 中文補充説明書11(八十四年七月） 吾等以本申請專利之乳液之特性’其中含有具7_9個碳原子與至少2 個氯原子之非環狀之氣全氟化合物，與含有不在本申請專利範圍内之 其他氟化合物之乳液作一比較，特定言之，吾等比較組成如下之乳液 之生理作用： / 1' (1)全氣_二氯辛烷，C8Fi6C12，係二氣化C8氟化合物； 二 ⑵二氣化Ci〇氟化合物，C10F2〇Cl2' ' , ⑶非鹵化氟化合物，全氟辛烷，C8F!8全氟壬烷，C9F20，及全氟萘 烷，Cl〇F20 ; ' 飞4)备7_9個碳之單鹵化全氟化合物，特定言之C9F19CI及C8F17CI ;及 ⑸全氟辛基溴化物，係經溴而非經氣修飾之8碳氟％物。 *此化合物於室溫下呈固體，熔點高於45°C。 結論概要 本文所示之數據證實吾等> 含有7-9個碳原子及至少2個氣原子之非 — 環狀全氟氯化合物製成之乳液特別適合靜脈内使用。吾等所測試之二 氣全氟化合物容易製成乳液，可有效地自體内清除，且毒性效果較 低。 反之，Ci〇二氣化全氟碳化物則未形成合適之乳液，其在室溫下呈 固態，且熔點高於45°C。同樣地，單氣化化合物亦未形成合適之乳 液。全氟氣壬烷無法有效地自肝中清除，且全氟氣辛烷會造成肺過度
SJY/81G.D0C/WA 氣腫。此外、’經非鹵化全氟化合物系經氣以外之卣素，即溴，修飾之 全氟化合物亦比吾等申請專利之乳液具有更高毒性副作用，即呼吸速 率提高’血小板數下降及存活率低，，或自組織中清除效果差。此等效 果使之較吾等之乳液更不適合靜脈内使用。 乳液之製法 基本上依下文所述，採用傳統之混合過程，分別使用此等氟化合教^ 製備乳液。+ , Γ； ⑻由蛋黃印嶙脂、葵花油及全氟化合物於水中、惰性大氣^2)下> .1/1 華菱(Waring)攪拌器高速攪拌約2分鐘，製成粗乳液―。粗乳液移 於惰性大氣下，且裝設microfLuidizer™ #100型均質器之容器 中。此粗溶袭經均質器以350毫升/分鐘之流速，使用60 psig空氣壓 力輕動幫浦活塞，共循環約15分鏟ό此全程均保持5〇°C以下之溫 度，pH則控制在約7.5至8.5之間。 ⑸依⑻項製成乳液後，在氮氣下裝入100毫升〗型玻璃瓶中，以鐵弗龍 襯裡之J基橡膠隔片及鋁蓋密封瓶子。裝瓶後之乳液加熱殺菌，其後 於旋轉殺菌器中，以水蒸汽加熱至約12Γ(：約15分鐘。 特定乳液之組成示於下表1。 \ 表1.乳液 PFC* 油 卵磷脂 體積％ (w/v % ) (w/v % ) 二氣化PFCs 全氟二氯癸烷(PFDCD)** - _
SJY/81G.DOC/WA 全氟二氣辛痪(PFDCO) 2,. .2 . -— ~ 單氣化PFCs 全氟氣壬烷(PFCN) 2 2 全氟氣辛烷(PFCO) 2 2 未取代之PFCs— 全氟萘煉(PFD) 2 2 " —-· - 全氟壬烷(PFN) 2 . 2 - 全氟辛烷(PFO) 〆 2 2 ^^ibPFC - 全氟辛基溴(PFOB) 2 2 S. 分析法 爲了比較所製成乳液之特枉，在灌流30天後，分析氟化合物自老鼠 —T-·、· 肝中清除之結果。吾等亦分析老鼠肺氣腫之程度及狒狒接受乳液灌流 後之呼吸速率、血小板數及存活率，來決定乳液之毒性。 *PFC-全氟化合物 **無法製備。此化合物於室溫下呈固態，熔點超過45Ό。
SJY/8IG.DOC/WA sU〇9l 之效果 — -'— 適用於生理上之氟化合物乳液必須可在血流中維持一段充份長時 門以傳送有用之氧量。然而，氟化合物亦必須儘快自體内排除，以 避免在體内留滞及產生毒性。吾等分析吾等所製成各種不同乳液所含 之氟化合物自肝中清除之效果，方法如下： ⑻以每種乳液灌流史普勞_道利(Sprague_Dawley)老鼠(每種乳液24隻， 每隻1〇毫升/公斤）。在灌流後數個間隔時間點各殺死8隻老鼠。取’ 出肝-臟，於均質機中研磨，以含0.1-1%正庚烷或正辛烷作爲内標I準 之四氯化解取賴，以氣減躲鱗料液，以轉財 合物含量。30天後肝中所含劑量;^數據示於圖1及表2。 *劑量％ *等於括灌流至老氣體内之總PFC量之％
SJY/81G.DOC/WA -4- 表2-全氟化合物自老鼠肝中之清除程度
全氟化合物 PFN PFOB PFDCO c9f19ci 肝中劑量1 2 38,3% ** < 5%3 47,6% 圖1 :全氟壬烷及全氟二氣辛烷自-老鼠肝中消除程度
灌流後天數
SJY/81G.DOC/WA 1 灌流30天後 2 清除速率大致與PFDCO相同 3 60天後，肝中殘留量低於0.1%劑量 311091 II.肺氣腫 、 肺氣腫爲氟化合物之毒性現象之這種氣化合物引起之肺氣腫嚴 重限制其於血液替代物及其他醫學上適用之組合财之驗。不會弓丨 起顯著肺祕d化合物乳社雜贿，目雜適合靜脈内使用。 吾等命吾等所製成各雛液㈣發之職齡度，方法如下： ⑻以扎液(10隻老鼠’各20毫升/公斤)或等體積之等張性生理食鹽水 灌流史普勞-道利老鼠。4天後殺死老鼠。於量筒中測量肺部排水量i 來決定肺體積。數據示於表3。 κ ς% *L. C.克拉克(Clark)寺人’ ”以F-茶垸r爲主之氟碳化物乳液之生理評伯；一 及兔子之肺氣腫（Physiological evaluaticm of fluoiOcarbon emulsicms with notes on F-decaline and pulmonary inflation in the rabbit ) » Mater. Res. Soc. Symp. Proc., Volume Date 1987, 110 (Biomed, Mater,
Devices ) , pp. 129-134,134, (1988)。 表3.全氟竣化物對老鼠肺體積之影響 試驗化合物 體精f毫井/100克) PFD 2.5 ‘ PFCO 2.28 PFOB 1.05 PFDCO 0.91 生理食鹽水 0.87 SJY/81GX)OCVWA -6- 311091 III·動物毒性、：狒狒模式 氧化合物雜之其他縣躺如：啊轉、刻、絲及動物死亡 率等之改變。因此亦分析這三種特性，來評估所製成各種氣化合物乳 液之毒性。 以吾等之氟化合物乳液或生理食鹽水灌流狒狒(每種乳液或生理食鹽 水灌流4隻_)。測定_之呼吸速率、血小板數及⑼天時之存活 率’分析乳液之雜。灌流4-7天後，使用人工計算法測定血小板數。丨 圖2顯示在灌流60天期間之各不同時間點之狒狒呼吸速率。經生^^ 鹽水灌流之狒狒之呼吸速率爲19-32次/分鐘。 _ 圖2 :經PF0B、PFD及PFDC0處理之彿稀之呼·吸速率之比較 2 0 8 6 4 1 1 呼吸次數\分鐘
0 0 0.17 1 2
PFD 卞FOB PRD CO 21 30 60 灌流後天數
SJY/81G.DO〇yWA 311091 表4顯示⑴4-7天時之平均血小板數，及(2)灌流60天後之存活率。 表4,狒狒之PFD、PFOB及PFDCO之比較 試驗'化合物 存活率 血小板數 PFD 1/4 30K PFOB 3/4 76K PFDCO 4/4 116K 生理食鹽水* ... 4/4** 260-380K 結果 I.二氣化<38對二氯化c10全氟化合物<
C8Fi6Cl2(PFt)CO)對 Ci〇F2〇Cl2(Caporiccio ) 二氣化全氟化合物，C10F20CI2，係.由明尼蘇達州礦業製造公司 (Minnesota，Ming and Manufacturing Co_)合成及提供。此全氟氣化合物 於室溫下呈固態，且熔點超過45°C。由於正常人體溫爲約37。〇，因此 不能使用Ci〇F2〇Cl2來製備靜脈用之乳液。 反之，I，8-全氟二氣辛燒，.‘C^MdyiipFDGO，，)爲容易製成乳液之液 體。以PFDCO製備之乳液可有效自肝中清除_3〇天後之肝中殘留量低一〜 於5% (圖1)，於60天時，偵測到約〇以（表2)*。 Π_二氣化對單氯化全氟1合物
CgFi 6Cl2(PFDCO)#C9Fi 8Cl(Wesseler )#C8F! 7C1 表2及3所示輯亦顯示以含有至少2個氣之全氟氣化合物(如： PFDCO)製成之乳液相較於以單取代之全驗化合物如·全氟氣壬燒
SJY/81G.DOC/WA (”PFCN”）C9F19C1及全氟氣辛燒ς ”PFCO”）C8f17C1製成之乳氣具 有更優越之肝清除特性或降低之肺 A. 自肝中清除 PFDCO可有效自肝中清除-在灌流3〇天後，肝中殘留之pFDC0劑量 低於5%，60天後，肝中檢測到之pFDc〇劑量爲約0.1% (表2)。單氣化 全氟氣壬烷無法有效自肝中清除。30天後，C9F19CI在肝中之殘留量~ 仍達劑量之47.6% (表2)。 ，. *吾等亦分析使用PFDCO之類似物，1、2-全氟二氣辛烷製成之乳液自肝—一" 中清除之效果。16天後，肝中ι，2-‘氟二氣辛燒劑量仍殘留6.43%。 B. 肺氣腫 比較PFDCO及PFCO乳液所誘發之肺氣腫量。表3之數棣顯示， PFCO乳液誘發相當高量肺氣腫，2.58毫升/100克，相較於PFDCO乳 液，爲0.91毫升/100克。PFCO乳液謗發相當高量肺氣腫之現象使之 不適用於靜脈内用途。反之，PFDCO乳液赞謗發之肺氣腫量則與生理 食鹽水所誘發之程度(0.87毫弁/100克)在統計上沒有顯著差異。 III.二氣化對無氣化全氟化合物 〜 C^l 6Cl2(PFDCO)對 C9F2〇(PFN)及Ci 〇F2〇(PFD) 以經至少2個氯取代之全氟化合物製成之乳液比以無氣化之全氟化合 物(如：全氟辛燒’ CgFisC’PFO’’），全氟壬烷，C9F2〇(，，PFN”)及全氟莕 烷’ Ci〇F2〇("PFD")製成之乳液更適合靜脈内使用。 A.自肝中清除
SIY/E1G.DOC/WA 311091 圖1所示數據顯示，PFN未迅速自.體内清除。灌流30天後，肝中PEN 劑量殘留38.3%。反之，30天後肝中檢測到之PFDCO劑量低於5%，60 天後，肝中殘留之PFDCO劑量約0.1% (表2)。 吾等無法測量鼠類肝中PFO之清除程度，因爲所有接受pf〇乳液灌 流之老鼠均在灌流約2天後死亡。檢視經PFO灌流之老鼠肺部時顯示有 嚴重肺過度氣腫。 B. 肺氣腫 ( ί 分析.以PFD或PFDCO製備之乳液所謗發肺氣腫量。表3之數據顯示全_ 氟秦規乳液顯著誘發更多肺氣腫量(2:5毫升/1〇〇克），高於pFDCO季[/ 液(0.91毫升/100克)及生理食鹽‘灌流液(0 87毫升/1〇〇克))之謗發 程度。這種肺就腫量增加之現象使得含全氟萘烷之乳液比吾等之溶液 較不適合供靜脈内使用。 C. 動物毒性
V 以全氟茶燒製成之乳液對狒狒有毒性。 ⑻全氟萘烷乳液使呼吸速率提高至100次<分鐘，相較於pFDC〇乳液 則僅55次/分鐘，灌流生运食鹽水之彿狒則爲丨^次/分鐘(圖2)。 此外，PFD組在60天實驗期中均出現呼吸次數增加之現象，而\ PFDCO組則僅在灌流7天；^暫時增加至55次/分鐘，其他時間點則 均與生理食鹽水對照組沒有差異。 (b)全氟審燒乳液嚴重抑_狒之到'板數，由生理食鹽水灌流之彿狒 U60-380K/微升下降至全敦茶燒灌流之拂狒之胤^微升⑽。 這種血小板數嚴重受㈣之㈣會造錢血及㈣血性休克而死
SJY/81GDOC/WA •10- 311091 亡。PFD。。灌流之狒狒之血小板數爲116K/微升，顯著高於全象茗 烷灌流之狒狒之30K/微升(表4)。 (c)最重要者，4隻接受全氟苯燒乳液灌流之狒狒中，只有丨隻存活6〇天 (表4)。反之，接受PFDCO乳液灌流之狒狒則均存活60天以上。 IV氣化對溴化全氟化合物 C8Fl6Cl2(PFDCO)對 C8F17Br(PFOB) : ~ 全氟辛基溴與PFDCO自體内清除之速度實質上相同。然而，氣取代( 之全氟.化合物乳液所謗發之肺氣腫程度低(犯7)毒性效應低(犯8)，使^^ 驚人地優於溴取代全氟化合物乳液，更適合靜脈内使用” A.肺氣腫 ’ 以經至少2個氣原子取代之全氟化合物如：pFDC〇製成之乳液所謗 養之肺氣腫量低於由經其他_素，即溴取代之全氟化合物所製成乳液 讀發量H含全氟辛錢之乳麟老鼠，發巾度之肺氣腫， 1.05毫升/100克，相較於生理食鹽水謗發量則爲〇 87毫升克。 此肺就腫上（差異表示對狒狒肺功能之毒隹。pFDC〇所謗發肺氣腫量 爲0.91毫升/100克，與生理食鹽水誘發量〇 87毫升刀〇〇克沒有統計 上之差異(表3)。 〜 B.動物毒性 全氟辛基溴（PF0B )乳液對狒狒之毒性高於pFDC〇乳液。毒性係 由呼吸速率、血小板數及存活率來決定。 _嗎發呼吸鱗增加至119以錄，她於生理食财伽_32 次/分鐘’且前者在6〇天實驗_均未喊正常（κ2及表4)。經
SJY/81GDOC/WA 11 311091 PFDCO乳、液灌流之狒彿之呼吸速李從未超過分次/分鐘。僅在暮流 7天後’出現此溫和升高之數値。其他時間點，pFDc〇所謗發之呼 吸速率則均與生理食鹽水對照組沒有差異。 (b)PFOB乳液亦抑制狒狒之血小板數至76K/微升。此血小板數顯著低 於PFDCO乳液灌流之狒狒(I·/微升)(表$，且遠低於生理食鹽水 灌流之狒狒(260-380K/微升）。 — (c)PFOB與PFDCO乳液之毒性差異亦展現在狒狒之存活率上。所有經丨: PFDQO乳液灌流之狒狒均存活6〇天以上。然而4隻經PFOB乳液灌流 . 之狒狒中，僅有3隻存活6〇天以上(表4) SJY/81G.DOCVWA -12·

Claims (1)

  1. 第82100545¾專利申請案 中文申請專利範圍修正本（86年5月） A8 B8 C8 D8 --- β6. 5. 2 7 修正“ 8誠克 申請專利範圍 2 . 3 . 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 5 . 6 . 一種作為氧输送劑之乳化液姐合物，其包含： 從1 3ί到60¾體積比之量的具有8或9個碳原子及2個氯 原子之非環狀氟氯烷或氟氯醚， 從0.1 S!到10¾重量比之量的生理可接受界面活性劑 ，其係選自蛋黃素、蛋及大豆磷脂、以及油酸之烷鹽姐 成之群， 以及非實質表面活性且非明顯溶於水之油，其係選自 紅花油及大豆油姐成之群。 —種作為氧输送劑之乳化液組洽物，其包含： 從1 S!到60¾體積比之量的具有8或9個碳原子及2個氯 原子之非環狀氟氯烷或氟氯醚， 從0.1 S：到10¾重量比之量的蛋黃素， K及非實質表面活性且非明顯溶於水之油*其係選自 紅花油及大豆油姐成之群。 根據申請專利範圍第1或2項之乳化液姐合物·其中氟 氛烷或氟氛醚以103!至50»!體積比之量存在。 根據申請專利範圍第1或2項之乳化液组合物，其中氟 氯烷或氟氯醚25¾至40Χ體積比之量存在。 根據申請專利範圍第1或2項之乳化液姐合物，其中非 環狀氟氛烷或氟氯醚具有8個碳原子。 根據申請專利範圍第1或2項之乳化液组合物，其中氟 氛烷是1 , 8-全氟二氛辛烷。 根據申請專利範圍第1或2項之乳化液组合物，其中氟 氯_是全氟氯醚。 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Hl〇9i 六、申請專利範圍 3 第醚 圍 一—-範氯 利 專 請氟 申全 據為 根醚 雙 物 合 姐 液 化 乳 之 項 氯 氟 全 中 其 装— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）
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