CN1213972A - 造影剂或有关造影剂的改进 - Google Patents
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Abstract
被主要含有分别具有一个总净电荷的分子的磷脂所稳定的微囊分散系显示出有益的稳定性,这使它们可用作有效的造影剂。也公开了一种制备含微囊造影剂的改进方法,该方法包括将被一或几种成膜脂类稳定的气体微囊的含水分散系冷冻干燥,得到一种干燥产物,该产物在一种可注射载液中可被再生,生成含微囊造影剂。
Description
本发明涉及新颖的用于诊断成像的含气造影剂，具体来说涉及含有被磷脂稳定的气体微囊的造影剂以及该含气造影剂的新制备方法。
众所周知，超声波成像是一种非常有用的诊断工具，例如在血管系统、尤其是心动扫描术的研究中，以及组织微脉管系统的研究中。人们已提出许多造影剂来加强所得声像，包括固体颗粒的悬液、乳化的液滴、气泡和包封的气体或液体。一般认为，易于压缩的低密度造影剂从它们所产生的声波反向散射角度来说是特别有效的，因此人们对含气与产气系统表现出浓厚的兴趣。
已知含气造影介质也对磁共振(MR)成像有效，原因之一是作为敏感性造影剂能够降低MR信号强度。含氧造影介质也是非常有用的顺磁MR造影剂。
而且，在X射线成像领域，人们已观察到二氧化碳等气体可用作阴性口服造影剂或静脉内造影剂。
也有人提出在闪烁扫描术中使用放射性气体、如氙等惰性气体的放射性同位素，例如进行血液系统成像。
最初的研究涉及通过心内注射生理学上可接受的物质使体内产生游离气泡，研究已证明该气泡作为回波扫描术中的造影剂是很有效的；不过由于游离气泡的寿命较短，这项技术的实际应用受到严重限制。于是人们把兴趣放到对用于心回波扫描术及其他超声波研究的气泡稳定方法上，如使用乳化剂、油、增稠剂或糖，或者将气体或其前体夹带或包封在各种系统中，如多孔含气微粒或包封的气体微囊。
现有技术主要涉及磷脂的应用，用作含气超声波造影剂的成分。例如，US-A-4900540公开了磷脂脂质体作为超声波造影介质的应用，该磷脂脂质体中，含有气体或气体前体的组合物受到脂质双分子层的包围限制。被包封材料一般是一种气体前体，如含水碳酸氢钠，据说在给药后受机体pH作用产生二氧化碳。因此所得脂质体的内核将由液体组成，液体中含有极少量的气体微泡，由于体积小，仅表现出有限的回波产生能力。
WO-A-9115244公开了含有空气或其他气体微泡的超声波造影介质，气泡是在充填了液体的脂质体悬液中产生的，该脂质体明显对微囊具有稳定作用。该系统有别于上述US-A-4900540的系统，后者的空气或其他气体是在脂质体内部的。
WO-A-9211873描述了设计具有吸收与稳定微囊作用的含水制剂，因而起到超声波造影剂的作用，该组合物含有聚氧乙烯/聚氧丙烯聚合物和带负电的磷脂。聚合物与磷脂的重量比一般约为3∶1。
WO-A-9222247描述了含有充气脂质体、即内部基本上没有液体的脂质体的超声波造影剂，及其制备方法，为真空干燥气体注入法。WO-A-9428780描述了制备该充气脂质体的胶态振摇气体注入法。Unger等人在《放射学研究》Investigative Radiology29卷增刊2第S134-136页(1994)中报道了由二棕榈酰基磷脂酰胆碱组成的充气脂质双分子层用作超声波造影剂。
WO-A-9409829公开了气体微囊在含有至少一种磷脂稳定剂的含水载液中的可注射悬液，载液中磷脂的浓度小于0.01％w/w，但是等于或大于磷脂分子单独存在于气体微囊-液体界面上的量。磷脂的量因此可以与在气体微囊周围形成表面活性剂的一层单分子层所需的量一样低，所得膜样结构对气泡具有抗破坏或融合的稳定作用。据说在使用如此低的磷脂浓度时，是得不到具有脂质体样表面活性剂双分子层的微囊的。
现有技术另一方面主要内容涉及用于超声波造影介质的含气微囊的气体的选择，目的是为了提高其稳定性和产生回波的能力等性质。例如WO-A-9305819提出了Q系数大于5的自由气体微囊的用途，其中
Q=4.0×10-7×ρCs/D(其中ρ为气体密度，单位kgm-3,Cs为气体的水溶解度，单位mol l-1,D为气体在溶液中的扩散率，单位cm3s-1)。该专利列出了大量气体，据说可满足该要求。
EP-A-0554213建议，充气微囊可以被赋予压力条件下耐受破坏的性质，方法是向其中导入至少一种气体，该气体的水溶解度除以其分子量的平方根所得的值不超过0.003，水溶解度以标准条件下气体升数/水升数表示。优选的气体据说包括六氟化硫、六氟化硒和各种氟利昂。这样的气体尤其可用于上述WO-A-9215244所述类型的含磷脂组合物中。
Schneider等人在《放射学研究》30(8)第451-457页(1995)中描述了一种新颖的基于充六氟化硫微囊的超声波扫描造影剂，聚乙二醇4000与磷脂二硬脂酰基磷脂酰胆碱及二棕榈酰基磷脂酰甘油混合物的组合明显对该微囊具有稳定作用。六氟化硫、而不是空气的使用据说提高了耐受压力升高的性质，压力升高例如发生在左心收缩期。
WO-A-9503835建议使用含有一种气体混合物的微囊，该组合物是基于微囊内部气体分压与微囊外部气体分压的考虑的，其目的是要顾及对微囊尺寸的渗透作用。代表性的混合物由一种气体结合另一种气体组成，该一种气体具有低蒸气压和有限的血或血清溶解度(例如氟化碳)，该另一种气体更为迅速地与存在于正常血或血清中的气体(例如氮、氧、二氧化碳或其混合物)进行交换。
WO-A-9516467建议使用含有气体A与气体B混合物的超声波造影介质，其中气体B含量为0.5-41％v/v，余量为气体A，气体B分子量大于80道尔顿，标准条件下的水溶解度小于0.0283ml/ml水。代表性的气体A包括空气、氧、氮、二氧化碳及其混合物。代表性的气体B包括含氟气体，如六氟化硫及各种全氟代烃。该造影介质中优选的稳定剂包括磷脂。
所述用于现有技术造影剂中的磷脂包括卵磷脂(也就是磷脂酰胆碱)，例如蛋黄卵磷脂或大豆卵磷脂等天然卵磷脂，与二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱、二棕榈酰基磷脂酰胆碱或二硬脂酰基磷脂酰胆碱等合成或半合成卵磷脂；磷脂酸；磷脂酰乙醇胺；磷脂酰丝氨酸；磷脂酰甘油；磷脂酰肌醇；心磷脂；神经鞘磷脂；前述磷脂的任意混合物，以及与胆甾醇等其他脂类的混合物。卵磷脂衍生物一般是最常用的磷脂，这可能是因为它们易从天然来源中得到。WO-A-9115244与WO-A-9409829公开了胆甾醇等添加剂的用量多至50％w/w，而WO-A-9222247建议加入至少少量(例如大约1摩尔％)带负电脂类(例如磷脂酰丝氨酸或一种脂肪酸)，以提高稳定性。按照WO-A-9428780，优选的磷脂组合物含有二棕榈酰基磷脂酰胆碱、聚乙二醇5000取代的二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺和二棕榈酰基磷脂酸，其摩尔比约为87∶8∶5。按照WO-A-9409829和WO-A-9516467，典型混合的磷脂组合物含有二花生酰基磷脂酰胆碱和二棕榈酰基磷脂酸，其重量比约为100∶4，不过在后者的说明书中也例举了使用等重量份的二硬脂酰基磷脂酰胆碱和二棕榈酰基磷脂酰甘油的情况。
从上述内容可以明显看出，在现有被建议用作造影介质的含磷脂微囊悬液中，至少50％的磷脂成分由卵磷脂等中性磷脂组成。最为普遍的是仅有微小比例的带电磷脂存在，例如大约5％。
本发明是基于下述发现而作出的：将主要为带电的磷脂用作含微囊造影剂的基本上是单一的亲水亲油成分，可以给产物稳定性和声学性质等参数带来显著和预料不到的有益效果。由于我们并不希望囿于理论上的考虑，可以认为带电磷脂膜之间的静电排斥作用促进了在微囊-载液界面形成稳定和稳定化的单分子层；按照本发明，相对于含有一个或多个脂质双分子层的充气脂质体而言，该薄膜的柔韧性和变形性将提高产物的回波产生能力。
我们还发现，使用带电磷脂能够使微囊造影剂的构造具有有利的性质，例如稳定性、分散性和耐受融合的性质，而不是进而依赖于表面活性剂和/或粘度增强剂等添加剂的作用，因此确保了在受治疗者接受造影剂注射时给药成分的数量保持最少。由此，举例来说，微囊的带电表面由于静电排斥的作用，可使聚集的发生最少或防止发生聚集。
因此本发明的一种实施方式提供了用于诊断研究的造影剂，该造影剂含有被含磷脂的亲水亲油物质稳定的气体微囊在可注射的含水载液中的悬液，其特征在于所述亲水亲油物质基本上由主要含有带净电荷的分子的磷脂组成。
本发明造影剂中，需要至少75％、优选实际上为全部的磷脂物质由在制备和/或使用条件下具有净总电荷的分子组成，分子可以带正电，或者更优选带负电。代表性的带正电磷脂包括二棕榈酰基磷脂酸或二硬脂酰基磷脂酸等磷脂酸与羟基乙二胺等氨基醇所形成的酯。带负电磷脂的实例包括天然来源(如来自大豆或蛋黄)、半合成(如部分或完全氢化)和合成的磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、磷脂酸及心磷脂。该磷脂的脂肪酰基一般每个含有14-22个碳原子，例如棕榈酰基和硬脂酰基。按照本发明，该带电磷脂的溶血形式(lysoform)也是适用的，“溶血”一词表示仅含有一个脂肪酰基的磷脂，且优选与甘油基部分的1位碳原子连接成酯。该带电磷脂的溶血形式宜用来与含有两个脂肪酰基的带电磷脂混合。
磷脂酰丝氨酸代表了尤其优选用于按照本发明造影剂中的磷脂，且优选其构成最初磷脂成分的主要部分，如至少80％，例如85-92％，不过随后在后面的加热灭菌等过程中会略有降低，如大约至70％。应当这样认为，该过程可导致游离脂肪酸等非磷脂降解产物的生成，如浓度可达到10％；这里，将基本上由磷脂组成的亲水亲油物质解释为涵盖了含有该游离脂肪酸的磷脂。由于我们并不希望囿于理论上的考虑，在邻近丝氨酸的羧基与氨基之间发生的离子桥连可对含磷脂酰丝氨酸系统的稳定性作出贡献，例如这可从其良好的压力稳定性得到证明。优选的磷脂酰丝氨酸包括饱和的(例如氢化或合成的)天然磷脂酰丝氨酸和合成或半合成的二烷酰基磷脂酰丝氨酸，如二硬脂酰基磷脂酰丝氨酸、二棕榈酰基磷脂酰丝氨酸及二花生酰基磷脂酰丝氨酸。
使用以该磷脂酰丝氨酸为基础的造影剂的一个重要优点是机体可通过其表面上的高浓度磷脂酰丝氨酸识别出老化的红细胞和血小板，于是可以按照类似于清除红细胞的方式从血流中清除造影剂。而且，由于该造影剂的表面可被机体认定为内源性的，可避免诱发不利的全身副作用，如血液动力学作用和其他过敏反应，而这些副作用恰是可以伴随某些脂质体制剂的给药而产生的(例如参见WO-A-9512386)。在给狗静脉内注射高达十倍于正常成像剂量的按照本发明的造影剂集合药团后所进行的动物试验中，没有观察到血压或心率改变等急性毒性作用，从而支持了上述结论。
任何生物相容性的气体均可被用于本发明造影剂中，对此处所用“气体”的理解包括任何在正常37℃体温下基本上或完全呈气态(包括蒸汽)的物质(包括混合物)。该气体例如可以包括空气；氮；氧；二氧化碳；氢；氧化亚氮；惰性气体，如氦、氩、氙或氪；氟化硫，如六氟化硫、十氟化二硫或三氟甲基五氟化硫；六氟化硒；可选为卤代的硅烷，如四甲基硅烷；小分子量烃(如含有至多7个碳原子)，例如甲烷、乙烷、丙烷、丁烷或戊烷等一种烷，环丁烷或环戊烷等一种环烷烃，丙烯或丁烯等一种烯烃，或乙炔等一种炔烃；醚；酮；酯；卤代的小分子量烃(如含有至多7个碳原子)；或上述物质的任意混合物。卤代气体中至少一部分卤原子宜为氟原子。因此生物相容性卤代烃气体选自例如溴氯二氟甲烷、氯二氟甲烷、二氯二氟甲烷、溴三氟甲烷、氯三氟甲烷、氯五氟乙烷、二氯四氟乙烷和全氟化碳，如全氟代烷，例如全氟甲烷、全氟乙烷、全氟丙烷、全氟丁烷(如全氟正丁烷，可选为与其他异构体如全氟异丁烷的混合物)、全氟戊烷、全氟己烷及全氟庚烷；全氟代烯，例如全氟丙烯、全氟丁烯(如全氟丁-2-烯)和全氟丁二烯；全氟代炔，例如全氟丁-2-炔；和全氟环烷，如全氟环丁烷、全氟甲基环丁烷、全氟二甲基环丁烷、全氟三甲基环丁烷、全氟环戊烷、全氟甲基环戊烷、全氟二甲基环戊烷、全氟环己烷、全氟甲基环己烷和全氟环庚烷。其他卤代气体包括氟代、例如全氟代的酮，如全氟丙酮，和氟代、例如全氟代的醚，如全氟二乙醚。
本发明造影剂中，使用氟化气体可能是有利的，氟化气体例如氟化硫或氟化碳(例如全氟化碳)，已知可形成特别稳定的微囊悬液(参见，例如，Schneider等人的上文参考文献)。基于对微囊内部和外部的分压以及相应的渗透压对微囊大小的影响的考虑，例如，如WO-A-9503835中所述，如果采用气体混合物，例如可以是氮或空气等相对血溶性气体和氟化碳等相对为血不溶性气体的混合物。
不过我们已发现，例如含有一种被磷脂酰丝氨酸稳定的全氟丁烷等全氟代烷的微囊的本发明造影剂在静脉内给药后，其尺寸稳定性是令人惊奇的，并不表现出前述因氧、氮和二氧化碳等血中气体向内扩散而导致该气体微囊膨胀失控的趋势，相反，在达到最大尺寸后没有观察到进一步膨胀。尺寸的无限增加可能导致不需要的和潜在非常危险的毛细血管栓塞，而按照本发明的造影剂的一个主要优点就是避免了尺寸的无限增加。
我们还发现，含有全氟丁烷等全氟代烷的本发明造影剂在类似于体内一般会遇到的压力条件下令人惊奇地表现出高度稳定性，例如在高达300mmHg(例如空气的)过压下暴露90秒种后，基本上完全(例如至少90％)恢复了正常的尺寸分布和产生回波的能力。
本发明造影剂可用于多种诊断成像技术中，包括闪烁扫描术、光成像、超声波、MR及X射线(包括软X射线)成像。构成本发明优选的特征是在诊断超声波成像和MR成像中的用途，例如用作敏感性造影剂。超声波应用中可采用多种成像技术，例如包括基波及谐波B型成像和基波及谐波多普勒成像；如果需要的话可以使用三维成像技术。造影剂也可用在基于相关技术的超声波成像方法中，例如US-A-5601085和国际专利申请PCT/GB96/02013所述。
狗的体内超声波试验表明，静脉内注射剂量低至1-20nl微囊/kg体重的按照本发明的造影剂后，从心肌层产生的反向散射信号强度可增加15-25dB。使用彩色多普勒或多普勒类技术等更为灵敏的技术，即使剂量更低也可观察到信号，多普勒类技术例如Tucker等人在《柳叶刀》(1968)1253页、Miller在《超声波》(1981)第217-224页和Newhouse等人在《美国声学会志》J.Acoust.Soc.Am.75,pp1473-1477(1984)中所述的基于振幅的多普勒或非线性技术。已发现在上述低剂量下，造影剂在心室等充血腔室中衰减至足以使心肌脉管系统中感兴趣的区域显像。试验也表明，如此静脉内注射的造影剂分布在整个血液系统中，也就提高了所有脉管组织的回波产生能力，并可再循环。还发现它们可用作一般的多普勒信号增强助剂，另外可用在超声波计算断层扫描术和生理学引发或间歇的成像技术中。
对于心回波扫描术等超声波应用来说，为了使肺系统通道畅通，也为了与优选的约0.1-15MHz成像频率实现共振，宜使用平均尺寸为0.1-10μm、如1-7μm的微囊。我们已发现，按照本发明的造影剂的微囊分散系可产生非常狭窄的尺寸分布，其范围正是心回波扫描术所优选的，因此大大提高了其体内产生回波的能力以及安全性，使造影剂在血压测量、血流跟踪和超声波断层扫描术等应用中尤为有利。例如，超过90％(例如至少95％，优选至少98％)的微囊直径在1-7μm范围内，且低于5％(例如不超过3％，优选不超过2％)的微囊直径大于7μm，这样的产品是易于制得的。
在超声波应用中，本发明造影剂的给药剂量例如在基波B型成像的情况下，可以是使磷脂的注射量在0.1-10μg/kg体重范围内，如1-5μg/kg。应当这样认为，使用如此低浓度的磷脂在减少可能产生的毒副作用上是重要的优点。而且，有效剂量中所含有的低浓度磷脂可以允许增加剂量以延长观察时间，而没有副作用。
按照本发明的造影剂的注射剂型中磷脂的总浓度宜在0.01-2％w/w范围内，如0.2-0.8％w/w，最好约为0.5％w/w。
我们已发现，向本发明造影剂中加入乳化剂和/或粘度增强剂等添加剂一般来说不是必需的，而在现有造影剂制剂中通常是使用这些添加剂的。如上所述，保持对受治疗者机体给药成分的数量最少且确保造影剂的粘度尽可能低，是有益处的。不过，由于造影剂的制备一般涉及冷冻干燥步骤，对此下文将作进一步讨论，因此在造影剂中含有一或多种具有低温防护和/或溶媒防护作用的试剂和/或一或多种填充剂是有益处的，例如醇，如叔丁醇等脂族醇；多元醇，如甘油；氨基酸，如甘氨酸；碳水化合物，如蔗糖、甘露糖醇、海藻糖、葡萄糖、乳糖或环糊精等糖类，或葡聚糖等多糖；聚二醇类，如聚乙二醇。《药学工程学报》Acta Pharm.Technol.34(3),pp129-139(1988)中列出了重要的具有低温防护和/或溶媒防护作用的试剂，该内容结合在此作为参考。优选使用生理学上可耐受的糖类、如蔗糖，其用量使产品为等渗，或稍微高渗。
现有技术例如WO-A-9409829所述的含微囊造影剂的制备方法一般是使粉末状表面活性剂先与空气或其他气体接触，表面活性剂例如是预先经冷冻干燥所形成的脂质体或者是冷冻干燥或喷雾干燥的磷脂溶液，再与含水载液接触，搅拌生成微囊悬液，该悬液在制成后必须马上给药。不过该方法的缺点是必须利用大部分搅拌能以生成所需的分散系，微囊的尺寸与尺寸分布取决于所用能量，因此实际上是无法控制的。
现在我们已发现，按照本发明的造影剂的制备方法宜在适当含磷脂的含水介质中生成气体微囊分散系，该介质如果需要的话预先经高压灭菌或经其他方法灭菌，然后使该分散系冷冻干燥，得到可再生的干燥产物。该产物构成了本发明的进一步特征，该产物在一种含亲水亲油物质的含水介质中含有气体微囊悬液的冻干残余物，其中该亲水亲油物质基本上由主要含有带净电荷的分子的磷脂组成。若该干燥产物含有一或多种低温防护剂和/或溶媒防护剂，该产物例如可含有释放微囊的低温防护剂和/或溶媒防护剂(如碳水化合物)基质，该基质含有被一或多层亲水亲油物质包围的基本上是球形的充气空腔或空泡。
特别是我们发现，如此制得的干燥产物是易于再生的，尤其是在含水介质如水、水溶液如盐水(有利于张力的调节，使最终的注射产品不是低渗的)等水溶液中，或者是在一或多种张力调节物质如盐(如具有生理学上可耐受的反离子的等离子体阳离子)、糖、糖醇、二元醇和其他非离子多元醇物质(如葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、甘油、聚乙二醇、丙二醇等)的水溶液中，仅需要最微小的搅拌，例如可以用手轻微振摇。所生成的微囊尺寸是重复一致的，实际上与所用搅拌能量无关，是由最初微囊分散系中形成的微囊尺寸决定的，令人惊奇的是在冻干及再生产物中也保持了该尺寸特征。这样，由于借助工艺参数容易控制最初分散系中的微囊尺寸，如方法、速度和搅拌的持续时间，最终的微囊尺寸也是容易控制的。
已证实按照本发明的冻干产物在室温条件下贮存数月仍保持稳定。水或水溶液中再生生成的微囊分散系在至少12小时内是稳定的，为在注射前再生干燥产物的时间提供了相当大的灵活性。
按照本发明的造影剂的上述制备方法一般用来制备含有气体微囊在可注射含水载液中的悬液的造影剂，该气体微囊被成膜脂类所稳定，包括中性和带电脂类(例如磷脂)及其混合物。这样一种方法包括下列步骤：
ⅰ)在含有一种成膜脂类的含水介质中生成气体微囊分散系；
ⅱ)冷冻干燥所得被脂类稳定的气体分散系，得到干燥含脂产物；
ⅲ)在可注射含水载液中再生所述干燥产物，该方法以及可按该方法步骤(ⅰ)和(ⅱ)得到的可再生干燥产物构成了本发明的进一步特征，例如含有释放微囊的基质(如低温防护剂/溶媒防护剂)的产物，该基质含有被成膜脂类物质层包围的基本上是球形的充气空腔或空泡。
步骤(ⅰ)的实现例如可以在所选择气体的存在下，对含脂含水介质采用适当的乳液生成技术，例如声处理、振摇、高压均化、高速搅拌或高剪切混合，如使用转子-定子均化器。含水介质如果需要的话可以含有添加剂，该添加剂起到脂类的粘度增强剂和/或助溶剂的作用，例如醇或多元醇，如甘油和/或丙二醇。
乳化步骤中所用的气体不必是最终产物所需的气体。大部分气体成分在之后的冷冻干燥步骤中除去，残余气体可通过排出干燥产物除去，然后可将所需终产物气体用于干燥产物。因此乳化气体可选择纯气体，以优化乳化过程参数，无需考虑终产物。我们发现，在六氟化硫等氟化硫或者全氟代烷或全氟代环烷等优选含有4或5个碳原子的氟代烃的存在下，特别有利于乳化的进行，表现在最后得到的终产物是均匀的，微囊尺寸分布是狭窄的。
乳化宜在室温下进行，如大约25±10℃。开始时可能有必要对含水介质加热，以促进水合作用，进而促进磷脂的分散作用，然后在室温下使其平衡，再进行乳化。
可按步骤(ⅰ)得到的气体分散系、尤其是被亲水亲油物质稳定的气体微囊的含水分散系构成了本发明的一个特征，该亲水亲油物质基本上由主要含有带净电荷的分子的磷脂组成。我们的国际专利中请WO-A-9640275公开了一些这样的分散系，作为中间体用于制备含有气体微囊的诊断造影剂，一或多种成膜脂类通过交联或聚合在其亲水部位对气体微囊起到稳定作用。这些中间体分散系没有要求保护，其中的亲水亲油物质含有二棕榈酰基磷脂酰丝氨酸、特别是其钠盐，单用或与二棕榈酰基磷脂酰胆碱结合，其中的气体是空气与全氟戊烷、空气与全氟己烷、或全氟丁烷与全氟己烷的混合物。
应当这样认为，由于是作为中间体使用的，这些分散系没有被制成无菌的、生理学上可接受的形式，而按照本发明步骤(ⅰ)得到的气体分散系如果本身被用来作为造影剂，将被制成无菌的、生理学上可接受的形式(例如使用无菌的不含热原的水或盐水作为含水载液)。
按照步骤(ⅰ)制得的分散系在用作造影剂或在冷冻干燥步骤(ⅱ)之前宜经过一或多步洗涤，目的是分离除去粘度增强剂和助溶剂等添加剂，以及所不需要的物质，如不含气的胶粒与过小和/或过大的微囊；所得洗涤后的微囊分散系构成了本发明的一个特征。该洗涤步骤可按本身为已知的方法进行，微囊的分离采用浮选或离心等工艺。以这种方式除去添加剂的能力以及得到尺寸分布特别狭窄的微囊分散系的能力代表了本发明方法的重要优点，尤其是如上所述，所得尺寸分布在冻干和再生之后基本上得以保持下来。因此特别优选使用的方法包括气体分散、洗涤/分离、冻干和再生步骤。
可以制得尺寸分级的微囊分散系，其中至少90％的微囊尺寸在2μm范围内，优选微囊的体积平均直径在2-5μm范围内。该分散系及其冷冻与冻干产物代表了本发明的进一步特征，例如下述。
若使用一或多种低温防护剂和/或溶媒防护剂，它们宜在洗涤步骤之后、冷冻干燥之前加入。
气体分散系的冷冻干燥例如可按下列方法进行，先冷冻之，然后冻干该冷冻的气体分散系，例如一般按照本身已知的方法。该冷冻的气体分散系构成了本发明的进一步特征，也就是冷冻的含有被亲水亲油物质稳定的可释放气体微囊的含水分散系，该亲水亲油物质基本上由主要含有分别具有总净电荷的分子的磷脂组成。优选在冷冻之前对微囊进行尺寸分级，所释放的微囊的体积平均直径优选在2-5μm范围内。该产物可被冷冻贮藏，需要时将其融化，融化的方法例如简单的加热和/或加入载液，再次生成可用作按照本发明造影剂的微囊分散系。
由于正常情况下干燥产物在给药前按照上述步骤(ⅲ)再生，气体分散系宜在冷冻干燥之前充填在可密封的小瓶中，使每个小瓶含有适量、例如单一剂量单位的冷冻干燥产物，用于再生为可注射的形式。由于气体分散系的冷冻干燥是在各个小瓶中进行的，而不是大量进行的，这就避免了要对冻干产物微妙的蜂窝样结构进行处理，也避免了该结构被部分破坏。冷冻干燥步骤之后以及任何可选的进一步排出气体并向液上空间导入以最终所得造影剂中的微囊形式存在的气体之后，小瓶用一种适当的密封物密封。在最初的分散步骤以及其后的洗涤/分离步骤中通过选择适当的工艺参数，对终产物气体成分的选择能力以及对终产物微囊尺寸的独立控制能力宜能够对微囊尺寸和气体成分作出独立选择，以使产物满足特殊应用的需要。
一般来说，例如在任何必要的和/或所需的气体成分被补充或交换之后，通过加入一种适当的灭菌含水可注射载液，如灭菌无热原的注射用水、水溶液如盐水(有利于张力的调节，使用于注射的最终产物不是低渗的)、或者含一种或多种张力调节物质的水溶液(例如上述)，可使步骤(ⅱ)所得冷冻的气体分散系或干燥产物再生。干燥产物是包含在小瓶中的，小瓶宜用隔板密封，用一种可选为预先安装好的注射器将载液通过隔板注射进去；另一种替代方法是将干燥产物与载液一起装在双室装置中，如双室注射器。再生前宜混合或轻微振摇产物。不过，如上所述，在按照本发明被稳定的造影剂中，气体微囊的尺寸基本上可与用于再生干燥产物的搅拌能量无关。因此，仅需用手轻微振摇即可得到微囊尺寸一致的可再生产物。
下列非限定性实施例用来说明本发明。
图面的简要说明
附图中：
图1代表冻干和再生后的体积浓度对于相应量的按照实施例1的造影剂膜中带电磷脂的残留百分体积浓度曲线；
图2代表a)压力试验前、b)压力试验中和c)压力试验后测量的按照实施例2(a)的造影剂在1.5-8MHz频率范围内的衰减谱曲线，压力试验如实施例6所述；
图3为按照实施例2(a)的造影剂在经受0-300mmHg 90秒过压作用后在3.5MHz下衰减中的恢复百分比，过压试验如实施例6所述；
图4为a)不用过压(◆)、b)150mmHg 90秒过压后(△)和c)300mmHg90秒过压后(■)通过Coulter分析仪测量的按照实施例2(a)造影剂的体积尺寸分布，过压试验如实施例6所述。
实施例1对相应量的带电磷脂的作用
按照下述一般方法制得被不同磷脂或磷脂混合物稳定的微囊分散系，所用工艺参数列在下表1.1中。
制得所选择的磷脂或磷脂混合物水溶液(若磷脂为磷脂酰乙醇胺，则用氢氧化钠将水的pH调为10.5)，该溶液中含有5.4％(w/w)丙二醇与甘油的混合物(3∶10w/w)，其磷脂浓度为2-5mg/ml，使用前用超声波处理使磷脂进行水合，和/或在80℃下加热一定时间(表1.1)，再冷却至室温。将给定体积的该溶液分装在若干2ml色谱小瓶中，每个小瓶中有0.8-1ml。每个小瓶的液上空间充以全氟丁烷气体，小瓶盖紧盖后，用Espe CapMix(牙科材料的混合器)振摇45秒钟。将所得微囊分散系移至一个大瓶中，以2000rpm离心5分钟，得到一混浊下清液(infranatant)，其上为微囊浮层。用注射器除去下清液并用等体积的中性pH水代替。重复洗涤步骤，但是这回用10％(w/w)蔗糖代替下清液。以2ml为一份，将洗涤过的分散系分装在专为冷冻干燥设计的10ml平底小瓶中，将小瓶冷却至-47℃，冷冻干燥大约48小时，得到白色蓬松固体物质。将小瓶移至真空腔中，用真空泵除去空气，并用全氟丁烷气体代替。使用前加入水，用手轻微振摇小瓶几秒钟，得到适用作超声波造影剂的微囊分散系。
使用Coulter MarkⅡ计数设备测量微囊的尺寸分布和体积浓度，该设备带有一个50μm孔，其测量范围为1-30μm。测量前在室温下将20μl样本用200ml空气饱和的盐水稀释，使其平衡3分钟。在冷冻干燥之前(洗涤微囊分散系)和在冷冻干燥之后(用与冷冻干燥之前相同体积的水再生)对微囊进行测量。数据列在下表1.2中。
计算对不同磷脂稳定的微囊分散系所进行的冷冻干燥效率，以冻干与再生后体积浓度的残留百分比表示。曲线(见附图1)表示，该参数是如何随膜中带电磷脂的相对量而变化的。可以看到，冷冻干燥效率随膜中带电磷脂量的增加而增加，效率最高值出现在仅含有带电磷脂的膜中。表1.1用于制备如例1所述的被磷脂稳定的全氟正丁烷气泡分散系的组合物和工艺参数
符号说明：PL=磷脂DPPE=二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺H-PC=氢化卵磷脂酰胆碱H-PS=氢化卵磷脂酰丝氨酸DSPC=二硬脂酰基磷脂酰胆碱DSPS=二硬脂酰基磷脂酰丝氨酸DSPG=二硬脂酰基磷脂酰甘油DPPS=二棕榈酰基磷脂酰丝氨酸DPPA=二棕榈酰基磷脂酸表1.2(ⅰ)洗涤分散系之后和(ⅱ)冻干与再生之后，气泡体积浓度的测量结果(占总分散系体积的百分比)
符号说明：见表1.1实施例2a)振摇法制备全氟丁烷微囊分散系
| PL及其比例(重量) | PL量(mg/ml) | 水溶剂量(ml) | 声浴(分钟) | 热处理(分钟) | 批尺寸(ml) | 各小瓶体积(ml) |
| DPPE | 20 | 10 | - | 30 | 10 | 0.8 |
| H-PC/H-PS(9∶1) | 45.5 | 9.1 | 10 | 2 | 9 | 0.9 |
| H-PC/H-PS(4∶1) | 14.0 | 7 | 10 | 2 | 7 | 1 |
| DSPC/DSPS(4∶1) | 10.4 | 5.2 | 10 | 2 | 4 | 1 |
| DSPC/DSPG(1∶1) | 15.2 | 7.6 | 10 | 2 | 7 | 1 |
| DPPS | 24.9 | 12.5 | - | 30 | 11 | 1 |
| DSPS | 24.8 | 12.5 | - | 30 | 11 | 1 |
| DSPG/DPPA(10∶1) | 20.2 | 10 | - | 10 | 10 | 0.8 |
| DSPG/DPPA(1∶1) | 52.0 | 10.4 | - | 10 | 8 | 0.8 |
| PL及其比例(重量) | 膜中带电磷脂％ | 冻干前的体积浓度(％) | 冻干后的体积浓度(％) | 冻干残留量(％最初体积浓度) |
| DPPE | 0 | 0.7 | 0.1 | 16.4 |
| H-PC/H-PS(9∶1) | 10 | 6.4 | 0.9 | 14.1 |
| H-PC/H-PS(4∶1) | 20 | 1.0 | 0.2 | 20.0 |
| DSPC/DSPS(4∶1) | 20 | 4.8 | 1.0 | 20.8 |
| DSPC/DSPG(1∶1) | 50 | 0.3 | 0.1 | 33.3 |
| DPPS | 100 | 0.7 | 0.4 | 57.1 |
| DSPS | 100 | 1.0 | 0.5 | 50.0 |
| DSPG/DPPA(10∶1) | 100 | 1.4 | 0.7 | 52.9 |
| DSPG/DPPA(1∶1) | 100 | 4.3 | 1.8 | 41.9 |
向含有5.4％(w/w)丙二醇与甘油(3∶10w/w)混合物的12.5ml水中加入25.3mg氢化卵磷脂酰丝氨酸。磷脂原料的水溶方法是在70℃下加热30分钟，然后冷却至室温。以1ml为一份，将11ml分散系分装在2ml小瓶中，小瓶的液上空间充以全氟正丁烷气体。小瓶盖好盖后，用EspeCapMix(牙科材料的混合器)振摇45秒钟。所得微囊分散系合并在四个大瓶中，以2000rpm离心5分钟，得到一混浊下清液，其上为微囊浮层。用注射器除去下清液并用等体积的中性pH水代替。重复洗涤步骤，但是这回用10％(w/w)蔗糖代替下清液。所得分散系以2ml为一份，分装在专为冷冻干燥设计的10ml平底小瓶中，将小瓶冷却至-47℃，冷冻干燥大约48小时，得到白色蓬松固体物质。将小瓶移至真空腔中，用真空泵除去空气，并用全氟正丁烷气体代替。使用前加入水，用手轻微振摇小瓶几秒钟，得到适用作超声波造影剂的微囊分散系。b)转子定子混合法制备全氟丁烷微囊分散系
向含有5.4％(w/w)丙二醇与甘油(3∶10w/w)混合物的100ml水中加入500.4mg氢化卵磷脂酰丝氨酸。混合物振摇后在80℃下加热五分钟，再冷却至室温，再次振摇，使用前放置过夜。
将50ml所得溶液移至颈部为圆锥形的圆底烧瓶中。烧瓶装有玻璃套，玻璃套具有与温度保持在25℃的水浴相连接的温度调节入口和出口。将转子定子混合轴导入溶液中，为避免气体溢漏，颈部内壁与混合轴之间的空间用一个专门设计的金属塞密封，金属塞上配有一个气体入口/出口连接，用于调节气体成分和压力。气体出口与真空泵连接，对溶液进行一分钟的脱气处理。然后通过气体入口通入全氟正丁烷气体。
溶液以23000rpm均化10分钟，并保持转子定子混合轴的开口稍高于液面。将所得白色着色的乳膏状分散系移至一个可密封的容器中，用全氟正丁烷冲洗。然后将分散系移至分液漏斗中，以12000rpm离心30分钟，得到顶部为乳膏状气泡层的混浊下清液。除去下清液并用水代替。然后重复离心两次，但是这回是以12000rpm离心15分钟。最后一次离心后，上清液用10％(w/w)蔗糖代替。以2ml为一份，将所得分散系分装在专为冷冻干燥设计的10ml平底小瓶中，小瓶冷却至-47℃，冷冻干燥大约48小时，得到白色蓬松固体物质。将小瓶移至真空腔中，用真空泵除去空气，并用全氟丁烷气体代替。使用前加入水，用手轻微振摇小瓶几秒钟，得到适用作超声波造影剂的微囊分散系。c)声处理法制备全氟丁烷微囊分散系
向含有5.4％(w/w)丙二醇与甘油(3∶10w/w)混合物的100ml水中加入500.4mg氢化卵磷脂酰丝氨酸。混合物振摇后在80℃下加热五分钟，再冷却至室温，再次振摇，使用前放置过夜。
将该溶液泵入近程声电定位器的4ml流通池中，用振幅为90μm的20kHz超声波处理。近程声电定位器喇叭的直径为1.3cm，流通池的内径为2.1cm，喇叭与流通池底部之间的距离为1cm。在进入近程声电定位器流通池之前，将脂溶液与全氟正丁烷以1∶2v/v比例混合(20ml/min脂溶液与40ml/min全氟正丁烷气体)。温度保持在33℃。将所得白色乳膏状分散系装入容器中，用全氟正丁烷冲洗。鉴定
用Coulter MarkⅡ计数设备测量微囊的尺寸分布和体积浓度，该设备带有一个50μm孔，其测量范围为1-30μm。测量前在室温下将20μl样本用200ml空气饱和的盐水稀释，使其平衡3分钟。
将de Jong,N.与Hoff,L.“Albunex微球体的超声波散射性质”《超声波》Ultrasonics 31(3),pp.175-181(1993)所述的实验装置稍加改进，进行超声波鉴定。该装置测量造影剂稀悬液在2-8MHz频率范围内的超声波衰减效力。在衰减测量过程中，将样本在120mmHg过压下暴露90秒钟，进行压力稳定性试验。一般在进行分析前，将2-3μl样本稀释在55ml IsotonⅡ中，并将稀释的样本悬液搅拌3分钟。使用3.5MHz下的衰减值以及释放掉过压后在3.5MHz下衰减的恢复值作为基本响应参数。表2.1按照实施例2(a)-(c)制得的气泡分散系的体外特征(数量与体积称量浓度和体积平均直径，以及按照上述说明测量的声学性质)
实施例3气体交换作用
| 制备方法(实施例编号) | 数量浓度(106/ml) | 体积浓度(％) | 体积平均直径(μm) | 3.5Mhz下的衰减(dB/cm) | 过压后的残留(％) | 最大衰减频率(MHz) |
| 2(a) | 1519 | 1.45 | 3.91 | 30.46 | 100 | 4.1 |
| 2(b) | 10518 | 6.51 | 3.16 | 150.4 | 96 | 4.3 |
| 2(c) | 23389 | 9.57 | 3.83 | 117 | 100 | 3.5 |
按照实施例2(b)制备的五份样本的气体成分按照下列方法分别用空气、全氟丁烷、六氟化硫、三氟甲基五氟化硫和四甲基硅烷代替：
将来自实施例2(b)的两份含冻干产物的样本置于具有一个气体入口和一个气体出口的干燥器中。干燥器与Büchi 168真空/蒸馏器控制器连接，后者控制样本的抽真空和通入所选择气体。样本在大约10毫巴下抽真空5分钟，其后通入所选择的气体使压力升至大气压，然后小心地盖上小瓶盖。对其他样本与每种所选择气体的组合都重复使用该方法。
使用前向每个小瓶中加入2ml蒸馏水，并用手轻微振摇小瓶。所得微囊分散系进行与例2所述尺寸分布测量有关的鉴定。结果总结在表3.1中。表3.1按照实施例3制得的被磷脂酰丝氨酸稳定的微囊分散系的体外特征-数量与体积称量浓度和体积平均直径
| 气体 | 数量浓度(106/ml) | 数量平均直径(μm) | 体积浓度(％) | 体积平均直径(μm) |
| 全氟丁烷 | 9756 | 1.8 | 4.9 | 5.8 |
| 三氟甲基五氟化硫 | 10243 | 1.9 | 5.9 | 3.5 |
| 六氟化硫 | 9927 | 1.9 | 5.7 | 3.2 |
| 四甲基硅烷 | 9947 | 1.9 | 6.1 | 3.7 |
| 空气 | 9909 | 1.9 | 6.4 | 4.0 |
从上述结果可以看出，气体交换后的尺寸分布没有显著变化。体内结果
用五种气体分别制得一批造影剂，在10MHz下评价其体内多普勒增强性质。将分散系通过耳静脉注入绒鼠(chinchilla)兔体内，用多普勒技术进行测量，测量时将超声波探针直接放置在颈动脉上。记录信号的强度和持续时间，计算多普勒曲线的积分值。所得结果(见下表3.2)显示，含有全氟丁烷的微囊具有最强的多普勒强度增强作用。含有六氟化硫、三氟甲基五氟化硫或四甲基硅烷的微囊作为多普勒增强剂，其增强效果仅比含有全氟丁烷的微囊略低，积分值相当于全氟丁烷的60-80％。表3.2给兔静脉注射实施例3产物的结果(为基线漂移进行数值调节；多普勒单位定义为多普勒信号相对于血液的增加)
*两次注射的平均值实施例4冷冻的分散系和冻干的产物
| 气体 | 动脉多普勒的累计增强(NDU.s) |
| 全氟丁烷* | 10361 |
| 三氟甲基五氟化硫 | 8006 |
| 四甲基硅烷 | 6370 |
| 六氟化硫 | 6297 |
| 空气 | 1024 |
向含有5.4％(w/w)丙二醇与甘油(7∶20w/w)混合物的50ml水中加入250mg氢化卵磷脂酰丝氨酸。混合物振摇后在80℃下加热五分钟，再冷却至室温，再次振摇，使用前放置过夜。
将100ml所得溶液移至颈部为圆锥形的圆底烧瓶中，按照实施例2(b)所述的方法进行操作。将所得白色着色的乳膏状分散系移至分液漏斗中，以12000rpm离心30分钟，得到顶部为乳膏状微囊层的混浊下清液。除去下清液并代之以注入50ml水。然后重复离心两次，但是这回是以12000rpm离心15分钟。向6ml所得分散系中加入6ml 30％(w/w)海藻糖；以2ml为一份，将该分散系分装在专为冷冻干燥设计的10ml平底小瓶中，将小瓶冷却至-47℃，并在此温度下贮藏一天。
在-47℃下贮藏一天后，将一半小瓶融化，得到适用作超声波造影剂的白色乳膏状均匀的气体微囊分散系。如上实施例2所述测量其尺寸分布，对该融化的分散系进行鉴定(见表4.1)。其余小瓶冷冻干燥大约48小时，得到白色蓬松固体物质。将小瓶移至真空腔中，用真空泵除去空气并用全氟正丁烷代替。使用前加入水，用手轻微振摇小瓶几秒钟，得到适用作超声波造影剂的气泡分散系。用上实施例2所述方法测量其尺寸分布和声波衰减，对再生的产物进行鉴定。结果列在表4.1中。表4.1被氢化磷脂酰丝氨酸稳定的全氟正丁烷气泡分散系经冷冻-融化和冷冻干燥处理后的气泡浓度、尺寸数据和声学数据
符号说明：n.a.=未分析例5全氟丁烷微囊分散系暴露在空气饱和的流体中
| 样本处理 | 数量浓度(106/ml) | 体积浓度(％) | 体积平均直径(μm) | 3.5Mhz下的衰减(dB/cm) | 过压后的残留(％) | 最大衰减频率(MHz) |
| 洗涤 | 10390 | 10.4 | 3.8 | n.a. | n.a. | n.a. |
| 冷冻-融化 | 10142 | 9.9 | 3.6 | n.a. | n.a. | n.a. |
| 冷冻干燥 | 7780 | 4.6 | 3.1 | 58.0 | 89 | 5.3 |
如例2(b)所述制得含有全氟丁烷气氛下冻干物质的小瓶。在即将开始使用前向小瓶中加水，得到微囊分散系。
在室温下将200ml IsotonⅡ流体在空气中暴露几天，得到完全被空气饱和的溶液。在60℃下另取200ml该流体在真空烧瓶中脱气一小时，再保持真空冷却至室温。在即将开始使用前向烧瓶中通入空气。
向每份流体中加入10μl微囊分散系，所得混合物温育5分钟，然后进行尺寸鉴定(Coulter Multisizer MarkⅡ)。
脱气环境是预期没有气体从流体扩散至微囊的，在该环境中平均微囊直径为1.77μm，并有2.5％的微囊大于5μm。在空气饱和的流体中，相应的数值为2.43μm和0.67％；5分钟后重复测量，结果表明微囊尺寸已达到一个稳定的数值。
这些发现说明，当微囊暴露在类似于动脉血的空气饱和流体中，其平均直径仅增加了37％，且只有非常少的微囊的尺寸达到了可能导致毛细血管栓塞的程度。该数据与WO-A-9503835的实施例Ⅱ所报告的类似环境中含有空气/全氟己烷的微囊(即，被大量含有溶解空气的水稀释的微囊分散系)的尺寸加倍形成对照。实施例6全氟丁烷微囊分散系的压力稳定性
如实施例2(a)所述制得含有全氟丁烷气氛下冻干物质的小瓶。在即将开始使用前向小瓶中加水(2ml)，得到微囊分散系。
在应用300mmHg空气过压之前、之中和之后记录衰减谱；90秒钟以后将压力释放掉。结果如附图2所示，说明在压力作用下，尽管在4MHz(未加压的对照试剂峰值)下的衰减降至三分之一，不过在压力释放后几乎完全(85％～95％)恢复了。
高达300mmHg的空气过压持续作用90秒钟，在3.5MHz下测量衰减。尽管如附图3所示，说明在所用过压全部释放后衰减的恢复良好(至少约95％)。
用Coulter分析法测定未加压样本和经受150及300mmHg空气过压作用90秒钟的样本的尺寸分布。结果如附图4所示，说明在1-10μm范围内的分布曲线之间没有明显差异。
Claims (79)
1．一种被亲水亲油物质稳定的气体微囊含水分散系，该亲水亲油物质基本上是由磷脂组成的，该磷脂主要含有分别具有一个总净电荷的分子。
2．根据权利要求1的尺寸分级的微囊分散系。
3．根据权利要求1或2的微囊分散系，其中至少75％的磷脂是由分别具有一个总净电荷的分子组成的。
4．根据权利要求3的微囊分散系，其中基本上所有的磷脂是由分别具有一个总净电荷的分子组成的。
5．根据前述任一项权利要求的微囊分散系，其中的磷脂选自天然来源、半合成与合成的磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、磷脂酸、心磷脂、前述任一种磷脂的溶血形式和前述磷脂的任意混合物。
6．根据权利要求5的微囊分散系，其中存在于磷脂中的酰基每个含有14-22个碳原子。
7．根据权利要求5或6的微囊分散系，其中一或几种磷脂酰丝氨酸构成至少70％的磷脂。
8．根据权利要求7的微囊分散系，其中所述的一种磷脂酰丝氨酸或几种磷脂酰丝氨酸选自合成的磷脂酰丝氨酸、半合成的磷脂酰丝氨酸、氢化天然磷脂酰丝氨酸、氢化半合成的磷脂酰丝氨酸、合成的二硬脂酰基磷脂酰丝氨酸、合成的二棕榈酰基磷脂酰丝氨酸和合成的二花生酰基磷脂酰丝氨酸。
9．根据前述任一项权利要求的微囊分散系，其中的气体选自空气、氮、氧、二氧化碳、氢、氧化亚氮、惰性气体、氟化硫、六氟化硒、硅烷、卤化硅烷、小分子量的烃、卤化小分子量的烃、醚、酮、酯和前述气体的任意混合物。
10．根据权利要求9的微囊分散系，其中的气体含有六氟化硫或一种氟代小分子量的烃。
11．根据权利要求10的微囊分散系，其中所述的烃是全氟代的。
12．根据权利要求11的微囊分散系，其中所述的全氟代烃包括全氟丙烷、全氟丁烷或全氟戊烷。
13．根据权利要求7的微囊分散系，其中的气体是全氟丁烷。
14．根据权利要求10至13中任一项权利要求的微囊分散系，其特征在于在300mmHg过压中暴露90秒钟后，该微囊的尺寸分布和产生回波的能力恢复了至少90％。
15．一种用于诊断研究的造影剂，该造影剂含有在一种可注射含水载液中的如前述任一项权利要求的微囊分散系。
16．一种诊断造影的方法，该方法包括给诊断对象服用造影促进量的根据权利要求15的造影剂，和在所述诊断对象的至少一个部位成像。
17．根据权利要求16的方法，其中对诊断对象进行MR成像。
18．根据权利要求16的方法，其中对诊断对象进行X射线成像。
19．根据权利要求16的方法，其中对诊断对象进行闪烁扫描成像或光成像。
20．根据权利要求16的方法，其中对诊断对象进行超声波成像。
21．根据权利要求20的方法，其中造影剂的给药剂量是使磷脂的给药量在0.1-10μg/kg体重的范围内。
22．根据权利要求21的方法，其中该剂量是使磷脂的给药量在1-5μg/kg体重的范围内。
23．一种造影剂的制备方法，该方法包括下列步骤：
ⅰ)将气体分散在含有一种成膜脂类的含水介质中，生成被脂类稳定的气体微囊分散系；
ⅱ)冷冻干燥所述分散系，得到干燥含脂产物；
ⅲ)在一种含水可注射载液中再生所述干燥产物。
24．根据权利要求23的方法，其中气体是一种氟代的小分子量烃。
25．根据权利要求24的方法，其中所述的烃是全氟代的。
26．根据权利要求23的方法，其中用的气体是六氟化硫。
27．根据权利要求23至26中任一项权利要求的方法，其中步骤(ⅰ)所用的含脂含水介质进一步含有一或几种选自粘度增强剂和脂类助溶剂的添加剂。
28．根据权利要求27的方法，其中所述的一种添加剂或几种添加剂选自醇类和多元醇类。
29．根据权利要求23至28中任一项权利要求的方法，其中的成膜脂类含有至少一种磷脂。
30．根据权利要求23至29中任一项权利要求的方法，其中的成膜脂类基本上是由磷脂组成的，且主要含有分别具有一个总净电荷的分子。
31．根据权利要求23至30中任一项权利要求的方法，其中步骤(ⅰ)中生成的被脂类稳定的分散系在冷冻干燥之前进行洗涤。
32．根据权利要求23至31中任一项权利要求的方法，其中被脂类稳定的分散系在冷冻干燥之前进行尺寸分级。
33．根据权利要求23至32中任一项权利要求的方法，其中步骤(ⅰ)中生成的被脂类稳定的分散系在冷冻干燥之前向其中加入一种低温防护剂和/或溶媒防护剂。
34．根据权利要求33的方法，其中所述的低温防护剂和/或溶媒防护剂选自醇、多元醇、氨基酸、碳水化合物和聚二醇。
35．根据权利要求34的方法，其中所述的低温防护剂和/或溶媒防护剂是一种生理学上可耐受的糖。
36．根据权利要求23至35中任一项权利要求的方法，其中所述的干燥产物是通过用手振摇载液中的产物来进行再生的。
37．一种气体微囊在含有亲水亲油物质的含水介质中的悬液的冻干残余物，其中该亲水亲油物质基本上是由磷脂组成的，该磷脂主要含有分别具有一个总净电荷的分子。
38．根据权利要求37的冻干残余物，其中至少75％的磷脂是由分别具有一个总净电荷的分子组成的。
39．根据权利要求38的冻干残余物，其中基本上所有的磷脂是由分别具有一个总净电荷的分子组成的。
40．根据权利要求37至39中任一项权利要求的冻干残余物，其中的磷脂选自天然来源、半合成与合成的磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、磷脂酸、心磷脂、前述任一种磷脂的溶血形式和前述磷脂的任意混合物。
41．根据权利要求40的冻干残余物，其中存在于磷脂中的酰基每个含有14-22个碳原子。
42．根据权利要求40或41的冻干残余物，其中一或几种磷脂酰丝氨酸构成至少70％的磷脂。
43．根据权利要求42的冻干残余物，其中所述的一种磷脂酰丝氨酸或几种磷脂酰丝氨酸选自合成的磷脂酰丝氨酸、半合成的磷脂酰丝氨酸、氢化天然磷脂酰丝氨酸、氢化半合成的磷脂酰丝氨酸、合成的二硬脂酰基磷脂酰丝氨酸、合成的二棕榈酰基磷脂酰丝氨酸和合成的二花生酰基磷脂酰丝氨酸。
44．根据权利要求37至43中任一项权利要求的冻干残余物，其中的气体选自空气、氮、氧、二氧化碳、氢、氧化亚氮、惰性气体、氟化硫、六氟化硒、硅烷、卤化硅烷、小分子量的烃、卤化的小分子量的烃、醚、酮、酯和前述气体的任意混合物。
45．根据权利要求44的冻干残余物，其中的气体含有六氟化硫或一种氟代小分子量的烃。
46．根据权利要求45的冻干残余物，其中所述的烃是全氟代的。
47．根据权利要求46的冻干残余物，其中所述的全氟代烃包括全氟丙烷、全氟丁烷或全氟戊烷。
48．根据权利要求37至47中任一项权利要求的冻干残余物，该冻干残余物来源于尺寸分级的微囊悬液。
49．一种微囊释放基质，该基质含有被几层成膜脂类物质包围的基本上是球形的充气空腔或空泡。
50．根据权利要求49的基质，其中该基质的结构原料是一种碳水化合物。
51．根据权利要求49或50的基质，其中的成膜脂类物质含有至少一种磷脂。
52．根据权利要求49至51中任一项权利要求的基质，其中该成膜脂类物质基本上是由磷脂组成的，该磷脂主要含有分别具有一个总净电荷的分子。
53．根据权利要求52的基质，其中至少75％的磷脂是由分别具有一个总净电荷的分子组成的。
54．根据权利要求53的基质，其中基本上所有的磷脂是由分别具有一个总净电荷的分子组成的。
55．根据权利要求52至54中任一项权利要求的基质，其中的磷脂选自天然来源、半合成与合成的磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、磷脂酸、心磷脂、前述任一种磷脂的溶血形式和前述磷脂的任意混合物。
56．根据权利要求55的基质，其中存在于磷脂中的酰基每个含有14-22个碳原子。
57．根据权利要求55或56的基质，其中一或几种磷脂酰丝氨酸构成至少70％的磷脂。
58．根据权利要求57的基质，其中所述的一种磷脂酰丝氨酸或几种磷脂酰丝氨酸选自合成的磷脂酰丝氨酸、半合成的磷脂酰丝氨酸、氢化天然磷脂酰丝氨酸、氢化半合成的磷脂酰丝氨酸、合成的二硬脂酰基磷脂酰丝氨酸、合成的二棕榈酰基磷脂酰丝氨酸和合成的二花生酰基磷脂酰丝氨酸。
59．根据权利要求49至58中任一项权利要求的基质，其中的气体选自空气、氮、氧、二氧化碳、氢、氧化亚氮、惰性气体、氟化硫、六氟化硒、硅烷、卤化硅烷、小分子量的烃、卤化的小分子量的烃、醚、酮、酯和前述气体的任意混合物。
60．根据权利要求59的基质，其中的气体含有六氟化硫或一种氟代小分子量的烃。
61．根据权利要求60的基质，其中所述的烃是全氟代的。
62．根据权利要求61的基质，其中所述的全氟代烃包括全氟丙烷、全氟丁烷或全氟戊烷。
63．一种冷冻的微囊释放含水分散系，该分散系含有被亲水亲油物质稳定的气体微囊，该亲水亲油物质含有至少一种磷脂。
64．根据权利要求63的冷冻微囊分散系，其中所述的亲水亲油物质基本上是由磷脂组成的，该磷脂主要含有分别具有一个总净电荷的分子。
65．一种尺寸分级的根据权利要求63或64的冷冻微囊分散系。
66．根据权利要求64或65的冷冻微囊分散系，其中至少75％的磷脂是由分别具有一个总净电荷的分子组成的。
67．根据权利要求66的冷冻微囊分散系，其中基本上所有的磷脂是由分别具有一个总净电荷的分子组成的。
68．根据权利要求64至67中任一项权利要求的冷冻微囊分散系，其中的磷脂选自天然来源、半合成与合成的磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、磷脂酸、心磷脂、前述任一种磷脂的溶血形式和前述磷脂的任意混合物。
69．根据权利要求68的冷冻微囊分散系，其中存在于磷脂中的酰基每个含有14-22个碳原子。
70．根据权利要求68或69的冷冻微囊分散系，其中一或几种磷脂酰丝氨酸构成至少70％的磷脂。
71．根据权利要求70的冷冻微囊分散系，其中所述的一种磷脂酰丝氨酸或几种磷脂酰丝氨酸选自合成的磷脂酰丝氨酸、半合成的磷脂酰丝氨酸、氢化天然磷脂酰丝氨酸、氢化半合成的磷脂酰丝氨酸、合成的二硬脂酰基磷脂酰丝氨酸、合成的二棕榈酰基磷脂酰丝氨酸和合成的二花生酰基磷脂酰丝氨酸。
72．根据权利要求63至71中任一项权利要求的冷冻微囊分散系，其中的气体选自空气、氮、氧、二氧化碳、氢、氧化亚氮、惰性气体、氟化硫、六氟化硒、硅烷、卤化硅烷、小分子量的烃、卤化的小分子量的烃、醚、酮、酯和前述气体的任意混合物。
73．根据权利要求72的冷冻微囊分散系，其中的气体含有六氟化硫或一种氟代小分子量的烃。
74．根据权利要求73的冷冻微囊分散系，其中所述的烃是全氟代的。
75．根据权利要求74的冷冻微囊分散系，其中所述的全氟代烃包括全氟丙烷、全氟丁烷或全氟戊烷。
76．一种按照权利要求24至26中任一项权利要求的方法制备的含微囊造影剂，其中该成膜脂类基本上是由磷脂组成的，且主要含有分别具有一个总净电荷的分子，其特征在于在300mmHg过压中暴露90秒钟后，该微囊的尺寸分布和产生回波的能力恢复了至少90％。
77．一种被亲水亲油物质稳定的气体微囊的含水分散系，该亲水亲油物质基本上是由磷脂组成的，该磷脂主要含有分别具有一个总净电荷的分子，所述分散系是按照下列步骤制备的：
ⅰ)将气体分散在一种含有所述磷脂的含水介质中，生成被磷脂稳定的气体微囊分散系；
ⅱ)冷冻干燥所述分散系，得到干燥含磷脂产物；
ⅲ)在一种含水介质中再生所述干燥产物。
78．根据权利要求48的冻干残余物，其中该气体为全氟丁烷，一或几种磷脂酰丝氨酸构成至少70％的磷脂。
79．一种造影剂组合物，该组合物含有根据权利要求78的冻干残余物作为第一种成分，含有可注射的含水载液作为第二种成分，所述第一种成分和第二种成分分别包含在双腔贮存装置中的第一腔和第二腔中。
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